JP3046076B2 - 腸運動性ベンズアミド - Google Patents
腸運動性ベンズアミドInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規ベンズアミド誘導体およびその薬物学
的に許容しうる酸付加塩、該新規化合物を含む医薬組成
物、該化合物および組成物を調製する方法、ならびに、
特に、腸、特に結腸の運動性の障害を伴う病状の治療に
おける医薬品としてのそれらの使用に関する。
的に許容しうる酸付加塩、該新規化合物を含む医薬組成
物、該化合物および組成物を調製する方法、ならびに、
特に、腸、特に結腸の運動性の障害を伴う病状の治療に
おける医薬品としてのそれらの使用に関する。
本発明者らの欧州特許出願公開第0,389,037号（1990
年９月26日発行）では、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピ
ペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−
2H−ベンゾピラン）カルボキシアミド誘導体が、胃腸の
運動性を刺激する性質をもつことが開示されている。ま
た、本発明者らの欧州特許出願公開第0,445,862号（199
1年９月11日発行）では、Ｎ−（４−ピペリジニル）
（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−２H−ベンゾ
ピラン）カルボキサミド誘導体も、胃腸の運動性を刺激
する性質をもつことが開示されている。
年９月26日発行）では、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピ
ペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−
2H−ベンゾピラン）カルボキシアミド誘導体が、胃腸の
運動性を刺激する性質をもつことが開示されている。ま
た、本発明者らの欧州特許出願公開第0,445,862号（199
1年９月11日発行）では、Ｎ−（４−ピペリジニル）
（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−２H−ベンゾ
ピラン）カルボキサミド誘導体も、胃腸の運動性を刺激
する性質をもつことが開示されている。
本出願による化合物は、より優れた腸運動性の性質を
示すことで、それらとは異なる。
示すことで、それらとは異なる。
本発明は、式 の化合物およびその薬物学的に許容しうる酸付加塩に関
する。
する。
式（Ｉ）の化合物の化学名は、４−アミノ−５−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミドである。
ロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミドである。
前記薬物学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化
合物が形成することができる治療学的に活性な無毒な酸
付加塩型を含むことを意味する。酸付加塩型は、塩基型
を、そのような適当な酸により処理することによって、
都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、無機
酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸のようなハロ
ゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する
酸；または、有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロ
キシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミ
ノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸を包含す
る。また、先に使用された用語、酸付加塩は、式（Ｉ）
の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和
物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和
物、アルコラートおよびそれに類するものである。反対
に、塩型は、アルカリで処理することによってその遊離
塩基型に転化することもできる。以降では、用語「式
（Ｉ）の化合物」は、特に記述されなければ、式（Ｉ）
の化合物ならびにその薬物学的に許容しうる酸付加塩を
意味する。
合物が形成することができる治療学的に活性な無毒な酸
付加塩型を含むことを意味する。酸付加塩型は、塩基型
を、そのような適当な酸により処理することによって、
都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、無機
酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸のようなハロ
ゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する
酸；または、有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロ
キシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミ
ノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸を包含す
る。また、先に使用された用語、酸付加塩は、式（Ｉ）
の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和
物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和
物、アルコラートおよびそれに類するものである。反対
に、塩型は、アルカリで処理することによってその遊離
塩基型に転化することもできる。以降では、用語「式
（Ｉ）の化合物」は、特に記述されなければ、式（Ｉ）
の化合物ならびにその薬物学的に許容しうる酸付加塩を
意味する。
興味ある式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の塩
基型をハロゲン化水素酸もしくはブタン二酸により処理
することによって形成される酸付加塩である。
基型をハロゲン化水素酸もしくはブタン二酸により処理
することによって形成される酸付加塩である。
好適な式（Ｉ）の化合物は、４−アミノ−５−クロロ
−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピル）
−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド 一塩酸塩および４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピ
ペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド ブタ
ン二酸塩（1:1）である。
−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピル）
−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド 一塩酸塩および４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピ
ペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド ブタ
ン二酸塩（1:1）である。
式（Ｉ）の化合物は、欧州特許出願公開第0,389,037
号および欧州特許出願公開第0,445,862号に開示されて
いる方法により調製することができる。多数の調製法の
変法が以下に示される。
号および欧州特許出願公開第0,445,862号に開示されて
いる方法により調製することができる。多数の調製法の
変法が以下に示される。
次の調製法では、反応生成物は、反応混合液から単離
されてもよく、そして必要に応じて、例えば抽出、蒸
留、結晶化、粉砕（trituration）およびクロマトグラ
フィーのような技術上周知の方法にしたがって、さらに
精製されてもよい。
されてもよく、そして必要に応じて、例えば抽出、蒸
留、結晶化、粉砕（trituration）およびクロマトグラ
フィーのような技術上周知の方法にしたがって、さらに
精製されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の中間体を、双極非プ
ロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような反
応不活性な溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適
当な塩基の存在下で、式（III）［式中、Ｗは、ハロ、
例えばクロロのような適当な脱離基；またはスルホニル
オキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシ（メシラ
ート）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラー
ト）である］のアルキル化剤によりN−アルキル化する
ことによって調製できる。また、ヨウ化カリウムのよう
な適切な触媒が、反応速度を増進するために添加されて
もよい。
ロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような反
応不活性な溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適
当な塩基の存在下で、式（III）［式中、Ｗは、ハロ、
例えばクロロのような適当な脱離基；またはスルホニル
オキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシ（メシラ
ート）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラー
ト）である］のアルキル化剤によりN−アルキル化する
ことによって調製できる。また、ヨウ化カリウムのよう
な適切な触媒が、反応速度を増進するために添加されて
もよい。
また、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）のカルボン酸も
しくはその反応性中間体および式（Ｖ）のアミンのN−
アシル化反応によって調製されてもよい。該Ｎ−アシル
化反応は、反応不活性な溶媒、例えば、クロロホルムの
ような塩素化炭化水素またはトルエンのような芳香族炭
化水素中で、２種の反応物を撹拌することによって遂行
されてもよい。
しくはその反応性中間体および式（Ｖ）のアミンのN−
アシル化反応によって調製されてもよい。該Ｎ−アシル
化反応は、反応不活性な溶媒、例えば、クロロホルムの
ような塩素化炭化水素またはトルエンのような芳香族炭
化水素中で、２種の反応物を撹拌することによって遂行
されてもよい。
前記中間体は、技術上既知であるか、またはその調製
が、欧州特許出願公開第0,389,037号および欧州特許出
願公開第0,445,862号に述べられている。
が、欧州特許出願公開第0,389,037号および欧州特許出
願公開第0,445,862号に述べられている。
式（Ｉ）の化合物は、優れた腸の運動性を刺激する性
質を有している。特に、本式（Ｉ）の化合物は、小腸お
よび大腸に及ぼす有意な運動性増進効果を示す。言い換
えれば、本式（Ｉ）の化合物は、腸運動性の性質をも
つ。これらの性質は、以下に述べられる薬理学的実施例
によって支持される。本式（Ｉ）の化合物は、非アドレ
ナリン性非コリン性（NANC）興奮および大腸を通過する
糞ペレットの推進を高める。その上、それらは、胃から
の内容物排出および小腸の収縮活性を促進し、そしてコ
リン作動性神経に対する促進効果をもつ。また、該化合
物は、5-HT2もしくは5-HT3受容体拮抗性を欠いている。
さらにまた、本化合物は、「意識のあるイヌにおける結
腸運動性の遠隔記録」試験において例証されるようなイ
ン・ビボ活性も示す。
質を有している。特に、本式（Ｉ）の化合物は、小腸お
よび大腸に及ぼす有意な運動性増進効果を示す。言い換
えれば、本式（Ｉ）の化合物は、腸運動性の性質をも
つ。これらの性質は、以下に述べられる薬理学的実施例
によって支持される。本式（Ｉ）の化合物は、非アドレ
ナリン性非コリン性（NANC）興奮および大腸を通過する
糞ペレットの推進を高める。その上、それらは、胃から
の内容物排出および小腸の収縮活性を促進し、そしてコ
リン作動性神経に対する促進効果をもつ。また、該化合
物は、5-HT2もしくは5-HT3受容体拮抗性を欠いている。
さらにまた、本化合物は、「意識のあるイヌにおける結
腸運動性の遠隔記録」試験において例証されるようなイ
ン・ビボ活性も示す。
それらの腸運動性を増進する性質に関して、主題の化
合物は、投与目的に応じる種々の形状に製剤化されても
よい。
合物は、投与目的に応じる種々の形状に製剤化されても
よい。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分とし
ての、塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有
効量が、薬物学的に許容しうるキャリアーとの直接混合
物に組み合わされるが、そのキャリアーは、投与に望ま
しい調製物の形に応じて、広範な種々の形状をとること
ができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口
的、肛門内、または非経口注射による投与に適した単位
用量剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤
形の組成物を調製するには、例えば、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場
合には、水、グリコール、オイル、アルコール等：また
は散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱
粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような
固体キャリアーのように、いかなる通常の医薬媒体が、
使用されてもよい。投与が容易であるので、錠剤および
カプセル剤は、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表
していて、その場合には、固体医薬キャリアーが使用さ
れることは明らかである。非経口の組成物のためには、
例えば溶解性を助けるために、他の成分が含まれてもよ
いが、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌
水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアー
が、塩類溶液、グルコース溶液もしくは塩類とグルコー
ス溶液の混合液を含んで調製されてもよい。また、注射
用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁化剤等が使用
されて調製されてもよい。経皮投与に適する組成物で
は、キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意
に有害な影響を与えない微量で何らかの性質をもつ適切
な添加剤と組み合わされて、場合によっては、浸透促進
剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよい。該添加
剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／または目的の
組成物を調製するためにも役立つであろう。これらの組
成物は、種々の方法、例えば経皮性パッチとして、局所
塗擦剤として、軟膏剤として投与されてもよい。
ての、塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有
効量が、薬物学的に許容しうるキャリアーとの直接混合
物に組み合わされるが、そのキャリアーは、投与に望ま
しい調製物の形に応じて、広範な種々の形状をとること
ができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口
的、肛門内、または非経口注射による投与に適した単位
用量剤形で存在するのが望ましい。例えば、経口投与剤
形の組成物を調製するには、例えば、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場
合には、水、グリコール、オイル、アルコール等：また
は散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱
粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような
固体キャリアーのように、いかなる通常の医薬媒体が、
使用されてもよい。投与が容易であるので、錠剤および
カプセル剤は、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表
していて、その場合には、固体医薬キャリアーが使用さ
れることは明らかである。非経口の組成物のためには、
例えば溶解性を助けるために、他の成分が含まれてもよ
いが、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌
水を含むであろう。注射用液剤は、例えば、キャリアー
が、塩類溶液、グルコース溶液もしくは塩類とグルコー
ス溶液の混合液を含んで調製されてもよい。また、注射
用懸濁剤は、適当な液体キャリアー、懸濁化剤等が使用
されて調製されてもよい。経皮投与に適する組成物で
は、キャリアーは、場合によっては、皮膚に対して有意
に有害な影響を与えない微量で何らかの性質をもつ適切
な添加剤と組み合わされて、場合によっては、浸透促進
剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよい。該添加
剤は、皮膚への投与を容易にし、そして／または目的の
組成物を調製するためにも役立つであろう。これらの組
成物は、種々の方法、例えば経皮性パッチとして、局所
塗擦剤として、軟膏剤として投与されてもよい。
前述の医薬組成物を、投与の簡易性および用量の均一
性のために、用量単位剤形に製剤化することは、特に得
策である。本明細書および請求範囲に使用される用量単
位剤形は、単回用量として適切な物理的に分割された単
位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒にな
って、望ましい治療効果を生むように計算された有効成
分の予め定められた量を含有している。そのような用量
単位剤形の例は、錠剤（刻み目を施されたり、コーティ
ングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包
剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さ
じ量剤（teaspoonfuls）、大さじ量剤（tablespoonful
s）等、およびそれらの分離された集合剤（multiples）
である。
性のために、用量単位剤形に製剤化することは、特に得
策である。本明細書および請求範囲に使用される用量単
位剤形は、単回用量として適切な物理的に分割された単
位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒にな
って、望ましい治療効果を生むように計算された有効成
分の予め定められた量を含有している。そのような用量
単位剤形の例は、錠剤（刻み目を施されたり、コーティ
ングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末分包
剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、茶さ
じ量剤（teaspoonfuls）、大さじ量剤（tablespoonful
s）等、およびそれらの分離された集合剤（multiples）
である。
腸系の運動性を刺激するそれらの能力、特に、結腸の
運動性を増進するそれらの能力に鑑み、主題の化合物
は、障害のある運動性、例えば、単独でもまた胃からの
排出遅延と組み合わされても、低下した小腸および大腸
の蠕動に関連する症状を患っている患者において、腸通
過を正常化または改善するのに有用である。本発明の化
合物の利用に関しては、腸系の運動性障害、例えば、便
秘、偽閉鎖症、腸アトニー、術後腸アトニー、感応性腸
症候群（IBS）および薬物に誘導される通過遅延に罹っ
ているヒトを含む温血動物を治療する方法が提供され
る。特に、大腸の運動性障害を治療する方法が提供され
る。また、主題の化合物は、大腸の浄化や、挿管法およ
び／または内視鏡法を容易にするために使用されてもよ
い。該方法は、ヒトを含む温血動物に対する式（Ｉ）の
化合物の有効な（小および大）腸刺激量の全身系投与を
包含する。それ故、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使
用、特に、小腸および大腸の運動性または通過障害を伴
う症状の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の
使用が、提供される。
運動性を増進するそれらの能力に鑑み、主題の化合物
は、障害のある運動性、例えば、単独でもまた胃からの
排出遅延と組み合わされても、低下した小腸および大腸
の蠕動に関連する症状を患っている患者において、腸通
過を正常化または改善するのに有用である。本発明の化
合物の利用に関しては、腸系の運動性障害、例えば、便
秘、偽閉鎖症、腸アトニー、術後腸アトニー、感応性腸
症候群（IBS）および薬物に誘導される通過遅延に罹っ
ているヒトを含む温血動物を治療する方法が提供され
る。特に、大腸の運動性障害を治療する方法が提供され
る。また、主題の化合物は、大腸の浄化や、挿管法およ
び／または内視鏡法を容易にするために使用されてもよ
い。該方法は、ヒトを含む温血動物に対する式（Ｉ）の
化合物の有効な（小および大）腸刺激量の全身系投与を
包含する。それ故、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使
用、特に、小腸および大腸の運動性または通過障害を伴
う症状の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の
使用が、提供される。
一般には、治療学的有効量は、約0.001mg/kg〜約10mg
/kg体重、好ましくは、約0.02mg/kg〜約5mg/kg体重であ
ろうと考えられる。また、治療の方法は、１日当たり２
〜４回摂取の療法で、有効成分を投与することを含んで
もよい。
/kg体重、好ましくは、約0.02mg/kg〜約5mg/kg体重であ
ろうと考えられる。また、治療の方法は、１日当たり２
〜４回摂取の療法で、有効成分を投与することを含んで
もよい。
実験部 実施例１ トリクロロメタン（135ml）中に、４−アミノ−５−
クロロ−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸
（0.05mol）（その調製は、欧州特許出願公開第0,389,0
37号に記述されている）を懸濁し、そして±５℃に冷却
した。N，N−ジエチルエタンアミン（0.05mol）を、温
度10℃以下で滴下した。クロロギ酸エチル（0.05mol）
を滴下し、そして反応混合液を、温度10℃以下に保ちな
がら40分間撹拌した。得られる混合液を、トリクロロメ
タン（35ml）中１−（３−メトキシプロピル）−４−ピ
ペリジンアミン（0.05mol）の溶液に、20分間かけて滴
下した。冷却浴を除き、そして反応混合液を150分間撹
拌した。該混合液を水（50ml）で洗浄した。沈殿を、ガ
ラスフィルター上で濾別し、そして水およびCHCl3で洗
浄した。濾液をその層に分離した。分離した有機層を、
水（50ml）＋50％NaOH溶液（1ml）で洗浄し、乾燥、濾
過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、２−プロパノー
ル（100ml）中で撹拌した。この混合液を、HCl/2−プロ
パノール（7.2ml;5.29N）で酸性にした。混合液を室温
で16時間撹拌し、そして得られる沈殿を、濾別し、２−
プロパノール（15ml）で洗浄し、そして乾燥（真空;50
℃）して、４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N
−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキサミド 一塩酸塩（化
合物１）12.6g（62％）を得た。
クロロ−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸
（0.05mol）（その調製は、欧州特許出願公開第0,389,0
37号に記述されている）を懸濁し、そして±５℃に冷却
した。N，N−ジエチルエタンアミン（0.05mol）を、温
度10℃以下で滴下した。クロロギ酸エチル（0.05mol）
を滴下し、そして反応混合液を、温度10℃以下に保ちな
がら40分間撹拌した。得られる混合液を、トリクロロメ
タン（35ml）中１−（３−メトキシプロピル）−４−ピ
ペリジンアミン（0.05mol）の溶液に、20分間かけて滴
下した。冷却浴を除き、そして反応混合液を150分間撹
拌した。該混合液を水（50ml）で洗浄した。沈殿を、ガ
ラスフィルター上で濾別し、そして水およびCHCl3で洗
浄した。濾液をその層に分離した。分離した有機層を、
水（50ml）＋50％NaOH溶液（1ml）で洗浄し、乾燥、濾
過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、２−プロパノー
ル（100ml）中で撹拌した。この混合液を、HCl/2−プロ
パノール（7.2ml;5.29N）で酸性にした。混合液を室温
で16時間撹拌し、そして得られる沈殿を、濾別し、２−
プロパノール（15ml）で洗浄し、そして乾燥（真空;50
℃）して、４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N
−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキサミド 一塩酸塩（化
合物１）12.6g（62％）を得た。
実施例２ N，N−ジメチルホルムアミド（75ml）中、４−アミノ
−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキサミド（0,01mol）、
１−クロロ−３−メトキシプロパン（0.012mol）、N，N
−ジエチルエタンアミン（2.1ml）およびKI（触媒量）
の混合液を、50℃で一夜撹拌した。反応混合液を冷却し
た。溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：CHCl3／（CH3OH／NH3）97/
3）によって精製した。純粋画分を回収し、そして溶媒
を蒸発した。残渣を、２−プロパノールに溶解し、そし
てHCl/2−プロパノールで塩酸塩（1:1）に転化した。沈
殿を、濾別し、そして乾燥（真空;80℃）して、４−ア
ミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メ
トキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフ
ランカルボキサミド 一塩酸塩（化合物１）1.40g（35
％）を得た。
−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキサミド（0,01mol）、
１−クロロ−３−メトキシプロパン（0.012mol）、N，N
−ジエチルエタンアミン（2.1ml）およびKI（触媒量）
の混合液を、50℃で一夜撹拌した。反応混合液を冷却し
た。溶媒を蒸発した。残渣を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：CHCl3／（CH3OH／NH3）97/
3）によって精製した。純粋画分を回収し、そして溶媒
を蒸発した。残渣を、２−プロパノールに溶解し、そし
てHCl/2−プロパノールで塩酸塩（1:1）に転化した。沈
殿を、濾別し、そして乾燥（真空;80℃）して、４−ア
ミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メ
トキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフ
ランカルボキサミド 一塩酸塩（化合物１）1.40g（35
％）を得た。
実施例３ N2通気下での反応。４−アミノ−５−クロロ−2,3−
ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸（0.18mol）
を、テトラヒドロフラン（360ml）中に溶解し、そして
この溶液を撹拌し、±３℃に冷却した。1,1′−カルボ
ニルビス−１H−イミダゾール（0.18mol）を、少しずつ
添加し、そして冷却を止めた。混合液を75分間撹拌した
（30分後に均質になった）。テトラヒドロフラン（90m
l）中１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジン
アミン（0.18mol）の溶液を、滴下した（発熱性 温度2
3℃から27℃へ上昇）。反応混合液を24時間撹拌した。
さらに、1,1′−カルボニルビス−１H−イミダゾール
（0.0125mol）を添加し、そして反応混合液を75分間撹
拌した。さらに、１−（３−メトキシプロピル）−４−
ピペリジンアミン（0.0125mol）（THF10ml中）を添加し
た。得られる反応混合液を、室温で３時間、次いで還流
温度で2.5時間撹拌した。次に、混合液を13時間撹拌し
て、室温まで冷却させた。溶媒を蒸発した。残渣を、水
（360ml）中で８時間撹拌し、そして沈殿を、濾別し、
水で洗浄し、次いで乾燥（真空;30℃）して、４−アミ
ノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メト
キシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラ
ンカルボキサミド 一水和物;mp.90.7℃（化合物２）6
2.9g（95％）を得た。
ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸（0.18mol）
を、テトラヒドロフラン（360ml）中に溶解し、そして
この溶液を撹拌し、±３℃に冷却した。1,1′−カルボ
ニルビス−１H−イミダゾール（0.18mol）を、少しずつ
添加し、そして冷却を止めた。混合液を75分間撹拌した
（30分後に均質になった）。テトラヒドロフラン（90m
l）中１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジン
アミン（0.18mol）の溶液を、滴下した（発熱性 温度2
3℃から27℃へ上昇）。反応混合液を24時間撹拌した。
さらに、1,1′−カルボニルビス−１H−イミダゾール
（0.0125mol）を添加し、そして反応混合液を75分間撹
拌した。さらに、１−（３−メトキシプロピル）−４−
ピペリジンアミン（0.0125mol）（THF10ml中）を添加し
た。得られる反応混合液を、室温で３時間、次いで還流
温度で2.5時間撹拌した。次に、混合液を13時間撹拌し
て、室温まで冷却させた。溶媒を蒸発した。残渣を、水
（360ml）中で８時間撹拌し、そして沈殿を、濾別し、
水で洗浄し、次いで乾燥（真空;30℃）して、４−アミ
ノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メト
キシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラ
ンカルボキサミド 一水和物;mp.90.7℃（化合物２）6
2.9g（95％）を得た。
実施例４ 化合物（２）（5g,0.0129mol）を、温エタノール（25
ml）に溶解した。エタノール（10ml）中（＋）−（Ｓ）
−乳酸（1.45g,0.0135mol）溶液を添加した。連続撹拌
下、結晶化は23℃で始まった。混合液を24時間撹拌し
た。沈殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗浄し、次
いで乾燥（真空;55℃;72時間）して、４−アミノ−５−
クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロ
ピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボ
キサミド（＋）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩
（1:1）;mp.170.4℃（化合物３）3.7g（62％）を得た。
ml）に溶解した。エタノール（10ml）中（＋）−（Ｓ）
−乳酸（1.45g,0.0135mol）溶液を添加した。連続撹拌
下、結晶化は23℃で始まった。混合液を24時間撹拌し
た。沈殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗浄し、次
いで乾燥（真空;55℃;72時間）して、４−アミノ−５−
クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロ
ピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボ
キサミド（＋）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩
（1:1）;mp.170.4℃（化合物３）3.7g（62％）を得た。
化合物（２）（5g,0.0129mol）を、温エタノール（35
ml）／水（3.5ml）に溶解した。リン酸（0.929ml）を添
加し、そして結晶化が、ほとんど直ぐに起きた。混合液
を23℃で24時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール
（2ml）で洗浄し、次いで乾燥（真空;55℃;72時間）し
て、４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１
−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７
−ベンゾフランカルボキサミド リン酸塩（1:1）;mp.2
59.6℃（化合物４）5.87g（97.7％）を得た。化合物
（２）（5g,0.0129mol）を、温エタノール（35ml）／水
（3.5ml）に溶解した。48％臭化水素酸溶液（1.52ml）
を添加し、そして結晶化は、ほとんど直ぐに起きた。混
合液を13℃で24時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノ
ール（2ml）で洗浄し、次いで乾燥（真空;55℃;72時
間）して、４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N
−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキサミド 臭化水素酸塩
（1:1）;mp.280.1℃（化合物５）5.4g（93.2％）を得
た。
ml）／水（3.5ml）に溶解した。リン酸（0.929ml）を添
加し、そして結晶化が、ほとんど直ぐに起きた。混合液
を23℃で24時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール
（2ml）で洗浄し、次いで乾燥（真空;55℃;72時間）し
て、４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１
−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７
−ベンゾフランカルボキサミド リン酸塩（1:1）;mp.2
59.6℃（化合物４）5.87g（97.7％）を得た。化合物
（２）（5g,0.0129mol）を、温エタノール（35ml）／水
（3.5ml）に溶解した。48％臭化水素酸溶液（1.52ml）
を添加し、そして結晶化は、ほとんど直ぐに起きた。混
合液を13℃で24時間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノ
ール（2ml）で洗浄し、次いで乾燥（真空;55℃;72時
間）して、４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N
−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキサミド 臭化水素酸塩
（1:1）;mp.280.1℃（化合物５）5.4g（93.2％）を得
た。
化合物（２）（5g,0.0129mol）を、温エタノール（25
ml）に溶解した。エタノール（10ml）／水（3.5ml）中
コハク酸（1.6g）溶液を添加した。掻き混ぜることによ
り、結晶化が起きた。混合液を23℃で24時間撹拌した。
沈殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗浄し、次いで
乾燥（真空;55℃;72時間）して、４−アミノ−５−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミド ブタン二酸塩（1:1）;mp.197.2℃（化合物６）
5.7g（91％）を得た。
ml）に溶解した。エタノール（10ml）／水（3.5ml）中
コハク酸（1.6g）溶液を添加した。掻き混ぜることによ
り、結晶化が起きた。混合液を23℃で24時間撹拌した。
沈殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗浄し、次いで
乾燥（真空;55℃;72時間）して、４−アミノ−５−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミド ブタン二酸塩（1:1）;mp.197.2℃（化合物６）
5.7g（91％）を得た。
実施例５ 化合物（２）（5g,0.0129mol）を、エタノール（35m
l）に溶解した。水（3.5ml）を添加した。硫酸（0.75m
l）を滴下した。混合液を±22℃で24時間撹拌した。沈
殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗浄し、次いで乾
燥（真空;55〜60℃;72時間）して、４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミド 硫酸塩（1:1）;mp.267.5℃（化合物７）6.1g
（101％）を得た。
l）に溶解した。水（3.5ml）を添加した。硫酸（0.75m
l）を滴下した。混合液を±22℃で24時間撹拌した。沈
殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗浄し、次いで乾
燥（真空;55〜60℃;72時間）して、４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミド 硫酸塩（1:1）;mp.267.5℃（化合物７）6.1g
（101％）を得た。
化合物（２）（5g,0.0129mol）を、エタノール（35m
l）に溶解した。水（3.5ml）を添加した。メタンスルホ
ン酸（0.88ml）を滴下した。混合液を撹拌し、次いで乾
燥（真空;55〜60℃;72時間）して、４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミド メタンスルホン酸塩（1:1）;mp.286℃（化合物
８）6g（100％）を得た。
l）に溶解した。水（3.5ml）を添加した。メタンスルホ
ン酸（0.88ml）を滴下した。混合液を撹拌し、次いで乾
燥（真空;55〜60℃;72時間）して、４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−メトキシプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
サミド メタンスルホン酸塩（1:1）;mp.286℃（化合物
８）6g（100％）を得た。
化合物（２）（5g,0.0129mol）を、メチルイソブチル
ケトン（35ml）に60〜65℃で溶解した。酢酸（0.8ml）
を滴下した（温度75℃に上昇）。沈殿は、ほとんど直ぐ
に生じた。混合液を室温まで冷却させた。混合液を20時
間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗
浄し、次いで乾燥（真空;55〜60℃;72時間）して、４−
アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−
メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾ
フランカルボキサミド 酢酸塩（1:1）;mp.156.1℃（化
合物９）5.5g（99％）を得た。
ケトン（35ml）に60〜65℃で溶解した。酢酸（0.8ml）
を滴下した（温度75℃に上昇）。沈殿は、ほとんど直ぐ
に生じた。混合液を室温まで冷却させた。混合液を20時
間撹拌した。沈殿を、濾別し、エタノール（2ml）で洗
浄し、次いで乾燥（真空;55〜60℃;72時間）して、４−
アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−［１−（３−
メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾ
フランカルボキサミド 酢酸塩（1:1）;mp.156.1℃（化
合物９）5.5g（99％）を得た。
薬理学的実施例 実施例６ 非アドレナリン性非コリン性神経の刺激は、弛緩に続
いて収縮を誘発する。弛緩は、ノルアドレナリン、酸化
窒素またはATPとは異なる伝達物質を通して仲介され
る。収縮は、アセチルコリンとは異なる伝達物質によっ
て仲介される。
いて収縮を誘発する。弛緩は、ノルアドレナリン、酸化
窒素またはATPとは異なる伝達物質を通して仲介され
る。収縮は、アセチルコリンとは異なる伝達物質によっ
て仲介される。
雌雄いずれかのDunkin−Hartleyモルモット（350〜60
0g,絶食されてない）、頸部脱臼に続く断頭によって屠
殺した。上行結腸を採取し、そして内腔を、De Jalon液
で繰り返し洗浄して浄化した。腸間膜を注意深く切り離
した後、上行結腸を長さ3cmの断片に分割した。各断片
を、De Jalon液100mlを含有する臓器浴中に、垂直に載
せた。臓器浴を37℃に維持し、95％酸素と５％二酸化炭
素の混合気体を通気した。α、βおよびムスカリン受容
体を遮断するために、フェントラミン（10-6M）、プロ
パノール（3x10-7M）およびアトロピン（3x10-7M）を、
その溶液に添加した。収縮は、等尺的に測定した。標本
を、40mNの基礎張力が得られるまで繰り返して引き伸ば
し、そして45〜60分間安定化させた。最大収縮を得るた
めに、ヒスタミン（3x10-5M）を浴液に添加した。経壁
の興奮を、２つの白金電極、結腸の内腔に通された陰
極；浴液中の陽極を用いて、結腸断片の全長にわたって
適用した。標本を、種々の振動数において５分毎に10秒
間、長方形波パルス（9V,1ms/pulse）により興奮させ
た。電気刺激は、弛緩（＝ON応答）に続いて直ちに収縮
（＝OFF応答）を起こした。最初に、標本を、最大より
やや低い弛緩を得るために、0.4Hzで３回刺激し、その
後、最大よりやや低い収縮を得るために、1.5Hzで３回
刺激した。次いで、試験化合物を浴液に添加し、そして
再び、両刺激（0.4Hzと1.5Hz）を３回繰り返した。濃度
3x10-7Mにおいて、試験化合物は、初発値の100％のOFF
応答増加を誘導した。
0g,絶食されてない）、頸部脱臼に続く断頭によって屠
殺した。上行結腸を採取し、そして内腔を、De Jalon液
で繰り返し洗浄して浄化した。腸間膜を注意深く切り離
した後、上行結腸を長さ3cmの断片に分割した。各断片
を、De Jalon液100mlを含有する臓器浴中に、垂直に載
せた。臓器浴を37℃に維持し、95％酸素と５％二酸化炭
素の混合気体を通気した。α、βおよびムスカリン受容
体を遮断するために、フェントラミン（10-6M）、プロ
パノール（3x10-7M）およびアトロピン（3x10-7M）を、
その溶液に添加した。収縮は、等尺的に測定した。標本
を、40mNの基礎張力が得られるまで繰り返して引き伸ば
し、そして45〜60分間安定化させた。最大収縮を得るた
めに、ヒスタミン（3x10-5M）を浴液に添加した。経壁
の興奮を、２つの白金電極、結腸の内腔に通された陰
極；浴液中の陽極を用いて、結腸断片の全長にわたって
適用した。標本を、種々の振動数において５分毎に10秒
間、長方形波パルス（9V,1ms/pulse）により興奮させ
た。電気刺激は、弛緩（＝ON応答）に続いて直ちに収縮
（＝OFF応答）を起こした。最初に、標本を、最大より
やや低い弛緩を得るために、0.4Hzで３回刺激し、その
後、最大よりやや低い収縮を得るために、1.5Hzで３回
刺激した。次いで、試験化合物を浴液に添加し、そして
再び、両刺激（0.4Hzと1.5Hz）を３回繰り返した。濃度
3x10-7Mにおいて、試験化合物は、初発値の100％のOFF
応答増加を誘導した。
実施例７ 雌雄いずれかのDunkin−Hartleyモルモット（350g以
上，絶食されてない）を、頸部脱臼に続く断頭によって
屠殺した。下行結腸を、直腸から±5cmにおいて切断
し、長さ±40cmで切断および結紮し、そして付着組織を
除去した。結腸中に少なくとも10個のペレットがある時
に、組織を、95％酸素と５％二酸化炭素の混合気体を通
気し、そして37℃に維持したKrebs−Henseleit液200ml
を含有するガラスビーカー中に移した。その溶液は、純
粋溶媒か試験化合物かのいずれかを含有した。排出され
たペレットを数え、最大期間60分の間、５分毎に溶液か
ら除去した。
上，絶食されてない）を、頸部脱臼に続く断頭によって
屠殺した。下行結腸を、直腸から±5cmにおいて切断
し、長さ±40cmで切断および結紮し、そして付着組織を
除去した。結腸中に少なくとも10個のペレットがある時
に、組織を、95％酸素と５％二酸化炭素の混合気体を通
気し、そして37℃に維持したKrebs−Henseleit液200ml
を含有するガラスビーカー中に移した。その溶液は、純
粋溶媒か試験化合物かのいずれかを含有した。排出され
たペレットを数え、最大期間60分の間、５分毎に溶液か
ら除去した。
各時点で結腸から排出されたペレットの累積数を、実
験の開始時に全結腸に存在したペレット総数のパーセン
テージとして表した。時間応答曲線を、結腸から排出さ
れたペレットの累積パーセンテージ対時間をプロットす
ることによって作成した。
験の開始時に全結腸に存在したペレット総数のパーセン
テージとして表した。時間応答曲線を、結腸から排出さ
れたペレットの累積パーセンテージ対時間をプロットす
ることによって作成した。
本化合物の濃度3x10-9Mでは、初発ペレット量の80％
が、10分以内に排出された。
が、10分以内に排出された。
実施例８ 雌雄両方のDunkin−Hartleyモルモット（体重±500
g）を、頸部脱臼に続く断頭によって屠殺した。回腸を
採取し、そして暖められ酸素注入されたKrebe−Hensele
it液で洗浄した。モルモットの長さ4.5cmの非末端の生
きている回腸断片を、95％O2と５％CO2の混合気体を通
気したKrebs−Henseleit液（37.5℃）100ml中に、1gの
前荷重で、垂直につるした。経壁の興奮を、２つの白金
電極、回腸の内腔に通された陰極；浴液中の陽極を用い
て、回腸断片の全長にわたって適用した。標本を、プロ
グラム設定したスティミュレーターからの単回長方形刺
激［1msec;0.1Hz;最大よりやや低い応答（最大応答の80
％に導く電流）］で興奮させた。収縮は、等尺的に測定
した。30分の安定化時間の間、断片を、張力2gまで繰り
返して引き伸ばして、定常状態張力1gを得た。電極刺激
を開始する前に、アセチルコリンの累積用量応答曲線を
得た。電気刺激を最大以上の電流で開始して、単収縮応
答の最大振幅を測定した。これらの応答が安定した時、
最大応答の80％を得るために最大よりやや低い刺激を、
単収縮応答が少なくとも15分間一定になるまで与え、そ
の後に、単回用量の試験化合物を浴液に添加した。試験
化合物の投与後５分の単収縮応答の振幅を、試験化合物
投与前の振幅と比較した。本化合物は、濃度3.10-9Mに
おいて５％を超える単収縮応答の振幅増加を示した。
g）を、頸部脱臼に続く断頭によって屠殺した。回腸を
採取し、そして暖められ酸素注入されたKrebe−Hensele
it液で洗浄した。モルモットの長さ4.5cmの非末端の生
きている回腸断片を、95％O2と５％CO2の混合気体を通
気したKrebs−Henseleit液（37.5℃）100ml中に、1gの
前荷重で、垂直につるした。経壁の興奮を、２つの白金
電極、回腸の内腔に通された陰極；浴液中の陽極を用い
て、回腸断片の全長にわたって適用した。標本を、プロ
グラム設定したスティミュレーターからの単回長方形刺
激［1msec;0.1Hz;最大よりやや低い応答（最大応答の80
％に導く電流）］で興奮させた。収縮は、等尺的に測定
した。30分の安定化時間の間、断片を、張力2gまで繰り
返して引き伸ばして、定常状態張力1gを得た。電極刺激
を開始する前に、アセチルコリンの累積用量応答曲線を
得た。電気刺激を最大以上の電流で開始して、単収縮応
答の最大振幅を測定した。これらの応答が安定した時、
最大応答の80％を得るために最大よりやや低い刺激を、
単収縮応答が少なくとも15分間一定になるまで与え、そ
の後に、単回用量の試験化合物を浴液に添加した。試験
化合物の投与後５分の単収縮応答の振幅を、試験化合物
投与前の振幅と比較した。本化合物は、濃度3.10-9Mに
おいて５％を超える単収縮応答の振幅増加を示した。
フロントページの続き (72)発明者 シユールケス， ジヨアネス・アドリア ヌス・ジヤコブス ベルギー・ビー−2340ビールセ・フエル ドストラート70 (56)参考文献 特開 平２−289566（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−211685（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】式 の化合物またはその薬物学的に許容しうる酸付加塩。
- 【請求項２】化合物が、４−アミノ−５−クロロ−2,3
−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４
−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミド
一塩酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】化合物が、４−アミノ−５−クロロ−2,3
−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４
−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミド
ブタン二酸塩（1:1）である、請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項４】薬物学的に許容しうるキャリヤーおよび請
求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の治療学的有
効量を含む医薬組成物。 - 【請求項５】請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合
物の治療学的有効量が、薬物学的に許容しうるキャリヤ
ーと緊密に混合される、請求の範囲第４項に記載の医薬
組成物の調製方法。 - 【請求項６】医薬として使用するための請求の範囲１〜
３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】胃腸の運動性障害を治療するための医薬の
製造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合
物の使用。 - 【請求項８】便秘を治療するための医薬の製造のための
請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項９】感応性腸疾患を治療するための医薬の製造
のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の
使用。 - 【請求項１０】腸アトニーを治療するための医薬の製造
のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物の
使用。 - 【請求項１１】（大）腸通過を促進するための医薬の製
造のための請求の範囲１〜３のいずれかに記載の化合物
の使用。 - 【請求項１２】式（II）の中間体を、反応不活性な溶媒
中、適切な塩基の存在下で、式（III） ［式中、Ｗは、ハロまたはスルホニルオキシ基である］
のアルキル化剤によりＮ−アルキル化させ、そして必要
ならば、式（Ｉ）の化合物を治療学的に活性な無毒の酸
付加塩に転化するか、または反対に、酸付加塩をアルカ
リを用いて遊離塩基型に転化する、請求の範囲１または
２に記載の化合物を調製する方法。 - 【請求項１３】式（Ｖ）のアミンを、式（IV） のカルボン酸によってＮ−アシル化させ、そして必要な
らば、式（Ｉ）の化合物を治療学的に活性な無毒の酸付
加塩に転化するか、または反対に、酸付加塩をアルカリ
を用いて遊離塩基型に転化する、請求の範囲１または２
に記載の化合物を調製する方法。
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