CN102875444A - 一种氧化吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents

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马家松
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Abstract

本发明公开了一种氧化吲哚类化合物的合成方法。本发明是以苯胺类化合物为原料，生成邻溴苯胺类化合物，再在碘化亚铜为催化剂，L-脯氨酸和无机盐碳酸铯为添加剂的条件下，方便地完成了邻溴苯胺类化合物和β-二羰基化合物进行分子间的芳基化偶联反应，最后再分子内关环，进而合成了一种氧化吲哚类化合物。本发明中所选用的原料易得、催化剂和配体价格便宜、反应条件温和，最重要的是在产物的纯化后处理过程中，采用简单的重结晶方法，操作简便，化学收率较高等优点，更适合于工业化生产，具有良好的应用前景，为氧化吲哚类化合物的合成以及纯化提供了又一新的途径和方法。

Description

一种氧化吲哚类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氧化吲哚类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
作为一种重要的有机杂环化合物，吲哚和吲哚羟基结构单元在许多药物中被发现 。因此，它们的合成和应用得到了广泛的关注和研究。但是由于经典的合成方法如Larock吲哚合成方法Ficher 吲哚合成方法等存在着诸如反应过程中存在区域选择性，或者使用剧毒、昂贵的重金属试剂，反应的后处理以及产物的纯化过程复杂，不适合工业化生产，环境污染严重的问题。近年来，在Ulluman反应迅速发展的基础上，铜催化的芳基化反应取得了一定的进展。马大为等人(Xie X.A., Cai G. R., Ma D.W. Org. Lett. 2005,7,4693-4695)报道了利用L-脯氨酸作为添加剂，碘化亚铜作为催化剂的条件下不同反应时间和反应温度时，卤代苯类化合物和丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯容易的发生偶联反应；同时，研究发现当卤代苯上卤素的邻位带有酰胺官能团时，该类偶联反应具有显著的邻基促进效应。但是，目前有关吲哚的合成方法中对目标产物以及中间体的处理、纯化等工艺方面存在着很多问题，如操作复杂，化学收率不理想等。
发明内容：
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种反应条件温和、操作简便、提纯简单、化学收率高、成本低适于工业化生产的氧化吲哚类化合物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种氧化吲哚类化合物的合成方法，主要包括以下步骤：以苯胺类化合物为原料，生成邻溴苯胺类化合物，然后将邻溴苯胺类化合物溶于有机极性溶剂中，以碘化亚铜作为催化剂，L-脯氨酸和无机碱作为添加剂，在氮气保护下和β–二羰基化合物在0-60℃进行分子间的芳基化偶联反应，反应3-4小时，生成中间体产物，未经纯化处理的中间体产物在有机溶剂和无机酸的环境中在70-80℃温度下直接关环成氧化吲哚类化合物，最后在酯类溶剂中重结晶获得目标产物氧化吲哚类化合物，其反应式如下：
Figure BDA0000215652641
式中，SM为苯胺类化合物，Ⅰ和Ⅱ为邻溴苯胺类化合物，III为中间体，TM为氧化吲哚类化合物。
所述的有机极性溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基亚砜，无水二甲基亚砜、甲醇中的至少一种，优选无水二甲基亚砜。
所述的无机碱选自氢氧化钠、碳酸铯中至少一种，优选碳酸铯。
所述的催化剂碘化亚铜为邻溴苯胺类化合物的20-30%摩尔；，所述的配体氨基酸与碘化亚铜的摩尔比为2∶1；，所述的β-二羰基化合物与邻溴苯胺类化合物的摩尔比是1.2-1.8∶1，所述的无机碱与邻溴苯胺类化合物的摩尔比为4-6∶1。
所述的化合物I的合成中选用的有机溶剂为二氯甲烷；反应温度在0-5℃；反应时间为3-4小时。
所述的化合物I粗产品在正庚烷中重结晶得到纯化合物I，正庚烷的用量为底物的2-3X。
所述的化合物II的合成选用的有机溶剂为无水二氯甲烷；产品未经任何纯化。
所述的中间体III的制备选用的有机溶剂为无水二甲基亚砜；反应温度50-60℃，反应时间为4-5小时。
所述的重结晶时选用的酯类溶剂为乙酸乙酯，其用量为底物的2～3X。
本发明具有以下有益效果：
本发明使用溴苯类化合物与β-二羰基化合物进行分子间的芳基化反应较易进行，后处理工艺简单，后处理过程中仅仅进行了简单的乙酸乙酯单溶剂重结晶法即得到了纯度很高的产品，简化了生产工艺、减少了工作时间，化学收率较高，适应工业化生产，具有良好的应用前景，为氧化吲哚类化合物的合成以及纯化提供了又一新的途径和方法。
具体实施方式
下述实施方式能更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1
Figure BDA0000215652642
在0～5℃搅拌下，将液溴109.8 g（MW=159.81,687 mmol, 1eq.）的二氯甲烷（200 mL）溶液， 2～3小时内逐滴加入装有3-氯4-氟苯胺100 g (MW=145.56, 687 mmol, 1eq.)、吡啶80.4g ( MW=79.10, 1.02 mol, 1.5eq. )的二氯甲烷（600 mL）溶液的3L三颈圆底烧瓶中。滴加完毕，保持温度在0～5℃继续搅拌一小时，TLC跟踪反应进行完全。反应液分别用水（3×200 mL）和饱和食盐水（1×200 mL）洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到油状物粗产品。正庚烷重结晶，获得白色晶体60.38 g, 收率39%。HPLC纯度：99.65%；1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 3.91(2H, br. s), 6.71(1H,d), 7.16(1H,d)。
实施例2
Figure BDA0000215652643
在一个1L的三口圆底烧瓶中，加入2-溴-5-氯-4-氟苯胺 ( I ) 40 g (MW=224.46, 178.2mmol, 1eq.)和无水试剂二氯甲烷300 mL。在0℃下滴加三氟乙酸酐44.9 g(MW=210.03, 213.8mmol, 1.2eq.), 继续搅拌1小时，TLC检测反应完成。碳酸氢钠饱和溶液中和，分出有机相，水相用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩至干得白色固体55.96 g, 收率98%。HPLC纯度：97.90%；1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 7.44(1H, d),8.305(1H,br. s), 8.44(1H,d)。
实施例3
Figure BDA0000215652644
在500 mL的三颈圆底烧瓶中N2保护下，将2-溴-5-氯-4-氟三氟乙酰苯胺( I I ) 20.0 g (MW=320.47, 62.4mmol，1eq.)溶于250mL 无水DMSO中, 室温下加入丙二酸二乙酯12.0 g (MW=160.17,74.88mmol，1.2eq.), 碘化亚铜2.4 g(MW=190.45, 12.4mmol，0.2eq.), L-脯氨酸2.88 g (MW=115.13, 24.96mmol，0.4eq.)，81.4 g碳酸铯 (MW=325.82, 249.6mmol，4eq.)。50℃搅拌4小时，TLC跟踪反应完成。饱和氯化铵溶液加入，蓝色沉淀消失。乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩。将所得的浅黄色油状粗产物溶于200 mL甲醇和200 mL 6N HCl水溶液中，80℃下反应2～3小时，TLC跟踪反应完全。减压蒸除甲醇，水相用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取,合并有机层用5%的碳酸钠溶液洗至弱碱性。有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得到粉红色固体粗产物11.25 g。粗产物在乙酸乙酯( 2～3 X ) 中重结晶得到产物7.11 g，收率61.4%。HPLC纯度：99.15%；1H NMR(400 MHz CDCl3): δ 3.53 (2H, s), 6.90(1H,d), 7.05(1H,d), 8.11(1H, br.)。

Claims (9)

1.一种氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，主要包括以下步骤：以苯胺类化合物为原料，生成邻溴苯胺类化合物，然后将邻溴苯胺类化合物溶于有机极性溶剂中，以碘化亚铜作为催化剂，L-脯氨酸和无机碱作为添加剂，在氮气保护下和β–二羰基化合物在0-60℃进行反应，反应3-4小时，生成中间体产物，未经纯化处理的中间体产物在有机溶剂和无机酸的环境中在70-80℃温度下直接关环成氧化吲哚类化合物，最后在酯类溶剂中重结晶获得目标产物氧化吲哚类化合物，其反应式如下：
Figure FDA0000215652631
式中，SM为苯胺类化合物，Ⅰ和Ⅱ为邻溴苯胺类化合物，III为中间体，TM为氧化吲哚类化合物。
2.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机极性溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基亚砜，无水二甲基亚砜、甲醇中的至少一种，优选无水二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的无机碱选自氢氧化钠、碳酸铯中至少一种，优选碳酸铯。
4.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂碘化亚铜为邻溴苯胺类化合物的20-30%摩尔；，所述的配体氨基酸与碘化亚铜的摩尔比为2∶1；，所述的β-二羰基化合物与邻溴苯胺类化合物的摩尔比是1.2-1.8∶1，所述的无机碱与邻溴苯胺类化合物的摩尔比为4-6∶1。
5.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的化合物I的合成中选用的有机溶剂为二氯甲烷；反应温度在0-5℃；反应时间为3-4小时。
6.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的化合物I粗产品在正庚烷中重结晶得到纯化合物I，正庚烷的用量为底物的2-3倍。
7.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的化合物II的合成选用的有机溶剂为无水二氯甲烷；产品未经任何纯化。
8.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的中间体III的制备选用的有机溶剂为无水二甲基亚砜；反应温度50-60℃，反应时间为4-5小时。
9.根据权利要求1所述的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的重结晶时选用的酯类溶剂为乙酸乙酯，其用量为底物的2～3倍。
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