CN109320498B - 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1h-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸烷酯的制备方法，属于化工合成技术领域。本发明提供了一种操作简单、成本低、绿色环保的3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸烷酯制备新方法，包括：将式I化合物与氧化剂在溶剂中进行反应，得3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸烷酯；所述氧化剂为硝酸铈铵或过氧化氢加合物。本发明方法以硝酸铈铵或过氧化氢加合物作为氧化剂，使反应能在较温和的条件下进行，再通过加入除水剂、控制反应温度等条件优化，使产物产率可达80％以上；本发明方法原料廉价易得，对环境友好，有利于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，涉及3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的合成。
背景技术
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯是一种广谱杀菌剂氯虫苯甲酰胺的重要中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的前体化合物，其合成主要是通过3-溴-1-(3- 氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯经过氧化脱氢生成。如US9113630B2中公开的采用浓硫酸和过硫酸钾通过催化氧化脱氢得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物；虽然该方法制备目标化合物收率较高，但是由于浓硫酸的用量较大，会产生大量废酸，且分离产物时，需再次用大量水洗涤目标化合物中残留的硫酸，产生大量废水，造成整个后处理过程操作繁琐，三废较多。又如WO2006/102025中公开的在吡啶的存在下利用添加溴素的装置进行溴化氧化脱氢，此方法在工业上操作繁琐且装置复杂，另外还产生大量的含卤废液。
因此，目前仍需开发操作更加简单、成本低、绿色环保的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H- 吡唑-5-甲酸烷酯制备新方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、成本低、绿色环保的3-溴-1-(3-氯-2- 吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯制备新方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是提供了一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H- 吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，该方法包括以下步骤：将式I化合物与氧化剂在溶剂中进行反应，得式II化合物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯；
其中，所述式I化合物的结构式为：
所述式II化合物的结构式为：
其中，R选自C1-C4烷基；所述氧化剂选自硝酸铈铵或过氧化氢加合物。
优选的，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述 R为乙基。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述过氧化氢加合物为过氧化尿素加合物、过氧化氢-碳酸钠加合物或硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物。
优选的，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述过氧化氢加合物为过氧化尿素加合物。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述硝酸铈铵或过氧化氢加合物中的过氧化氢，与式I化合物的摩尔比为1～20：1。
优选的，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述硝酸铈铵或过氧化氢加合物中的过氧化氢，与式I化合物的摩尔比为2～15：1。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，当氧化剂为过氧化氢加合物时，所述反应在除水剂的存在下进行。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述除水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠中的至少一种。
优选的，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述除水剂为无水硫酸镁。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述除水剂与式I化合物的摩尔比为1～5：1。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述溶剂为腈类溶剂或酰胺类溶剂。
优选的，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述溶剂为乙腈或N,N-二甲基乙酰胺。
其中，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述反应的温度为50℃～150℃。
优选的，上述所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法中，所述反应的温度为60～100℃。
本发明的有益效果是：
本发明方法通过对氧化体系的筛选，以硝酸铈铵或过氧化氢加合物作为氧化剂，使反应能在较温和的条件下进行，再通过对反应过程进行深入研究，对反应条件进行优化，通过加入除水剂、控制反应温度等，使产物产率可达80％以上；并且本发明方法原料廉价易得，还可避免产生废酸、废水等，对环境友好，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
具体的，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物与氧化剂在溶剂中进行反应，得式II化合物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5- 甲酸烷酯；
其中，所述式I化合物的结构式为：
所述式II化合物的结构式为：
其中，R选自C1-C4烷基；所述氧化剂选自硝酸铈铵或过氧化氢加合物。
本发明方法特别适用于制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
发明人首先对氧化体系进行了大量筛选，试验发现本领域内大部分氧化剂(如氧气、氯化亚铁、三氧化钼等)的效应效果均很差，无法得到目标产物；当以双氧水为氧化剂时，虽然可得到目标产物，但收率很低；当氧化剂为硝酸铈铵或过氧化氢加合物时，反应效果较好；其中，过氧化氢加合物可选自过氧化尿素加合物、过氧化氢-碳酸钠加合物或硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物；当过氧化氢加合物为过氧化尿素加合物，反应效果最好。
本发明方法中，当氧化剂为过氧化氢加合物时，其双氧水为有效成分，筛选发现，硝酸铈铵或过氧化氢加合物中的过氧化氢，与式I化合物的摩尔比为1～20：1，反应效果较好；优选的，硝酸铈铵或过氧化氢加合物中的过氧化氢，与式I化合物的摩尔比为2～15：1。
试验发现，当氧化体系为过氧化氢加合物时，加入除水剂可以显著提升反应效果；除水剂可选择无水硫酸镁或无水硫酸钠中的至少一种；意外的，无水硫酸镁作为除水剂的效果显著优于无水硫酸钠；除水剂与式I化合物的摩尔比可为1～5：1。
本发明方法对反应溶剂有特定要求，大部分溶剂均无产物生产；当反应溶剂为腈类或酰胺类时，可获得较高收率产物，特别是乙腈或N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，反应效果最好；溶剂用量一般为式I化合物的5～10倍重量。
本发明方法中，反应温度对产物产率有较大影响，要求在50℃～150℃进行反应；为进一步提高产物收率，一般要求在回流条件下反应，若温度降低，产物产率将明显下降；因此优选的，反应的温度为60～100℃。
最优选的，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：将化合物A1、过氧化尿素和无水硫酸镁加入乙腈或DMF，升温至60～100℃进行反应，HPLC 检测反应终点，反应完毕，后处理，得化合物B1；所述过氧化尿素与化合物A1的摩尔比为 2～15：1；所述无水硫酸镁与化合物A1的摩尔比为1～5：1。
下面通过试验例和实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明保护范围限制在所述的实施例范围之中。
试验例中，产物原位收率是通过未经后处理的反应液中目标产物B1的HPLC检测结果计算得到的(215nm)。
试验例1：氧化体系筛选
将A1(0.33g，1mmol)加于10mL乙腈中，搅拌，溶解并加入氧化剂于体系中，将反应升温至80℃回流反应12h(延长时间基本无变化)，TLC检测A1反应情况和产物原位收率，结果见表1：
表1氧化体系筛选结果
经过对氧化剂的大量筛选，当氧化剂为硝酸铈铵或过氧化氢加合物时，反应效果较好；其余氧化剂效果很差，有的甚至不反应；即便单独使用双氧水或双氧水与其他氧化物的混合物时，产物收率也很低。
试验例2：加入除水剂
试验发现：氧化体系为过氧化氢加合物时，加入除水剂可提升反应效果。
将A1(0.33g，1mmol)加于10mL乙腈中，搅拌，溶解并加入过氧尿素(2.5mmol) 于体系中，然后加入除水剂，将放置于80℃反应12h，TLC检测A1反应情况和产物HPLC 收率，结果如下：
1、过氧化尿素作为氧化剂时：
(1)不加入无水硫酸镁时，反应液中产物原位收率：56％；
(2)加入无水硫酸钠1.5eq时，反应液中产物原位收率：65％；
(3)加入无水硫酸镁1.0eq时，反应液中产物原位收率：78％；
(4)加入无水硫酸镁1.5eq时，反应液中产物原位收率：88％；
(5)加入无水硫酸镁2.0eq时，反应液中产物原位收率：88％。
2、过氧化氢碳酸钠作为氧化剂时：
(1)不加入无水硫酸镁时，反应液中产物原位收率：58％；
(2)加入无水硫酸镁1.5eq时，反应液中产物原位收率：61％。
3、硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物作为氧化剂时：
(1)不加入无水硫酸镁时，反应液中产物原位收率：67％；
(2)加入无水硫酸镁1.5eq时，反应液中产物原位收率：71％。
由上述结果可知，加入除水剂可以显著提高产物收率，尤其是加入无水硫酸镁，可以显著提高反应收率；特别是当氧化剂为过氧化尿素时，加入无水硫酸镁可显著提高产物收率。
试验例3：溶剂、反应温度及时间筛选
将A1(0.33g，1mmol)加于10mL溶剂中，搅拌，溶解并加入过氧尿素(25mmol) 于体系中，同时加入无水硫酸镁1.5eq，升温反应，TLC检测A1反应情况和产物原位收率，结果见表2：
表2筛选结果
由表2数据可知，本发明方法对反应溶剂有特定要求，大部分溶剂均无产物生成；当反应溶剂为乙腈或N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，反应效果最好。
由表2数据可知，反应温度对产物产率有较大影响，一般要求在回流条件下反应，若温度降低，产物产率将明显下降。
实施例1
将A1(2.7g，10mmol)加于14mL乙腈中，搅拌，溶解并加入过氧化尿素(2.35g，25mmol) 于体系中，同时加入2.4g(20mmol)无水硫酸镁，加热回流约12小时，TLC检测A1反应完后，将体系降温至室温，抽滤；滤液减压浓缩掉2/3的乙腈后，加入7mL水搅拌片刻，抽滤，滤饼用1mL40％乙腈水溶液淋洗，抽干，滤饼干燥得目标产物B1(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯)，收率86％，HPLC纯度94％。
Claims (14)
1.3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将式I化合物与氧化剂在溶剂中进行反应，得式II化合物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯；
其中，所述式I化合物的结构式为：
所述式II化合物的结构式为：
其中，R选自C1-C4烷基；所述氧化剂选自硝酸铈铵或过氧化氢加合物，所述过氧化氢加合物为过氧化尿素加合物、过氧化氢-碳酸钠加合物或硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物。
2.根据权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述R为乙基。
3.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述过氧化氢加合物为过氧化尿素加合物。
4.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述硝酸铈铵或过氧化氢加合物中的过氧化氢，与式I化合物的摩尔比为1～20：1。
5.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述硝酸铈铵或过氧化氢加合物中的过氧化氢，与式I化合物的摩尔比为2～15：1。
6.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：当氧化剂为过氧化氢加合物时，所述反应在除水剂的存在下进行。
7.根据权利要求6所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述除水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述除水剂为无水硫酸镁。
9.根据权利要求7所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为过氧化尿素加合物，除水剂为无水硫酸镁。
10.根据权利要求6所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述除水剂与式I化合物的摩尔比为1～5：1。
11.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述溶剂为腈类溶剂或酰胺类溶剂。
12.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈或N,N-二甲基乙酰胺。
13.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为50℃～150℃。
14.根据权利要求1或2所述的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为60～100℃。
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