DK147854B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK147854B DK147854B DK117675AA DK117675A DK147854B DK 147854 B DK147854 B DK 147854B DK 117675A A DK117675A A DK 117675AA DK 117675 A DK117675 A DK 117675A DK 147854 B DK147854 B DK 147854B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- amino
- group
- methoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
147854
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(l-benzylpiperid-4-yl)-benzamider med den almene formel I
X r2 H2N-{0)-C0NH-(I> OR1 ^ R3 hvori X betyder et chlor- eller bromatom, R^" betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, og 147854 2 2 ^ R og R betyder hydrogenatomer, eller et af disse symboler betyder et chloratom i 3- eller 4-stilling eller en methyl- eller methoxygruppe i 4-stilling, og det andet symbol betyder et hydrogen- 2 3 atom, eller R og R sammen betyder en methylendioxygruppe bundet til 3- og 4-stillingerne, eller fernrøceutlsk ^ccepteble salte deraf med syrer. Forbindelserne med formlen I og deres salte har scro en af deres væsentlige, farmakologiske egenskaber evnen til at modvirke virkningerne af dopamin eller dopaminerge midler af endogen eller exogen oprindelse. De kan anvendes til behandling af kvalme og opkastning, der skyldes mavetarmsygdomme, svigtende hjertefunktion med for stærk blodtilstrømning, postoperative tilstande, andre mavetarmsygdomme, såsom dyspepsi, flatulens, galderegurgitationer, hernia hiatus, mavesår, reflux-o.esophagitis, gastritis, duodenitis og cholelithiasis, og mange forskellige tilstande, der påvirker centralnervesystemet, såsom akutte og kroniske psykoser, manisk psykose, schizophrenia, alvorlige adfærdsforstyrrelser og ikke-melankoliske, depressive tilstande og migræne.
Der foretrækkes de forbindelser med den almene formel I, hvori X betyder et chloratom, og nærmere bestemt sådanne forbindelser, hvori R^" betyder en ethylgruppe eller - fortrinsvis - en methyl-
O
gruppe, og især sådanne forbindelser, hvori R^ betyder et chloratom 3 2 3 i 4-stillingen, og R betyder et hydrogenatom, eller R og R betyder hydrogenatomer, og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, især malater, hydrochlorider og methansulfonater. Disse foretrukne forbindelser inkluderer forbindelsen N-(l-benzylpiperid-4--yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, der også kan kaldes 4-ami-no-N-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-chlor-o-anisamid. Denne forbindelse har fået navnet "Clebopride" af World Health Organization.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af N-(l--benzylpiperid-4-yl)-benzamiderne med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte deraf er ejendommelig ved, at en 2-alkoxy-4--amino-5-halogenbenzoesyre med den almene formel II
X
h2n-{o)-C00H (H) ' i
0RX
hvori X og R1 har den ovenfor angivne betydning, og hvis amino-gruppe eventuelt er beskyttet med en acylgruppe, eller et aktivt derivat af en sådan syre, omsættes med en l-benzyl-4-aminopiperidin 3
1478BA
med den almene formel III
R2 (III) ^R3 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og, når amino-gruppen i forbindelsen med formlen II eller det aktive derivat deraf er beskyttet, den beskyttende acylgruppe fjernes fra det fremkomne produkt ved hydrolyse, hvorpå den fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en syre.
Forbindelserne med formlen I fremstilles som nævnt ved at omsætte en 2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesyre med den almene formel II, hvis aminogruppe eventuelt er beskyttet med en acylgruppe, såsom acetyl, trifluoracetyl, chloracetyl eller phthaloyl, eller et aktivt derivat af en sådan syre, med et l-benzyl-4- aminopiperidin med den almene formel III og, når benzoesyre-reaktanten eller det aktive derivat deraf er beskyttet, fjerne acyl-beskyttelses-gruppen fra det fremkomne produkt ved hydrolyse.
Det aktive derivat af benzeosyre-reaktanten kan være en ester, et syrehalogenid (fortrinsvis chloridet), et blandet anhydrid, N-imidazolidet eller azidet eller derivatet dannet med N-ethyl-5-phenylisoxazolinium-3-sulfonat (Woodwards reagens).
Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom et halogeneret (fortrinsvis chlo-reret) carbonhydrid, et aromatisk carbonhydrid, en C^g-alkylester af en C^_g-alkansyre, en keton eller ether med C^_g-alkylgrupper eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur på -20 til 150°C afhængigt af de anvendte reaktanter. Når der anvendes en 2-alkoxy-4-acylamino-5-halogenbenzoesyre, frigøres de ønskede forbindelser med den almene formel I fra de fremkomne mellemprodukter ved sur hydrolyse af acyl-beskyttelsesgruppen i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100°C. F.eks. kan 2-methoxy-4-acetamido-5-chlor-ben-• zoylchlorid omsættes med l-benzyl-4-aminopiperLdin i et indifferent organisk opløsningsmiddel som ovenfor nævnt i nærværelse af en organisk tertiær base, f.eks. pyridin eller triethylamin, til dannelse af N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid, 147854 4 der derpå hydrolyseres i vandige eller vandigt-alkoholiske sure opløsninger til dannelse af N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy- -4-amino-5-chlorbenzamid.
Når en C-^g-alkylester af en 2-methoxy-4-acylamino-5--chlorbenzoesyre anvendes som reaktant med et l-benzyl-4-aminopipe-ridin med formlen III, kan reaktionen gennemføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk eller chloreret carbon-hydrid, i nærværelse af en base, såsom et alkalimetal-C^_g-alkoxid eller et trialkoxyderivat af aluminium, med kontinuerlig fjernelse af C^_g-alkoholen, der dannes ved reaktionen.
2-Alkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesyrerne med den almene formel II, der anvendes som udgangsforbindelser til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, kan fremstilles ud fra 4-acetamido-salicylsyre ved alkylering og forestring af henholdsvis 2-hydroxygruppen og carboxygruppen ved behandling med et C^g-alkyl-halogenid eller -sulfat i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom en C^_g-alkylester af en C^_g-alkansyre eller en alkylketon med C^g-alkylgrupper, i nærværelse af en uorganisk base, såsom kaliumcarbonat. Det fremkomne produkt halogeneres derefter ved benzenkernens 5-stilling med chlor eller brom i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. eddikesyre, i nærværelse af et halogenid af et tungmetal, såsom ferrichlorid. Andre halogeneringsmidler, såsom iod-benzen-dichlorid, kan også anvendes. De tilsvarende syrer kan fremstilles ud fra de fremkomne estere ved sur hydrolyse i vandige eller vandigt-alkoholiske opløsninger.
l-Benzyl-4-aminopiperidinerne med formlen III kan fremstilles ved reduktion af de tilsvarende l-benzyl-piperid-4-on-oximer med et alkalimetalaluminiumhydrid eller et alkalimetal i et alkoholisk opløsningsmiddel (N.J. Harper et al., J. Med. Chem. 7, 729-732 (1964)).
l-Benzyl-piperid-4-on-oximerne kan fremstilles ved omsætning af de tilsvarende ketoner med hydroxylamin-hydrochlorid i en vandigt-alkoholisk opløsning. l-Benzyl-piperid-4-onerne fremstilles ved kendte metoder (f.eks. Becket et al., J. Med. Pharm. Chem. 1, 37 (1959)) eller ud fra 4-piperidon-hydrochlorid. Den sidstnævnte forbindelse omdannes til dens ethylenketal med ethylenglycol. Ketalen omsættes derefter med et benzoylhalogenid til dannelse af en 1-benzo-yl-piperid-4-on-ethylenketal, der kan reduceres med lithiumaluminium-hydrid til dannelse af den tilsvarende l-benzylpiperid-4-on-ethylen-ketal, der ved sur hydrolyse giver l-benzyl-piperid-4-onen.
5 147854
En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I er metoden, hvor der anvendes et blandet anhydrid.
F.eks. kan 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesyre omdannes til et blandet anhydrid in situ med et alkylchlorformiat i nærværelse af en tertiær base, såsom triethylamin eller pyridin, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom et chloreret carbonhydrid, en C^_g-alkylester af en C^_g-alkansyre, en keton eller ether med C1_g-alkylgrupper, en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur på -20°C til stuetemperatur, og det fremkomne blandede anhydrid kan derefter omsættes med l-benzyl-4-amino-piperidin til dannelse af N-(l-benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4--amino-5-chlorbenzamid.
Denne forbindelse og andre forbindelser med den almene formel I kan også fremstilles ved at kondensere den samme syre eller en anden syre med den almene formel II eller et 4-acylamino-derivat deraf med l-benzyl-4-aminopiperidin i nærværelse af et dehydrerende middel, såsom siliciumtetrachlorid, et mono-, di- eller trialkyl-silylhalogenid, titantetrachlorid, Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, thionylchlorid eller svovltrioxid, i dimethylsulfoxid, benzensulfonyl-chlorid, p-toluensulfonylchlorid, acetone-dimethylacetal eller et polymert dehydrerende middel. Reaktionerne kan gennemføres i et vandfrit indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom halogenerede eller aromatiske carbonhydrider, pyridin, C^_g-alkylestere af C^_g-alkansy-rer, alkylketoner eller -ethere med C^_g-alkylgrupper eller cycliske ethere, ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel. Hvis der er en acyl-beskyttelses-gruppe til stede, fås de ønskede forbindelser med den almene formel I ved hydrolyse af det fremkomne mellemprodukt.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte deraf ved i sig selv kendte metoder. Saltene dannes med biologisk og farmakologisk acceptable, uorganiske og organiske syrer. Ved fremstilling af doseringsformuleringer kan fagmanden udvælge de farmaceutisk acceptable salte.
6 14785Å
Af de her omhandlede forbindelser kan der med farmaceutisk acceptable stoffer fremstilles præparater til oral og paren-teral indgivelse. De farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller bærere, der blandes med den aktive forbindelse eller de aktive forbindelser eller med salte af sådanne forbindelser til dannelse af sådanne præparater er i og for sig velkendte, og præparaterne kan fremstilles ved metoder, der er velkendte af fagmanden.
De her omhandlede forbindelser kan også blandes med andre aktive midler mod syre og mod mavesår (med undtagélse af anti-cholinerge midler) til oral og i påkommende tilfælde parenteral anvendelse.
De her omhandlede forbindelser har udvist virkninger, der kan betragtes som gunstige ved behandlingen af funktionsfejl i mavetarmsysternet og hjernen hos pattedyr, inklusive dyr og mennesker. Disse forbindelsers karakteristiske egenskaber er en antagonisme over for virkningerne af det dopaminerge middel, apomorphin, hos dyr, lokalbedøvende virkning og evne til at inducere katatoni hos rotter og mus. Som følge heraf kan de anvendes til behandling af kvalme og opkastning af forskellige årsager og som neuroleptiske og beroligende midler.
Det er blevet vist, at de her omhandlede forbindelser har antiemetiske og neuroleptiske egenskaber og forøger hastigheden af mavetømning hos mennesker. F,eks. har forbindelser med formlen I og især farmaceutisk acceptable salte af "Clebopride" udvist sådanne egenskaber ved enkeltdoser på mellem 0,01 og 20 mg. De kan anvendes i doser på 0,1-100 mg pr. døgn til behandling af kvalme og opkastning, der skyldes mavetarmsygdomme, svigtende hjertefunktion med forøget blodtilstrømning, postoperative tilstande, andre sygdomme i mavetarmområdet, såsom dyspepsi, flatulens, galde-regurgitationer, hernia hiatus, mavesår, reflex-oesophagitis, gastritis, duodenitis og cholelithiasis, og som hjælpemiddel ved radiografi af mavetarmområdet, eller de kan anvendes som neuroleptiske eller beroligende midler. Forbindelserne medfører en betydelig mindre forstyrrelse af centralnervesystemet end chlorpromazin eller andre phenothiazin--midler med antiemetisk virkning, sandsynligvis på grund af deres mere selektive, anti-dopaminerge virkninger. Eksperimentelle forsøg 147854 7 har f.eks. vist, at hydrochlorid- og malatsaltene af "Clebopride" i stor udstrækning metaboliseres hos rotter og kaniner. Kun meget lidt af den uomdannede forbindelse udskilles i urinen. N-Debenzyle-ring er en metabolisk hovedreaktion. Spaltning af amidbindingen synes ikke at være en metabolisk hovedreaktion. Konjugering med glucuronsyre og/eller sulfat forekommer i stort omfang hos kaniner.
Midlets farmakokinetik efter intravenøs indgivelse følger et lignende mønster hos begge arter. De relativt lave plasmakoncentrationer, der iagttages efter oral indgivelse af høje doser af malatsaltet af "Clebopride" til trods for de hurtigt fremkomne spidsniveauer, indicerer god absorption, og den hurtige fremkomst af metabolitter i blodet antyder, at en udstrakt, første metabolisme og/eller optagelse foregår i leveren.
Erkendelsen af dette fænomen er betydningsfuldt for vurderingen af midlets farmakologi og toksikologi og for valget af optimale terapeutiske doser til oral og parenteral indgivelse.
Der er gennemført farmakologiske standardforsøg med mange af forbindelserne med den almene formel i. Disse forsøg er blevet gennemført med rotter, mus, hunde og mennesker.
Ved mange af disse forsøg er forbindelserne blevet sammenlignet med "Metoclopramide" og andre kendte, terapeutiske forbindelser, der har egenskaber, der ligner egenskaberne af de her omhandlede forbindelser.
En del af de her omhandlede forbindelser er blevet undersøgt parallelt med "Metoclopramide" for eventuelle antiemetiske virkninger mod apomorphininduceret gnavning hos rotter og som lokalbedøvende midler på hoftenerven hos rotter (tabel I). De mest virksomme forbindelser er også undersøgt for deres evne til at formindske mavesækkens tømningstid hos rotter. Det er vist, at den første forbindelse (hydrochloridsaltet af "Clebopride"!har en styrke, der ligner styrken af "Metoclopramide" ved dette forsøg.
Som det fremgår af den følgende tabel I, udviser nogle af disse forbindelser en virkningsprofil, der ligner virningsprofilen af "Metoclopramide", og især er den første forbindelse ("Clebopri-de"-HCl-salt) og den anden, tredie og femte forbindelse mere virksomme som antiemetiske midler. Nogle af forbindelser udviser ingen anti-apomorphinvirkning hos rotter selv i høje doser, men antagoniserer virkningen af apomorphin hos hunde og duer i doser på henholdsvis 10-100^/ig/kg og 10-50 mg/kg.
147854 δ
Forbindelserne forårsager betydelig mindre forstyrrelse i centralnervesystemet end chlorpromazin og andre phenothiazin--midler med antiemetisk virkning. Dette demonstreres i tabel III, hvor det vises, at "Clebopride" ligesom "Metoclopramide" og i modsætning til chlorpromazin udviser en antiemetisk-virkning (anti-apomorphinvirkning) ved doser, der er langt fra de doser, der forårsager katatoni. Dosis af de virksomme forbindelser kan hos mennesker varieres mellem 0,1 og 100 mg pr. døgn i mindre enkeltdoser.
Hydrochloridsaltet af "Clebopride" har vist sig at være meget virksomt mod apomorphininduceret opkastning hos hunde. Ved oral indgivelse har hydrochloridsaltet en styrke, der er ca. 8 gange større end styrken af "Metoclopramide" som vist i tabel II.
147854 9 Η ti ο u
-μ <U
id +> + + + + + + + -μ -μ rts o X h «p i—1 i *
r-i :W
Id QJ + + + + + ++ ··
M ti <D
O ίί T3 tP <d °id 6 Φ ti "d *H β Λ <1) a> m &> μ :<U r-l H O +» "Θ· s -μ *w G O Ό + + + (1) Ο+μ + + + + + "td H -ri + + + + + ++ & g +>03 + + + + + + + μ ti Ό + + + + + + + +>
o <3 Λ' I M
tw O·
MH
>33 fi H <D <d ε i—i ί μ Η Η Η Η H i ® ΛΦ X O U U O U ,, (d ω μ:
Eh i—i 0) .
Q) +> Ό +>
G . O
•H £-1 Λ μ 03
Om I O
i+ « a κ a a λ _ σ» σ>
Ci tn ,χ λ: >ι ο Αί s \ X +> \ &> ο ί q) 2> g ε •η +> ε
IQ Ή ID LD
C > ιη μ in Ο) ·Η » * Η Η +1 «Ν VO »· >t Μ Η Π +¾ td τ) +> ι i >d 0) Ό 0) η = G Φ > Φ g æ η ·η > > η ι -η υ α Β : Λ α) u + u ο ι ηη &>>> CN I " I I 2 00 μ : -Η -ri -ri Ρη 2 <! 0+>+>+> ! ¢2 2 Β' Μ Μ Μ ft ο Ο id id id Ο DS : α Ρ Ρ (d + + + ο (¾ -μ + + -ΙΟ ο +> + + + ροπγομρο E-ihd G + + η a a β a β w κ Cl + Ρί υαυυα 2υ = χ 10 147854
Tabel II
Beskyttende virkninger af HCl-"Clebopride"-salt og "Metochlopramide" mod apomorphininduceret opkastning hos hunde.
EDj-q mg/kg per os
Forbindelse (95%'s confidensinterval) HCl-"Clebopride" 43,5 (22,29 - 84,88) "Metoclopramide" 343 (188,04- 625,63)
Tabel III
Antiapomorphinvirkning, rotter Katatoni, rotter ED5Qmg/kg p. os ED50 p* os
Forbindelse 95%'s confidensinterval 95%'s confidens- _interval_ "Clebopride" 1,85 (1,48-2,04) ^2(^37}9 "Metoclopramide" 11,8 (10,58-13,15) 9350179)’70,34-
Chlorpromazin 7,95 (6,28-10,07) 128236)18,°4”
Egenskaberne af de her omhandlede forbindelser illustreres ved den følgende diskussion af farmakologiske undersøgelse.
Det er ved farmakologiske undersøgelser med mus blevet vist, at HCl-"Clebopride"-saltet er et lokalbedøvende middel med en styrke, der er noget større end styrken af enten "Metoclopramide" eller procain.
Andre undersøgelser har vist, at HCl-"Clebopride" påvirker centralnervesystemet. Det har f.eks. en virkning mod kramper. "Clebopride" bar en noget større styrke end "Metoclopramide" ved afværgelse af elektrisk inducerede kramper hos mus. Imidlertid synes hverken "Clebopride" eller "Metoclopramide" at inhibere kramper, der er induceret med stryknin, hos mus eller have nogen an-ti-oxotremorin-virkning. Ikke desto mindre er begge forbindelser i stand til at forårsage spytafsondring og skælven hos mus, der i forvejen er blevet behandlet med en dosis af oxotremorin under tærskelværdien. HCl-"Clebopride"-saltet, men ikke "Metoclopramide", inhiberer toniske kramper (anti-leptazol) hos mus men tilsyneladende 147854 11 ikke kloniske anfald, der er induceret med leptazol.
Både HCl-"Clebopride"-saltet og "Metoclopramide" inhiberer spontan motorisk aktivitet og forårsager manglende koordination som målt på en accelererende "rota-rod" hos mus.
Katatoni, der tilskrives "Clebopride", er blevet iagttaget hos rotter og i mindre omfang hos mus.
HCl-"Clebopride"-saltet har svage virkninger på hjertekarsystemet og åndedrætssystemet. F.eks. fremkalder en langsom, intravenøs injektion med HCl-"Clebopride"-saltet med en hastighed på 1 mg/kg/min. i en samlet mængde på 10 mg/kg på katte, der er bedøvet med chloralose, et let fald både i blodtrykket og pulsen og gør åndedrætsbevægelserne langsommere.
HC1-"Clebopride" har ingen væsentlig virkning på det autonome nervesystem.
HCl-"Clebopride"-saltet har en antipyretisk og analgetisk virkning. F.eks. har "Clebopride" i en oral dosis på 300 mg/kg en virkning, der ligner virkningen af 200 mg/kg acetylsalicylsyre mod gærinduceret pyrese hos rotter. "Clebopride" inhiberer i en dosis på 300 mg/kg oralt næsten fuldstændig det vridesyndrom hos mus, der induceres ved intraperitoneal injektion af eddikesyre.
HCl-"Clebopride"-saltet har en svag antiinflammatorisk virkning og ingen væsentlig parasympatolytisk virkning.
En del af de her omhandlede forbindelser, især hydrogen-chlorid-, malat- og methansulfonatsaltene af "Clebopride", er ved forsøg med mennesker blevet undersøgt i udstrakt omfang for at bestemme de maksimale doseringer og de terapeutiske virkninger af forbindelserne. Disse forbindelser er blevet indgivet oralt og parenteralt til mennesker.
Anvendelige doseringer af "Clebopride"-salte synes at ligge mellem 0,1 og 30 mg pr. døgn, afhængigt af behandlingens længde og den ønskede terapeutiske virkning. Sådanne doseringer af hydrochloridsaltet har vist sig at være praktisk talt uden bivirkninger, og enkeltdoser på mellem 0,2 og 5 mg synes at være virksomme ved f.eks. en forøgelse af mavesækkens tømning.
Der er foretaget en undersøgelse af virkningen af "Clebopride" som middel til formindskelse af mavesækkens tømningstid hos mennesker under anvendelse af forskellige doser (0,2 mg, 1 mg, 2 mg og 5 mg) sammenlignet med 10 mg "Metoclopramide".
Alle forbindelserne indgives oralt i flydende suspension, og de anvendte patienter havde mange forskellige diagnoser men en eller anden form for mavesækforstyrrelse til fælles.
12 147854
Bedømmelsen baseres på radiologens subjektive opfattelse med hensyn til den tid, der går, før der fremkommer peristaltiske bølger, og disse bølgers evne til at tømme maven, ifølge følgende skema: +: ingen virkning ++: moderat virkning +++: god virkning ++++: maksimal virkning.
Til sammenligning giver 10-20 mg "Metoclopramide" en god virkning (+++).
Resultaterne, der er opnået med 35 patienter, er angivet detaljeret i den følgende tabel:
Doser Antal patienter + ++ +++ ++++ 0,2 mg 6 006 0 1 mg 6 12 3 0 2 mg 8 0 2 3 3 5 mg 9 0 2 0 7
Kontrol 6 1500
Det er ud fra dette og andre forsøg blevet konkluderet, at 0,2 mg "Clebopride" giver en lige så hurtig og kraftig sammentrækning af mavesækken som 20 mg "Metoclopramide". To mg af "Cle-bopride” virker hurtigere og giver en mere kraftig sammentrækning end 20 mg "Metoclopramide".
Der er foretaget et andet forsøg for at undersøge den akutte tolerance af malatsaltet af "Clebopride" efter intra-muskulær og intravenøs indgivelse til mennesker.
De anvendte personer var sunde, mandlige frivillige mellem 20 og 24 år, og de var opdelt i otte grupper og modtog den undersøgte forbindelse ifølge det følgende skema:
Gruppe I: 1 mg intramuskulært pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe II: 1,5 mg intramuskulært pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe III: 2 mg intramuskulært pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe IV: 0,25 mg intravenøst pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe V: 0,50 mg intravenøst pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe VI: 1 mg intravenøst pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe VII: 1,5 mg intravenøst pr. døgn i 5 døgn.
Gruppe VIII: 2 mg intravenøst pr. døgn i 5 døgn.
147854 13
De bedømte parametre var subjektive symptomer, psykiske forstyrrelser, neurologiske forstyrrelser, autonome symptomer, fordøjelsesforstyrrelser, urogenitale forstyrrelser, hud og slimhinder, puls, blodtryk, temperatur, andre bivirkninger, blodanalyse (leukocyter, hæmoglobinindhold, erythrocyt-sedimentations-hastighed, glucose, cholesterol, urinstof, leverfunktionsundersøgelser, transaminaser), og urinanalyse (vægtfylde, albumin, sediment).
De signifikante virkninger er sammenfattet i det følgende: 1. Blandt de 4 personer i gruppe I iagttages der et tilfælde af let søvnighed fra den anden dag af behandlingen.
2. Træthed søvnighed og udmattelse hos tre af de fire personer i gruppe II ledsaget af let depression.
3. Tre af de fire persioner i gruppe III viste søvnighed, udmattelse og depression fulgt af eufori.
4. Søvnighed, udmattelse og depression af middelintensitet sås hos mange patienter i grupperne IV til VIII og syntes ikke at være afhængig af dosis. Desuden iagttoges der i forskellige tilfælde i grupperne VII og VIII en vis grad af svedning, forøget spytaf-sondring og tørhed i munden.
5. Blod- og urinanalysen, der er gennemført i grupperne II og VII, viste ingen signifikante forskelle.
Pra DK patentansøgning nr. 4141/69 og DK fremlæggelsesskrift nr. 124.402 samt fra US patentskrift nr. 3.594.417 kendes heterocycliske benzamidforbindelser, der er nært beslægtede med og har biologiske virkninger som de her omhandlede forbindelser med formlen I. Forbindelserne med formlen I adskiller sig først og fremmest fra disse kendte forbindelser ved at indeholde en benzyl-substituent ved piperidinringens nitrogenatom, idet de kendte forbindelser med tilsvarende struktur her har en lavere alkylgruppe.
Som det fremgår af de sammenlignende forsøgsresultater i tabel IV nedenfor, hvori forsøgsmetoderne er de ovenfor omtalte, bevirker netop denne indføring af en benzylsubstituent i stedet for en alkylsubstituent en betydelig forøgelse af den biologiske aktivitet.
147854 14
Tabel IV Cl h2n-£V conh -O1 bcH3
Forbin- ^ Antiapomorphin- Lokalanaes. Toxicitet, delse Rx virkning hos rotter, hos mus Ι0ςη i mg/kg minimal virkning do-· p.o.
sis i mg/kg p.o.
1 CH3 >100 aktiv ved 1% /300 <1000 2 C2H5 25 aktiv ved 1% >300 <1000 3 CH2CgH5 1,56 aktiv ved 0,1% >1000
De følgende eksempler 1-5 illustrerer fremstillingen af forskellige af de her omhandlede forbindelser, og eksemplerne A-j illustrerer fremstillingen af udgangsforbindelser og mellemprodukter.
Fremstilling af udgangs-forbindelser Eksempel A
2-Methoxy-4-(α,α,α-tfifluoracetamido)-5-chlor-benzoesyre 2,65 g (0,037 mol) chlor, der er opløst i 50 ml eddikesyre, sættes langsomt til en suspension af 9 g (0,034 mol) 2-methoxy-4-(α,α,α-trifluoracetamido)-benzoesyre i 160 ml eddikesyre, idet temperaturen holdes mellem 15 og 2Q°C.
Efter tilsætningen holdes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Derefter udhældes reaktionsblandingen i isvand, hvorved der udfælder et hvidt, fast stof, der frafiltreres og tørres. Det omkrystalliseres derefter fra acetone/ether, hvorved der fås 9,1 g krystaller med et smeltepunkt på 178-180°C (udbytte: 90%). På samme måde fremstilles også 2-methoxy-4-acetamido-5-chlor-benzoe-syre med et smeltepunkt på 208-210°C.
Eksempel B
15 147854 2-Methoxy-4-(α,α,α-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoylchlorid
En blanding af 10 g (0,033 mol) 2-methoxy-4-(α,α,α--trifluoracetamido)-5-chlorbenzoesyre, 6,6 ml thionylchlorid og 15 ml tør benzen opvarmes til 60-70°C i 4 timer. Den fremkomne opløsning udhældes i 50 ml petroleumsether, og det udfældede produkt fraskilles ved filtrering som et farveløst, fast stof (9 g) med et smeltepunkt på 91-93°C.
Eksempel C
4-Acetamidosalicylsyre 3 30,6 g (0,2 mol) p-aminosalicylsyre og 100 cm ethanol anbringes i en 250 ml1s kolbe, og blandingen opvarmes til 40°C.
20,4 g (0,2 mol) eddikesyreanhydrid tilsættes derefter med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overskrider 50°C. Efter tilendebragt tilsætning omrøres blandingen ved 50°C i 3 timer.
Produktet frafiltreres. Vægt: 36 g, smeltepunkt: 235°C, udbytte: 92%.
Eksempel D
Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat 34 g (0,17 mol) 4-acetamidosalicylsyre, 57,96 g (0,42 mol) kaliumcarbonat og 250 ml acetone anbringes i en 500 cm3’s kolbe og opvarmes til 40°C. Derefter tilsættes der under opretholdelse af den samme temperatur 51,40 g (0,408 mol) methylsulfat i løbet af ca. 15 minutter, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen afkøles, kaliumsulfat-bundfaldet frafiltreres, og acetoneopløsningen koncentreres til en 1/3 af dens oprindelige volumen. Ved fortynding med ethylether fås der et krystallinsk, fast stof, der frafiltreres. Vægt: 34 g, smeltepunkt: 130-132°C, udbytte: 89%.
EksempelE
16 147854
Methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoat 34,8 g methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat, 180 ml eddikesyre 3 og et spor af ferrichlorid anbringes i en 500 cm 's kolbe, der er forsynet med en omrører, et termometer og en gastilledning. De faste stoffer opløses ved opvarmning, og opløsningen afkøles til 15°C.
Under opretholdelse af denne temperatur sendes der en strøm af chlor gennem opløsningen, indtil vægten er forøget med 11,2 g, idet reaktionen kontrolleres ved afkøling. Den fremkomne opløsning udhældes i 2 liter vand, hvorved der udfælder et hvidt, fast stof, der fra-filtreres. Der fås 33 g produkt med et smeltepunkt på 149-152°C (udbytte: 82%).
Eksempel F
2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesyre 25,75 g (0,1 mol) methy1-2-methoxy-4-acetamido-5--chlorbenzoat suspenderet i 100 ml ethanol anbringes i en 500 ml's 3 kolbe. 40 g natriumhydroxid opløst i 150 cm vand tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2,5 timer. Blandingen fortyndes med vand og gøres sur med koncentreret saltsyre. Det hvide, faste' stof, der udfælder, fraskilles og omkrystalliseres fra methanol. Vægt: 17 g, smeltepunkt: 213-215°C, Udbytte: 84%.
Eksempel G· l-Benzyl-4-piperidonoxim 48 g l-benzyl-4-piperidonoxim-hydrochlorid (1) anbringes i et væske-væske-ekstraktionsapparat og opløses i en opløsning af 8 g natriumhydroxid i 100 ml vand. Efter 7 timers ekstration med ether fås der 38 g hvidt, fast stof. Smeltepunkt: 129-131°C, udbytte: 93%. (1) P. Brookers, R. J. Terry og Walker. J. Chem. Soc. 3172 (1957).
Eksempel H . , 17 1 <47854 l-Benzyl-4-aminopiperidin 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid og 300 ml vandfri ether anbringes i en 1 liters kolbe, der er forsynet med en mekanisk omrører og en Soxhlet-extraktor. 20 g (0,1 mol) l-benzyl-4-pi-peridonoxim anbringes i Soxhlet-indsatsen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer, hvorefter overskuddet af lithiumaluminiumhydrid ødelægges. Etherekstrakterne tørres og koncentreres til tørhed, hvorved der fås 18 g af en olie. Ved destillation i vakuum fås der 17 g rent produkt med et kogepunkt på 103-105°C ved 0,07 mm Hg.
På lignende måde fremstilles følgende forbindelser: 1-(p-methoxybenzyl)-4-aminopiperidin-dihydrochlorid med et smeltepunkt på 257-259°C, 1-(m-chlorbenzyl)-4-aminopiperidin-dihydrochlorid med et smeltepunkt på 275-276PC, og 1-(p-chlorbenzyl)-4-aminopiperidin-dihydrochlorid med et smeltepunkt på 308-310°C.
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 1 N-[4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-(α,a,α-trifluoracetamido)--5-chlorbenzamid-hydrochlorid_
En opløsning af 14,7 g (0,046 mol) 2-methoxy-4-(α,α,α--trifluoracetamido)-5-chlorbenzoylchlorid i 100 ml methylethyl-keton sættes langsomt, idet temperaturen holdes ved 0-5°C, til en opløsning af 7,99 g (0,042 mol) l-benzyl-4-aminopiperidin i 75 ml methylethylketon, der er afkølet til en temperatur på 0-5°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, holdes reaktionsblandingen ved den samme temperatur under omrøring i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 5 timer.
Det faste stof, der er udfældet, frafiltreres, vaskes med methylethylketon og omkrystalliseres derefter fra ethanol, hvorved der fås 20 g af et hvidt, fast stof med et smeltepunkt på 227-228°C under sønderdeling.
147854 18 N-[4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlDrbenzamid--hydrochlorid 50 ml 8 N natriumhydroxidopløsning sættes til en opløsning af 15,0 g (0,032 mol) N-[4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy--4-(α,α,α-trifluoracetamido)-5-chlorbenzamid i 50 ml ethanol, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 ti-mer, hvorefter den fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloro-formekstrakterne tørres, affarves og koncentreres ved lav temperatur, hvorved der fås en remanens, der opløses i acetone. En mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethanol sættes til acetoneopløsningen, indtil opløsningen er let sur. Det faste stof fraskilles og omkrystal-‘ liseres fra 96%'s ethanol, hvorved der fås 12,3 g af et hvidt produkt, som er N-[4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid-hydrat med et smeltepunkt på 216-219°C.
Den frie base smelter ved 193-195°C.
Eksempel 2 N-[41-(l'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
En opløsning af 15,1 g (0,075 mol) 2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesyre i 150 ml tør tetrahydrofuran afkøles til -15 til -10°C.
Der tilsættes langsomt 10,52 ml (0,075 mol) triethylamin i 30 ml tør tetrahydrofuran og derefter 7,05 ml (0,075 mol) ethylchlorformiat, der også er opløst i tør tetrahydrofuran.
Der omrøres i 1 time ved -15 til -10°C og tilsættes derefter 14,26 g (0,075 mol) l-benzyl-4-aminopiperidin i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen får lov at stige til stuetemperatur under omrøring, og den holdes ved denne temperatur i 6 timer, hvorefter bundfaldet frafiltreres. De organiske ekstrakter koncentreres ved lav temperatur, remanensen opløses i chloroform, og opløsningen vaskes flere gange med vand.
• Chloroformekstrakterne koncentreres ved lav temperatur til dannelse af en pasta, der opløses i varm ether og henstilles til udkrystallisation, hvorved der fås 21,2 g af et hvidt, fast stof, som er N-[41-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenz-amid med et smeltepunkt på 193-195°C.
Eksempel 3.
19 U7854 N- [4'-(11-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzainid (a) 16,5 g (0,081 mol) 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesyre, der er opløst i 45o ml vandfri tetrahydrofuran, anbringes i en 1-liters kolbe, der er forsynet med en omrører og en ekstra hals.
11,4 ml (0,081 mol) triethylamin i 30 ml tetrahydrofuran sættes langsomt til denne opløsning, idet opløsningen holdes ved stuetemperatur. Derefter afkøles blandingen til mellem 10 og 0°C, og der tilsættes 6,48 ml (0,089 mol) ethylchlorformiat i 15 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved den samme temperatur tilsættes der 15,39 g (0,081 mol) l-benzyl-4-amino-piperidin opløst i 30 ml tetrahydrofuran under opretholdelse af den samme temperatur. Efter tilendebragt tilsætning henstilles blandingen ved mellem 0 og 10°C
i 1 time og ved stuetemperatur i 8 timer. Triethylamin-hydrochloridet frafiltreres, og den organiske fase koncentreres til tørhed, hvorved der fås et hvidt, fast stof, der omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 25,5 g ren titelforbindelse med et smeltepunkt på 193-195°C (udbytte: 84%).
(b) 34,5 g (0,134 mol) methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlor-benzoat, 67 ml xylen, 26,63 g (0,140 mol) l-benzyl-4-aminopiperidin og 6,7 g aluminiumisopropylat anbringes i en 500 ml's kolbe, der er forsynet med en omrører og en Vigreux-destillationskolonne med en højde på ca. 30 cm. Blandingen opvarmes indtil den teoretiske mængde methanol er afdestilleret. Overskuddet af xylen fjer- 3 nes, og remanensen behandles med en blanding af 160 cm vand og 3 40 cm koncentreret saltsyre. Xylenlaget fjernes, og den vandige opløsning gøres basisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne koncentreres, og det farveløse, faste stof, der bliver tilbage, fraskilles. Smeltepunkt: 134-135°C.
Dette faste stof opvarmes under tilbagesvaling med en opløsning 3 3 af 134 cm koncentreret saltsyre og 220 cm vand i 1 time.
Derefter gøres opløsningen basisk med natriumhydroxid og ekstraheres derefter med chloroform. Chloroformekstrakten koncentreres, hvorved titelforbindelsen fås som et hvidt, fast stof med et smeltepunkt på 193-195°C i et udbytte på 37,5 g (72%).
20 147854 (c) Til en opløsning af 8,04 g 2-methoxy-4-amino--5-chlorbenzoesyre og 7,6 g 4-amino-l-benzylpiperidin i 100 ml vandfri pyridin sættes der 3,4 g siliciumtetrachlorid ved stuetemperatur. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 3 timer, og pyridinet fjernes i vakuum. Remanensen behandles med en blanding af vand og chloroform og omrystes kraftigt, hvorved der udskilles en uopløselig remanens. Den klare væske afdekanteres, og den vandige fase fraskilles og gøres basisk med en opløsning af natriumcarbonat og ekstraheres derefter med chloroform. Chloroformopløsningen tørres og destilleres, hvorved der fås 12 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på 193-195°C.
(d) Til en opløsning af 4,0 g 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoe-syre i 100 ml methylenchlorid sættes der ved stuetemperatur 4,1 g N,N'--dicyclohexylcarbodiimid. Efter nogle få minutter tilsættes der 3,8 g 4-amino-l-benzylpiperidin under omrøring, og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over.
Det uopløselige N,N'-dicyclohexylurinstof fjernes ved filtrering, filtratet vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 6,0 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på 194-195°C.
(e) Til en opløsning af 4,90 g 4-acetamido-5-chlor-2-methoxy-benzoesyre i 80 ml pyridin sættes der 13 ml benzensulfonylchlorid og derefter 1,9 g 4-amino-l-benzylpiperidin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Den udhældes derefter i blanding af is og vand, og produktet ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget fraskilles, vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 3,5 g af 4-acetamido-forbindelsen med et smeltepunkt på 134-135°C. Denne forbindelse hydrolyseres derefter ved metoden, der er beskrevet under (b) ovenfor, hvorved der fås den rene titel-forbindelse med et smeltepunkt på" 194-195°C.
(f) Til en blanding af 2,5 g N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium--3-sulfonat (Woodward's reagens) i 25 ml vandfri acetonitril sættes der dråbevis ved en temperatur på -5 til 0°C en opløsning af 2,5 g 2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesyre i 40 ml vandfri tetrahydro-furan, der indeholder 0,75 ml triethylamin. Efter tilendebragt tilsætning omrøres blandingen ved 0°C i 1 time og derefter ved η 147854 stuetemperatur i yderligere 1 time. Den afkøles derefter til -5 til 0°C, og der tilsættes en opløsning af 2 g 4-amino-l-benzylpiperidin i 10 ml vandfri tetrahydrofuran. Den fremkomne blanding omrøres ved 0° i 1 time og ved stuetemperatur i 3 timer, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Til remanensen sættes der 40 ml vand, og den fremkomne opløsning gøres basisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derefter med chloroform. Chloroformopløsningerne fraskilles og tørres, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås et produkt med et smeltepunkt på 134-135°C. Dette produkt hydrolyseres ved den metode, der er beskrevet ovenfor under (b), hvorved der fås den ønskede forbindelse N-[4'-(11-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid med et smeltepunkt på 193-195°C.
Ved tilsvarende metoder fremstilles følgende forbindelser: N-[4'-(1'-p-methoxy-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 238-239°C, N-[41 -(11-m-chlorbenzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenz-amid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 249-251°C, N- [4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4^amino-5-brombenzamid--hydrochlorid med et smeltepunkt på 219-221°C, N- [41 - (1'-p-chlorbenzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 253-256°C.
Eksempel 4 N-[4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid--fumarat (C20H24ClN3O2,C4H4O4)
En varm opløsning af 3,75 g N-[4'-(1'-benzyl)-piperidyl]-2--methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid i 130 ml methanol sættes til en varm opløsning af 1,2 g fumarsyre i 60 ml acetone og 20 ml methanol.
Den fremkomne opløsning filtreres og henstilles til afkøling, hvorved der udkrystalliserer 2,7 g produkt med et smeltepunkt på 209-210°C. På lignende måde fremstilles følgende salte af Ν-[4'-(1'--benzyl)-piperidyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid: 22 1*7864
Phosphat (C20H24C^N3°2'PO4H3^ #, # ,...........snip. 224-225°C
Succinat ^2(^24^^3^^4^6^4^.................. 166-168°C
Citratmonohydrat ^20^24^^3^^61½^¾°^........ 86-90°C (s.)
Oxalat (C2oH24C1N302'C2H2iV..................... 234-235°C
α-Ketoglutarat (C20H24ClN3O2rC5H6O5).............113-115°C
Malat (C20H24ClN3O2fC4H6O5)......................170°C (s.)
Hydrochlorid-monohydrat ........................217-219°C
Claims (3)
147854 Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(1-benzylpi-perid-4-yl)-benzamider med den almene formel I X
2 -C°NH-<^^N-CH2-<g^ (I) OR1 hvori X betyder et chlor- eller bromatom, R1 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, og 2
3 R og R betyder hydrogenatomer, eller et af disse symboler betyder et chloratom i 3- eller 4-stilling eller en methyl- eller methoxygruppe i 4-stilling, og det andet symbol betyder et hy-drogenatom, eller R og R sammen betyder en methylendioxygrup-pe bundet til 3- og 4-stillingerne, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at en 2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesyre med den almene formel II x H2- C00H (II) i* hvori X og R1 har den ovenfor angivne betydning, og hvis amino-gruppe eventuelt er beskyttet med en acylgruppe, eller et aktivt derivat af en sådan syre, omsættes med et l-benzyl-4-aminopipe-ridin med den almene formel III h2n-<^_(iii) R3 2 3 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og, når aminogruppen i forbindelsen med formlen II eller det aktive derivat deraf er beskyttet, den beskyttende acylgruppe fjernes fra det fremkomne produkt ved hydrolyse,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1257274 | 1974-03-21 | ||
| GB12572/74A GB1507462A (en) | 1974-03-21 | 1974-03-21 | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
| GB3540274 | 1974-08-12 | ||
| GB3540274 | 1974-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK117675A DK117675A (da) | 1975-09-22 |
| DK147854B true DK147854B (da) | 1984-12-24 |
| DK147854C DK147854C (da) | 1985-07-22 |
Family
ID=26249107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK117675A DK147854C (da) | 1974-03-21 | 1975-03-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS584019B2 (da) |
| AR (1) | AR216043A1 (da) |
| CH (1) | CH602641A5 (da) |
| DK (1) | DK147854C (da) |
| ES (5) | ES435755A1 (da) |
| FI (1) | FI60200C (da) |
| FR (1) | FR2264530A1 (da) |
| KE (1) | KE2900A (da) |
| NL (1) | NL159660B (da) |
| NO (1) | NO144108C (da) |
| SE (1) | SE427750B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513631A (en) * | 1976-02-17 | 1978-06-07 | Gallardo Antonio Sa | Piperidine derivatives |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| FR2446274A1 (fr) * | 1979-01-15 | 1980-08-08 | Delalande Sa | Nouveaux derives de salicylamide, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| FR2674849B1 (fr) * | 1991-04-02 | 1994-12-23 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. |
| FR2766486B1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-09-17 | Logeais Labor Jacques | Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
| FR2766484B1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-09-17 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
| KR100962732B1 (ko) * | 2005-06-02 | 2010-06-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피페리딘-4-일-아마이드 유도체 및 ｓｓｔ 수용체 아형 5길항제로서 그의 용도 |
| KR100976063B1 (ko) * | 2007-03-16 | 2010-08-17 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 |
| US9359346B2 (en) | 2011-11-29 | 2016-06-07 | Vivozon, Inc. | Benzamide derivative and use thereof |
-
1975
- 1975-03-17 AR AR257994A patent/AR216043A1/es active
- 1975-03-18 ES ES435755A patent/ES435755A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435754A patent/ES435754A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435753A patent/ES435753A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435756A patent/ES435756A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435757A patent/ES435757A1/es not_active Expired
- 1975-03-20 FR FR7509371A patent/FR2264530A1/fr active Granted
- 1975-03-20 NO NO750957A patent/NO144108C/no unknown
- 1975-03-20 SE SE7503196A patent/SE427750B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 FI FI750825A patent/FI60200C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 DK DK117675A patent/DK147854C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 CH CH355075A patent/CH602641A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 NL NL7503417.A patent/NL159660B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-22 JP JP7534871A patent/JPS584019B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-11-14 KE KE2900A patent/KE2900A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI60200C (fi) | 1981-12-10 |
| ES435755A1 (es) | 1977-04-01 |
| ES435754A1 (es) | 1977-04-01 |
| KE2900A (en) | 1978-12-01 |
| NL159660B (nl) | 1979-03-15 |
| SE7503196L (da) | 1975-09-22 |
| FI60200B (fi) | 1981-08-31 |
| DK147854C (da) | 1985-07-22 |
| ES435756A1 (es) | 1977-04-01 |
| ES435757A1 (es) | 1977-04-01 |
| JPS50129573A (da) | 1975-10-13 |
| DK117675A (da) | 1975-09-22 |
| FR2264530B1 (da) | 1978-11-10 |
| CH602641A5 (da) | 1978-07-31 |
| NO144108B (no) | 1981-03-16 |
| NO144108C (no) | 1981-06-24 |
| FI750825A (da) | 1975-09-22 |
| SE427750B (sv) | 1983-05-02 |
| NL7503417A (nl) | 1975-09-23 |
| ES435753A1 (es) | 1977-04-01 |
| JPS584019B2 (ja) | 1983-01-24 |
| AR216043A1 (es) | 1979-11-30 |
| NO750957L (da) | 1975-09-23 |
| FR2264530A1 (en) | 1975-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7951821B2 (en) | N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy | |
| AT396685B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten | |
| JPS6323186B2 (da) | ||
| JPH0446950B2 (da) | ||
| WO2006048750A2 (en) | Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides | |
| JPS6253504B2 (da) | ||
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| US20240199623A1 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AS CFTR MODULATORS | |
| DK147854B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider | |
| JPS6135175B2 (da) | ||
| HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| ES2354968T3 (es) | Derivados de piperidina antihistamínicos e intermedios para la preparación de los mismos. | |
| EP0506903A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| EP0913393B1 (en) | Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it | |
| JPH0533953B2 (da) | ||
| US5753643A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US20040097548A1 (en) | 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis | |
| JPH0741481A (ja) | 両性型三環系化合物 | |
| JPH046711B2 (da) | ||
| US6649623B1 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
| GB2260323A (en) | 4-piperidinyl diphenylacetates | |
| JP4381157B2 (ja) | ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP2006525976A (ja) | イソキノリン−３−カルボン酸アミドおよびそれらの医薬としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |