CZ283399B6 - Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283399B6 CZ283399B6 CS921111A CS111192A CZ283399B6 CZ 283399 B6 CZ283399 B6 CZ 283399B6 CS 921111 A CS921111 A CS 921111A CS 111192 A CS111192 A CS 111192A CZ 283399 B6 CZ283399 B6 CZ 283399B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- piperidinyl
- acetyl
- pyrido
- ethylamino
- Prior art date
Links
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- -1 methylcyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 41
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 4
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- FHSMLOUECKQCEH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[4-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]butyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FHSMLOUECKQCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 10
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 abstract 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=NC2=NC2=CC=CC=C12 QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 11-[2-[4-(tritritiomethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C([3H])([3H])[3H])CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 0.000 description 2
- VHHRGJHXZDJOCS-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[4-(ethylamino)butyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 VHHRGJHXZDJOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- QEYJFCXPKGANMJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]propanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 QEYJFCXPKGANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDUMCOUNPQZHB-UHFFFAOYSA-N 11-(6-piperidin-1-ylhexanoyl)-6,9-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-10-one Chemical compound C1=CCC(=O)C2=C1CNC1=CC=CN=C1N2C(=O)CCCCCN1CCCCC1 IRDUMCOUNPQZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGJWBTUYKBSAR-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(3-aminopropyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCN)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 JDGJWBTUYKBSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHQCKKNXACJSY-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 JHHQCKKNXACJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNCHCMMRZJJMB-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[4-[(3-cyclopropyl-3-oxopropyl)amino]butyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(CC(=O)N2C3=NC=CC=C3NC(=O)C3=CC=CC=C32)CCC1CCCCNCCC(=O)C1CC1 FKNCHCMMRZJJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFMDGNBXIRIBN-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperidine-1-carbonyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N(C1)CCCC1CCCN1CCCCC1 OQFMDGNBXIRIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUNFOOVFCYVCH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 XAUNFOOVFCYVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEFZINYOZYJKU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-[[3-(1-methylcyclohexyl)-3-oxopropyl]amino]propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(NC3=C(N2C(CN2CCC(CC2)CCCNCCC(=O)C2(CCCCC2)C)=O)N=CC=C3)=O)C=1 XUEFZINYOZYJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVNCWEZZCVDRQR-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.Cl(=O)(=O)O Chemical compound C(=O)O.Cl(=O)(=O)O FVNCWEZZCVDRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQZBTFSMMUSBG-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCCCC1CCN(CC1)CC(=O)N1C2=C(NC(C3=C1C=CC=C3)=O)C=CCN2)CC Chemical compound C(C)N(CCCCC1CCN(CC1)CC(=O)N1C2=C(NC(C3=C1C=CC=C3)=O)C=CCN2)CC YAQZBTFSMMUSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBMJFDBVKFEQJ-UHFFFAOYSA-N CCNCCCC1CCN(CC1)CC(=O)N2CC=CC3=NC(=O)C4=CC=CC=C4N=C32 Chemical compound CCNCCCC1CCN(CC1)CC(=O)N2CC=CC3=NC(=O)C4=CC=CC=C4N=C32 FUBMJFDBVKFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- MMGYNSSWEUQWAS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 Chemical compound Cl.Cl.N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 MMGYNSSWEUQWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LUPAFPUKESJDMZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 LUPAFPUKESJDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPMJRZSMKAQOO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 XRPMJRZSMKAQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJPQZRCSDBTKS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-(8-methyl-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]propanamide Chemical group C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 ZKJPQZRCSDBTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPWMOZHULOZVJR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UPWMOZHULOZVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRLBPHWGJZDFGL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]pentanamide Chemical group C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 LRLBPHWGJZDFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2-methoxy-4-sulfobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1S([O-])(=O)=O RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Nové kondenzované diazepinony obecného vzorce I, kde B představuje jeden z dvojmocných zbytků a X, 1, ml, n a R.sup.1 .n.až R.sup.7 .n.jsou definovány jako v nároku 1, kromě toho jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a postupy k jejich výrobě. Substance slouží ke zlepšení, popřípadě normalizaci arterioskleroticky podmíněných poruch mozkového prokrvení, k terapii onemocnění centrálního nervového systému, zvláště Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby a jako vag. " pacemaker" k léčbě bradykardií a bradyarytmií, kromě toho k zesílení paměti.ŕ
Description
Kondenzované diazepinony a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových kondenzovaných diazepinonů a prostředků k léčení onemocnění centrálního nervového systému a podpoře prokrvení mozku, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-0 039 519 aO 057 428 stejně tak jako z US-A-3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 a 4.424.226 jsou známy již kondenzované diazepinony s antiulcerozními a inhibičními účinky na sekreci žaludeční šťávy.
V EP-A-0 156 191 (US-Patent 4.550.107) a EP-A-0 312 895 je o kondenzovaných diazepinonech napsáno, že díky navázaným alkylaminoacyl— nebo dialkylaminoacyl- radiakálům o proti sloučeninám ve shora uvedených publikacích mohou být navozeny zcela odlišné farmakologické vlastnosti, totiž výhodné efekty na srdeční frekvenci. To platí také pro sloučeniny zEP-A0 213 293, EP-A-0 254 955, EP-A-0 273 239, EP-A-0 306 698, DE-A-38 00 986, DE-A38 02 334, DE-A-38 19 444, DE-A-38 20 346 a DE-A-38 20 345. Sloučeniny těchto publikací jsou díky svým výhodným efektům na srdeční frekvenci a díky tomu, že chybí útlum sekrece žaludečních šťáv, útlum salivace a mydriáza, určeny k léčbě bradykardií a bradyarytmií v humánní i veterinární medicíně. V EP-A2-0 402 734 jsou popisovány kondenzované diazepinony jako prostředky k léčbě onemocnění centrálního nervového systému a k podpoře mozkového prokrvení. Tyto prostředky jsou vhodné k použití v geriatrii a u migrén. Řada zde popisovaných sloučenin vykazuje dobrou průchodnost do CNS a lze ji nasadit k terapii onemocnění CNS, především Alzheimerovy choroby. Z dosud odvozených vztahů mezi strukturou a účinky platí, že přítomnost koncového (terminálního) bazického atomu dusíku v postranním řetězci je základní pro muskarinové antagonisty s vysokou M2-selektivitou (srovnej zde US-Patent 4.550.107, EP-A2-0.402.7344 aEngel et al. vJ. Med. Chem. 32, 1718(1989)). S překvapením bylo objeveno, že acylací terminálního basického atomu dusíku postranního řetězce navázaného na aminodusík diazepinonového kruhu, resultují vysoce afinní M2-selektivní muskarinoví antagonisté.
Nové karboxamidy vykazují nadto v porovnání s dosud popisovanými M2-selektivními antagonisty podstatně vylepšený poměr M2/Mb to znamená, že nové sloučeniny mají podstatně výhodnější poměr vazebné afinity k M2-receptorům v porovnání s afinitou k Mi-receptorům.
Patentované sloučeniny mohou na základě své M2-selektivity být nasazeny k léčbě bradykardií a bradyaiytmií v humánní i veterinární medicíně. Vzhledem k výhodným účinkům na mozkové prokrvení jsou určeny tyto sloučeniny především k použití v geriatrii a u migrén. Jak se ukázalo v pokusu na zvířeti (krysách), stoupá u starých zvířat schopnost učení.
Patentované nové kondenzované diazepinony jsou zčásti vysoce lipofilní a mají tak předpoklad k dobré průchodnosti do mozku. Současně vede tato vysoká lipofilie k rychlému snížení plasmatické hladiny, takže ovlivnění srdeční frekvence nenastane. M2-selektivní antagonisté, kteří vykazují dobrou penetrační schopnost do CNS a současně mají M2/Mj-selektivitu, jsou určeny zvláště k terapii onemocnění CNS, především Alzheimerovy choroby.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří kondenzované diazepinony obecného vzorce I
(I) kde
X znamená skupinu =CH- nebo atom dusíku, n znamená celé číslo 3 nebo 4,
R1 znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, methylcyklopentyl, methylcyklohexyl, methylcykloheptyl nebo adamantyl,
R3 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methyl, a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska.
Z adičních solí s kyselinami lze uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fumaráty citronany, vinany apod.
Kondenzované diazepinony obecného vzorce I lze získat následujícími postupy:
a) přeměnou bazicky substituovaných kondenzovaných diazepinonů obecného vzorce Π
(Π),
-2CZ 283399 B6 kde obecné symboly jsou definovány v úvodu, s karboxylovými kyselinami obecného vzorce ΙΠ
O , I r2-c-oh (ΠΙ), kde
R2 je definováno shora, nebo s jejich reagujícími deriváty.
Jako reagující deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce ΙΠ přicházejí v úvahu např. jejich estery jako methyl-, ethyl- nebo benzylester, jejich thioestery jako methylthio- nebo ethylthioester, jejich halogenidy jako chloridy, jejich anhydridy nebo imidazoly.
Přeměna se účelně provádí v některém následujícím rozpouštědle:
methylenchloridu, chloroformu, tetrachloretanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzolu, toluolu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, eventuelně v přítomnosti některého kyseliny aktivujícího prostředku nebo dehydratačního prostředku, např. v přítomnosti chlorethylesteru kyseliny mravenčí, thionylchloridu, fosfortrichloridu, fosforpentoxidu, NJ^-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/ N-hydroxysukcinimidu, Ν,Ν1- karbonyldiimidazolu nebo Ν,Ν’-thionyldiimidazolu nebo trifenylfosfln/tetrachloretanu a eventuelně v přítomnosti nějaké anorganické báze jako natriumkarbonátu nebo nějaké tertiemí organické báze jako triethylaminu nebo pyridinu, které současně mohou sloužit jako rozpouštědlo. Reakce se provádí při teplotách mezi -25 a 150 °C, přednostně při teplotách mezi -10 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Přeměna se může provádět také bez rozpouštědla, kromě toho se může během reakce vznikající voda odstraňovat azeotropní destilací, např. zahřátím s toluenem na odpařovači, nebo přidáním nějakého vysoušedla, jako magnesiumsulfátu nebo molekulárním sítem.
Například se provádějí přeměny s halogenidem kyseliny v inertním rozpouštědle jako etheru, toluolu, methylenchloridu a stejně tak při teplotách mezi -50 °C a teplotou varu reakční směsi, přednostně mezi 0° a 50 °C a hlavně v přítomnosti nějakého halogenvodík vážícího prostředku, např. tertiemího aminu, natriumkarbonátu nebo kalciumkarbonátu. Přitom mohou být do obecného vzorce Π dosazeny nejen volné aminy, ale také soli, z kterých se in šitu dosazenými pomocnými bázemi aminy uvolňují.
Například se reakce provádějí za přítomnosti imidazolidů nebo carbodiimidů v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako je xylol, při navracející se teplotě.
b) Acylací diazepinonů obecného vzorce IV
H O
H (IV),
-3CZ 283399 B6 kde
X a B mají shora uvedený význam, s deriváty karbonových kyselin obecného vzorce V
O O
(V), v kterém obecné symboly jsou shora definovány a Nu představuje nukleofugní skupinu popř. odštěpitelnou skupinu.
Přeměna sloučenin obecného vzorce IV s deriváty kyselin obecného vzorce V probíhá známým způsobem. Odštěpitelná skupina Nu je skupina, která společné s karbonylovou skupinou, na kterou je navázána, tvoří reaktivní derivát karboxylové kyseliny. Jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin jsou např. halogenidy kyselin, -ester, -anhydridy nebo smíšené anhydridy, jak jsou tvořeny ze solí příslušných kyselin (Nu=OH) a chloridů kyselin, jako phosphoroxidchlorid, tetrachlorid difosforečné kyseliny nebo chlorester kyseliny mravenčí nebo jak vznikají při přeměně sloučenin obecného vzorce V (Nu=OH) s N-alkyl—2-halogen pyridiniovými solemi, jmenujme N-alkyl-2-acyloxypyridiniové soli.
Přednostně se provádí reakce se smíšenými anhydridy silných minerálních kyselin, především s kyselinou dichlorfosforečnou. Reakce se eventuálně provádí za přítomnosti kyseliny vážícího prostředku (jímač protonů). Jako vhodní přijímači protonů mohou být např. jmenovány karbonáty alkalických kovů nebo -hydrogenkarbonáty, jako natriumcarbonát nebo kaliumhydrogenkarbonát; tertiámí organické aminy, jako pyridin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, nebo natriumhydrid. Reakce probíhá při teplotách mezi -25 °C a 130 °C v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla přicházejí v úvahu např. chlorované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan; ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan; aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzol; polární aprotická rozpouštědla jako acetonitril, dimethylformamid nebo hexamethyltriamid fosforečné kyseliny; nebo jejich směsi. Reakční časy se pohybují podle množství a druhu použitého acylačního činidla obecného vzorce V mezi 15 minutami a 80 hodinami. Není nutné sloučeniny obecného vzorce V vyrobit v čisté formě, mohou být spíše připraveny in šitu v reakční usazenině známým způsobem.
Takto získané báze obecného vzorce I mohou být převedeny ve své adiční soli nebo získané adiční soli kyselin ve volné báze nebo jiné farmakologicky snášené adičné soli kyselin.
Patentované nové kondenzované diazepinony obecného vzorce I obsahují až dva nezávislé chirální atomy uhlíku. Dalším chirálním prvkem je acylovaný tricyklus, který může být k disposici ve dvou isomerických formách. Na povaze tricyklu závisí, zda energetická bariera pro inversi na tomto centru je tak vysoká, že jednotlivé isomery jsou při pokojové teplotě stabilní a izolovatelné. Ukázalo se, že u sloučenin obecného vzorce I, kde X je atom dusíku a posice sousedící s diazepinonovým kruhem nejsou substituovány, je potřebná aktivační energie tak silně snížena, že diastereomery při pokojové teplotě již nejsou prokazatelné, neřkuli izolovatelné.
-4CZ 283399 B6
Patentované nové kondenzované diazepinony obecného vzorce I obsahují tedy až tři chirální elementy, z nichž jeden není při pokojové teplotě podle okolností konfiguračně stabilní. Takové sloučeniny se mohou proto objevovat ve více diastereomerech a/nebo jako formy (+)- nebo (-)enantiomerů. Vynález zahrnuje jednotlivé isomery stejně tak i jejich směsi. Dělení těchto diastereomerů se daří na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastnostech, např. fřakcionovanou kiystalisací z vhodného rozpouštědla, vysokotlakou kapalnou chromatografíí, sloupovou chromatografíí nebo plynovou chromatografíí.
Štěpení eventuelního racemátu sloučenin obecného vzorce I může být prováděno známými postupy, např. za použití opticky aktivních kyselin, jako (+)- nebo (-)- vinné kyseliny, nebo jejího derivátu, jako (+)- nebo (-)- diacetyl vinné kyseliny, (+)- nebo (-)- monomethyltartrátu nebo (+)- kyseliny kafrsulfonové.
Po běžné metodě k dělení isomerů se přemění racemát sloučeniny obecného vzorce I s nějakou udanou opticky aktivní kyselinou i ekvimolámím množství v rozpouštědle a získané krystalky solí diastereomerů se rozdělí na základě využití jejich rozdílné rozpustnosti. Tato přeměna může být provedena v každém druhu rozpouštědla, pokud toto rozpouštědlo vykazuje dostatečný rozdíl v rozpustnosti solí. Přednostně se používají methanol, ethanol nebo jejich směs, např. v poměru objemů 50:50. Potom se každá diastereomerická sůl rozpustí ve vodě s nějakou bází, jako natriumkarbonátem nebo kaliumkarbonátem, neutralisuje a tím se získají odpovídající volné sloučeniny ve (+}- nebo (-)- formách.
Právě nyní jen jeden enantiomer popř. jedna směs dvou opticky aktivních, podle obecného vzorce I připadajících sloučenin, se získá také tak, že se shora popsaná syntesa provede s pouze jedním odpovídajícím enantiomerem.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce II lze vyrobit následovně:
(Aminoalkyl)pyridin obecného vzorce VI
(VI), kde n a R1 jsou definovány shora (sloučeniny tohoto druhu jsou známy v literatuře a mohou být získány částečně koupí) jsou známým způsobem tercbutoxykarbonylovány, přitom vzniknou sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII),
Katalytickou hydrogenací těchto sloučenin známými metodami, např. v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové a za použití oxidu platiny (IV) jako katalyzátoru (srovnej F. F. Blicke et al., J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)) nebo v ledové kyselině octové za přítomnosti oxidu platiny (IV) (srovnej W. F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105ff (1962)
-5CZ 283399 B6 a A. H. Sommers et al., J. Amer. chem. Soc., 75, 57, 58ff (1953)) vzniknou sloučeniny obecného vzorce VHI:
H
CH3
I (CHzV- N—CO—O—C—CH3
I
R1 CH3 (vm),
Takováto sloučenina se přemění s nějakou halogenacyl sloučeninou obecného vzorce IX
(IX), kde
X a R3 jsou definovány shora a Hal představuje atom chloru, bromu nebo jodu.
Tato aminace se uskutečňuje v nějakém inertním rozpouštědle při teplotách mezi -10 °C a teplotou varu rozpouštědla, především buď alespoň ve 2 mol, sekundárním aminu obecného vzorce VHI, nebo s 1 až 2 mol, sekundárního aminu obecného vzorce VID a nějaké pomocné báze. Jako rozpouštědlo přicházejí v úvahu např. chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, tetrahydrofuran nebo dioxan; aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, chlorbenzen nebo pyridin; alkoholy, jako ethanol nebo isopropanol; ketony, jako aceton; acetonitril, dimethylformamid nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon. Jako pomocné báze by mohly být jmenovány např. tertiámí organické báze, jako triethylamin, N-methylpiperidin, diethylanilin, pyridin a 4-(dimethylammo)pyridin nebo anorganické báze, jako uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo hydrogenuhličitany, hydroxidy a oxidy těchto kovů. Eventuálně může být reakce urychlena přidáním jodidů alkalických kovů.
Získá se zároveň sloučenina obecného vzorce X
-6CZ 283399 B6
(X), ve které obecné symboly jsou shora definovány a ze které se pomocí např. kyseliny bromovodíkové v kys. octové odštěpí známým způsobem tert, butoxycarbonylový zbytek, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce Π.
Aktivované karboxylové kyseliny vzorce ΙΠ se získají účelně v reakční směsi podle metod popisovaných v literatuře.
Diazepinony obecného vzorce IV jsou v literatuře známy, (srovnej EP-A-0.039.519; EP-A0.057.428; DE-C-1.179.943 a 1.204.680; F. Hunzicker et al., Arzneim. Forsch. 13, 324 (1963)).
Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce V, v kterém Nu znamená alkoxy skupinu, se získají přeměnou substituovaného piperidinu obecného vzorce VIII s příslušnými estery halogenalkanových kyselin eventuelně za použití přidaných pomocných bází, např. triethylaminu, nebo katalyzátorů, např. tritonu B. Zmýdelněním získaných esterů, např. s louhem 20 těživce, se získají karboxylové kyseliny příslušející obecnému vzorci V, v kterých Nu znamená hydroxyskupinu.
Takto získané karboxylové kyseliny slouží potom jako výchozí substance pro výrobu derivátů s jinými nukleofugními skupinami, např. halogenidů kyselin vzorce V.
Dalším předmětem vynálezu jsou léky, které obsahují jeden nebo více kondenzovaných diazepinonů obecného vzorce I popř. jejich fyziologicky snášené soli.
Sloučeniny obecného vzorce I lze zpracovat známým způsobem do běžných lékových forem, 30 např. roztoků, čípků, tablet, dražé, kapslí nebo čaj, směsí. Denní dávka se pohybuje obecně mezi
0,02 a 5 mg/kg, přednostně 0,02 a 2,5 mg/kg, zvláště 0,05 a 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, může být podána ve více, především v 1 až 3 jednotlivých dávkách tak, aby bylo dosaženo žádoucích efektů.
Jako již bylo v úvodu uvedeno, mají bazické substituované kondenzované diazepinony obecného vzorce I a jejich adiční soli cenné vlastnosti. Vlastní výhodnou selektivitu vůči kardiálním M2-receptorům a mohou být proto použity k léčbě bradykardií a bradyarytmií v humánní a také veterinární medicíně.
Z výsledků pokusů van Charldorpa a van Zwietena (viz. K. J. van Charldorp, Dissertation Characterisation of muscarinic Receptors in the Vascular Systém, Amsterdam 1988; K. J. van Charldorp, D. Davidesko a P. A. van Zwieten, Eur. J. Pharmacol. 150, 197-199 (1988); K. J. van Charldorp a P. A. van Zwieten, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 339, 403-408 (1989)) je známo, že muskarinové receptory v basilámích arteriích, které jsou odpovědné za konstrikci
-7 CZ 283399 B6 cév, jsou typu M2. Proto lze očekávat, že M2 antagonisté sníží tonus mozkových cév a tím zvýší prokrvení.
Inhibice muskarinových receptorů mozkových cév vede tedy k zabránění konstrikce a ke zlepšení, resp. normalisaci arterioskleroticky podmíněných poruch mozkového prokrvení. Tyto patentované nové sloučeniny se hodí především ke zlepšení, resp. normalisaci arterioskleroticky podmíněných poruch mozkového prokrvení.
Řada sloučenin obecného vzorce I má díky vysoké lipofilii dobrou schopnost průniku do centrálního nervového systému a hodí se proto také k léčbě onemocnění centrálního nervového systému, především Alzheimerovy choroby. U senilní demence Alzheimerova typu vede degenerace cholinergních neuronů, především v hippocampálních a kortikálních projekcích, ke sníženému uvolňování mediátoru acetylcholinu. Blokáda presynaptických autoreceptorů přeruší mechanismus negativní zpětné vazby, kterým neurotransmiter na ještě intaktních neuronech působí, a tak se dosáhne zvýšeného uvolňování acetylcholinu a tím spojené stimulace postsynaptických receptorů (D. C. Mash. D. L. Flynn aL. T. Potter. Science 228, 115-117 (1985); E. K. Perry u. a., Can. J. Neurol. Sci. 13, 521-527 (1986); M. Sarter u. a., TINS 11.13-17 (1988). Sloučeniny jsou proto vhodné v geriatrii a podporují signifikantně schopnost učení a pozornosti.
K důkazu výhodných efektů na mozkové prokrvení byly provedeny následující pokusy:
A. Vazebné studie na muskarinových receptorech:
Krysí samci Wistar (kmen THOM, 180-220 g tělesné váhy) byli usmrceni stržením vazu. Mozková kůra, srdce a slinné žlázy byly odstraněny, vypláchnuty a 60 g homogenizováno ve 20 násobném objemu HEPES pufřu (20 mM 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinetansulfonové kyseliny, 100 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu hořečnatého, pH 7,5) prostřednictvím přístroje Ultra-Turrax při maximálních otáčkách. Homogenát byl zředěn v poměru 1:500, vztaženo na původní množství tkáně. Pro vazebný pokus bylo inkubováno 1 nM [3H] pirenzepinu (3,22 TBq/mmol), který se váže na Mi-receptory kůry a 0,3 nM [3H] NMS (3H-Nmethylscopolaminu) (2,64 TBq/mmol) k vazbě na srdce a slinné žlázy při pokojové teplotě, u [3H] pirenzepinu 90 minut, u [3H] NMS 40 minut dlouho s 0,35, 0,30 a 0,20 mg proteinu na zkoušku (0,5ml) pro srdce, slinné žlázy a kůru. Koncentrace proteinu byla stanovena metodou podle Lowry et al. (J. Biol. Chem. 93, 265). Inkubace byla ukončena rychlou filtrací přes skleněný filtr a použitím přístroje Skatron Cell Harvestr. Po dvojitém promytí (10 vteřin s ca. 3 ml tekutiny) byly filtry na vzduchu usušeny, stočeny v miniviolkách, přes noc třepány se 4 ml scintilační tekutiny a s účinností 45-50 % bylo provedeno měření scintilace přístrojem Packard 460 C. Všechny pokusy byly provedeny 3x. Nespecifická vazba byla definována jako radioaktivita v přítomnosti 1 μΜ (—)-3-chinuklidinyl-benzilátu. Vazebná data byla analyzována za pomoci počítače nelineární metodou least-square curve fitting (Heinzel. G., 1982, v: Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evalution Techniques, eds. G. Bozler and J. M. van Rossum (Gustav - Springer - Verlag), str. 207).
Disociační konstanty byly vypočítány z hodnot IC50 podle údajů Chenyho a Prussofa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
-8CZ 283399 B6
B. Vyšetření centrálního účinku:
Princip:
Arekolin má jak centrálně, tak také periferně působící komponenty. Periferní účinky (snižující krevní tlak) jsou blokovány N-methylskopolaminem, takže nastupuje jen centrální (krevní tlak zvyšující) účinek arekolinu. Antimuskarinika schopná průniku do mozku blokují tento centrální účinek.
Metoda:
Krysí samci o hmotnosti 300 g jsou narkotisováni i. p. podaným urethanem (1,2 g/kg). Trachea je intubována, zavedena umělá ventilace se směsí vzduch/kyslík (80 zdvihů/min). Krevní tlak je po kanylaci a.carotis registrován snímačem tlaku (Bell a Howell typ 4-327-1). Testované substance jsou aplikovány (0,5 mol/kg) do v. jugularis. Před začátkem pokusu obdrží zvířata 0,5 mg/kg N-methyl-scopolaminu. Arekolin je aplikován (0,3 mg/kg) v 15 minutových intervalech. Po dvou srovnávacích hodnotách se vstříkne testovaná substance ve stoupajícím dávkování 5 minut před obnovenou aplikací arekolinu. Dosažené výsledky byly porovnány se středními výchozími hodnotami a vyjádřeny v % inhibice.
Tabulka 2 obsahuje získané hodnoty u testu s arekolinem.
C. Vliv na paměť u Morris Water Maze
Vyšetřování byla provedena za použití vodního labyrintu, popsaného R.M.G. Morrisem v Leam Motive 12, 239-249 (1981) podle zde líčených postupů.
První den obdržely krysy (n=7/skup.) staré 24 měsíce a tím s omezenou schopností učení subkutánně 0,2 mg/kg sloučeniny D, jiná skupina těchto zvířat fyziologický roztok (s. c.). Skupiny byly pozorovány 4 dny v Morris Water Maze.
Jak vyplývá z průběhu přitom získaných křivek na obrázku 1, působí podávání sloučeniny D zlepšení paměti v porovnání se zvířaty, kterým byl podáván pouze fyziologický roztok a která z důvodu věku jsou v učení omezena. Tak např. 2. den byla doba latence snížena asi o 50 %. 4. den se dostala zvířata se substancí D na stejnou úroveň jako kontrolní skupina mladých krys (n=7/skup.), které byly léčeny pouze fyziologickým roztokem. Tento účinek patentovaných M2-antagonistů je překvapující, u Mrselektivního antagonisty pirenzepinu bylo pozorováno zhoršení schopnosti učení a paměti (A. J. Hunter a F. F. Roberts, Pharmacol. Biochem, and Behavior Vol. 30, 519-523 (1988), Titel: The effects of pirenzepine on spatial leaming in the Morris Water Maze). O podobných negativních pozorováních u neselektivních substancí jako skopolaminu nebo atropinu podávají zprávy také A. J. Hunter, F. F. Roberts a C. A. Tutty v Br. J. Pharmacol. 87, 41P, 1986; R. J. Sutherland, I. Q.Wishaw a J. C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psychol. 96, 563-573 (1982) a I. Q. Wishaw, Behav. Neurosci. 99, 979-1005 (1985).
Podle předcházejících údajů byly např. zkoušeny následující sloučeniny:
A = 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
B = 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]-propyl]-l-piperidinyl]acety l]-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4] benzod iazepin-6-on
C = 5,11-dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]-butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
-9CZ 283399 B6
D = 5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]-propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
E = 5,1 l-dihydro-8-methyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-ethylamino]-propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3—b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
F = 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)ethylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
G = 5,1 l-dihydro-8-methyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on a srovnány s následujícími sloučeninami:
Η = 1 l-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin—6-on (viz US-Patent č 4,550,107)
I = 1 l-[[4-[4-(diethylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on (viz EP-A2-0 312 895) z EP-A1-0 402 734:
J = 5,11-dihydro-l l-[l-oxo-6-(l-piperidinyl)-4-hexin-l-yl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
K ~ (+)-9-chlor-l l-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,l l-dihydro-6Hpyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
L = 5,11-dihydro-l l-[[[2-[2-[(dipropylamino)methyl]-l-piperidinyl]ethyl]amino]carbonyl]6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6—on-methansulfonát
M = 5,11-dihydro-l l-[[3-[3-(l-piperidinyl}-l-propyl]-l-piperidinyl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3—b] [ 1,4]benzodia-zepin-6-on
N = 4,9-dihydro-3-methyl-4-[[4-[3-( l-piperidinyl)-l-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-l 0Hthieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-l 0-on
O = 5,11-dihydro-l l-[l-oxo-6-(l-piperidinyl)-l-hexyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-10-on
P = 4,9-dihydro-3-methyl—4-[6-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-l-oxo-4-hexin-l-yl]-10Hthieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-l 0-on
Q = 1 l-[4-[3-[(diethylamino)methyl]-4-morholinyl]-l-oxo-l-butyl]-5,l l-dihydro-6Hpyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
R = 5,11-dihydro-l l-[[[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-methylamino]acetyl]-6Hpyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
S = 5,11-dihydro-l l-[[[2-(l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)ethyl]methylamino]acetyl]6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzo-diazepin-6-on
Výsledky jsou znovu uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2:
-10CZ 283399 B6
Tabulka 1
Receptor-vazebný test, in vitro:
Výsledky:
| Sloučenina | Receptor-vazebný test | Poměr selektivit (M!/M2) | ||
| Mi (kůra) | Ki (nM) m2 (srdce) | m3 (submandibularis) | ||
| A | 500 | 25 | 750 | 20 |
| B | 150 | 15 | 300 | 10 |
| C | 500 | 38 | 875 | 13 |
| D | 866 | 25 | 916 | 35 |
| E | 1000 | 100 | 1500 | 10 |
| F | 900 | 65 | 1500 | 14 |
| G | 600 | 25 | 750 | 24 |
| H | 500 | 79 | 1995 | 6 |
| I | 20 | 5 | 151 | 4 |
| J | 794 | 120 | 1820 | 6,6 |
| K | 126 | 25 | 759 | 5 |
| L | 30 | 7,9 | 100 | 3,8 |
| M | 13 | 2 | 13 | 6,5 |
| N | 7,9 | 2 | 6 | 4 |
| O | 10 | 5 | 40 | 2 |
| P | 35 | 7,6 | 30 | 4,6 |
| Q | 50 | 20 | 50 | 2,5 |
| R | 7,1 | 3 | 30 | 2,4 |
| S | 16 | 3 | 25 | 5,3 |
| Tabulka 2 CNS-penetrace in vivo (krysy) | |
| Sloučenina | Snížení arekolinem indukovaného zvýšeného krevního tlaku ED50 (mg/kg) |
| A | 4,5 |
| B | 1,3 |
| C | 2,0 |
| D | 5,0 |
| E | 2,8 |
| F | 6,5 |
| G | 5,1 |
-11 CZ 283399 B6
| Tabulka 2 (pokračování) | |
| Sloučenina | Snížení arekolinem indukovaného zvýšeného krevního tlaku ED50 (mg/kg) |
| H | >10,0 |
| K | >10,0 |
| L | >10,0 |
| O | >10,0 |
Jak vyplývá z tabulky 1, mají jmenované sloučeniny A až G vynikající Μ/Μ2 selektivitu v oblasti 10-35. Tento poměr znamená, že jmenované sloučeniny jsou vysoce selektivní a proto schopny blokovat presynaptické M2-receptory v mozku, a sice v oblasti dávek, které ještě neovlivní Mi-receptory. Naproti tomu substance H až S mají jen mírně vyznačenou selektivitu s poměrem selektivit <6,6. Srovnání těchto hodnot selektivit ukazuje, že nové diazepinony obecného vzorce jsou mnohem silnější než kontrolní sloučeniny.
Podstatným předpokladem pro použití sloučenin k léčbě onemocnění CNS je jejich průchodnost do mozku. Popsaný zkušební model pro důkaz CNS penetrace ukazuje zřetelně (viz tab. 2), že substance A až G jsou schopny inhibovat arekolinem zprostředkované centrální efekty. Tento nález může být objasněn pouze na základě dobré průchodnosti do CNS. Naproti tomu neukazují vyšetřované kontrolní substance Η, K, L a O s hodnotami ED50 >10mg/kg (i. v.) účinky na arekolinem zvýšený krevní tlak. Tím je jednoznačně dokázáno, že tyto sloučeniny mají podstatně horší penetraci do CNS.
Aby bylo možno prokázat vyšší selektivitu sloučeni, n podle vynálezu pro receptory M2 ve srovnání s receptory Mi, byly srovnávány svrchu uvedené sloučeniny B a D a dále uvedená látka Z z příkladu 46 této při, hlášky s účinností nejpříbuznějších sloučenin T a U, které byly popsány vEP-O 402 734 (Engel a další) pouze obecně a pak byly specificky uvedeny vEP 312 895 (Eberlein a další, odpovídá US-A-5 175 158), pokud jde o afinitu uvedených látek k receptorům Mi a M2, ke zkouškám byl užit svrchu popsaný postup zkoušky na vazbu na muskarinové receptory.
Z = 5,10-dihydro-5-//4-/3-/(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino/propyl-l-piperidinyl/acetyl/-l lH-dibenzo/b,e//l,4/-diazepin-l 1-on (příklad 46 této přihlášky)
T = 1 l-//3-/3-/(acetyl)methylamino/propyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,1 l-dihydro-6Hpyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on (příklad 19, EP O 312 895)
U = 1 l-//3-/4-/(acetyl)methylamino/butyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,1 l-dihydro-6Hpyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on (příklad 18, EP 0 312 895).
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
- 12CZ 283399 B6
Tabulka 3
Vazba na receptory in vitro
| Sloučenina | Afinita IC50, nmol/1 | Poměr selektivity Mi/M2 | |
| Mi (kůra) | M2 (srdce) | ||
| B | 150 | 15 | 10 |
| D | 866 | 25 | 35 |
| Z | 279 | 12 | 23 |
| T | 50 | 45 | 1,1 |
| U | 30 | 20 | 1,5 |
Jak je zřejmé z tabulky 3, mají sloučeniny B, D aZ podle vynálezu velmi dobrý poměr selektivity, zatímco sloučeniny T aU podle EP 402 734 aEP 312 895 zcela zřejmě nejsou selektivní vzhledem k tomu, že poměr selektivity se blíží hodnotě 1.
Tento zcela zřejmě výhodný poměr selektivity je důsledkem strukturních vlastností, zejména přítomnosti 1,4-substituované piperidinylové skupiny a větší alifatické nebo cykloalifatické koncové acylové skupiny, například alfa, alfa-dialkylacylové skupiny.
Vzhledem kobsahu evropských patentových spisů EP 402 734 aEP 312 895 nebylo možno očekávat, že tyto poměrně malé strukturní modifikace způsobí vysokou selektivitu těchto látek k receptorům M2 oproti receptorům M],
Vzhledem k daleko vyšší selektivitě sloučenin podle vynálezu je možno očekávat, že tyto látky budou mít zřetelně lepší léčebný účinek. Tyto látky jsou vysoce selektivní pro receptory M2 a jsou proto schopné blokovat presynaptioké receptory M2 v mozkové tkáni v dávkách, při nichž zůstanou receptory typu Mt neovlivněny.
Vysoká selektivita v tomto smyslu je velmi žádoucí vzhledem ktomu, že v případě neselektivnosti může dojít k částečné blokádě postsynaptických receptorů Mi, což by mohlo znamenat, že schopnost acetylcholinu stimulovat cholinergní přenos by byl méně účinný, tento přenos je však nezbytný pro inhibici zhoršování paměti.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
1,48 g (0,01 Mol) 2,2-dimethylchloridu kys. máselné rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofůranu, je za míchání při pokojové teplotě přikapáváno do roztoku 4,2 g (0,01 Mol) 5,11-dihydro-l l-[ [4— [3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2 ml triethylaminu ve 150 ml tetrahydrofůranu. K doplnění reakce se roztok míchá ještě hodinu
- 13 CZ 283399 B6 při 50 °C. Po ochlazení se od z roztoku vypadlého triethylaminhydrochloridu odfiltruje a filtrát se vysuší na rotačním odpařovači ve vakuu získaném vodní pumpou. K vyčištění se zbytek rozpustí vethylesteru kys. octové. Tento roztok se dvakrát vytřepává v 10% kyselině solné, oddělí se organická fáze a vodná fáze se přidáním koncentrovaného amoniaku alkalizuje. Následně se vodná fáze dvakrát extrahuje s ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se usuší ve vakuu přes natriumsulfát do sušiny. Získaný zbytek je kristalisován digerováním v ethylesteru kyseliny octové. Vniknou bezbarvé krystalky o teplotě tání 136-138 °C. Výtěžek: 2,4 g (46,2 % teorie).
Příklad 2
5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxo-propyl)ethylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a chloridu kys. pivalinové ve výtěžku 61 % teorie. Bezbarvé krystalky o teplotě tání 154-155 °C (etylester kys. octové).
Příklad 3
5.11- dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6—on
Vyrobeno analog př.l z5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]— 6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu valeriánové kyseliny ve výtěžku 62 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 138-140 °C (diethylether).
Příklad 4
5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyljacety l]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z5,ll-dihydro-8-chlor-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a chloridu pivalinové kyseliny ve výtěžku 77 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 168-170 °C (etylester kys. octové).
Příklad 5
5.11- dihydro-8-chlor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-I-oxobutyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z5,ll-dihydro-8-chlor-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu kys. máselné ve výtěžku 36 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 173-174 °C (diisopropylether).
- 14CZ 283399 B6
Příklad 6
5,1 l-dihydro-8-chlor-l 1—[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z5,ll-dihydro-8-chlor-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu valeriánové kyseliny ve výtěžku 70 %.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 172-173 °C (etylester kys. octové).
Příklad 7
5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(cyclopropylcarbonyl)ethylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z5,ll-dihydro-8-chlor-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a cyklopropanchlorid carbonové kyseliny ve výtěžku 76 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 136-138 °C (diethylether/ethylester kys. octové).
Příklad 8
5,1 l-dihydro-8-methyl-l 1—[[4—[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,1 l-dihydro-8-methyl-l l-[[4—[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a chloridu pivalinové kys. ve výtěžku 23 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 177-179 °C (acetonitril).
Příklad 9
5,1 l-dihydro-9-chlor-l 1 —[[4—[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,ll-dihydro-9-chlor-ll-[[4—[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchlorid valeriánové kyseliny. Vyčištění se provede chromatografíí na silikagelu (firma Měrek, 30-60 μΜ) se směsí etylesteru kys. octové/amoniaku (10:0,1) jako elučního činidla.
Výtěžek: 48 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 150-152 °C (diethylether).
Příklad 10
5,1 l-dihydro-9-chlor-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,1 l-dihydro-9-chlor-l l-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchlorid máselné kyseliny.
-15 CZ 283399 B6
Čištění báze se provádí chromatografíí na silikagelu (firma Měrek, 30-60 μΜ) se směsí etylesteru kys. octové/amoniaku (10:0,1).
Výtěžek: 54 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 123-125 °C (diethylether)
Příklad 11
5,1 l-dihydro-8-methyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z5,ll-dihydro-8-methyl-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchlorid kys. máselné. Čištění se provádí chromatografíí na silikagelu (firma Baker, 30-60 μΜ) se směsí etylesteru kys. octové/amoniaku (10:0,1) jako eluční činidlo.
Výtěžek: 41 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 97-99 °C (etylester kys. octové).
Příklad 12
5,1 l-dihydro-8-methyl-l l-[[4—[3-[(2,2-dimethyl-l-oxo-pentyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,ll-dihydro-8-methyl-ll-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchlorid valeriánové kyseliny. Čištění chromatografíí na silikagelu (firma Baker, 30-60 μΜ) se směsí etylester kys. octové/amoniak (10:0,1) jako elučního činidla.
Výtěžek: 28 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 83-85 °C (etylester kys. octové).
Příklad 13
5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(cyclohexylcarbonyl)ethyIamino]propyl]-l-piperidinyl]acety l]-6H-pyrido [2,3—b] [1,4] benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4—[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a cyklohexancarbonchloridu. Čištění chromatografií na silikagelu (firma Baker, 30-60 μΜ) se směsí etylesteru kys. octové/methanolu/cyklohexanu/amoniaku = 8:1:1:0,1 jako elučního činidla.
Výtěžek: 70 % teorie.
Bezbarvé krystalky o teplotě tání 162-163 °C (diethylether).
Příklad 14
5,ll-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(l-methylcyclohexylcarbonyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyljacety l]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Roztok, skládající se z 313 mg (2,2 mMol) 1-methylcyklohexancarbonové kyseliny a 340 mg (3,0 mMol) Ν,Ν’-carbonyldiimidazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu, se zahřívá na 45 °C za míchání 1 hodinu. Potom se kněmu přidá 920 mg (2mMol) 5,1 l-dihydro-8-chlor-ll-[[4—[3
- 16CZ 283399 B6 (ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on a reakční roztok se míchá dále 2 hodiny při teplotě 45 °C. Po ukončené reakci se vleje reakční směs do nasyceného roztoku chloridu sodného, oddělí se organická fáze ave vakuu vysuší. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a etylester kys. octové a fáze ethylesteru kyseliny octové se odpaří ve vakuu. Získaný polotovar se čistí chromatograficky na silikagelu (firma Baker, 30-60 μΜ) za použití směsi vzniklé zetylesteru kys. octové/methanolu/amoniaku (9:1:0,1). Žádaná sloučenina se získá jako amorfní produkt ve výtěžku 130 mg (11 % z teorie). Rrhodnota chromatogramu na tenké vrstvě: 0,4 (DC-disky: silikagel, firma Měrek; tekutina: methylenchlorid/cyklohexan/ methanol/amoniak = 680:150:150:20).
Příklad 15
5.11- dihydro-8-chlor-ll-[[4-[3-[(tricyclo[3,3,l,l3’7]dec-l-ylkarbonyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,ll-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on a tricyclo[3,3,1, l3,7]decan-l-chlorid-carbonové kys. ve výtěžku 20 % teorie. Čistění chromatograficky na silikagelu (firma Baker) se směsí etylesteru kys. octové/cyklohexanu/methanolu/amoniáku = 80:10:10:1 jako elučního činidla.
Rf-hodnota u chromatogramu na tenké vrstvě: 0,65 (DC-disky: silikagel, firma Měrek; tekutina: methylenchlorid/cyklohexan/ methanol/amoniak = 680:150:150:20).
Příklad 16
5.11- dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)ethylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido [2,3—b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,11-dihydro-l l-[[4-[4-(ethylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6Hpyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a chloridu pivalinové kyseliny.
Ve výtěžku 62 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 206-207 °C (etylester kys. octové).
Příklad 17
5,11-dihydro-l l-[[4-[4-[(cyklopropylkarbonyl)ethylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6Hpyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,11-dihydro-l l-[[4-[4—(ethylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6Hpyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a chloridu cyklopropankarbonové kyseliny.
Ve výtěžku 67 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 202-204 °C (etylester kys. octové).
-17CZ 283399 B6
Příklad 18
5,11-dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimethyI-l-oxobutyl)ethyiamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,11-dihydro-l l-[[4~[4-(ethylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H“ pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu máselné kys.
Ve výtěžku 64 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 153-155 °C (diethylether).
Příklad 19
5.11- dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,11-dihydro-l l-[[4-[4-(ethylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6Hpyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu valeriánové kys.
Ve výtěžku 69 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 168-169 °C (etylester kys. octové).
Příklad 20
5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[4-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)ethylamino]butyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3—b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Vyrobeno analog př.l z 5,ll-dihydro-8-chlor-ll-[[4-[4-(ethylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bezodiazepin-6-on a chloridu pivalinové kyseliny ve výtěžku 55 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 205-207 °C (etylester kys. octové).
Příklad 21
5.11- dihydro-8-chlor-l l-[[4-[4—[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]butyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6—on
Vyrobeno analog př.l z 5,ll-dihydro-8-chlor-ll-[[4—[4-(ethylamino)butyl]-l-piperidinyn acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu valeriánové kyseliny ve výtěžku 60 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 149-151 °C (etylester kys. octové).
Příklad 22
5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Do roztoku z 0,52 g (4 mMol) 2,2-dimethylvaleriánové kyseliny a 0,54 g (4mMol) l-hydr< xy benzotriazolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C za míchání 0,82 g (4mMol) N H1· dicyclohexylcarbodiimidu. Roztok se míchá dále 30 min. při stejné teplotě a potom se připojí (4mMol) 5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4—[3-(ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6Hpyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on. Nato se míchá dále 12 hodin při pokojové teplotě.
-18CZ 283399 B6
Odsaje se od vytvořené dicyklohexylmočoviny a filtrát se vysuší ve vakuu. Zbytek je vyčištěn chromatograficky na silikagelu (firma Baker) se směsí z etylesteru kys. octové/methanolu/cyklohexanu/amoniaku = 8:1:1:0,1 jako elučního činidla. Obrdží se bezbarvé krystaly o teplotě tání 172-173 °C (etylester kys. octové).
Výtěžek: 160 mg = 7 % teorie.
Tato substance je podle svých fyzikálně-chemických a spektroskopických dat zcela identická se substancí získanou podle př. 12.
Příklad 23
5,11-dihydro-l 1—[[4—[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)amino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido [2,3—b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Výroba analog př.l z 5,11-dihydro-l l-[[4-(3-aminopropyl)-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on a 2,2-dimethylchloridu valeriánové kyseliny ve výtěžeku 64 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 150-152 °C (etylester kys. octové).
Příklad 24
5,1 l-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]— 1 lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Výroba analog př.l z5,ll-dihydro-5-[[4-(3-ethylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-llHdibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on.
Čistění se provede chromatografií na silikagelu (firma Měrek, 30-60 μΜ) se směsí etylesteru kys. octové/amoniaku (10:0,1) jako elučního činidla.
Výtěžek: 53 % teorie.
Bezbarvé krystaly o teplotě tání 124-126 °C (diethylether).
Rr-hodnota u chromatografie na tenké vrstvě: 0,5 /DC-disky: silikagel, firma Měrek; tekutina: methylenchlorid/cyklohexan/ methanol/amoniak =6,8:1,5:1,5:0,2.
Následovně je na několika příkladech popsána výroba použitých farmaceutických forem.
Příklad I
Tablety s5 mg 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethyl-amino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
- 19 CZ 283399 B6
Složení:
I tableta obsahuje:
účinná látka mléčný cukr bramborový škrob magnesiumstearát
5,0 mg 148,0 mg 65,0 mg
2,0 mg
220,0 mg
Výrobní postup:
Z bramborového škrobu se zahřátím vyrobí 10% hlen. Účinná látka, mléčný cukr a zbývající bramborový škrob se smíchají a se shora uvedeným hlenem granulují přes síto s otvory 1,5 mm. Granulát se usuší při 45 °C, ještě jednou přeseje přes uvedené síto a smíchá s magnesiumstearátem a lisuje do tablet.
Váha tablety: Razník:
220 mg mm
Příklad Π
Dražé s 5 mg 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethyl-amino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Tablety vyrobené podle příkladu 1 se potáhnou obalem, který se skládá v podstatě z cukru a talku. Hotová dražé jsou potom vyleštěna pomocí včelího vosku.
Váha dražé:
300 mg
Příklad ΙΠ
Ampule s lOmg 5,11—dihydro—11—[[4—[4—[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethyl-amino]butyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
Složení:
ampule obsahuje:
účinná látka 10,0 mg chlorid sodný 8,0 mg dest. voda ad 1 ml
Výrobní postup:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v destilované vodě a doplní na předepsaný objem.
Roztok se přefiltruje, sterilizuje a naplní do 1 ml ampulí.
Sterilizace: 20 min. při 120 °C.
-20CZ 283399 B6
Příklad IV
Čípky s 20 mg 5,1 l-dihydro-8-chlor-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyll-oxo-pentyl)ethyl-amino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Složení:
čípek obsahuje:
účinná látka 20,0 mg čípkové vehikulum (např. Witepsol W 45^) 1680,0 mg
1700,0 mg
Výrobní postup:
Jemně práškovaná účinná látka je suspendována do rozpuštěné a na 40 °C vychlazené čípkové hmoty. Hmota se vylévá při 37 °C do lehce předchlazených čípkových forem.
Váha čípku: 1,7 g
Příklad V
Kapky 5,11-dihydro-l 1—[[4-[4-[(2,2-dimethyl—l-oxo-pentyl)ethylamino]butyl]-l—piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
Složení:
100 ml roztoku kapek obsahuje:
| p-hydroxymethylester kys. benzoové | 0,035 g | |
| p-hydroxypropylester kys. benzoové | 0,015 g | |
| anýzový olej | 0,05 g | |
| menthol | 0,06 g | |
| čistý ethanol | 10,0 g | |
| účinná látka | 0,5 g | |
| cyklamát sodný | 1,0 g | |
| glycerin | 15,0 g | |
| dest. voda | ad | 100,0 ml |
Výrobní postup:
Účinná látka a cyklamát sodný se rozpustí v ca. 70 ml vody a přidá se glycerin. Rozpustí se phydroxyester benzoové kys., anýzový olej a menthol v ethanolu a za míchání se tento roztok přidá k vodnému roztoku. Doplní se vodou do 100 ml a přefiltruje.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kondenzované diazepinony obecného vzorce I (I) kdeX znamená skupinu =CH- nebo atom dusíku, n znamená celé číslo 3 nebo 4,R1 znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,R2 znamená alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, methylcyklopentyl, methylcyklohexyl, methylcykloheptyl nebo adamantyl,R3 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methyl, a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska.
- 2. Kondenzované diazepinony obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená ethyl, jakož i soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska.
- 3. Kondenzované diazepinony obecného vzorce I, podle nároku 1, ze skupiny5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on,5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on,5,11-dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]-butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on,-22CZ 283399 B65.11- dihydro-8-chlor-U-[[4~[3-[(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyljacety l]-6H-pyrido [2,3—b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on,5,1 l-dihydro-8-methyl-l l-[[4-[-3-[(2,2-dimethyyl-l-oxopropyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3—b ] [ 1,4]benzodiazepin-6-on,5.11- dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-.dimethyl-l-oxopropyl)ethylamino]-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo diazepin-6-on, a5.11- dihydro-8-methyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimethyl-l-oxobutyl)ethylamino]propyl]-lpiperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on,5,10-dihydro-5-//4-/3-/(2,2-dimethyl-l-oxopentyl)ethylamino/propyl/-l-piperidinyl/acetyl/1 ΙΗ-dibenzo/b, e//l,4/diazepin-l 1-on, jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 4. Farmaceutické prostředky pro odstranění arterioskleroticky podmíněných poruch prokrvení mozku, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují nejméně jeden kondenzovaný diazepinon podle nároků 1 až 3 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a mimoto běžné nosiče a/nebo pomocné látky.
- 5. Farmaceutické prostředky pro odstranění poruch paměti, způsobených poruchami uvolňování acetylcholinu, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují nejméně jeden kondenzovaný diazepinon podle nároků 1 až 3 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a mimoto běžné nosiče a/nebo pomocné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112014A DE4112014A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ111192A3 CZ111192A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ283399B6 true CZ283399B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=6429483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921111A CZ283399B6 (cs) | 1991-04-12 | 1992-04-13 | Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5641772A (cs) |
| EP (1) | EP0508370B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0597845A (cs) |
| KR (1) | KR100196969B1 (cs) |
| AT (1) | ATE140004T1 (cs) |
| AU (1) | AU653802B2 (cs) |
| CA (1) | CA2065800A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283399B6 (cs) |
| DE (2) | DE4112014A1 (cs) |
| DK (1) | DK0508370T3 (cs) |
| ES (1) | ES2090396T3 (cs) |
| FI (1) | FI97470C (cs) |
| GR (1) | GR3020860T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940753A2 (cs) |
| HU (2) | HUT61301A (cs) |
| IE (1) | IE921147A1 (cs) |
| IL (1) | IL101560A (cs) |
| MX (1) | MX9201675A (cs) |
| NO (1) | NO180303C (cs) |
| NZ (1) | NZ242305A (cs) |
| PL (1) | PL169745B1 (cs) |
| RU (1) | RU2081870C1 (cs) |
| SG (1) | SG48793A1 (cs) |
| SI (1) | SI9210325A (cs) |
| SK (1) | SK279466B6 (cs) |
| TW (1) | TW205551B (cs) |
| YU (1) | YU48645B (cs) |
| ZA (1) | ZA922617B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE221067T1 (de) * | 1993-04-05 | 2002-08-15 | Pharmaceutical Discovery Corp | Pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepinone als m2- rezeptorligand zur behandlung neurologischer störungen |
| AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
| EP2173355A2 (en) * | 2007-07-02 | 2010-04-14 | AC Immune S.A. | Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents |
| KR102478480B1 (ko) | 2021-11-17 | 2022-12-19 | 주식회사 지농 | 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치 |
| KR20240109659A (ko) | 2023-01-04 | 2024-07-12 | 주식회사 다온정보기술 | 스마트기기를 이용한 스마트팜 제어시스템 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3735895A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3919076A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
-
1991
- 1991-04-12 DE DE4112014A patent/DE4112014A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-03-30 SI SI9210325A patent/SI9210325A/sl unknown
- 1992-03-30 YU YU32592A patent/YU48645B/sh unknown
- 1992-04-07 ES ES92105989T patent/ES2090396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 DK DK92105989.5T patent/DK0508370T3/da active
- 1992-04-07 DE DE59206679T patent/DE59206679D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 AT AT92105989T patent/ATE140004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-07 SG SG1996001728A patent/SG48793A1/en unknown
- 1992-04-07 EP EP92105989A patent/EP0508370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 TW TW081102753A patent/TW205551B/zh active
- 1992-04-10 MX MX9201675A patent/MX9201675A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 PL PL92294184A patent/PL169745B1/pl unknown
- 1992-04-10 AU AU14814/92A patent/AU653802B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 ZA ZA922617A patent/ZA922617B/xx unknown
- 1992-04-10 FI FI921589A patent/FI97470C/fi active
- 1992-04-10 IL IL10156092A patent/IL101560A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 HU HU9201247A patent/HUT61301A/hu unknown
- 1992-04-10 NO NO921447A patent/NO180303C/no unknown
- 1992-04-10 RU SU925011249A patent/RU2081870C1/ru active
- 1992-04-10 CA CA002065800A patent/CA2065800A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-10 NZ NZ242305A patent/NZ242305A/en unknown
- 1992-04-10 IE IE114792A patent/IE921147A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-10 JP JP4089174A patent/JPH0597845A/ja active Pending
- 1992-04-11 KR KR1019920006036A patent/KR100196969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 CZ CS921111A patent/CZ283399B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 SK SK1111-92A patent/SK279466B6/sk unknown
-
1994
- 1994-10-25 HR HRP-325/92A patent/HRP940753A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,108 patent/US5641772A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 HU HU95P/P00158P patent/HU211156A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402217T patent/GR3020860T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2009120717A2 (en) | Pyrido [3, 4-b] indoles and methods of use | |
| KR20060109432A (ko) | Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법및 치료에 있어서 그의 적용 | |
| AU2008302751A1 (en) | Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use | |
| CN102863374A (zh) | 用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体 | |
| WO1996024351A1 (en) | TETRAHYDRO-BETA-CARBOLINES, OCTAHYDRO-INDOLO-[2,3-c]QUINOLINES AND OCTAHYDRO-INDOLO-[2,3-c]-QUINUCLIDINES | |
| JPS60215683A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン | |
| US20090029979A1 (en) | 5-htx modulators | |
| JPS6216952B2 (cs) | ||
| FI97544C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi | |
| CZ283399B6 (cs) | Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| CZ292847B6 (cs) | Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy | |
| DK169722B1 (da) | Substituerede pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner, lægemidler med indhold af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| EP0306698B1 (de) | Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CN115925699A (zh) | 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途 | |
| US20090298813A1 (en) | Use of neuroprotective compounds in obtaining medicaments intended for the treatment of neurodegenerating diseases | |
| US5610155A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| EP0417630A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US20060223825A1 (en) | Piperazinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines | |
| HU211639A9 (hu) | Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000413 |