CZ292847B6 - Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy - Google Patents
Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292847B6 CZ292847B6 CZ19971555A CZ155597A CZ292847B6 CZ 292847 B6 CZ292847 B6 CZ 292847B6 CZ 19971555 A CZ19971555 A CZ 19971555A CZ 155597 A CZ155597 A CZ 155597A CZ 292847 B6 CZ292847 B6 CZ 292847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzamide derivative
- derivative according
- medicament
- formula
- manufacture
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 13
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- QZRSNVSQLGRAID-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 QZRSNVSQLGRAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKMOQGWTJRGLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 KKMOQGWTJRGLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HIXAJGFVNMKLML-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-amine Chemical compound COCCCN1CCC(N)CC1 HIXAJGFVNMKLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(O)=O KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSQWZJVTISPFN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 LUSQWZJVTISPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMOWBGZJDLLBMI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 KMOWBGZJDLLBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOQNAKUPWEYPX-WNQIDUERSA-N C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 NQOQNAKUPWEYPX-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241001302806 Helogenes Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Derivát benzamidu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Tohoto derivátu se může použít pro léčení poruch gastrointestinální motility. Způsob přípravy tohoto derivátu, jeho farmaceutické použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy.ŕ
Description
Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového benzamidového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové sloučeniny, postupů přípravy uvedených sloučenin a kompozic, a jejich použití jako léčiva, zejména pro léčení stavů zahrnujících zhoršenou motilitu střeva, zejména tlustého střeva.
Dosavadní stav techniky
VEP-0 389 037-A, zveřejněném 26. září 1990, jsou popsány N-(3-hydroxy-4-piperidin-yl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty, jako látky mající vlastnosti stimulující gastrointestinální motilitu. VEP-0 445 862-A, zveřejněné 11. září 1991, jsou popsány N-(4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran) karboxamidové deriváty, které také mají stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu.
Sloučenina, která je předmětem předložené přihlášky, se od těchto látek odlišuje tím, že vykazuje lepší enterokinetické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát benzamidu vzorce I
(I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Chemický název sloučeniny vzorce I je 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboxamid.
Zmíněné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zmíněné výše zahrnující terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí s kyselinami, které je sloučenina vzorce I schopna tvořit. Ty mohou být běžně získávány zpracováním bazické formy s příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, tedy kyselina chlorovodíkoví nebo bromovodíková; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například, kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová (tedy butandiová), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, N-cyklohexylsulfamová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová, a podobné kyseliny. Termín adiční soli, jak byl výše uveden, také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli schopné tvořit. Těmito solváty jsou například, hydráty, alkoholáty a podobné. Obráceně může být forma soli přeměněna zpracováním s alkálií na volnou bazickou formu. Termín „sloučenina vzorce I“ znamená sloučeninu vzorce I stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, pokud není řečeno jinak.
-1 CZ 292847 B6
Zajímavými sloučeninami vzorce IO jsou adiční soli s kyselinami, které jsou tvořeny zpracováním základní formy sloučeniny I s halogenuhlovodíkovými kyselinami nebo butandiovou kyselinou.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid monohydrochlorid a 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid butandioát (1:1).
Sloučenina vzorce I může být připravena postupy popsanými v EP 0 389 037-A a EP 0 445 86210 A. Alternativy přípravy jsou uvedeny dále.
V následujících preparativních postupech mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a, pokud je to nezbytné, dále čištěny postupy obecně známými ve stavu techniky, jako je například extrakce, destilace, krystalizace, vykrývání a chromatografie.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce Π alkylačním činidlem vzorcem, kde je W je příslušná odstupující skupina jako helogen, například chlor; nebo odstupující sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina (mesylátová skupina) nebo p-toluensulfonyloxyskupina (tosylátová skupina) v inertním reakčním rozpouštědle, jako je dipo20 lámí aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid, za přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin. Ke zvýšení reakční jychlosti může být také přidán vhodný katalyzátor, jako je jodid draselný.
CHj-Q-fCHah-W
OH)
(D
Sloučenina vzorce I také může být připravena N-acylační reakcí karboxylové kyseliny vzorce TV 25 nebo jejího reaktivního meziproduktu a aminu vzorce V. Uvedená N-acylační reakce se může provádět za míchání těchto dvou reaktantů v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je chlorovaný uhlovodík, například chloroform, nebo aromatický uhlovodík, například toluen.
(ÍV) to
Výše zmíněné meziprodukty jsou známé ze stavu techniky, nebo je jejich příprava zmíněna 30 v EP-0 389 037-A a EP-0 445 862-A.
Sloučeniny vzorce I vykazují vynikající vlastnosti stimulující intestinální motilitu. Zejména uvedené sloučeniny vzorce I vykazují výrazné účinky na zvyšování motility tlustého a tenkého střeva. Na druhé straně mají předložené sloučeniny vzorce I enterokinetické vlastnosti. Tyto 35 vlastnosti jsou doloženy farmakologickými příklady popsanými dále. Uvedené sloučeniny vzorce l zvyšují ne-adrenergickou ne-cholinergickou (NANC) excitaci a propulzi částí fekálií tlustým střevem. Dále zrychlují žaludeční vyprazdňování a kontrakční aktivitu tenkého střeva
-2CZ 292847 B6 a mají podpůrný účinek na choliriergické nervy. Uvedené sloučeniny jsou také prosty antagonistických vlastností 5-HT2 nebo 5-HT3 receptoru. Předložené sloučeniny rovněž vykazují účinky in-vivo, jak je zaznamenáno v testu „Telemetrický záznam motility tlustého střeva psa při vědomí“.
Vzhledem ke svým výhodným enterokinetickým vlastnostem mohou být předmětem sloučeniny formovány do různých forem podávání.
Pro přípravu farmaceutických kompozicí podle vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě kyselé nebo zásadité adiční soli, jako účinné přísady, spojeno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž nosič může být vybrán z širokého výběru forem v závislosti na požadované formě podávání přípravku. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné zejména pro podání orální, rektální, nebo patenterální injekce. Například při přípravě kompozicí v jednotkové dávkové formě mohou být použita kterékoliv obvyklá farmaceutická média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků jako suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče jako jsou škroby cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla a podobné v případě práškové formy, pilulek, kapslí a tablet. Pro své snadné podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější formu orální dávkové jednotky, přičemž se samozřejmě používají pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální kompozice obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, nejméně ve velké části, při zvažování jiných přísad, které mohou být zahrnuty, například na podporu rozpustnosti. Například mohou být připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou být rovněž připraveny injekční suspenze, v nichž se používají příslušné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobné. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič výhodně penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčovadlo, výhodně spojená s vhodnými přísadami různých vlastností v malých dávkách, přičemž přísady nevykazují na kůži výrazné škodlivé účinky, Uvedené přísady usnadňují podávání na kůži a/nebo mohou být nápomocné při přípravě požadovaných kompozicí. Tyto kompozice mohou být podávány různými cestami, například transdermální náplastí, jako skvrna, jako mast.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro snadnou aplikaci a jednotnost dávkování. Jednotková dávková forma, jak se zde používá v popisu nebo patentových nárocích, označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovená množství účinné složky vypočítané pro zajištění požadovaného léčebného účinku ve spojení s potřebným farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně rýhovaných tablet a dražé), tobolky, pilulky, pudrová balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsahy kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobné dávky.
Z hlediska schopnosti stimulovat motilitu střevního systému a zejména jejich schopnosti zvyšovat motilitu tračníku, jsou předmětné kompozice vhodné k normalizování nebo ke zlepšení střevního pochodu u subjektu, který trpí symptomy týkajícími se narušené motility, např. sníženou peristaltikou v tenkém a tlustém střevu samotnou, nebo v kombinaci se zpožděným gastrickým vyprazdňováním.
Z hlediska použitelnosti sloučenin podle předloženého vynálezu je poskytnout způsob léčení teplokrevných zvířat, včetně lisí, trpících poruchami motility intestinálního systému, jako je například zácpa, pseudo-obstrukce, střevní ochablost, pooperační střevní ochablost, dráždivý střevní syndrom („irritable bowel syndrom“ EBS), a léky vyvolaný pozdržený průchod. Zejména je zde předložen způsob léčení poruch motility tlustého střeva. Předmětné sloučeniny mohou být rovněž použity k lepšímu vyčištění tlustého střeva nebo ke zlepšení inkubace a/nebo endoskopie. Uvedené postupy zahrnují systematické podávání účinného (na tlusté nebo tenké střevo) stimulujícího množství sloučeniny I teplokrevným zvířatům, včetně lidí. Je předloženo použití slouče
-3CZ 292847 B6 niny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení stavů týkajících se poruchy motility nebo průchodu tenkým a tlustým střevem.
Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství je od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od asi 0,02 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčení může rovněž zahrnovat podávání účinné přísady v režimu mezi dvěma nebo čtyřmi podáváními na den.
Příklady provedení
Příklad 1
V trichlormethanu (135 ml) byla suspendována 4-amino-5-chIor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová kyselina (0,05 mol) (jejíž příprava byla popsána v EP 0 389 037-A) a ochlazena na ± 5 °C, N.N-diethvlethamin (0,05 mol) byl přidán po kapkách při teplotě pod 10 °C. Ethyl-chlormravenčan (0,05 mol) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána 40 min při udržované teplotě pod 10 °C. Výsledná směs byla přidána po kapkách po dobu 20 minut do roztoku l-(3methoxypropyl)-4-piperidinaminu (0,05 mol) v trichlormethanu (35 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 150 min. Uvedená směs byla promyta vodou (50 ml). Sraženina byla odfiltrována přes skleněný filtr a promyta vodou a CHC13. Filtrát byl oddělen ve vrstvách. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) + 50% roztokem NaOH (1 ml), usušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v propanolu (100 ml). Tato směs byla okyselena HCl/2-propanolem (7,2 ml; 5,29 N). Směs byla míchána 16 h při teplotě místnosti a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanolem (15 ml) a sušena (ve vakuu, 50 °C), s výtěžkem 12,6 g (62 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofiirankarboxamid monohydrochloridu (slouč. 1).
Příklad 2
Směs 4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(4-piperidyl)-7-benzofuranboxamidu (0,01 mol), 1chlor-3-methoxypropanu (0,012 mol), N,N-diethylethanaminu (2,1 ml) a KI (v katalytickém množství) v N.N-dimethvlformamidu (75 ml) byla míchána přes noc při 50 °C. Reakční směs byla ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluent: CHC13/(CH3OH/NH3) 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a převeden na hydrochloridovou kyselou sůl (1:1) HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována a sušena (vakuum); 80 °C), s výtěžkem 1,40 g (35 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamidu (Slouč. 1).
Příklad 3
Reakce pod průtokem dusíku. Kyselina 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová (0,18 mol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (360 ml) a tento roztok byl míchán a ochlazen na ±3 °C. l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,18 mol) byl přidán v jedné dávce a chlazení bylo zastaveno. Směs byla míchána 75 minut (homogenní se stane po 30 minutách). Roztok l-(3methoxypropyl)-4-piperidinamin (0,18 mol) v tetrahydrofuranu (90 ml) byl přidán po kapkách (exotermní teplota vzrůstá z 23 °C na 27 °C). Reakční směs byla míchána 24 hodin. Byl přidán další Ι,Γ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0125 mol) a reakční směs byla míchána 75 minut. Další l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinamin (0,0125 mol) byl přidán (v 10 ml THF). Výsledná reakční směs byla míchána po 3 hodiny při teplotě místnosti, potom 2,5 h při teplotě refluxu. Potom byla směs míchána 13 h, ponechána chladit při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno.
-4CZ 292847 B6
Zbytek byl míchán 8 hodin ve vodě (360 ml) a sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom sušena (vakuum; 30 °C), výtěžek 62,9 g (95 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3methoxypropyl)-4—piperidyl]-7-benzofurankarboxamid monohydrátu; t.t. 90,7 °C (slouě. 2).
Příklad 4
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (25 ml). Byl přidán roztok (+)-(S)-kyseliny mléčné (1,45 g, 0,0135 mol) v ethanolu (10 ml). Za stálého míchání začala krystalizace při 23 °C. Směs byla míchána 24 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 3,7 g (62 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid (+)-(S)-2-hydroxypropanová kyselá sůl (1:1); t.t. 170,4 °C (slouč. 3).
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (35 ml)/voda (3,5 ml). Byla přidána kyselina fosforečná (0,929 ml) a krystalizace byla z větší části bezprostředně ukončena. Směs byla míchána 24 h při 23 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 5,87 g (97,7 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydroN-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamidová sůl kyseliny fosforečné (1:1); t.t. 259,6 °C (slouč. 4).
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (35ml)/voda (3,5 ml). 48% roztok kyseliny bromovodíkové (1,52 ml) byl přidán a krystalizace byla skoro ihned ukončena. Směs byla míchána 24 h při 13 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 5,4 g (93,2 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid - hydrobromid (1:1); t.t. 280,1 °C (slouč. 5).
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (25 ml). Byl přidán roztok kyseliny jantarové (1,6 g) v ethanolu (10 ml(l/voda (3,5 ml). Během rýhování byla krystalizace ukončena. Směs byla míchána 24 h při 23 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 5,7 g (91 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid - butandioát (1:1); t.t. 197,2 °C (slouč. 6).
Příklad 5
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v ethanolu (35 ml). Byla přidána voda (3,5 ml), kyselina sírová (0,75 ml) byla přidána po kapkách. Směs byla míchána 24 h při + 22 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55-60 °C; 72 h), výtěžek 6,1 g (101 %) 4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]7-benzofurankarboxamid - sulfát (1:1); t.t. 267,5 °C (slouč. 7).
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v ethanolu (35 ml). Byla přidána voda (3,5 ml). Po kapkách byla přidávána kyselina methansulfonová (0,88 ml). Směs byla míchána a potom sušena (vakuum; 55-60 °C; 72 h), výtěžek 6 g (100 %) soli 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid - methansulfonová kyselina (1:1); t.t. 286 °C (slouč. 8).
Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v methylisobutylketonu (35 ml) při 60 až 65 °C. Kyselina octová (0,8 ml) byla přidávána po kapkách (teplota vzrůstá do 75 °). Srážení skoro ihned skončilo. Směs se nechala ochladit na teplotu místnosti. Směs byla míchána 20 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55-60 °C; 72 h), výtě
-5CZ 292847 B6 žek 5,5 g (99 %) soli 4-amino-5=chlor-2,3-dihydro-N-[ l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7benzofurankarboxamid - kyselina octová (1:1); t.t. 156,1 °C (slouč. 9).
Fannakologické příklady
Příklad 6
Stimulace neadrenergických necholinergických nervů vyvolávají relaxaci následovanou kontrakcí. Relaxace je zprostředkována přenašečem odlišným od noradrenalinu, oxidu dusíku nebo ATP. Kontrakce je zprostředkována přenašečem odlišným od acetylcholinu.
Morčata (Dunkin-Hartley) jakéhokoliv pohlaví (350 až 600 g, bez půstu) byla zabita cervikální dislokací následovanou dekapitací. Byl odebrán vzestupný trakčník a lumen byl očištěn opakovaným promytím De Jalonovým roztokem. Po opatrném oddělení mezenteria byl trakčník rozdělen na 4 segmenty o délce 3 cm. Každý segment byl vertikálně uzavřen v organické lázni obsahující 100 ml De Jalonova roztoku. Organická lázeň byla udržována na 37 °C a byl zaveden plyn, směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Aby se blokovaly alfa, beta a muskarinové receptory, byly přidávány do roztoku fentolamin (ΙΟ-6 M), propanolol (3 x 10-7 M) a atropin (3 x 10”7 M). Kontrakce byly měřeny izometricky. Preparát byl opakovaně napínán, až byla získána bazální tenze 40 mN, a ponechán stabilizovat 45 až 60 minut. Do roztoku lázně byl přidán histamin (3 x 10“5M), aby se dosáhlo maximální kontrakce. Transmurální excitace byla aplikována na celou délku proužku střeva použitím dvou platinových elektrod, anoda provlečena přes lumen trakčníku; katoda v roztoku lázně. Preparát byl excitován rektangulámími vlnovými pulzy (9 V, 1 ms/pulz) po 10 sekund každých pět minut při různých frekvencích. Výsledkem elektrické stimulace byla relaxace (=ON odpověď), okamžitě následovaná kontrakcí (=OFF odpověď). Původně byly preparáty stimulovány 3 krát při 0,4 Hz, aby se získala submaximální relaxace, následovaly 3 stimuly při 1,5 Hz, aby se získala submaximální kontrakce. Potom byla testována sloučenina přidána do prostředí lázně a opět byly třikrát opakovány oba stimuly (0,4 Hz a 1,5 Hz). Při koncentraci 3 x 10”7 M indukovala testovaná sloučenina zvýšení OFF odpovědi na 100% výchozí hodnotu.
Příklad 7
Morčata (Dunkin-Hartley) jakéhokoliv pohlaví (350 g nebo více, bez půstu) byla zabita cervikální dislokací následovanou dekapitací. Sestupný trakčník byl odříznut ± 5 cm od rekta, odříznut a podvázán v délce + 40 cm a zbaven přichycené tkáně. Když bylo v trakčníku nejméně 10 pelet, byla tkáň přenesena do skleněné kádinky obsahující 200 ml Krebs-Henseleitova roztoku, byl zaveden plyn-směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, a udržováno při 37 °C. Roztok obsahoval buď čisté rozpouštědlo, nebo testovanou sloučeninu. Vyvolané pelety byly spočítány a odebrány z roztoku každých pět minut po dobu maximálně 60 minut.
Souhmý počet pelet vypuzených z trakčníku v každém okamžiku byl vyjádřen v procentech z celkového počtu pelet přítomných v celém trakčníku na počátku experimentu. Byla zpracována časová křivka odezvy vynesením kumulovaných procent pelet vypuzených z trakčníku proti času.
Při koncentraci 3 x 10-9 M přítomné sloučeniny bylo vypuzeno 80 % z původního množství pelet během 10 minut.
-6CZ 292847 B6
Příklad 8
Koaxiální stimulace ilea morčete
Morčata Dunkin Hartley obou pohlaví (tělesná hmotnost + 500 g) byla zabita cervikální diskolací následovanou dekapitací. Ileum bylo odebráno a vyčištěno teplým a okysličeným Krebs-Henseleitovým roztokem. Nezakončené, inaktní segmenty ilea z morčete, 4,5 cm dlouhé, byly vertikálně suspendovány s předběžným zatížením 1 g ve 100 ml Krebs-Henseleitova roztoku (37,5 °C), naplněném směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Transmulámí excitace byla aplikována na celou délku segmentu ilea pomocí dvou platinových elektrod, anoda byla vložena přes lumen ilea, katoda do roztoku lázně. Preparát byl excitován jednotlivým rektangulámím stimulem [(1 msec; 0,1 Hz; submaximální odezva (proud vedoucí k 80 % z maximální odezvy)] z programovatelného stimulátoru. Koncentrace byly měřeny izometricky. Během stabilizační periody 30 minut byly pruhy opakovaně napínány na napětí 2 g, aby se získala stálá tenze 1 g. Před zahájením elektrické stimulace byla dána kumulativní dávka odezvy křivky acetylcholinu. Byla zahájena elektrická stimulace při superamaximálním proudu, aby se stanovila maximální amplituda odezev sevření. Když byly tyto odezvy stabilní, byla dána submaximální stimulace k získání 80 % maximální odezvy, pokud odezvy sevření byly konstantní po nejméně 15 minut, poté byla do tekutiny lázně přidána jednotlivá dávka testované sloučeniny. Amplituda odezvy sevření po pěti minutách po podání testované sloučeniny je porovnána s amplitudou před podáním testované sloučeniny. Předložená sloučenina vykazuje zvýšení amplitudy odezvy sevření více než 5% při koncentraci 3.10-9 M.
Claims (15)
1. Derivát benzamídu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
2. Derivát benzamidu podle nároku 1, kterým je 4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid monohydrochlorid.
3. Derivát benzamidu podle 1, kteiým je 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid butandioát (1:1).
4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3.
5. Derivát benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
6. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení poruch gastrointestinální motility.
7. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení zácpy.
8. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení dráždivé střevní choroby.
9. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení intestinální ochablosti.
10. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro uiychlení průchodu tlustým střevem.
11. Způsob přípravy derivátu benzamidu vzorce I podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se t i m, že se
a) meziprodukt vzorce Π
N-alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce ΙΠ
CH3-O-(CH2)3-W (ΠΙ), kde W je příslušná odstupující skupina jako je halogen, například chlor, nebo odstupující sulfonyloxyskupina v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za přítomnosti vhodné báze; nebo se
b) amin vzorce V
CH3-O-(CH2)3-N
NH2 (V)
N-acyluje karboxylovou kyselinou vzorce IV a, pokud je to třeba, převede se sloučenina vzorce I na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebo se obráceně, adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi.
-8CZ 292847 B6
I
12. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení pseudoobstrukce.
13. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení 5 pooperační intestinální ochablosti.
14. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení lékem indukovaného zpožděného průchodu.
ío
15. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro usnadnění vyčištění tlustého střeva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203421 | 1994-11-24 | ||
| PCT/EP1995/004519 WO1996016060A1 (en) | 1994-11-24 | 1995-11-16 | Enterokinetic benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ155597A3 CZ155597A3 (en) | 1997-09-17 |
| CZ292847B6 true CZ292847B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=8217407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971555A CZ292847B6 (cs) | 1994-11-24 | 1995-11-16 | Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5854260A (cs) |
| EP (1) | EP0807110B1 (cs) |
| JP (1) | JP3046076B2 (cs) |
| KR (1) | KR100233489B1 (cs) |
| CN (1) | CN1071332C (cs) |
| AP (1) | AP777A (cs) |
| AR (1) | AR001769A1 (cs) |
| AT (1) | ATE217306T1 (cs) |
| AU (1) | AU704043B2 (cs) |
| BG (1) | BG63710B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9509819B8 (cs) |
| CA (1) | CA2205573C (cs) |
| CY (2) | CY2296B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292847B6 (cs) |
| DE (2) | DE69526679T2 (cs) |
| DK (1) | DK0807110T3 (cs) |
| EE (1) | EE03313B1 (cs) |
| ES (1) | ES2177671T3 (cs) |
| FI (1) | FI120147B (cs) |
| FR (1) | FR10C0001I2 (cs) |
| HR (1) | HRP950571B1 (cs) |
| HU (1) | HU226560B1 (cs) |
| IL (1) | IL116101A (cs) |
| LU (1) | LU91644I2 (cs) |
| MY (1) | MY112944A (cs) |
| NL (1) | NL300435I1 (cs) |
| NO (3) | NO312726B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297753A (cs) |
| OA (1) | OA10422A (cs) |
| PL (1) | PL183713B1 (cs) |
| PT (1) | PT807110E (cs) |
| RO (1) | RO116279B1 (cs) |
| RU (1) | RU2154643C2 (cs) |
| SI (1) | SI0807110T1 (cs) |
| SK (1) | SK283499B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501483A2 (cs) |
| TW (1) | TW490465B (cs) |
| UA (1) | UA59334C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996016060A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA959996B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| TW548103B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| KR20010043618A (ko) * | 1998-05-14 | 2001-05-25 | 사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그 | 벤조푸란 유도체, 이를 포함하는 약제 조성물과 활성성분으로서 벤조푸란 유도체의 제조방법 |
| KR20010080025A (ko) * | 1998-11-23 | 2001-08-22 | 디르크 반테 | 소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의용도 |
| JO2181B1 (en) * | 1999-04-29 | 2003-04-23 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Procalopride solution is taken by mouth |
| CN1288730A (zh) * | 1999-09-07 | 2001-03-28 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 轻泻组合物 |
| MXPA04006888A (es) * | 2002-01-16 | 2004-12-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucaloprida-n-oxido. |
| EP2477627B1 (en) * | 2009-09-18 | 2018-08-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of opioid receptor antagonist for gastrointestinal tract disorders |
| GB201103397D0 (cs) | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Shire Movetis N V | |
| CN102295594B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-20 | 上海医药工业研究院 | 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用 |
| US20130045988A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Shire Ag | Combination therapy |
| EP3413891B1 (en) * | 2016-02-11 | 2024-01-03 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate |
| CN108727351B (zh) * | 2017-04-19 | 2021-08-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种普芦卡必利的精制方法 |
| CN119700664B (zh) * | 2025-02-28 | 2025-06-20 | 山东新时代药业有限公司 | 含有活性成分琥珀酸普芦卡必利的注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593504B1 (fr) * | 1986-01-30 | 1988-12-09 | Ile De France | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
-
1995
- 1995-11-08 TW TW084111813A patent/TW490465B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 CA CA002205573A patent/CA2205573C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 DE DE69526679T patent/DE69526679T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 US US08/836,276 patent/US5854260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 AT AT95941613T patent/ATE217306T1/de active
- 1995-11-16 UA UA97052121A patent/UA59334C2/uk unknown
- 1995-11-16 WO PCT/EP1995/004519 patent/WO1996016060A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-16 CZ CZ19971555A patent/CZ292847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 DK DK95941613T patent/DK0807110T3/da active
- 1995-11-16 DE DE201012000002 patent/DE122010000002I1/de active Pending
- 1995-11-16 RU RU97110232/04A patent/RU2154643C2/ru active
- 1995-11-16 EE EE9700116A patent/EE03313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 ES ES95941613T patent/ES2177671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 KR KR1019970703419A patent/KR100233489B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 JP JP8516549A patent/JP3046076B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 RO RO97-00942A patent/RO116279B1/ro unknown
- 1995-11-16 HU HU9702127A patent/HU226560B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-11-16 SK SK652-97A patent/SK283499B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 PT PT95941613T patent/PT807110E/pt unknown
- 1995-11-16 AU AU42992/96A patent/AU704043B2/en not_active Expired
- 1995-11-16 EP EP95941613A patent/EP0807110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 PL PL95320297A patent/PL183713B1/pl unknown
- 1995-11-16 BR BRPI9509819A patent/BRPI9509819B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 AP APAP/P/1997/000992A patent/AP777A/en active
- 1995-11-16 NZ NZ297753A patent/NZ297753A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 CN CN95196347A patent/CN1071332C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 SI SI9530593T patent/SI0807110T1/xx unknown
- 1995-11-23 ZA ZA959996A patent/ZA959996B/xx unknown
- 1995-11-23 IL IL11610195A patent/IL116101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 HR HR950571A patent/HRP950571B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 AR AR33436095A patent/AR001769A1/es unknown
- 1995-11-24 MY MYPI95003617A patent/MY112944A/en unknown
- 1995-11-24 TR TR95/01483A patent/TR199501483A2/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 NO NO19972143A patent/NO312726B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 OA OA70012A patent/OA10422A/en unknown
- 1997-05-23 FI FI972203A patent/FI120147B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-11 BG BG101605A patent/BG63710B1/bg unknown
-
1998
- 1998-09-24 US US09/159,993 patent/US5948794A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-04 US US09/325,865 patent/US6310077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-20 CY CY0200055A patent/CY2296B1/xx unknown
-
2010
- 2010-01-06 FR FR10C0001C patent/FR10C0001I2/fr active Active
- 2010-01-15 CY CY2010001C patent/CY2010001I1/el unknown
- 2010-01-27 LU LU91644C patent/LU91644I2/en unknown
- 2010-02-09 NL NL300435C patent/NL300435I1/nl unknown
- 2010-03-05 NO NO2010003C patent/NO2010003I2/no unknown
-
2019
- 2019-12-11 NO NO2019044C patent/NO2019044I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101019313B1 (ko) | Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 | |
| DE69901934T2 (de) | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste | |
| RU2186763C2 (ru) | Амидные производные или их соли | |
| AU777760B2 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| SK15852000A3 (sk) | Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu | |
| SK278812B6 (sk) | Derivát kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol | |
| HUT65396A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| CZ292847B6 (cs) | Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy | |
| JPS60169476A (ja) | 新規のピリジン−２−エ−テル、その製造法及び該化合物を含有する、鎮痛作用を有する医薬品 | |
| EP0416581A1 (en) | Substituted N-benzylpiperidine amides | |
| EP0833820B1 (en) | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents | |
| WO2002024662A1 (en) | New benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| ITMI980305A1 (it) | Esteri ed ammidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico | |
| EP0508370B1 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und zur Förderung der cerebralen Durchblutung | |
| WO1996030372A1 (fr) | Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production | |
| DE3874920T2 (de) | Benzimidazol-2-one-derivate, deren salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und sie enthaltende zusammensetzungen. | |
| MXPA97003869A (en) | Benzamida enterocinet | |
| CZ91997A3 (en) | Derivatives of phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20151116 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210516 |