JPH02218666A - ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、既知の殺虫剤の製造のための中間体として使
用される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの新規
の製造方法に関する。

２−クロロ−５−クロロメチルピリジンは、塩化チオニ
ルを用いてクロロピリジン−５−カルボン酸を対応する
酸塩化物に転化する場合、この酸塩化物を、もし適当な
らば、エタノールを用いてエステル化しそして続いてヒ
ドロキシメチル化合物を与えるためにナトリウムポラネ
ート（ｓｏｄｉｕｍ　　ｂｏｒａｎａｔｅ）を用いて還
元し、そして側鎖のヒドロキシル基を最後に塩化チオニ
ルを用いて塩素により置換するという複雑な多段階の方
法で得ることができることが知られている（米国特許明
細書第４，５７６．６２９号、ジャーナル　オプ　オー
ガニック　ケミストリイ（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）３４．３５４５　（１９６９年）
、ジャーナル　オン　ヘテロサイクリックケミストリイ
（Ｊ、Ｈｅ　ｔ　ｅ　ｒｏｃｙｃ　１．Ｃｈｅｍ、）１
６．３３３〜３３７　（１９７９年））。

しかしながら、出発物質である２−クロロピリジン−５
−カルボン酸及び還元剤であるナトリウムボラネート（
ｓｏｄｉｕｍ　　ｂｏｒａｎａｔｅ）が高価なこと、そ
れに付は加えて、反応過程における水素の発生に関する
安全の問題もまた本方法の欠点であり、そしてそのこと
により大規模な工業的実現性が阻害されている。

さらに、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンは、２
−クロロ−５−メチルピリジンと塩素原子が反応した場
合得られることが知られている（例えば、ドイツ国特許
公開第３．６３０．０４６号参照）。しかしながら、本
方法の欠点は、反応が均一に進行しないことから、相当
量の多塩素化された副生物の生成を回避するために、反
応が完結するであろう前に時間的に早い時点で塩素化を
中断する必要があることである（ヨーロッパ特許公開第
９．２１２号、ヨーロッパ特許公開第６５゜３５８号も
参照）。生成した生成物の混合物は、分離することが困
難であり、生成した生成物の純度は、満足できないもの
である。

下記式（Ｉ） めに第１段階として下記式（ｎ） のニコチン酸と５塩化リンとを、もし適当ならば塩化チ
オニルの存在下及びもし適当ならば希釈剤の存在下で反
応させ、次に、第２段階としてその結果得られる下記式
（Ｉ［［） の３−トリクロロメチルピリジンを、もし適当ならば希
釈剤の存在下で下記式（ＩＶ） Ｒ−０−Ｍ　　　　（ｒＶ） 式中、 Ｒは、アルキルを表し、そして Ｍは、アルカリ金属カチオンを表す、 のアルカリ金属アルコキシドともし適当ならば希釈剤の
存在下で反応させ、結果として得られる下記式（Ｖ） の２−クロロ−５−クロロメチルピリジンは、初式中、 Ｒは、上記意味を有する、 のピリジンエーテルアセタールを、次に第３段階として
、希薄な水性の酸と反応させ、結果として得られる下記
式（ＶＩ） のピリドンアルデヒドを、第４段階として、もし適当な
らば希釈剤の存在下で、水素化触媒の存在下に水素分子
を用いて水素化し、そして結果として得られる下記式（
■） のピリジルメタノール化合物を、最後に第５段階として
、もし適当ならば希釈剤の存在下でそしてもし適当なら
ば反応助剤の存在下に塩素化剤と反応させることにより
高収率、高純度で得ることができることが見いだされた
。

塩素化剤を用いる第２段階及び第３段階は、中間体の単
離なし「１ポツト過程（ｏｎｅ−ｐｏｔｐｒｏｃｅｓｓ
）Ｊと称される意味において、直接１反応過程で行うこ
ともできる。

本発明の反応順序の一連の特徴は、全く驚くべきもので
、当該技術分野の熟練者にとって予見することができる
ものでない。さらに、５つの反応段階の組み合わせによ
り、全過程が新規で発明に値するものとなる。

かくして、例えば、本発明の方法の第１段階におけるニ
コチン酸と５塩化リンとの、または塩化チオニルの存在
下における５塩化リンとの反応により所望の式（ＩＩＩ
）の３−トリクロロメチルピリジンが、円滑な反応でし
かも非常に高収率で生成されることは予測することがで
きなかった。なぜなら、一方では高収率を達成するため
には、反応性が高く製造工程が複雑で取り扱いが困難な
塩化フェニルフォスフインが塩化剤または反応助剤とし
て必要なことが先行技術から知られていたしくこの観点
で、米国特許第４．６３４．７７１号参照）、他方出願
人である弊社の研究により、ニコチン酸と５塩化リンと
の、反応物質の及び希釈剤存在下における反応は、所望
の式（ＤＩ）のトリクロロメチルピリジン化合物の収率
が最高で５％の収率しか与えないことが明らかにされて
いたからである（この観点で、テトラヘドロンレター２
５．５６９３〜５６９６．１９８４年参照）。　本発明
の方法の第５段階における式（■）の５−ヒドロキシメ
チル−２−ピリドンと塩化剤、例えば、オキシ塩化リン
またはホスゲンとの反応は、側鎖のヒドロキシル基及び
ピリジン系の２の位置のピリドン官能基の両方に同時に
、それぞれの場合１つの塩素ラジカルに対して交換が起
こるという事実も同様に予期し得ない。このタイプの反
応は現在までの先行技術では知られていない。

最後に、特に驚くべき特徴は、本発明の方法の第３段階
による式（Ｖ）のピリジンエーテルアセタールと希薄な
水性の酸との反応が、反応条件が極めて穏やかな場合で
さえも、側鎖のアセタール基の開裂のみならずピリジン
環の２の位１のエーテル開裂も同時に起こるという事実
である。なぜなら先行技術では、同様なエーテル開裂は
、かなり過激な反応条件下において即ちより高い濃度で
より高い温度においてのみ成功的に行うことができるこ
とができることが知られているからである（例えば、オ
ルガニカム（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ）〔ラボラトリイ　プ
ラクティカル　イン　オルガニック　ケミストリイ（Ｌ
ａｂｏ　ｒａ　ｔ　ｏ　ｒｙＰｒａｃｔｉｃａｌ　　ｉ
ｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ））、
ＶＥＢ　　ドイチャーフェアラク　デア　ピッセンシャ
フト　ベルリン（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　　Ｖｅｒｌａｇ
　　ｄｅｒＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　　Ｂｅｒｌ
ｉｎ）１９８１年、２３７．２４４．２４５頁、または
ジャーナル　オン　ヘテロサイクリック　ケミストリイ
（Ｊ、Ｈｅ　ｔ　ｅ　ｒｏｃｙｃ　１．ｃｈｅｍ、）、
１０．７７９．１９７３年参照）。

本発明の一連の反応の強調されるべき利点は、出発物質
であるニコチン酸は、大規模で工業的に製造することの
できる高価でない出発物質であり、そしてそれ以上にす
べての反応を、容易に入手することができる試薬を用い
て、工業的に容易に実行することのできる条件下で、選
択的にそして高い収率で行うことができることである。

もし、例えば、出発物質としてニコチン酸、第１段階に
おいては反応物として塩化チオニル及び５塩化リン、第
２段階においては反応物としてナトリウムイソブトキシ
ド、！３段階においては反応物として希塩酸、第４段階
では水素化触媒としてラネーニッケル、及び第５段階に
おいては塩素化剤としてジブチルホルムアミドの存在下
のホスゲンが使用されたならば、本発明の方法による反
応経路は、以下の反応式により表すことができる。

第１段階 第３段階 第５段階 本発明の方法の第１段階を行うのに適する希釈剤は、不
活性有機溶媒である。ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンま
たはオキシ塩化リンが特に好適に使用される。本発明の
方法の１ｇ１段階を希釈剤の使用なしに、直接反応物質
で行うことも可能である。

本発明の方法の第１段階を行うこと場合、反応温度は相
当な範囲で変えることが出来る。一般に該段階は、８０
°Ｃないし１８０°Ｃ１好ましくは１００℃ないし１６
０℃の間の温度で行われる。

本発明の方法の第１段階を行うために、２ないし４モル
の５塩化リンまたは、５塩化リンの実質的過剰を回避す
るために、最初に１ないし２モルの塩化チオニル（この
過程で出発物質であるニコチン酸が対応する酸塩化物の
塩酸塩に転化される）、次に１ないし２モルの５塩化リ
ンが、式（ＩＩ）のニコチン酸１モルに対して用いられ
る。反応容器中で５塩化リンを、適当量の３塩化リンと
当量の塩素から直接作り出すこともまＩ；可能である。

反応過程において、発生するオキシ塩化リンを連続的に
蒸留除去させると都合がよい。

式（Ｉ［ｒ）の反応生成物を蒸留により調製し、単離す
ることができる。しかしながら、粗生成物を直接その後
の反応に用いることができる。

式（ＩＶ）は、本発明の方法の第２段階を行うための出
発物質として必要なアルカリ金属アルコキシドの一般的
な定義を与える。この（ＩＴ）式において、Ｒは、好ま
しくは直鎖または枝分れのある工ないし４個の炭素原子
を有するアルキル、殊にメチル、エチル、インプロビル
、ｉ−ブチルまたは５ｅｅ−ブチルを表す。Ｍは、好ま
しくは、ナトリウム又はカリウムカチオン殊にナトリウ
ムを表す。

式（ＩＶ）のアルカリ金属アルコキシドは、一般的に既
知の化合物であり、もし必要ならばアルカリ金属ヒドロ
キシド及び対応するアルコキシドから、その場で製造す
ることが出来る。

本発明の方法の第２段階を行うために適する希釈剤もま
た、不活性有機溶媒である。反応物として用いられるア
ルカリ金属アルコキシドの特徴であるアルキルラジカル を有する低級アルキルアルコール、殊にメタノール、エ
タノール、イソブタノールまたはイソブタノールが特に
好ましく使用される。

本発明の方法の第２段階を行う場合、反応温度は相当な
範囲で変化させることができる。−収約に０℃ないし１
２０℃、好ましくは２０℃ないし９０℃の間の温度で該
段階は行われる。

本発明の方法の第２段階を行うためには、式（ＩＩＩ）
の３−トリクロロメチルピリジン１モルにたいして３．
０ないし１５．０モル、好ましくは３。

５ないし６．０モルの式（ＩＶ）のアルカリ金属アルコ
キシドが用いられる。該反応、及び反応生成物の調製及
び単離は、通常の方法により行われる（製造例参照）。

本発明の方法の第３段階を行うために適する酸は、好ま
しくは希薄な有機または無機のプロトン酸である。希薄
な塩酸水溶液、酢酸、儀酸または硫酸が、反応材料とし
て好ましく使用される。

本発明の方法の第３段階を行う場合、反応温度は相当な
範囲で変化させることができる。−収約に２０°Ｃない
し１２０℃、好ましくは５０℃ないし１００℃の間の温
度で該段階は行われる。

本発明の方法の第３段階を行うためには、式ＣＶ’）の
ピリジンエーテルアセタールは通常０．２ないし５．０
％の濃度、殊に、０．５ないし１．０％の濃度の酸水溶
液中において、必要とされる反応温度で反応させる。該
反応、及び反応生成物の調製及び単離は、通常の方法に
より行われる（製造例参照）。

本発明の方法の第４段階を行うために適する水素化触媒
は、もし適当ならば適する担体、例えば、活性炭、アル
ミニウムまたはシリカ上の通常の貴金属触媒、貴金属酸
化物触媒またはラネー触媒である。活性炭上のパラジウ
ムまたはラネーニッケルは、特に有利に使用することが
できる。

本発明の方法の第４段階を行うために適する希釈剤は不
活性有機溶媒である。これらには特に、エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン
またはエチルグリコールジメチルエーテルまたはエチル
グリコールジエチルエーテル、アルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチ
レングリコールモノメチルエーテルまたはエチルグリコ
ールジエチルエーテル、または酸、例えば、酢酸が含ま
れる。

本発明の方法の第４段階を行う場合、反応温度は相当な
範囲で変化させることができる。−収約に０°Ｃないし
１５０℃、好ましくは２０℃ないし１００°Ｃの間の温
度で該段階は行われる。

本発明の方法の第４段階は、好ましくは昇圧下において
行われる。一般に該段階は２ないし２００バーｌし、好
ましくは１０ないし１００バールの間の圧力範囲で行わ
れる。

本発明の方法の第４段階を行うためには、式（ＶＴ）の
ピリドンアルデヒド１モルにたいして１。

０ないし２０．０モル、好ましくは１．０ないし５。

０モルの水素及びｏ．ｏｏｏｔないし１．０モル、好ま
しくは０．Ｏｌないし０．１モル式（ＩＶ）の水素化触
媒が通常用いられる。

該反応、及び反応生成物の調製及び単離は、通常の方法
により行われる（製造例参照）。

本発明の方法の第５段階を行うために適する塩素化剤は
、特に５塩化リン、オキシ塩化リンまたはホスゲン、及
びそれらの混合物である。

本発明の方法の第５段階は、希釈剤の添加なしに反応物
で直接行うかまたは適当な希釈剤の存在下で行うことが
できる。これらには、特に、必要によりハロゲン化され
た脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジク
ロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、メチルりロロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホ
ルムまたは４塩化炭素が含まれる。

もし適当ならば、本発明の方法の第５段階は適当な反応
助剤の存在下において行うことができる。

適する反応助剤は、第３級アミン、例えば、トリエチル
アミン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンまたはＮ
，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、そして、それに追加し
て触媒量のホルムアミド、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジブチルホルムアミド、また
は無機金属塩化物、例えば、塩化マグネシウムまたは塩
化リチウムである。

本発明の方法の第５段階を行う場合、反応温度は相当な
範囲で変化させることができる。−収約に２０℃ないし
２００℃、好ましくは６０℃ないし１５０℃の間の温度
で該段階は行われる。

本発明の方法の第５段階を行うためには、式（■）のピ
リジルメタノール１モルにたいして１゜０ないし１０．
０モル、好ましくは１．０ないし５゜０モルの塩素化剤
及びもし適当ならば０．Ｏｌないし３．０モル、好まし
くは０．１ないし２．０モルの反応助剤が通常用いられ
る。

該反応、及び反応生成物の調製及び単離は、通常の方法
により行われる（製造側参照）。

式（Ｉ）の２−クロロ−５−クロロメチルビリジンは、
既知の化合物でありそして本発明の方法により得ること
ができそして殺虫性のあるニトロメチレン化合物の製造
のための中間体として用いられる（例えば、ヨーロッパ
特許公開第１６３゜８５５号、ヨーロッパ特許公開第１
９２．０６０号、ヨーロッパ特許公開第２５９．７３８
号、ヨーロッパ特許公開第２５４．８５９号参照）。

製造例 第１段階 １２３．１ｇ（１モル）のニコチン酸を２５０ｍＱの塩
化チオニルに１０分間にわたって加える。

その間に混合物の温度は５０℃に上昇する。添加が終了
する時、５５°Ｏ″ｃ′１５分間該混合物を攪拌する。

そして減圧下で過剰の塩化チオニルを蒸留させる。２７
５ｇ（２モル）の３塩化リンを次に加え、そして全量で
１４０ｇ（２モル）の乾燥塩素ガスを２時間の間にその
中を通過させ、その間に混合物の温度は７０℃に上昇す
る。この後、該混合物は、１時間１５０℃に加熱され、
その間に発生する全てのオキシ塩化リンを連続的に蒸留
除去する。精製のために該混合物を冷却し、６００ｍＱ
の酢酸エチルを加え、該混合物を氷水に注ぎそして冷却
しながら炭酸ナトリウムを何回かに分けて加えることに
より弱いアルカリ性に変え、有機相を分別し、そして、
水相を３００ｍ（２の酢酸エチルを用いて抽出する。混
合された有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、水流
真空ポンプにより真空下で濃縮し、蒸発させる。

１５ミリバールでの沸点１０５℃ないし１０７°Ｃを有
する１７６．８ｇ（理論量の８９％）の３−トリクロロ
メチルピリジンが得られる。

第２段階 ３１．６　ｇ　（０，１６１モル）の３−トリクロロメ
チルピリジンを４５分間にわたって、還流温度で攪拌し
ながら１４０．７　（０，５１５モル）のメタノール中
のナトリウムメトキシド溶液に滴下して加える。添加が
完了するとき、該混合物を還流温度で３時間攪拌し、そ
して次Ｃご冷却しそして濾過し、濾液を濃縮（７、残液
をジクロロメタン中に取る。該混合物を再び濾過し、濾
液を濃縮し、モして残渣を真空中で蒸留する。

０．２５ミリバールでの沸点５４°０〜５５℃を有する
２４．５ｇ（理論量の８３％）の２−メトキシ−５−ビ
ス−（メトキシ）メチル−ピリジンが得られる。

第３段階 ４１．５　ｇ　（０，２２７モル）の２−メトキシ−５
−ビス−（メトキシ）メチル−ピリジンを３時間３００
ｍ＋２の濃度０．５％の塩酸中で還流し、該混合物を統
いて約１２０ｒｒｌにまで濃縮し、０℃に冷却し、そし
て沈殿した固形物を吸引濾過し、乾燥する。２２．５ｇ
（理論量の８１％）の融点２２２℃の２−ビリジノン−
５−アルデヒドが得られた。

第４段階 ２ｇのラネーニッケルを２００ｍＩ２のエタノール中の
１０．０　ｇ　（０，０８１モル）の２−ビリジノン−
５−アルデヒドに加え、そして該混合物を続いて４時間
８０℃において３０バールの水素圧で水素化する。調製
のために、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、そして残った
固形物を酢酸エチルとともに攪拌し、吸引濾過し、乾燥
することにより精製する。

７ｇ（７８％）の融点１３０℃を有する５−ヒドロキシ
メチル−２−ビリジノンが得られた。

第５段階 の５塩化リン及び２．５　ｇ　（０，０１６モル）のオ
キシ塩化リンの混合物に加え、該混合物を還流温度で７
時間流合し、冷却しそして酢酸エチル中にとり、次に氷
水を加え、該混合物を炭酸ナトリウムを使用して中性に
変え、有機相を分別しそして硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣は、蒸留によ
り精製することができる。

２．５ｇ（理論量の９６％）の、１ミリバールにおける
沸点が７０℃〜８０℃である２−クロロ−５−クロロメ
チルビリジンが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のニコチン酸と５塩化リンとを、もし適当ならば塩化チ
   オニルの存在下でそしてもし適当ならば希釈剤の存在下
   で、反応させ、次に第２段階としてその結果得られる下
   記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の３−トリクロロメチルピリジンを、もし適当ならば希
   釈剤の存在下で、下記式（IV） Ｒ−Ｏ−Ｍ（IV） 式中、 Ｒはアルキルを表し、そして Ｍはアルカリ金属カチオンを表す、 のアルカリ金属アルコキシドと反応させ、次に第３段階
   として、結果として得られる下記式（Ｖ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ） 式中、 Ｒは上記意味を有する、 のピリジンエーテルアセタールを希薄な水性の酸と反応
   させ、次いで第４段階として、結果として得られる下記
   式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のピリドンアルデヒドを、もし適当ならば希釈剤の存在
   下で、水素化触媒の存在下に水素分子を用いて水素化し
   、そして最後に第５段階として結果として得られる下記
   式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のピリジルメタノール化合物を、もし適当ならば希釈剤
   の存在下でそしてもし適当ならば反応助剤の存在下に、
   塩素化剤と反応させることを特徴とする、下記式（ I
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製造方法。 ２、第２段階及び第３段階が、中間体の単離なしに行わ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。