FI60200B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-arylalkylpiperidylsubstituerade bensamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-arylalkylpiperidylsubstituerade bensamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI60200B FI60200B FI750825A FI750825A FI60200B FI 60200 B FI60200 B FI 60200B FI 750825 A FI750825 A FI 750825A FI 750825 A FI750825 A FI 750825A FI 60200 B FI60200 B FI 60200B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- piperidyl
- compounds
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
[75=71 no ,,,. KUULUTUSJULKAISU ,n,n.
W ^»UTtAeONINOSSKRIFT 602 0 0 (^5) patent meddelat ^ (51) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 D 211/58, 409/06 SUOMI — FINLAND (21) P»'·"*'11'»''·'"*'»-PK«nttn*ekftlng 750825 (22) HiktmlipUvl — Anteknlnpdtg 20.03*73 ' ' (23) AlkupUvl—Glltlghutsdig 20.03-75 (41) Tullut |ulklMkiJ — Bllvtc offantllg 22.09.75
Patentti- ja rekisterihallitus , . ·. .. ,. , . ^ , (44) NihUviktlpuiM |t kuul.|ulkalwn pvm. — Λθ 0„
Patent-och registerstyrelsen ' ' AmMun utlagd oeh utUkrifMn publtc«nd 31.08.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 21.03.7^ 12.08.7^ En giant i-Engl an d(GB) 12572/7*+ 351+02/71+ (71) Anphar, S.A., 9, Lerida Street, Madrid, Espanja-Spanien(ES) (72) Robert Geoffrey W. Spickett, Barcelona, Jacinto Moragues Mauri,
Barcelona, Armando Vega Noverola, Barcelona, Jose Manuel Prieto Soto, Barcelona, E&panja-Spanien(ES) (7I+) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5I+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden N-aryylialkyylipiperidyyli-substituoitujen bentsamidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt värdefulla N-arylalkylpiperidylsubsti-tuerade bensamider Tämä keksintö koskee menetelmää aromaattisten amidien valmistamiseksi, jotka ovat N-substituoituja piperidiiniryhmillä. Keksintö koskee erityisesti menetelmää N-aryylialkyyli-piperidyy-lisubstituoitujen bentsamidien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R2\ R1 )/ C0NH Λ N " (CH)z “ Ar (I) OCH3 jossa R-j on vety, amino, asetyyliamino- tai halogeeniasetyyliaminoryhmä, R2 on vety, halogeeni, sulfamoyyli, tai metyylisulfonyyli, edellyttäen etteivät ja R2 molemmat ole vetyjä, R^ on vety, metyyli tai fenyyli,
Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyli tai bentsoyyli, tai tienyyli, 2 60200 z on kokonaisluku 1-6, ja jossa ketju (CH) voi sisältää kak-
Z
soissidoksen, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Radikaalina Ar oleva fenyyli- tai bentsoyyliryhmä voi olla substituoitu 1-3:11a identtisellä tai erilaisella ryhmällä, jotka valitaan seuraavista: C^-Cg-alkoksi, halogeeni (fluori, kloori tai bromi), c-|“cg suora- tai haaraketjuinen alkyyli.
Radikaali on mieluimmin amino, asetamido tai halogeeni-asetamido. R2 on mieluimmin kloori. Vastaavat yhdisteet, joissa ryhmillä R^ ja R2 on vähemmän edulliset merkitykset, voidaan tietenkin valmistaa jäljempänä yksityiskohtaisesti edullisemmille yhdisteille selitettyjä menetelmiä vastaavasti.
Radikaali R^ on mieluimmin vety. On selvää että yhdisteet, joissa ryhmällä R^ on vähemmän edulliset merkitykset, Voidaan valmistaa jäljempänä esimerkkeinä esitettyjä edullisempia yhdisteitä vastaavasti muuntelemalla nämä esimerkit asiantunteville itsestään selvällä tavalla.
Luku z on kokonaisluku 1-6, mieluimmin 1-3, ja erityisesti 1. Myös tässä tapauksessa on asiantuntevalle selvää, että voidaan käyttää niille yhdisteille esimerkkeinä selitettyjä menetelmiä, joissa z:lla on edulliset arvot, vähäisin ja ilmeisin muunnoksin myös sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa z:lla on vähemmän edulliset arvot. Ketjussa (CH)„ voi myös olla kaksoissidos.
z
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat N-aryylialkyyli-piperidyylisubstituoidut bentsamidit, joiden kaava (I-A) on x.
H2N CONH \ - Alk R 4 U-A) OCH3 R'3 jossa X' on kloori tai bromi,
Alk on alkyleeni- tai alkenyleenitähde, joka sisältää enintään 6 hiiliatomia, ja R'2, R'4 ja R'5 / jotka voivat olla identtiset tai erilaiset, ovat vety, halogeeni, metoksi tai kaksi niistä muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, jolloin kolmas on vety.
3 60200 Nämä edulliset yhdisteet voidaan nimetä N- (4'-(1'-aryyli-alkyyli)-piperidyyli)-4-amino-5-halo-2-metoksi-bentsamideiksi ja niiden johdannaisiksi. Näihin edullisiin yhdisteisiin kuuluu myös yhdiste N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi, jota myös kutsutaan 4-amino-N-(1-bentsyyli-4-piperidyyli)-5-kloori-o-anisamidiksi, jolle World Health Organization (WHO) on antanut nimen klebopridi (engl. clebopride).
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on kyky vastustaa endogeenista tai eksogeenista alkuperää olevan dopamii-nin dopaminergisten aineiden vaikutusta ja niitä voidaan käyttää sellaisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon, joka on peräisin ruoansulatushäiriöistä, kongestiivisista sydänhäiriöistä, leikkauksen jälkitiloista jne., muista ruoansulatushäiriöistä, kuten dys-pepsiasta, ilmavaivoista, sappiregurgitaatiosta, hiatus herniasta, vatsahaavoista, reflux oesophagitis'estä, mahakatarrista (gastritis), pohjukaissuolentulehduksesta (duodenitis) ja cholethiasis'estä ja lukuisista muista olotiloista, jotka vaikuttavat keskushermostoon, kuten akuuttisista ja kroonisista psykooseista, kiihkomielipsykoo-seista, jakomielisyydestä (schizophrenia), vaikeista käyttäytymishäiriöistä ja ei-melankolisista depressiotiloista ja migreenistä.
Julkaisuista US 3 161 637, 3 342 826, DE 2 316 644 ja FI 56 171 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä rakenteellisesti ja vaikutukseltaan lähellä olevia yhdisteitä. Jäljempänä farmakologisten kokeiden yhteydessä esitetystä vertailusta ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet, etenkin klebopridi, ovat näistä julkaisuista tunnettuja yhdisteitä, erityisesti US-patenttijulkaisusta tunnettua sulpiridiä huomattavasti ylivoimaisempia.
Dopamiini-reseptoreja salpaavien yhdisteiden kliininen käyttö ulottuu antiemeettisestä ja rauhoittavasta käytöstä aina vatsan tyhjentämiseen ja suolen peristaltiikan säätämiseen. Vertailutaulukoista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat tekniikan tason yhdisteitä huomattavasti parempia käsiteltäessä erilaisia somaattista, psykosomaattista tai iatrogee-nista alkuperää olevia ruoansulatushäiriöitä, jotka ilmenevät pahoinvointina, dyspepsiana, mahakatarrina, mahapohjukaissuolen tulehduksena, ärsyyntyneenä paksusuolena, hiatusherniana, aerophagi- 4 60200 tisena jne, sekä radiologisten ja endoskopikaalisten tutkimusten apukeinona.
Keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät edellä määritellyn yleisen kaavan (I) tai (I-A) mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla substituoitu bentsoehappo, jonka yleinen kaava on r2 R1 C02H (II) och3 tai sen happokloridi, seka-anhydridi, esteri tai N-etyyli-5-fenyy- li-isoksatsolinium—3-sulfonaatin kanssa saatu johdannainen, reagoimaan 1-aryylialkyyli-4-aminopiperidiinin kanssa, jonka yleinen kaava on /~\ ?3 H0N -( N - (CH) - Ar (III) 2 \_/ 2 joissa kaavoissa R^, R2» R^, Ar ja z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hapon (II) happokloridi voidaan valmistaa saattamalla happo reagoimaan happokloridin, esim. tionyylikloridin, sulfonyyliklori-din, fosforyylikloridin tai oksolyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa.
Yhdisteen (III) reaktio substituoidun bentsoehapon (II) seka-anhydridin kanssa voi tapahtua inerteissä liuottimissa ympäristön ja 100°C:n välisessä lämpötilassa. Seka-anhydridi voidaan valmistaa in situ. -20 ja +20°C:n välisissä lämpötiloissa lisätään karboni-happomonoalkyyliesteriä, esim. etyylikloroformaattia, substituoi-tuun bentsoehappoon (II) tertiäärisen emäksen, esim. trietyyli-amiinin tai pyridiinin läsnäollessa, inertissä liuottimessa seka- 60200 anhydridin muodostamiseksi. Tähän reaktioseokseen, jonka lämpötila on -20 - +20°C, lisätään sopivaa yhdistettä (III) .
Inerttejä liuottimia, joita voidaan käyttää edellä mainituissa reaktioissa ovat aromaattiset hiilivedyt, alkyyliketonit, ai-kyyliesterit, alkyylieetterit, sykliset eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani ja klooratut hiilivedyt.
Yhdisteet (I) voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on R1 CONH \h (IV) OCH3 reagoimaan halogenidin kanssa, jonka yleinen kaava on »3 X - (CH) - Ar (VII)
Z
joissa kaavoissa , R2, R3, Ar ja z tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halogeenia.
Yhdisteen (IV) ja (VII) reaktio tapahtuu emäksen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium- tai kaliumbikarbonaatin läsnäollessa.
Yhdiste (IV) valmistetaan saattamalla vastaava bentsyyli-yhdiste (I), jossa R^ = H, z = 1 ja Ar = fenyyli, katalyyttiselle hydraukselle alttiiksi liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa jalometallikatalysaattorin, esim. palladiumin tai platinan läsnäollessa, joka voi olla absorboitu inertille kantajalle, kuten hiilelle tai bariumsulfaatille, vedyn läsnäollessa normaalissa tai korotetussa paineessa ja ympäristön ja 100°C:n välisessä lämpötilassa.
Vapaat aminoyhdisteet (I), joissa R^ on NH2, voidaan valmistaa vastaavasta, mahdollisesti halogeenisubstituoidusta asetyyli-aminojohdannaisesta (I) hydrolysoimalla joko happamessa tai emäksisessä liuoksessa liuottimissa, kuten -Cg-alkoholeissa ympäristön ja 100°C:n välisessä lämpötilassa.
Edullisina pidetyt kaavan (I-A) mukaiset yhdisteet voidaan 60200 siis valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen 4-amino-5-halo-2-metoksi-bentsoehappo (mahdollisesti aminoryhmän suojaamisen jälkeen mainituilla asyyliryhmillä) tai sen esteri-, happohalogenidi-, seka-anhydridi- tai sen jokin muu aktiivinen johdannainen reagoimaan kaavan (VI) mukaisen 1-aryylialkyyli-4-?mino-piperidiinin kanssa inertissä liuottimessa -20-150°C:n välisessä lämpötilassa, riippuen käytetystä kondensointimenetelmästä.
X' r’5 h2n c°2h h2n aik “(c^R 4 OCH3 3 (V) (VI) Käytettäessä 4-asyyliamino-5-halo-2-metoksi-bentsoehappoa halutut yhdisteet vapautetaan asyylisuojaryhmän happamella hydro-lyysillä.
Esimerkiksi 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehappo voidaan muuttaa seka-anhydridiksi in situ alkyylikloroformaatilla tertiää-risen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, inertissä liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, C^-Cg-alkyyliesterissä tai -Cg-alkaanihapossa, -Cg-alkyyliketonissa tai eetterissä, syklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa -20°C ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa, ja saatu seka-anhydridi voidaan sen jälkeen saattaa reagoimaan 4-amino-1-bentsyylipiperidiinin kanssa N— f4’ — (1'bentsyyli)-pipe-ridyyli)-4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsamidin muodostamiseksi. Tämä yhdiste voidaan myös valmistaa kondensoimalla sama happo tai sen 4-asyyliaminojohdannainen 4-amino-1-bentsyyli-piperidiinin kanssa dehydratoivan aineen, kuten piitetrakloridin, disyklohek-syylikarbodi-imidin tai bentseenisulfonyylikloridin läsnäollessa. Reaktiot voidaan suorittaa vedettömissä inerteissä liuottimissa, kuten halogenoiduissa tai aromaattisissa hiilivedyissä, pyridii-nissä, C^-Cg-alkyyliketoneissa, estereissä tai eettereissä, tai syklisissä eettereissä huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumalämpötilan välillä. Jos läsnä on asyylisuojaryhmä, saadaan 7 60200 kaavan (I-A) mukaiset yhdisteet happamella hydrolyysillä.
Kaavan (I-A) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa kon-densoimalla 4-asyyliamino-5-halo-2-metoksi-bentsoehapon C^-Cg-alkyyliesterit 4-aminö-1-aryylialkyyli-piperidiinin kanssa iner-tissä liuottimessa, kuten aromaattisessa tai klooratussa hiilivedyssä emäksen, kuten alkalimetalli-C^-Cg-alkoksidin tai aluminiumin trialkoksijohdannaisen läsnäollessa poistaen samanaikaisesti jatkuvasti reaktiossa muodostunut C^-Cg-alkoholi.
Toinen esimerkki 4-amino- tai 4-asetyyliamino-5-halo-2-metok-si-bentsoehapon reaktiivisestä johdannaisesta, jota voidaan käyttää, on esimerkiksi N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsoliini-3-sulfonaa-tista muodostettu johdannainen (Woodward'in reagenssi).
Edullisina pidetyt yhdisteet (I-A) voidaan myös valmistaa saattamalla 4-asyyliamino-5-halo-2-metoksi-bentsoehapon reaktiivinen johdannainen, kuten happokloridi, reagoimaan 4-amino- 1-aryylialkyyli-piperidiinin kanssa. Esimerkiksi 4-asetamido-5-kloori-2-metoksi-bentsoyylikloridi reagoi 4-amino-1-bentsyyli-piperidiinin kanssa inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, orgaanisen tertiäärisen emäksen, kuten esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin muodostuu 4-asetamido-johdannaista, joka sen jälkeen voidaan hydrolysoida vesipitoisissa vesipitois-alkoholisissa happoliuoksissa N-(4'— (1'-bentsyyli) -piperidyyli)-4-amino-5-kloori-2-metoksi-bents-amidiksi.
Lähtöaineena käytetyt kaavan (V) mukaiset 4-amino-5-halo-2-metoksi-bentsoehapot voidaan valmistaa 4-asetamido-salisyylihapois-ta alkyloimalla ja esteröimällä 2-hydroksyyliryhmä vastaavasti happoryhmä käsittelemällä alkyylihalogenidilla tai -sulfaatilla inertissä liuottimessa, kuten -Cg-alkyyliketonissa tai esterissä, epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Tuote halogenoidaan sen jälkeen bentseeniytimen 5-asemassa halogeenilla, kuten kloorilla tai bromilla, liuottimessa, kuten etikka-hapossa raskasmetallihalogenidin, kuten rautakloridin läsnäollessa. Muita halogenoimisaineita, kuten jodibentseenidikloridia voidaan myös käyttää. Vastaava happo voidaan myös valmistaa happamesti hydrolysoimalla vesipitoisessa tai vesipitois-alkoholisessa liuoksessa.
8 60200
Kaavan (VI) mukaiset 4-amino-1-aryylialkyyli-piperidiinit voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavat 1-aryylialkyylipiperi-doni-oksiimit alkalialuminiumhydrideillä tai alkalimetalleilla al-koholisessa liuottimessa (Harper N.J. et ai., J.Med.Chem. 7, 729-732 (1964)}.
Edellä mainitut 1-aryylialkyyli-4-piperidoni-oksiimit voidaan valmistaa saattamalla vastaava ketoni reagoimaan hydroksyyli-amiini-hydrokloridin kanssa vesipitoisessa alkoholisessa liuoksessa. 1-aryyli-alkyyli-4-piperidoni valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaan (e.g., Beckett et ai., J.Med.Pharm.Chem. 1_, 37 (1959)) tai 4-piperidoni-hydrokloridista. Viimemainittu yhdiste muutetaan dietyleeniketaaliksi etyleeniglykolilla. Ketaali saatetaan sen jälkeen reagoimaan aryyli- tai aryylialkyylihappohalo-genidin kanssa 1-aroyyli- tai 1-aryyli-alkoyyli-piperidino-etylee-niketaaliksi, joka voidaan pelkistää litiumaluminiumhydridillä vastaavaksi 1-aryylialkyyli-piperidoni-dietyleeniketaaliksi, josta happamesta hydrolysoimalla saadaan 1-aryylialkyyli-4-plperidonia.
Tämä keksintö koskee myös kaavan (I) ja mieluimmin kaavan (I-A) mukaisten yhdisteiden suoloja biologisesti ja farmakologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, joista ei-rajoittavina esimerkkeinä mainittakoon sulfaatit, halogeenivetysuolat, fosfaatit, -Cg-alkaanisulfonaatit, aryyli-sulfonaatit C^-C2q alifaattisten mono-, di- tai triemäksisten happojen suolat, jotka voivat sisältää yhden tai useampia kaksois-sidoksia, aryyliytimen tai muita funktionaalisia ryhmiä, kuten hydroksi-, amino- tai ketoryhmiä; aromaattisten happojen suolat, joista aromaattinen ydin voi mahdollisesti olla substituoitu ryhmillä, kuten hydroksyylillä, -Cg-alkoksyylillä, aminolla, mono-tai di-C1-Cg-alkyyliaminolla, sulfoniamidolla. Keksinnön puitteisiin kuuluu myös tertiäärisen typpiatomin kvaternääristen suolojen valmistaminen alempien alkyylihalogenidien tai -sulfaattien kanssa, ja tertiäärisen typpiatomin N-oksidit. Annosyksikköjen valmistuksen yhteydessä asiantuntija pystyy valitsemaan farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteitä voidaan muodostaa koostumuksia farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa oraalista tai parenteraalista annostamista varten. Farma- 9 60200 seuttisesti hyväksyttävät laimennus- tai kantaja-aineet, jotka sekoitetaan aktiiviyhdisteen kanssa tai tällaisten yhdisteiden suolojen kanssa, ovat per se hyvin tunnettuja, ja käytetyt lisäaineet riippuvat mm. koostumusten annostelutavasta. Koostumukset voidaan muodostaa sopiviksi oraalista, topikaalista, perkutaanista tai pa-renteraalista annostusta varten, mutta edullisin annostusmenetel-mä on per os. Tässä tapauksessa oraaliset koostumukset voivat olla tabletteina, kapseleina, imeskeltävinä tabletteina tai kuohu-granulaatteina tai nestemäisinä valmisteina, kuten seoksina, eliksiireinä, siirappeina tai suspensioina, jotka kaikki sisältävät yhtä tai useampaa keksinnön mukaisesti valmistettavaa yhdistettä; tällaiset koostumukset voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaan.
Koostumusten valmistuksessa käytettäviä liuottimia ovat nestemäiset ja kiinteät liuottimet, jotka sopivat yhteen aktiiviainei-den kanssa, haluttaessa yhdessä väri- tai makuaineiden kanssa. Tabletit tai kapselit sisältävät sopivasti 0,1-20 mg, ja mieluimmin 0,1-5 mg aktiiviainetta tai vastaavan määrän suolaa.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut nestemäiset koostumukset voivat olla liuosten tai suspensioiden muodossa. Liuokset voivat olla aktiiviyhdisteen liukenevan suolan tai jonkin muun johdannaisen vesipitoisena liuoksena yhdessä sakkaroosin kanssa siirapin muodostamiseksi. Suspensiot voivat sisältää keksinnön mukaista liukenematonta aktiiviyhdistettä tai sen suolaa tai johdannaista yhdessä veden kanssa, jonkin suspensoimisaineen, makuaineen jne. kanssa.
Parenteraaliseen ruiskuttamiseen tarkoitetut koostumukset voidaan valmistaa liukenevista suoloista, jotka mahdollisesti voivat olla jäähdytyskuivattuja ja jotka voidaan liuottaa veteen tai sopivaan parenteraaliseen ruiskutusnesteeseen.
Yhdisteet voidaan sekoittaa myös muiden aktiivisten antihap-po- ja vatsahaavoja vastustavien aineiden kanssa (lukuunottamatta antikolenergisiä aineita) oraaliseen tai joissakin tapauksissa parenteraaliseen käyttöön.
Kuten jo edellä mainittiin, on osoittautunut että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on sellaisia vaikutusomi-naisuuksia, joita voidaan pitää edullisina gastrointestinaalisten 10 60200 ja serebraalisten häiriöiden käsittelemiseksi imettäväisissä, kuten eläimissä ja ihmisessä. Näiden yhdisteiden karakteristisia ominaisuuksia ovat, että ne vastustavat erään dopaminergisen aineen, apomorfiinin, vaikutusta eläimissä, samalla kun niillä on paikallinen puuduttava aktiviteetti ja kyky indusoida katatoniaa hiiressä ja rotassa. Näinollen ne voivat olla käyttökelpoisia eri alkuperää olevan pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon sekä neurolep-tisinä tai rauhoittavina aineina.
On osoittautunut että tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on antiemeettisiä ja neuroleptisiä ominaisuuksia ja että ne jouduttavat vatsan tyhjentymisnopeutta ihmisessä. Esimerkiksi kaavan (I-A) mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan tällaisia ominaisuuksia yksittäisannosten ollessa 0,01 (10 jig) - 20 mg. Niitä voidaan käyttää 0,1-1000 mg:n annoksina/päivä sellaisen pahoinvoinnin ja oksentamisen hoitoon, joka johtuu ruoansulatushäiriöistä, kongestiivisestä sydänhäiriöistä, leikkauksen jälkeisistä tiloista, muista ruoansulatushäiriöistä, kuten dyspep-siasta, ilmavaivoista, sappiregurgitaatiosta, hiatus herniasta, vatsahaavasta, reflux oesophagitis1 estä, gastritis duodenitis'estä ja cholelithiasis'estä ja apuaineena ruoansulatustiehyeiden radio-grafiässä, tai neuroleptisenä tai rauhoittavina aineina. Yhdisteet aiheuttavat,huomattavasti vähemmän häiriöitä keskushermostossa kuin klooripromatsiini tai muut fenotiatsiini-antiemeettiset aineet, luultavasti niiden selektiivisemmästä anti-dopaminergises-tä vaikutuksesta johtuen.
On suoritettu farmakologisia standardikokeita käyttäen lukuisia yleisten kaavojen (I) ja mieluimmin (I-A) määrittelemiä yhdisteitä. Näitä kokeita on suoritettu rotassa, hiiressä, koirassa ja ihmisessä. Useissa näissä kokeissa on keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattu metoklopramidiin ja muihin tunnettuihin terapeuttisiin yhdisteisiin, joilla on samankaltaisia ominaisuuksia kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Joukko keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin rinnakkain metaklopramidin kanssa niiden potentiaalisten antiemeettisten vaikutusten määrittämiseksi apomorfiinilla indusoitua puremista vastaan rotassa ja paikallisina puudutusaineina rotan lonkkahermoon (taulukko I). Tutkittiin myös aktiivisimpien yhdisteiden kykyä 11 60200 vähentää vatsan tyhjentymisaikaa rotassa.
Kuten taulukosta I ilmenee, on eräillä näillä yhdisteillä metoklopramidia vastaava aktiviteetti ja erityisesti on yhdiste no 2 (klebopridi-HCl-suola) ja yhdisteet no 3, 8, 9, 12, 15 ja 18 aktiivisempia anti-emeettisinä aineina. Joillakin yhdisteillä ei ole anti-apomorfiiniaktiviteettia rotassa, ei myöskään suurissa annoksissa, mutta vastustavat apomorfiinin vaikutusta koirassa ja kyyhkysessä annoksissa 10-100 yg/kg vast. 10-50 mg/kg. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 = H, R2 = SC^NHj* R3 = H, Ar = CgH5; ja R1 = H, R2 = S02C2H5, R3 = H, z = 1, Ar = C^.
Yhdisteet aiheuttavat huomattavasti vähemmän häiriöitä keskushermostossa kuin klooripromatsiini ja muut fenotiatsiini-anti-emeettiset aineet. Tämä on havainnollistettu taulukossa III, josta ilmenee että klebopridillä, kuten metoklopramidilla ja vastakohtana klooripromatsiinille, on anti-emeettinen aktiviteetti (anti-apomorfiini-aktiviteetti) annoksissa, jotka ovat kaukana niistä, jotka aiheuttavat katatoniaa. Aktiiviyhdisteiden annos voi ihmisessä vaihdella välillä 0,1-100 mg/päivä, annettuna jaettuina annoksina.
Klebopridin hydrokloridisuolalla on osoittautunut olevan suuri aktiviteetti apomorfiini-indusoitua oksentamista vastaan koirassa. Oraalisesti annettuna on hydrokloridisuola suunnilleen kahdeksan kertaa aktiivisempi kuin metoklopramidi, kuten ilmenee taulukosta II.
12 60200 rt Ή 5 · · . ...
ο _ λ: λ; χ χ χ +* rt οοο οο ο <βχ λ: χ χ 5 5 5 4J4J+ + ++ + + + + +++ +. + + + + + rt Ο Ή ι-l ·Η .fj .,-ι ^ ^ ΦΦΟ) ¢)(1) (1) <#> c α) —'
C
•Η (0 m rt H 4J rt 3 Ό + +I + + +1 + ++ + + + + + + + + + + + + + h rt rt rt a a
•H
•H
•H
i+l S4
O
e 0 Λ rt + + + + CO *4* 4· ++ + + 4. + 1 (Λ + + + + + + + + + + + + + + -^^+ + ++ + + + + + + + + ++ + + +++ + +)+> + + + +++++++++++ + + + + + + + + + c o <c ^ _______ n ro m K M K ro —t U K in iH o su
OM UOUKUÖUM
^ ^ Il / \ vo I | O O
x ^fro / \ u n ^ <ni i 3 rt l Il O O i I l — tN cm —i > n m uo m inininmmininin'*^ \x te «omi i
3 rt — KKK KKKKKKKKKK r=\ V^-N, u k K K +J· V
rt (0 ns loioio lovoioioioioioioioio w ()ln idioidKK
h K κ-u auo uuuouuuoua |_/ κ a a u m io —- I * I I I I I I I I I I I UI i ^ u u I <N (N (N (NOJ(N<NCN<N(NfN<N<N «N (N CMCNCMII rs) fsi
KKK KKKKKKKKKK K K K K K K K K
UUU UUUUUUUUUU U U U U U u U U__
(N γΗΜΜΜ i-I 1-1 m M M M MiHiHMMMM
K UUUUKKKKUUKUUU uuuuuuu rl I J r—ί |—I
u u u -h I I I I e CN (N (N (N n ro .h
l-frtK.KKKfcSM -h -H
KKUUUUUU -0(0
U I I I I I I -H 4J
loooooo ouuuuuu rti
U n) I II II (N | N (Ί N (M <N Nr)(N(S(N(N UO
KKK κ κ κ κ κ κ KKK κ κ κ κ κ κ κ κ au zuz ZZZZZZKZ ZZ Z ZZZZZZZ O O,
*—I -H
----- X n
O O
+i o O « n fo rrinmi^oo<TiOr-fsiro m ιοΓ^οοσίο»— φμ
Z - 1— T— T— T- T- O + + + + NN SK
13 6 0 2 0 0 + Anti-apomorfiiniaktiviteetti rotassa arvostettiin seuraavasti: + aktiivinen 50 mg/kg:n annoksena + + aktiivinen 25 rcig/kg:n annoksena +++ aktiivinen 12/5 mg/kg:n annoksena ++++ aktiivinen 6/25 mg/kg:n annoksena +++++ aktiivinen 3,125 mg/kg:n annoksena
Taulukko II
HC1—klebopridi—suolan ja metoklopramidin suojaava vaikutus apomor-fiini-indusoitua oksentamista vastaan koirassa.
Yhdiste ^D50 per os ______ (95 %:n turvarajat)_ HCl-klebopridi 43,5 (22,29-84,88)
Metoklopramidi 434 (188,04-625,63)
Taulukko III
Yhdiste Anti-apomorfiiniakti- Katatonia rotta viteetti ED,.q mg/kg p.os. ED,, g p.os.
_(95 %:n turvaajat)_(95 %:n turvarajat)
Klebopridi 1,85 (1,48-2,04) 47,58 (79,46-28,37)
Metoklopramidi 11,8 (10,58-13,15) 93,01 (170,34-50,79)
Klooripromatsiini 7,95 (6,28-10,07) 12,28 (18,04-8,36)
Verrattiin myös keksinnön mukaisesti valmistettavaa klebo-pridia tyypilliseen yhdisteeseen kustakin seuraavasta julkaisusta: US 3 161 637, US 3 342 826, DE 2 316 644 ja FI 56 171. Vertailussa käytettiin kahta klassillista koetta dopamiini-reseptorien sal-paamiseksi (rotassa apomorfiinilla, suoraan vaikuttavalla dopamii-ni-reseptori-stimulantilla, sekä hiiressä amfetamiinilla, epäsuorasti vaikuttavalla dopamiini-reseptori-stimulantilla, indusoidun stereotyyppisen käyttäytymisen estäminen).
Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa, josta ilmenee että tekniikan tasosta tunnetut yhdisteet ovat ainakin 10-20 kertaa vähemmän tehokkaita kuin klebopridi.
— 1 60200
Yhdiste ED50 p.os stererotyyp- pistä käyttäytymistä vastaan, joka on indusoitu _apomorfilnilla amfetamiinilla klebopridi 2,4 5,2
Cl^>CONH^}-CH2^3 >50 >50 (GB T 345 872, esim. 48 -FI 56 171)
H-NO-S
2 2 \_ _ OCONH V >50 >50 CH2-CH3 (Sulpiridi, US 3 342 826, vaatimus 11) f-(^^)-coch2-ch2-ch2- Oi -oc O >50 >50 (US 3 161 637, esim. 29) H3C° H ^CO—^ V-CONHt-1 h3cc> y > 50 > 50 -2<3 (US 3 963 745; esim. 5 - DE 2 316 644)
Etenkin US-patentista 3 342 826 tunnettuun yhdisteeseen nähden, jota myydään nimellä sulpiridi, on klebopridi ylivoimainen, ottaen huomioon että klebopridin tehokas annostus on 0,5 mg x 3/ päivä, kun taas sulpiridin annostus on 50 mg x 3/päivä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden ominaisuuksia havainnollistavat seuraavat farmakologiset tutkimukset.
Hiirillä suoritettuihin farmakologisiin tutkimuksiin perustuen on havaittu HCl-klebopridi-suolan olevan paikallisesti puuduttava aine, jolla on sekä metoklopramidiin että prokaiiniin nähden hieman voimakkaampi vaikutus.
15 60200
Muut tutkimukset osoittavat että HCl-klebopridi vaikuttaa keskushermostoon. Sillä on esimerkiksi kouristuksia estävä aktiviteetti. Klebopridi on metoklopramidia hieman tehokkaampi sähköisesti indusoitujen kouristuksien estämiseksi hiiressä. Klebopridi tai metoklopramidi ei kuitenkaan näytä estävän strykniinillä indusoituja kouristuksia hiiressä, eikä niillä myöskään ole anti-oksotremoriini-aktiviteettia. Molemmat yhdisteet pystyvät kuitenkin aiheuttamaan syljen eritystä ja vapinaa hiirissä, joita on etukäteen käsitelty kynnysarvoja pienemmillä annoksilla oksotremo-riinia. HCl-klebopridisuola, mutta ei metoklopramidi, estää jän-nityskouristuksia (antileptatsoli) hiiressä, mutta ilmeisesti ei leptasolilla indusoituja klonisia kohtauksia.
Sekä HCl-klebopridi että metoklopramidi estävät spontaanisen motoorisen aktiviteetin ja aiheuttavat epäkoordinaation mitattuna käyttämällä kiihtyvää "rota-rod'ia" hiiressä. Kleborpidistä aiheutuvaa katatoniaa on havaittu rotassa ja vähemmässä määrin hiiressä.
HCl-klebopridi-suolalla on heikko vaikutus kardiovaskulaari-siin ja respiratoorisiin systeemeihin. Esimerkiksi kloraloosilla nukutetuissa kissoissa HCl-klebopridi-suolan hidas infuusio suoneen nopeudella 1 mg/kg/minuutti, kokonaisannoksen ollessa 10 mg/ kg, aiheuttaa pienen laskun sekä verenpaineessa että sydämenlyön-tinopeudessa sekä hidastaa hengitysliikkeitä.
HCl-klebopridillä ei ole huomattavaa vaikutusta autonomiseen hermostoon.
HCl-klebopridi-suolalla on antipyreettinen ja analgeettinen aktivitetti. Esimerkiksi klebopridillä, 300 mg/kgsn annoksena per os, oli aktiviteetti, joka vastasi 200 mg/kg aspiriinia hiivalla indusoitua pyreesistä vastaan rotassa. Klebopridi 300 mg/kg:n annoksena per os, esti käytännöllisesti katsoen täysin "writhing"-syndrooman, joka oli indusoitu hiiressä ruiskuttamalla intraperi-toneaalisesti etikkahappoa.
HCl-klebopridi-suolalla on heikko tulehdusta estävä aktiviteetti, mutta ei mitään huomattavaa parasympatolyyttistä aktiviteettia.
Lukuisia keksinnön mukaisia yhdisteitä, erityisesti klebo-pridin kloorivetyä, malaatti- ja metaanisulfonaattisuoloja on kokeiltu laajasti ihmisissä näiden yhdisteiden maksimiannosten ja terapeuttisten vaikutusten määrittämiseksi. Näitä yhdisteitä on annettu ihmisille oraalisesti ja parenteraalisesti.
60200
Klebopridi-suolan käyttökelpoiset annokset ovat 0,1-30 mg/ päivä, riippuen käsittelyajan pituudesta ja halutusta terapeuttisesta vaikutuksesta. Tällaisten hydrokloridisuola-annosten on todettu olevan käytännöllisesti katsoen vailla sivuvaikutuksia ja on todettu 0,1-5 mg:n yksittäisannosten olevan tehokkaita esimerkiksi vatsantyhjentymisen edistämiseksi.
Suoritettiin tutkimus klebopridin vaikutuksen määrittämiseksi vatsantyhjentymisajän vähentämiseen nähden ihmisissä, käyttäen eri suuruisia annoksia (0,2 mg, 1 mg, 2 mg ja 5 mg) verrattuna 10 mg:aan metoklopramidia.
Kaikki lääkkeitä annettiin nestemäisenä suspensiona suun kautta ja käytetyillä potilailla oli erilaisia diagnooseja, mutta yhteistä niille olivat jonkintyyppiset vatsahäiriöt.
Määritys perustui radiologistin subjektiiviseen mielipiteeseen käyttäen perustana peristalttisten aaltojen esiintymiseen vaadittua aikaa ja niiden vatsan tyhjentämiskapasiteettia, seuraavan asteikon mukaan: + : ei mitään vaikutusta ++ : kohtuullinen vaikutus +++ : hyvä vaikutus ++++ : maksimivaikutus
Vertailun vuoksi mainittakoon että 10-20 mg:11a metoklopramidia oli vaikutus +++.
35 potilaasta saadut tulokset on yksityiskohtaisesti esitetty seuraavassa taulukossa:
Annos_potilaiden lukumäärä_+_++_+ + +_+ + + + 0,2 mg 6 006 0 1 mg 6 12 3 0 2 mg 8 0 2 3 3 5 mg 9 0 2 0 7 kontrolli 6 15 0 0 Tästä ja muista kokeista voidaan päätellä että 0,2 mg klebo-pridiä aiheuttaa vatsan nopean ja voimakkaan kouristuksen vastaten 20 mg metoklopramidia. 2 mg klebopridiä vaikuttaa paljon nopeammin ja aikaansaa paljon voimakkaamman kouristuksen kuin 20 mg metoklopramidia.
Toinen koe on suoritettu klebopridin malaattisuolan akuutti- 17 60200 sen siedettävyyden tutkimiseksi lihakseen ja suoneen annostamisen jälkeen.
Käytetyt koehenkilöt olivat terveitä miespuolisia vapaaehtoisia, ikä 20-24 vuotta, jotka jaettiin 8 ryhmään ja joille annettiin koeyhdistettä seuraavan taulukon mukaisesti.
Ryhmä I 1 mg lihakseen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä II 1,5 mg lihakseen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä III 2 mg lihakseen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä IV 0,25 mg suoneen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä V 0,50 mg suoneen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä VI 1 mg suoneen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä VII 1,5 mg suoneen/päivä 5 päivän aikana
Ryhmä VIII 2 mg suoneen/päivä 5 päivän aikana
Tutkitut parametrit olivat subjektiiviset oireet; psyykkiset häiriöt; neurologiset häiriöt; autonomiset oireet; ruoansulatushäiriöt; urogenitaaliset häiriöt; iho ja limakalvot; pulssi; verenpaine; lämpötila; muut sivuvaikutukset; verianalyysi (leukosyytit, hemoglobiinipitoisuus , erytrosyytti-sedimentaationopeus, glukoosi, kolesteroli, virtsa-aine, maksantoimintakokeet, transaminaasit); ja virtsa-analyysit (tiheys, albumiini, sakka).
Merkittävimmät vaikutukset voidaan yhteenvetona esittää seu-raavalla tavalla: 1. Ryhmän I neljästä koehenkilöstä esiintyi käsittelyn toisesta päivästä alkean yhdessä tapauksessa vähäistä unisuutta.
2. Väsymystä, unisuutta ja uupumusta havaittiin kolmessa ryhmän II neljästä koehenkilöstä, johon liittyi lievä depressio.
3. Kolmessa ryhmän III neljästä koehenkilöstä esiintyi uni-suutta, uupumusta ja depressiota, jota seurasi euphoria.
4. Unisuutta, uupumusta ja depressiota, jolla oli keskimääräinen intensiteetti, havaittiin useissa potilaissa ryhmissä IV-VIII ja tila vaikutti olevan annoksesta riippumaton. Lisäksi havaittiin vaihtelevasti ryhmissä VII ja VIII tietyn asteista hikoilemista, syljen liikaerittymistä ja suun kuivumista.
5. Ryhmissä II ja VII suoritetut veri- ja virtsa-analyysit eivät osoittaneet mitään huomattavia muutoksia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
18 60200 Lähtöaineiden valmistus; 2-metoksi-4-(a,α,α-trifluoriasetamido)-5-kloori-bentsoehappo 2,65 g (0,037 moolia) klooria liuotettuna 50 mlraan etikka-happoa lisättiin hitaasti suspensioon, jossa oli 9 g (0,034 moolia) 2-metoksi-4-(a,a,a-trifluoriasetamido)-Lentsoehappoa 160 ml: ssa etikkahappoa, samalla pitäen lämpötila 15-20°C:ssa.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseos pidettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen, jolloin valkoinen kiinteä aine erottui, joka suodatettiin ja kuivattiin. Se kiteytettiin sitten asetoni-eetteristä, jolloin saatiin 9,1 g kiteitä, sul.p. 178-180°C, saanto 90 %. Käyttäen samaa menetelmää saatiin myös seuraavia happoja: 2-metoksi-4-asetamido-5-kloori-bentsoehappo, sul.p. 208-210°C, 2-metoksi-4-(a-kloori-aset-amido)-5-kloori-bentsoehappo, sul.p. 183-185°C.
2-metoksi-4-(a,a,a-trifluoriasetamido)-5-kloori-bentsoyyli-kloridi Seosta, jossa oli 10 g (0, 033 moolia) 2-metoksi-4-(a,a,a-trifluoriasetamido)-5-kloori-bentsoehappoa, 6,6 ml tionyyliklori-dia ja 15 ml kuivaa bentseeniä, kuumennettiin 60-70°C:ssa 4 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 50 ml:aan petrolieetteriä ja saostunut tuote kerättiin suodattamalla vedettömän kiinteän aineen muodossa (9 g), sul.p. 91-03°C. Saman menetelmän mukaan valmistettiin seuraavia happoklorideja: 2-metoksi-4-asetamido-5-klooribentsoyylikloridi, sul.p. 144-145°C, ja 2-metoksi-4-(α-klooriasetamido)-5-klooribent-soyylikloridi, sul.p. 123-125°C.
N-(4'-piperidyyli)-2-metoksi-4-asetamido-5-klooribentsamidi-hydro- kloridi
Liuosta, jossa oli 10 g (0,022 moolia) N-(41 -(11-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-asetamido-5-klooribentsamidi-hydroklori-dia 100 ml:ssa etanolia, ravisteltiin vedyn kanssa ympäristön lämpötilassa ja atmosfäärin paineessa käyttämällä mukana 1 g palla-diumhiiltä (10 %:sta). 8 tunnin jälkeen oli teoreettinen määrä vetyä imeytynyt, katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metanoli-asetonista ja lopuksi etanolista, jolloin saatiin 7 g tuotetta, sul.p. 228-230°C. Seuraavat yhdisteet valmistettiin saman menetelmän mukaan: N-(4'-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi, sul.p. 168-170°C ja N-(4'-piperidyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi-hyd-rokloridi, sul.p. 249-250°C.
19 60200 4-asetamidosalisyylihappo 30/6 g (0/2 moolia) p-aminosalisyylihappoa ja 100 cm3 etanolia lisättiin 250 ml:n pulloon ja seos kuumennettiin 40°C:seen.
Sen jälkeen lisättiin 20,4 g (0,2 moolia) etikkahappoanhydridiä sellaisella nopeudella ettei lämpötila noussut yli 50°C. Kun lisäys oli päättynyt, seosta hämmennettiin 50°C:ssa 3 tuntia. Tuote suodatettiin. Paino 36 g, sul.p. 235°C, saanto 92 %. Metyyli-2-metoksi-4-asetamidobentsoaatti 34 g (0,17 moolia) 4-asetamidosalisyylihappoa, 57,96 g (0,42 3 moolia) kaliumkarbonaattia ja 250 ml asetonia, lisättiin 500 cm :n pulloon ja kuumennettiin 40°C:seen. Pidettiin tässä lämpötilassa ja lisättiin 51,40 g (0,408 moolia) metyylisulfaattia noin 15 minuutin kuluessa, minkä jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaliumsulfaattisakka suodatettiin ja asetoniliuos väkevöitiin 1/3:nteen alkuperäisestä tilavuudestaan. Laimennettiin etyylieetterillä, jolloin saatiin kiteistä kiinteätä ainetta, joka suodatettiin, paino 34 g, sul.p. 130-132°C, saanto 89 %.
Metyyli-2-metoksi-4-asetamido-5-klooribentsoaatti 34,8 g metyyli-2-metoksi-4-asetamidobentsoaattia, 180 ml etik- 3 kahappoa ja hieman rauta-III-kloridia, lisättiin 500 cm :n pulloon, joka oli varustettu hämmentimellä, lämpömittarilla ja kaasuntulo-putkella. Kiinteät aineet liuotettiin kuumentamalla ja liuos jäähdytettiin 15°C:seen. Pidettiin tässä lämpötilassa samalla kun kloo-rivirta johdettiin liuoksen läpi ja reaktio kontrolloitiin jäähdyttämällä kunnes sen paino oli kasvanut 11,2 g:lla. Saatu liuos kaadettiin 2 litraan vettä, jolloin erottui valkoista kiinteätä ainetta joka suodatettiin ja saatiin 33 g tuotetta, sul.p. 149— 152°C, saanto 82 %.
2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsoehappo 25,75 g (0,1 moolia) metyyli-2-metoksi-4-asetamido-5-kloori-bentsoaattia suspensoituna 100 ml:aan etanolia, lisättiin 500 ml:n 3 pulloon. Lisättiin 40 g natriumhydroksidia liuotettuna 150 cm :iin vettä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivedyllä. Saostunut valkoinen kiinteä aine kerättiin ja kiteytettiin uudestaan metanolista. Paino 17 g, sul.p. 213-215°C, saanto 84 %.
20 60200 1-bentsyyli-4-piperidoni-oksiimi 48 g 1-bentsyyli-4-piperidoni-oksiimi-hydrokloridia (1) pantiin neste-neste-uuttauslaitteeseen ja liuotettiin 8 g natriumhyd-roksidia 100 ml:ssa vettä sisältävään liuokseen. Uutettiin 7 tuntia eetterillä, jolloin saatiin 38 g valkoista kiinteätä ainetta, sul.p. 129-131°C, saanto 93 %. (1) P.Brookers, R.J.Terry and
Walker, J.Chem.Soc. 3172 (1957).
1-bentsyyli-4-amino-piperidiini 7,6 g (0,2 moolia) litiumaluminiumhydridiä ja 300 ml vedetöntä eetteriä lisättiin 1 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella hämmentimellä ja Soxhlet-uuttauslaitteella. 20 g (0,1 moolia) 1-bentsyyli-4-piperidoni-oksiimia sijoitettiin Soxhlet-koteloon ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia, minkä ajan jälkeen litiumaluminiumhydridin ylimäärä hävitettiin. Eetteriuutteet kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin, jollin saatiin 18 g painava öljy. Tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin 17 g puhdasta tuotetta, k.p. 103-105°C, 0,07 mm Hg.
Saman menetelmän mukaan valmistettiin seuraavia yhdisteitä.
1-fenetyyli-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 333-335°C; 1-(m-metoksibentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p.
2 40-2 42°C; 1-(p-metoksibentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p.
257-259°C; 1-(m-klooribentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p.
275-276°C; 1-(p-klooribentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p.
308-310°C; 1-kinnamyyli-4-amino-piperidiini, k.p. 106-108/0,04 mm Hg; 1-piperonyyli-4-amino-piperidiini, sul.p. 52-53°C; 1-(2'-tenyyli)-4-amino-piperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 259-261°C; 1-(o-klooribentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 248-250°C; 1-(31,4'-diklooribentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 288-291°C; 1-(o-metoksibentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 224-225°C; 1-(difenyyli-metyyli)-4-aminopiperidiini, sul.p. 88-92°C; 1 —(3 *,4'-dimetoksibentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 229-231°C; 1—(31,4',5'-trimetoksibentsyyli)-4-aminopiperidiini, sul.p. 42-45°C; 21 60200 1-(1-fenyylietyyli)-4-aminopiperidiini-dihydrokloridi, sul.p. 275-277°C; ja 1 —(2 *-metoksi-5'-klooribentsyyli)-4-aminopiperidiini-dihydroklori-di, sul.p. 255-259°C.
Esimerkki 1: N- [4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-(a,a,a-trifluoriaset-amido)-5-klooribentsamidi-hydrokloridi
Liuos, jossa oli 14,7 g (0,046 moolia) 2-metoksi-4-(a,a,a-trifluoriasetamido)-5-klooribentsoyylikloridia 100 ml:ssa metyyli-etyyliketonia, lisättiin hitaasti, samalla pitäen lämpötila 0-5°C: ssa, liuokseen, jossa oli 7,99 g (0,042 moolia) 1-bentsyyli-4-ami-no-piperidiiniä 75 ml:ssa metyylietyyliketonia, joka oli jäähdytetty 0-5°C:n lämpötilaan. Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseos pidettiin samassa lämpötilassa samalla hämmentäen 1 tunti ja lopuksi huoneen lämpötilassa 5 tuntia.
Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin metyylietyyli-ketonilla ja kiteytettiin sitten etanolista, jolloin saatiin 20 g valkoista kiinteätä ainetta, sul.p. 227-228°C. Käyttäen samaa menetelmää valmistettiin seuraavia yhdisteitä: N- (4'-(11-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-asetamido-5-kloori-bentsamidi, sul.p. 134-135°C; N- (4'-(11-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-(α-klooriasetamido)- 5-kloori-bentsamidihydrokloridi-monohydraatti, sul.p. 178-180°C; ja N- (41-(11-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-a-klooriasetamido-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 245-246°C.
Esimerkki 2: N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-(α,a,α-trifluoriasetamido) -bentsamidi-hydrokloridi
Liuos, jossa oli 19,7 g (0,075 moolia) 2-metoksi-4-(a,α,α-tri-fluoriasetamido)-bentsoehappoa 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -15-10°C:seen.
Lisättiin hitaasti 10,52 ml (0,075 moolia) trietyyliamiinia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen 7,05 ml (0,075 moolia) etyylikloroformaattia, myös liuotettuna kuivaan tetrahydrof uraaniin .
Hämmennettiin 1 tunti -15—10°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin 14,26 g (0,075 moolia) 1-bentsyyli-4-amino-piperidiini- 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktiolämpötilan annettiin nousta ympäristön 60200 lämpötilaan samalla hämmentäen ja pidettiin tässä lämpötilassa 6 tuntia, minkä jälkeen sakka suodatettiin. Orgaaniset uutteet vä-kevöitiin alhaisessa lämpötilassa, jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuos pestiin useita kertoja vedellä.
Kloroformiuutteet väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa, jolloin saatiin tahna, joka liuotettiin lämpimään eetteriin ja annettiin kiteytyä, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta, 27 g, sul.p. 183-185°C. Tämä aine liuotettiin asetoniin ja lisättiin hydrokloridin kyllästettyä etanoliliuosta heikosta happamen liuoksen muodostamiseksi. Saostunut hydrokloridisuola kiteytettiin me-tanolista, jolloin saatiin 28 g hydrokloridia, sul.p. 239°C (hajoaa). Samalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-5-kloori-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 236-238°C; N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsami-di-hydrokloridi, sul.p. 175-178°C; ja N— f 4 * —(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bents- amidi, sul.p. 193-195°C.
Esimerkki 3: N—(4 * —(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-aminobentsamidi-di- hydrokloridi 50 ml natriumhydroksidia (8N) lisättiin liuokseen, jossa oli 13,93 g (0,032 moolia) N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metok-si-4-(a,a,a-trifluoriasetamido)-bentsamidia 50 ml:ssa etanolia, ja reaktioseosta hämmennettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin, väri poistettiin ja väkevöitiin alhaisessa lämpötilassa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin asetoniin. Asetoniliuokseen lisättiin kloorivedyn kyllästettyä etanoliliuosta kunnes liuos oli hieman hapan. Kiinteä aine kerättiin ja kiteytettiin uudestaan etanolista, jolloin saatiin 12 g valkoista tuotetta, sul.p. 215-217°C (haj.). Saman menetelmän mukaan saatiin seuraava yhdiste: N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents-amidi, sul.p. 193-195°C; HCl.H^O, sul.p. 216-219°C.
Esimerkki 4: N-(4'-(1'-3p-fluoribentsoyylipropyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-asetamido-5-klooribentsamidi-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 4 g (0,0122 moolia) N-(4'-piperidyyli)-2- 60200 metoksi-4-asetamido-5-klooribentsamidia, 2,695 g (0,0134 moolia) 4-kloori-p-fluoributyrofenonia, 1,134 g (0,0135 moolia) natriumbikarbonaattia, kaliumjodidikide ja 70 ml kuivaa tolueenia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 päivää, minkä jälkeen epäorgaaniset tuotteet suodatettiin pois ja pestiin kloroformilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin alhaisessa lämpötilassa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin asetoniin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyä etanolissa. Tuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4,5 g, sul.p. 195-197°C. Saman menetelmän mukaan saatiin myös seuraavaa tuotetta: N-(4'-(11-fenyylietyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-asetamido-5-kloo-ribentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 222-223°C.
" Esimerkki 5: N- (4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bents-amidi a) 16,5 g (0,081 moolia) 2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsoe-happoa liuotettuna 450 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin 1 litran pulloon, joka oli varustettu hämmentimellä ja lisäys-suppilolla. Tähän liuokseen lisättiin hitaasti 11,4 ml (0,081 moolia) trietyyliamiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, samalla pitäen seos huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytettiin sitten 10-0°C:seen ja lisättiin 6,48 ml (0,089 moolia) etyyliklooriformaattia 15 ml: ssa tetrahydrofuraania. Hämmennettiin 1 tunti samassa lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 15,39 g /0,081 moolia) 1-bentsyyli-4-amino-piperidiiniä liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania ylläpitäen sama lämpötila. Kun lisäys oli päättynyt, seoksen annettiin olla 0-10°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin pois ja orgaaninen faasi väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan metanolista, jolloin saatiin 25,5 g puhdasta tuotetta, sul.p. 193-195°C, saanto 84 %.
b) 34,5 g (0,134 moolia) metyyli-2-metoksi-4-asetamido-5-kloori-bentsoaattia, 67 ml ksyleeniä, 26,63 g (0,140 moolia) 1-bentsyyli-4-amino-piperidiiniä ja 6,7 g aluminiumisopropylaattia pantiin 500 ml:n pulloon, joka oli varustettu hämmentimellä ja Vigreux-tislauskolonnilla, jonka korkeus oli suunnilleen 30 cm. Seosta kuumennettiin kunnes teoreettinen määrä metanolia oli tis-lautunut pois. Ksyleenin ylimäärä poistettiin ja jäännöstä käsi- 24 6 0 2 0 0 3 3 teltiin seoksella, jossa oli 160 cm vettä ja 40 cm väkevää kloo-rivetyhappoa. Ksyleenikerros poistettiin ja vesiliuos tehtiin al-kaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet väkevöitiin ja jäljelle jäänyt väritön kiinteä aine kerättiin, sul.p. 134-135°C.
Tätä kiinteätä ainetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli 134 cm^ väkevää kloorivetyhappoa ja 220 cm^ vettä yhden tunnin ajan. Tämän ajan jälkeen liuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformiuute väkevöitiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sul.p. 193-195°C, paino 37,5 g (72 %).
c) Liuokseen, jossa oli 8,04 g 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehappoa ja 7,6 g 4-amino-1-bentsyyli-piperidiiniä 100 mlrssa vedetöntä pyridiiniä lisättiin 3,4 g piitetrakloridia huoneen lämpötilassa. Seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja pyridiini poistettiin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin sitten veden ja kloroformin seoksella ja ravisteltiin voimakkaasti, jolloin liukenematon jäännös erottui. Kirkas liuos dekantoitiin ja vesifaasi erotettiin ja tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatin liuoksella ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformiliuos kuivattiin ja tislattiin, jolloin saatiin 12 g tuotetta, sul.p. 193— 1 95°C.
d) Liuokseen, jossa oli 4,0 g 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehappoa 300 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin huoneen lämpötilassa 4,1 g Ν,Ν'-disykloheksyyli-karbodi-imisiä. Muutaman minuutin kuluttua lisättiin 3,8 g 4-amino-1-bentsyyli-piperidiiniä samalla ravistellen ja seosta hämmennettiin yli yön huoneen lämpötilassa.
Liukenematon Ν,Ν'-disykloheksyylivirtsa-aine poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudestaan metanolista, jolloin saatiin 6,0 g tuotetta, sul.p. 194-195°C.
e) Liuokseen, jossa oli 4,90 g 4-asetamido-5-kloori-2-metok-si-bentsoehappoa 80 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 13 ml bentsoyyli-sulfonyylikloridia ja sen jälkeen 1,9 g 4-amino-1-bentsyyli-piperidiiniä ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Se kaadettiin sen jälkeen jään ja veden seokseen ja tuote uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä, kui- 25 6020 0 vattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudestaan metanolista, jolloin saatiin 3,5 g 4-asetamidoyhdistet-tä, sul.p. 134-135°C. Tämä tuote hydrolysoitiin sen jälkeen esimerkissä 5b) annetun menetelmän mukaan ja saatiin puhdasta tuotetta, sul.p. 194-195°C.
f) Seokseen, jossa oli 2,5 g N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsoli-nium-3-sulfonaattia (Woodward'in reagenssia) 25 ml:ssa vedetöntä asetonitriiliä, lisättiin tipoittain -5-0°C:n lämpötilassa liuos, jossa oli 2,5 g 4-asetamido-5-kloori-2-metoksi-bentsoehappoa 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, joka sisälsi 0,75 ml trietyy-liamiinia. Lisäyksen päätyttyä seosta ravisteltiin 0°C:ssa 1 tunti ja huoneen lämpötilassa vielä 1 tunti. Se jäähdytettiin sitten -5-0°C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli 2 g 4-amino-1-bentsyyli-piperidiiniä 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Saatu seosta ravisteltiin 0°C:ssa yksi tunti ja huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 40 ml vettä ja saatu liuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksel-la ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformiliuos erotettiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatii tuotetta, sul.p. 134-135°C. Tämä tuote hydrolysoitiin esimerkissä 5b) annetun menetelmän mukaan, jolloin saatiin haluttua yhdistettä, N-(4'-(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-me-toksi-4-amino-5-klooribentsamidia, sul.p. 193-195°C.
Esimerkissä 5 selitettyä menetelmää vastaavasti valmistettiin seuraavia yhdisteitä: N— (4' — (1'-fenetyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents-amidi-hydrokloridi, sul.p. 243-245°C; N- (4'-(1'-m-metoksi-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 226-227°C; N-(4'-(1'-p-metoksi-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 238-239°C; N-(4'-(1'-m-klooribentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloo-ri-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 249-251°C; N- (4'- (1'-kinnamyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents-amidi-hydrokloridi, sul.p. 257-259°C; N-(4 * —(1 *-piperonyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents-amidi-hydrokloridi, sul.p. 264-266°C; 26 60200 N-(4'-(11 -(2"-tenyyli))-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 231-233°C; N-(4'-(1 '-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-bromibents-amidi-hydrokloridi, sul.p. 180-183°C; N-(4'-(1'-p-klooribentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloo-ri-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 253-256°C; N-(4'-(1’-difenyyli-metyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloo-ri-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 153-159°C; N- (4'-(1'-o-metoksi-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi, sul.p. 163-165°C; N- (4'-(1'-o-klooribentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloo-ri-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 221-224°C; N-(4'-(1'-(3",4"-diklooribentsyyli))-piperidyyli)-2-metoksi-4-ami-no-5-kloori-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 212-214°C; N-(4'-(1'-(3”,4",5"-trimetoksi-bentsyyli))-piperidyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-kloori-bentsamidi/ sul.p. 80-82°C; N-(4'-(1'-(3",4"-dimetoksi-bentsyyli))-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi, sul.p. 175-178°C; N-(4'-(1"-fenyylietyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 247-250°C; ja N-(4 ' -(1'-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsamidi-hydrokloridi, sul.p. 206-208°C.
Esimerkki 6: N-(4'-(11-bentsyyli)-piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bents-amidi-fumaraatti (^2φΗ240ΐΝ302.04Η4Ο4)
Kuumaan liuokseen, jossa oli 3,75 g N-(411-bentsyyli)-piperidyyli) -2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidia 130 ml:ssa metano-lia, lisättiin kuuma liuos, jossa oli 1,2 g fumaarihappoa 60 mltssa asetonia ja 20 mltssa metanolia. Saatu liuos suodatettiin ja annettiin jäähtyä, jolloin tuote kiteytyi, saanto 2,7 g, sul.p. 209-210°C. Vastaavan menetelmän mukaan valmistettiin N-(4'-(1'-bentsyyli) -piperidyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidin seuraavia suoloja.
sul.p.°C
Fosfaatti (C20H24ClN3O2.P04H3) 224-225
Sukkinaatti <C20H24ClN3°2 ^41¼^ 166-168
Sitraatti-monohydraatti (C2qH24C1N302.CgHgO^HjO) 86-90 (haj.)
Oksalaatti ^q^CIN^.CjHjO^ 234-235 α-ketoglutaraatti ^Q^ClN^.C^gO^ 113-115
Claims (2)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden N-aryylialkyyli-piperidyylisubstituoitujen bentsamidien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on Rl CQNH \ /N ~ (CH>Z ” Ar (I) OCH3 jossa on vety, amino, asetyyliamino- tai halogeeniasetyyliamino-ryhmä, R2 on vety, halogeeni, sulfamoyyli, tai metyylisulfonyyli, edellyttäen etteivät R.j ja R2 molemmat ole vetyjä, R3 on vety, metyyli tai fenyyli, Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyli tai bentsoyyli tai tie-nyyli, z on kokonaisluku 1-6, ja jossa ketju (CH) voi sisältää kak- z soissidoksen, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) substituoitu bentsoehappo, jonka yleinen kaava on 60200 28 C02H (XI) OCH3 tai sen happokloridi, seka-anhydridi, esteri tai sen N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolinium-3-sulfonaatin kanssa saatu johdannainen, saatetaan reagoimaan 1-aryylialkyyli-4-aminopiperidiinin kanssa, jonka yleinen kaava on /"Λ ?3 H2N -( N - (CH)Z - Ar (III) joissa kaavoissa R.j , R2, R3, Ar ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka yleinen kaava on Rl CONH \h (IV) OCH3 saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka yleinen kaava on ?3 X - (CH), - Ar (VII) joissa kaavoissa R^, R2, R^, Ar ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X tarkoittaa halogeenia, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa on asetyyliamino- tai halogeeniasetyyliaminoryh-mä R1, tämä haluttaessa muutetaan vapaaksi aminoryhmäksi R1, tai vapaa aminoryhmä R1 haluttaessa asyloidaan asetyyliamino- tai ha-logeeniasetyyliaminoryhmäksi R^, ja/tai vapaa kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 a) mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 29 60200 \ R'5 /\ /~Λ /A^R'4 HjN XXZZ" C0NH ~{.N ” A1K ~\~Y/ (I_A) ' P 1 OCH3 3 jossa X1 on kloori tai bromi/ Aik on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni- tai alkenylee-nitähde, R13/ r-4 ja R'5, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kukin vety, halogeeni, metoksi tai yhdessä kaksi niistä muodostaa metyleenidioksiryhmän, jolloin kolmas on vety. Patentkrav;
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1257274 | 1974-03-21 | ||
| GB12572/74A GB1507462A (en) | 1974-03-21 | 1974-03-21 | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
| GB3540274 | 1974-08-12 | ||
| GB3540274 | 1974-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750825A FI750825A (fi) | 1975-09-22 |
| FI60200B true FI60200B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60200C FI60200C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=26249107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750825A FI60200C (fi) | 1974-03-21 | 1975-03-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-arylalkylpiperidylsubstituerade bensamider |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS584019B2 (fi) |
| AR (1) | AR216043A1 (fi) |
| CH (1) | CH602641A5 (fi) |
| DK (1) | DK147854C (fi) |
| ES (5) | ES435756A1 (fi) |
| FI (1) | FI60200C (fi) |
| FR (1) | FR2264530A1 (fi) |
| KE (1) | KE2900A (fi) |
| NL (1) | NL159660B (fi) |
| NO (1) | NO144108C (fi) |
| SE (1) | SE427750B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513631A (en) * | 1976-02-17 | 1978-06-07 | Gallardo Antonio Sa | Piperidine derivatives |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| FR2446274A1 (fr) * | 1979-01-15 | 1980-08-08 | Delalande Sa | Nouveaux derives de salicylamide, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| FR2674849B1 (fr) * | 1991-04-02 | 1994-12-23 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. |
| FR2766484B1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-09-17 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
| FR2766486B1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-09-17 | Logeais Labor Jacques | Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
| RU2403250C2 (ru) * | 2005-06-02 | 2010-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиперидин-4-иламида и их применение в качестве антагонистов рецептора sst подтипа 5 |
| KR100976063B1 (ko) * | 2007-03-16 | 2010-08-17 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 |
| ES2668841T3 (es) * | 2011-11-29 | 2018-05-22 | Vivozon Inc. | Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo |
-
1975
- 1975-03-17 AR AR257994A patent/AR216043A1/es active
- 1975-03-18 ES ES435756A patent/ES435756A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435754A patent/ES435754A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435753A patent/ES435753A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435757A patent/ES435757A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 ES ES435755A patent/ES435755A1/es not_active Expired
- 1975-03-20 CH CH355075A patent/CH602641A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 FR FR7509371A patent/FR2264530A1/fr active Granted
- 1975-03-20 SE SE7503196A patent/SE427750B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 DK DK117675A patent/DK147854C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 NO NO750957A patent/NO144108C/no unknown
- 1975-03-20 FI FI750825A patent/FI60200C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 NL NL7503417.A patent/NL159660B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-22 JP JP7534871A patent/JPS584019B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-11-14 KE KE2900A patent/KE2900A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO144108C (no) | 1981-06-24 |
| SE427750B (sv) | 1983-05-02 |
| FI750825A (fi) | 1975-09-22 |
| ES435757A1 (es) | 1977-04-01 |
| JPS50129573A (fi) | 1975-10-13 |
| CH602641A5 (fi) | 1978-07-31 |
| SE7503196L (fi) | 1975-09-22 |
| FR2264530A1 (en) | 1975-10-17 |
| AR216043A1 (es) | 1979-11-30 |
| DK117675A (fi) | 1975-09-22 |
| NL7503417A (nl) | 1975-09-23 |
| JPS584019B2 (ja) | 1983-01-24 |
| NO750957L (fi) | 1975-09-23 |
| DK147854B (da) | 1984-12-24 |
| ES435756A1 (es) | 1977-04-01 |
| DK147854C (da) | 1985-07-22 |
| NL159660B (nl) | 1979-03-15 |
| ES435754A1 (es) | 1977-04-01 |
| ES435755A1 (es) | 1977-04-01 |
| KE2900A (en) | 1978-12-01 |
| FI60200C (fi) | 1981-12-10 |
| FR2264530B1 (fi) | 1978-11-10 |
| NO144108B (no) | 1981-03-16 |
| ES435753A1 (es) | 1977-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4138492A (en) | Aromatic amides of heterocyclic compounds and therapeutic compositions containing same | |
| DE69209290T2 (de) | Perhydroisoindolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US4929621A (en) | 1-1[(2-pyrimidinyl)amino-alkyl]piperidines, their preparation and their application in therapy | |
| JP2006502180A (ja) | ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物 | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| GB1575310A (en) | Piperidine derivatives | |
| DE69413535T2 (de) | 1-phenylalkanone als 5-ht4 rezeptor ligande | |
| FR2493848A2 (fr) | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0004952A1 (de) | Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel | |
| JPS59205362A (ja) | 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 | |
| PT85628B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperidina | |
| FI60200B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-arylalkylpiperidylsubstituerade bensamider | |
| KR100447033B1 (ko) | 신규한2-나프타미드유도체와이의치료제로서의사용 | |
| JP3046076B2 (ja) | 腸運動性ベンズアミド | |
| DE69012650T2 (de) | Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| DE2161865A1 (de) | l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4phenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US5641772A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| DE2513136C3 (de) | N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69402058T2 (de) | Perhydroisoindol-derivate, deren herstellung und die sie behaltende pharmazeutische zusammenfassungen | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US3900563A (en) | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines | |
| KR100226371B1 (ko) | 위장병 치료용 2,3-디히드로-4(ih)-퀸아졸리논 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: FORDONAL S.A. |