KR0139633B1 - 2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 제조방법 - Google Patents

2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 제조방법

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KR0139633B1
KR0139633B1 KR1019890018507A KR890018507A KR0139633B1 KR 0139633 B1 KR0139633 B1 KR 0139633B1 KR 1019890018507 A KR1019890018507 A KR 1019890018507A KR 890018507 A KR890018507 A KR 890018507A KR 0139633 B1 KR0139633 B1 KR 0139633B1
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클라우스 대너, 귄터 슈마허
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 공지된 살충제의 제조시 중간체로서 사용되는 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
2-클로로피리딘-5-카복실산을 티오닐 클로라이드에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 경우에 따라 상기 산 클로라이드를 에탄올에 의해 에스테르화시킨 후 나트륨 보라네이트를 사용하여 환원시켜 하이드록시메틸 화합물을 수득하고 최종적으로 측쇄의 하이드록실 그룹을 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소에 의해 치환시키는 복잡한 다단계식 공정에 의해 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 수득하는 방법은 이미 공지되어 있다[참조:미합중국 특허 공보 제4,576,629호; J. Org. Chem. 34, 3545(1969); 및 J. Heterocycl. Chem. 16, 33-337(1979)].
그러나, 상기한 공정의 단점 및 대규모 생산의 실현이 불가능한 것은 출발화합물인 2-클로로피리딘-5-카복실산 및 환원제인 나트륨 보라네이트가 고가라는 사실과 반응공정중에 방출되는 수소에 대한 안정성의 문제 때문이다.
또한, 2-클로로-5-메틸피리딘을 원소상 염소와 반응시켜 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 수득하는 방법도 공지되어 있다[참조:독일연방공화국 특허원 제3,630,046호]. 그러나, 이 방법의 단점은 반응이 균일하게 진행되지 못하는데 있으며, 이로인해 실제량의 다중염소화된 부산물이 형성되는 것을 방지하기 위해, 반응이 완전히 진행되기도 전에 염소화를 중단시켜야 한다[참조:유럽 특허원 제9,212호 및 제65,358호]. 이로부터 형성된 생성물은 분리하기가 어려우며, 이의 순도도 만족스럽지 못하다.
본 발명에 이르러,
(1) 경우에 따라 티오닐 클로라이드 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서, 구조식(Ⅱ)의 니코틴산을 오염화인과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 3-트리클로로메틸피리딘을 생성시키고,
(2) 경우에 따라 희석재의 존재하에서, 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 알칼리금속 알콕사이드와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 피리딘 에테르 아세틸을 생성시킨 후,
(3) 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 묽은 수성산과 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 피리돈 알데하이드를 생성시키고,
(4) 수소화 촉매의 존재하에서 경우에 따라 희석제의 존재하에서 상기 구조식(Ⅵ)의 화 합물을 수소 분자에 의해 수소화시켜 구조식(Ⅶ)의 피리딜메탄올 화합물을 생성시킨 후,
(5) 경우에 따라 희석제 및 경우에 따라 반응 보조제의 존재하에서, 상기 구조시(Ⅶ)의 화합물을 염소화제와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 고수율 및 고순도로 수득하는 방법이 밝혀졌다:
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 알킬그룹이고,
M은 알칼리금속 양이온이다.
단계(2) 및 (3)은 또한 중간체를 분리시키지 않고, 소위 1-포트 공정방식으로 하나의 반응단계로 직접 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 일련의 반응 결과의 양태는 매우 놀라운 것이며, 본 분야의 전문가들이 예견할 수 없었던 것이다. 또한, 5개의 반응 단계 결합으로 인해 전과정이 신규하고 진보성이 있다.
한편으로, 고수율을 수득하기 위해서는 반응성이 크며, 제조하기가 복잡하고, 취급하기가 곤란한 염화페닐포스핀을 염소화제 또는 반응보조제로서 사용할 필요가 있다[참조:미합중국 특허원 제4,634,771호]는 사실은 본 분야에 이미 공지되어 있으며, 또 한편으로는 니코틴산과 오염화인을 그대로 또는 희석제의 존재하에서 단순 직접 반응[참조:Tetrahedron Letters 25, 5693-5696(1984)]시킬 경우에 목적하는 구조식(Ⅲ)의 트리클로로메틸피리딘 화합물은 최대 5%의 수율로 수득될 뿐이라는 사실이 본 발명자들에 의해 보고된 바 있기 때문에, 본 발명에 따른 방법의 단계 1에 따라, 니코틴산과 오염화인, 또는 티오닐 클로라이드 존재하의 오염화인과의 반응이 목적하는 구조식(Ⅲ)의 3-클로로메틸피리딘을 용이하게 고수율로 제공할 수 있으리라고는 예상하지 못했다.
본 발명에 따른 방법의 단계 5에 따라, 구조식(Ⅶ)의 5-하이드록시메틸-2-피리돈과 염소화제(예:포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스겐)를 반응시킴으로써 각각 하나의 염소 래디칼에 대해 피리딘계의 2-위치의 피리딘 작용기 및 측쇄의 하이드록실 그룹 모두를 동시에 치환시킬 수 있다는 사실도 상기한 바와 같이 예상하지 못해다. 이러한 유형의 반응은 선행 기술로부터 현재까지 공지되어 있지 않았다.
최종적으로, 에테르는 상당히 격렬한 반응조건, 즉 고농도의 산을 고온에서 사용하는 조건하에서만 성공적으로 분해시킬 수 있다[참조:Organikum [Lavoratory Practical in Organic Chemistry], VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin 1984; 제237, 244, 245면 또는 J. Heterocycl. Chem. 10, 779, (1973)] 는 사실은 본 분야에 이미 공지된 바 있기 때문에, 본 발명에 따른 방법의 단계 3에 따라 일반식(Ⅴ)의 피리딘 에테르 아세탈을 묽은 수성산과 반응시킬 경우에, 반응조건에 매우 약할지라도, 측쇄의 아세탈 그룹이 분해될 뿐만 아니라 동시에 피리딘환의 2-위치에서 에테르가 분해된다는 사실은 매우 놀라운 일이다.
본 발명에 따른 반응결과중에서 특히 강조되어야 할 잇점은, 출발물질인 니코틴산이 대규모로 생산 제조될 수 있는 경제적인 출발물질이며, 또한 모든 반응이 산업적으로 용이하게 시행될 수 있는 반응 조건하에서 쉽게 수득할 수 있는 시약을 사용하여 선택적으로 고수율로 수행될 수 있다는 사실이다.
예를 들어, 출발물질로서 니코틴산, 단계 1에서의 반응물로서 티오닐 클로라이드 및 오염화인, 단계 2에서의 반응물로서 이소부톡시화나트륨, 단계 3에서의 반응물로서 묽은 염산, 단계 4에서의 수소화촉매로서 라니 니켈, 및 단계 5에서의 염소화제로서 디부틸포름아미드의 존재하에서의 포스겐을 사용할 경우에, 본 발명에 따른 방법의 반응과정은 하기 도식으로 나타낼 수 있다:
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
본 발명에 따른 방법의 단계 1를 수행하는 데 있어서 적합한 희석제는 불활성 유기용매이다. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 포스포러스 옥시클로라이드가 사용하기에 특히 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 방법의 단계 1은, 희석제를 사용하지 않고, 순물질로서 직접적으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계 1을 수행할 때, 반응온도는 상당한 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기한 공정은 80 내지 180℃, 바람직하게는 110 내지 160℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 1을 수행하는데 있어서, 구조식(Ⅱ)의 니코틴산의 몰당, 오염화인 2 내지 4몰을 사용하거나, 오염화인이 상당히 과량으로 사용되는 것을 방지하기 위해, 우선 티오닐 클로라이드(이는 출발물질인 니코틴산을 상응하는 산 클로라이드의 염산염으로 전화시킨다) 1 내지 2몰을 사용한 후 오염화인 1 내지 2몰을 사용한다. 또한, 적당량의 삼염화인 및 등가량의 염소로부터, 반응용기내에서 오염화인을 직접 제조할 수 있다. 반응 공정에 있어서, 방출된 포스포러스 옥시클로라이드를 연속적으로 증류시키는 것이 편리하다.
구조식(Ⅲ)의 반응생성물은 증류에 의해 후처리하고 분리해낼 수 있으나, 조생성물은 또한 추가의 반응에 직접적으로 사용할 수 있다.
일반식(Ⅳ)는 본 발명에 따른 방법의 단계 2를 수행하는데 있어서 출발물질로서 필요한 알칼리금속 알콕사이드의 일반적인 정의를 나타낸다. 일반식(Ⅳ)에 있어서, R은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이 바람직하고, M은 나트륨 또는 칼륨 양이온, 특히 나트륨이 바람직하다.
일반식(Ⅳ)의 알칼리금속 알콕사이드는 일반적으로 공지된 화합물이며, 경우에 따라 알칼리 금속 하이드록사이드 및 상응하는 알콕사이드로부터 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계 2를 수행하기에 적합한 희석제는 또한 불활성 유기 용매이다. 반응물로서 사용될 일반식(Ⅳ)의 알칼리 금속 알콕사이드를 특징화시키는 알킬 래디칼과 같은 알킬 래디칼을 갖는 저급 알킬 알콜, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이소프로판올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 단계 2를 수행하는데 있어서, 반응온도는 상당한 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 공정은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 90℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 2를 수행하는데 있어서, 일반식(Ⅲ)의 3-트리클로로메틸피리딘 몰당 일반식(Ⅳ)의 알칼리 금속 알콕사이드 3.0 내지 15.0몰, 바람직하게는 3.5 내지 6.0몰을 사용한다. 반응을 수행한 후, 반응 생성물을 통상적인 방법[참조:제조실시예]으로 후처리하고 분리시킨다.
본 발명에 따른 방법의 단계 3을 수행하는데 있어서 적합한 산은 묽은 유기 또는 무기 양성자성 산이 바람직하다. 묽은 수성 염산, 아세트산, 포름산 또는 황산이 반응매질로서 사용하기에 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 단계 3을 수행할 때, 반응온도로 상당항 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 공정은 20 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 3을 수행하는데 있어서, 일반식(Ⅴ)의 피리딘 에테르 아세탈은 일반적으로 필요한 반응 온도하에서 0.2 내지 5.0%, 특히 0.5 내지 1.0%농도의 산 수용액중에서 반응시킨다. 반응 생성물은 통상적인 방법[참조:제조실시예]에 의해 후처리하고 분리시킨다.
본 발명에 따른 방법의 단계 4를 수행하기에 적합한 수소화 촉매는, 경우에 따라 적합한 지지상에서의 통상적인 귀금속 촉매, 귀금속 산화물 촉매 또는 라니촉매(예:활성 탄소, 알루미나 또는 실리카)가 있다. 활성 탄소상 팔라듐 또는 라니니켈이 사용하기에 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 단계 4를 수행하기에 적합한 희석제는 불화성 유기 용매이다. 이러한 용매에는 특히 에테르(예:디에틸 에테르,디옥산, 테트라히이드로푸란, 에틸 글리콜 에테르 또는 에틸 글리콜 디에틸 에테르), 알콜(예:메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 또는 산(예:아세트산)이 포함된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 4를 수행할때, 반응온도는 상당한 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 공정은 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 4는 승압하에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반적을, 상기 공정은 2 내지 200bar, 바람직하게는 10 내지 100bar의 압력하에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 4를 수행하는데 있어서, 일반적으로, 구조식(Ⅳ)의 피리돈 알데하이드 몰당 수소 1.0 내지 20.0mole, 바람직하게는 1.0 내지 5.0mole, 및 수소화 촉매 0.0001 내지 1.0mole, 바람직하게는 0.01 내지 0.1mole을 사용한다.
상기 반응을 수행한 후, 반응 생성물은 통상적인 방법[참조:제조실시예]에 의해 후처리하고 분리시킨다.
본 발명에 따른 방법의 단계 5를 수행하기에 적합한 염소화제에는 특히 오염화인, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스겐 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 5는 희석제의 존재 또는 부재하에 순물질로서 직접적으로 수행할 수 있다. 이러한 물질에는 특히 임의의 할로겐화된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예:벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소)가 포함된다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 방법의 단계 5는 적합한 반응 보조제의 존재하에서 수행할 수 있다. 적합한 반응 보조제에는 3급아민(예:트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘) 및, 추가로 촉매량의 아미드(예:N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디부틸포름아미드) 또는 무기 금속 클로라이드(예:마그네슘 클로라이드 또는 리튬 클로라이드)가 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계 5 를 수행할때, 반응온도는 상당한 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 공정은 20 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 5를 수행하는 데 있어서, 일반적으로 구조식(Ⅶ)의 피리딜메탄올 몰당 염소화제 1.0 내지 10.0, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 몰 및, 경우에 따라 반응 보조제 0.01 내지 3.0몰, 바람직하게는 0.1 내지 2.0몰을 사용한다.
상기 반응을 수행한 후, 구조식(Ⅰ)의 반응 생성물을 공지된 방법[ 참조:제조실시예]에 의해 후처리하고, 분리시킨다.
구조식(Ⅰ)의 2-클로로-5-클로로메틸피리딘은 공지된 화합물이며, 본 발명에 따라 제조할 수 있고, 예를 들어 살충용 니트로메틸렌 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있다[참조:유럽 특허원 제163,855호, 제192,060호, 제259,738호 및 제254,859호].
[제조 실시예]
Figure kpo00005
혼합물의 반응온도를 50℃로 증가시키면서, 티오닐 클로라이드 250ml로 니코틴산 123.1g(1몰)을 10분에 걸쳐 가한다. 부가를 완료시킨 후, 혼합물을 55℃에서 15분 동안 교반시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증류시킨다. 그후, 혼합물의 온도를 70℃로 증가시키면서 삼염화인 275g(2몰)을 가하고, 무수 염소 기체 총 140g(2몰)을 2시간에 걸쳐 통과시킨다. 그후, 혼합물을 150℃로 1시간 동안 가열시키면서 반응공정 동안 방출되는 모든 포스포러스 옥시클로라이드를 계속해서 증류시킨다. 후처리로, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 600ml를 가한 후, 혼합물을 냉수에 따라 붓고, 냉각시키면서 탄산나트륨을 분획적으로 가함으로써 약알칼리성화시킨 후, 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트 300ml를 사용하여 수성상을 추출시킨다. 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 수펌프 진공하에서 증류시킨다.
15mbar에서의 비점이 105 내지 170℃인 3-트리클로로메틸 피리딘 176.8g(이론치의 89%)을 수득한다.
Figure kpo00006
메탄올중의 메톡시화나트륨 용액 140.7g(0.515몰)에, 환류온도에서 45분에 걸쳐 교반시키면서 3-트리클로로메틸 피리딘 31.6g(0.161몰)을 적가시킨다. 적가가 종료된 후, 혼합물을 환류온도에서 추가의 3시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 후, 여과시키고, 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 다시 한번 더 여과시킨 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 진공하에서 증류시킨다.
0.25mbar에서의 비점이 54 내지 55℃인 2-메톡시-5-비스(메톡시)메틸 피리딘 24.5g(이론치의 83%)을 수득한다.
Figure kpo00007
2-메톡시-5-비스(메톡시)메틸 피리딘 41.5g(0.227몰)을 0.5% 농도의 수성 염산 300ml중에서 3시간 동안 환류시키고, 계속해서 혼합물을 약 120ml의 용적으로 농축시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 흡입여과시킨 후, 건조시킨다.
융점이 222℃인 2-피리디논-5-알데하이드 22.5g(이론치와 81%)을 숙득한다.
Figure kpo00008
에탄올 200ml중의 2-피리디논-5-알데하이드 10.0g(0.08몰)에 라디 니켈 2g을 가하고, 계속해서 혼합물을 80℃의 온도 및 30bar의 수소압하에서 4시간 동안 수소화시킨다. 후처리로, 촉매를 여과시키고, 여과물을 농축시킨 후, 잔류하는 고체를 에틸아세테이트 를 사용하여 교반시킴으로써 정제시키고, 흡입여과시킨 후, 건조시킨다.
융점 130℃인 5-하이드록시메틸-2-피리디닐 7g(이론치의 78%)을 수득한다.
Figure kpo00009
오염화인 6.7g(0.032몰)과 포스포러스 옥시클로라이드 2.5g(0.016몰)의 혼합물에 5-하이드록시메틸-2-피리디논 2.0g(0.016몰)을 가하고, 혼합물을 환류온도에서 7시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 냉수를 가하고, 혼합물을 탄산나트륨을 사용하여 중화시킨 후, 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 증류에 의해, 잔류물을 정제시킬 수 있다.
1mbar에서의 비점이 70 내지 80℃인 2-클로로-5-클로로 메틸피리딘 2.5g(이론치의 96 %)을 수득한다.

Claims (2)

  1. (1) 구조식(Ⅱ)의 니코틴산을, 티오닐 클로라이드의 존재 또는 부재하에 및 희석제의 존재 또는 부재하에서, 오염화인과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 3-트리클로로메틸피리딘을 생성시키고,
    (2) 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을, 희석제의 존재 또는 부재하에서 일반식(Ⅳ)의 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 피리딘 에테르 아세탈을 생성시킨 후,
    (3) 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 묽은 수성산과 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 피리돈 알데하이드로 생성시키고,
    (4) 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물을, 희석제의 부재 또는 존재하에서, 수소화 촉매의 존재하에 수소분자에 의해 수소화 시켜 구조식(Ⅶ)의 피리딜메탄올 화합물을 생성시킨 후,
    (5) 상기 구조식(Ⅶ)의 화합물을, 희석제의 존재 또는 부재하 및 반응 보조제의 존재 또는 부재하에서, 염소화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(Ⅰ)의 2-클로로5-클로로메틸피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서,
    R은 알킬그룹이고,
    M은 알칼리금속 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(2) 및 (3)을, 중간체를 분리시키지 않고 수행하는 방법.
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