JP2006509793A

JP2006509793A - イソフタル酸誘導体

Info

Publication number: JP2006509793A
Application number: JP2004557948A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・ヘルター; イェンス・エアギューデン; フランク・ヴンダー; ハンナ・ティネル; ヨハネス・ケッバーリング; エヴァ−マリア・ベッカー; クラウス・ミュンター; カール−ハインツ・シュレンマー; ライムント・カスト; ペーター・コルクホーフ; グンター・カリヒ; ラース・ベルファッカー; ヴァルター・ヒュップシュ; ヨアヒム・シューマッハー; ズザンネ・ツレガー; アルネル・コンセプシオン; 春佳清水
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2006-03-23
Also published as: DE50307787D1; EP1572628B1; GT200300271A; TW200510308A; DE10257785A1; AR042319A1; WO2004052839A1; AU2003289910A1; UY28115A1; CA2509159C; EP1572628A1; US7498460B2; PE20040908A1; US20060154912A1; CA2509159A1; ES2290526T3

Abstract

本発明は、イソフタル酸誘導体、それらの製造方法、および、疾患、特にヒトおよび動物における心血管障害の処置および／または予防用の薬物を製造するための該誘導体の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、イソフタル酸誘導体、それらの製造方法、および、ヒトおよび動物における疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

システイニル−ロイコトリエン類は、多数の病的疾患状態の重要な介在因子である。それらは、例えば、多形核白血球、マクロファージおよびマスト細胞などの炎症細胞の活性化の際に、５−リポキシゲナーゼの補助によりアラキドン酸から形成される。これには、最初のロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）の産生が関与し、次いで、これはさらなる反応段階においてグルタチオンの添加によりロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）に変換される。次いで、さらなる代謝がロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）をもたらす。ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４は、まとめてシステイニル−ロイコトリエン類と呼ばれる。

システイニル−ロイコトリエン類の生理的作用は、Ｇタンパク質共役型受容体に媒介される。２つのシステイニル−ロイコトリエン受容体が、薬理学的および分子生物学的に特徴解析されてきた：

システイニル−ロイコトリエン受容体１（ＣｙｓＬＴ１）は、主としてＬＴＤ４により活性化されるが、より弱く、ＬＴＣ４およびＬＴＥ４によっても活性化される。従って、それはＬＴＤ４受容体とも呼ばれる。この受容体のクローニングおよび特徴解析は、１９９９年に可能であった（Lynch et. al. (1999) Nature 399; 789-793）。ＣｙｓＬＴ１受容体は、脾臓、末梢白血球および肺で強い発現を示す。ＣｙｓＬＴ１受容体のヒト心臓における発現は、今日まで検出可能ではなかった。例えばプランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカスト（montelukast）などのＣｙｓＬＴ１特異的受容体アンタゴニストは、気管支の平滑筋の弛緩を導き、気管支喘息の処置のために開発されてきた。

システイニル−ロイコトリエン受容体２（ＣｙｓＬＴ２）は、主としてＬＴＣ４により活性化されるが、より弱く、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４によっても活性化される。従って、それはＬＴＣ４受容体とも呼ばれる。この受容体の同定と特徴解析は、２０００年に可能であった（Heise et. al. (2000) Journal of Biological Chemistry 275; 30531-30536; Takasaki et. al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 274; 316-322; Nothacker et. al. (2000) Mol. Pharmacol. 58; 1601-1608）。ヒトＣｙｓＬＴ２受容体は、心臓、胎盤、脾臓および末梢血白血球（ＰＢＬ）で非常に強い発現を示す。ＰＣＲ調査およびインサイチュ（in-situ）ハイブリダイゼーションを利用して、この受容体が、心臓で、冠状動脈の平滑筋細胞で、心筋細胞で、そして非常に強くプルキンエ線維でも発現することを示すことができた（Kamohara et. al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 287; 1088-1092; Hui et. al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276; 47489-47495）。ＣｙｓＬＴ２受容体の活性化の際、ＣｙｓＬＴ１受容体と同様に、細胞内カルシウム濃度の上昇が起こる。

システイニル−ロイコトリエン類は、血管作用性物質である。即ち、それらは、冠状動脈の強い収縮を導く。加えて、それらは、心臓の収縮性を低下させ、心電図の変化を誘導し、血圧に影響を与え、微小血管の浸透性を高め、浮腫形成を促進し、そして、強い気管支収縮を導く（Letts et. al. (1987) Cardiovasc. Clin. 18; 101-113; Fauler and Froelich (1989) Cardiovasc. Drugs and Therapy 3; 499-505; Piper et. al. (1990) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotr. Res. 20; 146-152）。従って、システイニル−ロイコトリエン受容体のアンタゴニストは、心血管障害の処置に１つの治療的アプローチを形作る。

ＥＰ−Ａ５１６０６９は、アレルギー性および炎症性障害の処置用の、ロイコトリエンＢ４アンタゴニストを記載している。ＥＰ−Ａ７９１５７６およびＥＰ−Ａ３４１５５１は、喘息の処置用のロイコトリエンアンタゴニストを開示している。

本発明は、式（Ｉ）

式中、
Ａは、４員ないし７員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しており、窒素原子に隣接するカルボニル基を有することもあるか、
または、基

［式中、Ｅは、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルカンジイル、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケンジイルであるか、または、炭素原子を介して［ＣＨ_２］_ｏ基に結合している５員ないし１０員の複素環であり、
ｏは、０、１または２であり、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−またはＯであり、
Ｙは、Ｏ、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＮＨであり、ここで、＊は、フェニル環への連結点であり、そして、
Ｚは、置換基Ｘに対してメタまたはパラ位に位置し、鎖中に１個または２個のさらなる酸素原子を含んでもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アルコキシ、または、基

［式中、Ｇは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｌは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキンジイルであり、
Ｍは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、３回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメトキシ、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニルオキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。立体異性体的に純粋な置換基は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変体を包含する。

本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬適用にふさわしくないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩、が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩にはまた、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩、も含まれる。

溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で、溶媒分子との配位を介して錯体を形成する本発明の化合物の形態のものを表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。

本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
アルキル自体、およびアルコキシ中の「アルコ」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルカンジイルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルカンジイル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンジイルが好ましい。言及し得る好ましい例は、メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイルである。

アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基が好ましい。言及し得る好ましい例は：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルおよび２−メチル−２−ブテン−１−イルである。

アルケンジイルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケンジイル基を表す。３個ないし６個、特に好ましくは４個または５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケンジイル基が好ましい。言及し得る好ましい例は：プロペン−１,３−ジイル、２−ブテン−１,４−ジイルおよび１−ペンテン−１,５−ジイルである。

アルキンジイルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキンジイル基を表す。２個ないし４個、特に好ましくは３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキンジイル基が好ましい。言及し得る好ましい例は：プロピン−１,３−ジイルおよび２−ブチン−１,４−ジイルである。

シクロアルキル自体、並びにシクロアルコキシおよびシクロアルカンジイル中の「シクロアルコ（シクロアルカ）」は、通常３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

シクロアルコキシは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを表す。

シクロアルカンジイルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロパン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,３−ジイル、シクロペンタン−１,２−ジイル、シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,２−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,４−ジイル、シクロへプタン−１,２−ジイル、シクロへプタン−１,３−ジイルおよびシクロへプタン−１,４−ジイルを表す。

シクロアルケニル自体、並びにシクロアルケンジイルおよびシクロアルケニルオキシ中の「シクロアルケン（シクロアルケニ）」は、通常５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−２−エン−１−イル、シクロペンタ−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イル、シクロヘキサ−３−エン−１−イル、シクロヘプタ−２−エン−１−イル、シクロヘプタ−３−エン−１−イルおよびシクロヘプタ−４−エン−１−イルを表す。

シクロアルケンジイルは、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−４−エン−１,３−ジイル、シクロヘキサ−２−エン−１,４−ジイル、シクロヘキサ−４−エン−１,３−ジイルおよびシクロヘプタ−５−エン−１,３−ジイルを表す。

シクロアルケニルオキシは、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−２−エン−１−イルオキシ、シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ、シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ、シクロヘキサ−３−エン−１−イルオキシ、シクロヘプタ−２−エン−１−イルオキシ、シクロヘプタ−３−エン−１−イルオキシおよびシクロヘプタ−４−エン−１−イルオキシを表す。

アリールは、６個ないし１０個の炭素原子を有する、単環式ないし三環式、芳香族性、炭素環式の基；例えば、そして好ましくは、フェニルおよびナフチルを表す。

ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、系列Ｓ、ＯおよびＮから５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある基を表し、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルを表す。

複素環は、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個、特に５個または６個の環原子を有し、系列Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある非芳香族性ヘテロ環の基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、１,３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニルおよび４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシニルなどの、系列Ｏ、ＮおよびＳから２個までのヘテロ原子を有し、ベンゾ縮合していることもある、５員または６員の単環式飽和ヘテロ環式基が好ましい。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

本発明の化合物中の基が置換されているならば、その基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有していてもよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が、ことさら特に好ましい。

式中、
Ａが、４員ないし６員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しているか、
または、基

［式中、Ｅは、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルカンジイルであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ^３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、１、２または３であり、
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｘが、結合またはＯであり、
Ｙが、Ｏ、または＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、＊は、フェニル環への連結点であり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してメタまたはパラ位に位置し、鎖中に１個のさらなる酸素原子を含んでもよい（Ｃ_７−Ｃ_９）−アルコキシ、または、基

［式中、Ｇは、結合またはＯであり、
Ｌは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケンジイルであり、
Ｍは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、ジメチル−１,３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、３回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。

式中、ｎが３である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
同様に、式中、Ｘが結合である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
同様に、式中、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
同様に、式中、Ｚが置換基Ｘに対してパラ位に位置する式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

同様に、式中、
Ａ−［ＣＨ_２］_ｍ−ＣＯ_２Ｒ^１が、基

［式中、＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｎが３であり、
Ｒ^２が水素であり、
Ｘが結合であり、
ＹがＯであり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してパラ位に位置し、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、または基

［式中、＊は、フェニル環への連結点である］
、または基

［式中、ＧはＯであり、
Ｌは、メタンジイル、ｎ−プロパンジイルまたはｎ−ブタンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ^４は、フェニル、４−ビフェニリル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルメトキシにより１回置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。

式中、
Ａ−［ＣＨ_２］_ｍ−ＣＯ_２Ｒ^１が、基

［式中、＊は、フェニル環への連結点である］、
または基＊−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^４
［式中、Ｒ^４は、フェニル、４−ビフェニリル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより１回置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］、
または基＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ^４
［式中、Ｒ^４は、４−クロロフェニル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］、
または基＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^４
［式中、Ｒ^４は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物がことさら特に好ましい。

式中、
Ａ−［ＣＨ_２］_ｍ−ＣＯ_２Ｒ^１が、基

［式中、＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｎが３であり、
Ｒ^２が水素であり、
Ｘが結合であり、
ＹがＯであり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してパラ位に位置し、基

［式中、＊は、フェニル環への連結点である］
である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物がことさらに好ましい。

以下の式（Ｉ）の化合物が、ことさら特に好ましい：
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝安息香酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸、
１−（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸、
３−｛［３−（カルボキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］−フェニル｝プロポキシ）安息香酸。

同様に、式中、
Ａが、４員ないし７員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しており、環中にさらなる窒素原子を含んでもよく、窒素原子に隣接するカルボニル基を有することもあるか、
または、基

［式中、Ｅは、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルカンジイル、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケンジイルであるか、または、炭素原子を介して［ＣＨ_２］_ｏ基に結合している５員ないし１０員の複素環であり、
ｏは、０、１または２であり、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、１、２、３または４であり、
Ｒ^１が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^２が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｘが、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−メチルまたはＮ−アセチルであり、
Ｙが、Ｏ、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＮＨであり、ここで、＊は、フェニル環への連結点であり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してメタまたはパラ位に位置する基

［式中、Ｇは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｌは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキンジイルであり、
Ｍは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、ビフェニリル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環または（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、ここで、アリール、ビフェニリル、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは、３回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニルオキシにより置換されていてもよく、
＊は、フェニル環への連結点である］
である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。

同様に、式中、
Ａが、基

［式中、＊は、ケト基への連結点であり、そして、
＾は、

基への連結点である］
であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、２または３であり、
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｘが、結合であり、
Ｙが、Ｏまたは＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、＊は、フェニル環への連結点であり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してメタまたはパラ位に位置する基

［式中、Ｒ^４およびＲ^４'は、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
である、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。

上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。

本発明はまた、以下のいずれかを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
［Ａ］
式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記の意味を有する］
の化合物を、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
ｍおよびＡは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ１］
式（ＩＶａ）

［式中、Ｑ^１は、例えばハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの適する脱離基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、上記の意味を有する］
の化合物を、式（Ｖａ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
Ａおよびｍは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ２］
式（ＩＶｂ）

［式中、Ｑ^２は、酸の塩化物の基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、上記の意味を有する］
の化合物を、式（Ｖｂ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
Ａおよびｍは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ３］
式（ＩＶａ）

［式中、Ｑ^１は、例えばハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの適する脱離基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、上記の意味を有する］
の化合物を、
式（Ｖｂ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
Ａおよびｍは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｃ］
式（ＸＩＩ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
ｎ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＡは、上記の意味を有する］
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
Ｒ^４−Ｍ−Ｌ−Ｑ^３（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｑ^３は、例えばハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはヨウ素、または、メシラートもしくはトシラートなどの適する脱離基であり、そして、
Ｒ^４、ＭおよびＬは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｄ］
工程［Ａ］、［Ｂ１］、［Ｂ２］、［Ｂ３］または［Ｃ］により製造される化合物の２個のエステル基を加水分解する。

本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示的に図解できる：

式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶａ）の化合物を、式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである］
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
ＹはＯであり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、上記の意味を有する］
の化合物を得、続いてアルデヒド基を酸化することにより製造できる。

式（ＩＶａ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^５は、水素またはアルキル基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、上記の意味を有する］
の化合物を、カルボン酸またはエステル基の還元により、対応する式（ＩＸ）

［式中、ｎ、ＸおよびＺは上記の意味を有する］
のアルコールに変換し、最後に、ヒドロキシル基を、例えばハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基に変換することにより製造できる。

式（ＩＶｂ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のＲ^５が水素である場合、カルボン酸の基を対応する酸の塩化物に変換することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物中のＲ^５がアルキル基である場合、先行段階において対応するエステル基を最初にカルボン酸の基に加水分解することにより、製造できる。

式（Ｖａ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）

［式中、Ｑ^４は、ヒドロキシルまたは塩素であり、そして、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである］
の化合物と反応させることにより製造できる。

式（Ｖｂ）の化合物は、例えば、最初にアミドカップリング反応で、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）

［式中、Ｑ^４は、ヒドロキシルまたは塩素であり、そして、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである］
の化合物と反応させ、最後に、ニトロ基を対応するアミノ基に還元することにより製造できる。

式中、Ｘが酸素原子であり、Ｒ^５がアルキル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応する式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚは上記の意味を有する］
の化合物を、式（ＸＶ）

［式中、Ｑ^５は、例えばハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの適する脱離基であり、そして、
Ｒ^５は、アルキル基である］
の化合物と反応させることにより製造できる。

式中、Ｘが、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｚが＊−Ｏ−Ｌ−Ｍ−Ｒ^４であり、Ｒ^５がアルキル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応する式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩ）

［式中、Ｒ^５はアルキル基であり、
Ｘは結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、
ｎは上記の意味を有する］
の化合物と反応させることにより製造できる。

式中、Ｘが結合であり、Ｚが＊−Ｌ−Ｍ−Ｒ^４であり、Ｒ^５がアルキル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応する式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、例えば、式（ＸＶＩＩ）
Ｒ^４−Ｍ−Ｌ−ＰＰｈ_３ ^＋Ｂｒ⁻ （ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ^４、ＭおよびＬは、上記の意味を有する］
の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^５はアルキル基であり、そして、
ｎは上記の意味を有する］
の化合物と反応させることにより製造できる。

式中、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であり、ｎが１である式（ＩＸ）の化合物に対応する式（ＩＸａ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＸ）

［式中、Ｑ^６は、例えば臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネートなどの適する脱離基であり、そして、
Ｚは、上記の意味を有する］
の化合物を、プロパルギルアルコールと反応させることにより製造できる。

式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、式（Ｖａ）の化合物を、式（ＸＸ）

［式中、Ｑ^１は、例えばハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの適する脱離基であり、
ＰＧは、例えばシリル保護基などの適する保護基であり、そして、
ｎおよびＸは、上記の意味を有する］
の化合物と反応させ、続いて、当業者に知られている常套の方法により保護基を除去することにより製造できる。

式（ＸＸ）の化合物は、例えば、式（ＸＶＩ）の化合物を、当業者に知られている常套の保護基試薬、例えば、トリイソプロピルシリルクロリドなどと反応させ、続いてカルボン酸またはエステル基を脱離基Ｑ^１に、式（ＩＶａ）の化合物について記載した通りに変換することにより製造できる。

式中、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩＩ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）（Ｒ^１＝アルキル）の化合物のアルキルエステルの代わりに、対応するベンジルエステル（Ｒ^１＝ベンジル）から製造することもできる。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）；（ＩＩＩ）＋（Ｘ）→（Ｖａ）（Ｑ^４＝ヒドロキシル）および第１の構成段階（ＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（Ｖｂ）（Ｑ^４＝ヒドロキシル）のアミドカップリングにおいて、アミンは、好ましくはそれらの塩酸塩形態で用いる。反応は、好ましくは、標準条件下、アミドまたはペプチドカップリングに一般的な慣例的試薬、例えば、Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などの存在下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で行う。

工程（ＩＩＩ）＋（Ｘ）→（Ｖａ）（Ｑ^４＝塩素）および第１の構成段階（ＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（Ｖｂ）（Ｑ^４は塩素に等しい）のアミドカップリングにおいて、アミンは、好ましくはそれらの塩酸塩形態で用いる。反応は、好ましくは、標準条件下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中、０℃ないし室温の温度で行う。

方法［Ｄ］による化合物（Ｉ）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素である）の製造、および反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＶｂ）の第１の構成段階におけるエステル加水分解は、好ましくは、水性アルカリ金属水酸化物溶液、例えば２モル濃度水酸化ナトリウム溶液など、の存在下、室温ないし７０℃の温度で、水混和性有機溶媒、例えばメタノールもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物など、を添加して行う。

工程（ＩＶａ）＋（Ｖａ）→（Ｉ）；（ＩＶａ）＋（Ｖｂ）→（Ｉ）；（ＩＶａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）；（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｉ）；（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＶＩＩＩａ）；（ＸＩＩＩ）＋（ＸＶＩ）→（ＶＩＩＩｂ）および（Ｖａ）＋（ＸＸ）→（ＸＩＩ）は、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトンまたはブチロニトリルなどの不活性溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの補助塩基の存在下、室温ないし特定の溶媒の沸点の温度範囲で行う。

化合物（ＶＩＩ）の製造のための別の可能性は、また、アルコール（ＩＸ）を化合物（ＶＩ）と光延反応条件下で反応させることである。この目的に適する溶媒は、特に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、または例えばジクロロメタンなどの塩化炭化水素である。反応は、トリフェニルホスフィンおよび、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのアゾ化合物の存在下で行う。反応を実行するのに好ましい温度範囲は、−１０℃ないし室温である。

工程（ＩＶｂ）＋（Ｖｂ）→（Ｉ）は、好ましくは、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの補助塩基の存在下、０℃ないし室温の温度範囲で行う。

工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）は、アルデヒド基をカルボン酸の基に酸化するために当業者に知られている常套の条件下で行う。亜塩素酸ナトリウムによる、過酸化水素およびリン酸二水素ナトリウムの存在下、またはスルファミン酸の存在下、水とアセトニトリルまたはテトラヒドロフランまたはジオキサンから構成される溶媒混合物中、０℃ないし室温の温度範囲での酸化が、例えばこれに関して非常に適する。

工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、カルボン酸またはエステル基を対応するアルコール基に還元するために当業者に知られている常套の条件下で、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を用いて、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃ないし特定の溶媒の沸点の温度範囲で行う。

工程（ＩＸ）→（ＩＶａ）におけるアルコール官能基の脱離基Ｑ^１への変換は、当業者に知られている様々なやり方で行うことができる。対応する臭化物を与える反応は、好ましくは、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温で、トリフェニルホスフィンとテトラブロモメタンの混合物を用いて、または、溶媒としてのジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度範囲で、三臭化リンを用いて、適するならばピリジンの存在下で行う。対応するメシラートまたはトシラートを与える反応は、好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度範囲で、メタンスルホニルクロリドまたはパラ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行う。

反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＶｂ）の第１の構成段階で得られるカルボン酸の基は、塩素化により対応する酸の塩化物に変換する。好ましい塩素化試薬は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである。反応は、適するならば、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で行い、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素を溶媒として添加することができる。この場合の反応温度は、０℃ないし特定の溶媒または塩素化試薬の沸点である。

反応（ＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（Ｖｂ）の第２の構成段階におけるニトロ基の還元は、例えば、塩化スズ（ＩＩ）を用いて行うことができる。例えば支持体としての炭の上のパラジウムなどの貴金属触媒で、１ないし４バールの水素圧下、室温で、溶媒としてのメタノール、エタノールまたは酢酸エチル中での、水素による還元が好ましい。

工程（ＸＶＩＩ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＶＩＩＩｃ）は、ウィッティヒ（Wittig）反応のために当業者に知られている常套の条件下で行う。反応は、好ましくは、例えばヘキサン、ジエチルエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、特に好ましくはテトラヒドロフラン中、例えばｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基の存在下、−５０℃ないし室温の温度範囲で行う。

工程（ＸＩＸ）→（ＩＸａ）は、好ましくは、溶媒としてのトリエチルアミン中、ヨウ化銅（Ｉ）、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２］Ｃｌ_２）などのパラジウム（ＩＩ）塩およびトリフェニルホスフィンの存在下、５０℃ないし７０℃の温度で行う。

式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。

加えて、式中、
Ａが

であり、
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２が水素であり、
ｎが３であり、
Ｘが結合であり、
ＹがＯであり、
Ｚが、置換基Ｘに対してパラ位に位置し、
ＧがＯであり、そして、
Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^４、ｍおよびｏが上記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物を、固相合成を利用して製造することも可能である：

ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、ポリスチレン／ポリエチレングリコール（ＰＳ／ＰＥＧ）グラフトまたはブロック共重合体と１ないし３０％でクロスリンクしたミクロまたはマクロ多孔性ポリスチレン（ＰＳ）、および官能化ガラス表面（微孔性（controlled pore）ガラス、ＣＰＧ）の群からの固相上に、一級アミンを固相に存在するベンズアルデヒド官能基を介してイミンとして付着させ、次いで、二級アミンに還元する。このために、好ましくは、２％ＤＶＢとクロスリンクしたＰＳをベースとする４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルアミノメチル樹脂（"Pol-CHO", Nova Biochem）を、２ないし５倍過剰の環式または非環式β−、γ−またはδ−アミノ酸（酸の官能基でｔ−ブチル−またはｔ−ヘキシル−保護されている）と、好ましくはそれらの塩酸塩として、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンまたは他の適する溶媒中、トリメチルオルトホルメート、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなどの脱水剤を用いて、または用いずに、適するならば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンおよびピリジンなどの補助塩基の存在下、室温ないし５０℃の温度で、２ないし２４時間反応させる（反応ａ）：

次いで、固相を、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはメタノールなどの様々な溶媒で１回またはそれ以上洗浄するか、または直接、続く還元でさらに反応させる。このために、固相を２ないし１０倍過剰の、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはテトラブチル水素化ホウ素アンモニウムなどの還元剤と、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはメタノールまたはこれらの混合物などの溶媒中、−７８℃ないし室温で、適するならば１００等量までの酢酸を添加して、０.５ないし１８時間反応させる（反応ｂ）。

固相を当業者に知られている常套の方法により洗浄および乾燥した後、次いで、それを２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル安息香酸と反応させる。このために、当業者に知られているアミドまたはペプチドカップリング用の試薬を用いる。その例は、Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）であり、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で用いる（反応ｃ）。

固相を当業者に知られている常套の方法により洗浄および乾燥した後、次いで、それを１ないし５当量の３−ブロモ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロパンまたは３−ブロモ−１−（４−トリ−イソ−プロピルシリルオキシフェニル）プロパン、および炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムの群からの塩基と、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒中、適するならば１８−クラウン−６またはテトラブチルアンモニウムヨージドを添加して、室温ないし適する溶媒の沸点の温度で、１−２４時間反応させる（反応ｄ）。固相を当業者に知られている常套の方法により洗浄および乾燥した後、次いで、それを２ないし１０等量のテトラブチルアンモニウムフロリドと、テトラヒドロフラン中、室温で２−２４時間反応させ、かくしてシリル保護基を除去する（反応ｅ）。

固相を当業者に知られている常套の方法により洗浄および乾燥した後、次いで、それを式Ｒ^４−Ｍ−Ｌ−Ｑ^３の化合物（式中、Ｑ^３は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラートまたは求核置換反応の当業者に知られている他の脱離基である）と反応させる。反応は、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムの群からの塩基を使用して、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒中、適するならば１８−クラウン−６またはテトラブチルアンモニウムヨージドを添加して、室温ないし特定の溶媒の沸点の温度で、１−２４時間実行する（反応ｆ）。固相を当業者に知られている常套の方法により洗浄および乾燥した後、次いで、その上のメチルエステルを、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはＮ−メチルピロリドンなどの極性溶媒と水またはメタノールとの混合物中、０℃ないし６０℃の温度で加水分解する（反応ｇ）。

固相をメタノール、ジクロロメタン、水、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンなどの常套の溶媒で徹底的に洗浄し、次いで乾燥させる。続いて、ジクロロメタン中の２０−７０％トリフルオロ酢酸の混合物を用いて、ｔ−ブチル保護基の自然な除去により、生成物を固相から除去する（反応ｈ）。固相を除くために濾過し、真空中、０℃ないし１００℃の温度で濃縮した後、生成物は純度７５％ないし１００％であった。

本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理的および薬物動態的スペクトルを示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬として使用するのに適する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の医薬的活性は、それらのシステイニル−ロイコトリエン受容体２選択的アンタゴニストとしての効果により説明できる。

本発明のために「選択的」と呼ばれるシステイニル−ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、システイニル−ロイコトリエン受容体２の活性を、システイニル−ロイコトリエン受容体１の同等の活性より、１０倍以上、好ましくは１００倍以上、特に１０００倍以上低い濃度で阻害するものである。選択性を決定するための試験方法に関して、Ｂ１およびＢ２の部に記載した試験方法を参照し得る。

本発明のために「アンタゴニスト」と呼ばれるシステイニル−ロイコトリエン受容体の調節因子は、アンタゴニスト活性を有し、アゴニスト成分を部分的にのみ含むもの、好ましくは測定可能には含まないものである。

式（Ｉ）の化合物は、様々な障害、特に心血管障害の予防および／または処置に適する。

言及し得る好ましい例は：心房性および心室性不整脈、心筋梗塞、動脈硬化症、心不全、安定および不安定狭心症、心筋性虚血、一過性虚血発作、卒中、炎症性心血管障害、環動脈心疾患、末梢および心臓の血管障害、末梢血流の障害、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）の後などの再狭窄、肺性高血圧、冠攣縮、血栓症、血栓栓塞性障害、バイパス手術、心臓移植、浮腫形成、ショック、高血圧、急性腎不全、炎症性障害、喘息障害、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大、炎症性皮膚障害、胎盤不全、胎盤形成障害、失調症、膀胱炎、過活動膀胱、副腎の障害、例えばクロム親和細胞腫およびウォーターハウス・フリードリクセン症候群、クローン病または下痢などの腸の障害である。

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、本発明の化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上の他の有効成分を含む、医薬に関する。組合せに適し、好ましい有効成分の言及し得る例は：システイニル−ロイコトリエン受容体１アンタゴニスト、システイニル−ロイコトリエン−生合成阻害剤、血栓溶解剤、血小板凝集阻害剤、β−ブロッカー、硝酸塩、Ｃａチャネルブロッカーおよび／または抗炎症性有効成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤など、である。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳経路で、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適するやり方で投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適する投与形は、当分野の事情に従って機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達し、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、またはゆっくりと溶解するか、または不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハー（wafer）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、硬膏剤など）、ミルク、ペースト、フォーム、散剤、インプラントまたはステントである。

非経腸、特に静脈内投与、例えば、ｉｖボーラス注射（即ち、例えば注射器による単回投与）、短い点滴（即ち、１時間までの点滴）または長い点滴（即ち、１時間より長い点滴）など、が好ましい。これらの場合の投与容量は、固有の条件に応じて、ｉｖボーラス注射で０.５ないし３０、特に１ないし２０ｍｌ、短い点滴で２５ないし５００、特に５０ないし２５０ｍｌ、そして長い点滴で５０ないし１０００、特に１００ないし５００ｍｌであり得る。この目的のために、有効成分を固体形態で提供し（例えば、凍結乾燥剤として、または塩として）、投与直前にのみ溶解媒体に溶解するのが有利であり得る。

これらの場合、投与形は、滅菌され、かつパイロジェンを含まないことが必要である。それらは、水性をベースとするか、または水性および有機溶媒の混合物をベースとし得る。これには、例えば、水性溶液、水性および有機溶媒の混合物（特に、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００）、シクロデキストリンを含有する水性溶液、または乳化剤（界面活性可溶化剤、例えば、レシチンまたは Pluronic F 68、Solutol HS15、Cremophor）を含有する水性溶液が含まれる。水性溶液が好ましい。

非経腸投与に適する製剤は、実質的に等張性かつ等水素性（euhydric）のもの、例えば、ｐＨ３ないし１１、好ましくは６ないし８、特に約７.４のものである。

注射液は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばバイアルに入れる。そこから直接溶液を取り出し、投与することができる。凍結乾燥剤の場合、適する溶媒を注入することによりバイアル中でそれを溶解し、次いで取り出す。点滴液は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばビンまたは折り畳めるプラスチック袋などに入れる。

本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤には、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤と一緒に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。

ヒトの医療および獣医学の両方において、２４時間毎に全量で約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分を、適するならば複数の単回用量の形態で投与するのが、所望の結果を達成するために有利であることが、一般的に明らかになった。単回用量は、好ましくは、本発明の有効成分を約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。

それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプ、投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要なことがある。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合もあり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各々容積に基づくものである。

Ａ. 実施例
略号：

ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
器具：ＤＡＤを有するＨＰ１１００；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法２（ＨＰＬＣ）
器具：ＤＡＤを有するＨＰ１１００；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法３（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ: Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法４（ＨＰＬＣ）
器具：ＤＡＤを有するＨＰ１１００；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、１５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法５（ＨＰＬＣ）
器具：Symmetry TM C18 3.9*150 mm；流速１,５ｍｌ／分；溶離剤水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）；勾配−０.６分１０％Ｂ、−３.８分１００％Ｂ、−５.０分１００％Ｂ、−５.５分１０％Ｂ；停止時間６.０分；注入量１０μｌ；ダイオードアレイ検出器のシグナル２１４ｎＭおよび２５４ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法７（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分、２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法８（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法９（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１０（ＬＣ−ＭＳ）
器具： HPLC Agilent シリーズ1100を有するMicromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸５００μｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸５００μｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１２（ＨＰＬＣ）
器具：ＤＡＤを有するＨＰ１１００；カラム：Kromasil 100 RP-18, 125 mm x 4 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋４バイアルのＰＩＣＢ７、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ｂ、１.０分２％Ｂ、９.０分９０％Ｂ、１３分９０％Ｂ、１３.５分２％Ｂ、１５.５分２％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
（ＰＩＣＢ７：Millipore/Waters Corp. のへプタンスルホン酸）

方法１３（ＬＣ−ＭＳ）
器具：HPLC Agilent シリーズ 1100を有するMicromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法１４（ＬＣ−ＭＳ）
器具： HPLC Agilent シリーズ 1100を有するMicromass Quattro LCZ; カラム: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

出発化合物
実施例Ｉ
メチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート

アセトニトリル１００ｍｌ中のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０.０ｇおよび４−フェノキシ−１−ブチルブロミド１２.７ｇの溶液を、炭酸カリウム１１.５ｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、ロータリーエバポレーター中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶かす。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後の粗生成物を、シリカゲルを通してシクロヘキサン／酢酸エチル１９：１で吸引濾過することにより精製し、生成物１２.６ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.４１分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96-6.82 (m, 5H), 3.98 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 3H), 2.57 (t, 2H), 1.85 (m, 4H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ^＋）、３５１（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例ＩＩ
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−１−プロパノール

テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１モル濃度溶液２０.１ｍｌを導入する。撹拌しながら、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート１２.０ｇの溶液を、混合物がちょうど沸騰し始めるようなやり方で、滴下して添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。過剰の水素化リチウムアルミニウムを加水分解するために、メタノール１ｍｌを注意深く懸濁液に添加する。次いで、混合物を１モル濃度塩酸に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および蒸発により、生成物１０.９ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.９４分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.38 (quart, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ^＋）、３２３（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例ＩＩＩ
３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］−１−プロパノール

４−フェニル臭化ベンジル１２.８ｇ（４１.４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−フェニルプロパノール６.９４ｇ（４５.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６.８７ｇ（４９.７ｍｍｏｌ）を、ブチロニトリル５０ｍｌ中、１２０℃で６時間撹拌する。室温に冷却し、続いて無機塩を吸引濾過により除去し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０）により精製する。生成物４.９０ｇ（理論値の３７％）を得る。
ｍ.ｐ.：１２８℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.１２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.70-7.64 (m, 4H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.67 (quint, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＩＶ
１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン

３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−１−プロパノール１０.０ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、固体のトリフェニルホスフィン１０.５ｇを添加する。固体のテトラブロモメタン１３.２ｇを溶液に添加する。約５分後、混合物が濁り始める。反応は１時間後に完了する。沈殿を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物を、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５：１を用いるシリカゲルの吸引濾過により精製する。生成物８.５ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：６.０１分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３８０／３８２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例Ｖ
４−｛［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］メチル｝−１,１'−ビフェニル

４−｛［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］メチル｝−１,１'−ビフェニルを、実施例ＩＶに記載の方法と同様に、３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］−１−プロパノールのブロム化により得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：６.１０分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.70-7.64 (m, 4H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.05 (quint, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＶＩ
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパン酸

メタノール１００ｍｌおよび２モル濃度水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌを、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のメチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート１０ｇの溶液に添加する。混合物を６０℃で２時間加熱する。次いで、それを２モル濃度塩酸で酸性化し、有機溶媒の殆どをロータリーエバポレーター中で除去する。沈殿が析出する。それを吸引濾過し、室温で水により洗浄し、生成物７.７ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.７７分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.10 (s, broad, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.95-6.81 (m, 5H), 4.00 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.85 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３２.２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＶＩＩ
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノイルクロリド

クロロホルム１０ｍｌ中の３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパン酸２５０ｍｇ懸濁液を、約４０℃に加熱する。それにより溶液を作る。塩化オキサリル１.４ｍｌを添加する（気体の放出）。混合物を還流に加熱する。２時間後、混合物を蒸発乾固し、生成物を高真空下で乾燥させる。生成物２６４ｍｇを得る。
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３５０／３５２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＶＩＩＩ
５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロ安息香酸

水１０ｍｌおよび過酸化水素（３５％強度）１ｍｌ中のリン酸二水素ナトリウム３２０ｍｇの溶液を、アセトニトリル２０ｍｌ中のメチル３−ホルミル−４−ニトロベンゾエート［M.G. Vetelino et al., Tetrahedron Lett. 35, 219-222 (1994).］２.０ｇの溶液に１０℃で添加する。次いで、水１０ｍｌ中の亜塩素酸ナトリウム１.５ｇの溶液を、１５分間かけて滴下して添加する。次いで、混合物を１０℃でさらに２時間撹拌する。亜硫酸ナトリウム４００ｍｇを添加して反応を停止する。混合物を２モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、蒸発させ、生成物２２５ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：３.６８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 14.22 (s broad, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 3.92 (s, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、２６０（Ｍ＋Ｎ_２Ｈ_７ ^＋）

実施例ＩＸ
メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

方法１：
３−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸ヒドロクロリド１０ｇを、トリメチルシリルクロリド１５.５ｍｌと一緒に、メタノール５５ｍｌ中、室温で終夜撹拌する。続いて溶媒および全ての他の揮発性成分をロータリーエバポレーター中で除去し、メチル３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート塩酸塩８ｇを得る。メチル３−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート塩酸塩８.０ｇ、Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＴＬＣ）１４.４ｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）５.１ｇおよびトリエチルアミン１１ｍｌを、ジクロロメタン１０００ｍｌ中の２−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ安息香酸［ＣＡＳＮｏ.７９１２８−７８−２］７.３７ｇの溶液に連続的に添加する。室温で１５時間後、水２５０ｍｌを反応混合物に添加する。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせたジクロロメタンおよび酢酸エチルの相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮し、油状物を得、それを最初に、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル４：１を用い、シリカゲルを通して吸引濾過することにより、予精製する。かくして得られる生成物は、４種全部の可能な立体異性体の混合物を含有する：シスラセミ体およびトランスラセミ体。２つのラセミ体の一方の殆どを、シクロヘキサンからの結晶化により取り出し、約５％の酢酸エチルと混合する。これにより、生成物４.１８ｇ（ラセミ体Ａ）を得る。母液の蒸発後に残っている生成物をアキラルＲＰカラムの分取ＨＰＬＣにより分離する。これにより、さらに０.２ｇの分画１の物質を得、それを後者と合わせる。加えて、他方のラセミ体１.５５ｇを得る（ラセミ体Ｂ）。

ラセミ体Ａ：
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.５０分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.34 (s broad, 1H), 8.92 (d broad, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.56-1.15 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３６.１（Ｍ＋Ｈ^＋）、３５３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）
ラセミ体Ｂ：
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.４２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 13.13 (s broad, 1H), 8.76 (d broad, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.83-1.45 (m, 7H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３６.１（Ｍ＋Ｈ^＋）、３５３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

方法２：
ラセミ体Ｂは、分取スケールのクロマトグラフィーにより、その光学鏡像体に分解できる。
方法：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンｌ−メンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲルセレクターＫＢＤ８３６１（粒子サイズ１０μｍ）；カラム：４２０ｍｍｘ１００ｍｍ；溶離剤として、９：１（容積／容積）ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル混合物；流速：１００ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；サンプル：溶離剤１０００ｍｌに溶解した１０ｇ；ロードするサンプル：８０ｍｌ；温度：２４℃

（＋）ラセミ体Ｂのエナンチオマー［（＋）Ｂエナンチオマー］：
ＨＰＬＣ（上記のＫＢＤ８３６１カラム、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、イソヘキサン／酢酸エチル４：１、流速：２５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２８０ｎｍ、２４℃）：Ｒ_ｔ：１５.８分
比旋光度（メタノール、５８９ｎｍ、２０℃）：＋３６.８°
（−）ラセミ体Ｂのエナンチオマー［（−）Ｂエナンチオマー］：
ＨＰＬＣ（上記のＫＢＤ８３６１カラム、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、イソヘキサン／酢酸エチル４：１、流速：２５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２８０ｎｍ、２４℃）：Ｒ_ｔ：９.６分
比旋光度（メタノール、５８９ｎｍ、２０℃）：−３７.６°

方法３：
ラセミ体Ｂは、以下のやり方で特異的に得ることもできる：
塩化チオニル２１.８ｍｌを、無水ＴＨＦ１２８ｍｌの２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸５.８５ｇの溶液に、０℃で滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌したままにする。次いで、溶媒および過剰の塩化チオニルを、ロータリーエバポレーター中で完全に除去する。残っている残渣を無水ジクロロメタン１２０ｍｌに溶かし、メチルトランス−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩５.５ｇ、および、−２０℃で、トリエチルアミン１０.４ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を室温に到達させ、この温度でさらに１.５時間撹拌する。次いで、約５０ｍｌの０.０１モル濃度塩酸を添加する。相を分離した後、水相をさらに２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および蒸発を実行する。生成物を、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１を移動相として用いて吸引濾過することにより精製する。生成物４.０６ｇを得る。生成物は、８７％のラセミ体Ｂおよび１３％のラセミ体Ａからなる。さらなる精製は、実施例ＩＸ、方法１で記載した通りに行うことができる。

実施例Ｘ
メチル１−［２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート

方法１：
メチル１−［２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレートを、２−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ安息香酸［ＣＡＳＮｏ.７９１２８−７８−２］およびメチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩から、実施例ＩＸ、方法１に記載の方法と同様に製造する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：３.６４分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 4.37 (broad, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.36 (broad, 1H), 2.98 (m broad, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ^＋）、３３９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

方法２：
塩化チオニル３７ｍｌを、ＴＨＦ６００ｍｌ中の２−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ安息香酸１０.０ｇの溶液に、約０℃の温度で滴下して添加する。混合物を室温に到達させ、１５時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーター中で完全に蒸発させる。残っている油状物を無水ジクロロメタン４００ｍｌに溶解する。次いで、約−２０℃で、トリエチルアミン１１ｍｌおよびメチルイソニペコテート８.７６ｇを添加する。反応混合物を室温に到達させる。２時間後、それを０.１モル濃度塩酸（ｐＨ約３）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として用いて、最初に吸引濾過することにより予精製する。生成物含有分画を合わせ、蒸発させ、生じる残渣を少量の酢酸エチルでトリチュレートする。固体１３.４ｇを得る。

実施例ＸＩ
メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート

メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレートは、５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロ安息香酸およびメチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩から、実施例ＩＸに記載の方法と同様に製造する。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.２１（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：３.９６分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80-1.48 (m, 4H).

実施例ＸＩＩ
メチル１−［２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート

メタノール２００ｍｌ中のメチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート６００ｍｇの溶液を、へら先の量のパラジウム（１０％、活性炭上）と混合し、Parr の器具中、３.５バールの水素圧下、室温で水素化する。３時間後、反応混合物を少量のシリカゲルを通して濾過し、蒸発させる。生成物４７４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：３.６８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.67 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.98 (s broad, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３２１.２（Ｍ＋Ｈ^＋）、３３８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＩＩＩ
エチル３−ホルミル−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン１.３７ｇ（３.７６ｍｍｏｌ）、エチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート［ＣＡＳＮｏ.８２３０４−９９−２］０.７９ｇ（３.７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.７８ｇ（５.６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、混合物を４０℃で１６時間撹拌する。次いで、それを濃縮し、残渣を水２００ｍｌに溶かし、ジクロロメタンで抽出する（３回、１００ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。生成物１.４５ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.６２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.48 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.12-7.06 (d, 2H), 6.98-6.80 (m, 6H), 4.36 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.07-3.96 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.17 (quint, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.38 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＸＩＶ
エチル４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−ホルミルベンゾエート

製造は、１,１'−ビフェニル−４−イルメチル４−（３−ブロモプロピル）フェニルエーテルおよびエチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエートから、実施例ＸＩＩＩと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.０４分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.16-6.90 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.24 (quint, 2H), 1.39 (t, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＶ
２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）安息香酸

エチル４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−ホルミルベンゾエート３.１０ｇ（６.２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに導入する。約０℃（内部温度）で、水２.５ｍｌ中の亜塩素酸ナトリウム２.１３ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）の溶液および水９ｍｌ中のスルファミン酸１.８３ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）を同時に滴下して添加する。次いで、混合物を０℃で１５分間撹拌する。反応混合物を水１２０ｍｌに添加し、酢酸エチルで抽出する（４回、６０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する（２回、５０ｍｌ）。細かく分散した沈殿が、有機相中に明らかである。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生じる生成物（２.９６ｇ）を、さらに精製せずに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.１３分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.86 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.15-6.92 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.24 (quint., 2H), 1.39 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ：４.９９分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＸＶＩ
５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

製造は、エチル３−ホルミル−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから、実施例ＸＶと同様に行う。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 10.46 (s, broad, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.12-6.80 (m, 7H), 4.38 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.08-3.97 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.24 (quint, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.39 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ：４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＸＶＩＩ
メチル３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパノエート

炭酸セシウム６９.９ｇを、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３２.２１ｇおよび１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン４４.０ｇの溶液に添加し、混合物を５０℃の温度で６時間撹拌する。次いで、反応混合物を、水約８００ｍｌに注ぎ、氷酢酸１２.３ｍｌの添加後、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。生成物をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１を移動相として用いる吸引濾過により精製し、生成物５１.５２ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.４７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.０９分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 7H), 1.37-1.09 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３２１.９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＶＩＩＩ
３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オール

３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オールを、実施例ＩＩに記載の方法と同様に、メチル３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパノエートの水素化リチウムアルミニウムによる還元により得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.６０分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.39 (quart., 2H), 2.51 (t, 2H), 1.71-1.61 (m, 9H), 1.32-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３９４.１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＩＸ
１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン

１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼンを、実施例ＩＶに記載の方法と同様に、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを用いる３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オールのブロム化により得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.６９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：７.２７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.03 (quint., 2H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.30-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３８および３４０（Ｍ^＋）、３５６および３５８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸ
３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロピルメタンスルホネート

ジイソプロピルエチルアミン４３.３ｇおよびメタンスルホニルクロリド２５.６ｇを、無水ＴＨＦ２５０ｍｌ中の３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オール３０.８９ｇの溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１時間撹拌したままにする。次いで、各５０ｍｌの水および酢酸エチルを添加する。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。残渣を石油エーテルでトリチュレートする。吸引濾過し、乾燥させ、生成物３７.８ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.５７分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.08 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.04 (d quart., 2H), 1.89-0.78 (m, 15H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３７２.２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＩ
メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエート

メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエートを、実施例Ｉに記載の方法と同様に、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートの（４−ブロモブトキシ）シクロヘキサンを用いるアルキル化により得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.59 (t., 2H), 1.94-1.17 (m, 14H).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ：３.０１分，ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＸＸＩＩ
３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オール

３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オールを、実施例ＩＩに記載の方法と同様に、メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエートの水素化リチウムアルミニウムを用いる還元により得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.92-1.20 (16H).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ：２.６７分、ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＸＸＩＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］ベンゼン

１−（３−ブロモプロピル）−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］ベンゼンを、実施例ＩＶに記載の方法と同様に、３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オールのトリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを用いるブロム化により得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.12 (quint, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.57-1.19 (6H).
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９および３７１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＸＸＩＶ
メチル３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート

ブチロニトリル１２０ｍｌ中の４−イソプロポキシベンジルクロリド１１.０ｇおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０.７ｇの溶液を、炭酸カリウム１２.４ｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で留去する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を蒸発させ、生成物を、シリカゲルを通しシクロヘキサン／酢酸エチル９：１を用いる吸引濾過により精製する。生成物９.４ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.３３分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.27 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３４６.２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＶ
３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール

３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オールを、実施例ＩＩに記載の方法と同様に、メチル３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエートの水素化リチウムアルミニウムを用いる還元により得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.４８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.８７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.54 (sep, 1H), 3.68 (t broad, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.26 (s broad, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＶＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］ベンゼン

１−（３−ブロモプロピル）−４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］ベンゼンを、実施例ＩＶに記載の方法と同様に、３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オールから、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを用いるブロム化により得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.４８（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.８７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.53 (sep, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.12 (ペンタ, 2H), 1.33 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３８０および３８２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＶＩＩ
メチル４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾエート

無水アセトニトリル６０ｍｌ中のメチル４−ヒドロキシベンゾエート３.０ｇおよびシクロプロピルメチルブロミド２.９３ｇの溶液を、炭酸カリウム３.２７ｇと混合し、還流に１５時間加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。固体の硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて蒸発乾固する。生成物を、シリカゲルを通しシクロヘキサン／酢酸エチル５：１を移動相として用いる吸引濾過により精製する。固体４.０ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.７７分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.89 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28-1.19 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２０７.１（Ｍ＋Ｈ^＋）、２２４.１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＶＩＩＩ
［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノール

［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノールを、実施例ＩＩに記載の方法と同様に、メチル４−（シクロプロピルメトキシ）−ベンゾエートの水素化リチウムアルミニウムを用いる還元により得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：３.９１分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.20 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.98 (t, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 1.27-1.12 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ^＋）、１７８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、１９５（Ｍ＋Ｎ_２Ｈ_７ ^＋）

実施例ＸＸＩＸ
１−（クロロメチル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン

［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノール２.５４ｇを、無水ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、室温で、塩化チオニル１.５６ｍｌを滴下して添加する。添加の完了後、混合物を室温で３０分間撹拌したままにする。次いで、混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固する。生成物２.７７ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.６０（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.33 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (d, 2H), 1.28-1.13 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.33-0.28 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ^＋）

実施例ＸＸＸ
１−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゼン

１−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゼンを、実施例ＸＸＩＸに記載の方法と同様に、（２−イソプロポキシフェニル）メタノールから、塩化チオニルとの反応により得る。生成物を真空蒸留により精製する。
ｂ.ｐ.５４℃（０.１６ｍｂａｒ）
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.67 (hep, 1H), 1.29 (d, 6H).

実施例ＸＸＸＩ
［（４−ブロモブトキシ）メチル］シクロプロパン

鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁液２.８ｇを、トルエン２５ｍｌ中のヒドロキシメチルシクロプロパン５.０ｇの溶液に室温で少しずつ添加する。次いで、混合物を１００℃で２時間加熱する。この後、室温に到達させ、トルエン１５ｍｌ中の１,４−ジブロモブタン１４.９ｇの溶液を添加する。混合物を１００℃でさらに１５時間撹拌したままにする。次いで、室温で、水１０ｍｌを添加する。相を分離し、トルエンをロータリーエバポレーター中で除去する。生成物を真空蒸留により単離する。
ｂ.ｐ.５８−６３℃（０.５６ｍｂａｒ）
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 3.53 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.14-0.10 (m, 2H).

実施例ＸＸＸＩＩ
メチルシス−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート

全部で２.５１ｇの固体の水素化ホウ素ナトリウムを、メタノール５２０ｍｌ中のメチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート２０.７ｇの溶液に、−７８℃の温度で少しずつ添加する。−７８℃で２.５時間後、水５ｍｌを添加し、反応混合物を室温に到達させる。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。酢酸エチル／水抽出を実行する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを除去し、油状物１９.０ｇを得る。ＮＭＲによると、その生成物は、２つのジアステレオマーの比９４：６の混合物からなる。３位で置換されたシクロヘキサノン類について文献に記載されている類似の水素化ホウ素ナトリウム還元と同様に、主生成物はシス異性体に違いないと結論づける。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm, 主要異性体): 4.60 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.32 (tt, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.31-0.96 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ^＋）、１７６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＸＩＩＩ
メチルシス−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート

パラ−トルエンスルホニルクロリド３２ｇを、無水ジクロロメタン４１０ｍｌ中のメチルシス−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート１８.９７ｇおよびピリジン９７ｍｌの溶液に、０℃の温度で添加する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌したままにする。次いで、溶媒および過剰のピリジンをロータリーエバポレーター中で除去する。これから生じる残渣を酢酸エチルに溶かす。不溶物を濾過により除去し、濾液を濃縮する。固体の残渣を、全部で６回、各回約５００ｍｌの石油エーテルと撹拌する。これにより、固体２９.７ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.６７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.49 (quart., 1H), 1.41-1.13 (m, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＸＩＶ
メチルトランス−３−アジドシクロヘキサンカルボキシレート

ＤＭＦ６６０ｍｌ中のメチルシス−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート２９.６ｇの溶液を、ナトリウムアジド６.４９ｇと混合し、８０℃で１５時間撹拌する。室温で、水１０００ｍｌを添加し、生成物を各回約３００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。室温で濾過および蒸発し、油状物１６.８ｇを得る。この生成物のトランス異性体への割当ては、このタイプの反応は反応部位での立体化学の反転を伴って起こるという経験に由来する。
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 3.94 (quint., 1H), 3.60 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 5H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、２１８（Ｍ＋Ｎ_２Ｈ_７ ^＋）

実施例ＸＸＸＶ
メチルトランス−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩

方法１：
メタノール５０２ｍｌ中のメチルトランス−３−アジドシクロヘキサンカルボキシレート１６.４５ｇの溶液を、最初に１０％パラジウム／炭素１.６８ｇおよび蟻酸アンモニウム１７.２９ｇと混合し、次いで還流に１時間加熱する。次いで、それを少量のTonsilを通して濾過し、蒸発させる。残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、４モル濃度塩化水素のジオキサン溶液３０ｍｌを添加する。２０分後、混合物を蒸発乾固する。固体１６.３ｇを得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.23 (s broad, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.17 (d broad, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.42-1.11 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ＋Ｈ^＋）

方法２：
メチルトランス−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩は、メチルトランス−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボキシレートから、実施例ＸＸＸＶ、方法１に記載の方法によっても得ることができる。この場合、用いる蟻酸アンモニウムの量だけを２倍にする。

実施例ＸＸＸＶＩ
トランス−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボン酸

水７０ｍｌ中のアジ化ナトリウム１０.６ｇの溶液を、ＴＨＦ１７５ｍｌ中のラセミのシス−６−オキサビシクロ［３.２.１］オクト−３−エン−７−オン１８.４ｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を還流に１５時間加熱する。続いて、ＴＨＦをロータリーエバポレーター中、浴温度３０℃で除く。残っている水相を２モル濃度水酸化ナトリウム溶液１６５ｍｌと混合し、各回１１０ｍｌのトルエンで２回、ジエチルエーテルで１回抽出する。次いで、水相を濃塩酸により約１０℃で酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。冷蔵庫中で保存すると固体になる油状物１９.７ｇを得る。この生成物のトランス異性体への割当ては、このタイプの反応は反応部位での立体化学の反転を伴って起こるという経験に由来する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：３.６２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.38 (s, broad, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.14 (pseudo-d, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H, partly covered by DMSO signal), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ−Ｈ⁻）、３３３（２Ｍ−Ｈ⁻）

実施例ＸＸＸＶＩＩ
メチルトランス−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボキシレート

トリメチルシリルクロリド３２.６ｍｌを、無水メタノール１.５ｌ中のトランス−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボン酸１９.５ｇの溶液に０℃で滴下して添加する。０℃で１時間後、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。次いで、それを蒸発乾固する。油状物１９.１ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.７５
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.２４分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 6.08-6.02 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.17 (pseudo-d, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
メチル３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパノエート

トリイソプロピルシリルクロリド１３ｍｌを、ＤＭＦ２２ｍｌ中のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０ｇおよびイミダゾール１１.７７ｇの溶液に、室温で添加する。混合物を室温で撹拌したままにする。１５時間後、混合物を５％強度水性リン酸二水素ナトリウム溶液２００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル３０：１を用いる吸引濾過により精製する。油状物１９.３８ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：Ｒ_ｆ：０.５３
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：６.２７分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.28-1.13 (m, 3H), 1.05 (d, 18H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＸＸＩＸ
３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール

１モル濃度水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液１４.４ｍｌを導入する。撹拌しながら、ＴＨＦ５８ｍｌ中のメチル３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパノエート１９.２２ｇの溶液を、混合物がちょうど沸騰し始めるようなやり方で、滴下して添加する。添加完了後、混合物を室温で３０分間撹拌したままにする。次いで、メタノール１ｍｌを注意深く添加することにより過剰の水素化リチウムアルミニウムを加水分解する。混合物を２０％強度水性ナトリウムカリウムタルトレート溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、蒸発させ、続いて生成物をシリカゲルのシクロヘキサン／酢酸エチル９：１を移動相として用いるＭＰＬＣにより精製する。油状物１０.７ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）：Ｒ_ｆ：０.１７
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：５.７８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.05 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.38 (quart, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 3H), 1.05 (d, 18H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、６３４（２Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬ
［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］（トリイソプロピル）シラン

ＴＨＦ１５ｍｌ中の３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール１６.８５ｇの溶液を、トリフェニルホスフィン１７.１９ｇと混合する。それが溶解したらすぐに、テトラブロモメタン２１.７３ｇを添加し、混合物を室温で撹拌する。反応混合物はこの間に最初に幾分か熱くなり、約５分後に固体が析出し始める。２時間後、析出した沈殿を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。残渣をシリカゲルのシクロヘキサン／酢酸エチル５０：１を移動相として用いるＭＰＬＣにより精製する。油状物１７.５３ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）：Ｒ_ｆ：０.６５
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：８.１９分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３８８および３９０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬＩ
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

ブチロニトリル１００ｍｌ中の［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］（トリイソプロピル）シラン２.６６ｇおよびメチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）２.４０ｇの溶液を、炭酸カリウム１.１９ｇと混合し、浴温度１２０℃で１６時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を酢酸エチルと水性リン酸二水素ナトリウム溶液とに分配する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮し、続いて生成物をシリカゲルのシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を移動相として用いる吸引濾過により精製する。油状物３.９１ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.５１
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：７.１４分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.14 (pseudo-t, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.70 (pseudo-t, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.27-1.17 (m, 3H), 1.05 (d, 18H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬＩＩ
メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

１モル濃度テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液６.５ｍｌを、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート３.９０ｇの溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過し、蒸発させる。生じる粗生成物をシリカゲルのシクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として用いる吸引濾過により精製する。油状物２.６４ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.１７
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.４８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.05 (quint, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）、４８７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬＩＩＩ
エチル（２Ｅ）−３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝アクリレート（Ｅ／Ｚ混合物）

（４−フェノキシブチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド３.１６ｇを、ＴＨＦ２５ｍｌにアルゴン下で懸濁し、−４０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１.６モル濃度、ヘキサン中）２.３６ｍｌを滴下して添加し、混合物を５分後に０℃に温め、１５分後に−４０℃に再度冷却する。エチル４−ホルミルシンナメート０.７０ｇのＴＨＦ溶液を滴下して添加し、５分後に、反応混合物を室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。生成物０.７５ｇをＥ／Ｚ混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.４４分
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ：４.０分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝３３６

実施例ＸＬＩＶ
（２Ｅ）−３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロプ−２−エン−１−オール（Ｅ／Ｚ混合物）

トルエン４ｍｌ中のエチル（２Ｅ）−３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝アクリレート（Ｅ／Ｚ混合物）４５７ｍｇの溶液を、−３０℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（約５.５モル濃度、ヘキサン中）０.５３ｍｌを滴下して添加する。３０分後、混合物を０℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。生成物８５ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.９１分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.40-7.19 (m, 6H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.67-6.29 (m, 3H), 5.70 (dt, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.55 (dq, 2H), 2.05-1.86 /m, 2H), 1.42 (t, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬＶ
３−［４−（５−フェノキシペンチル）フェニル］プロパン−１−オール

パラジウム／炭素（１０％）約５ｍｇを、酢酸エチル約５ｍｌ中の（２Ｅ）−３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロプ−２−エン−１−オール９８ｍｇの溶液に添加し、混合物を１バールの水素下、室温で終夜水素化する。混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮し、残渣をシリカゲルでシクロヘキサン／酢酸エチル３：１を用いて精製する。生成物５３ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.０７分
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.31-7.23 (m, 5H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 3H), 3.95 (t, 2H), 3.68 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.７２分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝２９８

実施例ＸＬＶＩ
１−（３−ヨードプロピル）−４−（５−フェノキシペンチル）ベンゼン

ジエチルエーテル／アセトニトリル３：１中の３−［４−（５−フェノキシペンチル）フェニル］プロパン−１−オール５３ｍｇの溶液を、０℃に冷却し、アルゴン下で、イミダゾール２４ｍｇ、トリフェニルホスフィン７０ｍｇおよびヨウ素６８ｍｇを添加する。混合物を３０分間撹拌し、反応を濃縮したチオ硫酸ナトリウム溶液の添加により停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルでシクロヘキサン／酢酸エチル４０：１を用いて精製する。生成物３４ｍｇを得る。
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬＶＩＩ
４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニルアセテート

無水炭酸カリウム２.３５ｇを、ブチロニトリル７５ｍｌ中の４−ビフェニルメチルブロミド２.８０ｇおよび４−ヒドロキシフェニルアセテート１.７２ｇの溶液に添加し、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌する。それを吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。これに続いて、酢酸エチルと撹拌し、吸引濾過し、生じる結晶を酢酸エチルで数回洗浄する。生成物１.３６ｇを得る。母液から、濃縮およびジクロロメタンによるシリカゲルクロマトグラフィーの後、さらに０.３６ｇの生成物を単離できる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.０４分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.73-7.62 (m, 4H), 7.58-7.32 (m, 5H), 7.05 (s, 4H), 5.15 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ^＋）

実施例ＸＬＶＩＩＩ
４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノール

ＴＨＦ２５ｍｌ中の４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニルアセテート１.３０ｇを、水素化リチウムアルミニウム溶液（１モル濃度、ＴＨＦ中）４.５ｍｌにゆっくりと滴下して添加する。反応は３０分後に完了し、塩酸（１モル濃度）を、最初に析出した沈殿が再溶解するまで滴下して添加する。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。生成物１.１１ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.７５分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.89 (s, 1H), 7.66 (d, 4H), 7.53-7.33 (m, 5H), 6.84 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 5.04 (s, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＸＬＩＸ
メチル［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］アセテート

炭酸セシウム１.９５ｇを、ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノール１.１０ｇおよびメチルブロモアセテート０.４１ｍｌの溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜、次いで、８０℃で４時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を水でトリチュレートし、析出した結晶を吸引濾過し、４０℃、高真空下で終夜乾燥させる。生成物１.３６ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.９８分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.66-7.41 (m, 9H), 6.98-6.81 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例Ｌ
２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エタノール

水素化リチウムアルミニウム（１モル濃度、ＴＨＦ中）３.８２ｍｌを、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］アセテート１.２１ｇの溶液にゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。塩酸（１モル濃度）、ジクロロメタンおよび水の添加後、不溶性結晶を吸引濾過し、４０℃、高真空下で終夜乾燥させる（生成物２２１ｍｇ）。有機相から、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去した後、さらに７００ｍｇの生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.７３分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.77-7.32 (m, 9H), 6.98-6.80 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＩ
４−｛［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル｝ビフェニル

２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エタノール８００ｍｇを、ジクロロメタン２５ｍｌにアルゴン下で導入し、テトラブロモメタン１.１６ｇを添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン１.８３ｇの添加後、０℃で１時間、室温で２時間撹拌する。それを濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、シリカゲルを通して濾過する。生成物４８０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.３０分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.73-7.63 (m, 4H), 7.56-7.33 (m, 5H), 7.02-6.88 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.77 (t, 2H).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８３および３８５（Ｍ^＋）

実施例ＬＩＩ
メチル｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝アセテート（Ｅ／Ｚ混合物）

製造は、メチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテートおよび（４−フェノキシブチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドから、実施例ＸＬＩＩＩと同様に行う。生成物をＥ／Ｚ混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.０３分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.18 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 5H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.12 (dt, 0.5H), 5.63 (dt, 0.5H), 4.62 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.81 (d, 3H), 2.50 (dq, 1H), 2.38 (dq, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ：３.４９分、ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ−Ｃ_６Ｈ_５Ｏ）

実施例ＬＩＩＩ
２−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝エタノール

製造は、メチル｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝アセテート（Ｅ／Ｚ混合物）から実施例ＸＬＩＶと同様に行う。二重結合の異性体をＨＰＬＣ（stability C-30 5 μm 250 mm x 20 mm No. 20101；アセトニトリル／水３：１；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ）により分離する。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.８０分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.30-7.20 (m, 4H), 6.93 (t, 1H), 6.60-6.85 (m, 4H), 6.39 (d, 1H), 5.62 (dt, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 4H), 2.51 (dq, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.５１分、ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｃ_６Ｈ_５Ｏ）

実施例ＬＩＶ
１−（２−ヨードエトキシ）−４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］ベンゼン

製造は、２−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝エタノールから、実施例ＸＬＶＩと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.５５分

実施例ＬＶ
１−ヨード−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン

製造は、４−フェノキシブチルブロミドおよび４−ヨードフェノールから、実施例ＸＶＩＩと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.５６分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.60-7.49 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 2H), 7.00-6.82 (m, 3H), 6.74-6.62 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 2.06-1.89 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＶＩ
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール

ヨウ化銅（Ｉ）１５５ｍｇ、トリフェニルホスフィン５７ｍｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５２ｍｇを、トリエチルアミン１５ｍｌ中の１−ヨード−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン１.００ｇの溶液にアルゴン下で添加する。プロパルギルアルコール４５７ｍｇを混合物に滴下して添加し、それを６０℃で１時間撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで数回洗浄する。合わせた相を水で３回、希塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでシクロヘキサン／酢酸エチル５：１を用いて精製する。生成物７３７ｍｇを得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.40-7.23 (m, 4H), 6.96-6.79 (m, 5H), 4.48 (d, 2H), 4.08-3.98 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.57 (t, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＶＩＩ
１−（３−ブロモプロプ−１−イン−１−イル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン

製造は、３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−イン−１−オールから、実施例ＩＶと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.３２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.40-7.23 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３７６および３７８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＶＩＩＩ
２−［４−（５−フェノキシペンチル）フェノキシ］エタノール

製造は、２−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝エタノールから、実施例ＸＬＶと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.８８分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.30-7.23 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 5H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 1.99 (t, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ：３.３５分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝３００

実施例ＬＩＸ
１−（２−ヨードエトキシ）−４−（５−フェノキシペンチル）ベンゼン

製造は、２−［４−（５−フェノキシペンチル）フェノキシ］エタノールから、実施例ＸＬＶＩと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.５８分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＸ
メチル３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロパノエート

製造は、［（４−ブロモブト−２−イン−１−イル）オキシ］ベンゼンおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから、実施例ＸＶＩＩと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.７７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.27 (dd, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.70 (dd, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＸＩ
３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール

製造は、メチル３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロパノエートから、実施例ＩＩと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.４２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.31-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.71 (dd, 4H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.22 (t, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＸＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］ベンゼン

製造は、３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オールから、実施例ＩＶと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.１７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (dd, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.71 (dd, 4H), 3.38 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.13 (quint, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.８８分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝３５８および３６０

実施例ＬＸＩＩＩ
エチル３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパノエート（Ｅ／Ｚ混合物）

製造は、（４−フェノキシブチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドおよびエチル３−（４−ホルミルフェニル）プロパノエートから、実施例ＸＬＩＩＩと同様に行う。生成物をＥ／Ｚ混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.３８分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.31-7.10 (m, 6H), 6.96-6.83 (m, 3H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.20 (dt, 0.37H), 5.66 (dt, 0.63H), 4.12 (dq, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.51 (dq, 1.25H), 2.39 (q, 0.75H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：３.０１分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝３３８

実施例ＬＸＩＶ
３−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン−１−オール

製造は、エチル３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパノエート（Ｅ／Ｚ混合物）から、実施例ＸＬＩＶと同様に行う。二重結合異性体を、ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C-18 5 μm 250 mm x 20 mm；メタノール／水３：１；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ）により分離する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.66 (dt, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.53 (dq, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.23 (s, broad, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.６１分、ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ−ＯＣ_６Ｈ_５）

実施例ＬＸＶ
（４Ｚ）−５−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イルフェニルエーテル

製造は、３−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン−１−オールから、実施例ＩＶと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.６９分

実施例ＬＸＶＩ
３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン−１−オール

製造は、エチル３−｛４−［５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパノエート（Ｅ／Ｚ混合物）から、実施例ＸＬＩＶと同様に行う。二重結合異性体をＨＰＬＣ（Kromasil 100 C-18 5 μm 250 mm x 20 mm；メタノール／水３：１；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ］により分離する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (dt, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.23 (s, broad, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.６３分、ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ−ＯＣ_６Ｈ_５）

実施例ＬＸＶＩＩ
（４Ｅ）−５−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イルフェニルエーテル

製造は、３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン−１−オールから、実施例ＩＶと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.６８分

実施例ＬＸＶＩＩＩ
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］アクリレート

製造は、メチル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリレートおよび（４−ブロモブトキシ）ベンゼンから、実施例Ｉと同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.４分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.73-7.61 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.04-6.86 (m, 5H), 6.48 (d, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 1.93.1.81 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ^＋）、３４４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例ＬＸＩＸ
（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−エン−１−オール

製造は、メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］アクリレートから、実施例ＩＩと同様に行う。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.34-7.24 (m, 4H), 6.97-6.82 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 4.30 (d,2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.36 (s, broad, 1H).

実施例ＬＸＸ
１−［（１Ｅ）−３−ブロモプロプ−１−エン−１−イル］−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン

ジクロロメタン１０ｍｌ中の（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−エン−１−オール２５０ｍｇの溶液を、−１０℃に冷却し、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の三臭化リン８２ｍｇを滴下して添加する。混合物を１時間撹拌する。その間にそれは室温に温まる。飽和重炭酸ナトリウム溶液を混合物に添加し、それをジエチルエーテルで数回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物１６４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.２０分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.35-7.21 (m, 4H), 6.98-6.80 (m, 5H), 6.58 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 4.17 (d,2H), 4.08-3.96 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３７８および３８０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）、２８１（Ｍ−Ｂｒ⁻）

実施例ＬＸＸＩ
［２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−メタンアンモニウムブロミド

オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン２.９０ｇを、濃臭化水素酸８０ｍｌ中、１００℃で終夜撹拌する。メタノール約５ｍｌを添加し、続いてさらに５時間加熱し、冷却後、反応混合物を濃縮する。種結晶を残渣に添加するか、またはそれをひっかき、次いで酢酸エチルと撹拌し、吸引濾過して溶媒を除去する。完全な変換のために、それをメタノール約５ｍｌに溶かし、数滴の濃硫酸の添加後、還流下で約２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと撹拌し、吸引濾過し、真空で乾燥させる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：３.１５分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.75 (s, broad, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.66-1.22 (7H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＬＸＸＩＩ
メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−（３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート

メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−（３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレートは、実施例ＸＬＩに記載の方法により、［４−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］（トリイソプロピル）シランおよびメチル１−［２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：６.６３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例ＬＸＸＩＩＩ
メチル１−［２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート

メチル１−［２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレートは、実施例ＸＬＩＩに記載の方法と同様に、メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−（３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.３０分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.02 (dd, 1H), 7.93 and 7.90 (2 d, together 1H), 7.00 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 5.67 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 and 3.63 (2 s, together 3H), 3.49 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.84-1.63 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）

例示的実施態様：
実施例１
メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート

ピリジン２ｍｌおよびジクロロメタン７.５ｍｌ中の３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノイルクロリド４７０ｍｇの溶液を、ジクロロメタン７.５ｍｌ中のメチル１−［２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート４５０ｍｇの溶液に添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌したままにする。次いで、それを２モル濃度塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および蒸発により、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。生成物６１７ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.５５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：９）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.０８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.76 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.93-6.89 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 4.32 (m 1H), 4.00 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 3H), 1.93-1.42 (m, 9H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート（ラセミ体Ｂ）

ブチロニトリル５０ｍｌ中の１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン５４２ｍｇおよびメチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート（ラセミ体Ｂ）５００ｍｇの溶液を、炭酸カリウム２４８ｍｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、５％強度リン酸二水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、シリカゲルを通しシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を移動相として用いる吸引濾過により精製する。生成物６７２ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.６８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 4.17-4.12 (m, 3H), 4.01 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 6H), 1.69-1.49 (m, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４０（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例３
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート（ラセミ体Ａ）

メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート（ラセミ体Ａ）は、実施例２に記載の方法と同様に、１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼンおよびメチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート（ラセミ体Ａ）から製造する。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.６７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 1H), 8.07 (d broad, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 7H), 1.43-1.12 (m, 4H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４０（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例４
メチル１−（５−（メトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−４−ピペリジンカルボキシレート

メチル１−（５−（メトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−４−ピペリジンカルボキシレートは、実施例２に記載の方法と同様に、１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼンおよびメチル１−［２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.４２分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.60 and 3.54 (2 s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.03-1.72 (m, 8), 1.64-1.50 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３ ^＋）：ｍ／ｚ＝６０４.３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６２１.３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例５
メチル１−［２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート

Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）７５ｍｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２７ｍｇおよびトリエチルアミン４０ｍｇを、ジクロロメタン３０ｍｌ中の２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）安息香酸１００ｍｇおよびメチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩３９ｍｇの懸濁液に連続的に添加する。水を反応混合物に１５時間後に室温で添加する。相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせたジクロロメタンおよび酢酸エチル相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、シリカゲルを通しシクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として用いる吸引濾過により精製する。生成物１２０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.７５分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.97 (dd, 1H), 7.75-7.66 (m, 5H), 7.53-7.37 (m, 5H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.28 (quart, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.60 and 3.53 (2 s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.14-2.86 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.79-1.54 (m, 3H), 1.31 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３６.１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６
エチル３−（｛シス−［２−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシ−ブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）３９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２７.４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、連続的に、ジクロロメタン３０ｍｌ中の５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで添加する。３０分後、トリエチルアミン４１ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびエチルシス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩３８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。次いで、水１０ｍｌを添加し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する（３回、２５ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン−酢酸エチル５：１）により精製する。生成物１０２ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.２２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl_3, δ/ppm): 8.33 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96-6.86 (m, 4H), 6.83 (d, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.23-3.96 (m, 8H), 2.93-2.70 (m, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 6H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.19 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７
エチル３−｛［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−４−｛３−［（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

この化合物は、実施例６に記載の方法と同様に、５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）−フェニル］プロポキシ｝安息香酸およびエチル４−ピペリジンアセテート［ＣＡＳＮｏ.５９１８４−９０−６］から製造する。粗生成物をＨＰＬＣ［YMC GEL ODS-AQ-S 5/15 μm、勾配：アセトニトリル／（水＋０.２％ＴＦＡ）１０：９０...９５：５］により精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ：５.１２分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８
メチル１−（５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−３−アゼチジンカルボキシレート

この化合物は、実施例６に記載の方法と同様に、５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸およびメチル３−アゼチジンカルボキシレート［ＣＡＳＮｏ.３４３２３８−５８−４］から製造する。粗生成物を精製せずにすぐにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ：４.８４分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例９
エチル４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛シス−［２−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

この化合物は、実施例６に記載の方法と同様に、２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）安息香酸およびエチルシス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩から製造する。
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ：６.４２分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.43-8.33 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.56-7.11 (m, 8H), 6.95 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.48-4.14 (m, 5H), 3.99 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.92-1.24 (m, 8H), 1.31 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０
エチル４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛シス−［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

この化合物は、実施例６に記載の方法と同様に、２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）安息香酸およびエチルシス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.９３分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.70-7.64 (m, 4H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.97 (m, broad, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.50 (m, concealed, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.90-1.76 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 6H), 1.31 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１１
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝安息香酸（ラセミ体Ｂ）

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４ｍｌおよびメタノール４ｍｌ中のメチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート（ラセミ体Ｂ）６３８ｍｇの溶液を、２モル濃度水酸化ナトリウム溶液４ｍｌと混合し、６０℃で１時間加熱する。次いで、ｐＨを２モル濃度塩酸で３−４の値に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、それをジエチルエーテルからの再結晶化により精製する。生成物５８９ｍｇを単離する。
融点：１８２−１８３℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.９５分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.38 (s broad, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.85 (d, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 4.01 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.62-1.16 (m, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）、６１２（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例１２
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝安息香酸（ラセミ体Ａ）

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸（ラセミ体Ａ）は、実施例１１に記載の方法と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート（ラセミ体Ａ）から製造する。
融点：＞２１０℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.９１分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.48 (s broad, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.32-7.11 (m, 5H), 6.96-6.83 (m, 5H), 4.12 (t, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.19-1.73 (m, 10H), 1.41-1.10 (m, 4H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）、６１２（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例１３
１−（２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−カルボキシベンゾイル）−４−ピペリジンカルボン酸

１−（２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−カルボキシベンゾイル）−４−ピペリジンカルボン酸は、実施例１１に記載の方法と同様に、メチル１−［２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）−ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレートから製造する。
融点：１９３−１９４℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.９３分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.31 (s broad, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.72-7.64 (m, 5H), 7.55-7.32 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.13-2.83 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ^＋）、６１６（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例１４
１−［５−カルボキシ−２−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸

１−［５−カルボキシ−２−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸は、実施例１１に記載の方法と同様に、メチル１−［５−（メトキシカルボニル）−２−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.６１分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.63 (s broad, 2H), 9.73 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 4.32 (m 1H), 4.00 (m, 4H), 3.30 (1H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 5H), 1.69 (m, 1H), 1.59-1.39 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５８７.２（Ｍ−Ｈ⁻）

実施例１５
１−（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−４−ピペリジン−カルボン酸

１−（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−４−ピペリジンカルボン酸は、実施例１１に記載の方法と同様に、メチル１−（５−（メトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−４−ピペリジンカルボキシレートから製造する。
融点：１４２−１４３℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：４.７０分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.93 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.93-6.82 (m, 5H), 4.41 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 6H), 3.31 (m, 1H), 3.11-2.89 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 7), 1.76 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３ ^＋）：ｍ／ｚ＝５７６.３（Ｍ＋Ｈ^＋）、５９３.２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１６
３−｛［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

３−｛［（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸は、実施例１１に記載の方法と同様に、メチル３−（｛［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから製造する。
融点：１６３−１６５℃
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99-6.82 (m, 5H), 4.12 (t, 2H), 4.02-3.95 (m, 5H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (t, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 6H).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１７
４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛［シス−（４−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝安息香酸

この化合物は、実施例１１に記載の方法と同様に、エチル４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛シス−［４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.０４分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.41 (s, broad, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.70-7.63 (m, 4H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.97 (m, broad, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.41 (m, broad, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１８
３−｛［４−（カルボキシメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

この化合物は、実施例１１に記載の方法と同様に、エチル３−｛［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−４−｛３−［（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから製造する。得られる粗生成物をＨＰＬＣ［YMC GEL ODS-AQ-S 5/15 μm、勾配：アセトニトリル／（水＋０.２％ＴＦＡ）１０：９０...９５：５］により精製する。
融点：１９２℃
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ：３.７６分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ δ/ppm): 12.40 (s, broad, 2H), 7.94-7.91 (m, 1), 7.68 (dd, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.95-6.80 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 4.18-3.90 (m, 6H), 3.09-2.90 (m, 1H), 2.83-2.58 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.02-1.71 (m, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.27-0.92 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１９
３−（｛シス−［２−カルボキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝安息香酸

この化合物は、実施例１１に記載の方法と同様に、エチル３−（｛シス−［２−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.１６分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.59 (s, broad, 2H), 8.50-8.42 (m, 2), 8.00 (dd, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.95-6.82 (m, 5H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 6H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２０
１−（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−３−アゼチジンカルボン酸

この化合物は、実施例１１に記載の方法と同様に、メチル１−（５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）−３−アゼチジンカルボキシレートから製造する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.73 (s, broad, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 5H), 4.21 (t, 1H), 4.13-3.95 (m, 9H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.01 (quint, 2H), 1.85 (m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ：３.６７分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２１
４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛シス−［２−カルボキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）安息香酸

この化合物は、実施例１１に記載の方法と同様に、エチル４−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛シス−［２−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.２８分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.66 (s, broad, 2H), 8.56-8.43 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.72-7.62 (m, 4H), 7.56-7.31 (m, 5H), 7.27-7.12 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.42-4.09 (m, 3H), 3.57 (m, 3H), 2.72 (m, 3H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.97-1.29 (m, 5H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２２
メチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

無水ＤＭＦ１６０ｍｌ中のメチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）１７.８８ｇおよび１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン１９.９ｇの溶液を、炭酸セシウム２０.８５ｇと混合し、約５０ないし６０℃で３時間加熱する。室温に冷却後、混合物を０.００１モル濃度塩酸１８０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油状物を得、それを少量の酢酸エチルおよびシクロヘキサンと混合する。固体が沈殿する。懸濁液を氷浴で１時間冷却する。次いで、その固体を吸引濾過し、少量のシクロヘキサンで洗浄する。固体２６.０ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.４３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.７５分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.68 (pseudo-t, 3H), 2.07 (quint., 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 13H), 1.32-1.09 (m, 6H), 0.92-0.80 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝５９４.３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６１１.４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例２３
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

ＴＨＦ５００ｍｌおよびメタノール５００ｍｌ中のメチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート９０.７３ｇの溶液を、２モル濃度水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌと混合し、６０℃に加熱する。１時間後、有機溶媒をロータリーエバポレーター中で可能な限り除去する。２モル濃度塩酸３２５ｍｌを撹拌しながら残渣に添加する。この間に沈殿が析出する。これを吸引濾過し、水で洗浄する。生成物を、アセトン５００ｍｌと水１０００ｍｌの混合物からの再結晶化により精製する。生成物７７.５ｇを得る。
ｍ.ｐ.：１６０℃
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ：５.６１分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.48 (s broad, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 3.88 (t, 2H), 2.70 (pseudo-t, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.07 (quint., 2H), 1.89-1.47 (m, 15H), 1.31-1.07 (m, 6H), 0.91-0.82 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６６.５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２４
メチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（３−ブロモプロピル）−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］ベンゼンから行う。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.０８分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.22 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.69 (pseudo-t, 3H), 2.07 (quint., 2H), 1.83-1.42 (m, 16H), 1.19 (m, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例２５
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

製造は、実施例２３と同様に、メチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから行う。
ｍ.ｐ.：１６１−１６２℃
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.２７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.43 (s broad, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.70 (pseudo-t, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.07 (quint., 2H), 1.91-1.42 (m, 17H), 1.21 (m, 5H).
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ−Ｈ^＋）⁻

実施例２６
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（３−ブロモプロピル）−４−［４−（フェノキシ）ブトキシ］ベンゼンから行う。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.８０分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.90-6.83 (m, 5H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.99 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.70 (pseudo-t, 3H), 2.08 (quint., 2H), 1.85 (m, 6H), 1.68-1.49 (m, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４０（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例２７
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

製造は、実施例２３と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝ベンゾエートから行う。生成物は酸性化の際に沈殿しないので、それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、蒸発させ、生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.０３分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.39 (s broad, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.30-7.23 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.82 (m, 5H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 4.00 (m, 4H), 2.70 (pseudo-t, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.07 (quint., 2H), 1.90-1.48 (m, 12H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ：３.８０分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２８
エチル４−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

製造は、実施例５と同様に、２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）安息香酸およびメチル（１Ｒ,３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩から行う。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.９５分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (quart., 2H), 4.14 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.88 (quint., 1H), 2.71 (pseudo-t, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08 (quint., 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２９
４−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸

製造は、実施例２３と同様に、エチル４−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒ_ｔ：８.０５分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.28 (s broad), 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.69-7.64 (m, 4H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 2.78 (quint., 1H), 2.70 (pseudo-t, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.08 (quint., 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ：３.５５分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３０
メチル１−［２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート

ブチロニトリル８２ｍｌ中のメチル１−［２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシレート６.４７ｇおよび１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン８.２ｇの溶液を、炭酸カリウム４.１８ｇと混合し、還流に１５時間加熱する。次いで、反応溶液を蒸発乾固し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルを通しシクロヘキサン／酢酸エチル５：１ないしシクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として用いる吸引濾過により精製する。油状物１０.８ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.３６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.０７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.97 (dd, 1H), 7.76 and 7.69 (each d, together 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.43 and 4.39 (together 1H), 4.17-3.96 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 and 3.57 (each s, together 3H), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 10H), 1.32-1.09 (m, 7H), 0.92-0.80 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３１
１−（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸

ＴＨＦ１６０ｍｌとメタノール１６０ｍｌの混合物中のメチル１−［２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート１０.４ｇの溶液を、２モル濃度水酸化ナトリウム溶液１６０ｍｌと混合し、６０℃の温度で１時間撹拌する。次いで、有機溶媒をロータリーエバポレーター中で可能な限り除去する。２モル濃度塩酸１６５ｍｌを残っている水性溶液に撹拌しながら添加する。沈殿が析出する。沈殿は、０℃で撹拌することにより完了する。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。粗生成物を、アセトン２５０ｍｌおよび水２００ｍｌからなる溶媒混合物からの再結晶化により精製する。固体８.７ｇを得、水３００ｍｌとアセトン１００ｍｌの混合物中で再度還流に６時間加熱する。０℃に冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、固体８.６ｇを得る。
ｍ.ｐ.：１８３.４−１８４.５℃
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.３２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.51 (s broad, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.72 and 7.67 (each d, together 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 and 6.90 (each d, together 2H), 4.43 and 4.38 (together 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.78-1.47 (m, 10H), 1.37-1.09 (m, 7H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３２
メチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（３−ブロモプロピル）−４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］ベンゼンから行う。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ：０.４３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.６９分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.21 (d, 1H), 8.10 (d broad, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (2 d, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.69 (pseudo-t, 3H), 2.07 (pseudo-quint., 3H), 1.82 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 6H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、６３５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例３３
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

製造は、実施例２３と同様に、メチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：４.９７分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.47 (s broad, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (2 d, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 2.71 (pseudo-t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.08 (pseudo-quint., 2H), 1.91-1.47 (m, 8H), 1.25 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３４
メチル４−（３−｛４−［３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

無水ＤＭＦ１ｍｌ中のメチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート１３０ｍｇおよび２−（３−ブロモプロピル）−５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン８５.９ｍｇの溶液を、炭酸セシウム１２８.８ｍｇと混合し、１００℃で１５時間撹拌する。次いで、反応混合物を完全にＲＰ−ＨＰＬＣシステムに載せ、水／アセトニトリル勾配でクロマトグラフィーする。生成物画分を蒸発させ、固体８７.５ｍｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.３７
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.５４分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.22 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.14 (pseudo-t, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.07 (quint, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 8H), 1.09 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ：４.３分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６２６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３５
メチル３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

各１ｍｌのメタノール、ＴＨＦおよび２モル濃度水酸化ナトリウム溶液中のメチル４−（３−｛４−［３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート７０.０ｍｇの溶液を、６０℃の温度で２時間撹拌する。次いで、２モル濃度塩酸１.１ｍｌを添加し、反応混合物を開放したまま室温で１５時間静置する。沈殿が析出する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。もし沈殿が不完全ならば、酢酸エチルで抽出することができる。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体５３.３ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：４.８６分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.52 (s broad, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.09 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.73-2.60 (m, 3H), 2.07 (quint, 2H), 1.87-1.47 (m, 12H), 1.09 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ：３.１３分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３６
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（クロロメチル）−４−プロポキシベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.３９
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.６７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４０（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例３７
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.０５分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.52 (s broad, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.09 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 3.91 (t, 2H), 2.73-2.58 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.87-1.48 (m, 10H), 0.97 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ−Ｈ^＋）

実施例３８
メチル４−［３−（４−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

メチル４−［３−（４−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（クロロメチル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.３５
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.５８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ^＋）、６５２（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例３９
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−（４−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−（４−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−｛［４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：４.９９分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.52 (s broad, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (2 d, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 3.80 (d, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.87-1.46 (m, 8H), 1.30-1.13 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.32 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ−Ｈ^＋）

実施例４０
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（クロロメチル）−４−フェノキシベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.３６
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.８６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ^＋）、６７４（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例４１
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.１９分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.45 (s broad, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.21-6.88 (m, 11H), 5.05 (s, 2H), 4.13 (pseudo-t, 3H), 2.07 (t, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.90-1.47 (m, 8H).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ：３.６２分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４２
メチル４−（３−｛４−［（４−イソブトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

メチル４−（３−｛４−［（４−イソブトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.３７
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.９１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ^＋）、６５４（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例４３
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−イソブトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−イソブトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル４−（３−｛４−［（４−イソブトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.２６分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.51 (s broad, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 3.73 (d, 2H), 2.73-2.58 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.63-1.47 (m, 5H), 0.97 (d, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ：３.６６分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６０４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４４
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび６−（クロロメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.４７
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.９７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ^＋）、６３６（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例４５
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.２６分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.51 (s broad, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.22-6.88 (m, 8H), 4.97 (pseudo-d, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 2.72 (m, 7H), 2.08 (m, 2H), 1.87-1.48 (m, 12H).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ：３.６５分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５８４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４６
メチル４−（３−｛４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

メチル４−（３−｛４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（クロロメチル）−４−シクロヘキシルベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.４７
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.４９分
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ：４.９分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６４２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４７
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル４−（３−｛４−［（４−シクロヘキシルベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.６６分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.51 (s broad, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.87-1.14 (m, 19H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ：３.５７分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４８
エチル４−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

製造は、実施例５と同様に、２−｛３−［４−（１,１'−ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）安息香酸およびメチル（１Ｓ,３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩から行う。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.０２分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.23 (d broad, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (quart., 2H), 4.14 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.88 (quint., 1H), 2.71 (pseudo-t, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08 (quint., 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４９
４−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸

製造は、実施例２３と同様に、エチル４−｛３−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［（１Ｒ,３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから行う。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 11 (s broad), 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.78 (quint., 1H), 2.70 (t, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (quint., 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.59 (m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ：３.５６分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５９４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５０
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−［３−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］ベンゾエート

メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−［３−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（クロロメチル）−４−トリフルオロメトキシベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.３６
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：６.６２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５１
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−［３−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−［３−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロポキシ］ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.０４分
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.37 (s broad, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d broad, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.12 (pseudo-t, 3H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.87-1.43 (m, 8H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ−Ｈ^＋）

実施例５２
メチル４−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

メチル４−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートは、実施例３４に記載の方法と同様に、メチル４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートおよび１−（３−ブロモプロピル）−４−クロロベンゼンから製造する。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒ_ｆ：０.４４
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.９０分
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ：４.５分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６２２および６２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５３
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸は、実施例３５に記載の方法と同様に、メチル４−（３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから製造する。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ：５.２１分
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ：３.３７分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５９４および５９６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５４
メチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾエート

製造は、実施例２２に記載の方法と同様に、メチル３−｛［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシベンゾエートおよび１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼンから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.８３分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.97 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.19-3.94 (m, 6H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 7H), 1.33-1.08 (m, 9H), 0.96-0.78 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５５
３−｛［３−（カルボキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］−プロポキシ｝−３−｛［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.０５分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.48 (s, broad, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.13 (pseudo-d, 3H), 6.82 (d, 2H), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.98 (t, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (q, 1H), 3.57 (q, 1H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.75-2.54 (m, 4H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 7H), 1.35-1.04 (m, 6H), 0.97-0.79 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５６
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（５−フェノキシペンチル）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（３−ヨードプロピル）−４−（５−フェノキシペンチル）ベンゼンから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.５７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.98-6.84 (m, 4H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.87-1.62 (m, 9H), 1.56-1.47 (m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：３.１９分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６１５

実施例５７
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（５−フェノキシペンチル）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（５−フェノキシペンチル）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.９４分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.92 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.98-6.85 (m, 4H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.30-1.23 (m, 18H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.７５分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８７

実施例５８
エチル３−｛［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝ベンゾエート

製造は、実施例ＩＸ、方法３と同様に、３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジニウムクロリドおよび５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸から行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.１９分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.07-8.00 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.96-6.81 (m, 6H), 4.40-4.30 (m, 4H), 4.17-3.98 (m, 8H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.37 (t, 3H), 1.22 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５９
３−｛［３−（カルボキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−プロポキシ｝安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、エチル３−｛［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.３９分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.48 (s, broad, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.14 (pseudo-d, 3H), 6.95-6.82 (m, 5H), 4.18-3.95 (m, 8H), 3.69 (dd, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ：２.３２分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５６１

実施例６０
メチル４−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エトキシ｝−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および４−｛［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル｝ビフェニルから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.２２分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.90 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65-7.34 (m, 8H), 7.08-6.82 (m, 6H), 5.06 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.52-2.38 (m, 1H), 1.84 (t, 2H), 1.76-1.24 (m, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６１
４−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エトキシ｝−３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−カルボニル｝安息香酸

製造は、メチル４−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エトキシ｝−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから、実施例１１と同様に行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.６６分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 8H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.５３分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６０９

実施例６２
メチル４−｛３−［４−（２−ビフェニル−４−イルエチル）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および４−｛２−［４−（３−ヨードプロピル）フェニル］エチル｝ビフェニルから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.６４分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 5H), 1.40-1.22 (m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：３.２４分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６３３

実施例６３
４−｛３−［４−（２−ビフェニル−４−イルエチル）フェニル］プロポキシ｝−３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−カルボニル｝安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル４−｛３−［４−（２−ビフェニル−４−イルエチル）フェニル］プロポキシ｝−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.０３分
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.８２分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６０５

実施例６４
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛２−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェノキシ］エトキシ｝ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼンから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.１１分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.90 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.07-6.81 (m, 8H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.04-1.78 (m, 6H), 1.70-1.25 (m, 7H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６５
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛２−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェノキシ］エトキシ｝安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−｛２−［４−（４−フェノキシブトキシ）−フェノキシ］エトキシ｝ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.５２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.45 (s, broad, 2H); 7.39 (d, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.95-6.83 (m, 7H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.15-3.93 (m, 5H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.89-1.22 (m, 12H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.４２分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５９１

実施例６６
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（２−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝エトキシ）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（２−ヨードエトキシ）−４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］ベンゼンから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.３３分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.90 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.94-6.83 (m, 5H), 6.39 (d, 1H), 5.64 (dt, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.54-2.32 (m, 3H), 2.10-1.7 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ：３.６３分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６１５

実施例６７
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（２−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝エトキシ）安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（２−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝エトキシ）ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.６７分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.01-6.81 (m, 7H), 6.36 (d, 1H), 5.65-5.54 (m, 1H), 4.52-4.28 (m, 5H), 4.01-3.91 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.03-1.18 (m, 11H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.５４分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８７

実施例６８
メチル１−［２−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エトキシ｝−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート

製造は、実施例２２と同様に、メチル１−［２−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレートおよび４−｛［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］メチル｝ビフェニルから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.０２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.05 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.54-4.18 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.68 and 3.57 (s, together 3H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.87-1.60 (m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ：２.７９分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６２３

実施例６９
１−（２−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エトキシ｝−５−カルボキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル１−［２−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェノキシ］エトキシ｝−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.４２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.52 (s, broad, 2H), 7.96 (dd, 1H); 7.75-7.64 (m, 5H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.01-6.86 (m, 4H), 5.08 (d, 2H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 3H), 3.15-2.75 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.91-1.26 (m, 4H).

実施例７０
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−イン−１−イル｝オキシ）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（３−ブロモプロプ−１−イン−１−イル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼンから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.２３分
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.9 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 5H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 6H).
ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７１
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−イン−１−イル｝オキシ）安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）−フェニル］プロプ−２−イン−１−イル｝オキシ）ベンゾエートから行う。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.55 (s, broad, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (dd, 2H), 6.98-6.88 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.18-3.97 (m, 5H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.92-1.43 (m, 12H).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ：２.５９分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８５

実施例７２
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−（３−ブロモプロピル）−４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］ベンゼンから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.００分
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.04-6.81 (m, 7H), 4.71 (s, 4H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.98 (t, 2H), 1.88-1.45 (m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ：３.１４分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６１３

実施例７３
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（４−フェノキシブト−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.３９分
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.68 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.98-6.82 (m, 5H), 4.74 (d, 4H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.84-1.52 (m, 7H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ：２.３９分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８５

実施例７４
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および（４Ｚ）−５−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イルフェニルエーテルから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.４２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 6.97-6.84 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 5.68 (dq, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.53 (dq, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.04-1.60 (m, 8H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ：３.４０分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６１３

実施例７５
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロポキシ）安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（１Ｚ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートから行う。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.91 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 6.97-6.83 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 5.67 (dq, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.51 (dq, 2H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.02-1.52 (m, 9H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ：２.６８分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８５

実施例７６
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および（４Ｅ）−５−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イルフェニルエーテルから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.４４分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.86 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.40 (d, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H) 2.30-2.17 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.85-1.22 (m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ：３.２２分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝６１３

実施例７７
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］−フェニル｝プロポキシ）安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエートから行う。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.91 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.98-6.86 (m, 4H), 6.40 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H) 2.30-2.18 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.22 (m, 9H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ：２.７２分、ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８５

実施例７８
メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝オキシ）ベンゾエート

製造は、実施例２２と同様に、メチル４−ヒドロキシ−３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ベンゾエートの（＋）−Ｂ−エナンチオマー（実施例ＩＸ、方法２参照）および１−［（１Ｅ）−３−ブロモプロプ−１−エン−１−イル］−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼンから行う。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.94 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.96-6.84 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 5H), 1.83-1.37 (m, 7H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｎａ^＋）

実施例７９
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝オキシ）安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、メチル３−（｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−フェノキシブトキシ）−フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝オキシ）ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.６６分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.95 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.96-6.74 (m, 6H), 6.34 (dt, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.08-1.46 (m, 12H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ：２.７６分，ｍ／ｚ（ＥＩ＋）＝５８７

実施例８０
エチル３−［（｛［２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート

製造は、実施例ＩＸ、方法３と同様に、［２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メタンアンモニウムブロミドおよび５−（エトキシカルボニル）−２−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸から行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：５.６２分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.86 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.97-6.82 (m, 6H), 4.35 (q, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.27-2.11 (m, 3H), 2.01-1.83 (m, 5H), 1.74-1.55 (m, 5H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８１
３−（｛［（２−カルボキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸

製造は、実施例１１と同様に、エチル３−［（｛［２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエートから行う。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ：４.６４分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 8.23 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.95-9.82 (m, 5H), 4.14 (t, 2H), 4.05-3.96 (m, 4H), 3.6-3.2 (m, 2H, underneath 水 signal), 2.68 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.82-1.12 (m, 8H).
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ−Ｈ^＋）

さらに、以下の化合物を上記の実施例に記載した方法と同様に製造する。（断りのない限り、

または

の断片を含有する全ての誘導体は、実施例ＩＸ、方法２の化合物の（＋）Ｂエナンチオマーから製造する。）

Ｂ. 生理活性の評価
略号：

１. ＣｙｓＬＴ２活性測定のための細胞的インビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトシステイニル−ロイコトリエン２受容体（ＣｙｓＬＴ２Ｒ）のアンタゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。細胞は、元々ハムスター卵巣上皮細胞に由来するものである（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。試験細胞株は、カルシウム感受性光タンパク質エクオリンを構成的に発現する。それは、補因子セレンテラジンとの再構成後、細胞質カルシウム濃度が高まると発光する（Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。この細胞はさらに、ヒトＣｙｓＬＴ２受容体を安定に形質移入される（Heise et.al., JBC 275 (2000) 30531-30536）。得られるＣｙｓＬＴ２Ｒ試験細胞は、組換えＣｙｓＬＴ２受容体の刺激（アゴニスト：ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４））に応答して、細胞内でカルシウムイオンを放出する。それを生じるエクオリン発光を介して、適する照度計で定量できる（Milligan G、 Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237）。ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストによる事前のインキュベーションは、アゴニストＬＴＤ４およびＬＴＣ４により誘導されるカルシウム放出を減らし、従って測定される光量を減らす。

試験方法：細胞を試験２日前に３８４−（または１５３６−）ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地（Glutamax、Gibco Cat.# 61965-026；１０％ＦＣＳ、Gibco Cat.# 10270-106；１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、Gibco Cat.# 11360-039；１.８ｍＭ重炭酸ナトリウム、Gibco Cat.# 25080-060；１０ｍＭＨＥＰＥＳ、Gibco Cat.# 15290-026; 現在 Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe に属する；を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２）に播き、細胞インキュベーター中で維持する（９６％湿度、５％ｖ／ｖＣＯ_２、３７℃）。試験当日に、培養培地を、付加的に補因子セレンテラジン（５０μＭ）を含有する Tyrode 溶液（ｍＭ表記で：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ_２、２ＣａＣｌ_２、２０グルコース、２０ＨＥＰＥＳ）で置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した１５分後に、ＬＴＤ４（３ｘ１０^−８Ｍ）の添加後に生じる光シグナルを照度計で測定する。結果を表１に示す。

２. ＣｙｓＬＴ１活性測定のための細胞的インビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトシステイニル−ロイコトリエン１受容体（ＣｙｓＬＴ１Ｒ）のアンタゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。細胞は、元々ハムスター卵巣上皮細胞に由来するものである (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。試験細胞株は、カルシウム感受性光タンパク質エクオリンを構成的に発現する。それは、補因子セレンテラジンとの再構成後、細胞質カルシウム濃度が高まると発光する（Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。この細胞はさらに、ヒトＣｙｓＬＴ１受容体を安定に形質移入される（Lynch et al., Nature 399 (1999) 789-793)。得られるＣｙｓＬＴ１Ｒ試験細胞は、組換えＣｙｓＬＴ１受容体の刺激（アゴニスト：ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４））に応答して、細胞内でカルシウムイオンを放出する。それを生じるエクオリン発光を介して、適する照度計で定量できる（Milligan G、 Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237）。ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストによる事前のインキュベーションは、アゴニストＬＴＤ４により誘導されるカルシウム放出を減らし、従って測定される光量を減らす。

試験方法：細胞を試験２日前に３８４−（または１５３６−）ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地（Glutamax、Gibco Cat.# 61965-026；１０％ＦＣＳ、Gibco Cat.# 10270-106；１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、Gibco Cat.# 11360-039；１.８ｍＭ重炭酸ナトリウム、Gibco Cat.# 25080-060；１０ｍＭＨＥＰＥＳ、Gibco Cat.# 15290-026; 現在 Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe に属する；を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２）に播き、細胞インキュベーター中で維持する（９６％湿度、５％ｖ／ｖＣＯ_２、３７℃）。試験当日に、培養培地を、付加的に補因子セレンテラジン（５０μＭ）を含有する Tyrode 溶液（ｍＭ表記で：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ_２、２ＣａＣｌ_２、２０グルコース、２０ＨＥＰＥＳ）で置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した１５分後、ＬＴＤ４（３ｘ１０^−９Ｍ）の添加後に生じる光シグナルを照度計で測定する。結果を表１に示す。

表１：ＣｙｓＬＴ１活性／ＣｙｓＬＴ２活性の比較

３. 心血管効果を検出するためのインビボ試験：Langendorff モルモット心臓
麻酔したモルモットの胸腔を開いた後、心臓を取り出し、常套の Langendorff 器具に導入する。冠状動脈を一定容量（１０ｍｌ／分）の灌流に付し、それにより生じる灌流圧を適切な圧力トランスデューサーを介して記録する。この配置における灌流圧の減少は、冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮の間に心臓により発生される圧力（左心室圧）を、左心室に導入したバルーンおよびさらなる圧力トランスデューサーにより測定する。単離した心臓の鼓動の速度を、単位時間毎の収縮数から算出して見出す。

ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストの効果を検出するために、アゴニストＬＴＣ４（１０^−８Ｍ）による灌流を、上昇する濃度の試験物質（１０^−８ないし１０^−６Ｍ）を添加する１５分前に開始する。

表２：様々な濃度の試験物質の存在下および非存在下における、ＬＴＣ４添加後の単離モルモット心臓の灌流圧の変化

表３：様々な濃度の試験物質の存在下および非存在下における、ＬＴＣ４添加後の単離モルモット心臓の左心室圧の変化

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、微結晶セルロース５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇ、クロスリンクしたＮａカルボキシメチルセルロース１０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２２２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

製造：
有効成分、ラクトースおよびセルロースの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。顆粒を乾燥させ、次いで、クロスリンクしたＮａカルボキシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、キサンタンゴム（FMC, Pennsylvania, USA より）４００ｍｇおよび水９７.６ｇ。経口懸濁剤１０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
キサンタンゴムをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。キサンタンゴムが膨張し終わるまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成
実施例１１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
有効成分をポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中で撹拌することにより懸濁する。撹拌プロセスを有効成分が完全に溶解するまで継続する。

静脈投与できる液剤：
有効成分を、生理的に許容される溶媒に飽和溶解度より低い濃度で溶解する（実施例参照）。溶液を濾過滅菌し、滅菌かつパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
組成Ｉ:
注射用に、実施例１１の化合物１００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００１５ｇおよび２％強度水性重炭酸ナトリウム溶液２５０ｇ。
製造：
実施例１１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と一緒に２％強度水性重炭酸ナトリウム溶液中で撹拌することにより溶解する。溶液を濾過滅菌（孔直径０.２２μｍ）し、無菌条件下で熱滅菌した点滴容器に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。

組成ＩＩ：
実施例１１の化合物１００ｍｇ並びに、無水クエン酸０.３１ｇとリン酸一水素ナトリウム二水和物５.６６ｇの水性溶液２５０ｍｌ。
製造：
実施例１１の化合物を水性溶液中で撹拌することにより溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌かつパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。

組成ＩＩＩ：
実施例１１の化合物１００ｍｇ並びに、無水クエン酸０.０４４ｇ、リン酸一水素ナトリウム二水和物０.８１ｇおよび塩化ナトリウム１.８７ｇの水性溶液２５０ｍｌ。
製造：
実施例１１の化合物を水性溶液中で撹拌することにより溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌かつパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。

Claims

式（Ｉ）

式中、
Ａは、４員ないし７員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しており、窒素原子に隣接するカルボニル基を有することもあるか、
または、基

［式中、Ｅは、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルカンジイル、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケンジイルであるか、または、炭素原子を介して［ＣＨ_２］_ｏ基に結合している５員ないし１０員の複素環であり、
ｏは、０、１または２であり、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−またはＯであり、
Ｙは、Ｏ、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＮＨであり、ここで、＊は、フェニル環への連結点であり、そして、
Ｚは、置換基Ｘに対してメタまたはパラ位に位置し、鎖中に１個または２個のさらなる酸素原子を含んでもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アルコキシ、または、基

［式中、Ｇは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｌは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルキンジイルであり、
Ｍは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、３回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメトキシ、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニルオキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
式中、
Ａが、４員ないし６員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しているか、
または、基

［式中、Ｅは、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルカンジイルであり、
ｏは、０または１であり、
Ｒ^３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、１、２または３であり、
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｘが、結合またはＯであり、
Ｙが、Ｏまたは＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、＊は、フェニル環への連結点であり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してメタまたはパラ位に位置し、鎖中に１個のさらなる酸素原子を含んでもよい（Ｃ_７−Ｃ_９）−アルコキシ、または、基

［式中、Ｇは、結合またはＯであり、
Ｌは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケンジイルであり、
Ｍは、結合、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、ジメチル−１,３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、３回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルコキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
式中、
Ａ−［ＣＨ_２］_ｍ−ＣＯ_２Ｒ^１が、基

［式中、＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｎが３であり、
Ｒ^２が水素であり、
Ｘが結合であり、
ＹがＯであり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してパラ位に位置し、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、または基

［式中、＊は、フェニル環への連結点である］、
または基

［式中、ＧはＯであり、
Ｌは、メタンジイル、ｎ−プロパンジイルまたはｎ−ブタンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ^４は、フェニル、４−ビフェニリル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_３−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルメトキシにより１回置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
式中、
Ａ−［ＣＨ_２］_ｍ−ＣＯ_２Ｒ^１が、基

［式中、＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｎが３であり、
Ｒ^２が水素であり、
Ｘが結合であり、
ＹがＯであり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してパラ位に位置し、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、または基

［式中、＊は、フェニル環への連結点である］、
または基＊−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^４
［式中、Ｒ^４は、フェニル、４−ビフェニリル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより１回置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］、
または基＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ^４
［式中、Ｒ^４は、４−クロロフェニル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］、
または基＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^４
［式中、Ｒ^４は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への連結点である］
のいずれかである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
式中、
Ａ−［ＣＨ_２］_ｍ−ＣＯ_２Ｒ^１が、基

［式中、＊は、ケト基への連結点である］
であり、
ｎが３であり、
Ｒ^２が水素であり、
Ｘが結合であり、
ＹがＯであり、そして、
Ｚが、置換基Ｘに対してパラ位に位置し、基

［式中、＊は、フェニル環への連結点である］
である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸、
１−（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸、
３−｛［３−（カルボキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸、または、
３−｛［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−４−（３−｛４−［（１Ｅ）−５−フェノキシペンタ−１−エン−１−イル］−フェニル｝プロポキシ）安息香酸である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］
式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物を、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
ｍおよびＡは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ１］
式（ＩＶａ）

［式中、Ｑ^１は脱離基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物を、式（Ｖａ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
Ａおよびｍは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ２］
式（ＩＶｂ）

［式中、Ｑ^２は酸の塩化物の基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物を、式（Ｖｂ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
Ａおよびｍは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ３］
式（ＩＶａ）

［式中、Ｑ^１は脱離基であり、そして、
ｎ、ＸおよびＺは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物を、
式（Ｖｂ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
Ａおよびｍは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｃ］
式（ＸＩＩ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、そして、
ｎ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＡは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
Ｒ^４−Ｍ−Ｌ−Ｑ^３（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｑ^３は脱離基であり、そして、
Ｒ^４、ＭおよびＬは、請求項１で示す意味を有する］
の化合物と反応させる、
または、
［Ｄ］
工程［Ａ］、［Ｂ１］、［Ｂ２］、［Ｂ３］または［Ｃ］により製造される化合物の２個のエステル基を加水分解する、
のいずれかを特徴とする方法。
障害の処置および／または予防のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
少なくとも１種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の賦形剤を含む医薬。
少なくとも１種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のさらなる有効成分を含む医薬。
心血管障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
不安定狭心症または心筋梗塞を処置および／または予防するための、請求項１１に記載の使用。