JP2002173485A - スピロ化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規スピロ化合物を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）
［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ置換基を有して
いてもよいベンゼン環を、Ｅは置換基を有していてもよ
い２価の鎖状炭化水素基を、ＸはＣＯ等を、Ｒ１は置換
基を有していてもよい炭化水素基等を示し、またはＲ１
はＡ２環の環構成炭素原子と結合して縮合環を形成して
もよく、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表
される化合物またはその塩。
いてもよいベンゼン環を、Ｅは置換基を有していてもよ
い２価の鎖状炭化水素基を、ＸはＣＯ等を、Ｒ１は置換
基を有していてもよい炭化水素基等を示し、またはＲ１
はＡ２環の環構成炭素原子と結合して縮合環を形成して
もよく、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表
される化合物またはその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規スピロ化合
物、その製造法およびノシセプチン受容体結合剤等に関
する。
物、その製造法およびノシセプチン受容体結合剤等に関
する。
【０００２】
【従来の技術】近年の遺伝子技術の進歩により、生体内
から今まで全く知られていなかった受容体が続々と見出
されるようになってきている。これら新しく見出された
受容体は、その受容体が遺伝子的に欠損したマウス、い
わゆるノックアウトマウスの研究やその内在性のペプチ
ド性リガンドを用いた実験などにより、その受容体の生
体における機能や疾患との関わりが解明されつつある。
このような受容体に結合する非ペプチド性の結合剤は受
容体の機能や疾患との関わりあいを解明するにとどまら
ず、この受容体に起因する疾患の予防と治療に有効な薬
物になることがおおいに期待できる。ノシセプチン受容
体（ＯＲＬ−１、オーファニンＦＱ受容体ともいう）
は、ＧＴＰ結合タンパク共役型受容体として単離された
（ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９４年３４１巻３３頁）。さ
らに、内在性リガンドとしてアミノ酸１７個からなるペ
プチドのノシセプチンが同定された（Ｓｃｉｅｎｃｅ
１９９５年２７０巻７９２頁）。その後、ノシセプチン
受容体を遺伝子的に欠損したマウスやノシセプチンを用
いた研究などがなされ、ノシセプチンの生体における機
能や疾患との関わりが解明されつつある。例えば、ノシ
セプチンを脳内に投与することによって痛みに対する反
応性や自発運動量が変化することが報告されている。ま
た、ノシセプチンは水迷路学習試験や受動的回避学習試
験において学習や記憶障害を惹起することが報告されて
いる。ノシセプチン受容体を遺伝子的に欠損させたマウ
スは、野生型マウスと比べて記憶がよいことが報告され
ている。その他、脳におけるリズム調律、食欲の調節、
水利尿、血管拡張作用、全身血液降下作用に関与してい
るといわれている（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５年２７０
巻７９２頁、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７
年９巻１９４頁、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９
９８年１８５巻７８９頁、Ｎａｔｕｒｅ１９９８年３９
４巻５７７頁、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９７年６０巻Ｐ
Ｌ１５頁、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９９年１９巻
２１５２頁、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｓｃ
ｉ．１９９７年１８巻２９３頁等）。
から今まで全く知られていなかった受容体が続々と見出
されるようになってきている。これら新しく見出された
受容体は、その受容体が遺伝子的に欠損したマウス、い
わゆるノックアウトマウスの研究やその内在性のペプチ
ド性リガンドを用いた実験などにより、その受容体の生
体における機能や疾患との関わりが解明されつつある。
このような受容体に結合する非ペプチド性の結合剤は受
容体の機能や疾患との関わりあいを解明するにとどまら
ず、この受容体に起因する疾患の予防と治療に有効な薬
物になることがおおいに期待できる。ノシセプチン受容
体（ＯＲＬ−１、オーファニンＦＱ受容体ともいう）
は、ＧＴＰ結合タンパク共役型受容体として単離された
（ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９４年３４１巻３３頁）。さ
らに、内在性リガンドとしてアミノ酸１７個からなるペ
プチドのノシセプチンが同定された（Ｓｃｉｅｎｃｅ
１９９５年２７０巻７９２頁）。その後、ノシセプチン
受容体を遺伝子的に欠損したマウスやノシセプチンを用
いた研究などがなされ、ノシセプチンの生体における機
能や疾患との関わりが解明されつつある。例えば、ノシ
セプチンを脳内に投与することによって痛みに対する反
応性や自発運動量が変化することが報告されている。ま
た、ノシセプチンは水迷路学習試験や受動的回避学習試
験において学習や記憶障害を惹起することが報告されて
いる。ノシセプチン受容体を遺伝子的に欠損させたマウ
スは、野生型マウスと比べて記憶がよいことが報告され
ている。その他、脳におけるリズム調律、食欲の調節、
水利尿、血管拡張作用、全身血液降下作用に関与してい
るといわれている（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５年２７０
巻７９２頁、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７
年９巻１９４頁、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９
９８年１８５巻７８９頁、Ｎａｔｕｒｅ１９９８年３９
４巻５７７頁、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９７年６０巻Ｐ
Ｌ１５頁、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９９年１９巻
２１５２頁、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｓｃ
ｉ．１９９７年１８巻２９３頁等）。
【０００３】ＷＯ ９９／２９６９６に、ノシセプチン
受容体拮抗作用を有する下記のスピロ化合物が記載され
ているが、その側鎖においてアシル化またはスルホニル
化されたアミンに関する記載はない。
受容体拮抗作用を有する下記のスピロ化合物が記載され
ているが、その側鎖においてアシル化またはスルホニル
化されたアミンに関する記載はない。
【化１０】 ［式中、ＸはＯまたはＣＨ２−を、Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−
(ＣＨ２)ｎ−またはＮ(ＣＨ３)−を、ｎは１または２
を、またはＸとＹとが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｚは
−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または＝ＣＨ−を、Ａ１
は式
(ＣＨ２)ｎ−またはＮ(ＣＨ３)−を、ｎは１または２
を、またはＸとＹとが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｚは
−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または＝ＣＨ−を、Ａ１
は式
【化１１】 を示す。］ また、ＷＯ ００／０６５４５に、ノシセプチン受容体
リガンドとして有用である下記のスピロ化合物が記載さ
れているが、その側鎖においてアシル化またはスルホニ
ル化されたアミンに関する記載はない。
リガンドとして有用である下記のスピロ化合物が記載さ
れているが、その側鎖においてアシル化またはスルホニ
ル化されたアミンに関する記載はない。
【化１２】 ［式中、Ｘ１は
【化１３】 （Ｒ１２はＨ等を、Ｑは−ＣＨ２−等を、ｍは１または
２を示す）等を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞ
れＨ等を、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれＲ５−（Ｃ
１−Ｃ１２）アルキル等を、Ｒ５は−ＮＲ１９Ｒ２０等
を、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれＨ、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール
またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。］ 一方、ＷＯ ９４／１７０４５およびＷＯ ９８／２５
６０４に、側鎖にアシル化されたアミンを有するスピロ
化合物が記載されているが、それぞれタキキニン拮抗薬
およびケモカインモジュレーターに関するものであり、
ノシセプチン受容体結合剤に関する記載はない。
２を示す）等を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞ
れＨ等を、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれＲ５−（Ｃ
１−Ｃ１２）アルキル等を、Ｒ５は−ＮＲ１９Ｒ２０等
を、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれＨ、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール
またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示す。］ 一方、ＷＯ ９４／１７０４５およびＷＯ ９８／２５
６０４に、側鎖にアシル化されたアミンを有するスピロ
化合物が記載されているが、それぞれタキキニン拮抗薬
およびケモカインモジュレーターに関するものであり、
ノシセプチン受容体結合剤に関する記載はない。
【化１４】 ［式中、ｋは０、１または２を、ｌおよびｍはそれぞれ
０，１，２，３，４または５（但し、ｌ＋ｍ＝０，１，
２，３，４または５）を、Ｒ１は‐ＮＲ６ＣＯＲ ７等で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（Ｒ６およびＲ
７はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル等を示
す）を、Ｘは炭素原子で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
はそれぞれＨ等を、またはＲ４とＲ５とでアリールを形
成してもよい。］ また、これらの公報には、ｋが０
で、ｌが２で、ｍが１で、Ｒ６がフェニルで、Ｒ７がＣ
１−６アルキルで、Ｘが炭素原子で、Ｒ２およびＲ３が
Ｈで、Ｒ ４とＲ５とでアリールを形成している組み合わ
せに関する記載はない。また、ＥＰ−Ａ−４４５９７４
に、側鎖にアシル化されたアミンを有するスピロ化合物
が記載されているが、シグマ受容体リガンドに関するも
のであり、ノシセプチン受容体結合剤に関する記載はな
い。
０，１，２，３，４または５（但し、ｌ＋ｍ＝０，１，
２，３，４または５）を、Ｒ１は‐ＮＲ６ＣＯＲ ７等で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（Ｒ６およびＲ
７はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル等を示
す）を、Ｘは炭素原子で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
はそれぞれＨ等を、またはＲ４とＲ５とでアリールを形
成してもよい。］ また、これらの公報には、ｋが０
で、ｌが２で、ｍが１で、Ｒ６がフェニルで、Ｒ７がＣ
１−６アルキルで、Ｘが炭素原子で、Ｒ２およびＲ３が
Ｈで、Ｒ ４とＲ５とでアリールを形成している組み合わ
せに関する記載はない。また、ＥＰ−Ａ−４４５９７４
に、側鎖にアシル化されたアミンを有するスピロ化合物
が記載されているが、シグマ受容体リガンドに関するも
のであり、ノシセプチン受容体結合剤に関する記載はな
い。
【化１５】 ［式中、ＡおよびＢはそれぞれＨ等を、Ｑは結合手等
を、Ｒ１は炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ
等を示す。］
を、Ｒ１は炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ
等を示す。］
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ノシセプチン受容体結
合剤は、各種中枢神経系の疾患、痛み、リウマチ、過敏
性腸疾患、排尿障害、尿失禁、尿崩症、多尿症、低血
圧、肥満等の予防と治療に有用であることが期待でき
る。本発明は、ノシセプチン受容体結合作用に基づく中
枢神経系疾患等の予防・治療剤として有用な新規スピロ
化合物等を提供するものである。
合剤は、各種中枢神経系の疾患、痛み、リウマチ、過敏
性腸疾患、排尿障害、尿失禁、尿崩症、多尿症、低血
圧、肥満等の予防と治療に有用であることが期待でき
る。本発明は、ノシセプチン受容体結合作用に基づく中
枢神経系疾患等の予防・治療剤として有用な新規スピロ
化合物等を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ノシセプ
チン受容体結合作用を有する化合物について鋭意検討し
た結果、下記式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩
などが優れたノシセプチン受容体結合活性などを有する
ことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、（１）式（Ｉ）
チン受容体結合作用を有する化合物について鋭意検討し
た結果、下記式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩
などが優れたノシセプチン受容体結合活性などを有する
ことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、（１）式（Ｉ）
【化１６】 ［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換
基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘ
はＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子と結
合して隣接するＸおよびＮとともに置換基を有していて
もよい縮合環を形成してもよく、‐‐‐は単結合または
二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩（但
し、N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オキ
ソ−N−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド フ
マル酸塩および１−アセチル−N−（３−クロロフェニ
ル）−N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−4−ピペリジンカル
ボキサミドを除く）、（２）Ｒ１が置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香
族複素環基である上記（１）記載の化合物、（３）式
（Ｉ）の化合物が、式
いてもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換
基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘ
はＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子と結
合して隣接するＸおよびＮとともに置換基を有していて
もよい縮合環を形成してもよく、‐‐‐は単結合または
二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩（但
し、N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オキ
ソ−N−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド フ
マル酸塩および１−アセチル−N−（３−クロロフェニ
ル）−N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−4−ピペリジンカル
ボキサミドを除く）、（２）Ｒ１が置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香
族複素環基である上記（１）記載の化合物、（３）式
（Ｉ）の化合物が、式
【化１７】 ［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ(1)ハロゲン原
子、(2)(1')ハロゲン原子、(2')ニトロ基、(3')シアノ
基、(4')ヒドロキシ基、(5')チオール基、(6')スルホ
基、(7')スルフィノ基、(8')ホスホノ基、(9')モノ−、
ジ−もしくはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、(1
0')オキソ基、(11')アミジノ基、(12')イミノ基、(13')
炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んで
いてもよい３〜６員の環状アミノ基、(14')Ｃ１−３ア
ルキレンジオキシ基、(15')Ｃ１−６アルコキシ基、(1
6')Ｃ１ −６アルキルチオ基、(17')カルボキシル基、(1
8')Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(19')Ｃ１−６ア
ルキル−カルボニルオキシ基、(20')Ｃ１−６アルコキ
シ−カルボニル基、(21')Ｃ７−１１アラルキルオキシ
−カルボニル基、(22')チオカルバモイル基、(23')Ｃ
１−６アルキルスルフィニル基、(24')Ｃ１−６アルキ
ルスルホニル基、(25')スルファモイル基またはモノ−
もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、(2
6')Ｃ６−１０アリールスルファモイル基、(27')Ｃ
６−１０アリール基、(28')Ｃ６−１０アリールオキシ
基、(29')Ｃ６−１０アリールチオ基、(30')Ｃ６−１０
アリールスルフィニル基、(31')Ｃ６−１０アリールス
ルホニル基、(32')Ｃ６−１０アリール−カルボニル
基、(33')Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、
(34')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−
カルボニルアミノ基、(35')式−ＣＯＮＲ３Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ(1'')水素原子、(2'')
(1''')ハロゲン原子、(2''')ニトロ基、(3''')シアノ
基、(4''')ヒドロキシ基、(5''')チオール基、(6''')ス
ルホ基、(7''')スルフィノ基、(8''')ホスホノ基、
(9''')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル
基、(10''')オキソ基、(11''')アミジノ基、(12''')イ
ミノ基、(13''')式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ
６はそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ
６−１０アリール基を示すか、またはＲ５とＲ６は隣接
する窒素原子とともに３〜８員の含窒素複素環を示す）
で表される基、(14''')Ｃ１−３アルキレンジオキシ
基、(15''')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アル
コキシ基、(16''')Ｃ１−６アルキルチオ基、(17''')カ
ルボキシル基、(18''')Ｃ１−６アルキル−カルボニル
基、(19''')Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(20''')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(21''')Ｃ
７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基、(22''')カ
ルバモイル基、(23''')チオカルバモイル基、(24''')モ
ノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(25''')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、(26''')
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、(27''')Ｃ １−６ア
ルキルスルホニル基、(28''')スルファモイル基、(2
9''')モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモ
イル基、(30''')Ｃ６−１０アリールスルファモイル
基、(31''')Ｃ６−１０アリールオキシ基、(32''')Ｃ
６−１０アリールチオ基、(33''')Ｃ６−１０アリール
スルフィニル基、(34''')Ｃ６−１０アリールスルホニ
ル基、(35''')Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、(3
6''')Ｃ６−１ ０アリール−カルボニルオキシ基、(3
7''')ハロゲン化されていてもよいＣ１− ６アルキル−
カルボニルアミノ基、(38''')酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含
む５〜１２員の複素環基、および(39''')ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ア
ミノスルホニル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３ア
ルキレンジオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ
６−１０アリール基から選択される置換基を１〜３個有
していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素基、または
(3'')オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロ
アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基またはＣ７−１１アラルキル基で１〜４個置換され
ていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜１２員の
複素環基を示すか、またはＲ３とＲ４は隣接する窒素原
子とともに(i)ヒドロキシ基、(ii)シアノ基、(iii)Ｃ
１−３アシル基および(iv)式−Ｗ−Ｒ７［式中、Ｗは結
合手または原子数１〜３の２価の基を示し、Ｒ７はハロ
ゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよ
びメチレンジオキシから選択される置換基を１〜２個有
していてもよい５〜６員環を示す］から選択される置換
基を有していてもよい３〜８員の含窒素複素環を形成し
てもよい。）で表される基、(36')式−ＮＲ３Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される
基、(37')式−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３および
Ｒ４は前記と同意義を示す）で表される基、(38')式−
ＮＲ３ＣＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義
を示す）で表される基、(39')式−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ
４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表
される基および(40')Ｃ６−１０アリール基を１〜３個
有していてもよいＣ１−３アルキル基で置換されていて
もよい窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた
１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する複素環基から
なる群［以下、置換基群Ａと称する］から選択される置
換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭
化水素基、(3)置換基群Ａから選択される置換基を有し
ていてもよいアミノ基、(4)Ｃ１−３アシルアミノ基、
(5)置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有して
いてもよいＣ１−６アルコキシ基および(6)Ｃ１−３ア
ルキレンジオキシ基から選択される置換基を１〜２個有
していてもよいベンゼン環を示し；Ｅは置換基群Ａから
選択されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２
価の鎖状炭化水素基を示し；ＸはＣＯまたはＳＯ２を示
し；Ｒ１は置換基群Ａから選択される置換基をそれぞれ
１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素
基、または置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個
有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素基および
置換基群Ａからなる群から選択される置換基を有してい
てもよい５〜１２員の複素環基を示し、またはＲ１はＡ
２環の環構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮと
ともに置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよ
く；‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表され
る化合物である上記（１）記載の化合物またはその塩
（但し、N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−
オキソ−N−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
フマル酸塩および１−アセチル−N−（３−クロロフ
ェニル）−N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］−4−ピペリジン
カルボキサミドを除く）、（４）Ｒ１が置換基を有して
いてもよい炭化水素基である上記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキ
ル基である上記（１）記載の化合物、（６）Ｒ１が置換
基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバ
モイルアミノ基または置換基を有していてもよいスルホ
ニルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
基である上記（１）記載の化合物、（７）ＥがＣ２−６
アルキレン基である上記（１）記載の化合物、（８）Ａ
２環と縮合する環が５ないし８員環である上記（１）記
載の化合物、（９）縮合環を形成するときのＲ１が式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− ［式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。］で表される基である上記（１）
記載の化合物。（１０）Ａ１環が無置換ベンゼン環で、
Ａ２環がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲ
ン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる
１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
環を、ＥがＣ２−６アルキレン基で、Ｒ１が置換基を有
していてもよいカルバモイル基、置換基を有していても
よいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル
アミノ基もしくは置換基を有していてもよいスルホニル
アミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を
示し、またはＲ１が式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− （式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。）で表される基を示してＡ２環の
環構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮとともに
縮合環を形成してもよい上記（１）記載の化合物、（１
１）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、（１２）
式
子、(2)(1')ハロゲン原子、(2')ニトロ基、(3')シアノ
基、(4')ヒドロキシ基、(5')チオール基、(6')スルホ
基、(7')スルフィノ基、(8')ホスホノ基、(9')モノ−、
ジ−もしくはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、(1
0')オキソ基、(11')アミジノ基、(12')イミノ基、(13')
炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んで
いてもよい３〜６員の環状アミノ基、(14')Ｃ１−３ア
ルキレンジオキシ基、(15')Ｃ１−６アルコキシ基、(1
6')Ｃ１ −６アルキルチオ基、(17')カルボキシル基、(1
8')Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(19')Ｃ１−６ア
ルキル−カルボニルオキシ基、(20')Ｃ１−６アルコキ
シ−カルボニル基、(21')Ｃ７−１１アラルキルオキシ
−カルボニル基、(22')チオカルバモイル基、(23')Ｃ
１−６アルキルスルフィニル基、(24')Ｃ１−６アルキ
ルスルホニル基、(25')スルファモイル基またはモノ−
もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、(2
6')Ｃ６−１０アリールスルファモイル基、(27')Ｃ
６−１０アリール基、(28')Ｃ６−１０アリールオキシ
基、(29')Ｃ６−１０アリールチオ基、(30')Ｃ６−１０
アリールスルフィニル基、(31')Ｃ６−１０アリールス
ルホニル基、(32')Ｃ６−１０アリール−カルボニル
基、(33')Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、
(34')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−
カルボニルアミノ基、(35')式−ＣＯＮＲ３Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ(1'')水素原子、(2'')
(1''')ハロゲン原子、(2''')ニトロ基、(3''')シアノ
基、(4''')ヒドロキシ基、(5''')チオール基、(6''')ス
ルホ基、(7''')スルフィノ基、(8''')ホスホノ基、
(9''')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル
基、(10''')オキソ基、(11''')アミジノ基、(12''')イ
ミノ基、(13''')式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ
６はそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ
６−１０アリール基を示すか、またはＲ５とＲ６は隣接
する窒素原子とともに３〜８員の含窒素複素環を示す）
で表される基、(14''')Ｃ１−３アルキレンジオキシ
基、(15''')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アル
コキシ基、(16''')Ｃ１−６アルキルチオ基、(17''')カ
ルボキシル基、(18''')Ｃ１−６アルキル−カルボニル
基、(19''')Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(20''')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(21''')Ｃ
７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基、(22''')カ
ルバモイル基、(23''')チオカルバモイル基、(24''')モ
ノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(25''')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、(26''')
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、(27''')Ｃ １−６ア
ルキルスルホニル基、(28''')スルファモイル基、(2
9''')モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモ
イル基、(30''')Ｃ６−１０アリールスルファモイル
基、(31''')Ｃ６−１０アリールオキシ基、(32''')Ｃ
６−１０アリールチオ基、(33''')Ｃ６−１０アリール
スルフィニル基、(34''')Ｃ６−１０アリールスルホニ
ル基、(35''')Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、(3
6''')Ｃ６−１ ０アリール−カルボニルオキシ基、(3
7''')ハロゲン化されていてもよいＣ１− ６アルキル−
カルボニルアミノ基、(38''')酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含
む５〜１２員の複素環基、および(39''')ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ア
ミノスルホニル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３ア
ルキレンジオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ
６−１０アリール基から選択される置換基を１〜３個有
していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素基、または
(3'')オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロ
アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基またはＣ７−１１アラルキル基で１〜４個置換され
ていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜１２員の
複素環基を示すか、またはＲ３とＲ４は隣接する窒素原
子とともに(i)ヒドロキシ基、(ii)シアノ基、(iii)Ｃ
１−３アシル基および(iv)式−Ｗ−Ｒ７［式中、Ｗは結
合手または原子数１〜３の２価の基を示し、Ｒ７はハロ
ゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよ
びメチレンジオキシから選択される置換基を１〜２個有
していてもよい５〜６員環を示す］から選択される置換
基を有していてもよい３〜８員の含窒素複素環を形成し
てもよい。）で表される基、(36')式−ＮＲ３Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される
基、(37')式−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３および
Ｒ４は前記と同意義を示す）で表される基、(38')式−
ＮＲ３ＣＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義
を示す）で表される基、(39')式−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ
４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表
される基および(40')Ｃ６−１０アリール基を１〜３個
有していてもよいＣ１−３アルキル基で置換されていて
もよい窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた
１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する複素環基から
なる群［以下、置換基群Ａと称する］から選択される置
換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭
化水素基、(3)置換基群Ａから選択される置換基を有し
ていてもよいアミノ基、(4)Ｃ１−３アシルアミノ基、
(5)置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有して
いてもよいＣ１−６アルコキシ基および(6)Ｃ１−３ア
ルキレンジオキシ基から選択される置換基を１〜２個有
していてもよいベンゼン環を示し；Ｅは置換基群Ａから
選択されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２
価の鎖状炭化水素基を示し；ＸはＣＯまたはＳＯ２を示
し；Ｒ１は置換基群Ａから選択される置換基をそれぞれ
１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素
基、または置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個
有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素基および
置換基群Ａからなる群から選択される置換基を有してい
てもよい５〜１２員の複素環基を示し、またはＲ１はＡ
２環の環構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮと
ともに置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよ
く；‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表され
る化合物である上記（１）記載の化合物またはその塩
（但し、N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−
オキソ−N−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
フマル酸塩および１−アセチル−N−（３−クロロフ
ェニル）−N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］−4−ピペリジン
カルボキサミドを除く）、（４）Ｒ１が置換基を有して
いてもよい炭化水素基である上記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキ
ル基である上記（１）記載の化合物、（６）Ｒ１が置換
基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバ
モイルアミノ基または置換基を有していてもよいスルホ
ニルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
基である上記（１）記載の化合物、（７）ＥがＣ２−６
アルキレン基である上記（１）記載の化合物、（８）Ａ
２環と縮合する環が５ないし８員環である上記（１）記
載の化合物、（９）縮合環を形成するときのＲ１が式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− ［式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。］で表される基である上記（１）
記載の化合物。（１０）Ａ１環が無置換ベンゼン環で、
Ａ２環がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲ
ン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる
１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
環を、ＥがＣ２−６アルキレン基で、Ｒ１が置換基を有
していてもよいカルバモイル基、置換基を有していても
よいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル
アミノ基もしくは置換基を有していてもよいスルホニル
アミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を
示し、またはＲ１が式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− （式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。）で表される基を示してＡ２環の
環構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮとともに
縮合環を形成してもよい上記（１）記載の化合物、（１
１）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、（１２）
式
【化１８】 ［式中、Ａ１環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表
される化合物またはその塩と式
を示し、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表
される化合物またはその塩と式
【化１９】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、Ａ２環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換基
を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘは
ＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していても
よい炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族
複素環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子
と結合して隣接するＸおよびＮとともに縮合環を形成し
てもよい。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることを特徴とする式
てもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換基
を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘは
ＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していても
よい炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族
複素環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子
と結合して隣接するＸおよびＮとともに縮合環を形成し
てもよい。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることを特徴とする式
【化２０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩（但し、N−［３−（インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−N−フェニル−３−ピロリジン
カルボキサミドフマル酸塩および１−アセチル−N−
（３−クロロフェニル）−N−［３−（インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
4−ピペリジンカルボキサミドを除く）の製造法、（１
３）
物またはその塩（但し、N−［３−（インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−N−フェニル−３−ピロリジン
カルボキサミドフマル酸塩および１−アセチル−N−
（３−クロロフェニル）−N−［３−（インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
4−ピペリジンカルボキサミドを除く）の製造法、（１
３）
【化２１】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、Ａ１環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換基
を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、‐‐
‐は単結合または二重結合を示す。］で表される化合物
またはその塩と式
てもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換基
を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、‐‐
‐は単結合または二重結合を示す。］で表される化合物
またはその塩と式
【化２２】 ［式中、Ａ２環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ＸはＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を
有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環
構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮとともに縮
合環を形成してもよい。］で表される化合物またはその
塩とを反応させることを特徴とする式
を示し、ＸはＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を
有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環
構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮとともに縮
合環を形成してもよい。］で表される化合物またはその
塩とを反応させることを特徴とする式
【化２３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩（但し、N−［３−（インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−N−フェニル−３−ピロリジン
カルボキサミドフマル酸塩および１−アセチル−N−
（３−クロロフェニル）−N−［３−（インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
4−ピペリジンカルボキサミドを除く）の製造法、（１
４）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを
含有してなる医薬組成物、（１５）上記（１）記載の化
合物またはそのプロドラッグを含有してなるノシセプチ
ン受容体結合剤、（１６）式
物またはその塩（但し、N−［３−（インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−N−フェニル−３−ピロリジン
カルボキサミドフマル酸塩および１−アセチル−N−
（３−クロロフェニル）−N−［３−（インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
4−ピペリジンカルボキサミドを除く）の製造法、（１
４）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを
含有してなる医薬組成物、（１５）上記（１）記載の化
合物またはそのプロドラッグを含有してなるノシセプチ
ン受容体結合剤、（１６）式
【化２４】 ［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換
基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘ
はＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子と結
合して隣接するＸおよびＮとともに置換基を有していて
もよい縮合環を形成してもよく、‐‐‐は単結合または
二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなるノシセプチン受容
体結合剤、（１７）ノシセプチン受容体拮抗剤である上
記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結
合剤、（１８）ノシセプチン受容体に関与する疾患の予
防・治療剤である上記（１５）または（１６）記載のノ
シセプチン受容体結合剤、（１９）中枢神経系疾患予防
・治療剤である上記（１５）または（１６）記載のノシ
セプチン受容体結合剤、（２０）痛みの予防・治療剤で
ある上記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受
容体結合剤、（２１）哺乳動物に対して上記（１５）ま
たは（１６）記載のノシセプチン受容体結合剤を有効量
投与することを特徴とするノシセプチン受容体に関与す
る疾患の予防・治療方法、（２２）哺乳動物に対して上
記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結
合剤を有効量投与することを特徴とする中枢神経系疾患
の予防・治療方法、（２３）哺乳動物に対して上記（１
５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結合剤を
有効量投与することを特徴とする痛みの予防・治療方
法、（２４）ノシセプチン受容体に関与する疾患の予防
・治療剤を製造するための上記（１５）または（１６）
記載のノシセプチン受容体結合剤の使用、（２５）中枢
神経系疾患の予防・治療剤を製造するための上記（１
５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結合剤の
使用、および（２６）痛みの予防・治療剤を製造するた
めの上記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受
容体結合剤の使用等に関する。
いてもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換
基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘ
はＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子と結
合して隣接するＸおよびＮとともに置換基を有していて
もよい縮合環を形成してもよく、‐‐‐は単結合または
二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなるノシセプチン受容
体結合剤、（１７）ノシセプチン受容体拮抗剤である上
記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結
合剤、（１８）ノシセプチン受容体に関与する疾患の予
防・治療剤である上記（１５）または（１６）記載のノ
シセプチン受容体結合剤、（１９）中枢神経系疾患予防
・治療剤である上記（１５）または（１６）記載のノシ
セプチン受容体結合剤、（２０）痛みの予防・治療剤で
ある上記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受
容体結合剤、（２１）哺乳動物に対して上記（１５）ま
たは（１６）記載のノシセプチン受容体結合剤を有効量
投与することを特徴とするノシセプチン受容体に関与す
る疾患の予防・治療方法、（２２）哺乳動物に対して上
記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結
合剤を有効量投与することを特徴とする中枢神経系疾患
の予防・治療方法、（２３）哺乳動物に対して上記（１
５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結合剤を
有効量投与することを特徴とする痛みの予防・治療方
法、（２４）ノシセプチン受容体に関与する疾患の予防
・治療剤を製造するための上記（１５）または（１６）
記載のノシセプチン受容体結合剤の使用、（２５）中枢
神経系疾患の予防・治療剤を製造するための上記（１
５）または（１６）記載のノシセプチン受容体結合剤の
使用、および（２６）痛みの予防・治療剤を製造するた
めの上記（１５）または（１６）記載のノシセプチン受
容体結合剤の使用等に関する。
【０００６】Ｒ１で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂
肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂肪族炭
化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数
１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えば
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル
基、シクロアルケニルアルキル基およびアリール基等が
用いられる。「アルキル基」は、例えば低級アルキル基
等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル
等のＣ１−６アルキル基等が汎用される。「アルケニル
基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えば
ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニルおよび２，２−ジメチル−ペント
−４−エニル等のＣ２−７アルケニル基等が汎用され
る。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が
好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プ
ロピニル等のＣ２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基
等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよび
アダマンチル等のＣ３−１０シクロアルキル基等が汎用
される。「シクロアルケニル基」は、例えば低級シクロ
アルケニル基が好ましく、例えばビニル、１−プロペニ
ル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテ
ニル等のＣ２−６アルケニル基等が汎用される。「シク
ロアルキルアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル
アルキル基が好ましく、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキ
シルエチル等のＣ４−９シクロアルキルアルキル基等が
汎用される。「シクロアルケニルアルキル基」は、例え
ば低級シクロアルケニルアルキル基が好ましく、シクロ
ペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘ
キセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘ
プテニルメチル、シクロヘプテニルエチルおよびビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル等
などのＣ４−９シクロアルケニルアルキル等が汎用され
る。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル
等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニ
ル基等が汎用される。また、Ｒ１ならびに下記のＲ３お
よびＲ４で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」は、上記「シクロアルキル基」
または「シクロアルキルアルキル基」のシクロアルキル
基がベンゼン環と縮合して形成される基（例、インダニ
ル等の多環式炭化水素基）を包含する。
い炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂
肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂肪族炭
化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数
１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えば
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル
基、シクロアルケニルアルキル基およびアリール基等が
用いられる。「アルキル基」は、例えば低級アルキル基
等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル
等のＣ１−６アルキル基等が汎用される。「アルケニル
基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えば
ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニルおよび２，２−ジメチル−ペント
−４−エニル等のＣ２−７アルケニル基等が汎用され
る。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が
好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プ
ロピニル等のＣ２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基
等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよび
アダマンチル等のＣ３−１０シクロアルキル基等が汎用
される。「シクロアルケニル基」は、例えば低級シクロ
アルケニル基が好ましく、例えばビニル、１−プロペニ
ル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテ
ニル等のＣ２−６アルケニル基等が汎用される。「シク
ロアルキルアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル
アルキル基が好ましく、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキ
シルエチル等のＣ４−９シクロアルキルアルキル基等が
汎用される。「シクロアルケニルアルキル基」は、例え
ば低級シクロアルケニルアルキル基が好ましく、シクロ
ペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘ
キセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘ
プテニルメチル、シクロヘプテニルエチルおよびビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル等
などのＣ４−９シクロアルケニルアルキル等が汎用され
る。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル
等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニ
ル基等が汎用される。また、Ｒ１ならびに下記のＲ３お
よびＲ４で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」は、上記「シクロアルキル基」
または「シクロアルキルアルキル基」のシクロアルキル
基がベンゼン環と縮合して形成される基（例、インダニ
ル等の多環式炭化水素基）を包含する。
【０００７】Ｒ１で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置
換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
キシ基、チオール基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホ
ノ基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキ
ル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリ
フルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、
５,５,５−トリフルオロペンチル、６,６,６−トリフル
オロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−
Ｃ１−６アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミ
ノ基、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ
基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６ア
ルコキシ基等）、低級アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、カルボキシル
基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ
１−６アルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイル
オキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、
低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル
基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル等のＣ７ −１１アラルキルオキシ−
カルボニル基等）、チオカルバモイル基、低級アルキル
スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル等のＣ１ −６アルキルスルフィニル基）、
低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル
基）、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファ
モイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスル
ファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル
基等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、
ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等の
ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、アリール
スルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル、
ナフチルスルファモイル等のＣ６−１０アリールスルフ
ァモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフ
チル等のＣ６−１０アリール基等）、アリールオキシ基
（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ
６−１０アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリー
ルチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェ
ニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ
６−１０アリールスルフィニル基等）、アリールスルホ
ニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホ
ニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、アリー
ルカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等の
Ｃ６−１０アリール−カルボニル基等）、アリールカル
ボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイ
ルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基
等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロ
アセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−
６アルキル−カルボニルアミノ基等）、置換基を有して
いてもよいカルバモイル基（例えば、式−ＣＯＮＲ３Ｒ
４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有して
いてもよい複素環基を示すか、またはＲ３とＲ４は隣接
する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表され
る基）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、
式−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義
を示す）で表される基）、置換基を有していてもよいウ
レイド基（例えば、式−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ
３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される基）、
置換基を有していてもよいカルボキサミド基（例えば、
式−ＮＲ３ＣＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同
意義を示す）で表される基）、置換基を有していてもよ
いスルホナミド基（例えば、式−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される
基）、置換基を有していてもよい複素環基等が用いられ
る。該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素
環基」としては、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、２−オキソアゼピニル、フリル、デ
カヒドロイソキノリル、キノリニル、インドリル、イソ
キノリル、チエニル、イミダゾリル、モルホリニル等の
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２
種のヘテロ原子１〜４個を含有する、５〜１２員の、単
環式または縮合複素環基等が挙げられる。該「置換基を
有していてもよい複素環基」が有していてもよい「置換
基」としては、下記Ｒ１で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」の「置換基」と同様のものが挙げら
れる。ただし、該「置換基を有していてもよい複素環
基」が有する「置換基」が複素環基または複素環基を有
する炭化水素基である場合は該複素環基は無置換であ
る。該置換基として、好ましくはＣ６−１ ０アリール基
を１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水
素基、特に好ましくはＣ６−１０アリール基を１〜３個
有していてもよいＣ１−３アルキル基（例、ベンジル、
トリチル等）である。
い炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置
換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
キシ基、チオール基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホ
ノ基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキ
ル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリ
フルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、
５,５,５−トリフルオロペンチル、６,６,６−トリフル
オロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−
Ｃ１−６アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミ
ノ基、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ
基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６ア
ルコキシ基等）、低級アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等のＣ１−６アルキルチオ基等）、カルボキシル
基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ
１−６アルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイル
オキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、
低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル
基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル等のＣ７ −１１アラルキルオキシ−
カルボニル基等）、チオカルバモイル基、低級アルキル
スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル等のＣ１ −６アルキルスルフィニル基）、
低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル
基）、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファ
モイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスル
ファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル
基等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、
ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等の
ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基等）、アリール
スルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル、
ナフチルスルファモイル等のＣ６−１０アリールスルフ
ァモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフ
チル等のＣ６−１０アリール基等）、アリールオキシ基
（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ
６−１０アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリー
ルチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェ
ニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ
６−１０アリールスルフィニル基等）、アリールスルホ
ニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホ
ニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、アリー
ルカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等の
Ｃ６−１０アリール−カルボニル基等）、アリールカル
ボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイ
ルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基
等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロ
アセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ１−
６アルキル−カルボニルアミノ基等）、置換基を有して
いてもよいカルバモイル基（例えば、式−ＣＯＮＲ３Ｒ
４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有して
いてもよい複素環基を示すか、またはＲ３とＲ４は隣接
する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表され
る基）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、
式−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義
を示す）で表される基）、置換基を有していてもよいウ
レイド基（例えば、式−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ
３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される基）、
置換基を有していてもよいカルボキサミド基（例えば、
式−ＮＲ３ＣＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同
意義を示す）で表される基）、置換基を有していてもよ
いスルホナミド基（例えば、式−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される
基）、置換基を有していてもよい複素環基等が用いられ
る。該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素
環基」としては、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、２−オキソアゼピニル、フリル、デ
カヒドロイソキノリル、キノリニル、インドリル、イソ
キノリル、チエニル、イミダゾリル、モルホリニル等の
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２
種のヘテロ原子１〜４個を含有する、５〜１２員の、単
環式または縮合複素環基等が挙げられる。該「置換基を
有していてもよい複素環基」が有していてもよい「置換
基」としては、下記Ｒ１で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」の「置換基」と同様のものが挙げら
れる。ただし、該「置換基を有していてもよい複素環
基」が有する「置換基」が複素環基または複素環基を有
する炭化水素基である場合は該複素環基は無置換であ
る。該置換基として、好ましくはＣ６−１ ０アリール基
を１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水
素基、特に好ましくはＣ６−１０アリール基を１〜３個
有していてもよいＣ１−３アルキル基（例、ベンジル、
トリチル等）である。
【０００８】Ｒ３およびＲ４で示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、
例えば上記のＲ１で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のもの等が用い
られる。「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シ
アノ基、ヒドロキシ基、チオール基、スルホ基、スルフ
ィノ基、ホスホノ基、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,
２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,
３,３−トリフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオ
ロブチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、６,６,６
−トリフルオロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−
ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基等）、オキソ基、アミジ
ノ基、イミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基
（例えば、式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれ水素原子、Ｃ１− ６アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）もしくはＣ
６−１０アリール基（例、フェニル等）を示すか、また
はＲ５とＲ６は隣接する窒素原子とともに環（例、アジ
リジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピ
ペラジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の含窒素
複素環）を形成してもよい。）で表される基)、アルキ
レンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等のＣ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ等の
トリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルコキシ基等）、低級アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のＣ１−６アルキル
チオ基等）、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例
えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基
等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオ
キシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カ
ルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ１
−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシ
カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ
７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基等）、カルバ
モイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカ
ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル
基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ
１−６アルキル−カルバモイル基等）、アリールカルバ
モイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカ
ルバモイル等のＣ６−１０アリール−カルバモイル基
等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−６アルキル
スルフィニル基）、低級アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−６
アルキルスルホニル基）、スルファモイル基、モノ−低
級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファ
モイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アル
キルスルファモイル基等）、ジ−低級アルキルスルファ
モイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチル
スルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイ
ル基等）、アリールスルファモイル基（例えば、フェニ
ルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ
６−１０アリールスルファモイル基等）、アリールオキ
シ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ
６−１０アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリー
ルチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェ
ニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−
１０アリールスルフィニル基等）、アリールスルホニル
基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル
等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、アリールカ
ルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ
６−１０アリール−カルボニル基等）、アリールカルボ
ニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基
等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロ
アセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ
１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１な
いし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個
（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし
２個）含む５員〜１２員の複素環基（例えば、ピリジ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−
オキソアゼピニル、フリル、デカヒドロイソキノリル、
キノリニル、インドリル、イソキノリル等）、置換基を
有していてもよいアリール基等が用いられる。該「置換
基を有していてもよいアリール基」のアリール基として
は、例えばフェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール
基等が挙げられる。該Ｃ６−１０アリール基は、例えば
ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素等）、ハロゲン
化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル等）、アミノスルホニル、低級（Ｃ１−３）ア
ルコキシ（例、メトキシ等）または低級（Ｃ１−３）ア
ルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ等）等から選
択される置換基を置換可能な位置に１ないし５個、好ま
しくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
ていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、
例えば上記のＲ１で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のもの等が用い
られる。「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シ
アノ基、ヒドロキシ基、チオール基、スルホ基、スルフ
ィノ基、ホスホノ基、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,
２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,
３,３−トリフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオ
ロブチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、６,６,６
−トリフルオロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−
ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基等）、オキソ基、アミジ
ノ基、イミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基
（例えば、式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれ水素原子、Ｃ１− ６アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）もしくはＣ
６−１０アリール基（例、フェニル等）を示すか、また
はＲ５とＲ６は隣接する窒素原子とともに環（例、アジ
リジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピ
ペラジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の含窒素
複素環）を形成してもよい。）で表される基)、アルキ
レンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）、ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等のＣ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ等の
トリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルコキシ基等）、低級アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のＣ１−６アルキル
チオ基等）、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例
えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基
等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオ
キシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カ
ルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ１
−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシ
カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ
７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基等）、カルバ
モイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカ
ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル
基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ
１−６アルキル−カルバモイル基等）、アリールカルバ
モイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカ
ルバモイル等のＣ６−１０アリール−カルバモイル基
等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−６アルキル
スルフィニル基）、低級アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−６
アルキルスルホニル基）、スルファモイル基、モノ−低
級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファ
モイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アル
キルスルファモイル基等）、ジ−低級アルキルスルファ
モイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチル
スルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイ
ル基等）、アリールスルファモイル基（例えば、フェニ
ルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ
６−１０アリールスルファモイル基等）、アリールオキ
シ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ
６−１０アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリー
ルチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェ
ニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−
１０アリールスルフィニル基等）、アリールスルホニル
基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル
等のＣ６−１０アリールスルホニル基等）、アリールカ
ルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ
６−１０アリール−カルボニル基等）、アリールカルボ
ニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイル
オキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基
等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボ
ニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロ
アセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ
１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１な
いし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個
（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし
２個）含む５員〜１２員の複素環基（例えば、ピリジ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−
オキソアゼピニル、フリル、デカヒドロイソキノリル、
キノリニル、インドリル、イソキノリル等）、置換基を
有していてもよいアリール基等が用いられる。該「置換
基を有していてもよいアリール基」のアリール基として
は、例えばフェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール
基等が挙げられる。該Ｃ６−１０アリール基は、例えば
ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素等）、ハロゲン
化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル等）、アミノスルホニル、低級（Ｃ１−３）ア
ルコキシ（例、メトキシ等）または低級（Ｃ１−３）ア
ルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ等）等から選
択される置換基を置換可能な位置に１ないし５個、好ま
しくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【０００９】Ｒ３およびＲ４で示される「置換基を有し
ていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え
ば下記のＲ１で示される「置換基を有していてもよい複
素環基」の「複素環基」と同様のもの等が用いられる。
「置換基」としては、例えば、オキソ基、低級アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、
シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シ
クロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチ
ニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ２ −６アルキ
ニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ
２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジ
ル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１ア
ラルキル基等）が挙げられる。該置換基の数は、１〜５
個、好ましくは１〜４個であり、置換基数が２個以上の
場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
ていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え
ば下記のＲ１で示される「置換基を有していてもよい複
素環基」の「複素環基」と同様のもの等が用いられる。
「置換基」としては、例えば、オキソ基、低級アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基等）、
シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シ
クロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチ
ニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ２ −６アルキ
ニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ
２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジ
ル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１ア
ラルキル基等）が挙げられる。該置換基の数は、１〜５
個、好ましくは１〜４個であり、置換基数が２個以上の
場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１０】上記Ｒ３とＲ４とが隣接する窒素原子とと
もに形成する環としては、例えば炭素原子と１個の窒素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば
れたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３ないし８
員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は単環
式複素環でも縮合複素環でもよい。単環式複素環として
は、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロ
リン、ピロール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ジヒドロピリジン、
ピリジン、ピペラジン等が挙げられる。縮合複素環とし
ては、例えばデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノ
リン等が挙げられる。これらの環は置換基を有していて
もよく、該置換基としては、(i)ヒドロキシ基、(ii)シ
アノ基、(iii)Ｃ１−３アシル基（例、アセチル等）お
よび(iv)式−Ｗ−Ｒ７［式中、Ｗは結合手または原子数
１〜３の２価の基（例、メチレン、エチレン、ビニレ
ン、プロペニレン、−ＣＨ２−ＮＨ−等）を示し、Ｒ７
はハロゲン原子（例、塩素、臭素等）、Ｃ１−３アルキ
ル（例、メチル等）、Ｃ１−３アルコキシ（例、メトキ
シ等）およびメチレンジオキシから選択される置換基を
１〜２個有していてもよい５〜６員環を示す］で表され
る基が挙げられる。置換基の数は１〜３個が好ましく、
置換基数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。
もに形成する環としては、例えば炭素原子と１個の窒素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ば
れたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３ないし８
員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は単環
式複素環でも縮合複素環でもよい。単環式複素環として
は、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロ
リン、ピロール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ジヒドロピリジン、
ピリジン、ピペラジン等が挙げられる。縮合複素環とし
ては、例えばデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノ
リン等が挙げられる。これらの環は置換基を有していて
もよく、該置換基としては、(i)ヒドロキシ基、(ii)シ
アノ基、(iii)Ｃ１−３アシル基（例、アセチル等）お
よび(iv)式−Ｗ−Ｒ７［式中、Ｗは結合手または原子数
１〜３の２価の基（例、メチレン、エチレン、ビニレ
ン、プロペニレン、−ＣＨ２−ＮＨ−等）を示し、Ｒ７
はハロゲン原子（例、塩素、臭素等）、Ｃ１−３アルキ
ル（例、メチル等）、Ｃ１−３アルコキシ（例、メトキ
シ等）およびメチレンジオキシから選択される置換基を
１〜２個有していてもよい５〜６員環を示す］で表され
る基が挙げられる。置換基の数は１〜３個が好ましく、
置換基数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。
【００１１】Ｒ１で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、環系を構成する
原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素
原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましく
は１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ない
し４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む、５〜１
２員の、芳香族複素環基または飽和もしくは不飽和の非
芳香族複素環基等が挙げられる。
い複素環基」の「複素環基」としては、環系を構成する
原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素
原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましく
は１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ない
し４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む、５〜１
２員の、芳香族複素環基または飽和もしくは不飽和の非
芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１２】該「芳香族複素環基」としては、芳香族単
環式複素環基または芳香族縮合複素環基等が挙げられ
る。「芳香族単環式複素環基」としては、例えばフリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オ
キサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基等が
挙げられる。「芳香族縮合複素環基」としては、例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリ
ジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニ
ル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、
前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼ
ン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳
香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が
縮合した複素環）等が挙げられる。
環式複素環基または芳香族縮合複素環基等が挙げられ
る。「芳香族単環式複素環基」としては、例えばフリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オ
キサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基等が
挙げられる。「芳香族縮合複素環基」としては、例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリ
ジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニ
ル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、
前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼ
ン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳
香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が
縮合した複素環）等が挙げられる。
【００１３】該「飽和または不飽和の非芳香族複素環
基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラ
ニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、
オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカ
ニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル等の
３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和
（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環
基）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されてい
てもよく、例えば２−オキソアゼチジニル、２−オキソ
ピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソア
ゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒ
ドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オ
キソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペ
ラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサ
ゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパ
ニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソオキソカニ
ル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニ
ル、２−オキソチアゾカニル等でもよい。好ましくは２
−オキソピロリジニル等の５員非芳香族複素環基であ
る。Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個（好まし
くは１または２個）含む５ないし７員（好ましくは５ま
たは６員、より好ましくは５員）の非芳香族複素環基が
好ましい。
基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラ
ニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、
オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカ
ニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル等の
３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和
（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環
基）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されてい
てもよく、例えば２−オキソアゼチジニル、２−オキソ
ピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソア
ゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒ
ドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オ
キソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペ
ラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサ
ゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパ
ニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソオキソカニ
ル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニ
ル、２−オキソチアゾカニル等でもよい。好ましくは２
−オキソピロリジニル等の５員非芳香族複素環基であ
る。Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個（好まし
くは１または２個）含む５ないし７員（好ましくは５ま
たは６員、より好ましくは５員）の非芳香族複素環基が
好ましい。
【００１４】Ｒ１で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基
としては、例えば、前記Ｒ１で示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」と同様のもの、および該「置
換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同
様のもの等が用いられる。Ｒ１、Ｒ３およびＲ４で示さ
れる「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環
基」は、それぞれ前記の置換基を、複素環基の置換可能
な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していて
もよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。
い複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基
としては、例えば、前記Ｒ１で示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」と同様のもの、および該「置
換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同
様のもの等が用いられる。Ｒ１、Ｒ３およびＲ４で示さ
れる「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環
基」は、それぞれ前記の置換基を、複素環基の置換可能
な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していて
もよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。
【００１５】Ｒ１はＡ２環の環構成炭素原子と結合して
隣接するＸおよびＮとともに縮合環を形成してもよい。
かかる場合の化合物（Ｉａ）としては、例えば下式で表
される。
隣接するＸおよびＮとともに縮合環を形成してもよい。
かかる場合の化合物（Ｉａ）としては、例えば下式で表
される。
【化２５】 ［式中、Ｙは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
もしくは置換基を有していてもよいイミノ基を介在して
いてもよく、置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化
水素基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子また
は置換基を有していてもよいイミノ基を、その他の記号
は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその
塩。Ｙで示される「置換基を有していてもよい２価の鎖
状炭化水素基」の「置換基」としては、前記Ｒ１で示さ
れる「炭化水素基」が有していてもよい置換基等が挙げ
られ、「２価の鎖状炭化水素基」としては、前記Ｅで示
される「オキソ基以外の置換基を有していてもよい２価
の鎖状炭化水素基」の「２価の鎖状炭化水素基」と同様
のものが挙げられる。かかる「２価の鎖状炭化水素基」
としては、Ｃ １−３アルキレン（メチレン、エチレン、
プロピレン）、Ｃ２−３アルキニレン（エテニレン等）
等のＣ１−３鎖状炭化水素基等が好ましい。「置換基を
有していてもよいイミノ基」の「置換基」としては、例
えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様の基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよ
いイミノ基」の「置換基」として好ましくは、例えば置
換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を
有していてもよいＣ６−１０アリール基等である。該
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１０アリール基」が
有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１で示される
「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの
が用いられる。「介在していてもよい」とは、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子および置換基を有し
ていてもよいイミノ基から選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を、２価の鎖状炭化水素基の両端または内部に有して
いてもよいことを意味する。
もしくは置換基を有していてもよいイミノ基を介在して
いてもよく、置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化
水素基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子また
は置換基を有していてもよいイミノ基を、その他の記号
は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその
塩。Ｙで示される「置換基を有していてもよい２価の鎖
状炭化水素基」の「置換基」としては、前記Ｒ１で示さ
れる「炭化水素基」が有していてもよい置換基等が挙げ
られ、「２価の鎖状炭化水素基」としては、前記Ｅで示
される「オキソ基以外の置換基を有していてもよい２価
の鎖状炭化水素基」の「２価の鎖状炭化水素基」と同様
のものが挙げられる。かかる「２価の鎖状炭化水素基」
としては、Ｃ １−３アルキレン（メチレン、エチレン、
プロピレン）、Ｃ２−３アルキニレン（エテニレン等）
等のＣ１−３鎖状炭化水素基等が好ましい。「置換基を
有していてもよいイミノ基」の「置換基」としては、例
えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様の基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよ
いイミノ基」の「置換基」として好ましくは、例えば置
換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を
有していてもよいＣ６−１０アリール基等である。該
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１０アリール基」が
有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１で示される
「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの
が用いられる。「介在していてもよい」とは、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子および置換基を有し
ていてもよいイミノ基から選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を、２価の鎖状炭化水素基の両端または内部に有して
いてもよいことを意味する。
【００１６】縮合環を形成するときのＲ１またはＹとし
ては、式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− ［式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。］で表される基が好ましい。Ｙ１
およびＹ２で示される「置換基を有していてもよい２価
のＣ１−３鎖状炭化水素基」の「２価のＣ１−３鎖状炭
化水素基」としては、Ｃ１−３アルキレン（メチレン、
エチレン、プロピレン）、Ｃ２−３アルキニレン（エテ
ニレン等）等が挙げられる。Ｙ１およびＹ２で示される
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水
素基」の「置換基」としては、前記Ｒ１で示される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基等が挙げられる。
Ａ２環と縮合する環は５ないし８員環が好ましい。該縮
合環としては、例えば、オキシインドール、テトラヒド
ロキノリノン、テトラヒドロベンズアゼピノン、テトラ
ヒドロベンズアゾシノン、ベンズイミダゾリノン、ジヒ
ドロキノキサリノン、ベンズオキサジノン、ベンズチア
ジノン、ベンズジアゼピノン、ベンズオキサゼピノン、
ベンズチアゼピノン、ベンズジアゾシノン、ベンズオキ
サゾシノン、ベンズチアゾシノンなどが挙げられる。
ては、式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− ［式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。］で表される基が好ましい。Ｙ１
およびＹ２で示される「置換基を有していてもよい２価
のＣ１−３鎖状炭化水素基」の「２価のＣ１−３鎖状炭
化水素基」としては、Ｃ１−３アルキレン（メチレン、
エチレン、プロピレン）、Ｃ２−３アルキニレン（エテ
ニレン等）等が挙げられる。Ｙ１およびＹ２で示される
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水
素基」の「置換基」としては、前記Ｒ１で示される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基等が挙げられる。
Ａ２環と縮合する環は５ないし８員環が好ましい。該縮
合環としては、例えば、オキシインドール、テトラヒド
ロキノリノン、テトラヒドロベンズアゼピノン、テトラ
ヒドロベンズアゾシノン、ベンズイミダゾリノン、ジヒ
ドロキノキサリノン、ベンズオキサジノン、ベンズチア
ジノン、ベンズジアゼピノン、ベンズオキサゼピノン、
ベンズチアゼピノン、ベンズジアゾシノン、ベンズオキ
サゾシノン、ベンズチアゾシノンなどが挙げられる。
【００１７】Ａ１環およびＡ２環で示される「置換基を
有していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置
換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アミド基（例えば、ホルムアミド、
アセトアミド等のＣ１−３アシルアミノ基等）、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）等から選ば
れる１ないし２個の置換基を置換可能な位置に有してい
てもよいベンゼン環を示す。該「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、例えば前記で詳述したもの
と同様のものが用いられる。該「置換基を有していても
よいアミノ基」は、置換基として例えば前記「置換基を
有していてもよい炭化水素基」等を１または２個有して
いてもよいアミノ基等が挙げられる。この「アミノ基」
が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例
えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置
換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等であ
る。該「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６ −１０アリール
基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１で示
される「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様
のものが用いられる。該「置換基を有していてもよい低
級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」は、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブト
キシ等のＣ１−６アルコキシ基等を示し、置換基とし
て、例えば前記Ｒ１で示される「炭化水素基」が有して
いてもよい置換基等を１〜３個有していてもよい。Ａ１
環およびＡ２環は、それぞれ例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素等）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、
メチル、エチル等）およびＣ１−６アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ等）から選ばれる１ないし２個
の置換基で置換されていてもよいベンゼン環等が好まし
い。
有していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置
換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アミド基（例えば、ホルムアミド、
アセトアミド等のＣ１−３アシルアミノ基等）、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基等）等から選ば
れる１ないし２個の置換基を置換可能な位置に有してい
てもよいベンゼン環を示す。該「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、例えば前記で詳述したもの
と同様のものが用いられる。該「置換基を有していても
よいアミノ基」は、置換基として例えば前記「置換基を
有していてもよい炭化水素基」等を１または２個有して
いてもよいアミノ基等が挙げられる。この「アミノ基」
が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例
えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置
換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等であ
る。該「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６ −１０アリール
基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１で示
される「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様
のものが用いられる。該「置換基を有していてもよい低
級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」は、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブト
キシ等のＣ１−６アルコキシ基等を示し、置換基とし
て、例えば前記Ｒ１で示される「炭化水素基」が有して
いてもよい置換基等を１〜３個有していてもよい。Ａ１
環およびＡ２環は、それぞれ例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素等）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、
メチル、エチル等）およびＣ１−６アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ等）から選ばれる１ないし２個
の置換基で置換されていてもよいベンゼン環等が好まし
い。
【００１８】Ｅで示される「オキソ基以外の置換基を有
していてもよい２価の鎖状炭化水素基」の「２価の鎖状
炭化水素基」としては、例えばＣ１−６アルキレン基
（例、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、Ｃ
２−６アルケニレン基（例、エテニレン等）、Ｃ２−６
アルキニレン基（例、エチニレン等）等が挙げられる。
該「２価の鎖状炭化水素基」は前記Ｒ１で示される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基を１〜３個有して
いてもよい。Ｅは、Ｃ２−６アルキレン基が好ましく、
トリメチレンがより好ましい。
していてもよい２価の鎖状炭化水素基」の「２価の鎖状
炭化水素基」としては、例えばＣ１−６アルキレン基
（例、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、Ｃ
２−６アルケニレン基（例、エテニレン等）、Ｃ２−６
アルキニレン基（例、エチニレン等）等が挙げられる。
該「２価の鎖状炭化水素基」は前記Ｒ１で示される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基を１〜３個有して
いてもよい。Ｅは、Ｃ２−６アルキレン基が好ましく、
トリメチレンがより好ましい。
【００１９】本発明の式（Ｉ）で表される化合物の塩と
しては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例え
ば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩など）等のほか、塩基との塩（たと
えば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、
ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン
塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリ
ン塩などの有機塩基との塩）を形成していてもよい。
尚、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は水和
物であってもよく、以下、それぞれ塩、水和物も含め化
合物（Ｉ）と称する。
しては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例え
ば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩など）等のほか、塩基との塩（たと
えば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、
ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン
塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリ
ン塩などの有機塩基との塩）を形成していてもよい。
尚、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は水和
物であってもよく、以下、それぞれ塩、水和物も含め化
合物（Ｉ）と称する。
【００２０】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おいて酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変
換する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとし
ては、化合物（Ｉ）がアミノ基を有する場合、該アミノ
基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物
（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、ア
ラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メト
キシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブ
チル化された化合物など）；化合物（Ｉ）が水酸基を有
する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸
化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基
がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバ
ロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジ
メチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；
化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合該カルボキ
シル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合
物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、
シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メ
チルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。こ
れらの化合物は自体公知の方法によって製造することが
できる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書
店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３
頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で
化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物
（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的
に許容される塩であってもよい。このような塩として
は、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の
酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有
機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機
アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基
性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。化合物
（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する
場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、
炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アス
パラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩
が挙げられる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水
和物および非水和物のいずれであってもよい。化合物
（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有す
る場合があるが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置
のいずれも本発明に包含される。
おいて酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変
換する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとし
ては、化合物（Ｉ）がアミノ基を有する場合、該アミノ
基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物
（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、ア
ラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メト
キシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブ
チル化された化合物など）；化合物（Ｉ）が水酸基を有
する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸
化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基
がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバ
ロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジ
メチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；
化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合該カルボキ
シル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合
物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、
シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メ
チルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。こ
れらの化合物は自体公知の方法によって製造することが
できる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書
店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３
頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で
化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物
（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的
に許容される塩であってもよい。このような塩として
は、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の
酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有
機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機
アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基
性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。化合物
（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する
場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、
炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アス
パラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩
が挙げられる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水
和物および非水和物のいずれであってもよい。化合物
（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有す
る場合があるが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置
のいずれも本発明に包含される。
【００２１】化合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方
法等によって製造される。なお、化合物（Ｉ'）は化合
物（Ｉ）に含まれる化合物である。また、反応式中の化
合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例
えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。化
合物（II）、（III）、（III'）、（IV）、（IV'）、
（Ｖ）、（Ｖ'）、（VI）および（VII）は市販されてい
るものを容易に入手でき、また、自体公知の方法または
それに準じた方法に従って製造することもできる。
法等によって製造される。なお、化合物（Ｉ'）は化合
物（Ｉ）に含まれる化合物である。また、反応式中の化
合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例
えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。化
合物（II）、（III）、（III'）、（IV）、（IV'）、
（Ｖ）、（Ｖ'）、（VI）および（VII）は市販されてい
るものを容易に入手でき、また、自体公知の方法または
それに準じた方法に従って製造することもできる。
【００２２】製造法１ 下式で示すとおり、化合物（II）と化合物（III）とを
反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することがで
きる。
反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することがで
きる。
【化２６】 ［式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す。］ Ｌで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子
（例えば、クロロ，ブロモ，ヨードなど）、ハロゲン化
されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ
（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニル
オキシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、
置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニ
ルオキシなどが挙げられる。該「置換基を有していても
よいＣ６− １０アリールスルホニルオキシ」の置換基と
しては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
１−６アルキルおよびハロゲン化されていてもよいＣ
１−６ハロゲン化アルコキシから選ばれる１〜３個の置
換基が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ
６−１０アリールスルホニルオキシ」の具体例として
は、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフ
タレンスルホニルオキシなどが挙げられる。この反応
は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒とし
ては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムな
ど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼン、
キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独
あるいはそれらを混合して用いることができる。中でも
アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが
好ましい。この反応は通常化合物（II）に対し、化合物
（III）０．２ないし５当量、好ましくは０．５ないし
２当量反応させることにより行われる。反応温度は−２
０℃から１５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、
反応時間は通常５分間から１００時間である。また、こ
の反応においては塩基を共存させることにより、反応が
より円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機
塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などがあげられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。
示す。］ Ｌで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子
（例えば、クロロ，ブロモ，ヨードなど）、ハロゲン化
されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ
（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニル
オキシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、
置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニ
ルオキシなどが挙げられる。該「置換基を有していても
よいＣ６− １０アリールスルホニルオキシ」の置換基と
しては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
１−６アルキルおよびハロゲン化されていてもよいＣ
１−６ハロゲン化アルコキシから選ばれる１〜３個の置
換基が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ
６−１０アリールスルホニルオキシ」の具体例として
は、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフ
タレンスルホニルオキシなどが挙げられる。この反応
は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒とし
ては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムな
ど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼン、
キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独
あるいはそれらを混合して用いることができる。中でも
アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが
好ましい。この反応は通常化合物（II）に対し、化合物
（III）０．２ないし５当量、好ましくは０．５ないし
２当量反応させることにより行われる。反応温度は−２
０℃から１５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、
反応時間は通常５分間から１００時間である。また、こ
の反応においては塩基を共存させることにより、反応が
より円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機
塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などがあげられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。
【００２３】製造法２ 下式で示すとおり、化合物（II）と化合物（III'）とを
反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することがで
きる。
反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することがで
きる。
【化２７】 ［式中、Ｅ'はＥから炭素１個を減じた基を、その他の
記号は前記と同意義を示す。］ 化合物（II）と化合物（III'）との反応における還元剤
としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ
素リチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げ
られる。これらの還元剤の使用量は化合物（II）に対し
通常０．１〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量であ
る。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温
であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属
パラジウム、パラジウム−炭素などの金属接触と不活性
溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、室温
ないし１００℃、水素圧が１気圧から１００気圧におい
て、１ないし１００時間反応させることにより得られ
る。
記号は前記と同意義を示す。］ 化合物（II）と化合物（III'）との反応における還元剤
としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ
素リチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げ
られる。これらの還元剤の使用量は化合物（II）に対し
通常０．１〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量であ
る。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温
であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属
パラジウム、パラジウム−炭素などの金属接触と不活性
溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、室温
ないし１００℃、水素圧が１気圧から１００気圧におい
て、１ないし１００時間反応させることにより得られ
る。
【００２４】製造法３ 下式で示すとおり、化合物（IV）と化合物（Ｖ）とを反
応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。
応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。
【化２８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ すなわち、化合物（IV）と化合物（Ｖ）とを製造法１と
同様の方法で反応させることにより化合物（Ｉ）を製造
することができる。
同様の方法で反応させることにより化合物（Ｉ）を製造
することができる。
【００２５】製造法４ 下式で示すとおり、化合物（IV）または化合物（IV'）
と化合物（Ｖ）とを反応させることにより化合物（VI）
を製造し、化合物（VI）と化合物（VII）とを反応させ
ることにより化合物（Ｉ'）（化合物（Ｉ）においてＲ
が置換基を有していてもよい炭化水素基であるもの）を
製造することができる。
と化合物（Ｖ）とを反応させることにより化合物（VI）
を製造し、化合物（VI）と化合物（VII）とを反応させ
ることにより化合物（Ｉ'）（化合物（Ｉ）においてＲ
が置換基を有していてもよい炭化水素基であるもの）を
製造することができる。
【化２９】 ［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい炭化水素基
を、その他の記号は前記と同意義を示す。］ すなわち、製造法１と製造法２と同様の方法で化合物
（VI）を製造し、化合物（VI）と化合物（VII）とを製
造法１と同様の方法で反応させることにより化合物
（Ｉ'）を製造することができる。
を、その他の記号は前記と同意義を示す。］ すなわち、製造法１と製造法２と同様の方法で化合物
（VI）を製造し、化合物（VI）と化合物（VII）とを製
造法１と同様の方法で反応させることにより化合物
（Ｉ'）を製造することができる。
【００２６】上記各反応における生成物（Ｉ）、
（Ｉ'）は、常法に従って反応混合物から単離すること
もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手
段により容易に精製することができる。また、化合物
（Ｉ）、（Ｉ'）の各原料化合物は、反応液のまま、あ
るいは粗精製物として次反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常
の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等）により容易に精製することもできる。本発明の化合
物（Ｉ）は、優れたノシセプチン受容体結合作用、ノシ
セプチン受容体拮抗作用を有し、ノシセプチン受容体に
関与する疾患、例えば、中枢神経系の疾患（例、アルツ
ハイマー病、痴呆、不安、ストレス、分裂病、パーキン
ソン病、うつ病、てんかん、けいれん、精神病、舞踏
病、学習障害、多動、リズム障害等）、痛み、リウマ
チ、過敏性腸疾患、排尿障害、尿失禁、尿崩症、多尿
症、低血圧、肥満の予防および／または治療に対して有
効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられ
る。本発明の化合物（Ｉ）は、他の予防・治療剤（例、
他の中枢神経系疾患の予防・治療剤）と組み合わせて用
いてもよい。
（Ｉ'）は、常法に従って反応混合物から単離すること
もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手
段により容易に精製することができる。また、化合物
（Ｉ）、（Ｉ'）の各原料化合物は、反応液のまま、あ
るいは粗精製物として次反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常
の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等）により容易に精製することもできる。本発明の化合
物（Ｉ）は、優れたノシセプチン受容体結合作用、ノシ
セプチン受容体拮抗作用を有し、ノシセプチン受容体に
関与する疾患、例えば、中枢神経系の疾患（例、アルツ
ハイマー病、痴呆、不安、ストレス、分裂病、パーキン
ソン病、うつ病、てんかん、けいれん、精神病、舞踏
病、学習障害、多動、リズム障害等）、痛み、リウマ
チ、過敏性腸疾患、排尿障害、尿失禁、尿崩症、多尿
症、低血圧、肥満の予防および／または治療に対して有
効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられ
る。本発明の化合物（Ｉ）は、他の予防・治療剤（例、
他の中枢神経系疾患の予防・治療剤）と組み合わせて用
いてもよい。
【００２７】化合物（Ｉ）は、毒性が低く、そのままあ
るいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される
担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル
剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、点鼻剤、
坐剤、徐放剤、貼布剤、チューインガム等として、経口
的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安
全に投与することができる。化合物（Ｉ）の本発明製剤
中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重
量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患
等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤
として、成人（体重５０ｋｇ）に対し、経口剤として投
与する場合、有効成分として化合物（Ｉ）を１日当たり
約５ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ないし６
００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし３００ｍｇ、
とりわけ好ましくは約１５ないし１５０ｍｇであり、１
日当たり１回または２から３数回にわけて投与すること
ができる。本発明の化合物（Ｉ）を、他剤と組み合わせ
て用いる場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時
に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希
釈剤などと混合して製剤化し、予防・治療のための医薬
組成物として経口的にまたは非経口的に投与することが
できる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化し
たものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与する
ことができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時
に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与し
てもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤など
を用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、
粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬
物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有
する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤
を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象
に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含
有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、
薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤
を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための
錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物含まれ
る。本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許
容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機
あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤にお
ける賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤におけ
る溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無
痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防
腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の
添加物を用いることもできる。
るいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される
担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル
剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、点鼻剤、
坐剤、徐放剤、貼布剤、チューインガム等として、経口
的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安
全に投与することができる。化合物（Ｉ）の本発明製剤
中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重
量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患
等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤
として、成人（体重５０ｋｇ）に対し、経口剤として投
与する場合、有効成分として化合物（Ｉ）を１日当たり
約５ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ないし６
００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし３００ｍｇ、
とりわけ好ましくは約１５ないし１５０ｍｇであり、１
日当たり１回または２から３数回にわけて投与すること
ができる。本発明の化合物（Ｉ）を、他剤と組み合わせ
て用いる場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時
に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希
釈剤などと混合して製剤化し、予防・治療のための医薬
組成物として経口的にまたは非経口的に投与することが
できる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化し
たものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与する
ことができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時
に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与し
てもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤など
を用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、
粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬
物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有
する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤
を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象
に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含
有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、
薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤
を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための
錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物含まれ
る。本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許
容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機
あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤にお
ける賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤におけ
る溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無
痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防
腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の
添加物を用いることもできる。
【００２８】賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−
マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロ
ース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結
合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙
げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセル
ロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられ
る。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げら
れる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等
が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、
アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロ
ース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結
合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙
げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセル
ロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられ
る。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げら
れる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等
が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、
アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００２９】
【発明の実施の形態】以下に参考例、合成例、実施例、
実験例、製剤例を示し、本願発明をさらに詳しく説明す
る。これらは、単なる例であって本発明を何ら限定する
ものではない。1H-NMRスペクトルはバリアン社Ｇｅｍｉ
ｎｉ−２００（２００Ｍｚ）を用い、テトラメチルシラ
ンを内部標準として測定した。1H-NMRスペクトルにおい
て、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレ
ット、ｍはマルチプレット、ｂｓは幅広く広がったシン
グレットを示す。
実験例、製剤例を示し、本願発明をさらに詳しく説明す
る。これらは、単なる例であって本発明を何ら限定する
ものではない。1H-NMRスペクトルはバリアン社Ｇｅｍｉ
ｎｉ−２００（２００Ｍｚ）を用い、テトラメチルシラ
ンを内部標準として測定した。1H-NMRスペクトルにおい
て、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレ
ット、ｍはマルチプレット、ｂｓは幅広く広がったシン
グレットを示す。
【００３０】
【実施例】参考例１ ビス（２−クロロエチル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブ
チル 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８３ｇ）の塩化メ
チレン（２００ｍｌ）溶液にビス（２−クロロエチル）
アミン塩酸塩（３５．７０ｇ）とトリエチルアミン（２
８ｍｌ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応
液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を１０
％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物（２６．４
９ｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.48 (9H, s), 3.55-3.75 (8H, m).
チル 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８３ｇ）の塩化メ
チレン（２００ｍｌ）溶液にビス（２−クロロエチル）
アミン塩酸塩（３５．７０ｇ）とトリエチルアミン（２
８ｍｌ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応
液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を１０
％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物（２６．４
９ｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.48 (9H, s), 3.55-3.75 (8H, m).
【００３１】参考例２ （１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル インデン（５．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液に１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加
え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にビス（２−
クロロエチル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１
２．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を
０℃で加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水
溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液に活性
炭を加え、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗
い、表題化合物（６．６８ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.51 (9H, s),
2.01 (2H, dt, J = 4.4, 17.6 Hz), 3.00-3.25 (2H,
m), 4.10-4.30 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 5.4 Hz),
6.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15-7.40 (4H, m).
１’−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル インデン（５．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液に１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加
え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にビス（２−
クロロエチル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１
２．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を
０℃で加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水
溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液に活性
炭を加え、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗
い、表題化合物（６．６８ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.51 (9H, s),
2.01 (2H, dt, J = 4.4, 17.6 Hz), 3.00-3.25 (2H,
m), 4.10-4.30 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 5.4 Hz),
6.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15-7.40 (4H, m).
【００３２】参考例３ １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩 （１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．０
０ｇ）にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を室温で加え、室
温で３０分間攪拌した。反応液にヘキサンとエーテルを
加え、析出物をろ取し、エーテルで洗い、表題化合物
（１．９７ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(D2O)δ:
1.50-1.65 (2H, m), 2.32 (2H, dt, J = 4.0, 14.2 H
z), 3.25-3.70(4H, m), 6.95 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.
00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.25-7.55(4H, m).
フルオロ酢酸塩 （１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．０
０ｇ）にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を室温で加え、室
温で３０分間攪拌した。反応液にヘキサンとエーテルを
加え、析出物をろ取し、エーテルで洗い、表題化合物
（１．９７ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(D2O)δ:
1.50-1.65 (2H, m), 2.32 (2H, dt, J = 4.0, 14.2 H
z), 3.25-3.70(4H, m), 6.95 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.
00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.25-7.55(4H, m).
【００３３】参考例４ １Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加
え、水素雰囲気下（４気圧）、室温で３時間攪拌した。
反応混合物をろ過し、濃縮し、表題化合物（１４７ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(CD3OD)δ:1.70-1.8
5 (2H, m), 2.05 (2H, dt, J = 4.8, 12.8 Hz), 2.15
(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.1
0-3.50 (4H, m), 7.10-7.30 (4H, m).
フルオロ酢酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加
え、水素雰囲気下（４気圧）、室温で３時間攪拌した。
反応混合物をろ過し、濃縮し、表題化合物（１４７ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(CD3OD)δ:1.70-1.8
5 (2H, m), 2.05 (2H, dt, J = 4.8, 12.8 Hz), 2.15
(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.1
0-3.50 (4H, m), 7.10-7.30 (4H, m).
【００３４】参考例５ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］アニリン １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（７４８ｍｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．
００４ｍｌ）とアクロレイン（０．１８６ｍｌ）を−１
５℃で加え、−１５℃で１時間攪拌した。反応混合物に
アニリン（０．２２８ｍｌ）と水素化トリアセトキシホ
ウ素ナトリウム（１０６０ｍｇ）を−１５℃で加え、−
１５℃で３０分間、室温で２４時間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製
し、表題化合物（４５５ｍｇ）を無色油状物質として得
た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.50 (2H, m), 1.80-2.00
(2H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.0 H
z), 3.00-3.15 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 6.6 Hz),
6.60-6.70 (3H, m), 6.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.85
(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.45 (6H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］アニリン １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（７４８ｍｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．
００４ｍｌ）とアクロレイン（０．１８６ｍｌ）を−１
５℃で加え、−１５℃で１時間攪拌した。反応混合物に
アニリン（０．２２８ｍｌ）と水素化トリアセトキシホ
ウ素ナトリウム（１０６０ｍｇ）を−１５℃で加え、−
１５℃で３０分間、室温で２４時間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製
し、表題化合物（４５５ｍｇ）を無色油状物質として得
た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.50 (2H, m), 1.80-2.00
(2H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.0 H
z), 3.00-3.15 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 6.6 Hz),
6.60-6.70 (3H, m), 6.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.85
(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.45 (6H, m).
【００３５】参考例６ １−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジ
ンカルボキサミド アニリン（４．６６ｇ）と１−メチル−２−ピロリドン
−４−カルボン酸（７．１５ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（７．４３ｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．３８ｇ）
を室温で加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を濃縮
し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：
酢酸エチル＝１：９で溶出）で精製し、エーテルで洗
い、表題化合物（９．４７ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.50-3.95 (2H, m), 2.88 (3H, s),
3.15-3.35 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz),
3.77 (1H, dd, J = 7.0, 9.6 Hz), 7.05-7.60 (5H,
m).
ンカルボキサミド アニリン（４．６６ｇ）と１−メチル−２−ピロリドン
−４−カルボン酸（７．１５ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（７．４３ｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．３８ｇ）
を室温で加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を濃縮
し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：
酢酸エチル＝１：９で溶出）で精製し、エーテルで洗
い、表題化合物（９．４７ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.50-3.95 (2H, m), 2.88 (3H, s),
3.15-3.35 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz),
3.77 (1H, dd, J = 7.0, 9.6 Hz), 7.05-7.60 (5H,
m).
【００３６】参考例７ Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−メチル−５−オキソ
−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド １−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジ
ンカルボキサミド（２．１８ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸
濁液８００ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌し
た。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン
（１．９７８ｍｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間、室
温で３０分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝１：
９で溶出）で精製し、表題化合物（２．６９ｇ）を無色
油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2
H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.77
(3H, s), 2.95-3.30 (2H, m), 3.56 (1H, t, J = 6.6 H
z), 3.50-3.70 (1H,m), 3.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.
10-7.25 (2H, m), 7.30-7.55 (3H, m).
−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド １−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジ
ンカルボキサミド（２．１８ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸
濁液８００ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌し
た。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン
（１．９７８ｍｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間、室
温で３０分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝１：
９で溶出）で精製し、表題化合物（２．６９ｇ）を無色
油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2
H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.77
(3H, s), 2.95-3.30 (2H, m), 3.56 (1H, t, J = 6.6 H
z), 3.50-3.70 (1H,m), 3.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.
10-7.25 (2H, m), 7.30-7.55 (3H, m).
【００３７】参考例８ Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボキサミド ４−クロロアニリン（１．７８ｇ）と１−メチル−２−
ピロリドン−４−カルボン酸（２．００ｇ）のジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール（２．０８ｇ）と１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．
０２ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物をエーテルとアセトンで洗って表題化合物（２．
６４ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.72 (3H, s), 3.20-3.65 (5H, m), 7.30-7.45 (2H,
m), 7.55-7.70 (2H, m).
−３−ピロリジンカルボキサミド ４−クロロアニリン（１．７８ｇ）と１−メチル−２−
ピロリドン−４−カルボン酸（２．００ｇ）のジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール（２．０８ｇ）と１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．
０２ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物をエーテルとアセトンで洗って表題化合物（２．
６４ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.72 (3H, s), 3.20-3.65 (5H, m), 7.30-7.45 (2H,
m), 7.55-7.70 (2H, m).
【００３８】参考例９ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−クロロプロピ
ル）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボ
キサミド Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボキサミド（１０１１ｍｇ）のジ
メチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム
（６０％鉱油懸濁液３２０ｍｇ）を０℃で加え、０℃で
３０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（０．７９１ｍｌ）を０℃で加え、０℃で３
０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液を水に加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エ
チル＝１：１０で溶出）で精製し、表題化合物（１１３
０ｍｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.95-2.15 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 9.6, 16.8 H
z), 2.67 (1H, dd, J = 8.8, 16.8 Hz), 2.78 (3H, s),
2.90-3.20 (2H, m),3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.83
(1H, t, J = 8.2 Hz), 7.00-7.20 (2H, m),7.35-7.55
(2H, m).
ル）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボ
キサミド Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボキサミド（１０１１ｍｇ）のジ
メチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム
（６０％鉱油懸濁液３２０ｍｇ）を０℃で加え、０℃で
３０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（０．７９１ｍｌ）を０℃で加え、０℃で３
０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液を水に加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エ
チル＝１：１０で溶出）で精製し、表題化合物（１１３
０ｍｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:
1.95-2.15 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J = 9.6, 16.8 H
z), 2.67 (1H, dd, J = 8.8, 16.8 Hz), 2.78 (3H, s),
2.90-3.20 (2H, m),3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.83
(1H, t, J = 8.2 Hz), 7.00-7.20 (2H, m),7.35-7.55
(2H, m).
【００３９】参考例１０ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−オキ
ソ−３−ピロリジンカルボキサミド ４−フルオロアニリン（１．３２４ｍｌ）と１−メチル
−２−ピロリドン−４−カルボン酸（２．００ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール（２．０８ｇ）と１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（４．０２ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。
反応液を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
した。残留物をエーテルとアセトンで洗って表題化合物
（２．２６ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 2.72 (3H, s), 3.20-3.70 (5H, m), 7.05-7.25
(2H, m), 7.50-7.65 (2H, m).
ソ−３−ピロリジンカルボキサミド ４−フルオロアニリン（１．３２４ｍｌ）と１−メチル
−２−ピロリドン−４−カルボン酸（２．００ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール（２．０８ｇ）と１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（４．０２ｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。
反応液を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
した。残留物をエーテルとアセトンで洗って表題化合物
（２．２６ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 2.72 (3H, s), 3.20-3.70 (5H, m), 7.05-7.25
(2H, m), 7.50-7.65 (2H, m).
【００４０】参考例１１ Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（４−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカル
ボキサミド Ｎ−（４−フルオロクロロフェニル）−１−メチル−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（９４５ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に水素化ナ
トリウム（６０％鉱油懸濁液３２０ｍｇ）を０℃で加
え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ
−３−クロロプロパン（０．７９１ｍｌ）を０℃で加
え、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液
を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノ
ール：酢酸エチル＝１：９で溶出）で精製し、表題化合
物（１１３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR
(CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 9.
6,16.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 12.4, 16.8 Hz), 2.89
(3H, s), 3.20 (2H, t,J = 9.2 Hz), 3.56 (2H, t, J
= 6.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.00-7.30 (4
H, m).
ニル）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカル
ボキサミド Ｎ−（４−フルオロクロロフェニル）−１−メチル−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（９４５ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に水素化ナ
トリウム（６０％鉱油懸濁液３２０ｍｇ）を０℃で加
え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ
−３−クロロプロパン（０．７９１ｍｌ）を０℃で加
え、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液
を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノ
ール：酢酸エチル＝１：９で溶出）で精製し、表題化合
物（１１３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR
(CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 9.
6,16.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 12.4, 16.8 Hz), 2.89
(3H, s), 3.20 (2H, t,J = 9.2 Hz), 3.56 (2H, t, J
= 6.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.00-7.30 (4
H, m).
【００４１】参考例１２ １−（３−クロロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１．４７
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に水素化
ナトリウム（６０％鉱油懸濁液４００ｍｇ）を室温で加
え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ
−３−クロロプロパン（０．９８９ｍｌ）を室温で加
え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で溶
出）で精製し、表題化合物（１．７３ｇ）を無色油状物
質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.25 (2H, m),
2.60-2.70 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.63 (2H, t,
J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.95-7.40
(4H, m).
（１Ｈ）−キノリノン ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１．４７
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に水素化
ナトリウム（６０％鉱油懸濁液４００ｍｇ）を室温で加
え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモ
−３−クロロプロパン（０．９８９ｍｌ）を室温で加
え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で溶
出）で精製し、表題化合物（１．７３ｇ）を無色油状物
質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.25 (2H, m),
2.60-2.70 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.63 (2H, t,
J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.95-7.40
(4H, m).
【００４２】参考例１３ １−（３−クロロプロピル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ―１―ベンズアゼピン−２−オン １，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ―１―ベンズアゼ
ピン−２−オン（１．６１ｇ）のジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁
液４００ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン
（０．９８９ｍｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１で溶出）で精製し、表題化合物
（２．０５ｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR(CDC
l3)δ: 1.95-2.35 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 H
z), 3.52(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70-4.20 (2H, m), 7.
10-7.40 (4H, m).
ヒドロ−２Ｈ―１―ベンズアゼピン−２−オン １，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ―１―ベンズアゼ
ピン−２−オン（１．６１ｇ）のジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁
液４００ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン
（０．９８９ｍｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１で溶出）で精製し、表題化合物
（２．０５ｇ）を無色油状物質として得た。1H-NMR(CDC
l3)δ: 1.95-2.35 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 H
z), 3.52(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70-4.20 (2H, m), 7.
10-7.40 (4H, m).
【００４３】参考例１４ ４−（３−クロロプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（４Ｈ）−オン ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１．４９ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液４００ｍｇ）
を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物
に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．９８９ｍｌ）
を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１で溶出）で精製し、表題化合物（１．９６ｇ）を無色
油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.35 (2
H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, t, J =
6.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.95-7.10 (4H, m).
キサジン−３（４Ｈ）−オン ２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１．４９ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液４００ｍｇ）
を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物
に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．９８９ｍｌ）
を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１で溶出）で精製し、表題化合物（１．９６ｇ）を無色
油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.35 (2
H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, t, J =
6.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.95-7.10 (4H, m).
【００４４】参考例１５ ４−（３−クロロプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−３（４Ｈ）−オン ２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
（１．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液４００ｍｇ）
を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物
に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．９８９ｍｌ）
を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１で溶出）で精製し、表題化合物（２．２６ｇ）を無色
油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.40 (2
H, m), 3.39 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.1
7(2H, t, J = 7.4 Hz), 6.95-7.45 (4H, m).
アジン−３（４Ｈ）−オン ２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
（１．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液に水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液４００ｍｇ）
を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物
に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．９８９ｍｌ）
を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１で溶出）で精製し、表題化合物（２．２６ｇ）を無色
油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.40 (2
H, m), 3.39 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.1
7(2H, t, J = 7.4 Hz), 6.95-7.45 (4H, m).
【００４５】参考例１６ １−(３−クロロプロピル)−３，４−ジヒドロキノキサ
リン−２（１Ｈ）−オン 参考例１２と同様の方法で、３，４−ジヒドロキノキサ
リン−２（１Ｈ）−オンを用いて、表題化合物を無色液
体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.35 (2H, m),
3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (2H, s), 4.11 (2H,
t, J = 7.4 Hz),6.65-7.20 (4H, m).
リン−２（１Ｈ）−オン 参考例１２と同様の方法で、３，４−ジヒドロキノキサ
リン−２（１Ｈ）−オンを用いて、表題化合物を無色液
体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.35 (2H, m),
3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (2H, s), 4.11 (2H,
t, J = 7.4 Hz),6.65-7.20 (4H, m).
【００４６】参考例１７ ［２−［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミノ］フェニ
ル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル 参考例５と同様の方法でアニリンの代わりに（２−アミ
ノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題化合
物を無色液体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.45
(2H, m), 1.43 (9H, s), 1.86-2.03 (2H, m), 2.10-2.
45 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.15 (2
H, m), 3.16-3.32 (2H, m), 3.49(2H, s), 4.75-4.84
(1H, br), 6.64-6.78 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.4
Hz),7.05-7.43 (6H, m).
ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミノ］フェニ
ル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル 参考例５と同様の方法でアニリンの代わりに（２−アミ
ノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題化合
物を無色液体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.45
(2H, m), 1.43 (9H, s), 1.86-2.03 (2H, m), 2.10-2.
45 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.15 (2
H, m), 3.16-3.32 (2H, m), 3.49(2H, s), 4.75-4.84
(1H, br), 6.64-6.78 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.4
Hz),7.05-7.43 (6H, m).
【００４７】参考例１８ １−（３−クロロプロピル）−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）−オン 参考例１２と同様の方法で、３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）−オンを用い
て、表題化合物を無色液体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.20-2.45 (9H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.45-3.6
5 (3H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 7.15-7.45 (4H, m).
ヒドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）−オン 参考例１２と同様の方法で、３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）−オンを用い
て、表題化合物を無色液体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.20-2.45 (9H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.45-3.6
5 (3H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 7.15-7.45 (4H, m).
【００４８】参考例１９ １−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オン 参考例１２と同様の方法で、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オンを用いて、表題化合物を
無色液体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.35 (2
H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, t, J =
6.6 Hz), 7.00-7.25 (4H, m).
−ベンズイミダゾール−２−オン 参考例１２と同様の方法で、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オンを用いて、表題化合物を
無色液体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.35 (2
H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, t, J =
6.6 Hz), 7.00-7.25 (4H, m).
【００４９】参考例２０ ５−オキソ−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸 イタコン酸（３．９０ｇ）と２−（２−アミノエチル）
ピリジン（３．６７ｇ）と水（３ｍｌ）の混合物を１５
０℃で２時間加熱した。残留物をイソプロパノールで洗
い、表題化合物（４．０９ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.63 (1H, dd, J = 17.2, 10.0 Hz),
2.83 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 2.93-3.41 (3H,
m), 3.63 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.68-3.87 (2H, m),
7.27-7.41(2H, m), 7.79 (1H, dt, J = 2.0, 7.7 Hz),
8.59-8.65 (1H, m). 参考例２１ ５−オキソ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸 イタコン酸（３．９０ｇ）と１−（２−アミノエチル）
ピペリジン（３．８５ｇ）と水（５ｍｌ）の混合物を１
４０℃で２時間加熱した。残留物をイソプロパノールと
酢酸エチルで洗い、表題化合物（５．２４ｇ）を無色固
体として得た。 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-2.10 (6H, m),
2.50-3.80 (12H, m), 4.15-4.35 (1H, m).
ル］ピロリジン−３−カルボン酸 イタコン酸（３．９０ｇ）と２−（２−アミノエチル）
ピリジン（３．６７ｇ）と水（３ｍｌ）の混合物を１５
０℃で２時間加熱した。残留物をイソプロパノールで洗
い、表題化合物（４．０９ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.63 (1H, dd, J = 17.2, 10.0 Hz),
2.83 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 2.93-3.41 (3H,
m), 3.63 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.68-3.87 (2H, m),
7.27-7.41(2H, m), 7.79 (1H, dt, J = 2.0, 7.7 Hz),
8.59-8.65 (1H, m). 参考例２１ ５−オキソ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸 イタコン酸（３．９０ｇ）と１−（２−アミノエチル）
ピペリジン（３．８５ｇ）と水（５ｍｌ）の混合物を１
４０℃で２時間加熱した。残留物をイソプロパノールと
酢酸エチルで洗い、表題化合物（５．２４ｇ）を無色固
体として得た。 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-2.10 (6H, m),
2.50-3.80 (12H, m), 4.15-4.35 (1H, m).
【００５０】合成例１ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オ
キソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
フマル酸塩 スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］トリ
フルオロ酢酸塩（４０５ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−１−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−
ピロリジンカルボキサミド（４６５ｍｇ）のアセトニト
リル（２０ｍｌ）溶液によう化カリウム（２２６ｍｇ）
と炭酸カリウム（２８２ｍｇ）を室温で加え、２４時間
加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝１：
４で溶出）で精製し、エタノールに溶解し、フマル酸
（１０８ｍｇ）を加え、濃縮した。残留物をエーテルで
洗い、表題化合物（４６３ｍｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-1.30 (2H, m), 1.60-1.8
0 (2H, m), 2.00-3.80 (15H, m), 2.63 (3H, s), 6.59
(2H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (1H,d, J =
5.4 Hz), 7.10-7.60 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オ
キソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
フマル酸塩 スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］トリ
フルオロ酢酸塩（４０５ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−１−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−
ピロリジンカルボキサミド（４６５ｍｇ）のアセトニト
リル（２０ｍｌ）溶液によう化カリウム（２２６ｍｇ）
と炭酸カリウム（２８２ｍｇ）を室温で加え、２４時間
加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝１：
４で溶出）で精製し、エタノールに溶解し、フマル酸
（１０８ｍｇ）を加え、濃縮した。残留物をエーテルで
洗い、表題化合物（４６３ｍｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-1.30 (2H, m), 1.60-1.8
0 (2H, m), 2.00-3.80 (15H, m), 2.63 (3H, s), 6.59
(2H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (1H,d, J =
5.4 Hz), 7.10-7.60 (9H, m).
【００５１】実施例１ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアセタ
ミド フマル酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］アニリン（８０ｍｇ）
とピリジン（０．０４０ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍ
ｌ）溶液に塩化アセチル（０．０２１ｍｌ）を室温で加
え、室温で１時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）
で精製し、エーテルに溶解し、フマル酸（２９ｍｇ）を
加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（６０ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-
1.30 (2H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 2.05-2.30 (2H,
m), 2.30-2.75 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.65-3.8
0 (2H, m), 6.60 (2H, s),6.81 (1H, d, J = 5.8 Hz),
6.98 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.55 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアセタ
ミド フマル酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］アニリン（８０ｍｇ）
とピリジン（０．０４０ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍ
ｌ）溶液に塩化アセチル（０．０２１ｍｌ）を室温で加
え、室温で１時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）
で精製し、エーテルに溶解し、フマル酸（２９ｍｇ）を
加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（６０ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-
1.30 (2H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 2.05-2.30 (2H,
m), 2.30-2.75 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.65-3.8
0 (2H, m), 6.60 (2H, s),6.81 (1H, d, J = 5.8 Hz),
6.98 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.55 (9H, m).
【００５２】実施例２ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−１，Ｎ
−ジフェニル−３−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩 ５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸
（１０８ｍｇ）の塩化メチレン（１．０６ｍｌ）溶液に
塩化オキザリル（０．０５１ｍｌ）とジメチルホルムア
ミド（０．００４ｍｌ）を室温で加え、室温で３０分間
攪拌した。この反応液をＮ−［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アニリン（１４５ｍｇ）とピリジン（０．０７２ｍ
ｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に室温で加え、室温
で２０分間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製
し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加
え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（６２ｍｇ）
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.45
(2H, m), 1.80-4.05 (17H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.05-7.70(15H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−１，Ｎ
−ジフェニル−３−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩 ５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジンカルボン酸
（１０８ｍｇ）の塩化メチレン（１．０６ｍｌ）溶液に
塩化オキザリル（０．０５１ｍｌ）とジメチルホルムア
ミド（０．００４ｍｌ）を室温で加え、室温で３０分間
攪拌した。この反応液をＮ−［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アニリン（１４５ｍｇ）とピリジン（０．０７２ｍ
ｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に室温で加え、室温
で２０分間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製
し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加
え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（６２ｍｇ）
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.45
(2H, m), 1.80-4.05 (17H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.05-7.70(15H, m).
【００５３】実施例３ １−アセチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピ
ロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−
フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド フマル酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］アニリン（１４２ｍ
ｇ）とピリジン（０．０７２ｍｌ）の塩化メチレン（２
ｍｌ）溶液に１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸
塩化物（１０１ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間攪
拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル
＝１：１で溶出で溶出）で精製し、メタノールに溶解
し、フマル酸（２９ｍｇ）を加え、濃縮した。残留物を
エーテルとヘキサンの混合溶液で洗い、表題化合物（１
１６ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10-2.80 (17H, m), 1.94 (3H, m), 2.95-3.15 (2H,
m), 3.50-3.80 (3H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 6.59(2H,
s), 6.81 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.
4 Hz), 7.10-7.60 (9H, m).
ロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−
フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド フマル酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］アニリン（１４２ｍ
ｇ）とピリジン（０．０７２ｍｌ）の塩化メチレン（２
ｍｌ）溶液に１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸
塩化物（１０１ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間攪
拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル
＝１：１で溶出で溶出）で精製し、メタノールに溶解
し、フマル酸（２９ｍｇ）を加え、濃縮した。残留物を
エーテルとヘキサンの混合溶液で洗い、表題化合物（１
１６ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10-2.80 (17H, m), 1.94 (3H, m), 2.95-3.15 (2H,
m), 3.50-3.80 (3H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 6.59(2H,
s), 6.81 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.
4 Hz), 7.10-7.60 (9H, m).
【００５４】実施例４ Ｎ−［３−（１Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オ
キソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
塩酸塩 １Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（１３８ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−１−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−
ピロリジンカルボキサミド（１５７ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カリウム（７６ｍ
ｇ）と炭酸セシウム（４４８ｍｇ）と臭化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（２ｍｇ）を室温で加え、８０℃で
１８時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノ
ール：酢酸エチル＝１：１で溶出）で精製し、酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエ
ーテルで洗い、表題化合物（１１５ｍｇ）を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-3.80 (19H, m),
2.06 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.70 (3H, s), 2.89 (2H,
t, J = 6.5 Hz), 7.05-7.60 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オ
キソ−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
塩酸塩 １Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（１３８ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−１−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−３−
ピロリジンカルボキサミド（１５７ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カリウム（７６ｍ
ｇ）と炭酸セシウム（４４８ｍｇ）と臭化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（２ｍｇ）を室温で加え、８０℃で
１８時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノ
ール：酢酸エチル＝１：１で溶出）で精製し、酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエ
ーテルで洗い、表題化合物（１１５ｍｇ）を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-3.80 (19H, m),
2.06 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.70 (3H, s), 2.89 (2H,
t, J = 6.5 Hz), 7.05-7.60 (9H, m).
【００５５】実施例５ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカ
ルボキサミド 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）とＮ−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−メチル−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（３９５ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カ
リウム（１６６ｍｇ）と炭酸カリウム（５５３ｍｇ）と
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）を室温
で加え、８０℃で２４時間攪拌した。放冷後、反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝１：４で溶出）で
精製し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を
加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（４２０ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-
1.40 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.05-2.25(1H, m),
2.40-4.30 (14H, s), 2.65 (3H, s), 6.90 (1H, d, J
= 5.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.45 (4
H, m), 7.45-7.65 (4H, m).
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカ
ルボキサミド 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）とＮ−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−メチル−５
−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（３９５ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カ
リウム（１６６ｍｇ）と炭酸カリウム（５５３ｍｇ）と
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）を室温
で加え、８０℃で２４時間攪拌した。放冷後、反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝１：４で溶出）で
精製し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を
加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（４２０ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-
1.40 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.05-2.25(1H, m),
2.40-4.30 (14H, s), 2.65 (3H, s), 6.90 (1H, d, J
= 5.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.45 (4
H, m), 7.45-7.65 (4H, m).
【００５６】実施例６ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジン
カルボキサミド 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（２９９ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−
５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（３７５ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カ
リウム（１６６ｍｇ）と炭酸カリウム（５５３ｍｇ）と
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）を室温
で加え、８０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノー
ル：酢酸エチル＝１：４で溶出）で精製し、酢酸エチル
とエーテルの混合溶液に溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液
を加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（３３５
ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.2
0-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (17H, m), 2.65 (3H, s),
6.90 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.10-7.60 (8H, m).
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジン
カルボキサミド 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（２９９ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−
５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（３７５ｍ
ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カ
リウム（１６６ｍｇ）と炭酸カリウム（５５３ｍｇ）と
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）を室温
で加え、８０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノー
ル：酢酸エチル＝１：４で溶出）で精製し、酢酸エチル
とエーテルの混合溶液に溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液
を加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（３３５
ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.2
0-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (17H, m), 2.65 (3H, s),
6.90 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.10-7.60 (8H, m).
【００５７】実施例７ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−（メチルスルホ
ニル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド
フマル酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−４
−ピペリジンカルボキサミド（３５８ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カリウム（１６６
ｍｇ）と炭酸セシウム（１．３０ｇ）と臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）を室温で加え、８０℃
で８９時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル
＝１：１で溶出）で精製し、酢酸エチルに溶解し、フマ
ル酸（１０２ｍｇ）を加え、析出物をエーテルで洗い、
表題化合物（１７６ｍｇ）を無色固体として得た。1H-N
MR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-3.80 (21H,
m), 2.76 (3H,m), 6.61 (2H, s), 6.45-6.75 (3H, m),
6.85 (1H, d, J= 5.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.8 Hz),
7.10-7.60 (6H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−（メチルスルホ
ニル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド
フマル酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）とＮ−（３−クロロプロ
ピル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニル−４
−ピペリジンカルボキサミド（３５８ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カリウム（１６６
ｍｇ）と炭酸セシウム（１．３０ｇ）と臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）を室温で加え、８０℃
で８９時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル
＝１：１で溶出）で精製し、酢酸エチルに溶解し、フマ
ル酸（１０２ｍｇ）を加え、析出物をエーテルで洗い、
表題化合物（１７６ｍｇ）を無色固体として得た。1H-N
MR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-3.80 (21H,
m), 2.76 (3H,m), 6.61 (2H, s), 6.45-6.75 (3H, m),
6.85 (1H, d, J= 5.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.8 Hz),
7.10-7.60 (6H, m).
【００５８】実施例８ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と１−（３−クロロプロ
ピル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
（２２４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液
によう化カリウム（１６６ｍｇ）と臭化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム（３ｍｇ）と炭酸セシウム（１．３０
ｇ）を室温で加え、８０℃で１５時間攪拌した。放冷
後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、エーテルに溶
解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエーテル
で洗い、表題化合物（２４７ｍｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.95-2.2
0 (2H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m),
3.15-3.70 (6H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz),6.89
(1H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.45 (8H, m), 7.16 (1H,
d, J = 5.8 Hz).
リジン−１’−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と１−（３−クロロプロ
ピル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
（２２４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液
によう化カリウム（１６６ｍｇ）と臭化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム（３ｍｇ）と炭酸セシウム（１．３０
ｇ）を室温で加え、８０℃で１５時間攪拌した。放冷
後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、エーテルに溶
解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエーテル
で洗い、表題化合物（２４７ｍｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.95-2.2
0 (2H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m),
3.15-3.70 (6H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz),6.89
(1H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.45 (8H, m), 7.16 (1H,
d, J = 5.8 Hz).
【００５９】実施例９ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 塩
酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と１−（３−クロロプロ
ピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ―１―ベ
ンズアゼピン−２−オン（２３８ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カリウム（１６６ｍ
ｇ）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）
と炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を室温で加え、８０℃で
１８時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノ
ール：酢酸エチル＝１：１０で溶出）で精製し、エーテ
ルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエ
ーテルで洗い、表題化合物（２５８ｍｇ）を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.
70-4.00 (18H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.16
(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.50 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 塩
酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と１−（３−クロロプロ
ピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ―１―ベ
ンズアゼピン−２−オン（２３８ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液によう化カリウム（１６６ｍ
ｇ）と臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）
と炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を室温で加え、８０℃で
１８時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノ
ール：酢酸エチル＝１：１０で溶出）で精製し、エーテ
ルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエ
ーテルで洗い、表題化合物（２５８ｍｇ）を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.
70-4.00 (18H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.16
(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.50 (8H, m).
【００６０】実施例１０ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（２９９ｍｇ）と４−（３−クロロプロ
ピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）
−オン（２２６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液によう化カリウム（１６６ｍｇ）と臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）と炭酸カリウム
（５５３ｍｇ）を室温で加え、８０℃で２０時間攪拌し
た。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、エ
ーテルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物
をエーテルで洗い、表題化合物（３１６ｍｇ）を無色固
体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H,
m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.35-2.70 (2H, m), 3.10-3.7
0 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s),
6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m), 7.16
(1H, d, J = 5.6 Hz).
リジン−１’−イル）プロピル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（２９９ｍｇ）と４−（３−クロロプロ
ピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）
−オン（２２６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液によう化カリウム（１６６ｍｇ）と臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）と炭酸カリウム
（５５３ｍｇ）を室温で加え、８０℃で２０時間攪拌し
た。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、エ
ーテルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物
をエーテルで洗い、表題化合物（３１６ｍｇ）を無色固
体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H,
m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.35-2.70 (2H, m), 3.10-3.7
0 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s),
6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m), 7.16
(1H, d, J = 5.6 Hz).
【００６１】実施例１１ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と４−（３−クロロプロ
ピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オン（２４１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
溶液によう化カリウム（１６７ｍｇ）と臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）と炭酸カリウム（５５
０ｍｇ）を室温で加え、８０℃で２０時間攪拌した。放
冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、エーテルに
溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエーテ
ルで洗い、表題化合物（３１０ｍｇ）を無色固体として
得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 2.00-
2.20 (2H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.10-3.70 (6H,
m), 3.55 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 7.4 Hz),6.89 (1
H, d, J = 5.8 Hz), 7.00-7.50 (8H, m), 7.16 (1H, d,
J = 5.8 Hz).
リジン−１’−イル）プロピル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン トリ
フルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）と４−（３−クロロプロ
ピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オン（２４１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
溶液によう化カリウム（１６７ｍｇ）と臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）と炭酸カリウム（５５
０ｍｇ）を室温で加え、８０℃で２０時間攪拌した。放
冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、エーテルに
溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、析出物をエーテ
ルで洗い、表題化合物（３１０ｍｇ）を無色固体として
得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 2.00-
2.20 (2H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.10-3.70 (6H,
m), 3.55 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 7.4 Hz),6.89 (1
H, d, J = 5.8 Hz), 7.00-7.50 (8H, m), 7.16 (1H, d,
J = 5.8 Hz).
【００６２】実施例で得られた化合物の構造式を以下に
示す。
示す。
【化３０】
【００６３】
【化３１】
【００６４】実施例１２ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロキ
ノキサリン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.40 (2H, m), 2.00-4.45
(16H, m), 3.81 (2H, s), 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz),
6.60-8.00 (10H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロキ
ノキサリン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.40 (2H, m), 2.00-4.45
(16H, m), 3.81 (2H, s), 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz),
6.60-8.00 (10H, m).
【００６５】実施例１３ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 ［２−［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミノ］フェニ
ル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６０６ｍｇ）のエタノー
ル（２ｍｌ）溶液に４Ｎ 塩酸の酢酸エチル（８ｍｌ）
溶液を室温で加え、室温で２時間攪拌し、濃縮した。残
留物にエタノール（１０ｍｌ）を加え、７０℃で４時間
攪拌し、濃縮した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１と酢酸エチルと酢酸エ
チル：メタノール＝４：１で溶出）と塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１とヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶出）で精製
し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加
え、濃縮した。析出物をエーテルで洗い、表題化合物
（２８８ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.38 (2H, m), 2.00-2.24 (2H, m), 2.50-
2.78 (2H, m), 3.10-3.70 (8H, m), 3.81 (2H, t,J =
6.5Hz), 6.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.98-7.42 (9H,
m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩 ［２−［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミノ］フェニ
ル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６０６ｍｇ）のエタノー
ル（２ｍｌ）溶液に４Ｎ 塩酸の酢酸エチル（８ｍｌ）
溶液を室温で加え、室温で２時間攪拌し、濃縮した。残
留物にエタノール（１０ｍｌ）を加え、７０℃で４時間
攪拌し、濃縮した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１と酢酸エチルと酢酸エ
チル：メタノール＝４：１で溶出）と塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１とヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶出）で精製
し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加
え、濃縮した。析出物をエーテルで洗い、表題化合物
（２８８ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.38 (2H, m), 2.00-2.24 (2H, m), 2.50-
2.78 (2H, m), 3.10-3.70 (8H, m), 3.81 (2H, t,J =
6.5Hz), 6.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.98-7.42 (9H,
m).
【００６６】実施例１４ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）−オン
塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.40 (2H, m), 1.45-4.20
(20H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.16 (1H, d,
J = 5.4 Hz), 7.20-7.45 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）−オン
塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.40 (2H, m), 1.45-4.20
(20H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.16 (1H, d,
J = 5.4 Hz), 7.20-7.45 (8H, m).
【００６７】実施例１５ １−［２−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジントリフ
ルオロ酢酸塩（１５９ｍｇ）と３−（２−オキソ−３，
４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアル
デヒド（９８ｍｇ）と酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）とナ
トリウム水素化トリアセトキシホウ素（１６８ｍｇ）と
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を１．５時間攪
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チルで溶出）で精製し、エーテルに溶解し、１Ｎ塩酸エ
ーテル溶液を加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合
物（１１１ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.45 (2H, m), 2.30-2.70 (4H, m), 2.85-
3.00 (2H, m), 3.25-3.55(4H, m), 3.65-3.85 (2H, m),
4.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.6 H
z), 7.00-7.45 (9H, m).
リジン−１’−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 １Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジントリフ
ルオロ酢酸塩（１５９ｍｇ）と３−（２−オキソ−３，
４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアル
デヒド（９８ｍｇ）と酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）とナ
トリウム水素化トリアセトキシホウ素（１６８ｍｇ）と
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を１．５時間攪
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チルで溶出）で精製し、エーテルに溶解し、１Ｎ塩酸エ
ーテル溶液を加え、析出物をエーテルで洗い、表題化合
物（１１１ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.45 (2H, m), 2.30-2.70 (4H, m), 2.85-
3.00 (2H, m), 3.25-3.55(4H, m), 3.65-3.85 (2H, m),
4.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.6 H
z), 7.00-7.45 (9H, m).
【００６８】実施例１６ １−［４−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.40 (2H, m), 1.50-1.95
(4H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 2.80-2.95 (2H,m), 3.1
0-3.65 (6H, m), 3.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.89 (1
H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.45 (9H, m).
リジン−１’−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.40 (2H, m), 1.50-1.95
(4H, m), 2.45-2.70 (4H, m), 2.80-2.95 (2H,m), 3.1
0-3.65 (6H, m), 3.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.89 (1
H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.45 (9H, m).
【００６９】実施例１７ １−［５−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.95 (8H, m), 2.30-2.70
(4H, m), 2.86 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.05-3.70 (6H,
m), 3.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.
6 Hz), 6.95-7.45 (9H, m).
リジン−１’−イル）ペンチル］−３，４−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.95 (8H, m), 2.30-2.70
(4H, m), 2.86 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.05-3.70 (6H,
m), 3.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.
6 Hz), 6.95-7.45 (9H, m).
【００７０】実施例１８ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.40 (2H, m), 2.00-4.05
(12H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.40 (9
H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩 実施例８と同様の方法で表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.40 (2H, m), 2.00-4.05
(12H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.40 (9
H, m).
【００７１】実施例１９ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン フ
マル酸塩 １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３５９ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を室温で加え、室温で１
時間攪拌し、さらに、ヨウ化メチル（０．０７５ｍｌ）
を室温で加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：酢酸エチル＝１：９で溶出）で精製し、エー
テル（１０ｍｌ）に溶解し、フマル酸（６１ｍｇ）を加
え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（１８４ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-
1.30 (2H, m), 1.85-2.20(4H, m), 2.35-2.70 (4H, m),
2.95-3.15 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.94 (2H, t, J =
6.6 Hz), 6.61 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 5.6 Hz),
6.96 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン フ
マル酸塩 １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３５９ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を室温で加え、室温で１
時間攪拌し、さらに、ヨウ化メチル（０．０７５ｍｌ）
を室温で加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：酢酸エチル＝１：９で溶出）で精製し、エー
テル（１０ｍｌ）に溶解し、フマル酸（６１ｍｇ）を加
え、析出物をエーテルで洗い、表題化合物（１８４ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-
1.30 (2H, m), 1.85-2.20(4H, m), 2.35-2.70 (4H, m),
2.95-3.15 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.94 (2H, t, J =
6.6 Hz), 6.61 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 5.6 Hz),
6.96 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m).
【００７２】実施例２０ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−３−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 実施例１９と同様の方法で表題化合物を無色液体として
得た。1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.45 (2H, m), 1.35 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 1.90-2.45 (6H, m), 2.54 (2H, t, J
= 6.6 Hz), 2.90-3.10 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m),
3.97 (2H, q, J= 7.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.4 Hz),
6.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.95-7.45(8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−３−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 実施例１９と同様の方法で表題化合物を無色液体として
得た。1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.45 (2H, m), 1.35 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 1.90-2.45 (6H, m), 2.54 (2H, t, J
= 6.6 Hz), 2.90-3.10 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m),
3.97 (2H, q, J= 7.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.4 Hz),
6.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.95-7.45(8H, m).
【００７３】実施例２１ １−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
３−プロピル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 実施例１９と同様の方法で表題化合物を無色固体として
得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.88 (3H, t, J = 7.8 Hz),
1.20-1.40 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.10-3.70
(10H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, t, J
= 7.0 Hz), 6.88(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15 (1H, d,
J = 5.4 Hz), 7.05-7.50 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−
３−プロピル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 実施例１９と同様の方法で表題化合物を無色固体として
得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.88 (3H, t, J = 7.8 Hz),
1.20-1.40 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.10-3.70
(10H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, t, J
= 7.0 Hz), 6.88(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15 (1H, d,
J = 5.4 Hz), 7.05-7.50 (8H, m).
【００７４】実施例２２ Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド 塩酸塩 １−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（１７２ｍｇ）と塩化オキザリル（０．１１３ｍｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００７ｍｌ）と塩
化メチレン（２ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌
し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］アミン（３５３ｍｇ）とピリジン（０．
１６２ｍｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を室温で加
え、室温で１８時間間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝
１：９で溶出）で精製し、エーテルに溶解し、１Ｎ塩酸
エーテル溶液を加え、析出物をエーテルで洗い、表題化
合物（２２６ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (17H, m), 2.
65 (3H, s), 6.87 (1H,d, J = 5.8 Hz), 7.15 (1H, d,
J = 5.8 Hz), 7.10-7.70 (8H, m).
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド 塩酸塩 １−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
（１７２ｍｇ）と塩化オキザリル（０．１１３ｍｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００７ｍｌ）と塩
化メチレン（２ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌
し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］アミン（３５３ｍｇ）とピリジン（０．
１６２ｍｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を室温で加
え、室温で１８時間間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチルとメタノール：酢酸エチル＝
１：９で溶出）で精製し、エーテルに溶解し、１Ｎ塩酸
エーテル溶液を加え、析出物をエーテルで洗い、表題化
合物（２２６ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (17H, m), 2.
65 (3H, s), 6.87 (1H,d, J = 5.8 Hz), 7.15 (1H, d,
J = 5.8 Hz), 7.10-7.70 (8H, m).
【００７５】実施例２３ Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-4.20 (17H, m), 2.64
(3H, s), 6.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.15-7.80 (9H,
m).
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-4.20 (17H, m), 2.64
(3H, s), 6.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.15-7.80 (9H,
m).
【００７６】実施例２４ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (17H, m), 2.65
(3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 5.6 Hz), 7.10-7.95 (7H, m).
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (17H, m), 2.65
(3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 5.6 Hz), 7.10-7.95 (7H, m).
【００７７】実施例２５ Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピ
ロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、５−オキソ−１−（２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−（３
−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１
−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (21
H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10-7.70 (14H,
m).
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピ
ロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、５−オキソ−１−（２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−（３
−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１
−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-3.80 (21
H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.10-7.70 (14H,
m).
【００７８】実施例２６ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−５−オキソ−１−（２−フェニルエチ
ル）ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、５−オキソ−１−（２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］アミンを用いて、表題化合物を無色固体とし
て得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.40 (2H,m), 1.80-
3.80 (21H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.40
(10H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.79 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J =2.2 Hz).
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−５−オキソ−１−（２−フェニルエチ
ル）ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、５−オキソ−１−（２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］アミンを用いて、表題化合物を無色固体とし
て得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25-1.40 (2H,m), 1.80-
3.80 (21H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.40
(10H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.79 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J =2.2 Hz).
【００７９】実施例２７ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.45 (2H, m), 1.80-4.00 (17H,m), 2.65
(3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.16 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 7.10-7.70 (8H, m).
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.45 (2H, m), 1.80-4.00 (17H,m), 2.65
(3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.16 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 7.10-7.70 (8H, m).
【００８０】実施例２８ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−（２−メトキシ
フェニル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-4.30 (17H,m), 2.76
(3H, s), 3.87 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz),
7.00-7.55 (9H,m).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−（２−メトキシ
フェニル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-4.30 (17H,m), 2.76
(3H, s), 3.87 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz),
7.00-7.55 (9H,m).
【００８１】実施例２９ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オ
キソ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロリ
ジン−３−カルボキサミド 実施例２２と同様の方法で１−メチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン
を用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(C
DCl3)δ: 1.25-4.50 (19H, m), 2.76 (3/2H, s), 2.78
(3/2H, s), 6.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.83 (1H, d,
J = 5.8 Hz), 7.10-7.90 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オ
キソ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロリ
ジン−３−カルボキサミド 実施例２２と同様の方法で１−メチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン
を用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(C
DCl3)δ: 1.25-4.50 (19H, m), 2.76 (3/2H, s), 2.78
(3/2H, s), 6.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.83 (1H, d,
J = 5.8 Hz), 7.10-7.90 (8H, m).
【００８２】実施例３０ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アミンを用いて、
表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.25-1.40 (2H, m), 1.80-4.25 (17H, m), 2.21 (3H,
s), 2.64 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.16
(1H, d, J =5.4 Hz), 7.10-7.50 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アミンを用いて、
表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.25-1.40 (2H, m), 1.80-4.25 (17H, m), 2.21 (3H,
s), 2.64 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.16
(1H, d, J =5.4 Hz), 7.10-7.50 (8H, m).
【００８３】実施例３１ Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２−エチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.21 (3H, J = 7.4 Hz), 1.20-1.45 (2H,m), 1.
80-4.40 (19H, m), 2.64 (3H, s), 6.90 (1H, d, J =
5.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.10-7.55 (8H,
m).
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カ
ルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２−エチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.21 (3H, J = 7.4 Hz), 1.20-1.45 (2H,m), 1.
80-4.40 (19H, m), 2.64 (3H, s), 6.90 (1H, d, J =
5.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.10-7.55 (8H,
m).
【００８４】実施例３２ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−１−
（２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−プロピルフェニ
ル）ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（２−プロピルフェニル）アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 0.95 (3H, J = 8.0 Hz), 1.20-1.40 (2H, m),
1.50-1.75 (2H, m), 1.80-4.40 (19H, m), 2.64 (3H,
s), 6.89 (1H, d,J = 5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6
Hz), 7.10-7.55 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−１−
（２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−プロピルフェニ
ル）ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（２−プロピルフェニル）アミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 0.95 (3H, J = 8.0 Hz), 1.20-1.40 (2H, m),
1.50-1.75 (2H, m), 1.80-4.40 (19H, m), 2.64 (3H,
s), 6.89 (1H, d,J = 5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6
Hz), 7.10-7.55 (8H, m).
【００８５】実施例３３ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（４−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミンを用いて、
表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.70 (6H, m), 2.37 (3H,
s), 2.64 (3H, s), 2.90-3.80 (11H, m), 6.89 (1H, d,
J = 5.4Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20-7.45
(8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（４−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミンを用いて、
表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.70 (6H, m), 2.37 (3H,
s), 2.64 (3H, s), 2.90-3.80 (11H, m), 6.89 (1H, d,
J = 5.4Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20-7.45
(8H, m).
【００８６】実施例３４ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-3.70 (17H, m), 2.22
(6H, s), 2.64 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz),
7.16 (1H,d, J = 5.4 Hz), 7.10-7.45 (7H, m).
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−１−メチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−メチル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］アミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-3.70 (17H, m), 2.22
(6H, s), 2.64 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz),
7.16 (1H,d, J = 5.4 Hz), 7.10-7.45 (7H, m).
【００８７】実施例３５ Ｎ−［３−（１Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩（２０ｍｇ）のエタノール（１
５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を室
温で加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応
液をろ過し、濃縮して、表題化合物（１６ｍｇ）を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.75 (2H,
m), 1.80-3.60 (19H, m), 2.20 (3H,s), 2.63 (3H, s),
3.95-4.25 (2H, m), 7.05-7.50 (8H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インダン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−Ｎ−
（２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩（２０ｍｇ）のエタノール（１
５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を室
温で加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応
液をろ過し、濃縮して、表題化合物（１６ｍｇ）を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.75 (2H,
m), 1.80-3.60 (19H, m), 2.20 (3H,s), 2.63 (3H, s),
3.95-4.25 (2H, m), 7.05-7.50 (8H, m).
【００８８】実施例で得られた化合物の構造式を以下に
示す。
示す。
【化３２】
【００８９】実施例３６ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−（２−メチルフ
ェニル）−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピ
ロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、５−オキソ−１−（２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３
−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-4.20 (21
H, m), 2.17 (3/2H, s), 2.20 (3/2H, s), 6.89 (1H,
d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.50 (14H, m)
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−（２−メチルフ
ェニル）−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピ
ロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、５−オキソ−１−（２−フ
ェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３
−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-4.20 (21
H, m), 2.17 (3/2H, s), 2.20 (3/2H, s), 6.89 (1H,
d, J = 5.8 Hz), 7.10-7.50 (14H, m)
【００９０】実施例３７ １−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ
−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オ
キソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−エチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.96 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.86-2.22 (3H, m),
2.38-2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H,
d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.6
0 (9H, m).
−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オ
キソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−エチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.96 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.86-2.22 (3H, m),
2.38-2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H,
d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.6
0 (9H, m).
【００９１】実施例３８ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−プロピルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で５−オキソ−１−プロピルピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.77 (3H, t,
J = 7.5 Hz), 1.20-1.55 (4H, m), 1.85-2.25 (3H, m),
2.38-2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H,
d, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.6
0 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−プロピルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で５−オキソ−１−プロピルピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.77 (3H, t,
J = 7.5 Hz), 1.20-1.55 (4H, m), 1.85-2.25 (3H, m),
2.38-2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H,
d, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.6
0 (9H, m).
【００９２】実施例３９ １−ブチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ
−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オ
キソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−ブチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.84 (3H, t, J
= 7.1 Hz), 1.05-1.50 (6H, m), 1.85-2.23 (3H, m),
2.38-2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H,
d, J = 5.4Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20-7.60
(9H, m).
−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オ
キソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−ブチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.84 (3H, t, J
= 7.1 Hz), 1.05-1.50 (6H, m), 1.85-2.23 (3H, m),
2.38-2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H,
d, J = 5.4Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20-7.60
(9H, m).
【００９３】実施例４０ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−（２−メトキシ
エチル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−（２−メトキシエチル）
−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-2.22 (3H, m), 2.40-
2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (15H, m), 3.19 (3H, s), 6.
89 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.22-7.60 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−（２−メトキシ
エチル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−（２−メトキシエチル）
−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-2.22 (3H, m), 2.40-
2.70 (3H, m), 2.90-3.85 (15H, m), 3.19 (3H, s), 6.
89 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.22-7.60 (9H, m).
【００９４】実施例４１ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−（３−メトキシ
プロピル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３
−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−（３−メトキシプロピ
ル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.80-
2.23 (3H, m), 2.40-2.65 (3H, m), 2.90-3.85 (15H,
m), 3.18 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.16
(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.60 (9H, m). 実施例４２
リジン−１’−イル）プロピル］−１−（３−メトキシ
プロピル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３
−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で、１−（３−メトキシプロピ
ル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.80-
2.23 (3H, m), 2.40-2.65 (3H, m), 2.90-3.85 (15H,
m), 3.18 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.16
(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.60 (9H, m). 実施例４２
【００９５】１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−
Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニルピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−［２−（アセチルアミ
ノ）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミ
ンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR
(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.90
-2.21 (3H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 2.80-3.90 (15H,
m), 6.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.7
Hz), 7.20-7.60 (9H, m), 7.80-7.95 (1H, m).
Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニルピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−［２−（アセチルアミ
ノ）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミ
ンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR
(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.90
-2.21 (3H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 2.80-3.90 (15H,
m), 6.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.7
Hz), 7.20-7.60 (9H, m), 7.80-7.95 (1H, m).
【００９６】実施例４３ １−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１
−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］
−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキ
サミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−シクロヘキシル−５−オ
キソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化
合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1H-NMR
(DMSO-d6)δ: 0.90-2.20 (15H, m), 2.38-2.75 (3H,
m), 2.85-3.85 (12H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.0 Hz),
7.17 (1H, d,J = 6.0 Hz), 7.20-7.60 (9H, m).
−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］
−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキ
サミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−シクロヘキシル−５−オ
キソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化
合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1H-NMR
(DMSO-d6)δ: 0.90-2.20 (15H, m), 2.38-2.75 (3H,
m), 2.85-3.85 (12H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.0 Hz),
7.17 (1H, d,J = 6.0 Hz), 7.20-7.60 (9H, m).
【００９７】実施例４４ １−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３
−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−（シクロヘキシルメチ
ル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 0.70-0.95 (2H, m), 1.00-1.70 (11H, m), 1.85
-2.23 (3H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 2.80-3.85 (13H,
m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.6
Hz) ,7.20-7.60 (9H, m).
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３
−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−（シクロヘキシルメチ
ル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用
いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 0.70-0.95 (2H, m), 1.00-1.70 (11H, m), 1.85
-2.23 (3H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 2.80-3.85 (13H,
m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.6
Hz) ,7.20-7.60 (9H, m).
【００９８】実施例４５ １−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン
−３−カルボキサミド 塩酸塩 １−（２−シクロヘキシルエチル）−５−オキソピロリ
ジン−３−カルボン酸（２３９ｍｇ）とトリエチルアミ
ン（０．１３９ｍｌ）とクロロ炭酸イソブチル（０．１
３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を
０℃で１．５時間攪拌し、Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−フェニルアミン（１５９ｍｇ）を０℃で加
え、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７と酢酸エチ
ル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製し、エタノールに
溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析出
物をエーテルで洗い、表題化合物（２４１ｍｇ）を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.70-1.40 (10H,
m), 1.50-1.75 (5H, m), 1.80-2.24 (3H, m), 2.35-2.
70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H, d, J =
5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.60 (9H,
m).
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン
−３−カルボキサミド 塩酸塩 １−（２−シクロヘキシルエチル）−５−オキソピロリ
ジン−３−カルボン酸（２３９ｍｇ）とトリエチルアミ
ン（０．１３９ｍｌ）とクロロ炭酸イソブチル（０．１
３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を
０℃で１．５時間攪拌し、Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン
−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］−Ｎ−フェニルアミン（１５９ｍｇ）を０℃で加
え、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７と酢酸エチ
ル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製し、エタノールに
溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析出
物をエーテルで洗い、表題化合物（２４１ｍｇ）を無色
固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.70-1.40 (10H,
m), 1.50-1.75 (5H, m), 1.80-2.24 (3H, m), 2.35-2.
70 (3H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H, d, J =
5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.60 (9H,
m).
【００９９】実施例４６ １−［２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）エチ
ル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−
Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（シクロヘキサ−
１−エン−１−イル）エチル］−５−オキソピロリジン
−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.60 (6H, m), 1.
75-2.20 (9H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 2.85-3.85 (13
H, m), 5.29 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.1
7 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.60 (9H, m).
ル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−
Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（シクロヘキサ−
１−エン−１−イル）エチル］−５−オキソピロリジン
−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.60 (6H, m), 1.
75-2.20 (9H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 2.85-3.85 (13
H, m), 5.29 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.1
7 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.60 (9H, m).
【０１００】実施例４７ １−［１，１’−ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニ
ルピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−［１，１’−ビフェニル
−４−イルメチル］−５−オキソピロリジン−３−カル
ボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェ
ニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18-1.38 (2H, m), 1.82-2.7
0 (6H, m), 2.90-3.90 (11H, m), 4.29 (1H, d, J = 1
5.1 Hz), 4.45(1H, d, J = 15.1 Hz), 6.88 (1H, d, J
= 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20-7.70 (18
H, m).
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニ
ルピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−［１，１’−ビフェニル
−４−イルメチル］−５−オキソピロリジン−３−カル
ボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェ
ニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18-1.38 (2H, m), 1.82-2.7
0 (6H, m), 2.90-3.90 (11H, m), 4.29 (1H, d, J = 1
5.1 Hz), 4.45(1H, d, J = 15.1 Hz), 6.88 (1H, d, J
= 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20-7.70 (18
H, m).
【０１０１】実施例４８ １−ベンズヒドリル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１
−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］
−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキ
サミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−ベンズヒドリル−５−オ
キソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化
合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-
1.40 (2H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.20-2.70 (4H,
m), 2.90-3.80 (11H, m), 6.32 (1H, s), 6.90 (1H, d,
J = 5.4 Hz), 7.00-7.60 (20H, m).
−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］
−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキ
サミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−ベンズヒドリル−５−オ
キソピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化
合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-
1.40 (2H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.20-2.70 (4H,
m), 2.90-3.80 (11H, m), 6.32 (1H, s), 6.90 (1H, d,
J = 5.4 Hz), 7.00-7.60 (20H, m).
【０１０２】実施例４９ １−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピ
ロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−
オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−ベンジル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2
H, m), 1.84-2.70 (6H, m), 2.90-4.00 (11H,m), 4.26
(1H, d, J = 15.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 15.2 Hz),
6.89 (1H, d,J = 5.6 Hz), 7.12-7.58 (15H, m).
ロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−
オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−ベンジル−５−オキソピ
ロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2
H, m), 1.84-2.70 (6H, m), 2.90-4.00 (11H,m), 4.26
(1H, d, J = 15.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 15.2 Hz),
6.89 (1H, d,J = 5.6 Hz), 7.12-7.58 (15H, m).
【０１０３】実施例５０ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 ５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−
３−カルボン酸（３７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）と塩化オキサリル（０．１４０ｍｌ）と１０
％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのテトラヒドロフラン
溶液（０．１２４ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌
し、Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］ア
ミン（２５５ｍｇ）とピリジン（０．３２４ｍｌ）と４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（４９ｍｇ）を室温で加
え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３と酢酸
エチル：ヘキサン＝３：１で溶出）で精製し、エタノー
ルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮した。
析出物をエーテルで洗い、表題化合物（２４１ｍｇ）を
無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.80-2.20 (3H, m), 2.35-3.90 (18H, m), 6.
89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.10-7.65 (14H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 ５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−
３−カルボン酸（３７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）と塩化オキサリル（０．１４０ｍｌ）と１０
％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのテトラヒドロフラン
溶液（０．１２４ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌
し、Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］ア
ミン（２５５ｍｇ）とピリジン（０．３２４ｍｌ）と４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（４９ｍｇ）を室温で加
え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３と酢酸
エチル：ヘキサン＝３：１で溶出）で精製し、エタノー
ルに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮した。
析出物をエーテルで洗い、表題化合物（２４１ｍｇ）を
無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.80-2.20 (3H, m), 2.35-3.90 (18H, m), 6.
89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.10-7.65 (14H, m).
【０１０４】実施例５１ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３
−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で５−オキソ−１−（３−フェ
ニルプロピル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３
−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-1.80 (2H,m), 1.86-
2.23 (3H, m), 2.38-2.70 (5H, m), 2.90-3.85 (13H,
m), 6.89 (1H,d, J = 6.0 Hz), 7.05-7.60 (15H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３
−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で５−オキソ−１−（３−フェ
ニルプロピル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３
−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-1.80 (2H,m), 1.86-
2.23 (3H, m), 2.38-2.70 (5H, m), 2.90-3.85 (13H,
m), 6.89 (1H,d, J = 6.0 Hz), 7.05-7.60 (15H, m).
【０１０５】実施例５２ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で５−オキソ−１−（４−フェ
ニルブチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.60 (6H, m), 1.85-2.23 (3H, m), 2.35-
2.70 (5H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H, d, J =
5.6 Hz), 7.10-7.60 (15H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−
カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で５−オキソ−１−（４−フェ
ニルブチル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.60 (6H, m), 1.85-2.23 (3H, m), 2.35-
2.70 (5H, m), 2.90-3.85 (13H, m), 6.89 (1H, d, J =
5.6 Hz), 7.10-7.60 (15H, m).
【０１０６】実施例５３ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１
Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−
イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジ
ン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR(D
MSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.65 (6H, m),
2.90-3.90 (11H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.
14 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.9 H
z), 6.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (1H, d, J
= 2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.98 (1H, d,
J =8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20-7.60
(9H, m).
Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−
イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジ
ン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例２２と同様の方法で１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR(D
MSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.65 (6H, m),
2.90-3.90 (11H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.
14 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.9 H
z), 6.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (1H, d, J
= 2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.98 (1H, d,
J =8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20-7.60
(9H, m).
【０１０７】実施例５４ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（２−メ
トキシフェニル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（２−メトキシフ
ェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.80-2.18 (3H,
m), 2.38-2.72 (5H, m), 2.90-3.90 (13H, m), 3.73 (3
H, s),6.75-6.95 (2H, m), 7.00-7.60 (13H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（２−メ
トキシフェニル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（２−メトキシフ
ェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.80-2.18 (3H,
m), 2.38-2.72 (5H, m), 2.90-3.90 (13H, m), 3.73 (3
H, s),6.75-6.95 (2H, m), 7.00-7.60 (13H, m).
【０１０８】実施例５５ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.80-2.20 (3H,
m), 2.40-2.75 (5H, m), 2.85-3.85 (13H, m), 3.71 (3
H, s),6.65-6.80 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.10-7.60 (11H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.80-2.20 (3H,
m), 2.40-2.75 (5H, m), 2.85-3.85 (13H, m), 3.71 (3
H, s),6.65-6.80 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.10-7.60 (11H, m).
【０１０９】実施例５６ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（４−メ
トキシフェニル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.80-2.20 (3H,
m), 2.38-2.70 (5H, m), 2.80-3.85 (13H, m), 3.71 (3
H, s),6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J =
5.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.17 (1H, d, J =
5.7 Hz), 7.20-7.60 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（４−メ
トキシフェニル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.80-2.20 (3H,
m), 2.38-2.70 (5H, m), 2.80-3.85 (13H, m), 3.71 (3
H, s),6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J =
5.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.17 (1H, d, J =
5.7 Hz), 7.20-7.60 (9H, m).
【０１１０】実施例５７ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−[２−（２−チエニル）エチル]ピロリジン
−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（２−チエニル）
エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-2.20 (4H, m), 2.3
5-3.80 (17H, m), 6.80-7.60 (15H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−[２−（２−チエニル）エチル]ピロリジン
−３−カルボキサミド 塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（２−チエニル）
エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-2.20 (4H, m), 2.3
5-3.80 (17H, m), 6.80-7.60 (15H, m).
【０１１１】実施例５８ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピ
ロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 ５−オキソ−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸（３５１ｍｇ）とジク
ロロメタン（３ｍｌ）と２Ｍ塩化オキザリルのジクロロ
メタン溶液（０．９０ｍｌ）と１０％Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ）
を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。この混合物
を、Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］ア
ミン（１５９ｍｇ）とピリジン（０．４０４ｍｌ）のジ
クロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で１時
間攪拌し、濃縮した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１と酢酸エチル
とメタノール：酢酸エチル＝１：３０で溶出）で精製
し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加
え、濃縮した。析出物をエーテルで洗い、表題化合物
（２０４ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.86-2.75 (6H, m), 2.85-
4.00 (15H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.60
(10H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.41 (1H,t, J = 7.3
Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.4 Hz).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピ
ロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 ５−オキソ−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸（３５１ｍｇ）とジク
ロロメタン（３ｍｌ）と２Ｍ塩化オキザリルのジクロロ
メタン溶液（０．９０ｍｌ）と１０％Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ）
を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。この混合物
を、Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］ア
ミン（１５９ｍｇ）とピリジン（０．４０４ｍｌ）のジ
クロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で１時
間攪拌し、濃縮した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１と酢酸エチル
とメタノール：酢酸エチル＝１：３０で溶出）で精製
し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加
え、濃縮した。析出物をエーテルで洗い、表題化合物
（２０４ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.86-2.75 (6H, m), 2.85-
4.00 (15H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.60
(10H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.41 (1H,t, J = 7.3
Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.4 Hz).
【０１１２】実施例５９ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−[２−（３−ピリジル）エチル]ピロリジン
−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（３−ピリジル）
エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-3.80 (21H, m), 6.
90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.15-7.60 (9H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.40-8.50 (1
H, m), 8.75-8.90 (2H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−[２−（３−ピリジル）エチル]ピロリジン
−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（３−ピリジル）
エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-3.80 (21H, m), 6.
90 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.6 Hz),
7.15-7.60 (9H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.40-8.50 (1
H, m), 8.75-8.90 (2H, m).
【０１１３】実施例で得られた化合物の構造式を以下に
示す。
示す。
【化３３】
【０１１４】実施例６０ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−[２−（４−ピリジル）エチル]ピロリジン
−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（４−ピリジル）
エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-4.40 (21H, m), 6.
90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.0 Hz),
7.10-9.00 (13H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−[２−（４−ピリジル）エチル]ピロリジン
−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（４−ピリジル）
エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸とＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-4.40 (21H, m), 6.
90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.0 Hz),
7.10-9.00 (13H, m).
【０１１５】実施例６１ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミ
ド 実施例４５と同様の方法で５−オキソ−１−［２−（１
−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］
ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を
無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.40 (2H,
m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-3.90 (19H, m), 6.56-
6.59 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.83 (1H,
d, J = 5.5 Hz), 7.05-7.50 (25H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミ
ド 実施例４５と同様の方法で５−オキソ−１−［２−（１
−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］
ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用いて、表題化合物を
無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.40 (2H,
m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-3.90 (19H, m), 6.56-
6.59 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.83 (1H,
d, J = 5.5 Hz), 7.05-7.50 (25H, m).
【０１１６】実施例６２ １−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］
−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−
フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミ
ド（３８ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液にピリ
ジン塩酸塩（５８ｍｇ）を室温で加え、６０℃で６時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗った。水
層に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｎ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル−１−［２−（１−
トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］ピ
ロリジン−３−カルボキサミド（７６ｍｇ）を用いて同
様の操作を行った。得られた残留物を混合し、塩基性ア
ルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノ
ール＝２０：１と酢酸エチル：メタノール＝４：１で溶
出）で精製し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル
溶液を加え、濃縮した。析出物をエーテルで洗い、表題
化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-2.21 (3H, m), 2.3
5-3.85 (18H, m), 6.89 (1H,d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.6
0 (11H, m) 9.01 (1H, d, J = 1.0 Hz).
−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−
フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミ
ド（３８ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液にピリ
ジン塩酸塩（５８ｍｇ）を室温で加え、６０℃で６時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗った。水
層に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｎ−［３−（１Ｈ−インデ
ン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロ
ピル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル−１−［２−（１−
トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］ピ
ロリジン−３−カルボキサミド（７６ｍｇ）を用いて同
様の操作を行った。得られた残留物を混合し、塩基性ア
ルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノ
ール＝２０：１と酢酸エチル：メタノール＝４：１で溶
出）で精製し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル
溶液を加え、濃縮した。析出物をエーテルで洗い、表題
化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-2.21 (3H, m), 2.3
5-3.85 (18H, m), 6.89 (1H,d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.6
0 (11H, m) 9.01 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０１１７】実施例６３ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］
ピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 ５−オキソ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン
（０．１３９ｍｌ）とクロロぎ酸イソブチル（０．１３
０ｍｌ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。さら
に、Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルア
ミン（１５９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。
反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１と酢酸エチルで溶出）で精製し、エタノール
に溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析
出物をエーテルで洗い、表題化合物（２０１ｍｇ）を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.50 (3
H, m), 1.55-3.90 (30H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4 H
z), 7.20-7.60 (10H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−Ｎ−フ
ェニル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］
ピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 ５−オキソ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン
（０．１３９ｍｌ）とクロロぎ酸イソブチル（０．１３
０ｍｌ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。さら
に、Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルア
ミン（１５９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。
反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１と酢酸エチルで溶出）で精製し、エタノール
に溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析
出物をエーテルで洗い、表題化合物（２０１ｍｇ）を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.50 (3
H, m), 1.55-3.90 (30H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4 H
z), 7.20-7.60 (10H, m).
【０１１８】実施例６４ １−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−
Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸
塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）エチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ
−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体とし
て得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-3.85(32H, m), 4.22
(2H, d, J = 4.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.
17-7.70(15H, m).
ル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−
Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸
塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）エチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ
−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体とし
て得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-3.85(32H, m), 4.22
(2H, d, J = 4.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.
17-7.70(15H, m).
【０１１９】実施例６５ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（モルホ
リン−４−イル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（モルホリン−４
−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.85-2.75 (6H,
m), 2.90-4.05 (23H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz),
6.98-7.60 (10H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−１−［２−（モルホ
リン−４−イル）エチル］−５−オキソ−Ｎ−フェニル
ピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例４５と同様の方法で１−［２−（モルホリン−４
−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボ
ン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル
アミンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H
-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m),1.85-2.75 (6H,
m), 2.90-4.05 (23H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz),
6.98-7.60 (10H, m).
【０１２０】実施例６６ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロパ
ンアミド 塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミン
（３１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合溶液にトリ
エチルアミン（０．２０９ｍｌ）と塩化プロピオニル
（０．１３０ｍｌ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌
した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルと酢
酸エチル：メタノール＝１：１で溶出）で精製し、エタ
ノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮し
た。析出物をエーテルで洗い、表題化合物（３０８ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.93
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.38 (2H, m), 1.80-2.10
(4H, m), 2.42-2.68 (2H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 3.5
0-3.66 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.89 (1
H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-
7.58 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロパ
ンアミド 塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミン
（３１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合溶液にトリ
エチルアミン（０．２０９ｍｌ）と塩化プロピオニル
（０．１３０ｍｌ）を室温で加え、室温で１５時間攪拌
した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルと酢
酸エチル：メタノール＝１：１で溶出）で精製し、エタ
ノールに溶解し、１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、濃縮し
た。析出物をエーテルで洗い、表題化合物（３０８ｍ
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.93
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.38 (2H, m), 1.80-2.10
(4H, m), 2.42-2.68 (2H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 3.5
0-3.66 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.89 (1
H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-
7.58 (9H, m).
【０１２１】実施例６７ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルメタン
スルホンアミド 塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミン
（３１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合溶液にトリ
エチルアミン（０．２０９ｍｌ）と塩化メタンスルホニ
ル（０．１１６ｍｌ）を室温で加え、７０℃で１５時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮した。反応液を濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチルと酢酸エチル：メタノール＝
２：１で溶出）で精製し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩
酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析出物をエーテルで
洗い、表題化合物（７０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.38 (2H, m), 1.70-2.00 (2
H, m), 2.36-2.64 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.10-3.40
(4H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.2 H
z), 6.89 (1H,d, J = 5.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.20-7.56 (9H, m).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルメタン
スルホンアミド 塩酸塩 Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミン
（３１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合溶液にトリ
エチルアミン（０．２０９ｍｌ）と塩化メタンスルホニ
ル（０．１１６ｍｌ）を室温で加え、７０℃で１５時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮した。反応液を濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチルと酢酸エチル：メタノール＝
２：１で溶出）で精製し、エタノールに溶解し、１Ｎ塩
酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析出物をエーテルで
洗い、表題化合物（７０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.38 (2H, m), 1.70-2.00 (2
H, m), 2.36-2.64 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.10-3.40
(4H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.2 H
z), 6.89 (1H,d, J = 5.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.20-7.56 (9H, m).
【０１２２】実施例６８ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロリンアミド １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ク
ロロプロピル）−Ｎ−フェニルプロリンアミド（９．２
４ｇ）と１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ントリフルオロ酢酸塩（５．９９ｇ）と炭酸カリウム
（８．２９ｇ）とよう化カリウム（３．３２ｇ）とジメ
チルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を６０℃で１
５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１と酢酸エチルと酢酸エチル：メタノー
ル＝２：１で溶出）で精製し、表題化合物（５．７６
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25-1.
40 (2H, m), 1.45 (9/2H, s), 1.51 (9/2H, s), 1.60-
2.60 (12H, m), 2.88-3.06 (2H, m), 3.20-4.30 (5H,
m), 6.73 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.80-6.87 (1H, m),
7.10-7.55 (9H, m).
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロリンアミド １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ク
ロロプロピル）−Ｎ−フェニルプロリンアミド（９．２
４ｇ）と１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ントリフルオロ酢酸塩（５．９９ｇ）と炭酸カリウム
（８．２９ｇ）とよう化カリウム（３．３２ｇ）とジメ
チルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を６０℃で１
５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１と酢酸エチルと酢酸エチル：メタノー
ル＝２：１で溶出）で精製し、表題化合物（５．７６
ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25-1.
40 (2H, m), 1.45 (9/2H, s), 1.51 (9/2H, s), 1.60-
2.60 (12H, m), 2.88-3.06 (2H, m), 3.20-4.30 (5H,
m), 6.73 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.80-6.87 (1H, m),
7.10-7.55 (9H, m).
【０１２３】実施例６９ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロリ
ンアミド 二塩酸塩 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロリンアミド
（５．６６ｇ）にエタノール（１７ｍｌ）と４Ｎ 塩酸
の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を０℃で加え、０℃で
２．５時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗
浄して、表題化合物（４．８３ｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.1
5 (6H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3.00-3.75 (9H, m),
3.86-4.10 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15-
7.67 (10H, m), 8.50-8.72 (1H, br), 9.80-10.05 (1H,
br).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロリ
ンアミド 二塩酸塩 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルプロリンアミド
（５．６６ｇ）にエタノール（１７ｍｌ）と４Ｎ 塩酸
の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を０℃で加え、０℃で
２．５時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗
浄して、表題化合物（４．８３ｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.1
5 (6H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3.00-3.75 (9H, m),
3.86-4.10 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15-
7.67 (10H, m), 8.50-8.72 (1H, br), 9.80-10.05 (1H,
br).
【０１２４】実施例７０ １−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−
Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 実施例４５と同様の方法で１−［２−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）エチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ
−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体とし
て得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-3.85(32H, m), 4.22
(2H, d, J = 4.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.
17-7.70(15H, m).
ル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’
−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−５−オキソ−
Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド 実施例４５と同様の方法で１−［２−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）エチル−５−オキソピロリジン−
３−カルボン酸とＮ−［３−（１Ｈ−インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ
−フェニルアミンを用いて、表題化合物を無色固体とし
て得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-3.85(32H, m), 4.22
(2H, d, J = 4.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.
17-7.70(15H, m).
【０１２５】実施例７１ Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニルグ
リシンアミド 二塩酸塩 実施例６９と同様の方法でＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ
１−フェニルグリシンアミドを用いて、表題化合物を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2
H, m), 1.88-2.10 (2H, m), 2.52-2.76 (2H,m), 3.20-
3.80 (10H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.15-7.65
(10H, m), 8.15-8.35 (3H, br).
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニルグ
リシンアミド 二塩酸塩 実施例６９と同様の方法でＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ
１−フェニルグリシンアミドを用いて、表題化合物を無
色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2
H, m), 1.88-2.10 (2H, m), 2.52-2.76 (2H,m), 3.20-
3.80 (10H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.15-7.65
(10H, m), 8.15-8.35 (3H, br).
【０１２６】実施例７２ ３−［［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］フェニルアミノ］
カルボニル］−１−アゼチジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチル 実施例４５と同様の方法で１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカ
ルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.26-1.42 (2H, m), 1.40 (9H, s). 1.70-1.90 (2
H, m), 2.04-2.54 (6H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.10-
3.28 (1H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.74-3.86 (2H,
m), 4.00-4.20 (2H, m), 6.73 (1H, d, J =5.6 Hz), 6.
83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.05-7.50 (9H, m).
ピペリジン−１’−イル）プロピル］フェニルアミノ］
カルボニル］−１−アゼチジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチル 実施例４５と同様の方法で１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカ
ルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.26-1.42 (2H, m), 1.40 (9H, s). 1.70-1.90 (2
H, m), 2.04-2.54 (6H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.10-
3.28 (1H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.74-3.86 (2H,
m), 4.00-4.20 (2H, m), 6.73 (1H, d, J =5.6 Hz), 6.
83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.05-7.50 (9H, m).
【０１２７】実施例７３ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３−
アゼチジンカルボキサミド 二塩酸塩 実施例６９と同様の方法で３−［［［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］フェニルアミノ］カルボニル］−１−アゼチジ
ンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.75-2.10 (2H, m), 2.50-4.20 (15H, m),
6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.18-7.70 (10H, m), 8.15
-8.35 (2H, br).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３−
アゼチジンカルボキサミド 二塩酸塩 実施例６９と同様の方法で３−［［［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］フェニルアミノ］カルボニル］−１−アゼチジ
ンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.75-2.10 (2H, m), 2.50-4.20 (15H, m),
6.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.18-7.70 (10H, m), 8.15
-8.35 (2H, br).
【０１２８】実施例７４ ３−［［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］フェニルアミノ］
カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチル 実施例４５と同様の方法で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.42 (9H, s). 1.70-1.90 (3
H, m), 2.00-2.55 (7H, m), 2.70-3.85 (9H, m), 6.73
(1H, d, J = 6.0Hz), 6.83 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.15
-7.55 (9H, m).
ピペリジン−１’−イル）プロピル］フェニルアミノ］
カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチル 実施例４５と同様の方法で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸とＮ−［３−
（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−
１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.42 (9H, s). 1.70-1.90 (3
H, m), 2.00-2.55 (7H, m), 2.70-3.85 (9H, m), 6.73
(1H, d, J = 6.0Hz), 6.83 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.15
-7.55 (9H, m).
【０１２９】実施例７５ Ｎ−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルピロリ
ジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例６９と同様の方法で３−［［［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］フェニルアミノ］カルボニル］−１−ピロリジ
ンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.70-2.15 (4H, m), 2.50-3.90 (15H,m), 6.
89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.18-7.65 (10H, m), 9.20-
9.55 (2H, br).
リジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルピロリ
ジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩 実施例６９と同様の方法で３−［［［３−（１Ｈ−イン
デン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］フェニルアミノ］カルボニル］−１−ピロリジ
ンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.70-2.15 (4H, m), 2.50-3.90 (15H,m), 6.
89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.18-7.65 (10H, m), 9.20-
9.55 (2H, br).
【０１３０】実施例７６ ５−オキソ−５−[フェニル［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸エチル 実施例６６と同様の方法で、塩化グルタリルエチルとＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CDC
l3)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.40 (2H,
m), 1.70-2.55 (14H, m), 2.90-3.10 (2H,m), 3.77 (2
H, t, J = 7.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.74
(1H, d, J= 5.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10
-7.50 (9H, m).
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸エチル 実施例６６と同様の方法で、塩化グルタリルエチルとＮ
−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ−フェニルアミンを
用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CDC
l3)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.40 (2H,
m), 1.70-2.55 (14H, m), 2.90-3.10 (2H,m), 3.77 (2
H, t, J = 7.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.74
(1H, d, J= 5.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10
-7.50 (9H, m).
【０１３１】実施例７７ ５−オキソ−５−[フェニル［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸 ５−オキソ−５−[フェニル［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸エチル（２．７５ｇ）のメタノ
ール（３０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍ
ｌ）水溶液を室温で加え、５０℃で３時間攪拌した。放
冷後、反応液に１Ｎ塩酸（１６．７ｍｌ）を加え、ｐＨ
を４．４９にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化
合物（２．２９ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(CDC
l3)δ: 1.40-1.65 (2H, m), 1.65-4.20 (18H, m), 6.77
(1H,d, J = 5.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.1
5-7.55 (9H, m).
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸 ５−オキソ−５−[フェニル［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸エチル（２．７５ｇ）のメタノ
ール（３０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍ
ｌ）水溶液を室温で加え、５０℃で３時間攪拌した。放
冷後、反応液に１Ｎ塩酸（１６．７ｍｌ）を加え、ｐＨ
を４．４９にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化
合物（２．２９ｇ）を無色固体として得た。1H-NMR(CDC
l3)δ: 1.40-1.65 (2H, m), 1.65-4.20 (18H, m), 6.77
(1H,d, J = 5.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.1
5-7.55 (9H, m).
【０１３２】実施例７８ Ｎ１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ５−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ５−フェニルペンタンジアミド 塩
酸塩 ５−オキソ−５−［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピ
ロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］フェニ
ルアミノ］ペンタン酸（６４９ｍｇ）のアセトニトリル
（２０ｍｌ）懸濁液にシクロへキサンメチルアミン（２
０４ｍｇ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７６ｍ
ｇ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。さらに、ジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）を室温で加え、室温で
１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残
留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１と酢酸エチルで溶出）とシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１と酢酸エチル）で精製し、表題化合物のフ
リー体（７１６ｍｇ）を油状物として得た。そのフリー
体の一部（３４０ｍｇ）をエタノールに溶解し、１Ｎ塩
酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析出物をエーテルで
洗い、表題化合物（３３９ｍｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.65-0.95 (2H, m), 0.95-1.4
0 (6H, m), 1.45-2.10 (13H, m), 2.40-2.65 (2H, m),
2.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.10-3.80 (8H, m), 6.89
(1H,d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.20
-7.60 (9H, m), 7.60-7.75(1H, m).
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ５−フェニルペンタンジアミド 塩
酸塩 ５−オキソ−５−［［３−（１Ｈ−インデン−１−スピ
ロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］フェニ
ルアミノ］ペンタン酸（６４９ｍｇ）のアセトニトリル
（２０ｍｌ）懸濁液にシクロへキサンメチルアミン（２
０４ｍｇ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７６ｍ
ｇ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。さらに、ジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）を室温で加え、室温で
１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残
留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１と酢酸エチルで溶出）とシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１と酢酸エチル）で精製し、表題化合物のフ
リー体（７１６ｍｇ）を油状物として得た。そのフリー
体の一部（３４０ｍｇ）をエタノールに溶解し、１Ｎ塩
酸エーテル溶液を加え、濃縮した。析出物をエーテルで
洗い、表題化合物（３３９ｍｇ）を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.65-0.95 (2H, m), 0.95-1.4
0 (6H, m), 1.45-2.10 (13H, m), 2.40-2.65 (2H, m),
2.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.10-3.80 (8H, m), 6.89
(1H,d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.20
-7.60 (9H, m), 7.60-7.75(1H, m).
【０１３３】実施例７９ Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニル−
Ｎ５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ペンタ
ンジアミド 塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
を用いて、表題化合物を無色固体として得た。 1H-NMR(D
MSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-2.20 (8H, m),
2.40-2.65 (2H,m), 3.10-3.80 (8H, m), 4.28 (2H, d,
J = 5.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H,
d, J = 5.5 Hz), 7.20-7.55 (11H, m), 7.66 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.8 Hz).
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニル−
Ｎ５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ペンタ
ンジアミド 塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
を用いて、表題化合物を無色固体として得た。 1H-NMR(D
MSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-2.20 (8H, m),
2.40-2.65 (2H,m), 3.10-3.80 (8H, m), 4.28 (2H, d,
J = 5.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H,
d, J = 5.5 Hz), 7.20-7.55 (11H, m), 7.66 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.8 Hz).
【０１３４】実施例８０ Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ５−メチル−Ｎ
５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ１−フェ
ニルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジ
ンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR
(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-4.60 (33H,
m), 6.89 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.15-7.60 (10H, m).
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ５−メチル−Ｎ
５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ１−フェ
ニルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジ
ンを用いて、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR
(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-4.60 (33H,
m), 6.89 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.15-7.60 (10H, m).
【０１３５】実施例８１ Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピ
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニル−
Ｎ５−ピリジン−３−イルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに３−アミノピリジンを用いて、表題化合物を
無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.70-3.85 (18H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.20 (1H,d, J = 5.4 Hz), 7.10-9.20 (13H, m).
ペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニル−
Ｎ５−ピリジン−３−イルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに３−アミノピリジンを用いて、表題化合物を
無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.70-3.85 (18H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.4
Hz), 7.20 (1H,d, J = 5.4 Hz), 7.10-9.20 (13H, m).
【０１３６】実施例８２ Ｎ５−（１−アダマンチル）−Ｎ１−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−Ｎ１−フェニルペンタンジアミド塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに１−アダマンタナミンを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.40-2.10 (23H, m), 2.40-2.70 (2H, m),
3.10-3.80 (8H,m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17
(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.80 (9H, m).
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−Ｎ１−フェニルペンタンジアミド塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに１−アダマンタナミンを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.40
(2H, m), 1.40-2.10 (23H, m), 2.40-2.70 (2H, m),
3.10-3.80 (8H,m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17
(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.80 (9H, m).
【０１３７】実施例８３ Ｎ５−（１−シクロオクチル）−Ｎ１−［３−（１Ｈ−
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ１−フェニルペンタンジアミド塩酸
塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりにシクロオクチルアミンを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-3.80
(35H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.16 (1H, d,
J = 6.0 Hz), 7.10-7.70 (9H, m).
インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ１−フェニルペンタンジアミド塩酸
塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりにシクロオクチルアミンを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-3.80
(35H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.16 (1H, d,
J = 6.0 Hz), 7.10-7.70 (9H, m).
【０１３８】実施例で得られた化合物の構造式を以下に
示す。
示す。
【化３４】
【０１３９】実施例８４ Ｎ１−［（１−アミノスルホニル）ベンジル］−Ｎ５−
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−Ｎ５−フェニルペンタン
ジアミド 塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに４−アミノスルホニルベンジルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.60-4.40 (20H, m), 6.89
(1H, d, J = 5.6Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.1
0-7.80 (13H, m).
［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジ
ン−１’−イル）プロピル］−Ｎ５−フェニルペンタン
ジアミド 塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに４−アミノスルホニルベンジルアミンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.25-1.40 (2H, m), 1.60-4.40 (20H, m), 6.89
(1H, d, J = 5.6Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.1
0-7.80 (13H, m).
【０１４０】実施例８５ Ｎ５−（２−アダマンチル）−Ｎ１−［３−（１Ｈ−イ
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−Ｎ１−フェニルペンタンジアミド塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに２−アダマンタナミンを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.50
(4H, m), 1.60-3.80 (31H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.6
Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.65 (9H, m).
ンデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）
プロピル］−Ｎ１−フェニルペンタンジアミド塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに２−アダマンタナミンを用いて、表題化合物
を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.50
(4H, m), 1.60-3.80 (31H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.6
Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.65 (9H, m).
【０１４１】実施例８６ Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−［（２−ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ５−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ５−フ
ェニルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりにＮ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレ
ンジアミンを用いて、表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-4.65 (26H, m), 2.74 (3
H, s), 2.77 (3H,s), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10
-7.55 (15H, m).
ル］−Ｎ５−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ５−フ
ェニルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりにＮ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレ
ンジアミンを用いて、表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-4.65 (26H, m), 2.74 (3
H, s), 2.77 (3H,s), 6.90 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.10
-7.55 (15H, m).
【０１４２】実施例８７ Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ１−
メチル−Ｎ５−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ ５−フ
ェニルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに３−アミノ−１−ベンジルピロリジンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-4.45 (27H, m), 2.89
(3H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.70 (15
H, m).
メチル−Ｎ５−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−
４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ ５−フ
ェニルペンタンジアミド 二塩酸塩 実施例７８と同様の方法でシクロへキサンメチルアミン
の代わりに３−アミノ−１−ベンジルピロリジンを用い
て、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-
d6)δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-4.45 (27H, m), 2.89
(3H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.70 (15
H, m).
【０１４３】実施例８８ Ｎ１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ５−［３−（イン
ダン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−Ｎ５−フェニルペンタンジアミド 塩酸塩 Ｎ１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ５−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ５−フェニル−ペンタンジアミド
（３１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１
０％パラジウム炭素（５０％含水、６０ｍｇ）を加え、
水素雰囲気下５時間激しく攪拌した。触媒を除去した
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を塩酸処理して
塩酸塩にして、表題化合物（２９６ｍｇ）を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.65-0.95 (2H, m), 0.
95-1.42 (4H, m), 1.42-2.35 (19H, m), 2.70-3.80 (12
H, m),7.05-7.60 (9H, m), 7.60-7.75 (1H, m).
ダン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プ
ロピル］−Ｎ５−フェニルペンタンジアミド 塩酸塩 Ｎ１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ５−［３−（１Ｈ
−インデン−１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イ
ル）プロピル］−Ｎ５−フェニル−ペンタンジアミド
（３１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１
０％パラジウム炭素（５０％含水、６０ｍｇ）を加え、
水素雰囲気下５時間激しく攪拌した。触媒を除去した
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を塩酸処理して
塩酸塩にして、表題化合物（２９６ｍｇ）を無色固体と
して得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.65-0.95 (2H, m), 0.
95-1.42 (4H, m), 1.42-2.35 (19H, m), 2.70-3.80 (12
H, m),7.05-7.60 (9H, m), 7.60-7.75 (1H, m).
【０１４４】実施例８９ Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）アミノカルボニル
−Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニル
−β−アラニン 塩酸塩 ５−オキソ−５−[フェニル［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸と３，４−ジクロロフェニルイ
ソシアナートを用いて、表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.50-3.80 (18H, m), 2.06 (2
H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-
7.60 (11H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz).
−Ｎ１−［３−（１Ｈ−インデン−１−スピロ−４’−
ピペリジン−１’−イル）プロピル］−Ｎ１−フェニル
−β−アラニン 塩酸塩 ５−オキソ−５−[フェニル［３−（１Ｈ−インデン−
１−スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピ
ル］アミノ]ペンタン酸と３，４−ジクロロフェニルイ
ソシアナートを用いて、表題化合物を無色固体として得
た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.50-3.80 (18H, m), 2.06 (2
H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-
7.60 (11H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０１４５】実施例で得られた化合物の構造式を以下に
示す。
示す。
【化３５】
【０１４６】以下の実施例９０から実施例２３０の化合
物についても同様に合成し、質量分析により構造を確認
した。
物についても同様に合成し、質量分析により構造を確認
した。
【化３６】
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】
【化３９】
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）合成例１で得られた化合物 ４０ｍｇ （２）ラクトース ５８ｍｇ （３）コーンスターチ １８ｍｇ （４）微結晶セルロース ３．５ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ １錠 １２０ｍｇ （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）お
よび（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）合成例１で得られた化合物 ４０ｍｇ （２）ラクトース ５８ｍｇ （３）コーンスターチ １８ｍｇ （４）微結晶セルロース ３．５ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ １錠 １２０ｍｇ （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）お
よび（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１５２】実験例１ ノシセプチン受容体結合作用の
測定 （１）細胞培養および膜画分調製 ヒトノシセプチン受容体遺伝子(hORL1)発現細胞の樹立
は以下の方法で行った。hORL1を発現ベクターpcDNA3.1
(-) (Invitorgen)に組み込み、SuperFect Transfection
Reagent (キアゲン)を用いてCHO-K1細胞に導入した。
遺伝子導入された細胞は300μg/mlのジェネティシン(ラ
イフテックオリエンタル)の存在下で選択し、更に受容
体遺伝子の発現の確認およびノシセプチン(ペプチド研
究所)による細胞内サイクリックアデノシン3',5'-一リ
ン酸（cAMP）濃度変化の確認により選択を行い、安定発
現細胞（CHO/hORL1）を得た。CHO/ORL1細胞は300μg/ml
ジェネティシン、10 % (v/v)熱非動化済牛胎児血清(FB
S)、 100 U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイ
シン含有Ham F12（日研生物医学研究所）培地中、5 %CO
２存在下、37℃で培養した。膜画分調製は以下の手順で
行った。CHO/hORL1細胞をリン酸緩衝化食塩水(PBS(-))
で洗浄後、セルスクレイパーおよび遠心分離（250×
ｇ、4℃、5 分間）を用いて回収した。次に、回収され
た細胞を50 mMトリス-塩酸緩衝液(pH 7.4、1mMフェニル
メチルスルホニルフルオリド（和光純薬）) に懸濁し、
組織ホモジェナイザーにて粉砕後、低速遠心分離（1000
×ｇ、4℃、10 分間）による上清画分を回収し、更に超
遠心分離（100,000×ｇ、4℃、1時間）を行い、膜画分
を得た。得られた膜画分は10 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)
に懸濁後、-80℃にて保存した。含有蛋白量は、牛血清
アルブミンを標準物質として、BCA Protein Assay Reag
ent(Pierce)を用いて定量した。 （２）ノシセプチン−受容体結合阻害実験 本発明化合物のノシセプチン受容体親和性は、以下に示
すノシセプチン−受容体結合阻害実験により評価した。
15μgの蛋白を含むCHO/hORL1細胞の膜画分、62.5 pM [
１２５I][Tyr１４]Nociceptin (アマシャムファルマシ
アバイオテック)、1 mg Wheatgerm agglutinin SPA (Sc
intillation Proximity Assay) beads (アマシャムファ
ルマシアバイオテック)、および1μMの非標識本発明化
合物（合成例１の化合物）を0.2 ml の結合阻害実験用
緩衝液 (50 mM HEPES (pH7.4)、10mM 塩化ナトリウム、
1 mM 塩化マグネシウム、2.5 mM 塩化カルシウム、0.1
%(w/v)牛血清アルブミン、0.025 %(w/v)バシトラシン
(カルビオケム-ノバビオケムジャパン))中で、混合す
る。この混合液を室温にて1 時間振とうし、放射活性を
トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウ
ンター (パッカードジャパン)にて測定した。試験には9
6 穴プレート (オプティプレート、 パッカードジャパ
ン)を用い、非特異結合は100 nM ノシセプチンを添加し
て定量した。阻害活性の結果を表１に示す。
測定 （１）細胞培養および膜画分調製 ヒトノシセプチン受容体遺伝子(hORL1)発現細胞の樹立
は以下の方法で行った。hORL1を発現ベクターpcDNA3.1
(-) (Invitorgen)に組み込み、SuperFect Transfection
Reagent (キアゲン)を用いてCHO-K1細胞に導入した。
遺伝子導入された細胞は300μg/mlのジェネティシン(ラ
イフテックオリエンタル)の存在下で選択し、更に受容
体遺伝子の発現の確認およびノシセプチン(ペプチド研
究所)による細胞内サイクリックアデノシン3',5'-一リ
ン酸（cAMP）濃度変化の確認により選択を行い、安定発
現細胞（CHO/hORL1）を得た。CHO/ORL1細胞は300μg/ml
ジェネティシン、10 % (v/v)熱非動化済牛胎児血清(FB
S)、 100 U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイ
シン含有Ham F12（日研生物医学研究所）培地中、5 %CO
２存在下、37℃で培養した。膜画分調製は以下の手順で
行った。CHO/hORL1細胞をリン酸緩衝化食塩水(PBS(-))
で洗浄後、セルスクレイパーおよび遠心分離（250×
ｇ、4℃、5 分間）を用いて回収した。次に、回収され
た細胞を50 mMトリス-塩酸緩衝液(pH 7.4、1mMフェニル
メチルスルホニルフルオリド（和光純薬）) に懸濁し、
組織ホモジェナイザーにて粉砕後、低速遠心分離（1000
×ｇ、4℃、10 分間）による上清画分を回収し、更に超
遠心分離（100,000×ｇ、4℃、1時間）を行い、膜画分
を得た。得られた膜画分は10 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)
に懸濁後、-80℃にて保存した。含有蛋白量は、牛血清
アルブミンを標準物質として、BCA Protein Assay Reag
ent(Pierce)を用いて定量した。 （２）ノシセプチン−受容体結合阻害実験 本発明化合物のノシセプチン受容体親和性は、以下に示
すノシセプチン−受容体結合阻害実験により評価した。
15μgの蛋白を含むCHO/hORL1細胞の膜画分、62.5 pM [
１２５I][Tyr１４]Nociceptin (アマシャムファルマシ
アバイオテック)、1 mg Wheatgerm agglutinin SPA (Sc
intillation Proximity Assay) beads (アマシャムファ
ルマシアバイオテック)、および1μMの非標識本発明化
合物（合成例１の化合物）を0.2 ml の結合阻害実験用
緩衝液 (50 mM HEPES (pH7.4)、10mM 塩化ナトリウム、
1 mM 塩化マグネシウム、2.5 mM 塩化カルシウム、0.1
%(w/v)牛血清アルブミン、0.025 %(w/v)バシトラシン
(カルビオケム-ノバビオケムジャパン))中で、混合す
る。この混合液を室温にて1 時間振とうし、放射活性を
トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウ
ンター (パッカードジャパン)にて測定した。試験には9
6 穴プレート (オプティプレート、 パッカードジャパ
ン)を用い、非特異結合は100 nM ノシセプチンを添加し
て定量した。阻害活性の結果を表１に示す。
【表１】 化合物 阻害率 合成例１ ９５％ 上記の結果より、本発明化合物は優れたノシセプチン受
容体結合作用を有することがわかる。
容体結合作用を有することがわかる。
【０１５３】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は優れたノシセプ
チン受容体結合作用、ノシセプチン受容体拮抗作用を有
し、ノシセプチン受容体に関与する疾患、例えば、中枢
神経系の疾患（例、アルツハイマー病、痴呆、不安、ス
トレス、分裂病、パーキンソン病、うつ病、てんかん、
けいれん、精神病、舞踏病、学習障害、多動、リズム障
害等）、痛み、リウマチ、過敏性腸疾患、排尿障害、尿
失禁、尿崩症、多尿症、低血圧、肥満の予防・治療剤と
して有用である。
チン受容体結合作用、ノシセプチン受容体拮抗作用を有
し、ノシセプチン受容体に関与する疾患、例えば、中枢
神経系の疾患（例、アルツハイマー病、痴呆、不安、ス
トレス、分裂病、パーキンソン病、うつ病、てんかん、
けいれん、精神病、舞踏病、学習障害、多動、リズム障
害等）、痛み、リウマチ、過敏性腸疾患、排尿障害、尿
失禁、尿崩症、多尿症、低血圧、肥満の予防・治療剤と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/538 31/538 31/5415 31/5415 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 9/02 9/02 13/02 13/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/04 25/04 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/14 409/14 413/06 413/06 417/06 417/06 (72)発明者 神山 圭司 大阪府茨木市松ケ本町５番41号 (72)発明者 小林 真 兵庫県神戸市西区春日台七丁目５番５号 Ｆターム(参考） 4C034 CK02 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC17 CC19 CC26 CC34 CC54 CC64 CC81 CC92 DD02 DD03 DD12 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC27 BC33 BC74 BC89 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA43 ZA66 ZA70 ZA81 ZB15
Claims (26)
- 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換
基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘ
はＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子と結
合して隣接するＸおよびＮとともに置換基を有していて
もよい縮合環を形成してもよく、‐‐‐は単結合または
二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩（但
し、N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オキ
ソ−N−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド フ
マル酸塩および１−アセチル−N−（３−クロロフェニ
ル）−N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−4−ピペリジンカル
ボキサミドを除く）。 - 【請求項２】Ｒ１が置換基を有していてもよい炭化水素
基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】式（Ｉ）の化合物が、式 【化２】 ［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ(1)ハロゲン原
子、(2)(1')ハロゲン原子、(2')ニトロ基、(3')シアノ
基、(4')ヒドロキシ基、(5')チオール基、(6')スルホ
基、(7')スルフィノ基、(8')ホスホノ基、(9')モノ−、
ジ−もしくはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、(1
0')オキソ基、(11')アミジノ基、(12')イミノ基、(13')
炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んで
いてもよい３〜６員の環状アミノ基、(14')Ｃ１−３ア
ルキレンジオキシ基、(15')Ｃ１−６アルコキシ基、(1
6')Ｃ１ −６アルキルチオ基、(17')カルボキシル基、(1
8')Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、(19')Ｃ１−６ア
ルキル−カルボニルオキシ基、(20')Ｃ１−６アルコキ
シ−カルボニル基、(21')Ｃ７−１１アラルキルオキシ
−カルボニル基、(22')チオカルバモイル基、(23')Ｃ
１−６アルキルスルフィニル基、(24')Ｃ１−６アルキ
ルスルホニル基、(25')スルファモイル基またはモノ−
もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、(2
6')Ｃ６−１０アリールスルファモイル基、(27')Ｃ
６−１０アリール基、(28')Ｃ６−１０アリールオキシ
基、(29')Ｃ６−１０アリールチオ基、(30')Ｃ６−１０
アリールスルフィニル基、(31')Ｃ６−１０アリールス
ルホニル基、(32')Ｃ６−１０アリール−カルボニル
基、(33')Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、
(34')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−
カルボニルアミノ基、(35')式−ＣＯＮＲ３Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ(1'')水素原子、(2'')
(1''')ハロゲン原子、(2''')ニトロ基、(3''')シアノ
基、(4''')ヒドロキシ基、(5''')チオール基、(6''')ス
ルホ基、(7''')スルフィノ基、(8''')ホスホノ基、
(9''')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル
基、(10''')オキソ基、(11''')アミジノ基、(12''')イ
ミノ基、(13''')式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ
６はそれぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ
６−１０アリール基を示すか、またはＲ５とＲ６は隣接
する窒素原子とともに３〜８員の含窒素複素環を示す）
で表される基、(14''')Ｃ１−３アルキレンジオキシ
基、(15''')ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アル
コキシ基、(16''')Ｃ１−６アルキルチオ基、(17''')カ
ルボキシル基、(18''')Ｃ１−６アルキル−カルボニル
基、(19''')Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(20''')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(21''')Ｃ
７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基、(22''')カ
ルバモイル基、(23''')チオカルバモイル基、(24''')モ
ノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(25''')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、(26''')
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、(27''')Ｃ １−６ア
ルキルスルホニル基、(28''')スルファモイル基、(2
9''')モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモ
イル基、(30''')Ｃ６−１０アリールスルファモイル
基、(31''')Ｃ６−１０アリールオキシ基、(32''')Ｃ
６−１０アリールチオ基、(33''')Ｃ６−１０アリール
スルフィニル基、(34''')Ｃ６−１０アリールスルホニ
ル基、(35''')Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、(3
6''')Ｃ６−１ ０アリール−カルボニルオキシ基、(3
7''')ハロゲン化されていてもよいＣ１− ６アルキル−
カルボニルアミノ基、(38''')酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含
む５〜１２員の複素環基、および(39''')ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ア
ミノスルホニル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３ア
ルキレンジオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ
６−１０アリール基から選択される置換基を１〜３個有
していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素基、または
(3'')オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロ
アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基またはＣ７−１１アラルキル基で１〜４個置換され
ていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜１２員の
複素環基を示すか、またはＲ３とＲ４は隣接する窒素原
子とともに(i)ヒドロキシ基、(ii)シアノ基、(iii)Ｃ
１−３アシル基および(iv)式−Ｗ−Ｒ７［式中、Ｗは結
合手または原子数１〜３の２価の基を示し、Ｒ７はハロ
ゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよ
びメチレンジオキシから選択される置換基を１〜２個有
していてもよい５〜６員環を示す］から選択される置換
基を有していてもよい３〜８員の含窒素複素環を形成し
てもよい。）で表される基、(36')式−ＮＲ３Ｒ４（式
中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表される
基、(37')式−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３および
Ｒ４は前記と同意義を示す）で表される基、(38')式−
ＮＲ３ＣＯＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義
を示す）で表される基、(39')式−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ
４（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示す）で表
される基および(40')Ｃ６−１０アリール基を１〜３個
有していてもよいＣ１−３アルキル基で置換されていて
もよい窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた
１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する複素環基から
なる群［以下、置換基群Ａと称する］から選択される置
換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭
化水素基、(3)置換基群Ａから選択される置換基を有し
ていてもよいアミノ基、(4)Ｃ１−３アシルアミノ基、
(5)置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有して
いてもよいＣ１−６アルコキシ基および(6)Ｃ１−３ア
ルキレンジオキシ基から選択される置換基を１〜２個有
していてもよいベンゼン環を示し；Ｅは置換基群Ａから
選択されるオキソ基以外の置換基を有していてもよい２
価の鎖状炭化水素基を示し；ＸはＣＯまたはＳＯ２を示
し；Ｒ１は置換基群Ａから選択される置換基をそれぞれ
１〜３個有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素
基、または置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個
有していてもよい炭素数１〜１６個の炭化水素基および
置換基群Ａからなる群から選択される置換基を有してい
てもよい５〜１２員の複素環基を示し、またはＲ１はＡ
２環の環構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮと
ともに置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよ
く；‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表され
る化合物である請求項１記載の化合物またはその塩（但
し、N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペリ
ジン−１’−イル）プロピル］−１−メチル−５−オキ
ソ−N−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド フ
マル酸塩および１−アセチル−N−（３−クロロフェニ
ル）−N−［３−（インデン−１−スピロ−４’−ピペ
リジン−１’−イル）プロピル］−4−ピペリジンカル
ボキサミドを除く）。 - 【請求項４】Ｒ１が置換基を有していてもよい炭化水素
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６
アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ１が置換基を有していてもよいカルバモ
イル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を
有していてもよいカルバモイルアミノ基または置換基を
有していてもよいスルホニルアミノ基で置換されていて
もよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】ＥがＣ２−６アルキレン基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項８】Ａ２環と縮合する環が５ないし８員環であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】縮合環を形成するときのＲ１が式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− ［式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。］で表される基である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１０】Ａ１環が無置換ベンゼン環で、Ａ２環が
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲン化され
ていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１または
２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を、Ｅ
がＣ２−６アルキレン基で、Ｒ１が置換基を有していて
もよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいアミ
ノ基、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基
もしくは置換基を有していてもよいスルホニルアミノ基
で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、ま
たはＲ１が式 −Ｙ１−Ｚ−Ｙ２− （式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ結合手または置換基
を有していてもよい２価のＣ１−３鎖状炭化水素基を示
し、Ｚは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
ただし、Ｚが結合手のときは、Ｙ１およびＹ２の少なく
とも一方は置換基を有していてもよい２価のＣ１−３鎖
状炭化水素基を示す。）で表される基を示してＡ２環の
環構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮとともに
縮合環を形成してもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項１２】式 【化３】 ［式中、Ａ１環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、‐‐‐は単結合または二重結合を示す。］で表
される化合物またはその塩と式 【化４】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、Ａ２環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換基
を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘは
ＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していても
よい炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族
複素環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子
と結合して隣接するＸおよびＮとともに縮合環を形成し
てもよい。］で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることを特徴とする式 【化５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩（但し、N−［３−（インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−N−フェニル−３−ピロリジン
カルボキサミドフマル酸塩および１−アセチル−N−
（３−クロロフェニル）−N−［３−（インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
4−ピペリジンカルボキサミドを除く）の製造法。 - 【請求項１３】 【化６】 ［式中、Ｌは脱離基を示し、Ａ１環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換基
を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、‐‐
‐は単結合または二重結合を示す。］で表される化合物
またはその塩と式 【化７】 ［式中、Ａ２環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ＸはＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を
有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環
構成炭素原子と結合して隣接するＸおよびＮとともに縮
合環を形成してもよい。］で表される化合物またはその
塩とを反応させることを特徴とする式 【化８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩（但し、N−［３−（インデン−１−ス
ピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−N−フェニル−３−ピロリジン
カルボキサミドフマル酸塩および１−アセチル−N−
（３−クロロフェニル）−N−［３−（インデン−１−
スピロ−４’−ピペリジン−１’−イル）プロピル］−
4−ピペリジンカルボキサミドを除く）の製造法。 - 【請求項１４】請求項１記載の化合物またはそのプロド
ラッグを含有してなる医薬組成物。 - 【請求項１５】請求項１記載の化合物またはそのプロド
ラッグを含有してなるノシセプチン受容体結合剤。 - 【請求項１６】式 【化９】 ［式中、Ａ１環およびＡ２環はそれぞれ置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示し、Ｅはオキソ基以外の置換
基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示し、Ｘ
はＣＯまたはＳＯ２を示し、Ｒ１は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、またはＲ１はＡ２環の環構成炭素原子と結
合して隣接するＸおよびＮとともに置換基を有していて
もよい縮合環を形成してもよく、‐‐‐は単結合または
二重結合を示す。］で表される化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグを含有してなるノシセプチン受容
体結合剤。 - 【請求項１７】ノシセプチン受容体拮抗剤である請求項
１５または１６記載のノシセプチン受容体結合剤。 - 【請求項１８】ノシセプチン受容体に関与する疾患の予
防・治療剤である請求項１５または１６記載のノシセプ
チン受容体結合剤。 - 【請求項１９】中枢神経系疾患予防・治療剤である請求
項１５または１６記載のノシセプチン受容体結合剤。 - 【請求項２０】痛みの予防・治療剤である請求項１５ま
たは１６記載のノシセプチン受容体結合剤。 - 【請求項２１】哺乳動物に対して請求項１５または１６
記載のノシセプチン受容体結合剤を有効量投与すること
を特徴とするノシセプチン受容体に関与する疾患の予防
・治療方法。 - 【請求項２２】哺乳動物に対して請求項１５または１６
記載のノシセプチン受容体結合剤を有効量投与すること
を特徴とする中枢神経系疾患の予防・治療方法。 - 【請求項２３】哺乳動物に対して請求項１５または１６
記載のノシセプチン受容体結合剤を有効量投与すること
を特徴とする痛みの予防・治療方法。 - 【請求項２４】ノシセプチン受容体に関与する疾患の予
防・治療剤を製造するための請求項１５または１６記載
のノシセプチン受容体結合剤の使用。 - 【請求項２５】中枢神経系疾患の予防・治療剤を製造す
るための請求項１５または１６記載のノシセプチン受容
体結合剤の使用。 - 【請求項２６】痛みの予防・治療剤を製造するための請
求項１５または１６記載のノシセプチン受容体結合剤の
使用。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001291794A JP2002173485A (ja) | 2000-09-27 | 2001-09-25 | スピロ化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000293876 | 2000-09-27 | ||
| JP2000-293876 | 2000-09-27 | ||
| JP2001291794A JP2002173485A (ja) | 2000-09-27 | 2001-09-25 | スピロ化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005049564A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| US7354925B2 (en) | 2004-03-29 | 2008-04-08 | Pfizer Inc. | Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists |
-
2001
- 2001-09-25 JP JP2001291794A patent/JP2002173485A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005049564A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| US7160902B2 (en) | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| US7354925B2 (en) | 2004-03-29 | 2008-04-08 | Pfizer Inc. | Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists |
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