CN1071332C - 促肠动的苯甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)苯甲酰胺衍生物。描述了含有所述新化合物的药用组合物、制备化合物和组合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠能动性降低的疾病方面的用途。

Description

促肠动的苯甲酰胺
本发明涉及新的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐、含有所述新化合物的药用组合物，涉及制备所述化合物和组合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠、特别是结肠能动性损害的疾病方面的用途。
在我们的欧洲专利EP-0,389,037-A(于1990年9月26日公开)中公开了N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物具有胃肠能动性刺激性能。在我们的欧洲专利EP-0,445,862-A(于1991年9月11日公开)中公开了N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物也具有胃肠能动性刺激性能。
本发明化合物与上述化合物不同处在于表现出出众的促肠动性能。
本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物的化学名称为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺。
上述药学上可接受的酸加成盐是包含式(Ⅰ)化合物能够形成的、具有治疗活性的无毒性的酸加成盐形式。后者可以通过用这种适宜酸处理所述碱的形式很方便地获得。适宜的酸包括，例如诸如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸、或诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等的有机酸。上文所用的加成盐也包括式(Ⅰ)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这类溶剂化物是例如水化物、醇化物等。相反地，通过用碱处理可以将盐形式转化为游离碱形式。下文的“式(Ⅰ)化合物”意指式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，除非另外陈述。
有趣的式(Ⅰ)化合物是用氢卤酸或丁二酸处理式(Ⅰ)化合物的碱形式而形成的酸加成盐。
优选的式(Ⅰ)化合物是4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺单盐酸盐以及4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐(1∶1)。
式(Ⅰ)化合物可以按照欧洲专利EP-0,389,037-A和欧洲专利EP-0,445,862-A公开的步骤进行制备。下文显示了许多制备选择方案。
在以下制备中，可以从反应混合物中分离反应产物，必要时，可按照本领域一般所知的诸如例如提取、蒸馏、结晶、研制和色谱分离等操作法，进行进一步的纯化。
式(Ⅰ)化合物可以通过在诸如偶极惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)之类的反应惰性溶剂中，在诸如例如三乙胺之类的适宜碱存在下，用式(Ⅲ)烷化剂将式(Ⅱ)中间产物N-烷基化来制备，其中W是诸如卤素(例如氯)、或例如甲磺酰氧基(甲磺酸盐)或对甲苯磺酰氧基(对甲苯磺酸盐)的磺酰氧基离去基团之类的适宜的离去基团。也可以加入诸如碘化钾之类适宜的催化剂以增加反应速率。
Figure C9519634700051
式(Ⅰ)化合物也可以通过式(Ⅳ)羧酸或其反应中间产物与式(Ⅴ)胺的N-酰化反应来制备。所述的N-酰化反应可以通过在诸如卤代烃(例如氯仿)或芳烃(例如甲苯)之类的反应惰性溶剂中搅拌两种反应物来进行。
Figure C9519634700061
上述中间产物是本领域已知的，或在欧洲专利EP-0,389,037-A和欧洲专利EP-0,445,862-A中陈述了其制备方法。
式(Ⅰ)化合物具有出色的肠能动性刺激性能。特别是本发明式(Ⅰ)化合物对大肠和小肠显示出显著的能动性增强作用。换句话讲，本发明式(Ⅰ)化合物具有促肠动性能。这些性能由下述药理学实施例证明。本发明式(Ⅰ)化合物增强非肾上腺素能、非胆碱能(NANC)兴奋并增强粪便块通过大肠的前冲。另外，它们加快胃排空和小肠收缩活性以及促进对胆碱能神经的作用。所述化合物也没有5-HT2或5-HT3受体拮抗性能。而且，本发明化合物也显示出体内活性，如“有意识狗结肠能动性的遥测记录”试验中证明的。
本发明化合物由于其有用的促肠动增强性能，可以将其配制成多种给药形式。
为了制备本发明药用组合物，将有效量的特定化合物(以碱形式或酸加成盐形式)作为有效成分在紧密的混合物中与药学可接受的载体(载体根据所需给药的制剂形式可以采用多种形式)混合。需要这些药组合物最好为适用于口服、直肠给药或胃肠外注射的单位剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，在诸如混悬液、糖浆、酏剂和溶液剂之类的口服液体制剂的情况下，使用诸如例如水、乙二醇、油、醇等药用介质；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于片剂和胶囊给药方便，因此代表最好的口服单位剂量形式，在这种情况下显然使用固体药用载体。对于胃肠外给药的组合物，其载体通常包含无菌水，尽管可以包括例如有助于溶解度的其它成分，至少其大部分为无菌水。例如，载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物的注射液。也可以制备可注射混悬液，在这种情况下可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等。在适用于透皮给药的组合物中，载体可选地包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，可任选地与较小比例任何性质的适宜的添加剂(不引起对皮肤显著的有害作用)混合。所述的添加剂便于向皮肤给药和/或可以有助于制备所需组合物。这些组合物可以以不同方式、例如作为透皮膜剂(transdermal patch)、定点释药(spot-on)、软膏给药。
特别有利的是将上述药用组合物配制成便于给药和剂量均匀的单位剂量形式。在本说明书和权利要求中所用的单位剂量形式是指适用作单位剂量的物理分散单位，每个单位含有计算的、与所需药用载体一起产生所需治疗效果的预定量的活性成分。这类单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、小包粉末、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或混悬液、茶匙、汤匙等及其倍数(segregated multiples)。
本发明化合物由于它们能够刺激肠系统的能动性，特别是增强结肠的能动性，因此用来使患与能动性障碍有关病症(例如只是大肠和小肠蠕动降低或结合胃排空延迟)的病人肠运输正常或改善其肠运输。由于本发明化合物的实用性，因此提供了治疗患肠系统能动性失调(诸如例如便秘、假梗阻、肠弛缓、手术后肠弛缓、应激性肠综合症(IBS)以及药物诱导的延迟运输之类)的热血动物，包括人的方法。特别是提供了治疗大肠能动性失调的方法。本发明化合物也可以用来促进大肠清洁或便于进行插管法和/或内窥镜检查。所述方法包括向热血动物(包括人)系统地给与有效(大肠和小肠)肠刺激量的式(Ⅰ)化合物。因此，提供了作为药物的式(Ⅰ)化合物的用途，特别是用于生产治疗涉及大肠和小肠能动性或运输失调的疾病的药物的式(Ⅰ)化合物的用途。
一般认为，治疗有效量为大约0.001-10mg/kg体重，最好为大约0.02-5mg/kg体重。治疗方法也包括每天2-4次给与活性成分。
实验部分
实施例1
将4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃羧酸(0.05mol)(欧洲专利-0,389,037-A中描述了其制备方法)悬浮在三氯甲烷(135ml)中，然后冷却至±5℃。在10℃以下滴加N,N-二乙基乙胺(0.05mol)。滴加氯甲酸乙酯(0.05mol)，将反应化合物搅拌40分钟，同时将温度保持在10℃以下。在20分钟以上的时间内，将产生的混合物滴加到含有1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(0.05mol)的三氯甲烷(35ml)溶液中。除去冷却浴，将反应混合物搅拌150分钟。所述混合物用水(50ml)洗涤。通过玻璃滤器滤出沉淀，用水和CHCl3洗涤。滤液本身分层。分离的有机层用水(50ml)+50％NaOH溶液(1ml)洗涤、干燥、过滤并蒸发溶剂。在2-丙醇(100ml)中搅拌残留物。该混合物用HCl/2-丙醇(7.2ml；5.29N)酸化。混合物在室温下搅拌16小时，滤出产生的沉淀，用2-丙醇(15ml)洗涤并干燥(真空；50℃)，产生12.6g(62％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺单盐酸盐(化合物1)。
实施例2
将4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-(4-哌啶基)-7-苯并呋喃甲酰胺(0.01mol)、1-氯-3-甲氧基丙烷(0.012mol)、N,N-二乙基乙胺(2.1ml)和KI(催化量)在N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却。蒸发溶剂。残留物通过硅胶色谱柱层析(洗脱液：CHCl3/(CH3OH/NH3)97/3)纯化。收集纯部分，蒸发溶剂。将残留物溶于2-丙醇中，并用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀并干燥(真空；80℃)，产生1.40g(35％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺单盐酸盐(化合物1)。
实施例3
在N2流下反应。将4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃羧酸(0.18mol)溶于四氢呋喃(360ml)中，搅拌该溶液并将其冷却至±3℃。加入一部分1,1’-羰基双-1H-咪唑(0.18mol)，停止冷却。混合物搅拌75分钟(30分钟后变为均匀)。滴加含有1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(0.18mol)的四氢呋喃(90ml)溶液(放热，温度从23℃升至27℃)。反应混合物搅拌24小时。再加入1,1’-羰基双-1H-咪唑(0.0125mol)，搅拌反应混合物75分钟。再加入1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(0.0125mol)(溶在10mlTHF中)。在室温搅拌产生的反应混合物3小时，然后在回流温度搅拌2.5小时。然后混合物搅拌13小时，让其冷却至室温。蒸发溶剂。残留物在水(360ml)中搅拌8小时，滤出沉淀，用水洗涤并干燥(真空；30℃)，产生62.9g(95％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺一水合物；熔点为90.7℃(化合物2)。
实施例4
将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于温乙醇(25ml)中。加入含有(+)-(S)-乳酸(1.45g,0.0135mol)的乙醇(10ml)溶液。在连续搅拌下，在23℃开始结晶。混合物搅拌24小时。滤出沉淀，用乙醇(2ml)洗涤，然后干燥(真空；55℃；72小时)，产生3.7g(62％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺的(+)-(S)-2-羟基丙酸盐(1∶1)；熔点为170.4℃(化合物3)。
将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于温乙醇(35ml)/水(3.5ml)中。加入磷酸(0.929ml)，几乎立刻产生结晶。混合物在23℃搅拌24小时。滤出沉淀，用乙醇(2ml)洗涤，然后干燥(真空；55℃；72小时)，产生5.87g(97.7％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺·磷酸盐(1∶1)；熔点为259.6℃(化合物4)。
将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于温乙醇(35ml)/水(3.5ml)中。加入48％氢溴酸溶液(1.52ml)，几乎立刻产生结晶。混合物在13℃搅拌24小时。滤出沉淀，用乙醇(2ml)洗涤，然后干燥(真空；55℃；72小时)，产生5.4g(93.2％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺·氢溴酸盐(1∶1)；熔点为280.1℃(化合物5)。
将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于温乙醇(25ml)中。加入含有琥珀酸(1.6g)的乙醇(10ml)/水(3.5ml)溶液。划痕时产生结晶。混合物在23℃搅拌24小时。滤出沉淀，用乙醇(2ml)洗涤，然后干燥(真空；55℃；72小时)，产生5.7g(91％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺·丁二酸盐(1∶1)；熔点为197.2℃(化合物6)。
实施例5
将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于乙醇(35ml)中，加入水(3.5ml)。滴加硫酸(0.75ml)。混合物在±22℃搅拌24小时。滤出沉淀，用乙醇(2ml)洗涤，然后干燥(真空；55-60℃；72小时)，产生6.1g(101％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺·硫酸盐(1∶1)；熔点为267.5℃(化合物7)。
将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于乙醇(35ml)中。加入水(3.5ml)，滴加甲磺酸(0.88ml)。搅拌混合物，然后干燥(真空；55-60℃；72小时)，产生6g(100％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺.甲磺酸盐(1∶1)；熔点为286℃(化合物8)。
在60-65℃将化合物(2)(5g,0.0129mol)溶于甲基异丁酮(35ml)中。滴加乙酸(0.8ml)(温度升至75℃)，几乎立刻产生沉淀。让混合物冷却至室温。混合物搅拌20小时。滤出沉淀，用乙醇(2ml)洗涤，然后干燥(真空；55-60℃；72小时)，产生5.5g(99％)4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺的乙酸盐(1∶1)；熔点为156.1℃(化合物9)。
药理学实施例
实施例6
刺激非肾上腺素能、非胆碱能神经引起舒张，随后引起收缩。舒张是通过不同于去甲肾上腺素、一氧化氮或ATP的介质介导的。收缩是通过不同于乙酰胆碱的介质介导的。
将任一性别的Dunkin-Hartly天竺鼠(350-600g，未禁食)用颈错位随后断头处死。取出升结肠，重复用De Jalon溶液洗涤来洗净肠腔。小心解剖肠系膜后，将升结肠切成3cm长的4段。每段垂直封固在含有100ml De Jalon溶液的器官浴中。器官浴保持在37℃，并用95％氧气和5％二氧化碳的混合物充气。将芬妥胺(10-6M)、心得安(3×10- 7M)和阿托品(3×10-7M)加入溶液中，以阻断α、β和毒蕈碱受体。测定等长收缩。将制品重复伸长，直至获得40mN的基础张力，然后让其稳定45-60分钟。将组胺(3×10-5M)加入浴溶液中，以获得最大收缩。用两个铂电极在整个结肠条的长度上应用透壁刺激，阳极线通过结肠腔，而阴极在浴溶液中。制品用矩形脉冲(9V,1ms/脉冲)每5分钟以不同频率刺激10秒。电刺激引起舒张(=有反应)，然后立刻收缩(=无反应)。开始，制品以0.4Hz刺激3次，以获得次最大舒张，然后以1.5Hz刺激3次，以获得次最大收缩。然后将试验化合物加入浴流体中，再重复进行3次两个刺激(0.4Hz和1.5Hz)。
当实验化合物浓度为3×10-7M时，试验化合物诱导增加100％起始值的无反应。
实施例7
将任一性别的Dunkin-Hartly天竺鼠(350-600g，未禁食)用颈错位随后断头处死。在直肠±5cm处切割升结肠，在长度为±40cm处切割并连接，除去粘着组织。当结肠中至少有10个小丸时，将组织转移至含有200ml Krebs-Henseleit溶液的玻璃烧杯中，用95％氧气和5％二氧化碳的混合物充气，并维持在37℃。溶液或者含有纯溶剂，或者含有试验化合物。在最多为60分钟的期间内，每5分钟计算迫出的小丸，并从溶液中除去迫出的小丸。
在结肠每个点上迫出的小丸的累积数，用实验开始时在整个结肠中存在的小丸总数的百分比表示。通过从结肠迫出的小丸累积百分比对时间的绘图制作时间反应曲线。
本发明化合物浓度为3×10-9M时，在10分钟内迫出80％原始量的小丸。
实施例8
天竺鼠回肠同轴刺激
将任一性别的Dunkin-Hartly天竺鼠(体重为±500g)用颈错位随后断头处死。取出回肠，用温的充氧的Krebs-Henseleit溶液清洗。将天竺鼠无末端的完整的回肠段(4.5cm长)预加1g荷载的垂直悬浮在100ml Krebs-Henseleit溶液(37.5℃)(用95％O2和5％CO2的混合物充气)中。用两个铂电极在整个回肠段的长度上应用透壁刺激，阳极线通过回肠腔，而阴极在浴溶液中。制品用可编程刺激器的单个矩形脉冲刺激[1msec；0.1Hz；次最大反应(电流引起80％的最大反应)]。测定等长收缩。在30分钟的稳定期期间，长条重复伸长至张力为2g，以获得1g的平稳状态的张力。在开始电刺激前，给出乙酰胆碱的累积剂量反应曲线。以超最大电流开始电刺激，以确定颤搐反应的最大振幅。当这些反应稳定时，产生获得80％最大反应的次最大刺激，直至颤搐反应至少恒定15分钟，随后将单个剂量的实验化合物加入浴流体中。将在给与实验化合物后5分钟时的颤搐反应的振幅与给与实验化合物前的振幅进行比较。本发明化合物浓度为3×10-9M时，显示出颤搐反应的振幅增大5％以上。

Claims (14)

1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
2．权利要求1所述的化合物，其中化合物为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺单盐酸盐。
3．权利要求1所述的化合物，其中化合物为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐(1∶1)。
4．药用组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物。
5．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗胃肠能动性失调的药物的用途。
6．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗便秘的药物的用途。
7．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗应激性肠疾病的药物的用途。
8．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗肠弛缓的药物的用途。
9．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产加快(大)肠运输的药物的用途。
10．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗假梗阻的药物的用途。
11．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗手术后肠弛缓的药物的用途。
12．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产治疗药物诱导的延迟运输的药物的用途。
13．权利要求1-3的任一权利要求所述的化合物用于生产促进大肠清洁的药物的用途。
14．权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其中
a)在反应惰性溶剂中，在有适宜碱存在下，用式(Ⅲ)烷化剂将式(Ⅱ)中间产物N-烷基化，其中W是适宜的离去基团诸如卤素(例如氯)、或磺酰氧基离去基团；
Figure C9519634700031
b)将式(Ⅴ)胺用式(Ⅳ)羧酸N-乙酰化，
Figure C9519634700032
必要时，将式(Ⅰ)化合物转化为有治疗活性的无毒酸加成盐，或相反地，用碱将酸加成盐转化为游离碱。
CN95196347A 1994-11-24 1995-11-16 促肠动的苯甲酰胺 Expired - Lifetime CN1071332C (zh)

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EP94203421 1994-11-24
EP942023421.6 1994-11-24

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