CZ292847B6

CZ292847B6 - Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ292847B6
Application number: CZ19971555A
Authority: CZ
Inventors: Daele Georges Henri Paul Van; Jean-Paul René Marie André Bosmans; Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1994-11-24
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 2003-12-17
Also published as: ATE217306T1; TR199501483A2; TW490465B; DE69526679D1; BR9509819A; MX9703869A; CY2010001I2; US6310077B1; MY112944A; AR001769A1; CA2205573A1; AU704043B2; CN1071332C; BRPI9509819B8; HRP950571A2; FI972203A; NO2010003I2; EP0807110A1; CY2296B1; OA10422A

Abstract

Derivát benzamidu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Tohoto derivátu se může použít pro léčení poruch gastrointestinální motility. Způsob přípravy tohoto derivátu, jeho farmaceutické použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy.ŕ

Description

Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového benzamidového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové sloučeniny, postupů přípravy uvedených sloučenin a kompozic, a jejich použití jako léčiva, zejména pro léčení stavů zahrnujících zhoršenou motilitu střeva, zejména tlustého střeva.

Dosavadní stav techniky

VEP-0 389 037-A, zveřejněném 26. září 1990, jsou popsány N-(3-hydroxy-4-piperidin-yl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty, jako látky mající vlastnosti stimulující gastrointestinální motilitu. VEP-0 445 862-A, zveřejněné 11. září 1991, jsou popsány N-(4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran) karboxamidové deriváty, které také mají stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu.

Sloučenina, která je předmětem předložené přihlášky, se od těchto látek odlišuje tím, že vykazuje lepší enterokinetické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je derivát benzamidu vzorce I

(I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Chemický název sloučeniny vzorce I je 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboxamid.

Zmíněné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zmíněné výše zahrnující terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí s kyselinami, které je sloučenina vzorce I schopna tvořit. Ty mohou být běžně získávány zpracováním bazické formy s příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, tedy kyselina chlorovodíkoví nebo bromovodíková; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například, kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová (tedy butandiová), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, N-cyklohexylsulfamová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová, a podobné kyseliny. Termín adiční soli, jak byl výše uveden, také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny vzorce I stejně jako jejich soli schopné tvořit. Těmito solváty jsou například, hydráty, alkoholáty a podobné. Obráceně může být forma soli přeměněna zpracováním s alkálií na volnou bazickou formu. Termín „sloučenina vzorce I“ znamená sloučeninu vzorce I stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, pokud není řečeno jinak.

-1 CZ 292847 B6

Zajímavými sloučeninami vzorce IO jsou adiční soli s kyselinami, které jsou tvořeny zpracováním základní formy sloučeniny I s halogenuhlovodíkovými kyselinami nebo butandiovou kyselinou.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid monohydrochlorid a 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid butandioát (1:1).

Sloučenina vzorce I může být připravena postupy popsanými v EP 0 389 037-A a EP 0 445 86210 A. Alternativy přípravy jsou uvedeny dále.

V následujících preparativních postupech mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a, pokud je to nezbytné, dále čištěny postupy obecně známými ve stavu techniky, jako je například extrakce, destilace, krystalizace, vykrývání a chromatografie.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce Π alkylačním činidlem vzorcem, kde je W je příslušná odstupující skupina jako helogen, například chlor; nebo odstupující sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina (mesylátová skupina) nebo p-toluensulfonyloxyskupina (tosylátová skupina) v inertním reakčním rozpouštědle, jako je dipo20 lámí aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid, za přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin. Ke zvýšení reakční jychlosti může být také přidán vhodný katalyzátor, jako je jodid draselný.

CHj-Q-fCHah-W

OH)

(D

Sloučenina vzorce I také může být připravena N-acylační reakcí karboxylové kyseliny vzorce TV 25 nebo jejího reaktivního meziproduktu a aminu vzorce V. Uvedená N-acylační reakce se může provádět za míchání těchto dvou reaktantů v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je chlorovaný uhlovodík, například chloroform, nebo aromatický uhlovodík, například toluen.

(ÍV) to

Výše zmíněné meziprodukty jsou známé ze stavu techniky, nebo je jejich příprava zmíněna 30 v EP-0 389 037-A a EP-0 445 862-A.

Sloučeniny vzorce I vykazují vynikající vlastnosti stimulující intestinální motilitu. Zejména uvedené sloučeniny vzorce I vykazují výrazné účinky na zvyšování motility tlustého a tenkého střeva. Na druhé straně mají předložené sloučeniny vzorce I enterokinetické vlastnosti. Tyto 35 vlastnosti jsou doloženy farmakologickými příklady popsanými dále. Uvedené sloučeniny vzorce l zvyšují ne-adrenergickou ne-cholinergickou (NANC) excitaci a propulzi částí fekálií tlustým střevem. Dále zrychlují žaludeční vyprazdňování a kontrakční aktivitu tenkého střeva

-2CZ 292847 B6 a mají podpůrný účinek na choliriergické nervy. Uvedené sloučeniny jsou také prosty antagonistických vlastností 5-HT₂ nebo 5-HT₃ receptoru. Předložené sloučeniny rovněž vykazují účinky in-vivo, jak je zaznamenáno v testu „Telemetrický záznam motility tlustého střeva psa při vědomí“.

Vzhledem ke svým výhodným enterokinetickým vlastnostem mohou být předmětem sloučeniny formovány do různých forem podávání.

Pro přípravu farmaceutických kompozicí podle vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě kyselé nebo zásadité adiční soli, jako účinné přísady, spojeno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž nosič může být vybrán z širokého výběru forem v závislosti na požadované formě podávání přípravku. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné zejména pro podání orální, rektální, nebo patenterální injekce. Například při přípravě kompozicí v jednotkové dávkové formě mohou být použita kterékoliv obvyklá farmaceutická média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků jako suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče jako jsou škroby cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla a podobné v případě práškové formy, pilulek, kapslí a tablet. Pro své snadné podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější formu orální dávkové jednotky, přičemž se samozřejmě používají pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální kompozice obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, nejméně ve velké části, při zvažování jiných přísad, které mohou být zahrnuty, například na podporu rozpustnosti. Například mohou být připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou být rovněž připraveny injekční suspenze, v nichž se používají příslušné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobné. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič výhodně penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčovadlo, výhodně spojená s vhodnými přísadami různých vlastností v malých dávkách, přičemž přísady nevykazují na kůži výrazné škodlivé účinky, Uvedené přísady usnadňují podávání na kůži a/nebo mohou být nápomocné při přípravě požadovaných kompozicí. Tyto kompozice mohou být podávány různými cestami, například transdermální náplastí, jako skvrna, jako mast.

Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro snadnou aplikaci a jednotnost dávkování. Jednotková dávková forma, jak se zde používá v popisu nebo patentových nárocích, označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovená množství účinné složky vypočítané pro zajištění požadovaného léčebného účinku ve spojení s potřebným farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně rýhovaných tablet a dražé), tobolky, pilulky, pudrová balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsahy kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobné dávky.

Z hlediska schopnosti stimulovat motilitu střevního systému a zejména jejich schopnosti zvyšovat motilitu tračníku, jsou předmětné kompozice vhodné k normalizování nebo ke zlepšení střevního pochodu u subjektu, který trpí symptomy týkajícími se narušené motility, např. sníženou peristaltikou v tenkém a tlustém střevu samotnou, nebo v kombinaci se zpožděným gastrickým vyprazdňováním.

Z hlediska použitelnosti sloučenin podle předloženého vynálezu je poskytnout způsob léčení teplokrevných zvířat, včetně lisí, trpících poruchami motility intestinálního systému, jako je například zácpa, pseudo-obstrukce, střevní ochablost, pooperační střevní ochablost, dráždivý střevní syndrom („irritable bowel syndrom“ EBS), a léky vyvolaný pozdržený průchod. Zejména je zde předložen způsob léčení poruch motility tlustého střeva. Předmětné sloučeniny mohou být rovněž použity k lepšímu vyčištění tlustého střeva nebo ke zlepšení inkubace a/nebo endoskopie. Uvedené postupy zahrnují systematické podávání účinného (na tlusté nebo tenké střevo) stimulujícího množství sloučeniny I teplokrevným zvířatům, včetně lidí. Je předloženo použití slouče

-3CZ 292847 B6 niny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení stavů týkajících se poruchy motility nebo průchodu tenkým a tlustým střevem.

Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství je od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od asi 0,02 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčení může rovněž zahrnovat podávání účinné přísady v režimu mezi dvěma nebo čtyřmi podáváními na den.

Příklady provedení

Příklad 1

V trichlormethanu (135 ml) byla suspendována 4-amino-5-chIor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová kyselina (0,05 mol) (jejíž příprava byla popsána v EP 0 389 037-A) a ochlazena na ± 5 °C, N.N-diethvlethamin (0,05 mol) byl přidán po kapkách při teplotě pod 10 °C. Ethyl-chlormravenčan (0,05 mol) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána 40 min při udržované teplotě pod 10 °C. Výsledná směs byla přidána po kapkách po dobu 20 minut do roztoku l-(3methoxypropyl)-4-piperidinaminu (0,05 mol) v trichlormethanu (35 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 150 min. Uvedená směs byla promyta vodou (50 ml). Sraženina byla odfiltrována přes skleněný filtr a promyta vodou a CHC1₃. Filtrát byl oddělen ve vrstvách. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (50 ml) + 50% roztokem NaOH (1 ml), usušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v propanolu (100 ml). Tato směs byla okyselena HCl/2-propanolem (7,2 ml; 5,29 N). Směs byla míchána 16 h při teplotě místnosti a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanolem (15 ml) a sušena (ve vakuu, 50 °C), s výtěžkem 12,6 g (62 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofiirankarboxamid monohydrochloridu (slouč. 1).

Příklad 2

Směs 4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(4-piperidyl)-7-benzofuranboxamidu (0,01 mol), 1chlor-3-methoxypropanu (0,012 mol), N,N-diethylethanaminu (2,1 ml) a KI (v katalytickém množství) v N.N-dimethvlformamidu (75 ml) byla míchána přes noc při 50 °C. Reakční směs byla ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluent: CHC1₃/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a převeden na hydrochloridovou kyselou sůl (1:1) HCl/2-propanolem. Sraženina byla odfiltrována a sušena (vakuum); 80 °C), s výtěžkem 1,40 g (35 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamidu (Slouč. 1).

Příklad 3

Reakce pod průtokem dusíku. Kyselina 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová (0,18 mol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (360 ml) a tento roztok byl míchán a ochlazen na ±3 °C. l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,18 mol) byl přidán v jedné dávce a chlazení bylo zastaveno. Směs byla míchána 75 minut (homogenní se stane po 30 minutách). Roztok l-(3methoxypropyl)-4-piperidinamin (0,18 mol) v tetrahydrofuranu (90 ml) byl přidán po kapkách (exotermní teplota vzrůstá z 23 °C na 27 °C). Reakční směs byla míchána 24 hodin. Byl přidán další Ι,Γ-karbonylbis-lH-imidazol (0,0125 mol) a reakční směs byla míchána 75 minut. Další l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinamin (0,0125 mol) byl přidán (v 10 ml THF). Výsledná reakční směs byla míchána po 3 hodiny při teplotě místnosti, potom 2,5 h při teplotě refluxu. Potom byla směs míchána 13 h, ponechána chladit při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno.

-4CZ 292847 B6

Zbytek byl míchán 8 hodin ve vodě (360 ml) a sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom sušena (vakuum; 30 °C), výtěžek 62,9 g (95 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3methoxypropyl)-4—piperidyl]-7-benzofurankarboxamid monohydrátu; t.t. 90,7 °C (slouě. 2).

Příklad 4

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (25 ml). Byl přidán roztok (+)-(S)-kyseliny mléčné (1,45 g, 0,0135 mol) v ethanolu (10 ml). Za stálého míchání začala krystalizace při 23 °C. Směs byla míchána 24 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 3,7 g (62 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid (+)-(S)-2-hydroxypropanová kyselá sůl (1:1); t.t. 170,4 °C (slouč. 3).

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (35 ml)/voda (3,5 ml). Byla přidána kyselina fosforečná (0,929 ml) a krystalizace byla z větší části bezprostředně ukončena. Směs byla míchána 24 h při 23 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 5,87 g (97,7 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydroN-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamidová sůl kyseliny fosforečné (1:1); t.t. 259,6 °C (slouč. 4).

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (35ml)/voda (3,5 ml). 48% roztok kyseliny bromovodíkové (1,52 ml) byl přidán a krystalizace byla skoro ihned ukončena. Směs byla míchána 24 h při 13 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 5,4 g (93,2 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid - hydrobromid (1:1); t.t. 280,1 °C (slouč. 5).

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v teplém ethanolu (25 ml). Byl přidán roztok kyseliny jantarové (1,6 g) v ethanolu (10 ml(l/voda (3,5 ml). Během rýhování byla krystalizace ukončena. Směs byla míchána 24 h při 23 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55 °C; 72 h), výtěžek 5,7 g (91 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid - butandioát (1:1); t.t. 197,2 °C (slouč. 6).

Příklad 5

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v ethanolu (35 ml). Byla přidána voda (3,5 ml), kyselina sírová (0,75 ml) byla přidána po kapkách. Směs byla míchána 24 h při + 22 °C. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55-60 °C; 72 h), výtěžek 6,1 g (101 %) 4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]7-benzofurankarboxamid - sulfát (1:1); t.t. 267,5 °C (slouč. 7).

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v ethanolu (35 ml). Byla přidána voda (3,5 ml). Po kapkách byla přidávána kyselina methansulfonová (0,88 ml). Směs byla míchána a potom sušena (vakuum; 55-60 °C; 72 h), výtěžek 6 g (100 %) soli 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid - methansulfonová kyselina (1:1); t.t. 286 °C (slouč. 8).

Sloučenina (2) (5 g, 0,0129 mol) byla rozpuštěna v methylisobutylketonu (35 ml) při 60 až 65 °C. Kyselina octová (0,8 ml) byla přidávána po kapkách (teplota vzrůstá do 75 °). Srážení skoro ihned skončilo. Směs se nechala ochladit na teplotu místnosti. Směs byla míchána 20 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta ethanolem (2 ml), potom sušena (vakuum; 55-60 °C; 72 h), výtě

-5CZ 292847 B6 žek 5,5 g (99 %) soli 4-amino-5=chlor-2,3-dihydro-N-[ l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7benzofurankarboxamid - kyselina octová (1:1); t.t. 156,1 °C (slouč. 9).

Fannakologické příklady

Příklad 6

Stimulace neadrenergických necholinergických nervů vyvolávají relaxaci následovanou kontrakcí. Relaxace je zprostředkována přenašečem odlišným od noradrenalinu, oxidu dusíku nebo ATP. Kontrakce je zprostředkována přenašečem odlišným od acetylcholinu.

Morčata (Dunkin-Hartley) jakéhokoliv pohlaví (350 až 600 g, bez půstu) byla zabita cervikální dislokací následovanou dekapitací. Byl odebrán vzestupný trakčník a lumen byl očištěn opakovaným promytím De Jalonovým roztokem. Po opatrném oddělení mezenteria byl trakčník rozdělen na 4 segmenty o délce 3 cm. Každý segment byl vertikálně uzavřen v organické lázni obsahující 100 ml De Jalonova roztoku. Organická lázeň byla udržována na 37 °C a byl zaveden plyn, směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Aby se blokovaly alfa, beta a muskarinové receptory, byly přidávány do roztoku fentolamin (ΙΟ^-6 M), propanolol (3 x 10^-7 M) a atropin (3 x 10”⁷ M). Kontrakce byly měřeny izometricky. Preparát byl opakovaně napínán, až byla získána bazální tenze 40 mN, a ponechán stabilizovat 45 až 60 minut. Do roztoku lázně byl přidán histamin (3 x 10“⁵M), aby se dosáhlo maximální kontrakce. Transmurální excitace byla aplikována na celou délku proužku střeva použitím dvou platinových elektrod, anoda provlečena přes lumen trakčníku; katoda v roztoku lázně. Preparát byl excitován rektangulámími vlnovými pulzy (9 V, 1 ms/pulz) po 10 sekund každých pět minut při různých frekvencích. Výsledkem elektrické stimulace byla relaxace (=ON odpověď), okamžitě následovaná kontrakcí (=OFF odpověď). Původně byly preparáty stimulovány 3 krát při 0,4 Hz, aby se získala submaximální relaxace, následovaly 3 stimuly při 1,5 Hz, aby se získala submaximální kontrakce. Potom byla testována sloučenina přidána do prostředí lázně a opět byly třikrát opakovány oba stimuly (0,4 Hz a 1,5 Hz). Při koncentraci 3 x 10”⁷ M indukovala testovaná sloučenina zvýšení OFF odpovědi na 100% výchozí hodnotu.

Příklad 7

Morčata (Dunkin-Hartley) jakéhokoliv pohlaví (350 g nebo více, bez půstu) byla zabita cervikální dislokací následovanou dekapitací. Sestupný trakčník byl odříznut ± 5 cm od rekta, odříznut a podvázán v délce + 40 cm a zbaven přichycené tkáně. Když bylo v trakčníku nejméně 10 pelet, byla tkáň přenesena do skleněné kádinky obsahující 200 ml Krebs-Henseleitova roztoku, byl zaveden plyn-směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, a udržováno při 37 °C. Roztok obsahoval buď čisté rozpouštědlo, nebo testovanou sloučeninu. Vyvolané pelety byly spočítány a odebrány z roztoku každých pět minut po dobu maximálně 60 minut.

Souhmý počet pelet vypuzených z trakčníku v každém okamžiku byl vyjádřen v procentech z celkového počtu pelet přítomných v celém trakčníku na počátku experimentu. Byla zpracována časová křivka odezvy vynesením kumulovaných procent pelet vypuzených z trakčníku proti času.

Při koncentraci 3 x 10^-9 M přítomné sloučeniny bylo vypuzeno 80 % z původního množství pelet během 10 minut.

-6CZ 292847 B6

Příklad 8

Koaxiální stimulace ilea morčete

Morčata Dunkin Hartley obou pohlaví (tělesná hmotnost + 500 g) byla zabita cervikální diskolací následovanou dekapitací. Ileum bylo odebráno a vyčištěno teplým a okysličeným Krebs-Henseleitovým roztokem. Nezakončené, inaktní segmenty ilea z morčete, 4,5 cm dlouhé, byly vertikálně suspendovány s předběžným zatížením 1 g ve 100 ml Krebs-Henseleitova roztoku (37,5 °C), naplněném směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Transmulámí excitace byla aplikována na celou délku segmentu ilea pomocí dvou platinových elektrod, anoda byla vložena přes lumen ilea, katoda do roztoku lázně. Preparát byl excitován jednotlivým rektangulámím stimulem [(1 msec; 0,1 Hz; submaximální odezva (proud vedoucí k 80 % z maximální odezvy)] z programovatelného stimulátoru. Koncentrace byly měřeny izometricky. Během stabilizační periody 30 minut byly pruhy opakovaně napínány na napětí 2 g, aby se získala stálá tenze 1 g. Před zahájením elektrické stimulace byla dána kumulativní dávka odezvy křivky acetylcholinu. Byla zahájena elektrická stimulace při superamaximálním proudu, aby se stanovila maximální amplituda odezev sevření. Když byly tyto odezvy stabilní, byla dána submaximální stimulace k získání 80 % maximální odezvy, pokud odezvy sevření byly konstantní po nejméně 15 minut, poté byla do tekutiny lázně přidána jednotlivá dávka testované sloučeniny. Amplituda odezvy sevření po pěti minutách po podání testované sloučeniny je porovnána s amplitudou před podáním testované sloučeniny. Předložená sloučenina vykazuje zvýšení amplitudy odezvy sevření více než 5% při koncentraci 3.10^-9 M.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát benzamídu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

2. Derivát benzamidu podle nároku 1, kterým je 4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid monohydrochlorid.

3. Derivát benzamidu podle 1, kteiým je 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-methoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid butandioát (1:1).

4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3.

5. Derivát benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.

6. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení poruch gastrointestinální motility.

7. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení zácpy.

8. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení dráždivé střevní choroby.

9. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení intestinální ochablosti.

10. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro uiychlení průchodu tlustým střevem.

11. Způsob přípravy derivátu benzamidu vzorce I podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se t i m, že se

a) meziprodukt vzorce Π

N-alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce ΙΠ

CH₃-O-(CH₂)₃-W (ΠΙ), kde W je příslušná odstupující skupina jako je halogen, například chlor, nebo odstupující sulfonyloxyskupina v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za přítomnosti vhodné báze; nebo se

b) amin vzorce V

CH3-O-(CH2)3-N

NH2 (V)

N-acyluje karboxylovou kyselinou vzorce IV a, pokud je to třeba, převede se sloučenina vzorce I na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebo se obráceně, adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na volnou bázi.

-8CZ 292847 B6

I

12. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení pseudoobstrukce.

13. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení 5 pooperační intestinální ochablosti.

14. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení lékem indukovaného zpožděného průchodu.

ío

15. Použití derivátu benzamidu podle některého z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro usnadnění vyčištění tlustého střeva.