PL169745B1 - Sposób wytwarzania skondensowanych diazepinonów PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania skondensowanych diazepinonów PL PLInfo
- Publication number
- PL169745B1 PL169745B1 PL92294184A PL29418492A PL169745B1 PL 169745 B1 PL169745 B1 PL 169745B1 PL 92294184 A PL92294184 A PL 92294184A PL 29418492 A PL29418492 A PL 29418492A PL 169745 B1 PL169745 B1 PL 169745B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- general formula
- acetyl
- ethylamino
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 methylcyclopentyl Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 42
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 6
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 6
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 3
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMCAXIPBWQXFIS-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC=2C(=NC3=C(C(N=2)=O)C=CC=C3)N=1 NMCAXIPBWQXFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001124569 Lycaenidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N alpha,alpha-dimethyl valeric acid Chemical compound CCCC(C)(C)C(O)=O ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- UOQACRNTVQWTFF-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-dithiol Chemical compound SCCCCCCCCCCS UOQACRNTVQWTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- PIVLVFMHHKIDED-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 PIVLVFMHHKIDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2-methoxy-4-sulfobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1S([O-])(=O)=O RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania skondensowanych dia- zepinonów o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom azotu, n oznacza liczbe 3 i 4, R oznacza prosta grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopen- tylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, metylo- cy k lo p en ty lo w a , m ety lo cy k lo h ek sy lo w a , metylocykloheptylowa albo grupe adamantylowa, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru albo jeden z tych rodni- ków oznacza grupe metylowa albo atom chlorowca, a zwlaszcza zwiazek, w którym X oznacza grupe =CH n oznacza liczbe 3, R oznacza grupe etylowa a R2 oznacza grupe 1,1-dimetylobutylowa, a R3 i R4 ozna- czaja atom wodoru, oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, znamienny tym, ze za- sadowo postawione skondensowane diazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym X, n, R1 , R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasa- nu karboksylowymi o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, albo z ich reaktywny- mi pochodnymi w rozpuszczalniku w temperaturze do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i ewentu- -alnie otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych skondensowanych diazepinonów, które odpowiednie są do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego oraz do wspierania przepływu krwi w mózgu.
Z europejskich opisów patentowych nr EP-A-0 039 519 i 0 057 428 oraz z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych nr nr US-A-3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648,4 410 527,4 424 225,4 424 222 i 4 424 226 znane sąjuż skondensowane diazepinony o właściwościach hamowania wrzodów i hamowania wydzielania soku żołądkowego.
W europejskim opisie patentowym nr EP-A-O 156 191 (patent Stanów Zjednoczonych nr 4 550 107) i europejskim opisie patentowym nr EP-A-O 312 895 odnośnie skondensowanych diazepinonów podane jest, że przez wprowadzenie rodników alkiloaminoacylowych lub dialkiloaminoacylowych w porównaniu ze związkami wyżej wymienionych publikacji można indukować całkowicie oddmienne właściwości farmakologiczne, a mianowicie korzystne działania na częstość uderzeń serca. Dotyczy to również związków przedstawionych w europejskich opisach patentowych nr nr EP-A-O 213 293,0 254 955,0 273 239,0 306 698 oraz w niemieckich opisach patentowych nr nr DE-A-38 00 986,38 02 334,3 819 444,38 20 346 i 38 20 345. Związki z tych publikacji na podstawie ich korzystnego działania na częstość uderzeń serca i wobec brakujących wpływów hamujących wydzielanie soku żołądkowego, hamujących ślinotok i zwężających źrenicę są odpowiednie jako wspomagające działanie nerwu błędnego rozruszniki do leczenia bradykardii oraz bradyarytmii w medycynie człowieka i weterynaryjnej. W europejskim opisie patentowym nr EP-A2-0402 734 opisane są skondensowane diazepinony jako środki do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego i do wspierania przepływu krwi w mózgu. Środki te nadają się do zastosowania w geriatrii i w przypadku migreny. Szereg z opisanych tam związków wykazuje dobrą przenikalność do ośrodkowego układu nerwowego i z tego względu
169 745 można je stosować do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza choroby Alzheimera.
Według dotychczas wprowadzanych zależności .strukurs-działsnie obecność krańcowego zasadowego atomu azotu w bocznym łańcuchu jest istotna dla musKaiynowych antagonistów o wysokiej M2-selektywności (porównaj tu patent St. Zjedn. 4 550 107, europejski opis patentowy nr EP-A2-0 402 734 oraz Engel i współpracownicy w J. Med. Chem. 32, 1718 (1989)).
Obecnie stwierdzono niespodziewanie, że przez acylowanie krańcowego zasadowego atomu azotu bocznego łańcucha przyłączonego do azotu aminy pierścienia diazepinonu przy pomocy związków zawierających rozgałęzione lub cykloalifatyczne grupy otrzymuje się wykazujące wysokie powinowactwo M2-selektywne muskaiynowe czynniki antagonistyczne.
Wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują poza tym w porównaniu do opisanych dotychczas M2-selektywnych antagonistów znacznie poprawiony stosunek M2/M1, to znaczy, że nowe związki wykazują znacznie korzystniejszy stosunek powinowactw wiązania wobec receptorów M2 w porównaniu do receptorów Mi.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki na podstawie swej M2-selektywności można stosować do leczenia bradykardii i bradyarytmii w medycynie człowieka i weterynaryjnej. Wobec korzystnych działań na przepływ krwi w mózgu związki te są odpowiednie szczególnie także do zastosowania w geriatrii i w przypadku migreny. W doświadczeniu na zwierzętach (szczurach) wykazano, że podnoszą one zdolność uczenia się starych zwierząt.
Nowe skondensowane diazepinony, wytwarzane sposobem według wynalazku są po części wysoko lipofilowe i dlatego spełniają istotny warunek do dobrego przenikania do mózgu. Jednocześnie ta wysoka lipofilowość prowadzi do szybkiego spadku poziomu krwi, tak że nie dochodzi do skutku wpływ na częstość uderzeń serca. M2-selektywne czynniki antagonistyczne, które wykazują korzystną penetrację ośrodkowego układu nerwowego i jednocześnie mają selektywność M2/M1, są odpowiednie szczególnie do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza choroby Alzheimera.
Wytwarzane sposobem według wynalazku skondensowane diazepinony określone są wzorem ogólnym 1, w których X oznacza atom azotu, n oznacza liczby 3 i 4, R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, R2 oznacza rozgałęzioną grupę alkilową o 4 - 6 atomach węgla, grupę cyklopropyiową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloneksylową, cykloheptylową, metylocyklopentylową, metylocykloheksylową, metylocykloheptylową albo grupę adamantylową, R3i R4 oznaczają atomy wodoru albo jeden z tych rodników oznacza grupę metylową albo atom chlorowca, a zwłaszcza związek, w którym X oznacza grupę=CH. n oznacza liczbę 3, R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę 1,1-dimetylobutylową, a R3i r4 oznaczają atom wodoru oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.
Jako rozgałęzione grupy alkilowe albo alkenylowe wchodzą w rachubę na przykład grupa 1-metyloetylowa, 1, 1-dimetyloetylowa, 11-dimetylopropylowa, 11-dimetylobutylowa, 113-trimetylobutylowa, k^^l^j^ll^^1-meiyloetylowa. 1-^^t^j^d<^^1-metylopropylowa, 1-etylo-1-metylobutylowa, 1-etylo-1 3-dimetylobutylowa, ©^J^I^<^J^2/ll3^1^^c^t^t^ll^^^tllowa. 1-propyyo-1 -metylo propylowa, 1-propyto-1-metylobutylowa, 1-etyloetylowa, 11-dietyłoetylowa, 11-dietylopropylowa, 1' 1-dimetylobutylowa albo grupa 1, 1-dimetylobut-3-enylowa.
W zakres wynalazku wchodzą również kwasowe sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fumarowym, maleinowym, jabłkowym, cytrynowym lub winowym.
Sposób wytwarzania według wynalazku uiazepinonów o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami polega na tym, że zasadowo podstawione skondensowane diazepinony o wzorze ogólnym 2, w którym X, n, R1 R3i r4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasami karbok.sy!owymi o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, albo z ich reaktywnymi pochodnymi, w rozpuszczalniku w temperaturze do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 następnie rozdziela się ich diastereoizomery lub enancjomeryczne odmiany i/lub otrzymane sole przeprowadza w wolne zasady i/lub otrzymane wolne zasady przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole, z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
169 745
JaJko reaktywne pochodne kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3 wchodzą w rachubę na przykład ich estry jak ester metylowy, etylowy albo benzylowy, ich tioestry jak doester metylowy albo tioester etylowy, ich halogenki jak chlorek kwasowy, bezwodniki albo imidazolidy.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformie, tetrachlorku węgla, eterze, tetrahydrofuranie, dioksanie, benzenie, toluenie, acetonitrylu albo dimetyloformamidzie, ewentualnie w obecności środka aktywującego kwas albo środka pochłaniającego wodę, np. w obecności chloromrówczanu etylu, chlorku tionylu, trichlorku fosforu, pantatlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, układu N,N'-dicykloheksylokarbodiimidN-hydroksysukcynimid, N,N'-karbonylodiimidazolu albo N,N'-tionylodiim.idazolu albo układu trifenylofosfma/tetrachlorek węgla, i ewentualnie w obecności nieorganicznej zasady jak węglanu sodu albo trzeciorzędowej zasady organicznej jak trietyloaminy albo pirydyny, które mogą służyć jednocześnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze -24 - 140°C, zwłaszcza jednak w temperaturze między -10°C i temperaturą wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcję przeprowadza się ewentualnie także bez rozpuszczalnika, dalej powstającą podczas reakcji wodę można oddzielać drogą azeotropowej destylacji, np. przez ogrzewanie z toluenem przy zastosowaniu oddzielacza wody, albo przez dodanie środka suszącego jak siarczanu magnezu sita molekularnego.
Przykładowo reakcje z halogenkiem kwasowym przeprowadza się w obojętnych rozpuszczalnikach jak eterze, toluenie, chlorku metylenu i podobnych, w temperaturze między -40°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przeważnie w temperaturze 0-40°C, i przede wszystkim w obecności środka wiążącego chlorowodór, np. trzeciorzędowej, aminy, węglanu sodu albo węglanu wapnia. Przy tym do reakcji można stosować nie tylko wolne aminy o wzorze ogólnym 2, lecz również ich sole, z których in situ uwalnia się aminy przez dodanie pomocniczych zasad.
Reakcje przeprowadza się na przykład w obecności imidazolidów albo karbodiimidów w wysokowrzących rozpuszczalnikach jak ksylenie, w temperaturze orosienia;
Tak otrzymane zasady o wzorze ogólnym 1 można następnie przeprowadzić w ich sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwasami można przeprowadzić w wolne zasady albo w inne farmakologiczne tolerowane sole addycyjne z kwasami.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe skondensowane diazepinony o wzorze ogólnym 1 zawierają do dwu niezależnych chiralnych atomów węgla. Jako dalszy chiralny element uważanajest acylowana grupa tricykliczna, która może występować w dwu postaciach tworzących odbicia lustrzane.- Od charakteru grupy tricyklicznej zależy, czy barieria energetyczna dla inwersji przy tym centrum jest tak wysoka, że poszczególne izomery są trwałe w temperaturze pokojowej i dają się wyodrębnić. Okazało się, że w przypadku związków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom azotu, a pozycje sąsiadujące z pierścieniem diazepinonu są niepodstawione, wymagana energia aktywacji zmniejsza się tak mocno, że nie można już wykazać diastereoizomerów w temperaturze pokojowej, a tym mniej preparatywnie wyodrębnić.
Nowe skondensowane diazepinony o wzorze ogólnym 1 zawierają więc do trzech elementów chiralności, z których jeden w temperaturze pokojowej ewentualnie nie jest trwały odnośnie konfiguracji. Dlatego takie związki mogą występować w kilku diastereoizomerycznych odmianach i/lub każdor^owo jako enancjomeryczne odmiany (+) i (-). Wynalazek obejmuje poszczególne izomery jak też ich mieszaniny. Rozdzielanie każdorazowych diastereoizomerów udaje się na podstawie różnych właściwości fizyko-chemicznych, np. przez frakcjonowane przekrystaiizowanie z odpowiednich rozpuszczalników, przez wysokociśnieniową chromatografię cieczową, chromatografię kolumnową albo drogą chromatografii gazowej.
Rozszczepienie ewentualnych racematów związków o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzić znanymi sposobami, na przykład przez zastosowanie optycznie czynnego kwasujak kwas (+)- albo (-)-winowego albo jego pochodnej jak kwas (+)- albo (-)- diacetylowinowego, (+)- albo (-)-winianu monometylowego albo kwasu (+)-kamforosulfonowego.
Zwykłym sposobem rozdzielania izomerów racemat związku o wzorze ogólnym 1 poddaje się reakcji z jednym z wyżej podanych optycznie czynnych kwasów w równomolowej ilości w
169 745 rozpuszczalniku i otrzymane krystaliczne sole diastereoizomeryczne rozdziela się wykorzystuj ąc ich różną rozpuszczalność. Reakcję tę można przeprowadzić w rozpuszczalniku każdego rodzaju, o ile wykazuje on wystarczającą różnicę w rozpuszczalności tych soli. Przeważnie stosuie się metanol, etanol albo ich mieszaniny, na przykład w stosunku objętościowym50:50. Następnie każdą z diastereoizomerycznych soli rozpuszcza się w wodzie, zobojętnia zasadą jak węglanem sodu albo węglanem potasu i przez to otrzymuje się odpowiedni wolny związek w odmianie (+) albo (-).
Każdorazowo otrzymuje się tylko jeden enancjomer lub mieszaninę dwu optycznie czynnych związków diastereoizomerycznych należących do wzoru ogólnego 1 także wówczas, gdy opisane wyżej syntezy przeprowadza się z tylko jednym odpowiednim enancjomerem.
Związek wyjściowy o wzorze ogólnym 2 można wytworzyć na przykład w ten sposób, że (aminoalkilo)pirydynę o wzorze ogólnym 6, w którym n i R1 mają wyżej podane znaczenie (związki tego rodzaju są znane z literatury i można je częściowo nabyć w handlu), w znany sposób poddaje się tert-butoksykarbonylowaniu, przy czym powstają związki o wzorze ogólnym
7. Przez katalityczne uwodornienie tych związków znanymi sposobami, np. w etanolowym roztworze kwasu solnego i przy zastosowaniu tienku platyny (Γν) jako katalizatora (porównaj F.F. Blicke i współpracownicy, J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)) albo w lodowatym kwasie octowym w obecności tlenku platyny (IV) (porównaj W.F. Minor i współpracownicy, J. Med. Pharm. Chem. 5,96,105 i dalsze (1962) oraz A.H. Sommers i współpracownicy, J. Amer. Chem. Soc., 75,57,58 i dalsze (1953)) otrzymuje się związki o wzorze ogólnym 8. Taki związek poddaje się następnie reakcji ze związkiem chlorowcoacylowym o wzorze ogólnym 9, w którym X ma wyżej podane znaczenie, B oznacza pierścień benzenowy, m oznacza 1, a Hal oznacza atom chloru, bromu albo jodu.
To aminowanie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze między -10°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, przeważnie albo z co najmniej 2 molami drugorzędowej aminy o wzorze ogólnym 8 albo z 1 - 2 molami drugorzędowej aminy o wzorze ogólnym 8 i zasady pomocniczej. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę na przykład chlorowane węglowodory jak chlorek metylenu, chloroform albo dichloroetan, wykazujące otwarty łańcuch albo cykliczne etery jak eter dietylowy, tetrahydrofuran albo dioksan, aromatyczne węglowodory jak benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen albo pirydyna, alkohole jak etanol albo izopropanol, ketony jak aceton, acetonitryl, dimetyloformamid albo 1, 3-dimetylo-2-imidazolidynon. Jako zasady pomocnicze można wymienić na przykład trzeciorzędowe zasady organiczne jak trietyloaminę, N-metylopiperydynę, dietyloanilinę, pirydynę i 4-(dimetyloamino)pirydynę albo nieorganiczne zasady jak węglany, wodorowęglany, wodorotlenki lub tlenki metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych. Reakcję można ewentualnie przyspieszyć przez dodatek jodków metali alkalicznych. Otrzymuje się przy tym związek o wzorze ogólnym 10, w którym rodniki B, X, R1 oraz m i n mają wyżej podane znaczenie, i z którego za pomocą na przykład kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym odszczepia się w znany sposób rodnik tert-butoksykarbonylowy, przez co powstaje związek o wzorze ogólnym 2.
Aktywowane kwasy karboksylowe o wzorze 3 otrzymuje się korzystnie w mieszaninie reakcyjnej metodami znanymi z literatury.
Jak wspomniano na wstępie, nowe skondensowane diazepinony o wzorze ogólnym 1 lub ich fizjologicznie tolerowane sole stosuje sięjako środki lecznicze. W tym celu związki te wrabia' się znanym sposobem w zwykłe postaci preparatów farmaceutycznych, np. w roztwory, czopki, tabletki, drażetki, kapsułki lub preparaty herbatkowe. Dzienna dawka wynosi na ogół 0,02 - 5 mg/kg przeważnie 0,02 - 2,5 mg/kg, zwłaszcza 0,05 - 1,0 mg/kg ciężaru ciała i dla uzyskania pożądanych wyników podaje się ją ewentualnie w postaci kilku, przeważnie 1-3 dawek jednorazowych.
Jak już zaznaczono, zasadowo podstawione skondensowane diazepinony o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazują cenne właściwości. Posiadają one korzystne selektywności dla sercowych receptorów M2 i dlatego można je stosować jako wspomagające działanie nerwu błędnego rozruszniki do leczenia bradykardii i bradyarytmii w medycynie człowieka oraz także w medycynie weterynaryjnej.
169 745
Z badań van Charldorp©. i van Zwieten'a (patrz K. J. van Charldorp, Dissertation Charakterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System, Amsterdam 1988, K. J. van Charldorp, D. Dawidesko i P. A. van Zwieten. Eur. J. Pharmacol. 15(0 197-199 (1988); K. J. van Charldorp i P. van Zwieten, Naunyn Schmiedebcrg's Arch. Pharmacol. 339, 403 - 408 (1989) wiadomo, że muskarynowe receptory w podstawowych tętnicach, które są odpowiedzialne za skurcz naczyń, są typu M2. Dlatego należy oczekiwać, że czynniki antagonistyczne M2 obniżą napięcie mózgowych naczyń krwionośnych i zatem podniosą przepływ krwi.
Hamowanie wykrywalnych w naczyniach mózgowych receptorów muskarynowych prowadzi zatem do uniknięcia zwężeń i do poprawy lub normalizacji warunkowanych stwardnieniem tętnic zakłóceń przepływu krwi w mózgu. Wytworzone sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 nadają się szczególnie dobrze do poprawy lub normalizacji uwarunkowanych stwardnieniem tętnic zakłóceń przepływu krwi w mózgu.
Szereg związków o wzorze ogólnym 1 na skutek wysokiej lipofilii wykazuje dobrą przenikalność do ośrodkowego układu nerwowego i dlatego nadaje się dodatkowo również do leczenia schoizeń ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza choroby Alzheimer' a. W przypadku otępienia starczego typu Aizheimer'a degeneracja choiinergicznych neuronów, zwłaszcza w hipokampalnych i korowych projekcjach, prowadzi do zmniejszonego uwalniania neuropraetwomika acetylocholiny. Blokada presynaptycznych autoreceptorów przerywa teraz negatywny mechanizm sprzężenia zwrotnego, który neuroprzetwomik wykonuje na jeszcze nie tkniętych neuronach i powoduje dlatego podwyższone wyzwalanie acetylocholiny i związaną z tym stymulację postsynaptycznych receptorów (D.C. Mash, DJL. Flynn i LT. Potter, Science 228, 115-117 (1985); E.K. Peny i inni, Can. J. Neurol. Sci 13,521-527 (1986); M. Sarter i inni, TINS 1113-17 (1988)). Z tego względu związki te nadają się w geriatrii i wspierają w znamienny sposób zdolność uczenia się i zdolność spostrzegania.
W celu wykazania korzystnych działań na przepływ krwi w mózgu przeprowadzono następujące doświadczenia:
A. Badanie wiązania do muskarynowych receptorów
Szczury Wistar rodzaju męskiego (Chbb: szczep THOM, ciężar ciała 180-220 g) zabito przez uderzenie w kark. Korę mózgową, serce i ślinianki usunięto, przemyto i każdorazowo w 20-krotncj objętości buforu HEPES (20 mM kwasu 4-(2-hydroksyetylo)-1 -piperazynoetanosulfonowego, 100 mM chlorku sodu, 10 mM chlorku magnezu, pH 7,5) homogenizowano ża pomocą przyrządu Ultra-Turrax przy maksymalnych obrotach 60 g. Ujednorodnione produkty rozcieńczono na 1:500, w odniesieniu do pierwotnej ilości tkanki. W celu zbadania wiązania 1 nM /3H/pirenzepiny (3,22 TB q/mmol), która przyłącza się do receptorów M1 kory, i 0,3 nM/H/NMS (3H-N-metyloskopolaminy) (2,64 TB, q/mmol) dla przyłączenia do serca i ślinianek inkubowano w temperaturze pokojowej dla/3H/pirenzepiny 90 minut, dla /3H/NMS 40 minut każdorazowo z 0,35,0,30 i 0,20 mg proteiny na próbę (0,5 ml) dla serca, ślinianek i kory. Stężenie protein oznaczono według metody , Lowry i współpracowników (J. Biol. Chem. 93, 265). Inkubację zakończono przez szybką/iltrację poprzez matę filtracyjną z włókna szklanego i użycie Skatron Cell Harvesters. Po2-krotnym przemyciu (10-sekundowe przemycia przy użyciu około 3 ml cieczy) filtry wysuszono na powietrzu, wypełniono minifiolki, wytrząsano przez noc z 4 ml cieczy scyntylacyjnej i ze skutecznością wynoszącą 45-50% przedsięwzięto liczenie scyntylacji za pomocą przyrządu Packard 460 C. Wszystkie doświadczenia przeprowadzono 3-krotnie. Nie-specyficzne wiązanie określano jako radioaktywność w obecności 1 pM (-)-difenyloglikolaiiu 3-chinuklidynylu. Dane odnośnie wiązania andizowano wspieraną przez komputer nie-liniową metodą east-square curve fitting (Heinzel G., 1982 w: Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, eds. G. Bozler and J.M. van Rossum (Gustav-Springer-Verłag), strona 207). Stałe dysocjacji Ki obliczono z wartości IC50 według danych Cheny i (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)). Wyniki przedstawione są w tabeli 1.
169 745
j. W LJU1A
B. Badanie na działanie ośrodkowe
Zasada: Areoklina ma składniki działające zarówno ośrodkowo jak też obwodowo. Obrwe (obniżające ciśnienie tętnicze) działania blokowane są przez N-metyioskopolaminę, tak żc występuje tylko jeszcze ośrodkowe (zwiększające ciśnienie tętnicze) działanie areKoiiny. Przenikające do mózgu czynniki antymuskarynowe blokują to ośrodkowe działanie.Metoda: Szczury' rodzaju męskiego o ciężarze 300 g narkotyzuje się uretanem (1,2 g/kg) i.p. Tchawicę intubuje się, zwierzętom stosuje się sztuczne oddychanie mieszaniną powietrze/tlen (80 skoków/minutę). Ciśnienie tętnicze krwi rejestruje się, po wprowadzeniu rurki do tętnicy szyjnej, za pomocą czujnika ciśnienie (Bell i Howell typ 4-327-1). Badane substancje podaje się przez żyłę szyjną (0,5 mola/kg). Przed rozpoczęciem doświadczenia zwierzęta otrzymują N-metyloskopolaminę w ilości 0,5 mg/kg. Arekolinę podaje się w odstępach 15-minutowych, każdorazowo 0,3 mg/kg. Według 2 wartości porównawczych badaną substancję wstrzykuje się ze wzrastającym dozowaniem każdorazowo 5 minut przed ponownym podaniem arekoliny. Uzyskane wyniki porównano ze średnimi wartościami wyjściowymi i ustalono % hamowanie. Wartości znalezione w teście arekoliny przedstawione są w tabeli 2.
C. Wpływ na pamięć u Morris Water Maze
Badania przeprowadzono przy zastosowaniu opisanej przez R.G.M. Morris'a w Leam Motive 12, 239-249 (1981) przychłonki według przedslta-wionego tam sposobu.
Szczury 24-miesięczne, a zatem o utrudnionej nauce (n= 7/grupę) 1-ego dnia otrzymały podskórnie związek D w ilości 0,2 mg/kg, a inna grupa tych zwierząt otrzymała też podskórnie fizjologiczny roztwór soli kuchennej. Grupy obserwowano przez 4 dni w Morris Water Maze.
Jak wynika z przebiegu uzyskanych przy tym krzywych przedstawionych na fig. 1, podawanie związku D powoduje poprawioną sprawność zapamiętywania w. porównaniu do potraktowanych tylko fizjologicznym roztworem soli kuchennej zwierząt o utrudnionej nauce· z powodu starości. Tak np. 2. dnia spadł okres utajenia o około 50%, a 4. dnia zwierzęta traktowane substancją D osiągnęły taki sam poziom jak grupy kontrolne młodych zwierząt (n = 7/grupę), które potraktowano tylko fizjologicznym roztworem soli kuchennej. To działanie wytwarzanych sposobem według wynalazku antagonistów M2 jest zaskakujące, ponieważ dla M1 -selektywnych antagonistów pirenzepiny zaobserwowano pogorszenie zdolności uczenia się i sprawności zapamiętywania (A.J. Hunter i F.F. Roberst. Pharmacol. Biochem. and Behavior tom 30,519-523 (1988), tytuł: The effects of pirenzepine on spatial learning in the Morris Water Maze). O podobnych negatywnych obserwacjach w przypadku nieselektywnych substancji jak skopolaminy albo atropiny donoszą także A.J. Hunter, F.F. Roberts i C.A. Tutty w Br. J. Pharmacol. 87, 41P, 1986; R.J. Sutherland, I.Q. Wishaw i J.C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psychol. 96, 563-573 (1982) oraz I.Q. Wishaw, Nehav. Neurosci. 99,979-1005 (1985).
Według powyższych danych badano przykładowo następujące związki:
A 5,11-dihydro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetyio-1-oksobutylo)etyloamino]-propyło]-1-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-6-on
B 5,11-Iihydro-1H[4-[3-[(2©-dimetylo-1-/k«/pentyk/)etyloaΓπino]-propylϋ]-1-piperydynylo]acetyloj-6H-/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-6-on
C 5,11 -dihydro-1 1-[[4-[4-[(2,2-dimetyło-1-oksopentylo)etyloamino]butylo]-1-piperydynylo]acetylo]-6H-pir^i^<^//^,:^^b//'1,4/-benzodiazepin-6-on
D 5,11-dihydro-8-chloro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1-oksopentylo)-etyloamino]propylo]l-ρipciydynγlo]acćΐyloj-6rI-ρiΐ'ydo/2,3-b//1,4/benzodiazepirl-6-on
E 5,11 -dihyd.ro-8-metyIo- 11 -[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1 -oksopropylo)etyloamino]propylo]1-pipeΓydynylo]ace1ylo]-6H-piIydo/2,3-b/-/1,4/benzodiazepm-6-on
F5,11 -dihydro-11 [[4-[3-[(2,2-dimetylo-1 -oksopropylo)etyloamino]propylo]-1 -piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-6-on
G5,11 -dihydro-S-n'^!}-^ 11 -[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1-oksobutylo)etyloamίno]propylo]-1piper^^t^)^ i^J^ Icoo t^t^ 1<o] ^6H^jpi ^b//1,4/benzodi azepin-6-on i porównano ze znanymi substancjami takimi jak:
- H 1 l-[[2-[(dtety!oammo)metylo1-lipiperydyn/Ίo]acelylcj-5Jli-dihy0r6-6'HipiΓ/do/2,3b//l,4benzodiazepin-6-on (patrz patent St. Zjed. nr 4 550 107)
I 11-[[4-[4-I&etyloamino)butylo]-1-piperydynylo]acetylo]-5,11-dihydro-6H-pirydo/2,3b//1,4/benzodiazepin-6-on (patrz europejski opis patentowy nr EP-A2-0 312 895) i znanymi z europejskiego opisu patentowego nr EP-A1-0 402 734 substancjami takimi jak:
J 5,11-dihydro-11-[1-okso-6-(1-piperydynylo)-4-heksyn-1-ylo]-6H-pirydo/2,3b//1,4/benzodiazepin-6-on
K I±)-9-chloro-11-[[2-[Idietyloamino)metylo]-1]pipeΓydynylo]acetylo]-5,11-dihydro6H-pirydo/2,3-b//1,4/bcnzodiazepin-6-on
L metanosulfonian 5,11-dihydro-11-[[[2-['2-[Idipropyloamino)metyl°]-1-pi.perydynylo]etylo]amino]karb^i^^]^o]-6H-:^^(^<^//^,i3-b^^1,4/^^odiazepin-6-onu
M 5,11-dihydro-11-[[3-[3-(1-piperydynylo)-1-propylo]-1-piperydynylo/karbonyio/-6Hpitydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on <
N 4,9-dihydro-3-metylo-4-[[4-[3-( 1 -pipesrydynylo)-1 -propylo]-1 -pi peeiy dy nylo] acetyło] 1 OH-tieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin- 10-on
O 5,1 l-d!hydro-ll-[l-oksl-0-(l-pipefydyerlo)-l lheklylo]-¢lll·pirydo/2,3-0//l,4^enzodiazepin-10-on
P 4,9-dihydro-3-metylo-4-[6-Iheksahydro- 1H-1 -azepinylo)-1 -okso-4-heksyn- 1-ylo]1 OH-tieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
Q 11][4][3-[Idietyloamino)metylo]]4~morfolinylo]-1-okso-1]butylo]-5,11-dihydro-6H] pi^do/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
R 5,11-dihydΓo-11-[[[2-(1]metyłO]2]pirolidynylo)etylo]metyłoamino]acetylo]-6H-piry] do/2,3-b// 1,4/benzodiazepin-6-on
S 5,1 l-dihyd]Oill-[|02-(]-me-y1oheks<l^yck·s-lH-r-azepinalo)etylolmetyloamino]acetylo^H-pi^do^^-b/ZM/benzodiazepin-ó-on.
Wyniki przedstawiono w poniższych tabelach 1 i 2.
T abela 1
Testy wiązania receptorów, in vitro
| Substancja | Testy wiązania receptorów Ki /nM/ | Stosunek selektywności (M1/M 2) | ||
| M1 (kora) | M2 (serce) | M3 (ślinianki podżuchwowe) | ||
| A | 500 | 25 | 750 | 20 |
| B | 150 | 15 | 300 | 10 |
| C | 500 | 38 | 875 | 13 |
| D | 866 | 25 | 916 | 35 |
| E | 1000 | 100 | 1500 | 10 |
| F | 900 | 65 | 1500 | 14 |
| G | 600 | 25 | 750 | 24 |
| H | 500 | 79 | 1995 | 6 |
| I | 20 | 5 | 151 | 4 |
| J | 794 | 120 | 1820 | 6,6 |
| K | 126 | 25 | 759 | 5 |
| L | 30 | 7,9 | 100 | 3,8 |
| M | 13 | 2 | 13 | 6,5 |
| N | 7,9 | 2 | 6 | 4 |
| O | 10 | 5 | 40 | 2 |
| P | 35 | 7,6 | 30 | 4,6 |
| Q | 50 | 20 | 50 | 2,5 |
| R | 7,1 | 3 | 30 | 2,4 |
| S | 16 | 3 | 25 | 5,3 |
169 745
Tabela 2
Penetracja ośrodkowego układu nerwowego, in vivo (szczury)
| SUUbUUlvj3 | | Zmniejszenie podwyższenia ciśnienia tętni- J czego indukowanego przez arekolinę ED50 (mg/kg) |
| A | 4,5 |
| B | 1,3 |
| C | 2,0 |
| D | 5,0 |
| E | 2,8 |
| F | 6,5 |
| G | 5,1 |
| H | >10,0 |
| K | >10.0 |
| L | >10,0 |
| 1 0 | >10,0 |
Jak widać z tabeli 1, wymienione związki A - G wykazują doskonałe selektywności M1/M2 w zakresie 10-35. Ten stosunek wskazuje na to, że wymienione związki są wysoko M2-selektywne i dlatego są w stanie blokować presynaptyczne receptory M2 w mózgu, i to w zakresie dozowania, w którym nie jest jeszcze wywierany wpływ na receptory M1. W przeciwieństwie do tego substancje porównawcze H - S mają tylko umiarkowanie wyraźne selektywności M1/M2 o stosunku selektywności <6,6. Porównanie tych wartości selektywności wykazuje, że wytwarzane sposobem według wynalazku nowe diazepinony o wzorze ogólnym 1 przewyższają w wysokim stopniu substancje porównawcze.
Istotnym warunkiem dla możliwości zastosowania związków o wzorze ogólnym 1 do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego jest przenikanie ich do mózgu. Opisany wyżej model doświadczalny do wykazania penetracji ośrodkowego układu nerwowego wykazuje wyraźnie (patrz tablica 2), że substancje A - G są zdolne do hamowania ośrodkowych działań powodowanych precz arekolinę. To stwierdzenie można wyjaśnić tylko na podstawie dobrej przenikalności do ośrodkowego układu nerwowego.-W przeciwieństwie do tego badane substancje porównawcze H, K, Li O z wartościami EDso 10 mg.kg (i.v.) nie wykazują żadnego działania na wzrost ciśnienia tętniczego spowodowanego przez arekolinę. To wyraźnie dowodzi, że te związki wykazują znacznie gorszą penetrację ośrodkowego układu nerwowego.
Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Przykład I. 5,11-dihydro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1- oksobutylo)etyloamino]propylo]-1 -piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
1,-48 g (0,01 mola) chlorku kwasu 2,2-dimetylomasłowego rozpuszczonego w 20 ml tetrahydrofuranu wkrapla się podczas mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 4,2 g (0,01 mola) 5,11-dihydro-11-[[4-[3-(etyloammo)propylo]-1-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu i 2 ml trietyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Dla uzupełnienia ^akcji roztwór miesza się dalej jeszcze przez godzinę w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu odsącza się wytrącony chlorowodorek trietyloaminy i przesącz zatęża do sucha w wyparce obrotowej pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą strumieniowej pompy wodnej. W celu oczyszczania pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu wytrząsa się dwukrotnie z 10%-wym kwasem solnym, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną alkałizuje przez dodanie stężonego amoniaku. Następnie fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otreymaną pozostałość doprowadza się do krystalizacji przez ekstrakcję na ciepło octanem etylu. Otrzymuje się bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 136-138°C.
Wydajność: 2,4 g, czyli 46,2% wydajności teoretycznej.
169 745
Przykład II. 5,11-dihydro-1 l-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-l-oksopropylc)etyloamino]propy!o]-1 -piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l ,4/benzodiazepin-6-cn
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-1 l-[[4-[3-(etyloamir.o)]propyio]-!-piperydynylo]-6H-acetyło]-6H-pirydo/2,3-b//l ,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu piwalinowego z wydajnością wynoszącą 61% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 154-155°C (octan etylu).
Przykład ΙΠ. 5,1 l-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-l-oksopentylo)etyloamino]propylo]-l-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-1 l-[[4-[3-(etyloamino)propylo]-l-piperydynylo]acetylo[-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu 2,2dimetylowalerianowego z wydajnością wynoszącą 62% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 138-140°C (eter dietylowy).
Przykład IV. 5,1 l-dihydro-8-chloro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-l-oksopropylo)etyloamino]propylo]-l-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,ll-dihydro-8-chloro-łl-[[4-[3-(etyloamino)propyloj-l-piperydyriyłojacetyioj-6K-pirydo/2,3-b//l ,4/Jbenzodiazepin-ó-onu i chlorku kwasu piwalinowego z wydajnością wynoszącą 77% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 168-170°C (octan etylu).
Przykład V. 5,ll-dihydro-8-chloro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-l-oksobutylo)etyloaminoJpropylo]-l-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,ll-dihydro-8-chloro-ll-[[4-[3-(etyloamino)propylo]-l-piperydynylo]acetylo-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu 2,2-dimetyiomasłowego z wydajnością wynoszącą 36% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 173-174°C (eter diizopropylowy).
Przykład VI. 5,1 l-dihydro-8-chloro-I l-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-I-oksopentylo)elyloamino]propylo]-l-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,1 l-dihydro-8-chloro-l l-[[4-[3-(etyloamino)propylo]-l-piperydynylo]acetylo-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu i chloru kwasu
2,2-dimetylowalerianowego z wydajnością wynoszącą 70%.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 172-173°C (octan etylu).
Przykład VII. 5,11-dihydro-8-chloro-l l-[[4-[3-[(cyklopropylokarbonylo)etyloamino]propylo]-l-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,ll-dihydro-8-chloro-ll[[4-f3-(etyloamino)propylo]-l-piperydyno]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego z wydajnością wynoszącą 76% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 136-138°C (eter dietylowy/octan etylu).
Przykład VIII. 5,1 l-dihydro-8-metylo-l l-[[4-[3-(2,2-dimetylo-l-oksopropylo)etyloamino]propylo]-l-piperydynylo]acetyIo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,1 l-dihydro-8-metyIo-l l-[[4-[3-(etyloamino)propylo]-l -piperydynylo]acetylol-6H-pirydo/2,3-b//l ,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu piwalinowego z wydajnością wynoszącą 23% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze 177-179°C (acetonitryl).
Przykład IX. 5,1 l-dihydro-9-chloro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-l-oksopentylo)etyloamino]propylo]-l-piperydynylolacetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,1 l-dihydro-9-ch!oro-I l-[[4-[3-(ety!oamino)propylo]-l -piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//l /Vbenzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu 2,2-dimetylowalerianowego. Oczyszczanie prowadzi się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (firmy Marek, 30-60 pm) mieszaniną octan etylu/amoniak (10:0,1) jako eluentem.
Wydajność: 48% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 150-152°C (eter dietylowy).
169 745
Przykład X. 5,11-dihydro-9-cHoro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1-oksobutylo)etyloamino]propyloj-1 -piperydynylo] acetylo]-6H-pirydo/2,3-b// 1,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-9~chloro-11-[[4-[3-(etyloanuno)propylo]-1-piperydynyło]acetyio]-6H-pirydo /2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu 2,2-dimetylomasłowego. Oczyszczanie zasady prowadzi się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (firmy Merck, 30-60 gm) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/amoniak (10:0,1).
Wydajność: 54% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 123-125°C (eter dietylowy).
Przykład XI. 5,11-dihydro-8-metylo-11-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1-oksobutylo)etyloamino]propylo]-1-piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się antdogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-8-meeylo-11-[[4-[3-(etyloamino)propylo]-1-piperydynyło]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu 2,2-dimetylomasłowego. Oczyszczanie prowadzi się drogą chromatrografii na żelu krzemionkowym (firmy Baker, 30-60 gm) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/amoniak (10:0,1). Wydajność: 41% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy o temperatu rze topnienia 97-99°C (octan etylu)
Przykłady XII. 5,11-dihydro-8-metylo-11-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1-oksopentylo)etyloamino]propylo]-1 -pip^ir^(^^^]^o]a(c^lt^i^o]-6H-pi^(^o//^,;^^bj//1,4/beazodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-8-metylo-11-[[4-[3-(etyloamino)propylo]-1-piperydynylo]aeetyl.o]-6H-pirydoZ2,3-b//1l4/benzodiazep.in-6-onu i chlorku kwasu
2,2-dimetylowalerianowego. Oczyszczanie prowadzi się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (firmy Baker, 30-60 gm) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/amoniak (10:0,1).
Wydajność: 28% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 83-85°C (octan etylu).
Przykład XIII. 5,n-dihydro-8-chloro-11-[[4-[3-[(cykloheksylokarbonylo)etyloamino]propylo]-1 -piperydyny lo]:acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11 -dihydro-8-chloro-11 -[[4-[3-(etyloamino)propylo]-1-piperydynylo]acetyło]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu o chlorku kwasu cykloheksanokaróoksylowego. Oczyszczanie prowadzi się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (firmy Baker, 30-60 gm) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/metanol/cykloheksan/amoniak = -8:1:1:0,1.
Wydajność: 70% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 162-163°C (eter dietylowy).
Przykład XlV. 5,11-dihydr>8-chloro-11-[[4-[3-[(1-metylocykloheksylokarbonylo)etyloaminojpropylo]-1 -piperydyno]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepm-6-on
Roztwór 313 mg (2,2 mmoli) kwasu 1-metylocykloheksanokaróoksylowego i 340 mg (3,0 mmoli) N,N'-karbonyiodiimidazolu w 20 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się podczas mieszania w ciągu 1 godziny do temperatury 45°C. Następnie dodaje się do tego 920 mg (2 mmole) 5,11 -dihydro-8-chIoro-11-[[4-{3-(etyloamιmo)propylo]-1-pife:rydynylo]acety/o--6H-piyy<±/2’, 3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu i roztwór reakcyjny miesza jeszcze dalej przez 2 godziny w temperaturze 45°C. Po zakończonej reakcji mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku sodu, oddziela fazę organiczną i zatęża ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość dzieli się między wodę i octan etylu, a następnie fazę octanu etylu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (firmy Baker, 30-60 gm) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/metanol/amoniak = 9:1:0,1. Pożądany związek otrzymuje się jako bezpostaciowy proszek z wydajnością 130 mg, czyli 11% wydajności teoretycznej. Wartość Rf w cienkowarstwowym chromatogramie: 0,4 (płytki DC: żel krzemionkowy, firmy Merck; eulent: chlorek metylenu/cykloheksan/metanol/amoniak = 680:150:150:20.
Pr z y kła d XV. 5,11-dihydro-8-chloro-11-[[4-[3-[(tric^:^l^ll^/;^,;^,1,13'7/dec-1-ylokarbonylo)etylo/anino/prooylo/-- -piperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-8-chloro-11-[[4-[3-(etyloamino)pr<//^}^l</]^1-piper^y^^^ί^n^^l(/3a<^^tJyl^]-6H-pir^<^o//^,-^^b/J^I ,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku
169 745 kwasu tricyklo/3,3,1,13'7/dekano-1]karboksylowego z wydajnością wynoszącą20%· wydajności teoretycznej. Oczyszczanie przeprowadza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym
r) stosując jako eluent mieszaninę octan etyiu/cykioheksan/mętanol/amoniak = τ Ό C-- ..........- tlił 111V JLłtXKVi;
80:10:10:1. Wartość R w cienkowarstwowym cnromatogramie: u,oj (piytk dc: żel Krzemionkowy, firmy Merck; eluent: chlorek metyienu/cykloneksan/metanol/amoniak= 680:150:150:20.
Przykład XVI. 5,11-dlhydro-1][[4][4-[(2,2,]dlmetyiO-1]Oksopropyio)etyioamino]bU] tyło] -1 -plperydynyio]acetylo]-6H-pirydo/2,3]b//1,4/benzodiazepln]6]On
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,1 HH-H-etyloaminojbutylo]1]pipetydynyIo]acetylo]-6H]pirydo/2,3]b//1,4/benzodiazepin]6]Onu i chlorku kwasu piwalinowego z wydajnością wynoszącą 62% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 206-207°C (octan etylu).
Przykład XVII. 5,11-dinydro-11][[4][4][(cyklopropylokarbonylo)etyloamino]buty] lo]-1 ]piperydynyio]acetylo]-6H-plrydO]/2,3-b//1,4/benzodiazeρin]6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,1 1][[4-[4](etyioamino)butylo]1-piperydyΩylojacetyio]]6H-pirydo/2i3-b//L4/benzodiazepin-6]Onu i chlorku kwasu cyklopropanokaboksyyowego z wydajnością wynoszącą 67% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 202-204°C (octan etylu).
Przykład XVIn. 5,11-dinydro-1][[4][4-[(2,2]dimetylo-1]Oksobutylo)etyioamino]butylo]-1]plperydynylo]acetylo]-6H-pitydo-/2,3-b//1,4/benzodiazepin]6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu Iz 5,11 -dihydro-11-[[4][4-(etyloamino)butylo]1]plperydynylo]acetylo]-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin]6]Onu i chlorku kwasu 2,2-dimetylomasłowego z wydajnością wynoszącą 64% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 153-155°C (eter dietylowy).
Przykład XIX. 5,11-dinydro-11][[4][4][(2,2]dimetylo-1]oksepentylo)etyloamino]bu] tyło]-1 -piperydynylo]acetylo]]6H-plrydo/2,3]b//1 ,4/bienzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-11-[[4-[4-(etyloammo)butylo]1]plpetydynylo]acetylo]]6łl-pirydo/2?3-b//1,4/benzodlazepm-6]Onu i chlorku kwasu 2,2dimetylowalenanowego z wydajnością wynoszącą 69% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 168-169^ (octan etylu).
Przykład XX. 5,11-dihydro-8-cMoro-11][[4][4][(2,2-dlmetyio-1]oSsopropylo)etylO] aminojbutyło]-1 -piperydynylo]acetylo]-6H-pir·ydo/2,3]b//1,4/b>enzodiazepin-6-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5.11]dihydro-8-cnloro-11-[[4-[4-(etyioaml] no)butylo]-1]piperydynylo]acetylo]]6H]pitydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin]6-onu i chlorku kwasu piwalinowego z wydajnością wynoszącą 55% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 205-207°C (octan etylu).
Przykład XXI. 5,11-dihydro-8-·cnloro-11-[[4-[4-[(2,2-dimetylo-1]Oksopentylo)etyioamino]butylθ]-1-piperydynylo]acetylo]]6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodiazepln-6]On
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11]dihydro-8]Chloro-11-[[4][4-(etyloamino)butylo]-1]piperydynylo]acetylo-6H-pirydo/2,3-b//1,4/benzodlazepln-6]Onu i chlorku kwasu
2,2-uimetylowalerianowego z wydajnością wynoszącą 60% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 149-151°C (octan etylu).
Przykład XXII. 5,11]dinydro-8-chloro-11][[4-[3][(2,2-dimetylo-1]OksopentyIo)etyioamino]propylo]-1 ]piperydynylo]acetyio]]6H]pirydo/2,3]b//1,4/benzodiazepin-6-on
Do roztworu 0,52 g (4 mmole) kwasu 2,2-dimetyiowaierianowego i 0,54 g (4 mmole) 1 -hydroksybenzotriazolu w 50 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C podczas mieszania 0,82 g (4 mmole) N,N'-dicykioneksylokarbodiimldu. Miesza się dalej przez 30 minut w tej samej temperaturze i następnie dodaje 1,8 g (4 mmole) 5,11-dinydrσ-8-cnloro-1-[[4][3] (etyloamino)propylo]-1-plpetydynylo]acetylo]]6H]piIydo/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-om. Potem miesza się dalej w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzony dlcykioneksyiomocznik odsącza 'się pod- zmniejszonym ciśnieniem i przesącz zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (firmy Baker) stosując jako eluent mieszaninę octan etyiu/metanoi/cykioheksa.n/amo] niak = 8:1:1:0,1. Otrzymuje się bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 172-173°C (octan etylu). Wydajność: 160 mg, czyli 7% wydajności teoretycznej.
169 745
Według danych fizyko-chemicznych i spektroskopowych substancja jest całkowicie identyczna z substancją otrzymaną według przykładu XI.
Przykład XXIII. 5,11-dihydro-1-[[4-[3-[(2.2-dimetylo-1-oksopentylo)amino]propylo]-1 —łoj acciy łoj-6Pi“pirydo/2,5“b// 1,4/łe3Bzodiuzepin-ó-on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,11-dihydro-11-[[4-(3-aminopropylo)-1piperydynylcjace!.ylo]-6H-pirydc/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-onu i chlorku kwasu 2,2-dimetylowalerianowego z wydajnością wynoszącą 64% wydajności teoretycznej.
Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 150-152°C (octan etylu).
Przykład XXIV. 5,10-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetylo-1-oksopentylo)etyloamino]propyło]-1 -piperydynylo]acetylo]-11H-dibenzo/b,e//1,4/diazepin-11 -on
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z 5,10-dihydro-5-[[4-[3-etyloam.ino]propylo]1-piperydynylo]acetylo]-11H-dibenzo/b,e//1,4/diazepin-Π-onu. Oczyszczanie prowadzi się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (firmy Merck, 30-60 pm) stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/amoniak = 10:0,1.
Wydajność: 53% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 124-126°C (eter dietylowy). Wartość Rf w cienkowarstwowym cnromatogramie: 0,5 (płytki DC: żel krzemionkowy, firmy Merck; eluent: chlorek metylenu/cykloheksan/metanol/amoniak/ = 6,8:1,5:1,5:0,2.
11 o
C-R2
Wzór 1 p4
CH2-N3MCH2)n
N-H
R1
Wzór 2
169 745
Ο
R2-C-OH Wzór 3
WZÓR 6 ęH3
WZÓR 7
CH· (^(CH^-N-CO-O- C-CH3
CHWZÓR 8
O !!
0= C- (CH2)mHal WZÓR 9
CH,
I 5 (CH,) -N-CO-O-C-CH.
• /-Y 2n Η I '
0= Ć-(CH 2 f R CHg
WZÓR 10
169 745
FIG. 1
dziert
mtode zwierzęta (fizjol. roztwor NaCl) stare zwierzęta z trudnościg uczenia się (fizj.raztwór NaCl) stare zwierzęta z trudnością uczenia sie traktowane 0j2 mg/kg substancji D
Podawanie: podskórnie
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania skondensowanych diazepinonów o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom azotu, n oznacza liczbę 3 i 4, R1 oznacza prostą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R2 oznacza rozgałęzioną grupę alkilową o 4-6 atomach węgla, grupą cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, metylocyklopentylową, metylocykloheksylową, metylocykloheptyIową albo grupę adamantylową, R3 i r4 oznaczają atom wodoru albo jeden z tych rodników oznacza grupę metylową albo atom chlorowca, a zwłaszcza związek, w którym X oznacza grupę =CH, n oznacza liczbę 3, Ri oznacza grupę etylową a R2 oznacza grupę 1,1-dimetylobutylową, a r3 i R4 oznaczają atom wodoru, oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, znamienny tym, że zasadowo postawione skondensowane· diazepinony o wzorze ogólnym 2. w którym X. n. R1. r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, albo z ich reaktywnymi pochodnymi w rozpuszczalniku w i temperaturze do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i ewentualnie otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 następnie rozdziela się ich diastereoizomery lub enancjomeryczne odmiany i/lub otrzymane sole przeprowadza w wolne zasady i/lub otrzymane wolne zasady przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole, z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5,10-dihydro5-[[4-[3-[(2,2-dimetył<^-1-oksopen^lo)etyloamino]pro-pj^l(3]-1-pi^ir^<^;y^^ll>]ia^(^1t^lo]-11H-di benzo/b,e//1,4/diazepin-11-onu stosuje się jako związek wyjściowy 5,10-dihydro-5-[[4-[3-etyloaminojpropyyo]- 1 -piperydynylo]acetylo]-11H-dibenzo/b,e//1,4/diazepin-11 -on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112014A DE4112014A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294184A1 PL294184A1 (en) | 1993-05-04 |
| PL169745B1 true PL169745B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=6429483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294184A PL169745B1 (pl) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | Sposób wytwarzania skondensowanych diazepinonów PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5641772A (pl) |
| EP (1) | EP0508370B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0597845A (pl) |
| KR (1) | KR100196969B1 (pl) |
| AT (1) | ATE140004T1 (pl) |
| AU (1) | AU653802B2 (pl) |
| CA (1) | CA2065800A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ283399B6 (pl) |
| DE (2) | DE4112014A1 (pl) |
| DK (1) | DK0508370T3 (pl) |
| ES (1) | ES2090396T3 (pl) |
| FI (1) | FI97470C (pl) |
| GR (1) | GR3020860T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940753A2 (pl) |
| HU (2) | HUT61301A (pl) |
| IE (1) | IE921147A1 (pl) |
| IL (1) | IL101560A (pl) |
| MX (1) | MX9201675A (pl) |
| NO (1) | NO180303C (pl) |
| NZ (1) | NZ242305A (pl) |
| PL (1) | PL169745B1 (pl) |
| RU (1) | RU2081870C1 (pl) |
| SG (1) | SG48793A1 (pl) |
| SI (1) | SI9210325A (pl) |
| SK (1) | SK279466B6 (pl) |
| TW (1) | TW205551B (pl) |
| YU (1) | YU48645B (pl) |
| ZA (1) | ZA922617B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1120416A1 (en) * | 1993-04-05 | 2001-08-01 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Pyrido[2.3-b][1,4]benzodiazepinones as M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders |
| AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
| US20070105835A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kazantsev Aleksey G | Compositions and methods for modulating poly(ADP-ribose) polymerase activity |
| US20100247688A1 (en) * | 2007-07-02 | 2010-09-30 | Andrea Pfeifer | Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents |
| KR102478480B1 (ko) | 2021-11-17 | 2022-12-19 | 주식회사 지농 | 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3735895A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3919076A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
-
1991
- 1991-04-12 DE DE4112014A patent/DE4112014A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-03-30 SI SI9210325A patent/SI9210325A/sl unknown
- 1992-03-30 YU YU32592A patent/YU48645B/sh unknown
- 1992-04-07 AT AT92105989T patent/ATE140004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-07 EP EP92105989A patent/EP0508370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 SG SG1996001728A patent/SG48793A1/en unknown
- 1992-04-07 ES ES92105989T patent/ES2090396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 DK DK92105989.5T patent/DK0508370T3/da active
- 1992-04-07 DE DE59206679T patent/DE59206679D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 TW TW081102753A patent/TW205551B/zh active
- 1992-04-10 FI FI921589A patent/FI97470C/fi active
- 1992-04-10 MX MX9201675A patent/MX9201675A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 AU AU14814/92A patent/AU653802B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 NZ NZ242305A patent/NZ242305A/en unknown
- 1992-04-10 IE IE114792A patent/IE921147A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-10 JP JP4089174A patent/JPH0597845A/ja active Pending
- 1992-04-10 NO NO921447A patent/NO180303C/no unknown
- 1992-04-10 IL IL10156092A patent/IL101560A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 PL PL92294184A patent/PL169745B1/pl unknown
- 1992-04-10 HU HU9201247A patent/HUT61301A/hu unknown
- 1992-04-10 RU SU925011249A patent/RU2081870C1/ru active
- 1992-04-10 ZA ZA922617A patent/ZA922617B/xx unknown
- 1992-04-10 CA CA002065800A patent/CA2065800A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-11 KR KR1019920006036A patent/KR100196969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 SK SK1111-92A patent/SK279466B6/sk unknown
- 1992-04-13 CZ CS921111A patent/CZ283399B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-25 HR HRP-325/92A patent/HRP940753A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,108 patent/US5641772A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 HU HU95P/P00158P patent/HU211156A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402217T patent/GR3020860T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1499596B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| EP0486280A2 (en) | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| KR920003980B1 (ko) | 축합 디아제핀온의 제조방법 | |
| BG107460A (bg) | Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията | |
| US20090029979A1 (en) | 5-htx modulators | |
| PL169745B1 (pl) | Sposób wytwarzania skondensowanych diazepinonów PL PL | |
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0309424A2 (en) | New amidino derivatives | |
| FI85479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 11-//2-/(dietylamino) metyl/-1 -piperidinyl/-asetyl/5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner. | |
| US4873236A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5610155A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0345629A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPS624288A (ja) | 新規なジアゼピノン化合物 | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same |