HUT61301A

HUT61301A - Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HUT61301A
Application number: HU9201247A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Eberlein; Gerhard Mihm; Wolfhard Engel; Klaus Rudolf; Henri Doods; Harald Ziegler; Michael Entzeroth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1991-04-12
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1992-12-28
Also published as: TW205551B; IE921147A1; NO921447L; CZ283399B6; IL101560A0; SG48793A1; DK0508370T3; FI921589A7; DE59206679D1; NZ242305A; US5641772A; CZ111192A3; SI9210325A; SK111192A3; FI921589A0; IL101560A; PL294184A1; NO180303C; EP0508370A1; KR100196969B1

Description

A találmány tárgyát új, kondenzált diazepinonok, ezek előállítására szolgáló eljárás, és e vegyületeket tartalmazó, a központi idegrendszer megbetegedései kezelésére, valamint az agy-vérellátás serkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények képezik.

Az EP-A-0	039	519 és	a 0	057 428	számú	európai,	vala
mint az US-A- 3	660	380; 3	691	159; 4	213 984	z
4 213 985 4 210	64 8;	4 410	52 7;	4 424	2 2 5; 4	424 222	és

424 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretesek már gyomorfekély- és gyomornedvkiválasztás-gátló hatású kondenzált diazepinonok.

Az EP-A-0 156 191 számú európai (4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli), és az EP-A-0 312 895 számú európai szabadalmi leírások leírják, hogy a fenti közleményekben említett vegyületekbe történő alkil-amino-acil- vagy dialkil-amino-acilcsoportok bevezetése útján teljességgel különböző farmakológiai tulajdonságok, nevezetesen a szívritmust előnyösen befolyásoló hatások indukálhatok. Ez érvényes az EP-A-0 213 293, EP-A-0 254 955, EP-A-0 273 239, EP-A-0 306 698 számú európai, valamint a DE-A-3 800 986, DE-A-3 802 334, DE-A-3 819 444, DE-A-3 820 346 és DE-A-3 820 345 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban leírt vegyületekre is. Az ezekben a közleményekben leírt vegyületek a szívritmusra gyakorolt előnyös hatásuk alapján, valamint arra tekintettel, hogy nincs gyomorsav-kiválasztást, nyálképződést gátló és midriatikus hatásuk, vagális bradikardiák és bradi-aritmiák kezelését elősegítő szerekként alkalmasak az ember- és állatgyógyászatban. Az EP-A2-0 402 734 számú európai szabadalmi leírás a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére és az agyi vérellátás elősegítésére szolgáló kondenzált diazepinonokat ír le. Ezek a szerek alkalmasak a geriátriában és migrének esetében történő alkalmazásra. Az ebben a szabadalmi leírásban leírt vegyületek egy sora jó központi idegrendszeri áthatolást mutat, és ezért alkalmas a központi idegrendszer megbetegedései, különösen az Alzheimer-kór kezelésére.

Az eddig feltárt szerkezet-hatás összefüggések szerint az oldallánc egy végső bázikus nitrogénatomjának jelenléte feltétlenül szükséges nagy M₂~szelektivítású [lásd a

550 107 számú amerikai egyesült államokbeli, és az

EP-A2-0 402 734 számú európai szabadalmi leírásokat, valamint Engel és mások közleményét [J.Med.Chem. 32., 1718 (1980)] muszkarin antagonistákhoz.

Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a diazepinon-gyűrü amino-nítrogénje terminális bázikus nitrogénatomjának acilezése nagy affinitású M₂~szelektív muszkarin antagonistákat eredményez.

A találmány szerinti karboxamidok ezen túlmenően az eddig leírt M₂-szelektív antagonistákhoz képest sokkal jobb M₂/M^-arányt mutatnak, vagyis az új vegyületek sokkal előnyösebb kötődési affinitást mutatnak M₂~receptorokhoz, mint az M^-receptorokhoz.

A találmány szerinti vegyületek M₂~szelektivításuk alapján bradikardiák és bradiaritmiák kezelésére használhatók • · · « · · · • ······· · ···· ·· · · ·· ···· fel az ember- és állatgyógyászatban. Tekintettel az agyi vérellátásra gyakorolt előnyös hatásukra, e vegyületek különösen a geriátriában és migrének kezelésére is alkalmazhatók. Mint a patkányon végzett állatkísérletek kimutatták, növelik idős állatok tanulási képességét.

A találmány szerint az új, kondenzált diazepinonok egy része nagyon lípofil, és ezáltal jól átjárják az agyat. Ezzel egyidejűleg ez a nagy lipofilitás a vérszint gyors eséséhez vezet, így kimarad a szívritmus befolyásolása. A központi idegrendszeri penetrációval és ugyanakkor M₂/M₁~ szelektivítással rendelkező M₂-szelektív antagonisták a központi idegrendszer megbetegedéseinek, így különösen az Alzheimer-kórnak gyógyítására különösen alkalmasak.

A találmány szerinti kondenzált diazepinonok az (I) általános képlettel ábrázolhatok, amelyekben

B jelentése (S), (T), (U) vagy (V) (általános) képletű csoport, és

X, 1, m, n, valamint R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentései a követekezők:

X jelentése =CH- csoport, vagy ha

B jelentése kétértékű (S) csoport, akkor nitrogénatom;

1	értéke	1,	2 vagy 3;
m	értéke	1	vagy 2;
n	értéke	1,	2, 3 vagy 4;

jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,

A <

• ······· · ···· ·· ·· ·· ···· ο

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 4-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adamantilcsoport, adott esetben egy vagy két metil- vagy metoxicsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben egy metil- vagy metoxicsoporttal vagy egy halogénatommal magban szubsztituált 1-3 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó fenil-alkilcsoport;

R^ és R⁴ azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;

< *7

R° és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcso7 port, R jelentése azonban ezenkívül halogénetom is lehet.

A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben jelentése nitrogénatom;

jelentése két vegyértékű (S) csoport;

jelentése 2;

m jelentése 1;

• · · • · · ·· ·· · · · · η jelentése 3 vagy 4;

R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport;

R jelentése 4-6 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, metil-ciklopentil-, metil-ciklohexil-, metil-cikloheptil- vagy adamantilcsoport;

r3 és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egyikük jelentése metilcsoport vagy halogénatom és a

- (C^H2) _n ^-NR’'’-CO-R² általános képletű szubsztituens a piperidinil-gyűrü 4-helyzetéhez kapcsolódik.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése etilcsoport.

Elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoportként például az 1-metil-etil-, 1,Ι-dimetil-etil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,1,3-trimetil-butil-,

1-etil-1-metil-etil-, 1-etil-l-metil-propil-,

1-etil-l-metil-etil-, 1-propil-l-metil-propil-, 1-propil-lmetil-butil-, 1-etil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, 1,1-dietilpropil-, 1,1-dimetil-butil- vagy 1,l-dimetil-but-3enilcsoport jön számításba.

A találmány tárgyát képezik e vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, citromsavval, bórsavval képezett savaddíciós sói is.

• · i

t • · ·· ·· «· ·♦·· ·· ·· ·· ····

A találmány szerint az (I) általános képletű, új, acilezett diazepinonokat a következő eljárásokkal nyerjük:

a) A (II) általános képletű - ahol X, B, b, m, n és

R jelentése a fenti - bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonok (III) általános képletű - ahol R jelentése a fenti - karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékaival végzett reagáltatása útján. (Ili) általános képletű reakcióképes karbonsav-származékokként például e savak észterei, így metil-, etil- vagy benzil-észterei, tioészterei, így metíltio- vagy etil-tio-észterei, halogenidjei, így savkloridjai, anhidridjei vagy imidazolidjai jönnek számításba.

A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen savaktiváló szer vagy vízelvonó szer, például klór-hangyasav-etil-észter, szulfinil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N, N'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, N,N'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-szulfinil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/széntetraklorid jelenlétében, és adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amín vagy piridin - mely utóbbiak egyben oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében -25°C és 150°C közötti, előnyösen azonban -10^cC és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció β · « « · · ♦ « · · ·« · · · · oldószer nélkül is végezhető, ezen túlmenően a reakció során képződő víz azeotróp desztillációval, például toluollal, vízleválasztó feltéttel végzett azeotróp desztillációval vagy szárítószer, így magnézium-szulfát vagy molekulaszita hozzáadása útján is elkülöníthető.

A reakciót például valamilyen savhalogeniddel, inért oldószerben, például dietil-éterben, toluolban, metiléndikloridban és hasonló oldószerekben, -50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen CTC és 50°C közötti hőmérsékleten, valamint előnyösen valamilyen hidrogén-halogenidet megkötő szer, például tercier-amin, nátrium-karbonát vagy kalcium-karbonát jelenlétében végezzük. Ebben az esetben nemcsak a (II) általános képletű szabad aminok, de ezek olyan sói is felhasználhatók, melyekből a hozzáadott segédbázisok hatására az aminok in situ szabaddá válnak.

b) A (IV) általános képletű - amely képletben

X és B jelentése a fenti - diazepinonok olyan (V) általános képletű karbonsav-származékokkal végzett reagáltatása útján,

2 melyek képletében 1, m, n, R és R jelentése a fentiekben megadott, és Nu jelentése valamilyen nukleofug, illetve kilépő csoport.

A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű savszármazékokkal végzett reagáltatása önmagában ismert módon történik. Az Nu kilépő csoport egy olyan csoport, amely a hozzá kapcsolódó karbonilcsoporttal együtt reakcióképes karbonsav-származékot képez. Reakcióképes karbonsav-származékok alatt például olyan savhalogenideket, ί

ι • · · * • · · · ···· ·· ·· «· karbonsav-észtereket, -anhidrideket vagy vegyes anhidrideket értünk, amelyeket a megfelelő savakból (ahol Nu = -OH) és savkloridokból, például foszforil-kloridból, difoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-észterekből képezünk, vagy amelyek az (V) általános képletű (Nu = -OH) vegyületek Nalkil-2-halogénezett pirimidinsókkal végzett reagáltatása útján, N-alkil-2-aciloxi-pirimidiniumsókként képződnek.

A reakciót előnyösen erős ásványi savak, különösen diklór-foszforsav vegyes anhidridjeivel végezzük. A reakciót adott esetben valamilyen savmegkötőszer (protonakceptor) jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas protonakceptorokként említjük például az alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, így a nátrium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; a szerves tercier aminokat, így piridint, trietil-amint, etil-diizopropil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy a nátrium-hidridet. A reakciót -25°C és 130°C közötti hőmérsékleten, valamilyen inért oldószerben hajtjuk végre. Inért oldószerként például klórozott alifás szénhidrogének, így metilén-diklorid, 1,2-diklór-etán; nyílt szénláncú vagy ciklikus éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xílol, o-diklór-benzol; poláros aprotikus oldószerek, így acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy ezek elegye! jönnek számításba. A reakcióidő az (V) általános képletű acilezöszer mennyiségétől és minőségétől függően 15 perc és 80 óra között van. Nincs szükség az (V) általános képletű vegyületek tiszta formában történő ···· előállítására, azok inkább ismert módon a reakcióban in situ képezhetők.

Az így nyert (Ib) általános képletű bázisok ezt követően savaddíciós sóikká vagy a nyert savaddíciós sók a szabad bázissá vagy egyéb, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók át.

A találmány szerinti (I) általános képletű új, kondenzált diazepinonok 1-2 független királis szénatomot tartalmaznak. További királis elemként tekinthető maga az acilezett triciklus (háromgyűrűs szerkezet), amely két, egymással tükörképet alkotó formában lehet jelen. A triciklus természetétől függ, hogy az ezen a centrumon végbemenő inverzió küszöbenergiája olyan nagy-e, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilisak és izolálhatók-e. Azt találtuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél az X szubsztituens jelentése nitrogénatom és a diazepinon gyűrűvel szomszédos pozíciók nem szubsztituáltak, a szükséges aktiválási energia oly mértékben csökkentett, hogy szobahőmérsékleten diasztereomerek már nem mutathatók ki, mégkevésbbé izolálhatok preparatív módon.

A találmány szerinti (I) általános képletű új, kondenzált diazepinonok tehát maximálisan 3 kiralitási elemet tartalmaznak, amelyek közül egy szobahőmérsékleten bizonyos körülmények között nem stabilis konfigurációjú. Az ilyen vegyületek ennek következtében több diasztereomerként és/vagy (+)- vagy (-) formájú enantiomerekként léphetnek fel. A találmány tárgyát képezik mind az egyes izomerek, mind azok « · · * ··· W·9

4·«« ·» <9 * elegyei. Az egyes diasztereomerek elválasztása azok különböző fizikai-kémiai tulajdonságai alapján, például alkalmas oldószerekből történő frakcionált átkristályosítás, nagynyomású folyadékkromatográfia, oszlopkromatográfia vagy gázkromatográfia útján sikerül.

Az (I) általános képletű vegyületek esetleges racemátjainak hasítása ismert eljárásokkal végezhető, például valamilyen optikailag aktív sav, így ( + )- vagy (-)-borkősav vagy ennek valamilyen származéka, így ( + )- vagy (-) -diacetilborkősav, ( + ) - vagy (-)-monometil-tartarát vagy (+)-kámforszulfonsav felhasználásával.

Az izomer-szétválasztás egy szokásos módszere szerint az (I) általános képletű vegyület racemátját egy, az előzőekben megadott, optikailag aktív savval ekvimoláris mennyiségben oldószerben reagáltatjuk, és a nyert kristályos diasztereomer sókat különböző oldhatósági tulajdonságaik alapján választjuk szét. Ez a reakció bármely olyan oldószerben végezhető, amely a sókat megfelelően különböző mértékben oldja. Előnyösen metanolt, etanolt vagy ezek például 50 : 50 térfogatarányú elegyet használjuk. Ezután a diasztereomer sók mindegyikét vízben oldjuk, bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal semlegesítjük, és ily módon a megfelelő szabad vegyületeket ( + )- vagy (-) alakjukban kapjuk meg.

Az (I) általános képletű diasztereomer vegyületeknek mindig csak egy enantiomerjei, illetve két optikailag aktív alakjának elegyét kapjuk abban az esetben is, ha a fentiekben leírt szintézist csak egy, megfelelő enantiomerrel hajtjuk végre.

Egy (II) általános képletű kiindulási vegyület például a következőképpen állítható elő:

Egy (VI) általános képletű - ahol n és R jelentése a fentiekben megadott (az ilyen vegyületek a szakirodalomból ismertek, és részben beszerezhetők a kereskedelemben) (amino-alkil)-piridin vegyületet ismert módon tercier-butoxi-karbonilezünk, amikoris (VII) általános képletű vegyületek képződnek.

E vegyületek ismert eljárásokkal, például etanolos sósavas oldatban, platina(IV)-oxid katalizátor alkalmazása mellett [lásd: F.F. Blicke és mások, J. Org. Chemistry, 26.. 3258 (1961)] vagy ecetsavban, platina(IV)-oxid jelenlétében [lásd: W.F.Minor és mások, J.Med.Pharm.Chem. 5, 96., 105. és ezt követő oldalak (1962); valamint A.H. Sommers és mások, J.Amer.Chem.Soc., 75, 57., 58. és ezt követő oldalak (1953)] végzett katalitikus hidrogénezése (Vili) általános képletű vegyületeket eredményez.

Az ilyen vegyületet ezután egy (IX) általános képletű ahol X, B és m jelentése a fentiekben megadott, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - vegyülettel reagáltatjuk.

Ez az aminálás inért oldószerben, -10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen legalább 2 mól (VIII) általános képletű szekunder aminnal vagy 1-2 mól (VIII) általános képletű szekunder aminnal és egy segédbázissal történik. Oldószerként például klórozott szénhidrogének, * í így metilén-diklorid, kloroform vagy diklór-etán; nyílt szénláncú vagy ciklikus éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin; alkoholok, így etanol vagy izopropil-alkohol; ketonok, így aceton; acetonitril, dimetil-formamid vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidinon jönnek számításba. Segédbázisként például a tercier szerves bázisokat, így a trietil-amint, N-metil-píperidint, díetíl-anilint, piridínt és 4-(dlmetí1-amino)-píridint vagy szervetlen bázisokat, így az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, -hidroxidokat vagy -oxidokat említjük. A reakció adott esetben alkálifém-jodidokkal gyorsítható.

Ily módon (X) általános képletű - ahol B, X, R , m es n jelentése a fenti - vegyületet kapunk. Ebből például hidrogén-bromid segítségével ecetsavban a terc-butoxí-karbonilcsoportot ismert módon lehasítjuk, amíkorís (II) általános képletű vegyületet kapunk.

A (III) általános képletű aktivált karbonsavakat célszerűen a reakcióelegyben, a szakirodalomból ismert módszerekkel nyerjük.

A (IV) általános képletű diazepinonok az irodalomból ismertek [lásd: az EP-A-0 039 519; EP-A-0 057 428 számú európai; a DE-C-1 179 943 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokat; F. Hunzícker és mások; Arzneim.-Forsch. 13, 324. old. (1963)].

Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Nu jelentése alkoxicsoport, úgy nyerjük, hogy a (VIII) • · · · · · • « ·· · ··« · _ , ············ - 14 általános képletű, szubsztituált piperidineket - adott esetben további segédbázisok, például trietil-amin vagy katalizátorok, például Triton B felhasználása mellett - a megfelelő halogénezett alkánsav-észterrel reagáltatjuk. A kapott észter például bárium-hidroxiddal végzett elszappanosítása útján olyan (V) általános képletű karbonsavakat kapunk, melyek képletében Nu jelentése hidroxicsoport. Az így nyert karbonsavak egyéb nukleofug csoportokkal rendelkező származékok, például az (V) általános képletű savhalogenidek előállításának kiindulási anyagaiként szolgálnak.

A találmány további tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek egy vagy több (I) általános képletű kondenzált diazepinont tartalmaznak, illetve ezek fiziológiásán elviselhető sóit.

Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészeti készítményekbe, például oldatokba, kúpokba, tablettákba, drazsékba, kapszulákba vagy teakészítményekbe dolgozhatók be. A napi dózis általában 0,02 és 5, előnyösen 0,02 és 2,5, különösen előnyösen 0,05 és 1,0 mg/testtömeg-kg között van, melyet adott esetben több, előnyösen 1-3-szori adagolásban alkalmazunk a kívánt hatás eléréséhez.

Mint már a bevezetőben említettük, az (I) általános képletű, bázikusan szubsztituált kondenzált diazepinonok értékes tulajdonságokkal rendelkeznek; így előnyös szelektivitásuk van a kardiális M₂-receptorok tekintetében, és ezért, mint vagális ritmusszabályozók használhatók fel az ember- és állatgyógyászatban bradikardiák és bradiaritmiák kezelésére.

Charldorp és van Zwieten kísérleteiből [lásd: K.J. van Charldorp, disszertáció: Characterisation of Muscarinic Receptors in Vascular System, Amsterdam, 1988; K.J. van Charldorp, D. Davidesco és P.A. van Zwieten, Eur. J. Pharmacol. 150., 197-199 (1988); K.J. van Charldorp és P.A van Zwieten, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 339, 403-408 (1989)] is ismeretes, hogy a baziláris artériákban lévő, a véredények kontrakciójáért felelős muszkarin receptorok M₂~ -típusúak. Ezért várható volt, hogy az M₂ antagonisták csökkentik az agyi véredények tónusát, és ezzel növelik a vérellátást.

Az agyi véredényekben kimutatható muszkarin receptorgátlás egyben az érszűkületek elkerüléséhez és az agyi vérellátás artériazavarainak javulásához, illetve normalizálódásához is vezet. A találmány szerinti új vegyületek különösen jól alkalmasak az agyi vérellátás ártérioszklerotikus zavarainak javítására, illetve normalizálására.

Az (I) általános képletű vegyületek egy sora nagy lipofilitása következtében jól hozzáfér a központi idegrendszerhez, és ezért ezen túlmenően a központi idegrendszer megbetegedéseinek, különösen az Alzheimer-kórnak gyógyítására is alkalmas. Alzheimer-típusú szenilis leépülésnél a kolinerg neuronok degenerálódása különösen hippokampális és kortíkális viszonylatban az acetil-kolin neurotranszmittens csökkentett felszabadításához vezet. A preszínaptikus autoreceptorok blokádja megszünteti így a negatív visszakapcsolódási mecha• · · ···

Λ t nizmust, melyet a neuró-átadó a még intakt neuronokra kifejt, és ezért egy fokozott acetil-kolin kibocsátást - és ehhez kapcsolódóan posztszinaptikus receptorstimulálást - idéz elő [D.C. Mash, D.L. Flynn és L.T. Potter, Science, 13, 521-527 (1986); M.Sarter és mások TINS, 11, 13-17 (1988)]. Ezért a vegyületek geriátriai felhasználásra alkalmasak, és jelentős mértékben segítik a tanulási és emlékezési készséget.

Az agyi vérellátásra gyakorolt előnyös hatás kimutatására a következő kísérleteket végeztük:

A) Vizsgálatok muszkarin receptorokhoz történő kapcsolódásra

Wistar fajtájú (Chbb; THOM törzs, 180-220 g testtömeg) hím patkányokat tarkóra mért ütéssel megöltünk. A nagyagykérget, szivet és nyálmirigyeket eltávolítottuk, mostuk és mindegyik esetben 60 g-ot 20-szoros térfogat-mennyiségű HEPES-pufferrel [20 mM [4-(2-hidroxí-etil)-2-piperazinil]etánszulfonsav, 100 mM nátrium-klorid, 10 mM magnéziumklorid; pH = 7,5] egy Ultra-Turrax keverőgépben maximális fordulatszámmal homogenizáltuk. A homogenizátumokat az eredeti szövetmennyiségre számított 1 : 500 arányban hígítottuk

A kapcsolási kísérleteknél 1 nM []-pirenzepint (3,22 TBq/mmól), amely a cortex M^-receptoraihoz kötődik és 0,3 nM pHJNMS-t (³H-N-metil-szkopolamin) (2,64 TBq/mmól), a szívhez és a nyálmírigyhez való kötődéshez, szobahőmérsékleten inkubálunk a [³H]-pirenzepin esetében 90 percig, a [³H]NMS esetében 40 percig, szív-, nyálmirigy- és cortex-mintánként (0,5 ml) egyenként 0,35, 0,30 és 0,20 ing proteinnel. A protein koncentrációt Lowry és mások módszerével [J.Biol. Chem.

• · ·

93., 265 ] határoztuk meg. Az inkubálást üvegszál-szövet szűrőközegen, Skatron Cell Harvesters felhasználásával végzett gyors szűréssel fejeztük be. Kétszeri mosás után (kb. 3 ml folyadékkal 10 másodpercig végzett mosás) a szűrőt levegőn megszárítottuk, Minívial fiolákba töltöttük le, éjszakán át 4 ml szcintillációs folyadékkal ráztuk, és egy Parkard 460C-típusú készülékkel, 45-50 %-os hatásfokkal szcintillációs számlálást végeztünk. Minden kísérletet háromszor megismételtünk. A nem specifikus kötődést az 1 μΜ (-)-3-kínuklidinil-benzilát jelenlétében mért radioaktivitásként definiáltuk. A kötődési adatokat egy számítógépes, nem-lineáris least-square curve fitting-módszerrel [Heinzel, G., Pharmacokinetics during Drug Development: Data

Analysis and Evaluation Techniques; szerkesztők: G.Bozler és J.M. van Rossum (Gustav Springer kiadás, 207. old., (1982)] analizáltuk. A Ki disszociációs állandókat az Ι0₅θértékekből Chenry és Prusoff [Biochem. Pharmacol., 22., 3099 (1973)] módszere szerint számítottuk ki. Az eredményeket az

I. táblázatban foglaltuk össze.

B. A központi hatás vizsgálata

Elv:

Az Arecolinnak mind centrális, mind periférikusán ható komponense van. A periférikus (vérnyomáscsökkentő) hatásokat az N-metil-szkopolamin blokkolja, úgyhogy az Arecolinnak csak centrális (vérnyomásnövelő) hatása lép fel. Az agyat átjárjó antimuszkarin anyagok blokkolják ezt a centrális hatást. Módszer:

• ·« ^η

- Ιο300 g testtömegű hím patkányokat uretánnal (1,2 g/kg)

i.p. narkotizálunk. A tracheát inkubáljuk, az állatokat levegö/oxigén eleggyel lélegeztetjük (80 löket/perc) . A vérnyomást az A.carotls kanülezése után egy nyomásérzékelövel (4-327-1. típusú Bell és Howell gyártmány) regisztráljuk. A vizsgálati anyagokat a V.jogularison át alkalmazzuk (0,5 mól/kg). A kísérlet megkezdése előtt az állatok 0,5 mg/kg Nmetil-szkopolamint kapnak. Az Arecolin adagolások (minden esetben 0,3 mg/kg) 15 perces időközökben történnek. Két összehasonlító érték után a vizsgálati anyagot növekvő dózisban mindig 5 perccel az újabb Arecolin-alkalmazás előtt injektáljuk.

A kapott eredményeket összehasonlítjuk a megállapított kiindulási értékekkel és %-os gátlásban adjuk meg. A II. táblázat az Arecolin-tesztnél talált értékeket tünteti fel.

C) Az emlékezésre gyakorolt hatás Morris-féle labirintus kísérletben

A vizsgálatokat R.G.M. Morris [Learn Motíve, 12, -239-249 (1981)] által leírt víz-labirintus (Water Maze) felhasználásával, az ott ismertetett körülmények között végeztük .

Az 1. napon 24 hónapos korú, így tanulásban már gátolt patkányok (n = 7/csoport) 0,2 mg/kg D vegyületet kaptak szubkután, ezeknek az állatoknak egy másik csoportja pedig fiziológiás nátrium-klorid-oldatot (s.c.). A csoportokat 4 napon át figyeltük Morris-féle labirintus vizsgálatban.

Mint ezt az így nyert, az 1. ábrán bemutatott görbék • · · · · · · • · ··· ··· · ···· *· ·· «· ···· mutatják, a D vegyület alkalmazása - a fiziológiás nátrium-klorid-oldattal kezelt, elöregedési okokból tanulási készségben gátolt állatokhoz viszonyítva - javítja az emlékezésre gyakorolt hatást. így a 2. napon például a latens idő megközelítően 50 %-kal csökkent. A 4. napon a D vegyülettel kezelt állatok elérték ugyanazt a szintet, mint olyan fiatal patkányok kontroli-csoportja (n = 7/csoport), melyeket csak a fiziológiás nátrium-klorid-oldattal kezeltünk. A találmány szerinti M₂-antagonistáknak ez a hatása meglepő, mert a pirenzepin M^-szelektiv antagonistánál a tanulási készség és az emlékezési készség romlását figyelték meg [A.J. Hunter és F.F. Roberts, Pharmacol. Biochem. and Behavior, 30. 519-523 (1988); The Effects of Pirenzepine on Spatial Learning in the Morris Water Maze). Nem szelektív anyagok, mint szkopolamin vagy atropin esetében hasonló negatív megfigyelésekről számoltak be A.J. Hunter, F.F.Roberts és C.A Tutty [Br.J. Pharmacol., 8 7, 41 (1986); R.J. Sutherland, I. Q. Wishaw és

J.C.Regehr, J.Comp.Physiol. Psychol., 96, 563-573 (1982) és

I.Q. Wishaw, Behav. Neurosci., 99, 979-1005 (1985)].

Az előbbiekben nevezett körülmények között például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg:

A = 5,11—díhidro—11—{[4-{3—[(2, 2-dimetil-l-oxo-butil)etil-amino]-propi1}-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on,

B = 5,11-dihidro-l1-{[4-{[3-[(2, 2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-propi1)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido-[2,3-b]-[1,4-]benzodiazepin-6-on, ·· · · · ·

C - 5,11-dihídro-l1-{[4-{4-[ (2,2-dimetil-l-oxo-pentil) -etil-amino]-butil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pírído[ 2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

D = 5,ll-dihídro-8-klór-ll-(4-(3-[2,2-dimetíl-l-oxo-pentil) -etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

E = 5,1l-dihidro-8-metil-l1-{[4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

F = 5,11-dihidro-l1-{[4-(3-[(2, 2-dimetíl-l-oxo-propil) -etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodlazepin-6-on,

G = 5,1l-dihidro-8-metil-l1-{[4-{3-[2,2,-dimetí1-1-oxo-butil)-etil-amino]-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, és az alábbi, ismert anyagokkal hasonlítottuk össze:

Η = 11-[[2-[ (dietil-amino)-metil]-1-piperidinil}-acetil]-5,1l-dihídro-6H-pirído[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (lásd a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást),

I = 11-[{4-[4-dietil-amino)-butil]-1-piperidinil}-acetil ] -5, 1l-dihídro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (lásd az EP-A2-0 312 895 számú európai szabadalmi leírást), és az EP-A1-0 402 734 számú európai szabadalmi leírásból:

J = 5,11-dihidro-l1-[l-oxo-6-(1-piperidinil)-4-hexin-1-il]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

K = (±)-9-klór-l1-[{2-[(dietil-amino)-metil]-1-pípe • · · · ·· ridinil}-acetil]-5,1l-dihidro-6H-pirido[2, 3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on,

L = 5,11-dlhidro-ll-[{[2-{2-[(dipropil-amino)-metll]-1-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]— benzodiazepln-6-on-metánszulfonát,

M = 5,11-dihidro-l1-{3-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil]-karbonil]-6H-pirido[2, 3-b][1,4]bvenzodiazepin-6-on,

N = 4,9-dihidro-3-metil-4-[{4-[3-(1-piperidinil)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, = 5,11-dihidro-l1-[l-oxo-6-(1-piperidinil)-hexil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-10-on,

P = 4,9-dihidro-3-meti1-4-[6-(hexahidro-1H-l-azepi — nil) -l-oxo-4-hexin-l-il]-10H-rieno[3,4-][1,5]benzodiazepin-10-on,

Q = 11-[4-{3-[(dietil-amino)-metil]-4-morfolinil}-1-oxo-butil]-5,1l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

R = 5,11-dihidro-l1-[[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-metil-amino}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

S - 5, 11-dihidro-l1-[{[2-(l-metil-hexahidro-lH-2-azepinil)-etil]-metil-amino)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] — benzodiazepin-6-on.

• · * · « · · • *··«··· « • · ·· · · · · ···· ·· ·· ·· ·«··

Az eredményeket a következő I. és II. táblázatok tüntetik fel:

I. TÁBLÁZAT

In vitro receptor-megkötési tesztek

Eredmények:

Anyag	Receptor megkötési tes Ki [nM] Mi M₂ M₃ (Cortex) (szív)	ztek	szelektivitási arány (Mi/M₂) (Submandibularis)
A	500	25	750	20
B	150	15	300	10
C	500	38	875	13
D	866	25	916	35
E	1000	100	1500	10
F	900	65	1500	14
G	600	25	750	24
H	500	79	1955	6
I	20	5	151	4
J	794	120	1820	6,6
K	126	25	759	5
L·	30	7,9	100	3,8
M	13	2	13	6,5

* · «

N	7,9	2 I. T Á B	6 LÁZAT	4
		(folytatás)
0	10	5	40	2
P	35	7,6	30	4,6
Q	50	20	50	2,5
R	7,1	3	30	2,4
S	16	3	25	5,3
		II. T A B	LÁZAT
	In vivő	közDonti idearendszeri	penetráció
		(oatkánv)
Anyag	Az Arecolin által	indukált vérnyomás-

növekedés csökkenése [ED₅₀ [mg/kg]

A

B

C

D

E

F

G <5

1,3

2,0

5,0

2,8

6,5

5,1 >10,0 >10, 0 >10,0 >10,0 t ·· • ·· ·· ·· ·«··

Mint az I. táblázatból kiderül, az A - G vegyületek 10 és 35 közötti tartományban kitűnő M₁/M₂ szelektivitást mutatnak. Ez az arány azt jelenti, hogy nevezett vegyületek rendkívül szelektívek, és ezért preszinaptikus M₂~receptorok blokkolására képesek az agyban, mégpedig olyan dózis-tartományban, amelyben az M^-receptorokat még befolyásoljuk. Ezzel ellentétben a H - S jelű összehasonlító anyagoknak csak mérsékelt kimondott M₁/M₂ szelektivitásuk van, a szelektivitás-arány <6,6. A szelektivitás-értékek összehasonlítása azt mutatja, hogy az új, (I) általános képletű diazepinonok az összehasonlító anyagokat messze felülmúlják.

A vegyületek központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére történő felhasználásának lényeges előfeltétele az anyagok agyhoz való hozzáférhetősége. Az előzőekben leírt vizsgálati modell a központi idegrendszer-penetráció kimutatására egyértelműen mutatja (lásd a II. táblázatot), hogy az A - G jelű anyagok képesek az Arecolin okozta központi hatások meggátlására. Ez a tény csak azon az alapon magyarázható meg, hogy e vegyületek jól hozzáférnek a központi idegrendszerhez. Ezzel ellentétben 10 mg/kg-nál (i.v.) nagyobb ED₅Q-értékű Η, K, L és 0 vizsgált összehasonlító anyagok nem mutatnak hatást az Arecolin által előidézett vérnyomásnövekedésre. Ily módon egyértelműen bizonyítottuk, hogy ezeknek a vegyületeknek sokkal rosszabb a központi idegrendszeri penetrációja .

Az alább következő példák a találmány közelebbi szem• ·· ·

4 4 4 • 4* » 44«» · «

4 44 « ·44 · léltetését célozzák:

1. példa

5,11—Dihidro—11—{[4-{3-[2,2-dimetil-l-oxo-butil)-etil-

-amino]-propil}-1-piperidiní1] -acetil} -6H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodíazepin-6-on

1,48 g (0,01 mól) 20 ml tetrahidrofuránban oldott

2,2-dímetil-vajsav-kloridot keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,2 g (,01 mól) 5,11-dihidro-l1-

-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on és 2 ml trietil-amin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakció teljessé tétele érdekében az oldatot még további egy órán át 50°C-on tovább keverjük. Lehűlés után a kicsapódott trietil-ammónium-kloridot leszűrjük, és a szürletet rotációs bepárló berendezésben vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra bepároljuk. Tisztítás céljából a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot 10 %-os sósavval kétszer kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. Ezután a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal végzett digerálással kristályosodásra bírjuk. Színtelen 136-138°C olvadáspontú kristályokat kapunk. Kitermelés: 2,4 g (az elméleti érték 46,2 %-a).

• · · · ♦ * · • » ··· ·♦· · • · · · t * * · ···· «· ·· ·· · ·* *

2. példa

5,11—Dihidro—11—{[4-{3-[ (benzoil)-etil-amino]-propil}-1-

-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5,11-dihidro-l1-[{4-[3- (etil-amino)-propil]-1-piperídinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és benzil-kloridból. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és dietil-éteres sósav hozzáadásával a aihidrokloridot kicsapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után a kívánt vegyületet 62 %-os kitermeléssel kapjuk meg.

Színtelen 152-154°C olvadáspontú kristályok (etanolból) .

3. példa

5, 11-Díhidro-l1-{[4 - {3-[ (4-metoxi-benzoil)-etil-amino]-propil}-1-piperidiní1]-acetil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklórid

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro—11—[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 4-metoxi-benzoil-kloridból állítjuk elő. A szabad bázist etíl-acetátban oldjuk és dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával a dihidrokloridot kicsapjuk. Etanolból végzett átkrístályosítás után a kívánt vegyületet 81 %-os kitermeléssel kapjuk meg.

• · ·» · *···

Színtelen, 163-165°C olvadáspontú kristályok (etanolból).

4. példa

5,11-Dihidro-l1—{[4—{3—[(3,4-dimetoxi-benzoil)-etil-amino]-

-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro— 11—[{4 —[3—(etil-amino)-propil]-1-píperidíni1}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és (3,4-dimetoxi-benzoil)-kloridból állítjuk elő. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk és dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával a dihidrokloridot kicsapjuk.

Kitermelés: az elméleti érték 78 %-a. Színtelen, 160-162°C olvadáspontú kristályok (etanolból).

5. példa

5,11-Dihidro-l1—{[4—{3—[(fenil-acetil)-etil-amino]-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklórid

Az 1.példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5,11-dlhidro-l1-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és fenil-acetí1-kloridból. A szabad bázist szilikagélen (Merek cég gyártmánya, 30-60 μιυ) etil-acetát/metanol(98:2) oldószereleggyel, mint eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, és ezután dietil-éteres sósavoldattal végzett keze- a V · 4 4 » · « · ··· ··· · ···· ·· ·· ·· ····

- 28 léssel a dihidrokloriddá alakítjuk át.

Kitermelés: az elméleti érték 24 %-a.

Színtelen, 149-152°C olvadáspontú kristályok (etanolból).

6, példa

5,11-Dihidro-l1-{[4-{3-[ (acetil)-etil-amino]-propil}-1-

-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5.11- dihidro-ll-[ [4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirído[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onből és acetil-kloridból az elméletihez képest 56 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 178-180^oC olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

7. példa

5.11- Dihidro-l1-{[4-{3-[ (2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-

-amino]-propil}-1-piperidiní1]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1.példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5,11-dihidro-ll-[ (4-[3- (etil-amino)-propil]-1-piperídini 1} -acetil]-6H-pirído[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-klorídból az elméletihez képest 61 %-os kitermeléssel.

Színtelen 154-155^CC olvadáspontú kristályok (etil

-acetátból).

• · • * ······ ···· ·· ··

8. példa

5_Z11-Dihidro-ll-{[2— {2— [ (benzol1)-metil-amino]-etil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pírido[2,3—b][1,4Jbenzodiazepin-6-on

9,5 g (0,033 mól) 11-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 9,8 g (0,04 mól) 2-{2-[(benzoil)-metil-amino]-etil}-piperidin, 4,2 g (0,04 mól) nátrium-karbonát és 300 ml acetonitril elegvét 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen (Baker cég gyártmánya) , 30-60 μιυ) metilén-diklorid/metanol/cíklohexán/ /ammónium-hidroxid/etil-acetát (65:15:15:2:500) eleggyel, mint eluálószerrel végzett kromatográfálással tisztítjuk.

Színtelen, 115-130°C olvadáspontú kristályok. Kitermelés: 3,8 g (az elméleti érték 25 %-a).

9, példa

5,11-Dihidro-l1-{[4-{3-[2,2-dímeti1-1-oxo-pentil)-etíl-amino]-propil}-1-piperidini 1]-acetil)-6H-pirido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-11-[(4-[3-(etil-amino)-propil]-l-píperidínil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dímetil-valeril-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest %-os kitermeléssel.

• ·

- 30 Színtelen, 138-140^cC olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).

10. példa

5,ll-Dihldro-8-klór-l1-{[4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,ll-dihidro-8-klór-11-[[4-[3- (etil-amino)-propil]-l-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 77 %-os kitermeléssel .

Színtelen, 168-170°C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

11. példa

5,1l-Dihidro-8-klór-l1-{[4 —{3-[ (2,2-dimetil-l-oxo-butil)-etil-amino]-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l1-[ {4 —[3—(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és

2,2-dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 36 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 173-174‘C olvadáspontú kristályok (diizopropil-éterből).

• · · • · ·

12, példa

5,1l-Dihidro-8-klór-l1-{[4 —{3—[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-propil)-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2, 3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-ll-[[4-[3 - (etil-amino)-propil]-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 2, 2-dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 70 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 172-173^CC olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

13. példa

5,1l-Dihidro-8-klór-l1-{[4-{3-[(ciklopropil-karbonil)-etil-amino]-propil}-1-piperidim1]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepín-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l1-[{4-[3 - (éti1-amíno)-propil]-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepín-6-onból és ciklopropil-karbonát-kloridból állítjuk elő az elméletihez képest 76 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 136-138°C olvadáspontú kristályok (dietil-éter/etil-acetát elegyből).

• · • · · • · · ·· • · · • · · · · ·

14. példa

5,11—Dihidro—8—meti1—11—{[4 - (3-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-

-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pírído[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-metil-l1-[{4-[3 - (etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepín-6-onból és pivaloil-klorídból állítjuk elő az elméletihez képest 23 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 177-179‘C olvadáspontú kristályok (acetonitrílből).

15. példa

5,11-Dihidro-9-klór-l1-{[4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1, 4 ]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-9-klór-l1-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és

2,2-dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (Merek cég gyártmánya, 30-60 μιη) etil-acetát/ /ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel, mint eluálószerrel történik. Kitermelés: az elméleti érték 48 %-a.

Színtelen, 150-152‘C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből.

• · · • · * · · ···· 99 ·9

- 3 3-

16, példa

5,11—Dihidro—9—klór—11—{[4—{3—[ (2 , 2-dimetil-l-oxo-butil) -

-etil-amino]-propil}-1-piperidiníl]-acetíl]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-9-klór-ll-[{4—[3—(etil-amino)-propil]-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodlazepin-6-onból és

2,2-dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő. A bázis tisztítása szilikagélen (Merek cég gyártmánya, 30-60 //m) végzett kromatografálással etil-acetát/ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel történik. Kitermelés: az elméletinek %-a.

Színtelen, 123-125^UC olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).

17, példa

5,1l-Dihidro-8-metil-l1-{[4 —{3 —[ (2,2-dimetil-l-oxo-butil)-etil-amino]-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,ll-dihidro-8-metil-11[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-píperídini1}-acetíl]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetilbutiril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (Bakter cég gyártmánya, 30-60 </m) végzett kromatografálással etil-acetát/ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel, mint eluálószerrel történik. Kitermelés: az elméleti érték 41 %-a.

• · · • ··· · ·· • · · · · · ·· ·· ··

Színtelen, 97-99°C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

18. példa

5,1l-Dihídro-8-metil-l1-{[4 —{3 —[(2, 2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-metil-l1-[{4-[3- (etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és

2,2-dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilíkagélen (Baker cég gyártmánya 30-60 μιη) , etil-acetát/ammónium-hidroxid eleggyel (10:0,1), mint eluálószerrel történik. Kitermelés: az elméleti érték 28 %-a.

Színtelen, 83-8 5 ^c C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

19. példa

5,1l-Dihidro-8-klór-l1—{[4—[3—[(2,2-dimetil-l-oxo-4-pentén—1—il)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirído[ 2,3-b ] [ 1, 4 ] benzodiazepm-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 2, 2-dimetil-4-penténsav-kloridból és 5,11-díhidro-8-klór-l1-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinilj-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból állítjuk elő. A tiszti• · · ·

- 3 5 tás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 30-60 μιη) végzett kromatográfiával, etil-acetát/metanol/ciklohexán/ /ammónium-hidroxid (8:1:1:0,1) eluálószerrel végzett oszlopkroamtográfiával történik. Kitermelés: az elméletinek 88 %-a.

Színtelen, 157-158°C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).

20. példa

5,1l-Dihidro-8-klór-l1-{[4-{3-[(ciklohexil-karbonil)-etil-amino]-propil}-l-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepm-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-ll-[[4-[3-(etil-amino)-propil]-1-píperidinil}-acetil]-6H-pírido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és ciklohexán-karbonsav-klorídból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 30-60 //m) etil-acetát/metanol/ciklohexán/ammónium-hidroxid (8:1:1:0,1) eluálószerrel végzett kromatográfiával történik. Kitermelés: az elméletinek 70 %-a.

Színtelen, 162-163°C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).

21. példa

5,1l-Dihidro-8-klór-l1-{[4-{[(1-oxo-pentil)-etil-amino]• · · · • · · · · • ··· · *· · • · · · · · · ·· ·· ·· ····

-propil} -1-piperidi ml]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodiazepín-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l1-[(4-[3-(etil-amino)-propil]-l-piperidinil]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és valeríl-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 30-60 μΐη) , etil-acetát/metanol/ /ciklohexán/ammónium-hidroxid (8:1:1:0,1) eluálószerrel végzett kromatográfiával történik. Kitermelés: az elméletinek 73 %-a.

Színtelen, 150-152'C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből) .

22, példa

5,1l-Dihídro-8-klór-l1-{[4-{3-[(1-oxo-butil)-etil-amino]-propil}-l-piperidinil]-aceti1}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l1-[{4—[3—(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és butirí1-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával a 21. példában leírtakkal analóg módon történik. Kitermelés: az elméletinek 75 %-a.

Színtelen, 152-154'C olvadáspontú kristályok (díetil-éterből).

23. példa

5,ll-Dihidro-8-klór-l1-[(4-(3-( (1-oxo-propil)-etil-amino]-propil} -1-piperidinil ]-acetil) -6H-pírido [ 2,3—1>] [1,4] benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-8-klór-l1-[{4-[3 - (etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és propionil-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával, a 21. példában leírtakkal analóg módon történik. Kitermelés: az elméleti érték 77 %-a.

Színtelen, 141-143^CC olvadásponté kristályok (dietil-éterből).

24. példa

5,11-Dihidro-l1-{[4-(3-( (1-oxo-propil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5, 11-dihidro-11-[{—[3—(etil-amino)-propil]-l-piperidiníl}-acetil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodíazepin-6-onból és propionil-kloridból állítjuk elő. A tisztítás kovasavgélen végzett kromatográfiával, a 21. példában leírtakkal analóg módon történik. Kitermelés: az elméleti érték 50 %-a.

Színtelen, 123-125^:C olvadáspontú kristályok (dietil-éterből).

• · · · • · · · · • ·♦····· ···· ·· ·· ·· ···♦

- 3 8 -

25. példa

5,11-Dihidro-l1-[{4 —{3 —[ (1-oxo-butil)-etil-amino]-propil]-

-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-11-[{4-[3-(etil-amino)-propilj-1-piperidini1)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és butiril-kloridból történik. A tisztítást szilikagélen végzett kromatográfiával, a 21. példában leírtakkal analóg módon végezzük. Kitermelés: az elméleti érték 61 %-a.

Színtelen, 174-175°C olvadáspontú kristályok dietil-éterből).

26. példa

5,11-Dihidro-11-{[4 —{3 —[ (1-oxo-pentil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzhodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módn 5,11-dihidro-11-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pírido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és valeril-kloridból állítjuk elő. A tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával, a 21. példában leírtakkal analóg módon történik. Kitermelés: az elméleti érték 64 %-a.

Színtelen, 167-168°C olvadáspontú kristályok (díetíléterből).

• · « «

27. példa

5, 11—Dihidro—8—klór—11— [{4-[3-[{(1-metil-ciklohexil)-karbonil]-etil-amino}-propi1]-1-píperidinil}-acetil]-6Hpirido[2,3—b][1,4]benzodiazepín-6-on ------------------------------------------------------------_v

3,13 mg (2,2 mmól) 1-metil-ciklohexán-karbonsav és

340 mg (3,0 mmól) N,N -karbonil-diimidazol 20 ml tetra/ hidrofuránnal készült oldatát keverés közben 1 órán át 45°C-on melegítjük. Ezután 920 mg (2 mmól) 5,1l-dihidro-8-klór-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]bcnzodiazpein-6-ont adunk hozzá, és a reakcióoldatot még kér órán keresztül 45‘C-on keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, és az etil-acetátos fázist ezután vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen (a Baker cég gyártmánya, 30-60 μιη) , etil-acetát/metanol/ -ammónium-hidroxid (9:1:0,1) eleggyel kroamtografalva tisztítjuk. A kívánt vegyuletet amorf termék alakjában 130 mg (az elméleti érték 11 %-a) kitermeléssel kapjuk meg. Vékonyrétegkromatográfiás R^-érték: 0,4 (vékonyréteg-lemezek: szilikagél, a Merek cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (680:150:20) elegy.

·· · • « ·♦ »♦ • « f · 44 * 4 ··· • •9» ·· ·· ·· ····

28. példa

5, ll-Dihidro-8-klór-ll-[ [4-{3-[ (triciklo[3,3,1,l^3/7]dec-

-1-il-karbonil)-etil-amino]propi1)-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1, 4]benzodiazpein-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5,ll-dihidro-8-klór-l1-[ {4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil} -acetil]-6H-pírido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és triciklo[3,3,1,1³'⁷]dekán-l-karbonsav-kloridból az elméletihez képest 20 %-os kitermeléssel. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya), etil-acetát/ /ciklohexán/metanol/ammönium-hidroxid (80:10:10:1) eluálószerrel kromatográfiásan történik.

Vékonyrétegkromatograflás R^-érték: 0,65 (vékonyréteg-lemezek: szilikagél, a Merek cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (680:150:150:20) .

29. példa

5, 11-Dihidro-11-[ (4-(4-( (2,2-dimetil-1-oxo-propil)-etil-amino]-butil}-1-piperidiní1]-acetil)-6H-pirido[2,3—b]— [1,4] benzodiazepm-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5,11—dihidro—11— [ (4-[4-(etil-amino)-butil]-1-piperidinil}-

-acetil]-6H-pirido[2,3-0 ][1,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-kloridból, az elméleti értékhez képest 62 %-os .**. * *t «** ·* · · • · ··· ·♦» · • · · · «· · · ···« «« ·· ·· ····

- 41 kitermeléssel.

Színtelen, 206-207°C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

30. példa

5,11-Dihidro-l1-[[4-{4-[(ciklopropil-karbonil)-etil-amino]-

-butil}-1-píperidíní1]-acetil)-6H-pirido[2,3-b][1,4]— benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-11-[{4-[4-(etil-amino)-buti 1]-1-piperidiní1}-6H-pirido[2,3b][1,4]benzodiazepin-6-onból és ciklopropán-karbonsav-kloridból állítjuk elő, az elméleti értékhez képest 67 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 202-204‘C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból) .

31, példa

5,11-Dihidro-11-{[4-{[(2,2-dimetil-l-oxo-butil)-etil-amino]-butil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido- [ 2,3-b] [1,4]benzodíazepm-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro-11-[[4-[4-(etil-amino)-buráij-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]bcnzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetil-butiril-kloridból állítjuk elő, az elméleti értékhez képest 64 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 153-155°C olvadáspontú kristályok (di etil-éterből).

·”· * 4** »· * · * Λ ««· »·1 » • ,··«··· ·«·· ·· ·· ·* ····

32. példa

5,11-Dihidro-l1-[ {4—{4—[ (2,2-dimetí1-1-oxo-pentil)-etil-

-amino] -butil} -1-piperidinil ]-acetil} -6H-pirido&2,3—t>] — [1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-dihidro—11—[{4-[4-(etil-amino)-butil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepln-6-onból és 2,2-dimetil-valeril-kloridból állítjuk elő, az elméleti értékhez képest 69 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 168-169°C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

33, példa

5,11-Dihidro-l1- { [4-[4-(3,4-dimetoxi-benzoil) -etil-amino]-butil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5,11-dihidro-l1-[ {4-[4 - (etil-amino)-butil]-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4(benzodiazepin-6-onból és

3,4-dimetoxi-benzoil-kloridból az elméleti értékhez képest %-os kitermeléssel.

Színtelen, 132-135°C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból) .**· * *· /* *· · * Λ · ···« • V · *· * »»·· 4· ·· ······

34, példa

5,1l-Dihídro-8-klór-11—[{4 —{4 —[ (2,2-dimetil-l-oxo-proppil-etil-amino]-butil)-1-piperidiníl]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1.példában leírtakkal analóg módon 5,11-díhidro-8-klór-l1-[{4-[4- (etil-amino)-butil]-1-píperidini1}-acetil ]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és pivaloil-kloridból, az elméleti értékhez képest 55 %-os kitermeléssel állítjuk elő. Színtelen, 205-207°C olvadáspontú kristályok etil-acetátból) .

35. példa

5,1l-Dlhidro-8-klór-l1-{[4-{4-[(2,2-dímeti1-1-oxo-pentí1)-etil-amino]-butil}-1-piperidin11]-acetil)-6H-pirido[ 2,3-b] [ 1, 4 ]benzodi a zepm-6-οη

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,11-díhidro-8-klór-11-[{4-[4-(etil-amino)-butil]-l-píperidiníl)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dimetll-valeríl-kloridból az elméleti értékhez képest 60 %-os kitermeléssel állítjuk elő.

Színtelen, 149-151‘C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

36. példa

4,9-Dihidro-3-metil-4-[ {4-(3-( (2,2-dimetí1-1-oxo-butil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-10H-tíeno[3,4—b][1,5]benzodiazepin-10-on • · • · · · · · · • · ··· ··· · ···· ·· ·· ·· ····

- 4 4 Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 4,9dihidro-3-metil-4-[{4 — [3—(etil-amino)-propil]-1-piperidinil} -acetil]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-onból és 2,2-dimeti1-butiril-kloridból, az elméleti értékhez képest 19 %-os kitermeléssel.

Színtelen, 207-208^cC olvadáspontú kristályok (acetonitrilből.

37. példa

4,9-Dihidro-3-metil-4-{[4—{3—((2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-amino]-propil}-1-piperídini 1]-acetil}-10H-tieno[3,4-b][1, 5]benzodiazepin-10-onból és pivaloil-klrodiból, az elméleti értékéhez képest 29 %-os kitermeléssel, állítjuk elő.

Színtelen, 188-189C olvadáspontú kristályok (acetonitrilből).

38. példa

5,11-Dihidro-l1-{[4-{2-[(benzol1)-metil-amino]-etil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin6-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő -5,11-dihidro-l1-[{4-[2-(meril-amino)-etil]-1-píperidini1) acetil]-6H-pirido[2,3-b1[1,4]benzodiazepin-6-onból és benzoil-kloridból, az elméleti értékhez képest 80 %-os kitermeléssel .

Színtelen, 120-122‘C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

• ·

- 4 5 -

39. példa

5,11-Díhidro-l1-[{4-{[ (acetil)-metil-amino]-metil}-1-pí- peridinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodiazepin-6-on

Az 1.példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő

5.11- dihidro-l1-[(4— [(metil-amino)-metil]-1-piperidinil)-acetil]-6H-pirido[2, 3-b][1,4]benzodiazepln-6-onból és acetil-kloridból, az elméletihez képest 83 %-os kitermeléssel .

Színtelen, 242-243'C olvadáspontéi kristályok (etil-acetátból).

40. példa

3-Klór-4-[{4-{-[(2,2-dimetil-l-oxo-propí1)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-1-metíl-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-ónból és pivaloil-kloridból, az elméleti értékhez képest 42 %-os kitermeléssel állítjuk elő.

Színtelen, 150-151'C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

41. példa

6.11- Dihidro-ll-[(4-{[ (2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amíno]-propil)-1-píperídin11]-acetil} -5H-pirido[2,3-b]- [1,4]benzodiazepíη-5-οη

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 6,11-dihidro-l1-[{3-[3-(eril-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-5H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodiazepin-5• ·

- 4 6 -ónból és 2,2-dimetil-valeril-kloridból, az elméleti értékhez képest 44 %-os kitermeléssel.

A vékonyrétegkromatogram R^-értéke: 0,6 (vékonyréteg lemez: szilikagél, a Merek cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxid (6,8:1,5:1,5:0,2).

42, példa

5,11—Dihidro—8—kiőr—11—[{4—{3—[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-

-etil-amino]-propil)-1-piperidinil]-acetil)-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

0,52 g (4 mmól) 2,2-dimetil-valeriánsav és 0,54 g (4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült opldatába 0⁼C-on, keverés közben 0,82 g (4 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk be. 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tovább keverjük, majd 1,8 g (4 mmól) 5,1l-dihidro-8-klór-l1-[í4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-6H-pirido[2 , 3-b][1,4]benzodiazepin-6-ont adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékot szilikagélen (a Baker cég gyártmánya) etil-acetát/metanol/ciklohexán/ammónium-hidroxid eleggyel (8:1:1:0,1), mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk.

Színtelen, 172-173^CC olvadáspontéi kristályokat kapunk (etil-acetátból) . Kitermelés: 160 mg (az elméleti értéknek %-a).

• · ·

- 47 Az anyag fizikai-kémiai tulajdonságai és spektroszkópiás adatai alapján teljesen azonosak a 12. példában leírtak szerint nyert anyaggal.

43. példa

5,11-Dihidro-l1-[{3—{3—[(benzoi1)-meti1-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirído[2,3-b][1, 4 ]benzodiazepin-6-on

A 8.példában leírtak szerint analóg módon állítjuk elő 11- (klór-acetíl) - 5,1 l-dihidro-6H-pirido[->, 3-b] [1,4 ]benzodiazepín-6-onból és 3-(3-[(benzoil)-meti1-amino]-propil}-piperidinböl. A tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával metilén-diklorid/metanol (99:1) eleggyel, mint eluálószerrel végzett kromatográfálással történik. Kitermelés: az elméleti érték 43 %-a.

Színtelen, 172-173°C olvadáspontú kristályok.

44. példa

5,11-Díhidro-l1-{[3—{3—[(acetil)-meti1-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pírído[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az előállítást a 8.példában leírtakkal analóg módon

11-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 3-{3-[(acetil)-metil-amino]-propil}-piperidinböl végezzük. A tisztítás szilikagélen (a Baker cég gyártmánya) növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-diklorid/metanol eleggyel történik.

Kitermelés: az elméleti értéknek 23 %-a.

• · · · • ·

Színtelen, 170-172‘C olvadáspontú kristályok.

45. példa

5,11-Dihidro-l1-{[4-{3-[ (2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-amino]-

-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az előállítást a 8.példában leírtakkal analóg módon

5,11-dihidro-11-{[4-(3-amino-propil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onból és 2,2-dímetil-valeril-klorídból végezzük, az elméleti értékhez képest %-os kitermeléssel.

Színtelen, 150-152°C olvadáspontú kristályok (etil-acetátból).

46, példa

5,10-Dihidro-5-{[4-{3-[ (2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-

-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil)-lIH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 5,10-dihidro-5-[{4-[3-(etil-amino)-propil]-1-piperidinil}-acetil]-11H-dibenzo[b,e](1,4]diazepin-11-onból végezzük.

A tisztítás szilikagélen (a Merek cég gyártmánya, 30-60 μπι) etil-acetát/ammónium-hidroxid (10:0,1) eleggyel, mint eluálószerrel történik.

Kitermelés: az elméleti érték 53 %-a.

Színtelen, 124-126'C olvadaspontú kristályok (dietil-éterböl).

• · · • « ·

- 49 A vékonyrétegkromatográfis R_f-értck: 0,5 (vékonyréteglemezek: szilikagél; a Merek cég gyártmánya; futtatószer: metilén-diklorid/ciklohexán/metanol/ammónium-hidroxld (6,8:1,5:1,5:0,2).

A következőkben a gyógyszerészeti alkalmazási formákat írjuk le, néhány példa kapcsán:

47. példa mg 5,11-Dihidro-l1-{[4-{3-[(2,2-dimetil)-1-oxo-butil)-etil-amino]-propil}-l-piperidinil]-aceril}-6H-pirido&2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó tabletták

Összetétel:

tabletta tartalmaz:

5,0	mg	hatóanyagot
148,0	mg	tejcukrot
65,0	mg	burgonyakeményitöt
2,0	mg	magnéziuin-sztearátot

220,0 mg

Előállítási eljárás

A burgonyakeményítőből 10 >:-os pépet állítunk elő. A hatóanyagot, tejcukrot és a többi burgonyakeményítőt összekeverjük, és a fenti péppel 1,5 mm csomótávolságú szitán granuláljuk. A granulátumé 45^:C-on megszárítjuk, a fenti méretű szitán átdörzsöljűk, magnézium-sztearáttal keverjük, és tablettákká sajtoljuk.

Tablettatömeg: 220 mg

Sajtolótömeg: 9 mm.

48. példa mg 5, 11-Dihidro-l1-{[4-{3-[ (2,2-dimetil)-1-oxo-butil) -etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4benzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsék

Az 1. példában leírtak szerint előállított tablettákat ismert módon olyan bevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal fényezzük .

Drazsétömeg: 300 mg.

49. példa mg 5,11-Dihidro-l1-{[4-{4-[(2,2-dimetil)-1-oxo-pentil)-etil-amino]-butil)-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihidrokloridot tartalmazó ampullák

Összetétel:

ampulla tartalmaz:

10,0 mg hatóanyagot

8,0 mg nátrium-kloridot

1,0 ml térfogatú vízzel feltöltve.

Előállítási eljárás

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd a megadott térfogatra töltjük fel. Az oldatot sterilizáljuk, és 1 ml-es ampullákba töltjük le.

Sterilizálás: 20 perc 120^cC-on.

··· • · ·

50. példa mg 5,1l-dihidro-8-klór-l1-{ [ 4- { [ (2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido [ 2,3-b] [ 1, 4 ] be.nzodiazepin-6-on tartalmú kúpok

Összetétel:

kúp tartalmaz:

20,0 mg hatóanyagot p

1,680,0 mg kúpmasszát (például Witepsol W 45-t)

1,700,0 mg.

Előállítási eljárás

A finoman porított hatóanyagot a megolvasztott, és 40°C-ra hűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A masszát 37°C-on gyengén előhűtött kúpformákba r.oltjúk.

Kúptömeg: 1,7 g.

51. példa

5,11-Dihidro-11—{[4—[4—[(2,2-dimetil)-1-oxo-pentil)-etil-amino]-butil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-plrido[2,3-b]- [1, 4]benzodiazepin-6-on-dihidrokloridot tartalmazó cseppek

Összetétel:
100 ml	csepp-oldat
0,035 g	p-hidroxi-benzcesav-metil-észter
0,015 g	p-hidroxi-benzoesav-propil-észter
0,05 g	ánizsolaj
0,06 g	mentol
10,0 g	vegytiszta etanol

• ·· ·

0,5 g	hatóanyag
1,0 g	nátrium-ciklámát
15,0 g	glicerin
100,0 g	desztillált víz.
Előállítási	el iáras

A hatóanyagot és a nátríum-ciklamátot körülbelül 70 ml vízben oldjuk, és a glicerint hozzáadjuk. A p-hidroxi-benzoesav-észtert, ánizsolajat, valamint mentolt feloldjuk etanolban, és ezt az oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Ezután vízzel 100 ml-re feltöltjük, és lebegő testeket nem tartalmazó oldattá szűrjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű kondenzált diazepinonok, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett sóik, azzal jellemezve, hogy képletükben

B jelentése kétvegyértékü (S), (T), (U), (V) általános képletű csoport, és

1 7

X, 1, m, n, valamint R -R szubsztituensek jelentése a következő:

X jelentése =CH- csoport vagy amennyiben B jelentése a kétértékű (S)-csoport, akkor egy nitrogénatom;

1 értéke 1, 2 vagy 3;

m értéke 1 vagy 2;

n értéke 1, 2, 3 vagy 4;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos nyíltvágy elágazó szénláncű alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 4-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 metilvagy metoxicsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben az aromás magban metil- vagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, alkiléncso• « «·«··· · • · · · ·· · · ···· · · · · · ···· portjában 1-3 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport;

R² és R^ jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénvagy halogénatom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;

R jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;

/ F4

R° és R' jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén-

7 atom, 1-3 szénatomszámü alkilcsoport, de R jelentése ezenkívül halogénatom is lehet.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kon-

denzált diazepinonok, és szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóik, azzal jellemezve, hogy képletükben X jelentése nitrogénatom; B jelentése kétértékű (S) általános képletű cső- port; 1 értéke 2; m értéke 1; n értéke 3 vagy 4; R¹ jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú al- kilcsoport; R² jelentése 4-6 szénatomos, elágazó szénláncú

alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, metil-ciklopentil-, metil-ciklohexil-, metil-heptilvagy adamantilcsoport;

és R⁴ .jelentése hidrogénatom vagy egyikük jejelentése metilcsoport vagy halogénatom, és a ·♦·» *··4 « « · • ··· ··· • · · · · · • · 4· · ·

- 55 -(CH₂)_n-NR¹-CO-R² általános képletű csoport a piperidinil-gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik.

3. Az (I) általános képletű, 2. igénypont szerinti kondenzált diazepinonok, és szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóik, azzal jellemezve, hogy képletükben

R jelentése etilcsoport.
4. A következő, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, és szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóik:
5.11- dihidro-l1-{[4-(3-((2,2-dimetil-l-oxo-butil)-

-etil-amino]propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

5.11- dihidro-l1-{[4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

5_Z11-dihidro-l1-{[4-[4-[(2,2-dimetil-l-oxo-pentil)-etil-amino]-butil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

5.11- dihidro—8—klór—11—{[4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxo-

-pentil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

5.11- dihidro—8—metil—11—{[4—{3—[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,

5.11- dihidro-l1-{[4-{3-[(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-

-etil-amino]-propil}-1-piperidinil]-acetil}-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on és ·« « · • « · · » Λ ··· ··· · • « · · · « · ·· ·« ·· ····

- 56 5,ll-dihidro-8-metll-ll-{[4-{3-[ (2,2-dlmetil-l-oxo-butil)-etil-amino]-propil{-1-piperidinil]-acetíl}-6H-pirido[2, 3-b[1, 4]benzodiazepín-6-on.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető sói.
6. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1-4. igénypont szerinti kondenzált diazepinont vagy ilyen kondenzált diazepinon - 5. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető - sót tartalmaz, a szokásos hordozóés/vagy segédanyagok mellett.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kondenzált diazepinonok felhasználása az agyi vérellátás arterioszklerotikus függőségü zavarainak, illetve a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére.
8. Az 1-5. és 7. igénypontok bármelyike szerinti kondenzált diazepinonok felhasználása tanulási- és emlékező-készséget növelő gyógyszerek előállítására.
9. Eljárás (I) általános képletű, 1-5. igénypontok szerinti kondenzált diazepinonok előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely, bázíkusan szubsztituált (II) általá- nos képletű - ahol

X, B, 1, m, n és R jelentése az 1. igénypontban megadott kondenzált diazepinont valamely (III) általános képletű 2 ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott - kar9 * · · Λ · • · ··· ··· ·

9 * · · Λ « 9 9 ··»· «· ·· ·· ····

- 57 bonsavval vagy annak reakcióképes származékával oldószerben, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatunk vagy

b) valamely (IV) általános képletű - ahol

X és B jelentése az 1. igénypontban megadott diazepinont valamely (V) általános képletű - ahol

1 2

1, m, n, R és R jelentése az 1. igénypont- ban megadott és Nu jelentése nukleofug csoport karbonsavszármazékkal oldószerben reagáltatunk;

és kívánt esetben ezután a nyert (I) általános képletű vegyületeket diasztereomer, illetve enantiomer formáikra választjuk szét, és/vagy a nyert sókat a szabad bázisokká, és/vagy a nyert szabad bázisokat szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóikká, különösen fiziológiásán elviselhető sóikká alakítjuk át.