CN117886709A - 一种罗贝考昔的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种罗贝考昔的合成方法。该合成方法以2,3,5,6‑四氟苯胺、邻苯二甲酸为原料，在碱性物质以及催化剂作用下反应生成5‑氯‑2‑(2,3,5,6‑四氟苯氨基)苯甲酸，然后先后与酰氯化试剂、重氮化试剂反应制备5‑氯‑1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚啉‑2‑酮，与乙基化合物进行偶联反应合成5‑乙基‑1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚啉‑2‑酮后，最终水解后得到罗贝考昔。本发明中起始原料2,3,5,6‑四氟苯胺和邻苯二甲酸均有广泛的来源，2,3,5,6‑四氟苯胺为罗贝考昔直接的结构片段，而邻苯二甲酸可通过简单的官能团转化即可生成罗贝考昔重要组成官能团乙基和乙酸基团；不使用AlCl3等易产生具有腐蚀性、刺激性酸性气体的原料，为罗贝考昔的制备提供了一种新途径。
Description
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种罗贝考昔的合成方法。
背景技术
罗贝考昔是一种新型的非留体选择性环氧化酶2抑制剂，可以通过抑制环氧化酶2，来缓解疼痛，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险。罗本考昔对于单次偏头痛发作也具有很好的疗效和耐受性，可用于注射剂、口服制剂，可用于猫狗的炎症、疼痛和体温升高，在猫血脑屏障和狗血脑屏障中起效快，安全性更高。其化学结构式如下：
目前罗贝考昔的合成方式主要有以下几种：
中国专利CN1140500C使用2-碘苯乙酸衍生物与2，3，5，6-四氟苯胺进行偶联制备二芳胺化合物，然后经过酰化、还原、水解反应制备罗贝考昔，该路线仅虽然四步反应，但起始物料2-碘苯乙酸衍生物并无可获得来源，需要自制，使反应路线过长，增加成本，其合成路线如下：
中国专利CN109503399A和CN112679410A使用了相似的合成路线，均通过起始物料傅克烷基化反应获得合成罗贝考昔的关键中间体，再水解得到罗贝考昔，该路线中起始物料均无可获得来源，需要自制，导致路线较长，增加成本，且多步反应使用AlCl3会产生大量的铝盐和酸性气体，腐蚀性强，使后处理困难。其合成路线如下：
专利CN111807978A报道了一种合成罗贝考昔的方法，该方法使用苯并环戊酰胺经过傅克酰基化、还原反应、Ullmann反应等获得关键中间体，最后通过水解制备罗贝考昔。该路线中起始物料苯并环戊酰胺无供应商来源，且原料四氟碘苯难以获得，不利于生产。其合成路线如下：
专利CN102311355A和CN109694330A使用对乙基苯胺为起始原料，经过酰胺化、烷基化、重排获得相同中间体后分别使用氯乙酰氯和草酰氯进行酰胺化反应后，通过傅克反应成环，酰胺水解后获得产品，其中CN109694330A中还需要进一步使用水合肼进行还原。这两种合成方式路线相似，合成步骤较长，操作过程繁琐且在关键重排反应的收率低。另外，CN109694330A中还使用水合肼进行还原，具有一定的生产安全问题。具体反应路线如下：
专利CN115433117A公开了一种合成罗贝考昔的方法，使用1-(2,3,5,6-四氟苯基)-4-乙基苯胺或者1-(2,3,5,6-四氟苯基)-4-乙酰基苯胺为起始物料经过桑德迈尔反应、水解反应和还原反应制备罗贝考昔。该路线中起始原料无商业来源，需要自制，使合成路线较长，增加成本，且桑德迈尔反应浓硫酸或者浓磷酸，反应温度达200℃，危险性高，不利于生产。
因此，探索一条原料易得，操作简单、方便生产制备高质量罗贝考昔的合成路线是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有工艺路线的不足，提供一种能够简单、高效制备罗贝考昔的合成方法，该方法原料易得，路线简短，操作简便。
本发明所述罗贝考昔的合成方法包括以下步骤：
步骤1：2,3,5,6-四氟苯胺(原料1)、5-氯-2-卤代苯甲酸(原料2)经过钯催化偶联反应合成5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)；
步骤2：5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)、酰氯化试剂(优选为氯化亚砜)在有机溶剂2存在条件下回流反应1-3h后(优选反应温度为80℃)，降温至室温，加入重氮化试剂反应6-12h(优选为8h)，再在碱性条件下(优选条件为：加入有机碱，更优选为加入三乙胺)以及银催化剂的催化下回流反应1-4h(优选为2h)，制备5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)；
步骤3：5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)与乙基化合物在催化剂作用下进行偶联反应合成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)；
步骤4：5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)溶于有机溶剂4后，在碱性条件下(优选加入氢氧化钠溶液)进行回流反应2-6h(优选为在100℃下反应4h)，经纯化后得到罗贝考昔。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤1的具体操作为：
在反应容器中加入2,3,5,6-四氟苯胺(原料1)、5-氯-2-卤代苯甲酸(原料2)、钯催化剂、配体、碱以及有机溶剂1，然后在惰性气体保护下进行偶联反应合成5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)，所述偶联反应的温度为80-120℃，反应时间为6-16小时(优选为在120℃下反应8小时)。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤1中有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺；其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)mL：1g，更优选为10mL：1g。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤1中所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤1中所使用的钯催化剂为醋酸钯、Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd G4 Xphos或Pd G4Sphos。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤1中所使用的配体为Xphos、Sphos、CyPF-t-Bu、JosiPhos、Binap、XantPhos、DPPF、BrettPhos、RuPhos或BippyPhos。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤1中所述原料1、原料2、碱、钯催化剂和配体的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1～4):(0.01～0.2):(0.01～0.2)；更优选为1:1:2.5:0.01:0.015。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤2所使用的有机溶剂2为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷或者四氢呋喃，其与中间体1的用量比为(9-15)mL：1g，更优选为9.4mL：1g。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤2所使用的重氮化试剂为重氮甲烷或者三甲基硅基重氮甲烷，均以溶液形式加入，选用三甲基硅基重氮甲烷时，其加料温度为室温，选用重氮甲烷时，其加料温度为-20～0℃。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤2所述银催化剂为氧化银、苯甲酸银或三氟乙酸银。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤2中所述中间体1、酰氯化试剂、重氮化试剂和银催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2.5～5):(0.05～0.2)；更优选为1:1.31:3.59:0.12。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤3所使用的乙基化合物为EtX、EtMgX或EtBF3K，其中，Et为乙基，X为Cl、Br、I，更优选的，乙基化合物为EtBr、EtMgBr或EtBF3K。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤3中乙基化合物为EtX或EtMgX时，所用催化剂为摩尔比1:2的MnCl2和LiCl的混合物；偶联反应温度为-80—-30℃，反应时间为1-3小时，优选为在-30℃下反应1小时；所述中间体2、乙基化合物、催化剂的摩尔比为1:(1.0～3):(2～4)，优选为1:1.2:3.6；
作为本发明的一种优选实施方式，步骤3中乙基化合物为EtBF3K时，反应在保护气下进行，同时需向其中加入碱和配体，所使用的催化剂为Pd催化剂，优选为Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd G4 Xphos或Pd G4 Sphos；所述配体为Xphos、Sphos、CyPF-t-Bu、JosiPhos、Binap、XantPhos、DPPF、BrettPhos、RuPhos或BippyPhos；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述偶联反应温度为80-120℃，反应时间为6-12小时，优选为在120℃下反应8小时；所述中间体2、乙基化合物、碱、Pd催化剂和配体的摩尔比为1:(1.5～3):(2～4):(0.01～0.2)：(0.01～0.2)；更优选地，所述比例为1:3:2:0.1:0.1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤3中5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)和催化剂均溶于有机溶剂3后投入使用，所使用的有机溶剂3为四氢呋喃、二氧六环、甲苯或N,N-二甲基乙酰胺。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤4中所使用的有机溶剂4为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果包括：
(1)相较于目前已报道的大部分制备罗贝考昔的文献中起始原料难以获得，本发明中起始原料2,3,5,6-四氟苯胺和5-氯-2-卤代苯甲酸均有广泛的来源，其他所有试剂均商业可得，有利于生产。2,3,5,6-四氟苯胺为罗贝考昔直接的结构片段，而5-氯-2-卤代苯甲酸可通过简单的官能团转化，分别将2-位卤素和羧酸转化为罗贝考昔重要组成官能团乙基和乙酸基团。
(2)本发明所使用的试剂均相对安全，不使用AlCl3等易产生具有腐蚀性、刺激性酸性气体的原料，具有污染少、易生产的优点。
(3)本发明合成路线短，反应条件温和，无特殊高温高压反应，反应安全可控，后处理操作过程简便，为罗贝考昔的制备提供了一种新途径。
附图说明
图1是实施例4得到的罗贝考昔的HNMR核磁图，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.02-6.95(d,2H),6.78-6.73(d,1H),6.73-6.68(s,1H),6.62-6.54(m,1H),3.74-3.67(s,2H),2.56-2.50(q,2H),1.17-1.11,(t,3H)；
图2是实施例4得到的罗贝考昔的CNMR核磁图，13C NMR(100MHz,CDCl3):180.40,139.54,137.49,130.45,127.91,123.34,119.18,97.15,97.00,96.85,38.69,28.06,15.53；
图3是实施例4得到的罗贝考昔的质谱图(calcd.For C16H13F4NO2[M+H]+328.0956,found:328.1693)；
图4是实施例4得到的罗贝考昔的HPLC图(RT＝17.160min，98.56％purity)。
具体实施方式
现通过以下具体实施方式说明本发明的有益效果，但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所称“水”均指纯水；收率是指该步骤中实际所得物质质量和反应物100％反应时的理论产量的质量百分比。
实施例1:2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)的制备
称取2,3,5,6-四氟苯胺(原料1)(50.00g，302.86mmol)、5-氯-2碘苯甲酸(原料2)(85.55g，302.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3(2.78g，3.04mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯Xphos(2.17g，4.55mmol)和碳酸铯(246.7g，757.17mmol)加入2L反应瓶中，向其中加入500mL无水N,N-二甲基甲酰胺，于氮气保护下120℃反应8小时，反应结束后，降温至室温后过滤，所得固体中再加水1.5L，用0.2M稀盐酸调节pH为5左右，然后用乙酸乙酯萃取两次(每次用量为500ml)，合并两次萃取后的有机相用500ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，再用500ml水洗涤两次，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后，45℃下旋蒸浓缩得粗品5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1，黄色固体，89.66g，收率：86.6％，纯度：93.5％)。
实施例2：5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)的制备
将粗品5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)(85g，248.64mmol)加入到2L反应瓶中，再向其中加入800mL无水四氢呋喃，在搅拌下向其中加入氯化亚砜(38.88g，326.80mmol)，升温至80℃回流反应1小时，随后降温至室温，向反应体系中加入三甲基硅基重氮甲烷(101.81g，891.4mmol，2.0mol/L正己烷溶液)，室温反应8小时，随后加入催化量的苯甲酸银(6.81g，29.71mmol)和三乙胺(45.10g，445.70mmol)升温至80℃继续回流反应2小时。反应结束后降温至室温，向反应体系中加入0.5M盐酸溶液200ml猝灭反应，随后加1L水稀释后，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量为500mL)，合并3次萃取后的有机相，用500mL饱和氯化钠水溶液洗涤2次，再用500mL纯水洗涤两次。洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后，45℃下旋蒸浓缩得固体，使用硅胶柱纯化，具体纯化条件为：正己烷/乙酸乙酯＝1:0～1:1(指过柱溶剂梯度体积比例范围，下同)，TLC，正己烷/乙酸乙酯＝3:1(指TLC点板溶剂体积比例，下同)，rf＝0.63，得到5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2，白色固体，68.7g，收率：87.53％，纯度：96.7％)。
实施例3：5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)的制备
反应瓶中称取无水MnCl2(30.87g，245.3mmol)和无水LiCl(20.75g，489.5mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中搅拌均匀，控温-30℃滴加乙基溴化镁EtMgBr(123.6mL,2.0M,247.2mmol)，随后将5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)(65g，205.92mmol)溶于250mL无水四氢呋喃，控温-30℃，将中间体2的溶液滴加到上述反应瓶中，搅拌1小时后，向反应液中滴加1mol/L HCl(500mL)搅拌15min。反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为300ml。合并3次萃取后的有机相用500ml饱和食盐水洗涤2次，再用500ml水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂得粗品。使用硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1:0～2:1,TLC,正己烷/乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.7)得到5-乙基1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3，白色固体，55.6g，收率：87.31％，纯度：97.8％)。
实施例4：罗贝考昔的合成
将50g 5-乙基1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)溶于200ml无水四氢呋喃中，再向其中加入1M氢氧化钠溶液200ml，加热至100℃回流反应4小时。反应完成后使用0.2M稀盐酸缓慢调节pH至7左右，再使用乙酸乙酯萃取3次，每次用量为300ml，合并3次萃取后的有机相，用500ml饱和食盐水洗涤2次，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干有机相得固体。粗品使用甲苯/正己烷(体积比5/3)混合溶液100mL重结晶得罗贝考昔成品(白色粉末，41.3g，收率：78.05％，纯度：98.56％)。
上述中间体3也可以通过以下方式制备得到：
实施例5：5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)的制备
将中间体2(2.0g，6.34mmol)和EtBF3K(2.58g，18.97mmol)溶于20ml二氧六环中，在氮气保护下向其中加入Cs2CO3(4.13g，12.68mmol)、Pd2(dba)3(580mg，0.63mmol)和Brettphos(340mg，0.63mmol)，随后升温至120℃，氮气保护下反应8小时，反应完成后降至室温，使用硅藻土过滤，向滤液中加入40ml水后，用乙酸乙酯萃取3次(每次用量30ml)，合并有机相用无水硫酸钠干燥后旋干溶剂得粗品，使用硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1:0～2:1,TLC,正己烷/乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.7)得到5-乙基1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3，白色固体，1.56g，收率：79.61％，纯度：98.5％)。
以上所得中间体和罗贝考昔的结构式均通过核磁等检测结果得到验证。
Claims (8)
1.一种罗贝考昔的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：2,3,5,6-四氟苯胺、5-氯-2-卤代苯甲酸经过钯催化偶联反应合成5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸；
步骤2：5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸、酰氯化试剂在有机溶剂2存在条件下回流反应1-3h后，降温至室温，加入重氮化试剂反应6-12h，再在碱性条件下以及银催化剂的催化下回流反应1-4h，制备5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮；
步骤3：5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮与乙基化合物在催化剂作用下进行偶联反应合成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮；
步骤4：5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮溶于有机溶剂4后，在碱性条件下进行回流反应2-6h，经纯化后得到罗贝考昔。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：
在反应容器中加入2,3,5,6-四氟苯胺、5-氯-2-卤代苯甲酸、钯催化剂、配体、碱以及有机溶剂1，然后在惰性气体保护下进行偶联反应合成5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸，所述偶联反应的温度为80-120℃，反应时间为6-16小时。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)mL：1g；
步骤1中所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
步骤1中所使用的钯催化剂为醋酸钯、Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd G4 Xphos或Pd G4 Sphos；
步骤1中所使用的配体为Xphos、Sphos、CyPF-t-Bu、JosiPhos、Binap、XantPhos、DPPF、BrettPhos、RuPhos或BippyPhos；
步骤1中所述2,3,5,6-四氟苯胺、5-氯-2-卤代苯甲酸、碱、钯催化剂和配体的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1～4):(0.01～0.2):(0.01～0.2)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所使用的有机溶剂2为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，其与中间体1的用量比为(9-15)mL：1g；步骤2所使用的重氮化试剂为重氮甲烷或者三甲基硅基重氮甲烷，均以溶液形式加入，选用三甲基硅基重氮甲烷时，其加料温度为室温，选用重氮甲烷时，其加料温度为-20～0℃；
步骤2所述银催化剂为氧化银、苯甲酸银或三氟乙酸银；
步骤2中所述5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸、酰氯化试剂、重氮化试剂和银催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2.5～5):(0.05～0.2)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3所使用的乙基化合物为EtX、EtMgX或EtBF3K，其中，Et为乙基，X为Cl、Br、I。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤3中乙基化合物为EtX或EtMgX时，所用催化剂为摩尔比1:2的MnCl2和LiCl的混合物；偶联反应温度为-80—-30℃，反应时间为1-3小时；所述5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮、乙基化合物、催化剂的摩尔比为1:(1.0～3):(2～4)；
步骤3中乙基化合物为EtBF3K时，反应在保护气下进行，同时需向其中加入碱和配体，所使用的催化剂为Pd催化剂；所述配体为Xphos、Sphos、CyPF-t-Bu、JosiPhos、Binap、XantPhos、DPPF、BrettPhos、RuPhos或BippyPhos；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述偶联反应温度为80-120℃，反应时间为6-12小时；所述中间体2、乙基化合物、碱、Pd催化剂和配体的摩尔比为1:(1.5～3):(2～4):(0.01～0.2)：(0.01～0.2)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮和催化剂均各自溶于有机溶剂3后投入使用，所使用的有机溶剂3为四氢呋喃、二氧六环、甲苯或N,N-二甲基乙酰胺。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中所使用的有机溶剂4为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷。
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