WO1996013488A1 - Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Definitions
- the present invention relates to a novel benzodiazepinone derivative and a pharmaceutical composition thereof.
- the present invention relates to a medicament, particularly a benzodiazepinone derivative or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
- a medicament particularly a benzodiazepinone derivative or a salt thereof
- a pharmaceutical composition containing the compound are useful in the treatment.
- Bradyarrhythmia is a condition in which the pulse rate decreases due to functional or organic impairment of the cardiac conduction system.
- the main types of bradyarrhythmias are sinus insufficiency syndrome and atrioventricular block.
- sinus insufficiency syndrome which accounts for about 50% of all bradycardia patients, is a disorder of the sinus node that plays the role of heart-knee pacemaker.
- Atrioventricular block is caused by damage to the atrioventricular node that connects the atrium and ventricle.
- artificial pacemakers are mainly used to treat bradyarrhythmias.
- Indications for artificial pacemakers include neuronal syncope (such as carotid sinus hypersensitivity), and some of these disorders, especially cardiac depression, have vagus nerves due to hyperconstriction of the heart and mental anxiety. It is the result of cerebral ischemia through over-delivery and transient cardiac arrest.
- Drugs for the treatment of bradyarrhythmias include the musculin antagonist, which suppresses vagal hyperexcitability, which is the cause of functional impairment, and the theophylline / S2 stimulant ⁇ theophylline.
- the treatment of nervous syncope suppresses cardiac hyperconstriction.
- Blockade drugs and disoviramide which has a non-selective anticholinergic effect, and vagus Atotopin (Merck Index, 11th edition, p. 138; muscarinic antagonist), which suppresses Shinkyo S, has been used.
- vagus Atotopin Merck Index, 11th edition, p. 138; muscarinic antagonist
- muscarinic antagonists are expected to replace artificial pacemakers as chemical pacemakers.
- compounds with muscarinic receptor antagonistic activity may cause tachycardia, anti-bradycardia, bronchodilation, suppression of gastrointestinal motility, suppression of acid secretion, b. Mydriasis, suppression of bladder atrophy, reduction of sweating, etc.
- Muslin receptors There are at least three subtypes of this Muslin receptor. Mainly, M and receptors are present in the brain, etc., M 2 receptors are present in the heart and the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissues.
- Atotopin has a strong affinity for muscarinic receptors and blocks its action, so it is used as an anti- bradycardic agent.
- the atotocin has almost the same affinity for all of the muscarinic receptor subtypes, o and Mg, and non-selectively antagonizes it (biological chemistry, 42 ( 5), 381 (1991)), which have side effects other than the intended effects, such as muscarinic receptor antagonism, effects on the central nervous system, effects on the center, nausea, urinary closure, constipation, and mydriasis This is known, and improvement has been desired.
- compounds having a selective antagonism to Micromax 2 receptor are expected effects such as KoJo pulse is and expected to other muscarinic Li emissions receptor-based side effects subtype antagonism is small You.
- a compound having high central migration with Micromax 2 receptor antagonism diseases of the central nervous system, are expected to be particularly useful for the treatment of Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
- Alzheimer's disease by the blocking child choline agonizing presynaptic nerve Micromax 2 inhibitory receptors (O over preparative. Receptors) in the central, Asechiru from nerve endings Increases choline release (Life science. Vol. 52 pp497-565 (1993)).
- Parkinson's disease is a useful therapeutic agent that has no atotopin-like side effects compared to conventional centrally acting anticholinergic drugs (non-selective musculin receptor antagonists). (NEW Pharmacology pp254-292 (1989)).
- Is a compound having a selective M 2 receptor antagonism are known conventionally, 5 having a substituted alkynyl carbonylation Le group in Japanese Patent Kokoku 5 68474 11th, 11- dihydric draw 6H- pyrido [2,3-b] [1,4]
- Benzodiazepin-16-one derivatives have been disclosed and included in this publication 11-[[2- (Jetylaminomethyl) 1-1-piperidinyl) [Acetyl] 1-5,11-dihydro 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-16-one (AF-DX116) is a compound currently under development.
- JP-A-3-291273 As a patent disclosing a dibenzodiazepinone derivative, JP-A-3-291273 is cited. This publication describes a compound having the following general formula.
- the structure of the compound of the present invention is different from that of the compound of the present invention in that the compound has a rubamoylpropionyl group on the 5-position nitrogen atom of the dibenzodiazepinone skeleton.
- An object of the present invention has excellent Mus force Li emissions M 9 receptor affinity having different chemical structure from the conventional compounds, and Mus force Li emissions M 2 receptor antagonism It is to provide a compound having: Disclosure of the invention
- the present inventors have compounds diary with the Mus force Li emissions M 2 receptor antagonism, a result of intensive studies, the new force Rubamoirupuro Pio two Le based on Benzojiazepino down derivative excellent Mus force re having a 1-position and completed the present invention found to have a selective antagonism of emissions M 2 receptors. That is, the present invention relates to a benzodiazepinone derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
- R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, or cycloanolequinole 3
- R hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group
- Ring B optionally substituted hydrocarbon ring group or 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms
- n an integer from 1 to 5
- R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group which may be substituted by a lower alkylthio group or a cycloalkyl group: or a cycloalkyl group;
- R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkylthio group or a cycloalkyl group; a cycloalkyl group; an aryl group; Group,
- Ring B is an aryl group, a cycloalkyl group, or a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms, and these ring groups are Alkenyl group; lower alkynyl group; halogen atom; hydroxyl group; mercapto group; lower alkylthio group; lower alkoxycarbonyl group; carboxy group; sulfonyl group; sulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; lower alkylsulfinyl group; Mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group; lower alkenyl group; lower alkenyl group; nitro group; cyano group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; 1-3 alkylenedioxy group; cycloalkyl group; aryl group; optionally substituted nitrogen-containing saturated ring group Or, optionally substituted lower
- R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
- R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted by a lower alkoxy group or a lower alkylthio group; a cycloalkyl group; an aryl group; or an aralkyl group;
- Ring B may be substituted with a phenyl, naphthyl, lower alkyl or aryl group, C5-7 cycloalkyl group, furyl group, phenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothia A zolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or a birazinyl group, wherein the funyl group is a halogen atom; a hydroxyl group; a mercapto group; Alkylthio group; lower alkoxycarbonyl group; carboxy group; carbamoyl group; mono or di-lower alkyl group rubamoyl group; nitro group; cyano group; amino group; mono or di-lower alkylamino group; 1-3 alkylenedioxy group; cycloalkyl group; aryl group; lower alkyl group, lower alkoxy group or nitrogen-containing saturated ring group
- Benzodiazepinone derivative or a benzodiazepinone derivative which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted with a group, an amino group, or a mono- or di-lower alkylamino group salt ;
- R 1 is a lower alkyl group
- R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group; a cycloalkyl group; or an aralkyl group;
- Ring B is a C5-7 cycloalkyl group, a phenyl group, or a phenyl group, which may be substituted with a fuunyl group, a naphthyl group, or an aryl group; the fuunyl group is a halogen atom; a hydroxyl group; A lower alkoxycarbonyl group; a nitro group; a mono or di-lower alkylamino group; a methylenedioxy group; a 5- to 7-membered nitrogen atom which may be substituted by a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
- a benzodiazepinone derivative which is a phenyl group substituted with a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated ring group, wherein ring B may be substituted with a lower alkyl group, or a salt thereof;
- lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
- lower alkyl group in the present specification specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl Group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethyl group T-butyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl
- an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specifically, a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a trimethylene group, a propylene group and the like.
- cycloalkyl group those having 3 to 8 carbon atoms are preferable, and specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloalkyl groups. And a heptyl group.
- hydrocarbon ring group is a saturated or unsaturated, monocyclic or condensed hydrocarbon ring group, and is preferably an “aryl group” or a “cycloalkyl group”. Or "cycloalkynyl group”.
- an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is preferable. Specifically, a phenyl group, a tril group, a xylyl group, a biphenyl group Phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl, and phenanthryl; more preferably phenyl or naphthyl; and most preferably phenyl.
- Examples of the “cycloalkenyl group” include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, 1-cyclopropenyl group, 2-cyclopropenyl group, 1-cyclobutenyl group, 2-cyclopropyl group. Cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2 —Cycloheptenyl group, 3 —cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2 —cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 2,4 —cyclopentenyl group, 2,5 —six Rohexagenenyl group, 2,4—cycloheptagenyl group and 2,6—cycloheptagenyl group.
- the “aralkyl group” means a group in which any hydrogen of the above “lower alkyl group” is substituted with an aryl group.
- aryl group examples thereof include phenylalkyl groups such as benzyl group, phenyl group, phenylpropyl group and phenylbutyl group, and naphthylalkyl groups such as naphthylmethyl group and naphthylethyl group.
- a “5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen, sulfur or nitrogen atoms” is a group containing 1 to 4 heteroatoms consisting of oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
- a 6-membered monocyclic heteroaryl group Specifically, a furyl group, a phenyl group, a thienyl group, a pyridine group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an isotizazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, and a pyridazinyl group.
- a furyl group a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, and the like are preferable.
- a jyl group a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, and the like are preferable.
- a jyl group a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl
- substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 1 and R 2 include a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, and a cycloalkyl group.
- Preferred are a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group, and more preferred are a halogen atom and a lower alkoxy group.
- substituent of the “optionally substituted hydrocarbon ring group or a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms” on the B ring include a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, and a lower alkyl group.
- Rusulfinyl group carbamoyl group, mono- or di-lower alkyl Kill force rubamoyl group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy group, nitro group, cyano group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group.
- Examples include a xy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted, a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted.
- Preferable are a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group.
- a 5- or 7-membered nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted with a lower or lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a di-lower alkylamino group. Is a lower alkoxy group which may be substituted.
- the “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (amyloxy) ) Group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 11-ethylpropoxy group, hexyloxy group, and the like. It is a toxic group.
- lower alkylthio group means a group in which a hydrogen atom in a mercapto group is substituted with the above lower alkyl group, and is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group. Group, pentylthio group, hexylthio group and the like.
- Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
- the “lower alkenyl group” is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a propyl group, a butenyl group, a methylpropyl group, a methylpropyl group. Group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropyl group, ethylpropyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, methylpentenyl group and the like.
- the “lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes ethynyl, propynyl, petynyl, methylpropynyl, pentynyl, methylbutynyl. And a hexynyl group.
- “Lower alkoxycarbonyl” includes methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl. Isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butyl Toxoxycarbonyl group, pentyloxy (amiroxy) carbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, 1, 2- Examples include a dimethylpropoxycarbonyl group, an 11-ethylpropoxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group.
- lower alkylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group.
- lower alkylsulfinyl group examples include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a pentylsulfinyl group, and a hexylsulfinyl group.
- “Mono- or di-lower alkyl group” refers to a carbamoyl group in which one or two hydrogen atoms in the group are substituted with the above lower alkyl group, and a methylcarbamoyl group. , Ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl and the like.
- lower alkanol group examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butylyl group, a valeryl group and a bivaloyl group.
- lower alkenyl group means a group in which an oxygen atom is added to the carbonyl carbon of the above “lower alkenyl group”, specifically, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, These include petityloxy, valeryloxy, and vivaloyloxy.
- the “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two hydrogen atoms in the amino group have been substituted with the above “lower alkyl group”, Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group, and a dipropylamino group.
- the “C 1-3 alkylenedioxy group” is one in which oxygen atoms are bonded to both sides of an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group and a propylenedioxy group. And is preferably a methylenedioxy group.
- Examples of the “lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom” include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a chloroethyl group, a dichloromethyl group, a bromochloromethyl group, and a trimethyl group. And a fluoromethyl group. Preferred is a trifluoromethyl group.
- nitrogen-containing saturated ring group means a saturated heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom, and is preferably a 5-membered to 7-membered ring. It is a member ring. Specific examples include a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group and the like, preferably a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group. Group. More preferably, these groups are linked to group A via a nitrogen atom.
- the “nitrogen-containing saturated ring group” may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. Preferably, it is a lower alkyl group.
- substituent in the “optionally substituted lower alkyl group or lower alkoxy group” include a halogen atom, a hydroxyl group, a phenyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl group, and the like.
- the compound (I) of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and based on this, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers, etc. Exists. Also, depending on the type of substituent, it has a double bond, and there are geometric isomers such as (Z) -form and (E) -form.
- the present invention embraces all of the isomers or mixtures of these isomers.
- the compound (I) of the present invention may form a salt with an acid.
- Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, lingic acid, quinic acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid.
- Acid addition salts with organic acids such as glutamic acid .
- the present invention includes hydrates of compound (I), solvates such as ethanol, and polymorphic substances. (Manufacturing method)
- the compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods. Hereinafter, a typical production method will be described. First manufacturing method;
- the amide compound represented by the general formula (IV) is represented by the general formula (II) and amide (II) or a salt thereof. It can be produced by condensing the carboxylic acid shown or a reactive derivative thereof according to a conventional method.
- Reactive derivatives of compound (III) include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; N-hydroxybenzotriazole (HOBT); P-diphenyl and N-hydroxysk. Active esters with imides and the like; symmetrical acid anhydrides; mixed acid anhydrides with alkyl carbonates, P-toluenesulfonic acid and the like.
- the reaction conditions vary slightly depending on the starting compound, especially the type of reactive derivative of the compound ( ⁇ ⁇ ), ', pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, ether, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene.
- Raw materials (II) and (III) in equimolar to raw materials in an organic solvent inert to the reaction, such as benzene, xylene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, etc. It is advantageous to carry out the reaction using an excess of compound (III).
- trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, lutidine, dimethylanilinine, N-methylmorpholine The method is carried out in the presence of a base such as an organic base such as phosphorus, or an inorganic base such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide. May be advantageous. Pyridines can also serve as solvents.
- the reaction temperature varies depending on the type of the reactive derivative. It is set as appropriate.
- the carboxyl-protecting group include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, butyl, isopropyl, and tert-butyl.
- Removal of the carboxyl-protecting group may be carried out according to a conventional method, and can be easily carried out, for example, by hydrolysis. (Second step)
- R la and R 2a are the same groups as the corresponding R 1 and R 2 or the amino groups, respectively. Means a protecting group.
- the amide compound represented by the general formula (I), which is the compound of the present invention, is produced by condensing carboxylic acid (IV) or a reactive derivative thereof with the amine represented by the general formula (V) according to a conventional method. can do.
- Reactive derivatives of compound (IV) include acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid azides; N-hydroxybenzotriazole (HOBT), p-ditrophenyl and N-hydroxysk. Active esters with synimide and the like can be mentioned.
- This reaction can be carried out under the same conditions as in the method described in the first step.
- “Amino group-protecting group” represented by R la and R 2a which are the groups possessed by the compound of the formula (V) means a protecting group commonly used by those skilled in the art, and is typically an acyl group.
- a protecting group for the amino group a formyl group, Lower alkanoyl groups such as tyl group and propionyl group, lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, BOC, etc., lower alkane sulfonyl groups such as ethanesulfonyl group and ethanesulfonyl group, methoxyacetyl group, Aliphatic acetyl groups such as methoxypropionyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group and p-2-trobenzoyloxyl carbonyl group, or chenyl acetyl group, thiazolyl acetyl group, tetra
- benzyl, p-nitrobenzoyl, benzhydryl, trityl and the like can be mentioned as protective groups for aralkyl amino groups.
- a tri-lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group may be mentioned.
- Removal of the protecting group from the amino group may be carried out according to a conventional method.
- the protecting group is a tri-lower alkylsilyl group, etc.
- the removal can be easily performed by treating with water.
- a protecting group such as a benzhydryl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, a tert-butyl group, or a formyl group
- the N-alkyl reaction of the amino compound from which the amino-protecting group has been removed is carried out by a conventional method such as reductive amination, substitution with a halogen compound, etc. to obtain the compound (I) of the present invention. ) Can be obtained.
- the compound (I) of the present invention is obtained by condensing a carboxylic acid (IV) or a reactive derivative thereof with a hydroxy compound represented by the general formula (VI) according to a conventional method to give a compound represented by the general formula (VII). Then, it can be produced by oxidizing to an aldehyde compound represented by the general formula (VIII) and condensing it with an amine represented by the general formula (IX) according to a conventional method.
- the reaction between the compound represented by the general formula (IV) or a reactive derivative thereof and the compound represented by the general formula (VI) can be performed under the same conditions as in the method described in the first step of the first production method. is there.
- the reactive derivative of the compound (VI) the same derivative as described in the second step of the first production method can be used.
- the amide compound of the present invention represented by the general formula (I) is According to a conventional method, boronic acid or its reactive derivative (III) and the compound represented by the general formula (V) are condensed first, and then the reaction product (X) is deprotected to produce the compound (XI). However, it can be produced by subjecting the compound (XI) and the amine represented by the compound ⁇ ) to a condensation reaction.
- the method of synthesizing compound (X) from carboxylic acid or its reactive derivative and the compound represented by general formula (V) is the same as in the second step of the first production method, and the reaction conditions and the like are the same as those in the second step. It is as described in.
- the reaction of deprotecting the compound (X) to give the compound (XI) may be carried out according to a conventional method for removing the protecting group of the carboxyl group, for example, it can be easily carried out by hydrolysis.
- the reaction for producing the compound (I) of the present invention by subjecting the compound represented by the general formula (XI) to a condensation reaction with the amine represented by the general formula (II) is the same as in the first step of the first production method.
- the reaction conditions and the like are the same as in the first step.
- Musca Li emissions M 2 receptors have antagonism, preventing young properly for various diseases M 2 receptors are involved are useful in the treatment.
- Sinus dysfunction group such as sinus bradycardia, sinus arrest, bradycardia tachycardia syndrome; bradyarrhythmia such as atrioventricular block and other vagus nerve-induced bradycardia, neural syncope (carotid sinus hypersensitivity) Sex)).
- the compounds of the present invention also include compounds that can be preventive and therapeutic agents for central nervous diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, or compounds that have antispasmodic activity on peripheral organs, particularly the colon and bladder.
- the present invention compounds compared to the M 3 receptor is a smooth muscle Mus force Li down operation movement portion position
- high selectivity for M 2 receptor is the heart Mus force Li down operation movement portion position
- Micromax 3 receptor antagonists based on the action, b thirst is particularly useful for bradyarrhythmias as less Micromax 2 receptor antagonist of side effects, such as effects on the central.
- Affinity (Micromax M 2 and M 3) and M 2 receptor antagonism against Musca Li down receptors of the compounds of the present invention was confirmed by the following tests.
- Wistar male rats 300-350 g were asphyxiated and killed with carbon dioxide using dry ice, and then the cerebral cortex, heart, and submandibular gland were excised, and the membrane fraction was prepared by a conventional method.
- a specimen was obtained.
- Cerebral cortex membrane preparation is 3 H - pirenzepine with (Mjassay), il, ⁇ specimens with J H- quinuclidinyl benzilate (QNB) ( Moassay), submandibular gland membrane specimen 3 H- N-methyl with Scopolamine (NMS) (Mgassay) After incubation for 45 minutes each, the mixture was filtered using a WhatmanGF / B filter, and the radiation dose was measured using a liquid scintillation counter.
- Nonspecific binding was determined by adding 2 x 10-5 Matropine simultaneously and incubating.
- HEPES buffer [4- (2-hydroxy-ethyl)-1-piperazinethane sulfonic acid 20 mM, NaCl lOOmM, MgCl 9 lOmM, pH 7.5] was used for membrane preparation, compound preparation, and incubation. used.
- anesthesia with pentobarbiter was performed at 60 mgZkg ip, tracheal power, carotid power, left and right vagus nerve transection, and spinal cord destruction was performed.
- the test compound or physiological saline was administered 15 minutes after administration of atenolol 10 mgZkg iv, and 15 minutes later, oxotremorine was cumulatively administered.
- the evaluation compound was administered iv from the femoral vein.
- the heart rate immediately before oxotremorine administration was set to 100%, and the dose-response curve was obtained by determining the rate of decrease in heart rate due to cumulative oxotremorine administration in the presence and absence of the test compound.
- Evaluation absence of compound and ED 5 in (Con trolls) () value (Okiso preparative Remori 50% heart rate reducing effect for the amount due down), from the ratio of the ED 5 () value in the presence, dose- after calculating the rightward movement width of the curve (Dose- ratio), and Schild PLOu this deployment, determine the DR 10, it was expressed with a negative logarithmic value (pDR 10, mol / kg) .
- urethane 1.2 gZkg 10 minutes after iP anesthesia administer the test compound or physiological saline, and after 15 minutes, oxotremorin 0.8 mol / kg iv. was administered.
- the saliva secreted for 5 minutes immediately after oxotremorine administration was collected, and the weight was used as the salivary secretion.
- the evaluation compound was administered i.v. from the femoral vein.
- the salivary secretion of the control was defined as 100%, and the salivary secretion inhibition rate of the test compound was determined.
- the 50% inhibitory dose (ID 5Q value) was calculated and expressed as a negative logarithmic value (PIDKQ.mol / kg). .
- Table 2 shows the results of the above muscarinic receptor antagonist test (in vivo).
- M2 / M3 Relative ratio compound of each compound when was the 1 M2ZM3 ratio
- Atorobin A Kokoku 5 - than 68474 JP
- Example 32 Compound above Mus force Li down antagonistic test results, the compounds of the present invention M 2 receptor high have binding shown, it was confirmed that further high M 2 receptor selectivity as compared with the M 3 receptors.
- Pharmaceutical preparations containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as an active ingredient are prepared using carriers, excipients and other additives commonly used in pharmaceutical preparations.
- Examples of carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid emergency pharmaceutical substances. Examples of these include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylen glycol, and other commonly used ones. Is exemplified.
- Administration is via tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, transdermals, inhalants, or intravesical injection. Any form of parenteral administration may be used.
- the dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject of administration, gender, etc. However, in the case of oral administration, the dose is usually about 0.1 to 0.1 mg / kg for adults per day. This may be administered once or in 2-4 divided doses. When given intravenously due to symptoms, it is usually administered once or more than once daily in the range of O.OO lmgZkg to lOmgZkg per adult.
- the one or more active substances may contain at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly, and the like. It is mixed with vinylpyrrolidone and magnesium aluminate.
- the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium glycerol glycolate, and lactose. It may contain stabilizing agents, solubilizing agents such as glutamate or aspartate.
- Tablets or pills may be sugar-coated such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc. May be coated with a film of an enteric substance.
- Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents. , For example, purified water. Contains ethanol. This composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
- auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
- Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
- Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
- water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80. is there.
- Such compositions may also include preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamate, aspartic acid).
- Adjuvants may be included.
- the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following Examples, and may also be those represented by the above general formula (I), salts thereof, hydrates thereof, solvates thereof, geometrical and optical properties thereof. It includes all isomers and polymorphs.
- the starting compounds of the compounds of the present invention include novel compounds, and the production examples of these compounds will be described as reference examples.
- Reference example 1 4-Morpholinobenzaldehyde A solution of 610 mg of dichloromethane (20 ml) in ice-cooled N, N'-ethylethyldiamine 1.85 g, acetic acid 2.74 g, triacetoxytridium borohydride (NaBH (OAc) 3 ) 2.02 g was added in sequence, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. To the reaction solution was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) to make it alkaline, and the mixture was extracted twice with chloroform (20 ml).
- N— (2-chloroethyl) 1 N—methyl 4—morpholine To a solution of 380 mg of ethanol in ethanol (10 ml) was added 460 mg of aqueous solution of ethylamine 709, and the reaction mixture was stirred with 60 drops. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue is crystallized from ether to give 300 mg of N'-ethyl-1-N-methyl-N- (4-morpholino) benzylethylenediamine hydrochloride in white color. Obtained as crystals.
- N- [4- (4-Isopropyl-1-1-piperazinyl) benzyl] -N-methylamine 5.75 g of a 40% aqueous solution of chloroformate in 7.20 g of a chloroform solution (50 ml) under ice cooling. 3.52 g of acetic acid and 9.80 g of sodium triacetoxyborohydride were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 1N sodium hydroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with black-mouthed form to make it more viscous. After adjusting the form of the port, the mixture was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- N- (2-Chloroethyl) N— [4- (4-Isopropyl-11-piperazinyl) benzyl] —N-methylamine 5.94 g of ethanol 6.25 g of a 70% aqueous solution of ethyl ethylamine was added to the solution (40 ml), and the mixture was stirred at 60 for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (50 ml), 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted twice with chloroform.
- Raw material compound N-cyclohexylmethyl N, N'-Jetlhetylenediamine
- Example 59 Quality i Analytical value (m / z): FAB 629 (MH + ) In the same manner as in Example 1, the following compounds of Example 59 and Example 60 were obtained.
- Example 59
- nPr normal propyl group, iPr isopropyl group
Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A benzodiazepinone derivative represented by general formula (I) or a salt thereof, having a selective muscarine M2 receptor antagonism and being useful as a preventive or remedy for various diseases wherein muscarine M2 receptors participate, such as sick sinus syndrome including sinus bradycardia, sinus arrest and bradycardia-tachycardia syndrome, bradyarrhythmia including atrioventricular block and vagal bradycardia, and nervous syncope (carotid sinus anaphylaxis).
Description
明細害 新規なベンゾジァゼピノ ン誘導体及びその医薬組成物 技術分野 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel benzodiazepinone derivative and a pharmaceutical composition thereof.
本発明は, 医薬, 殊にべンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩並び に該化合物を含有する医薬組成物に関する。 これらの物質は優れた ムスカ リ ン M 2受容体拮抗作用を有し, ムスカ リ ン Mり受容体が関与 する疾病の予防若しく は治療に有用である。 背景技術 The present invention relates to a medicament, particularly a benzodiazepinone derivative or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound. These materials have a Musca Li emissions M 2 receptor antagonism excellent, preventing young properly diseases muscarinic Li down M Ri receptor is involved are useful in the treatment. Background art
心臓の刺激伝導系の機能的あるいは器質的障害により脈拍数が低 下する症状が徐脈性不整脈である。 徐脈性不整脈の主なものは洞不 全症候群と房室プロックであるが, そのうち全徐脈患者の約 50 %を 占める洞不全症候群は心膝ペースメ一力一の役割を持つ洞結節の障 害が原因であり, 房室プロックは心房と心室を結ぶ房室結節の障害 による ものである。 Bradyarrhythmia is a condition in which the pulse rate decreases due to functional or organic impairment of the cardiac conduction system. The main types of bradyarrhythmias are sinus insufficiency syndrome and atrioventricular block. Among them, sinus insufficiency syndrome, which accounts for about 50% of all bradycardia patients, is a disorder of the sinus node that plays the role of heart-knee pacemaker. Atrioventricular block is caused by damage to the atrioventricular node that connects the atrium and ventricle.
徐脈患者では心臓からの血液の拍出量が少ない為, 体内への酸素 需要が不足し, めまい, けいれん等の症状を引き起こ し, 重篤な場 合では死に至ることもしばしばある。 Patients with bradycardia have a low volume of blood pumped from the heart, resulting in a lack of oxygen demand in the body, causing symptoms such as dizziness and convulsions, and often leading to death in severe cases.
徐脈性不整脈の治療方法としては, 現在では主に人工ペースメ一 カーの装着が行われている。 人工ペースメ一カーの適応症と して神 経性失神 (頸動脈洞過敏性等) があり, この疾患の一部, 特に心抑 制型は心臓の過収縮及び精神的不安により, 迷走神経が過興奢し, 一過性の心停止を介した脳虚血の結果おこるものである。 徐脈性不 整脈治療の薬剤と しては機能的障害の原因である迷走神経過興奮を 抑制するムス力リ ン拮抗剤, /S 2刺激薬ゃテオフィ リ ンが用いられて いる。 また, 神経性失神の治療には, 心臓の過収縮を抑制する ^遮 断薬及び非選択的抗コリ ン作用を有するジソビラ ミ ド, また, 迷走
神経過興 Sを抑制するア ト口ピン (メルクイ ンデックス, 11版, 138 頁 ; ムスカリ ン拮抗剤) が使用されている。 特にムスカ リ ン拮抗剤 はケ ミ カルペースメ ーカーと して人工ペースメ ーカーに替わるこ と が期待される。 At present, artificial pacemakers are mainly used to treat bradyarrhythmias. Indications for artificial pacemakers include neuronal syncope (such as carotid sinus hypersensitivity), and some of these disorders, especially cardiac depression, have vagus nerves due to hyperconstriction of the heart and mental anxiety. It is the result of cerebral ischemia through over-delivery and transient cardiac arrest. Drugs for the treatment of bradyarrhythmias include the musculin antagonist, which suppresses vagal hyperexcitability, which is the cause of functional impairment, and the theophylline / S2 stimulant ゃ theophylline. In addition, the treatment of nervous syncope suppresses cardiac hyperconstriction. ^ Blockade drugs and disoviramide, which has a non-selective anticholinergic effect, and vagus Atotopin (Merck Index, 11th edition, p. 138; muscarinic antagonist), which suppresses Shinkyo S, has been used. In particular, muscarinic antagonists are expected to replace artificial pacemakers as chemical pacemakers.
従来, ムスカ リ ン受容体拮抗作用を有する化合物は, 頻脈, 抗徐 脈, 気管支拡張, 胃腸運動抑制, 酸分泌抑制, ロ渴. 散瞳, 膀胱収 縮抑制, 発汗減少等を引き起こすことが知られている。 このムス力 リ ン受容体には, 少なく とも 3種のサブタイプが存在することが知ら れている。 主に M ,受容体は脳等に, M 2受容体は心臓等に, また M 3 受容体は平滑筋や腺組織に存在する。 Conventionally, compounds with muscarinic receptor antagonistic activity may cause tachycardia, anti-bradycardia, bronchodilation, suppression of gastrointestinal motility, suppression of acid secretion, b. Mydriasis, suppression of bladder atrophy, reduction of sweating, etc. Are known. It is known that there are at least three subtypes of this Muslin receptor. Mainly, M and receptors are present in the brain, etc., M 2 receptors are present in the heart and the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissues.
ムス力 リ ン受容体に親和性を有する化合物は, 現在まで多数知ら れている。 中でも, ア ト口ピンはムスカリ ン受容体に強い親和性を 有し, その作用を遮断することから, 抗徐脈剤として用いられる。 Many compounds that have an affinity for the Muslin receptor are known to date. In particular, atotopin has a strong affinity for muscarinic receptors and blocks its action, so it is used as an anti- bradycardic agent.
し力、し, アト口ピンは, ムスカ リ ン受容体のサブタイプである o, M gのすべてにほぼ同様に親和性を有し, 非選択的に拮抗する ので (生体の化学, 42 (5 ) , 381 ( 1991 ) ) , 目的とする作用以 外のムスカ リ ン受容体拮抗作用に起因すると考えられるロ渴, 中枢 への影響, 悪心, 閉尿, 便秘, 散瞳などの副作用を有するこ とが知 られており, その改善が望まれていた。 The atotocin has almost the same affinity for all of the muscarinic receptor subtypes, o and Mg, and non-selectively antagonizes it (biological chemistry, 42 ( 5), 381 (1991)), which have side effects other than the intended effects, such as muscarinic receptor antagonism, effects on the central nervous system, effects on the center, nausea, urinary closure, constipation, and mydriasis This is known, and improvement has been desired.
近年, ムスカ リ ン受容体のサブタイプの研究が進み, Μ 2. Μ 3受容体に夫々選択的に拮抗する化合物が検討されてきた。 In recent years, the study of subtypes of muscarinic Li down receptor, Micromax 2. Micromax 3 compounds respectively selectively antagonize receptor has been investigated.
その中で, 特に Μ 2受容体に選択的な拮抗作用を有する化合物は, 抗徐脈等の効果が期待され, 且つ他のムスカ リ ン受容体サブタイプ 拮抗作用に基づく副作用が少ないと予想される。 Among them, in particular compounds having a selective antagonism to Micromax 2 receptor are expected effects such as KoJo pulse is and expected to other muscarinic Li emissions receptor-based side effects subtype antagonism is small You.
尚, Μ 2受容体拮抗作用を有する中枢移行性の高い化合物は, 中枢 神経系の病気, 特にアルツハイマー病及びパーキンソ ン病の治療に 有用であることが期待される。 例えば, アルツハイマー病について は, 中枢においてコリ ン作働神経のシナプス前 Μ 2抑制性受容体 (ォー ト . レセプター) を遮断するこ とにより, 神経終末からのァセチル
コリ ン放出を増加させる (Life science.vol.52 pp497 - 565 (1993))。 また, パーキンソン病においては, 従来使用される中枢性抗コ リ ン作用薬 (非選択的ムス力 リ ン受容体拮抗薬) に比べ, ア ト口ピン 様の副作用がなく, 有用な治療薬となることが期待される (NEW 薬理学 pp254 - 292 (1989))。 Incidentally, a compound having high central migration with Micromax 2 receptor antagonism, diseases of the central nervous system, are expected to be particularly useful for the treatment of Alzheimer's disease and Parkinson's disease. For example, for Alzheimer's disease, by the blocking child choline agonizing presynaptic nerve Micromax 2 inhibitory receptors (O over preparative. Receptors) in the central, Asechiru from nerve endings Increases choline release (Life science. Vol. 52 pp497-565 (1993)). In addition, Parkinson's disease is a useful therapeutic agent that has no atotopin-like side effects compared to conventional centrally acting anticholinergic drugs (non-selective musculin receptor antagonists). (NEW Pharmacology pp254-292 (1989)).
従来知られている選択的な M2受容体拮抗作用を有する化合物とし ては, 特公平 5— 68474号公報に置換アルキニルカルボ二ル基を 11 位に有する 5 , 11—ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2, 3— b] [1 , 4] 一べンゾジァゼピン一 6—オン誘導体が開示されており, これに包含 されている 11一 [[2— (ジェチルア ミ ノ メチル) 一 1ー ピペリ ジニ ル] ァセチル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン (AF— DX 116) は現在開発中の 化合物である。 Is a compound having a selective M 2 receptor antagonism are known conventionally, 5 having a substituted alkynyl carbonylation Le group in Japanese Patent Kokoku 5 68474 11th, 11- dihydric draw 6H- pyrido [2,3-b] [1,4] Benzodiazepin-16-one derivatives have been disclosed and included in this publication 11-[[2- (Jetylaminomethyl) 1-1-piperidinyl) [Acetyl] 1-5,11-dihydro 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-16-one (AF-DX116) is a compound currently under development.
また, ジベンゾジァゼピノ ン誘導体を開示している特許として, 特開平 3 - 291273号公報が挙げられる。 当該公報には, 下記一般式 を有する化合物が記載されている。 As a patent disclosing a dibenzodiazepinone derivative, JP-A-3-291273 is cited. This publication describes a compound having the following general formula.
(式中, R1, R2, R3及び nは上記公報参照) (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and n refer to the above publication)
しかしながら, 後記のように, 本発明化合物はジベンゾジァゼピ ノ ン骨格の 5位窒素原子上に置換力ルバモイルプロピオ二ル基を有す る点で構造が異なる。 However, as described later, the structure of the compound of the present invention is different from that of the compound of the present invention in that the compound has a rubamoylpropionyl group on the 5-position nitrogen atom of the dibenzodiazepinone skeleton.
上記化合物の存在にもかかわらず, 現在においてもなお優れたム スカ リ ン \12受容体の選択的拮抗作用を有する化合物の創製は, 医療 上の重要な課題である。 Despite the existence of these compounds, the creation of compounds that still have excellent muscarinic 12 receptor selective antagonism is an important medical issue.
本発明の目的は, 従来化合物とは化学構造を異にする優れたムス 力 リ ン M9受容体親和性を有し, 且つムス力 リ ン M2受容体拮抗作用
を有する化合物を提供することにある。 発明の開示 An object of the present invention has excellent Mus force Li emissions M 9 receptor affinity having different chemical structure from the conventional compounds, and Mus force Li emissions M 2 receptor antagonism It is to provide a compound having: Disclosure of the invention
本発明者等は, 上記ムス力 リ ン M 2受容体拮抗作用を有する化合物 にっき, 鋭意検討した結果, 新規な力ルバモイルプロ ピオ二ル基を 1 1位に有するベンゾジァゼピノ ン誘導体が優れたムス力 リ ン M 2受 容体の選択的拮抗作用を有することを見い出し本発明を完成した。 即ち, 本発明は, 下記一般式 (I ) で示されるベンゾジァゼピノ ン 誘導体又はその塩に関する。 The present inventors have compounds diary with the Mus force Li emissions M 2 receptor antagonism, a result of intensive studies, the new force Rubamoirupuro Pio two Le based on Benzojiazepino down derivative excellent Mus force re having a 1-position and completed the present invention found to have a selective antagonism of emissions M 2 receptors. That is, the present invention relates to a benzodiazepinone derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
(式中の記号は以下の意味を有する, (The symbols in the formula have the following meanings.
X : 窒素原子又はメチン基 X: nitrogen atom or methine group
R 1 : 水素原子, 置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロア ノレキノレ 3 R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, or cycloanolequinole 3
R 水素原子, 置換されていてもよい低級アルキル基, シク ロアル キル基, ァ リ ール基又はァラルキル基 R hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group
A : 低級アルキレ ン基 A: Lower alkylene group
B環:置換されていてもよい, 炭化水素環基若しくは酸素原子, 硫黄 原子若しくは窒素原子を 1乃至 4個包含する 5員若しくは 6員単環へ テロア リ ール基) Ring B: optionally substituted hydrocarbon ring group or 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms)
n : 1乃至 5の整数 n: an integer from 1 to 5
本発明化合物において好ま しい化合物としては, 上記一般式 (I ) において,
R 1が水素原子; ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基, メル カプト基, 低級アルキルチオ基若しくはシクロアルキル基で置換さ れていてもよい低級アルキル基 : 又はシクロアルキル基であり,Preferred compounds in the compound of the present invention include those represented by the above general formula (I) R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group which may be substituted by a lower alkylthio group or a cycloalkyl group: or a cycloalkyl group;
R 2が水素原子; ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基, メル カプト基, 低級アルキルチオ基若しくはシク口アルキル基で置換さ れていてもよい低級アルキル基; シク口アルキル基; ァリール基;又 はァラルキル基であり, R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkylthio group or a cycloalkyl group; a cycloalkyl group; an aryl group; Group,
B環がァリール基, シクロアルキル基, 又は酸素原子, 硫黄原子若 しくは窒素原子を 1乃至 4個包含する 5員乃至 6員単環へテロァリ一 ル基であり, これらの環基は, 低級アルケニル基 ; 低級アルキニル 基; ハロゲン原子;水酸基; メルカプト基;低級アルキルチオ基;低 級アルコキシカルボ二ル基 ; カルボキシ基 ; スルホニル基 ; スルフ ィ ニル基 ; 低級アルキルスルホニル基 ; 低級アルキルスルフ ィ ニル 基; 力ルバモイル基 ; モノ ー若しく はジー低級アルキル力ルバモイ ル基; 低級アル力ノィル基;低級アル力ノィルォキシ基; ニ トロ基; シァノ基; アミ ノ基; モノ一若しくはジ一低級アルキルァミ ノ基; C 1 一 3アルキレンジォキシ基; シクロアルキル基 ; ァリール基;置換さ れていてもよい含窒素飽和環基 ; 又は, 置換されていてもよい低級 アルキル基若しく は低級アルコキシ基で置換されていてもよいベン ゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩; Ring B is an aryl group, a cycloalkyl group, or a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms, and these ring groups are Alkenyl group; lower alkynyl group; halogen atom; hydroxyl group; mercapto group; lower alkylthio group; lower alkoxycarbonyl group; carboxy group; sulfonyl group; sulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; lower alkylsulfinyl group; Mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group; lower alkenyl group; lower alkenyl group; nitro group; cyano group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; 1-3 alkylenedioxy group; cycloalkyl group; aryl group; optionally substituted nitrogen-containing saturated ring group Or, optionally substituted lower alkyl group Wakashi Ku good Ben Zojiazepino emissions derivatives substituted with a lower alkoxy group or a salt thereof;
R 1が水素原子又は低級アルキル基であり , R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 2が水素原子 ; ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基又は低 級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基 ; シクロ アルキル基 ; ァリール基 ; 又はァラルキル基であり, R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted by a lower alkoxy group or a lower alkylthio group; a cycloalkyl group; an aryl group; or an aralkyl group;
B環がフヱニル基, ナフチル基, 低級アルキル基若しくはァリール 基で置換されていてもよい C 5— 7シクロアルキル基, フリル基, チ ェニル基, ピロ リル基, イ ミ ダゾリル基, チアゾリル基, イソチア ゾリル基, ピリ ジル基, ピリ ミ ジニル基, 又はビラジニル基であり, 前記フュニル基は, ハロゲン原子 ; 水酸基 ; メルカプト基 ; 低級ァ
ルキルチオ基;低級アルコキシカルボニル基 ; カルボキシ基 ; カル バモイル基 ; モノー若しく はジー低級アルキル力ルバモイル基; 二 トロ基 ; シァノ基 ; ア ミ ノ基 ; モノー若しく はジー低級アルキルァ ミ ノ基 ; C 1一 3アルキレンジォキシ基; シクロアルキル基; ァリー ル基 ; 低級アルキル基, 低級アルコキシ基若しくは低級アルコキシ カルボニル基で置換されていてもよい含窒素飽和環基 ; 又はハロゲ ン原子, 水酸基, フヱニル基, ア ミ ノ基, 若しくはモノ ー若しく は ジ -低級アルキルァ ミ ノ基で置換されていてもよい低級アルキル基 若しく は低級アルコキシ基で置換されていてもよいべンゾジァゼピ ノ ン誘導体又はその塩 ; Ring B may be substituted with a phenyl, naphthyl, lower alkyl or aryl group, C5-7 cycloalkyl group, furyl group, phenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothia A zolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or a birazinyl group, wherein the funyl group is a halogen atom; a hydroxyl group; a mercapto group; Alkylthio group; lower alkoxycarbonyl group; carboxy group; carbamoyl group; mono or di-lower alkyl group rubamoyl group; nitro group; cyano group; amino group; mono or di-lower alkylamino group; 1-3 alkylenedioxy group; cycloalkyl group; aryl group; lower alkyl group, lower alkoxy group or nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted with lower alkoxycarbonyl group; or halogen atom, hydroxyl group, phenyl. Benzodiazepinone derivative or a benzodiazepinone derivative which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted with a group, an amino group, or a mono- or di-lower alkylamino group salt ;
R 1が低級アルキル基であり, R 1 is a lower alkyl group,
R 2が水素原子; ハロゲン原子若しく は低級アルコキシ基で置換さ れていてもよい低級アルキル基 ; シクロアルキル基 ; 又はァラルキ ル基であり, R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group; a cycloalkyl group; or an aralkyl group;
B環がフユニル基, ナフチル基, ァリール基で置換されていてもよ い C 5— 7シクロアルキル基, チェニル基, 又はピリ ジル基であり, 前記フユニル基は, ハロゲン原子;水酸基;低級アルキルチオ基;低 級アルコキシカルボニル基 ; ニ トロ基 ; モノー若しく はジ—低級ァ ルキルア ミ ノ基 ; メチレンジォキシ基; 低級アルキル基若しくは低 級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい 5員乃至 7員含窒 素飽和環基; ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基; 又はジ低級アルキルァ ミ ノ基で置換されていてもよい低級アルコキ シ基で置換されていてもよいベンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩; Xが窒素原子であるべンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩 ; Ring B is a C5-7 cycloalkyl group, a phenyl group, or a phenyl group, which may be substituted with a fuunyl group, a naphthyl group, or an aryl group; the fuunyl group is a halogen atom; a hydroxyl group; A lower alkoxycarbonyl group; a nitro group; a mono or di-lower alkylamino group; a methylenedioxy group; a 5- to 7-membered nitrogen atom which may be substituted by a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl group. A saturated alkyl group; a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom; or a benzodiazepinone derivative or a salt thereof, optionally substituted with a lower alkoxy group optionally substituted with a di-lower alkylamino group; A benzodiazepinone derivative or a salt thereof, wherein X is a nitrogen atom;
B環が低級アルキル基で置換されていてもよい 5員乃至 7員含窒素 飽和環基で置換されたフヱニル基であるべンゾジァゼピノ ン誘導体 又はその塩 ; A benzodiazepinone derivative which is a phenyl group substituted with a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated ring group, wherein ring B may be substituted with a lower alkyl group, or a salt thereof;
B環が低級アルキル基で置換されていてもよい 1一ピペラジニル基 で置換されたフェニル基であるべンゾジァゼピノ ン誘導体又はその
塩である。 Benzodazepinone derivative or a phenyl group substituted with 1-piperazinyl group in which ring B may be substituted with a lower alkyl group or a derivative thereof Salt.
以下, 本発明化合物 (I ) にっき詳細に説明する。 Hereinafter, the compound (I) of the present invention will be described in detail.
本明細書の一般式の定義において, 「低級」 なる用語は, 特に断 らない限り, 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す る。 In the definition of the general formulas herein, the term "lower" means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
従って, 本明細害中における 「低級アルキル基」 と しては, 具体 的には例えばメ チル基, ェチル基, プロ ピル基, イ ソプロ ピル基, ブチル基, イ ソブチル基, sec —ブチル基, ter t —ブチル基, ペン チル基, イ ソペンチル基, ネオペンチル基, te r t —ペンチル基, 1 一メチルブチル基, 2—メチルブチル基, 1, 2—ジメチルプロ ピル 基, へキシル基, イ ソへキシル基, 1—メチルペンチル基, 2—メチ ルペンチル基, 3 —メチルペンチル基, 1 , 1—ジメチルブチル基, 1, 2 —ジメ チルブチル基, 2 , 2 —ジメ チルブチル基, 1, 3 —ジ メ チルブチル基, 2 , 3 —ジメ チルブチル基, 3 , 3 —ジメチルブチ ル基, 1 一ェチルブチル基, 2—ェチルブチル基, 1, 1 , 2— ト リ メチルプロピル基, 1 , 2 , 2— ト リ メチルプロ ピル基, 1—ェチル — 1 —メチルプロピル基, 1 ーェチルー 2—メチルプロ ピル基等が挙 げられる。 好ま しく は, 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり, 特に 好ま し く は, メ チル基, ェチル基, プロ ピル基, イ ソプロ ピル基で ある。 Therefore, the term “lower alkyl group” in the present specification specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl Group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethyl group T-butyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group Pi And 1-ethyl-1 -methylpropyl and 1-ethyl-2-methylpropyl. It is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
「低級アルキレン基」 と しては, 炭素数が 1乃至 6個のアルキレン 基が好適であり, 具体的には, メ チレン基, エチレン基, メ チルメ チレン基, ト リ メチレン基, プロ ピレン基, 2—プロピレン基, ジメ チルメチレン基, テ ト ラメチレン基, 1—メチル ト リ メチレン基, 2 —メチル ト リ メチレン基, 3—メチル ト リ メチレン基, 1 ーェチルェ チレン基, 2—ェチルエチレン基, 2 , 2—ジメチルエチレン基, 1, 1 ージメチルエチレン基, ェチルメチルメチレン基, ペンタメチレン 基, 1 ーメチルテ トラメチレン基, 2 —メチルテ トラメチレン基, 3 ーメチルテ トラメチレン基, 4 —メチルテ トラメチレン基, 1 , 1—
ジメ チル ト リ メチレン基, 2 , 2 —ジメ チル ト リ メチレン基, 3 , 3 ージメチル ト リ メチレン基, 1, 3 -ジメチル ト リ メチレン基, 2, 3 —ジメチルト リ メチレン基, 1, 2 —ジメチル ト リ メチレン基, 1 , 1, 2— ト リ メ チルエチレン基, ジェチルメ チレン基, へキサメチレ ン基, 1 —メチルペンタメ チ レン基, 1 , 1 一ジメ チルテ トラメチレ ン基, 2 , 2—ジメチルテ トラメチレン基等が挙げられる。 好ま しく は, 炭素数 1乃至 3個のアルキレン基であり, 特に好ま しく は, メチ レン基, エチレン基である。 As the "lower alkylene group", an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specifically, a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a trimethylene group, a propylene group and the like. , 2-propylene, dimethylmethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 2 , 2-dimethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, ethylmethylmethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1,1 — Dimethyltrimethylene group, 2,2—dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, 1,3-dimethyltrimethylene group, 2,3—dimethyltrimethylene group, 1,2— Dimethyltrimethylene group, 1,1,2-trimethylethylene group, dimethylmethyl group, hexmethylene group, 1-methylpentamethylene group, 1,1 dimethylethyltramethylene group, 2,2-dimethyltetramethylene And the like. Preferably, it is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably, a methylene group or an ethylene group.
「シク ロアルキル基」 と しては, 炭素数が 3〜8個のものが好適で あり, 具体的にはシク ロプロ ピル基, シク ロブチル基, シク ロペン チル基, シク ロへキシル基, シク ロへプチル基等である。 As the "cycloalkyl group", those having 3 to 8 carbon atoms are preferable, and specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloalkyl groups. And a heptyl group.
「炭化水素環基」 と しては飽和若しく は不飽和の, 単環若しく は縮 合炭化水素環基であり, 好ま し く は, 「ァ リ ール基」 , 「シク ロア ルキル基」 又は 「シク ロアルキニル基」 である。 The “hydrocarbon ring group” is a saturated or unsaturated, monocyclic or condensed hydrocarbon ring group, and is preferably an “aryl group” or a “cycloalkyl group”. Or "cycloalkynyl group".
「ァ リ ール基」 と しては, 炭素数 6乃至 1 4個のァ リ ール基が好ま し く , 具体的には, フ ヱニル基, ト リル基, キシ リ ル基, ビフエ二 ル基, ナフチル基, イ ンデニル基, アン ト リ ル基, フ エナン ト リ ル 基であり, 更に好ま し く はフ ヱニル基又はナフチル基であり, 特に 好ま し く はフェニル基である。 As the “aryl group”, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is preferable. Specifically, a phenyl group, a tril group, a xylyl group, a biphenyl group Phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl, and phenanthryl; more preferably phenyl or naphthyl; and most preferably phenyl.
「シク ロアルケニル基」 と しては, 炭素数 3乃至 8個のものが挙げ られ具体的には 1 —シク口プロぺニル基, 2—シク 口プロぺニル基, 1 ーシク ロブテニル基, 2—シクロブテニル基, 1 ー シク ロペンテ二 ル基, 2 —シク ロペンテニル基, 3 —シク ロペンテニル基, 1 ーシク 口へキセニル基, 2 —シクロへキセニル基, 3 —シクロへキセニル基, 1 ーシク ロヘプテニル基, 2 —シク ロヘプテニル基, 3 —シクロヘプ テニル基, 1 ーシク ロォクテニル基, 2 —シク ロォクテニル基, 3— シクロォクテニル基, 4ーシクロォクテニル基, 2, 4 —シク ロペン タ ジェニル基, 2 , 5 —シク ロへキサジェニル基, 2 , 4 —シク ロへ プタ ジェニル基, 2, 6 — シク ロへプタ ジェニル基が挙げられる。
「ァラルキル基」 は, 前記 「低級アルキル基」 の任意の水素がァリー ル基で置換された基を意味する。 例えば, ベンジル基, フヱネチル 基, フヱニルプロピル基, フヱニルブチル基等のフヱニルアルキル 基, ナフチルメチル基, ナフチルェチル基等のナフチルアルキル基 等が挙げられる。 Examples of the “cycloalkenyl group” include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, 1-cyclopropenyl group, 2-cyclopropenyl group, 1-cyclobutenyl group, 2-cyclopropyl group. Cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2 —Cycloheptenyl group, 3 —cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2 —cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 2,4 —cyclopentenyl group, 2,5 —six Rohexagenenyl group, 2,4—cycloheptagenyl group and 2,6—cycloheptagenyl group. The “aralkyl group” means a group in which any hydrogen of the above “lower alkyl group” is substituted with an aryl group. Examples thereof include phenylalkyl groups such as benzyl group, phenyl group, phenylpropyl group and phenylbutyl group, and naphthylalkyl groups such as naphthylmethyl group and naphthylethyl group.
「酸素原子, 硫黄原子若しくは窒素原子を 1乃至 4個包含する 5員 乃至 6員単環へテロァリール基」 は, 酸素原子, 硫黄原子あるいは窒 素原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5員乃至 6員の単環 ヘテロァリール基を意味する。 具体的には, フ リ ル基, チェニル基, ピ口 リル基, ィ ミ ダゾリル基, チァゾリル基, ピラゾリル基, ィソ チァゾリル基, ィ ソキサゾリル基, ピリ ジル基, ピリ ミ ジル基, ピ リダジニル基, ピラジル基, ト リァゾリル基, テ トラゾリル基等が 挙げられる。 これらの基のうち, フリル基, チェニル基, ピロリル 基, イ ミ ダゾリル基, チァゾリル基, イ ソチアゾリル基, ピリ ジル 基, ピリ ミ ジニル基, ビラジニル基等が好ましく, 特に好ましくは, チェニル基, ピリ ジル基である。 A “5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen, sulfur or nitrogen atoms” is a group containing 1 to 4 heteroatoms consisting of oxygen, sulfur or nitrogen atoms. And a 6-membered monocyclic heteroaryl group. Specifically, a furyl group, a phenyl group, a thienyl group, a pyridine group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an isotizazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, and a pyridazinyl group. , Pyrazyl, triazolyl and tetrazolyl groups. Of these groups, a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, and the like are preferable. A jyl group.
R 1 , R 2の 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の置換基とし て具体的には, ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基, メルカ ブト基, 低級アルキルチオ基, シクロアルキル基等が挙げられ, 好 ま し く は, ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基, 低級アルキ ルチオ基であり, さらに好ま しくはハロゲン原子若しく は低級アル コキシ基である。 Specific examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 1 and R 2 include a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, and a cycloalkyl group. Preferred are a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a lower alkylthio group, and more preferred are a halogen atom and a lower alkoxy group.
B環の 「置換されていてもよい, 炭化水素環基又は酸素原子, 硫黄 原子若しくは窒素原子を 1乃至 4個包含する 5員乃至 6員単環へテロ ァリール基」 の置換基として, 具体的には, 低級アルケニル基, 低 級アルキニル基, ハロゲン原子, 水酸基, メ ルカプト基, 低級アル キルチオ基, 低級アルコキシカルボニル基, カルボキシ基, スルホ ニル基, スルフ ィ ニル基, 低級アルキルスルホニル基, 低級アルキ ルスルフィニル基, 力ルバモイル基, モノ ー若しくはジー低級アル
キル力ルバモイル基, 低級アルカノ ィル基, 低級アルカノ ィルォキ シ基, ニ ト ロ基, シァノ基, ア ミ ノ基, モノ —若し く はジ—低級ァ ルキルアミ ノ基. C1一 3アルキレンジォキシ基, シクロアルキル基, ァ リ ール基, 置換されていてもよい含窒素飽和環基, 置換されてい てもよい低級アルキル基若しく は低級アルコキシ基等が挙げられる。 好ま しく は, ハロゲン原子, 水酸基, メ ルカプ ト基, 低級アルキル チォ基, 低級アルコキシカルボニル基. カルボキシ基, 力ルバモイ ル基, モノ —若しく はジー低級アルキル力ルバモイル基, ニ トロ基, シァ ノ基, ア ミ ノ基. モノ -若し く はジ—低級アルキルア ミ ノ基, C 1一 3アルキ レ ンジォキシ基, シク ロアルキル基, ァ リ ール基, 低 級アルキル基若しく は低級アルコキシ基若しく は低級アルコキシ力 ルポニル基で置換されていてもよい含窒素飽和環基, ハ口ゲン原子 若し く は水酸基若し く はフヱニル基若し く はジ低級アルキルァ ミ ノ 基で置換されていてもよい低級アルキル基, ハ口ゲン原子若しく は 水酸基若し く はフ ュニル基若し く はジ低級アルキルァ ミ ノ基で置換 されていてもよい低級アルコキシ基であり, 特に好ま し く はハロゲ ン原子, 水酸基, 低級アルキルチオ基, 低級アルコキシカルボニル 基, ニ ト ロ基, モノ —若し く はジ—低級アルキルア ミ ノ基, メチレ ンジォキシ基, 低級アルキル基若しく は低級アルコキシカルボニル 基で置換されていてもよい 5員乃至 7員含窒素飽和環基, ハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基, ジ低級アルキルァ ミ ノ 基で置換されていてもよい低級アルコキシ基である。 Specific examples of the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon ring group or a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms” on the B ring Include a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a sulfonyl group, a sulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, and a lower alkyl group. Rusulfinyl group, carbamoyl group, mono- or di-lower alkyl Kill force rubamoyl group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy group, nitro group, cyano group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group. Examples include a xy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted, a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted. Preferable are a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group. A carboxy group, a carbamoyl group, a mono- or di-lower-alkyl lbamoyl group, a nitro group, a cyano group. Mono- or di-lower alkylamino group, C13 alkylenedioxy group, cycloalkyl group, aryl group, lower alkyl group or lower alkoxy group Or a lower alkoxy group, a nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted by a luponyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a phenyl group, or a di-lower alkylamino group. A lower alkyl group, a halogen atom or a hydroxyl group or a phenyl group or a lower alcohol which may be substituted with a di-lower alkylamino group; Particularly preferred are a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group, a mono- or di-lower alkylamino group, a methylenedioxy group and a lower alkyl group. A 5- or 7-membered nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted with a lower or lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a di-lower alkylamino group. Is a lower alkoxy group which may be substituted.
「低級アルコキシ基」 と しては, メ トキシ基, エ トキシ基, プロボ キシ基, イ ソプロポキシ基, ブ トキシ基, イ ソブ トキシ基, sec—ブ トキシ基, tert—ブトキシ基, ペンチルォキシ (アミ ルォキシ) 基, イ ソペンチルォキシ基, tert—ペンチルォキシ基, ネオペンチルォ キシ基, 2—メチルブ トキシ基, 1 , 2 — ジメチルプロポキシ基, 1 一ェチルプロポキシ基, へキシルォキシ基などが挙げられ, 好ま し く はメ トキシ基である。
「低級アルキルチオ基」 と しては, メルカプ ト基中の水素原子を上 記低級アルキル基で置換された基を意味し, メ チルチオ基, ェチル チォ基, プロ ピルチオ基, イ ソプロ ピルチオ基, プチルチオ基, ぺ ンチルチオ基, へキシルチオ基等が挙げられる。 The “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (amyloxy) ) Group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 11-ethylpropoxy group, hexyloxy group, and the like. It is a toxic group. The term "lower alkylthio group" means a group in which a hydrogen atom in a mercapto group is substituted with the above lower alkyl group, and is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group. Group, pentylthio group, hexylthio group and the like.
「ハロゲン原子」 とは, フ ッ素原子, 塩素原子, 臭素原子, 又はョ ゥ素原子を意味する。 “Halogen atom” means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のァ ルケニル基であり, 具体的にはビニル基, プロぺニル基, ブテニル 基, メ チルプロぺニル基, ェチルプロぺニル基, ジメチルビニル基, ペンテニル基, メ チルブテニル基, ジメ チルプロぺニル基, ェチル プロぺニル基, へキセニル基, ジメ チルブテニル基, メ チルペンテ ニル基等が挙げられる。 The “lower alkenyl group” is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a propyl group, a butenyl group, a methylpropyl group, a methylpropyl group. Group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropyl group, ethylpropyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, methylpentenyl group and the like.
「低級アルキニル基」 は, 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルキニル基であり, 具体的にはェチニル基, プロ ピニル基, プチ ニル基, メ チルプロ ピニル基, ペンチニル基, メチルブチニル基, へキシニル基等が挙げられる。 The “lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes ethynyl, propynyl, petynyl, methylpropynyl, pentynyl, methylbutynyl. And a hexynyl group.
「低級アルコキシカルボニル基」 と しては, メ トキシカルボニル基, エ トキンカルボニル基, プロポキシカルボニル基, イ ソプロポキシ カルボニル基, ブトキシカルボニル基. イ ソブ トキシカルボニル基, sec —ブ トキシカルボニル基, tert —ブ トキシカルボニル基, ペン チルォキシ (ア ミ ルォキシ) カルボニル基, イ ソペンチルォキシカ ルボニル基, ter t —ペンチルォキシカルボニル基, ネオペンチルォ キシカルボ二ル基, 2—メチルブ トキシカルボ二ル基, 1, 2—ジメ チルプロボキシカルポ二ル基, 1 一ェチルプロポキシカルボニル基, へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。 “Lower alkoxycarbonyl” includes methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl. Isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butyl Toxoxycarbonyl group, pentyloxy (amiroxy) carbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, 1, 2- Examples include a dimethylpropoxycarbonyl group, an 11-ethylpropoxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group.
「低級アルキルスルホニル基」 と しては, メチルスルホニル基, ェ チルスルホニル基, プロピルスルホ二ル基, イ ソプロ ピルスルホ二 ル基, ブチルスルホニル基, ペンチルスルホニル基, へキシルスル ホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」 と しては, メチルスルフィニル基, ェチルスルフィ ニル基, プロ ピルスルフ ィ ニル基, イ ソプロ ピルス ルフ ィ ニル基, ブチルスルフ ィ ニル基, ペンチルスルフ ィ ニル基, へキシルスルフ ィ ニル基等が挙げられる。 Examples of the “lower alkylsulfonyl group” include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group. Examples of the “lower alkylsulfinyl group” include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a pentylsulfinyl group, and a hexylsulfinyl group. No.
「モノ ー若しく はジ一低級アルキル力ルバモイル基」 と しては, 力 ルバモイル基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置換さ れたカルバモイル基を意味し, メ チルカルバモイル基, ェチルカル バモイル基, プロ ピル力ルバモイル基, ジメ チルカルバモイル基等 が挙げられる。 “Mono- or di-lower alkyl group” refers to a carbamoyl group in which one or two hydrogen atoms in the group are substituted with the above lower alkyl group, and a methylcarbamoyl group. , Ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl and the like.
「低級アルカノ ィル基」 と しては, ホルミ ル基, ァセチル基, プロ ピオニル基, プチ リ ル基, バレ リ ル基, ビバロイル基等が挙げられ る。 Examples of the “lower alkanol group” include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butylyl group, a valeryl group and a bivaloyl group.
「低級アル力ノィルォキシ基」 と しては, 上記 「低級アル力ノィル 基」 のカルボニル炭素に酸素原子が付加された基を意味し, 具体的 にはホルミ ルォキシ基, ァセチルォキシ基, プロ ピオニルォキシ基, プチ リ ルォキシ基, バレ リ ルォキシ基, ビバロイルォキシ基等が挙 げられる。 The term “lower alkenyl group” means a group in which an oxygen atom is added to the carbonyl carbon of the above “lower alkenyl group”, specifically, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, These include petityloxy, valeryloxy, and vivaloyloxy.
「モノ 一若しく はジ一低級アルキルア ミ ノ基」 と しては, ア ミ ノ基 中の水素原子 1乃至 2個が上記 「低級アルキル基」 で置換されたア ミ ノ基を意味し, メ チルァ ミ ノ基, ェチルァ ミ ノ基, プロ ピルア ミ ノ 基, ジメチルァ ミ ノ基, ジェチルァ ミ ノ基, ジプロ ピルア ミ ノ基等 が挙げられる。 The “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two hydrogen atoms in the amino group have been substituted with the above “lower alkyl group”, Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group, and a dipropylamino group.
「C 1〜3アルキレンジォキシ基」 と しては炭素数 1乃至 3のアルキ レン鎖の両側に酸素原子が結合したものであり, メ チ レンジォキシ 基, エチレンジォキシ基, プロ ピレンジォキシ基等が挙げられ, 好 ま し く はメチレンジォキシ基である。 The “C 1-3 alkylenedioxy group” is one in which oxygen atoms are bonded to both sides of an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group and a propylenedioxy group. And is preferably a methylenedioxy group.
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 としては, 具体的にはフルォロメ チル基, ク ロロメチル基, ブロモメ チル基, クロ口ェチル基, ジク ロロメ チル基, ブロモク ロロメ チル基, ト リ
フルォロメチル基等が挙げられ. 好ま しく は ト リ フルォロメチル基 である。 Examples of the “lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom” include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a chloroethyl group, a dichloromethyl group, a bromochloromethyl group, and a trimethyl group. And a fluoromethyl group. Preferred is a trifluoromethyl group.
「含窒素飽和環基」 としては, 窒素原子を 1乃至 2個含有し, 更に 酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい, 飽和へテロ環基を意味 し, 好ま しくは 5員乃至 7員環である。 具体的にはピロリ ジニル基, イ ミ ダゾリ ジ二ル基, ピラゾリ ジ二ル基, ピぺリ ジル基, ピペラジ ニル基, モルホリニル基等が挙げられ, 好ま しくはピペリ ジル基, ピペラジニル基, モルホリニル基である。 これらの基は窒素原子を 介して基 Aに結合していることがより好ま しい。 The term “nitrogen-containing saturated ring group” means a saturated heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms and optionally having an oxygen atom or a sulfur atom, and is preferably a 5-membered to 7-membered ring. It is a member ring. Specific examples include a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group and the like, preferably a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group. Group. More preferably, these groups are linked to group A via a nitrogen atom.
当該 「含窒素飽和環基」 は置換されていてもよく, 置換基と して は, 低級アルキル基, 低級アルコキシ基, 低級アルコキシカルボ二 ル基等が挙げられる。 好ま しく は, 低級アルキル基である。 The “nitrogen-containing saturated ring group” may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. Preferably, it is a lower alkyl group.
「置換されていてもよい低級アルキル基若しく は低級アルコキシ基」 における置換基としては, ハロゲン原子, 水酸基, フヱニル基, ァ ミ ノ基, モノ ー若しく はジー低級アルキル基等が挙げられる。 Examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl group or lower alkoxy group” include a halogen atom, a hydroxyl group, a phenyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkyl group, and the like.
本発明化合物 (I ) は, 1個乃至複数個の不斉炭素原子を有する場 合もあり, これに基づく (R ) 体, (S) 体等の光学異性体, ラセ ミ 体, ジァステレオマ ー等が存在する。 また, 置換基の種類によって は, 二重結合を有するので, (Z) 体, (E ) 体等の幾何異性体が存 在する。 本発明は, これらの異性体の分雜されたものあるいは混合 物を全て包含する。 The compound (I) of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and based on this, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers, etc. Exists. Also, depending on the type of substituent, it has a double bond, and there are geometric isomers such as (Z) -form and (E) -form. The present invention embraces all of the isomers or mixtures of these isomers.
本発明化合物 (I ) は酸と塩を形成する場合がある。 かかる塩とし ては塩酸, 臭化水素酸, ヨウ化水素酸, 硫酸, 硝酸, リ ン酸等との 鉱酸や, ギ酸, 酢酸, プロピオン酸, シユウ酸, マロン酸, コハク 酸, フマール酸, マレイ ン酸, 乳酸, リ ンゴ酸, クニン酸, 酒石酸, 炭酸, ピク リ ン酸, メ タ ンスルホン酸, エタ ンスルホン酸. グルタ ミ ン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げるこ とができる。 さらに, 本 発明には化合物 (I ) の水和物, エタノ ール等の溶媒和物や結晶多形 の物質も包含される。
(製造法) The compound (I) of the present invention may form a salt with an acid. Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, lingic acid, quinic acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid. Acid addition salts with organic acids such as glutamic acid . Furthermore, the present invention includes hydrates of compound (I), solvates such as ethanol, and polymorphic substances. (Manufacturing method)
本発明化合物 (I) は, 種々の製造法を適用して製造することがで きる。 以下にその代表的な製造法について説明する。 第 1製造方法; The compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods. Hereinafter, a typical production method will be described. First manufacturing method;
〔第一工程〕 (First step)
(式中, Raは水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。) 一般式 (IV) で示されるァミ ド化合物は, ァ ミ ン (II) 又はその 塩と一般式 (ΠΙ) で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを, 常法に従って縮合することにより製造することができる。 (In the formula, Ra represents a hydrogen atom or a carboxyl group-protecting group.) The amide compound represented by the general formula (IV) is represented by the general formula (II) and amide (II) or a salt thereof. It can be produced by condensing the carboxylic acid shown or a reactive derivative thereof according to a conventional method.
化合物 (III) の反応性誘導体としては酸ク口ライ ド, 酸プロマイ ドの如き酸ハライ ド ;酸ァジ ド ; N— ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾール (HOBT) , P—二 ト ロフェニルや N— ヒ ドロキシスク シンィ ミ ド等 との活性エステル ;対称型酸無水物 ; アルキル炭酸, P— トルエンス ルホン酸等との混合酸無水物等が挙げられる。 Reactive derivatives of compound (III) include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; N-hydroxybenzotriazole (HOBT); P-diphenyl and N-hydroxysk. Active esters with imides and the like; symmetrical acid anhydrides; mixed acid anhydrides with alkyl carbonates, P-toluenesulfonic acid and the like.
化合物 (ΠΙ) を遊離のカルボン酸で反応させるときは, ジシクロ へキシルカルボジィ ミ ド, 1ーェチルー 3— (3—ジメ チルァ ミ ノ プ 口ピル) カルポジイ ミ ド, 1, Γ 一カルボニルジイ ミ ダゾール, N, N' — ビス (2—ォキソ一 3—才キサゾリ ジニル) ホスフ ィ ン酸ク ロ
リ ド, アジ化ジフヱニルホスホリル (DPPA ) 等の縮合剤の存在下 に実施するのが有利である。 When compound (II) is reacted with a free carboxylic acid, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) pill, carposimid, 1,1-dicarbonyldiimidazole, N , N '— Bis (2-oxo-1-3-oxazolidinyl) phosphinate It is advantageous to carry out the reaction in the presence of a condensing agent such as lid, diphenylphosphoryl azide (DPPA).
反応条件は原料化合物, 殊に化合物 (Π Ι ) の反応性誘導体の種類 によって若干異なる力、', ピリ ジン, テ トラヒ ドロフラン, ジォキサ ン, エーテル, N , N —ジメチルホルムア ミ ド, ベンゼン, トルェ ン, キシレン, メチレンクロライ ド, ジクロルェタン, クロ口ホル ム, 酢酸ェチル, ァセ トニ ト リル等反応に不活性な有機溶媒中, 原 料化合物 (Π) , ( II I) を等モル乃至原料化合物 (II I ) を過剰モル 用いて反応させるのが有利である。 The reaction conditions vary slightly depending on the starting compound, especially the type of reactive derivative of the compound (化合物 Π), ', pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, ether, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene. Raw materials (II) and (III) in equimolar to raw materials in an organic solvent inert to the reaction, such as benzene, xylene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, etc. It is advantageous to carry out the reaction using an excess of compound (III).
反応性誘導体の種類によって, あるいは原料化合物 (Π ) の塩を用 いる場合など, 反応に際し, ト リメチルァミ ン, ト リェチルァミ ン, ピリ ジン, ピコ リ ン, ルチジン, ジメ チルァニリ ン, N —メ チルモ ルホ リ ン等の有機塩基, 炭酸カ リ ウム, 炭酸ナ ト リ ウム, 炭酸水素 ナ ト リ ウム, 水酸化ナ ト リ ウム, 水酸化カリ ウム等の無機塩基等の 塩基の存在下に実施するのが有利な場合がある。 なお, ピリ ジンは 溶媒を兼ねることもできる。 During the reaction, depending on the type of reactive derivative or when using the salt of the starting compound (Π), trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, lutidine, dimethylanilinine, N-methylmorpholine The method is carried out in the presence of a base such as an organic base such as phosphorus, or an inorganic base such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide. May be advantageous. Pyridines can also serve as solvents.
反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり. 適宜設定される。 カルボキシル基の保護基としては例えばメチル基, ェチル基, ブ 口ピル基, イソプロピル基, tert —ブチル基等の低級アルキル基が 挙げられる。 The reaction temperature varies depending on the type of the reactive derivative. It is set as appropriate. Examples of the carboxyl-protecting group include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, butyl, isopropyl, and tert-butyl.
カルボキシル基の保護基の除去は常法に従えばよく, たとえば加 水分解により容易に行うことができる。
〔第二工程〕 Removal of the carboxyl-protecting group may be carried out according to a conventional method, and can be easily carried out, for example, by hydrolysis. (Second step)
又は Or
(式中, A, B, X, R1, R2及び nは前記の意味を有し, Rla及び R2aは夫々対応する R1及び R2と同様の基か又はァミ ノ基の保護基を 意味する。) (Where A, B, X, R 1 , R 2 and n have the above-mentioned meanings, and R la and R 2a are the same groups as the corresponding R 1 and R 2 or the amino groups, respectively. Means a protecting group.)
本発明化合物である一般式 (I) で示されるアミ ド化合物は, カル ボン酸 (IV) 又はその反応性誘導体と一般式 (V) で示されるアミ ンとを常法に従って縮合することにより製造することができる。 化合物 (IV) の反応性誘導体としては, 酸クロライ ド, 酸ブロマ ィ ドの如き酸ハライ ド ;酸アジ ド ; N— ヒ ドロキシベンゾト リァゾー ル (HOBT) , p—二 ト ロフ ェニルや N— ヒ ドロキシスク シンィ ミ ド等との活性エステル等が挙げられる。 The amide compound represented by the general formula (I), which is the compound of the present invention, is produced by condensing carboxylic acid (IV) or a reactive derivative thereof with the amine represented by the general formula (V) according to a conventional method. can do. Reactive derivatives of compound (IV) include acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid azides; N-hydroxybenzotriazole (HOBT), p-ditrophenyl and N-hydroxysk. Active esters with synimide and the like can be mentioned.
本反応は, 第一工程に記載した方法と同様の条件下に行う ことが 可能である。 This reaction can be carried out under the same conditions as in the method described in the first step.
式 (V) の化合物が有する基である Rla及び R2aが意味する 「アミ ノ基の保護基」 とは当業者が通常使用する保護基を意味し, 代表的 なものと してはァシル系ァ ミ ノ基の保護基と してホルミ ル基, ァセ
チル基, プロピオニル基等の低級アルカノィル基, メ トキシカルボ ニル基, エ トキシカルボニル基, BOC等の低級アルコキシカルボ二 ル基, メ タンスルホニル基, エタンスルホニル基等の低級アルカン スルホニル基, メ トキシァセチル基, メ トキシプロピオニル基, ベ ンゾィル基, ベンジルォキシカルボニル基, p—二 トロべンジルォキ シ力ルポニル基等の脂肪族ァシル基が, 或はチェニルァセチル基, チアゾリルァセチル基, テ トラゾリルァセチル基等の複素環低級ァ ルカノィル基, ァゾリルグリオキシロイル基, チェニルグリオキシ 口ィル基等の複素環ァシル基が挙げられる。 “Amino group-protecting group” represented by R la and R 2a which are the groups possessed by the compound of the formula (V) means a protecting group commonly used by those skilled in the art, and is typically an acyl group. As a protecting group for the amino group, a formyl group, Lower alkanoyl groups such as tyl group and propionyl group, lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, BOC, etc., lower alkane sulfonyl groups such as ethanesulfonyl group and ethanesulfonyl group, methoxyacetyl group, Aliphatic acetyl groups such as methoxypropionyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group and p-2-trobenzoyloxyl carbonyl group, or chenyl acetyl group, thiazolyl acetyl group, tetrazolyl acetyl group; And heterocyclic lower alkanol groups, azolylglyoxyloyl groups, and cyenylglyoxyoxyl groups.
また, ァラルキル系ァミ ノ基の保護基としてべンジル基, p—ニ ト 口べンジル基, ベンズヒ ドリル基, ト リチル基等が挙げられる。 さ らに. ト リ メチルシリル基等の ト リ低級アルキルシリル基が挙げら れる。 In addition, benzyl, p-nitrobenzoyl, benzhydryl, trityl and the like can be mentioned as protective groups for aralkyl amino groups. Furthermore, a tri-lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group may be mentioned.
ァ ミ ノ基の保護基の除去は, 常法に従えばよく, たとえば保護基 がト リ低級アルキルシ リル基などであるときは, 水で処理すること により容易に行うことができる。 また, ベンズヒ ドリル基, p -メ ト キシベンジル基, 卜 リチル基, tert—ブチル基, ホルミル基などの 保護基であるときは, ギ酸, ト リ フルォロ酢酸, ト リ フルォロ酢酸 一ァニソール混液, 臭化水素酸一酢酸混液, 塩酸一ジォキサン混液 などの酸で処理することにより容易に除去される。 Removal of the protecting group from the amino group may be carried out according to a conventional method. For example, when the protecting group is a tri-lower alkylsilyl group, etc., the removal can be easily performed by treating with water. When a protecting group such as a benzhydryl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, a tert-butyl group, or a formyl group is used, a mixture of formic acid, trifluoroacetic acid, trifluoracetic acid / anisole, bromide, etc. It is easily removed by treatment with an acid such as a mixed solution of hydrochloric acid and acetic acid and a mixture of hydrochloric acid and dioxane.
また, アミ ノ基の保護基を除去した後のァ ミ ノ化合物に N —アル キル反応を還元的ァ ミ ノ化, ハロゲン化合物との置換などの常法に より行う ことで本発明化合物 (I ) を得ることができる。
The N-alkyl reaction of the amino compound from which the amino-protecting group has been removed is carried out by a conventional method such as reductive amination, substitution with a halogen compound, etc. to obtain the compound (I) of the present invention. ) Can be obtained.
(VIII) N、 (VIII) N,
R 』 、(CH2)m— iCHO R ”, (CH2) m — iCHO
(式中, A, B, X, R1, R2及び Rla, R2aは前記ど同様の意味を 有し, mは 2乃至 5の整数を意味する。) (Where A, B, X, R 1 , R 2 and R la , R 2a have the same meaning as described above, and m represents an integer of 2 to 5.)
また, 本発明化合物 (I) は, カルボン酸 (IV) 又はその反応性誘 導体と一般式 (VI) で示されるヒ ドロキシ化合物とを常法に従って 縮合し, 一般式 (VII) で示される化合物とした後, 一般式 (VIII) で示されるアルデヒ ド化合物に酸化し, 一般式 (IX) で示されるァ ミ ンと常法に従って縮合することにより製造することができる。 一般式 (IV) で示される化合物又はその反応性誘導体と一般式 (VI) で示される化合物の反応は, 前記第 1製法第一工程に記載した方法と 同様の条件下で行うことが可能である。 化合物 (VI) の反応性誘導 体としては, 前記第 1製法第二工程に記載したものと同様のものが使 用可能である。 The compound (I) of the present invention is obtained by condensing a carboxylic acid (IV) or a reactive derivative thereof with a hydroxy compound represented by the general formula (VI) according to a conventional method to give a compound represented by the general formula (VII). Then, it can be produced by oxidizing to an aldehyde compound represented by the general formula (VIII) and condensing it with an amine represented by the general formula (IX) according to a conventional method. The reaction between the compound represented by the general formula (IV) or a reactive derivative thereof and the compound represented by the general formula (VI) can be performed under the same conditions as in the method described in the first step of the first production method. is there. As the reactive derivative of the compound (VI), the same derivative as described in the second step of the first production method can be used.
次に一般式 (VII) で示される化合物を酸化することにより, 一般
式 (VIII) で示される化合物が得られるが, 本反応では, ジメチル スルホキシ ド (DMSO) 酸化. PCC (ピリ ジニゥム クロロクロメ一 ト) , PDC (ピリジニゥム ジクロメート), Cr03ピリジン, CuCr〇2 等を用いたクロム酸酸化等の常法が適用される。 Next, by oxidizing the compound represented by the general formula (VII), Although the compound represented by the formula (VIII) is obtained, in this reaction, dimethyl sulfoxy de (DMSO) oxidation. PCC (pyridinium Jiniumu Kurorokurome one DOO), PDC (Pirijiniumu dichromate), Cr0 3 pyridine, CuCr_rei_2 like Conventional methods such as chromic acid oxidation used are applied.
一般式 (VIII) で示されるアルデヒ ド化合物と一般式 (IX) で示 されるァミ ンとの運元的縮合反応としては, (VIII) と (IX) を縮 合後, LiAIH4, NaBH4, NaBH3CN , NaBH (OAc) 3, BH3 などの還元剤を用いる方法や接触還元, TiCl4による還元等があげ られる。
As a head-on condensation reaction between the aldehyde compound represented by the general formula (VIII) and the amine represented by the general formula (IX), after condensing (VIII) and (IX), LiAIH 4 , NaBH 4 , a method using a reducing agent such as NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 or BH3, catalytic reduction, reduction with TiCl 4 and the like.
第 3製造方法; Third manufacturing method;
R aOOC- (CH2) R a OOC- (CH 2 )
又はその反応性 Or its reactivity
(ΠΙ) (ΠΙ)
(式中, A, B, X, R1, R2, Rla, R2a, Ra及び nは前記の意 味を有する。) (Where A, B, X, R 1 , R 2 , R la , R 2a , R a and n have the above meanings.)
本発明化合物である一般式 (I) で示されるアミ ド化合物は, カル
ボン酸又はその反応性誘導体 (III) と一般式 (V) で示される化合 物を常法に従い, 先に縮合させてから後, 反応生成物 (X) を脱保護 し化合物 (XI) を製造し, 化合物 (XI) と化合物 ΠΙ) で示される アミ ンを縮合反応させるこ とによ り, 製造することができる。 The amide compound of the present invention represented by the general formula (I) is According to a conventional method, boronic acid or its reactive derivative (III) and the compound represented by the general formula (V) are condensed first, and then the reaction product (X) is deprotected to produce the compound (XI). However, it can be produced by subjecting the compound (XI) and the amine represented by the compound ΠΙ) to a condensation reaction.
カルボン酸又はその反応性誘導体と一般式 (V) で示される化合物 より化合物 (X) を合成する方法は, 前記第 1製造方法第二工程と同 様であり, 反応条件等も前記第二工程に記載の通りである。 The method of synthesizing compound (X) from carboxylic acid or its reactive derivative and the compound represented by general formula (V) is the same as in the second step of the first production method, and the reaction conditions and the like are the same as those in the second step. It is as described in.
また化合物 (X) より, 脱保護を行い, 化合物 (XI) にする反応 はカルボキシル基の保護基の除去として常法に従えばよく, たとえ ば加水分解により容易に行うこ とができる。 The reaction of deprotecting the compound (X) to give the compound (XI) may be carried out according to a conventional method for removing the protecting group of the carboxyl group, for example, it can be easily carried out by hydrolysis.
一般式 (XI) で示される化合物と一般式 (II) で示されるァ ミ ン を縮合反応させ, 本発明化合物 (I) を製造する反応は前記第 1製造 方法第一工程と同様であり, 反応条件等も前記第一工程と同様であ る。 The reaction for producing the compound (I) of the present invention by subjecting the compound represented by the general formula (XI) to a condensation reaction with the amine represented by the general formula (II) is the same as in the first step of the first production method. The reaction conditions and the like are the same as in the first step.
このようにして製造された本発明化合物 (I) は, 遊離のまま, あ るいは常法による造塩処理を施し, その塩として単離 ·精製される。 単離 ·精製は抽出, 濃縮, 留去, 結晶化, 濾過, 再結晶, 各種クロ マ トグラフィ 一等の通常の化学操作を適用して行われる。 産業上の利用分野 The compound (I) of the present invention thus produced is isolated or purified as it is by subjecting it to a free form or by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. Industrial applications
本発明化合物は, 優れたムスカ リ ン M2受容体拮抗作用を有し, M2 受容体が関与する種々の疾病の予防若しく は治療に有用である。 例えば, 洞徐脈, 洞休停止, 徐脈頻脈症候群のような洞不全症候 群 ; 房室遮断その他の迷走神経興奮誘発性徐脈等の徐脈性不整脈, 神経性失神 (頸動脈洞過敏性等) の予防治療剤として有用である可 能性を有する。 The compounds of the present invention, excellent Musca Li emissions M 2 receptors have antagonism, preventing young properly for various diseases M 2 receptors are involved are useful in the treatment. Sinus dysfunction group such as sinus bradycardia, sinus arrest, bradycardia tachycardia syndrome; bradyarrhythmia such as atrioventricular block and other vagus nerve-induced bradycardia, neural syncope (carotid sinus hypersensitivity) Sex)).
また, 本発明化合物の中にはアルツハイマー病, パーキンソン病 等の中枢神経疾患の予防治療剤となりうる化合物, あるいは末捎器 官, 特に結腸及び膀胱に対し, 鎮痙作用を有する化合物も含まれる。
特に本発明化合物は平滑筋ムス力 リ ン作働部位である M3受容体に 比較して, 心臓ムス力リ ン作働部位である M2受容体に対する選択性 が高く, Μ3受容体拮抗作用に基づく, ロ渴, 中枢への影響などの副 作用の少ない Μ2受容体拮抗薬として特に徐脈性不整脈に有用である。 本発明化合物のムスカ リ ン受容体に対する親和性 (Μ M2及び M3) 及び M2受容体拮抗作用は, 以下の試験により確認された。 The compounds of the present invention also include compounds that can be preventive and therapeutic agents for central nervous diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, or compounds that have antispasmodic activity on peripheral organs, particularly the colon and bladder. In particular, the present invention compounds compared to the M 3 receptor is a smooth muscle Mus force Li down operation movement portion position, high selectivity for M 2 receptor is the heart Mus force Li down operation movement portion position, Micromax 3 receptor antagonists based on the action, b thirst, is particularly useful for bradyarrhythmias as less Micromax 2 receptor antagonist of side effects, such as effects on the central. Affinity (Micromax M 2 and M 3) and M 2 receptor antagonism against Musca Li down receptors of the compounds of the present invention was confirmed by the following tests.
ムスカ リ ン受容体親和性試験 (in vitro) Muscarinic receptor affinity test (in vitro)
Wis tar系雄性ラ ッ 卜 (300〜350g) を ドライアイ スによる二酸 化炭素で窒息死させた後, 大脳皮質, 心臓, 顎下腺を摘出し, 常法 により膜画分を調製し膜標本を得た。 大脳皮質膜標本は3 H - pirenzepine とともに (Mjassay) , il、臓膜標本は JH— quinuclidinyl benzilate (QNB) とともに (Moassay) , 顎下腺膜標本は3 H— N— methyl scopolamine (NMS) とともに (Mgassay)それぞれ 45分 incubation 後, WhatmanGF/B filterを用いて濂過し, 液体シ ンチレーシ ヨ ンカウンターにて放射線量を計測した。 Wistar male rats (300-350 g) were asphyxiated and killed with carbon dioxide using dry ice, and then the cerebral cortex, heart, and submandibular gland were excised, and the membrane fraction was prepared by a conventional method. A specimen was obtained. Cerebral cortex membrane preparation is 3 H - pirenzepine with (Mjassay), il,臓膜specimens with J H- quinuclidinyl benzilate (QNB) ( Moassay), submandibular gland membrane specimen 3 H- N-methyl with Scopolamine (NMS) (Mgassay) After incubation for 45 minutes each, the mixture was filtered using a WhatmanGF / B filter, and the radiation dose was measured using a liquid scintillation counter.
Nonspecific bindingはそれぞれ 2 x 10— 5 M atropineを同 時に加えて incubationすることで決定した。 また, 膜の調製, 化 合物の調製, および incubationには, すべて HEPES buffer [4 一 (2— hydroxy一 ethyl) — 1— piperazinethane sulfonic acid 20 mM , NaCl lOOmM , MgCl9 lOmM , pH 7.5] を 使用した。 Nonspecific binding was determined by adding 2 x 10-5 Matropine simultaneously and incubating. In addition, HEPES buffer [4- (2-hydroxy-ethyl)-1-piperazinethane sulfonic acid 20 mM, NaCl lOOmM, MgCl 9 lOmM, pH 7.5] was used for membrane preparation, compound preparation, and incubation. used.
本化合物のムスカ リ ン受容体に対する親和性は Cheng and Prusoff (Biochem.Phamacol., 22, 3099, 1973) に従って, 標識リカ" ン ドである 3H— pirenzepine (Mj assay) , JH - QNB (M assay) , 3H-NMS (M3assay) の結合を 50 %抑制する被検化合物港度(IC5()) より算出した解雜定数の負の対数値 (pKi) で求めた。 上記ムス力リ ン受容体親和性試験の結果を表 1に示す。
表 1 Affinity for muscarinic Li down receptors of the compounds Cheng and Prusoff accordingly is labeled Rika "down de 3H- pirenzepine (Mj assay), J H (Biochem.Phamacol, 22, 3099, 1973.) - QNB (M assay), the negative logarithm (pKi) of the dissociation constant calculated from the test compound portability (IC 5 () ) which inhibits the binding of 3 H-NMS (M 3 assay) by 50%. Table 1 shows the results of the linophil receptor affinity test. table 1
化合物 A:特公平 5 - 68474号公報 例 32化合物 Compound A: Japanese Patent Publication No. 5-68474 Example 32 compounds
11一 [[2 - (ジェチルアミノメチル) — 1—ビベリ ジニル] ァセチル] — 5, 11—ジヒ ドロ— 6H-ビリ ド [2, 3 - b] 11-[[2- (Getylaminomethyl) — 1-Biberidinyl] acetyl] — 5, 11—Dihydro—6H-Bide [2,3-b]
[1, 4] ベンゾジァゼビン— 6—オン 上記ムス力リ ン親和性試験結果より, 本発明化合物は M2受容体に 高い結合性を示し, さらに他のムスカ リ ン受容体, 特に M3受容体に 比して M2受容体選択性が高いことが確認された。 ムスカリ ン受容体拮抗試験 (in vivo) [1, 4] Benzojiazebin - 6-one from above Mus force Li emissions affinity test results, the present invention compounds exhibit higher affinity to M 2 receptor, yet another muscarinic Li down receptors, especially M 3 receptors it was confirmed that a high M 2 receptor selectivity as compared with. Muscarinic receptor antagonist test (in vivo)
1) MgAssay (脊髄破壊ラ ッ トォキソ ト レモ リ ン誘発性徐脈抑制作 用) 1) MgAssay (Suppression of spinal cord destruction rat oxotremorine-induced bradycardia)
Wister系雄性ラ ッ ト (300〜350g) を用い, ペン トバルビター ノレ 60mgZkg i.p.麻酔後, 気管力ニュー レ, 頸動脈力ニュー レ, 左 右迷走神経切断を行った後, 脊髄破壊を行った。 人工呼吸下, ァテ ノロール lOmgZkg i.v.投与 15分後に, 評価化合物又は生理食塩 水を投与し, さらに 15分経過後, ォキソ ト レモ リ ンを累積的に投与 した。 評価化合物は大腿静脈より i.v.投与した。
ォキソ ト レモ リ ン投与直前の心拍数を 100 %と し, 評価化合物存 在下, 非存在下での, ォキソ ト レモリ ン累積投与による心拍数減少 率を求めて, 用量作用曲線を得た。 評価化合物非存在下 (コン トロー ル) での ED5()値 (ォキソ ト レモリ ンによる 50 %心拍数減少作用用 量) と, 存在下での ED5()値との比から, 用量作用曲線の右方移動幅 (Dose— ratio) を算出後, Schild ploUこ展開し, DR10を求め, 負の対数値 (pDR10, mol/kg) で表記した。 Using a male Wister rat (300 to 350 g), anesthesia with pentobarbiter was performed at 60 mgZkg ip, tracheal power, carotid power, left and right vagus nerve transection, and spinal cord destruction was performed. Under artificial respiration, the test compound or physiological saline was administered 15 minutes after administration of atenolol 10 mgZkg iv, and 15 minutes later, oxotremorine was cumulatively administered. The evaluation compound was administered iv from the femoral vein. The heart rate immediately before oxotremorine administration was set to 100%, and the dose-response curve was obtained by determining the rate of decrease in heart rate due to cumulative oxotremorine administration in the presence and absence of the test compound. Evaluation absence of compound and ED 5 in (Con trolls) () value (Okiso preparative Remori 50% heart rate reducing effect for the amount due down), from the ratio of the ED 5 () value in the presence, dose- after calculating the rightward movement width of the curve (Dose- ratio), and Schild PLOu this deployment, determine the DR 10, it was expressed with a negative logarithmic value (pDR 10, mol / kg) .
2) M3 Assay (ォキソ ト レモ リ ン誘発性ラ ッ ト唾液分泌抑制作用)2) M 3 Assay (Okiso door Remo Li emissions-induced rat saliva secretion inhibiting action)
Wister系雄性ラッ ト (300〜350g) を用い, ウ レタ ン 1.2gZkg i.P.麻酔 10分後, 評価化合物又は生理食塩水を投与し, さらに 15分 経過後, ォキソ ト レモリ ンを 0.8 mol/kg i.v.投与した。 ォキソ トレモリ ン投与直後から 5分間に分泌された唾液を回収し, その重量 を唾液分泌量とした。 評価化合物は大腿静脈より i.v.投与した。 Using a Wister male rat (300 to 350 g), urethane 1.2 gZkg 10 minutes after iP anesthesia, administer the test compound or physiological saline, and after 15 minutes, oxotremorin 0.8 mol / kg iv. Was administered. The saliva secreted for 5 minutes immediately after oxotremorine administration was collected, and the weight was used as the salivary secretion. The evaluation compound was administered i.v. from the femoral vein.
コ ン トロールの唾液分泌量を 100 %と し, 評価化合物による唾液 分泌抑制率を求め, 50%抑制用量 (ID5Q値) を算出し, 負の対数値 (PIDKQ. mol/kg) で表記した。 上記ムスカ リ ン受容体拮抗試験 (in vivo) の結果を表 2に示す。 表 2 The salivary secretion of the control was defined as 100%, and the salivary secretion inhibition rate of the test compound was determined. The 50% inhibitory dose (ID 5Q value) was calculated and expressed as a negative logarithmic value (PIDKQ.mol / kg). . Table 2 shows the results of the above muscarinic receptor antagonist test (in vivo). Table 2
M2/M3: ァトロビンの M2ZM3比を 1としたときの各化合物の相対比 化合物 A:特公平 5 - 68474号公報 例 32化合物 上記ムス力リ ン拮抗試験結果より, 本発明化合物は M2受容体に高 い結合性を示し, さらに M3受容体に比して M2受容体選択性が高い ことが確認された。
本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含 有する製剤は, 通常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤, その他添 加剤を用いて調製される。 M2 / M3: Relative ratio compound of each compound when was the 1 M2ZM3 ratio Atorobin A: Kokoku 5 - than 68474 JP Example 32 Compound above Mus force Li down antagonistic test results, the compounds of the present invention M 2 receptor high have binding shown, it was confirmed that further high M 2 receptor selectivity as compared with the M 3 receptors. Pharmaceutical preparations containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as an active ingredient are prepared using carriers, excipients and other additives commonly used in pharmaceutical preparations.
製剤用の担体ゃ賦形剤と しては, 固体又は液体状の非常性医薬用 物質が挙げられる。 これらの例と しては, たとえば乳糖, ステアリ ン酸マグネシウム, スターチ, タルク, ゼラチン, 寒天, ぺクチン, アラ ビアゴム, ォ リ ーブ油, ゴマ油, カカオバター, エチレ ングリ コール等やその他常用のものが例示される。 Examples of carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid emergency pharmaceutical substances. Examples of these include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylen glycol, and other commonly used ones. Is exemplified.
投与は錠剤, 丸剤, カプセル剤, 顆粒剤, 散剤, 液剤等による経 口投与, あるいは静注, 筋注等の注射剤, 坐剤, 経皮剤, 吸入剤あ るいは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態であつてもよ い。 投与量は症状, 投与対象の年令, 性別等を考慮して個々の場合 に応じて適宜決定されるが, 通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0. Ol mgノ kg乃至 l OOmgZkg程度であり, これを一回で, あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また, 症状によって静脈投与される場合 は, 通常成人 1回当たり, O.OO l mgZkg乃至 l OmgZkgの範囲で 1 日に 1回乃至複数回投与される。 Administration is via tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, transdermals, inhalants, or intravesical injection. Any form of parenteral administration may be used. The dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject of administration, gender, etc. However, in the case of oral administration, the dose is usually about 0.1 to 0.1 mg / kg for adults per day. This may be administered once or in 2-4 divided doses. When given intravenously due to symptoms, it is usually administered once or more than once daily in the range of O.OO lmgZkg to lOmgZkg per adult.
本発明による経口投与のための固体組成物としては, 錠剤, 散剤, 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては, ひとつ 又はそれ以上の活性物質が, 少なく ともひとつの不活性な希釈剤, 例えば乳糖, マンニ トール, ブ ドウ糖, ヒ ドロキシプロ ピルセルロー ス, 微結晶セルロース, デンプン, ポリ ビニルピロ リ ドン, メ タケ ィ酸アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は, 常法に従つ て, 不活性な希釈剤以外の添加剤, 例えばステアリ ン酸マグネシゥ ムのような潤滑剤や維維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤, ラク トースのような安定化剤, グルタ ミ ン酸又はァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によ り シ ョ糖, ゼラチン, ヒ ドロキシプロ ピルセルロース, ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースフタ レー トなどの糖衣又は胃溶性若しく
は腸溶性物質のフィ ルムで被膜してもよい。 Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention. In such a solid composition, the one or more active substances may contain at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly, and the like. It is mixed with vinylpyrrolidone and magnesium aluminate. In a conventional manner, the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium glycerol glycolate, and lactose. It may contain stabilizing agents, solubilizing agents such as glutamate or aspartate. Tablets or pills may be sugar-coated such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc. May be coated with a film of an enteric substance.
経口投与のための液体組成物は, 薬剤的に許容される乳濁剤, 溶 液剤, 懸濁剤, シロ ップ剤, エ リ キシル剤等を含み, 一般的に用い られる不活性な希釈剤, 例えば精製水. エタ ノ ールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤, 懸濁剤のような補助剤, 甘味 斉 IJ , 風味剤, 芳香剤, 防腐剤を含有していてもよい。 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents. , For example, purified water. Contains ethanol. This composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
非経口投与のための注射剤と しては, 無菌の水性又は非水性の溶 液剤, 懸濁剤, 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤, 懸濁剤としては, 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤, 懸濁剤としては, 例えばプロ ピレングリ コール, ポ リエチレン グリ コール, ォ リ ーブ油のような植物油, エタ ノ ールのようなアル コール類, ポリ ソルベー ト 80等がある。 このような組成物は, さ ら に防腐剤, 湿潤剤, 乳化剤, 分散剤, 安定化剤 (例えば, ラ ク トー ス) , 溶解補助剤 (例えば, グルタ ミ ン酸, ァスパラギン酸) のよ うな補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリァ保管フィル ターを通す濾過, 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 こ れらはまた無菌の固体組成物を製造し, 使用前に無菌水又は無菌の 注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態 Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline. Examples of water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80. is there. Such compositions may also include preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamate, aspartic acid). Adjuvants may be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacterial storage filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下, 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合 物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく, また前 記一般式 (I ) に示される化合物, その塩, その水和物, その溶媒和 物, その幾何並びに光学異性体, 結晶多形の全てを包含するもので ある。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following Examples, and may also be those represented by the above general formula (I), salts thereof, hydrates thereof, solvates thereof, geometrical and optical properties thereof. It includes all isomers and polymorphs.
なお, 本発明化合物の原料化合物には新規化合物か含まれており, これらの化合物の製造例を参考例として説明する。 参考例 1
4—モルホリノベンズアルデヒ ド 610mgのジクロロメタン溶液(20ml) に氷冷下 N, N' —ジェチルエチレンジァ ミ ン 1.85g, 酢酸 2.74g, ト リァセ トキシナ ト リ ウムボロハイ ドライ ド (NaBH (OAc) 3) 2. 02gを順次加えた後, 室温に戻して一晩撹拌した。 反応液に 1規定水 酸化ナ ト リウム水溶液 (20ml) を加え, アルカリ性にした後, クロ 口ホルム (20ml) で 2回抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後, 溶媒を減圧留去し, 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (ク ロ口ホルム : メ タ ノ ール : アン二モア水 = 30 : 1 : 0.1) で精製し, N, N' 一ジェチルー N— (4—モルホ リ ノべンジ ル) エチレンジァ ミ ン 340mgを油状物質と して得た。 The starting compounds of the compounds of the present invention include novel compounds, and the production examples of these compounds will be described as reference examples. Reference example 1 4-Morpholinobenzaldehyde A solution of 610 mg of dichloromethane (20 ml) in ice-cooled N, N'-ethylethyldiamine 1.85 g, acetic acid 2.74 g, triacetoxytridium borohydride (NaBH (OAc) 3 ) 2.02 g was added in sequence, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. To the reaction solution was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) to make it alkaline, and the mixture was extracted twice with chloroform (20 ml). After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (croral form: methanol: annmore water = 30: 1: 0.1). Then, 340 mg of N, N'-diethyl-N- (4-morpholinobenzyl) ethylenediamine was obtained as an oily substance.
質量分析値 (mZz) : EI 291 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 291 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.03 (3Η, t) , 1.08 (3H, t) , δ: 1.03 (3Η, t), 1.08 (3H, t),
2.50 (2H, q) , 2.54 - 2.60 (4Η , m) , 2.50 (2H, q), 2.54-2.60 (4Η, m),
2.66 (2H, t) , 3.14 (4H, t) , 2.66 (2H, t), 3.14 (4H, t),
3.50 (2H, s) , 3.86 (4H, t) , 3.50 (2H, s), 3.86 (4H, t),
6.86 (2H, d) , 7.19 (2H, d) 参考例 1と同様にして以下の参考例 2乃至 9の化合物を得た。 参考例 2 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d) The following compounds of Reference Examples 2 to 9 were obtained in the same manner as in Reference Example 1. Reference example 2
N, N* 一ジェチルー N— (4一 ピロ リ ジノベンジル) エチレンジ ァ ミ ン N, N * 1-ethyl-N- (4-pyrrolidinobenzyl) ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 276 (MH+) Mass spec (mZz): FAB 276 (MH + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.02 (3Η, t) , 1.09 (3H, t) , δ: 1.02 (3Η, t), 1.09 (3H, t),
1.97— 2.01 (4Η, m) , 2.47 - 2.68 (8Η, m) , 3.27 (4Η, t) , 3.48 (2Η, s) , 6.52 (2H, d) , 7.13 (2H, d)
参考例 3 1.97—2.01 (4Η, m), 2.47-2.68 (8Η, m), 3.27 (4Η, t), 3.48 (2Η, s), 6.52 (2H, d), 7.13 (2H, d) Reference example 3
N , Ν' —ジェチルー Ν— [4一 (へキサヒ ドロー 1一アビピニル) ベンジル] エチレンジァ ミ ン N, Ν '—Jetyl ー Ν— [4- (hexahidraw 1-abipinyl) benzyl] ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 304 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 304 (MH + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.03 (3Η , t) , 1.08 (3H , t) , δ: 1.03 (3Η, t), 1.08 (3H, t),
1.53 - 1.55 (4H, m) , 1.78 (4H , s) , 1.53-1.55 (4H, m), 1.78 (4H, s),
2.50 - 2.67 (8H , m) , 3.42 - 3.46 (6H , m) , 2.50-2.67 (8H, m), 3.42-3.46 (6H, m),
6.62 (2H, d) , 7.10 (2H, d) 参考例 4 6.62 (2H, d), 7.10 (2H, d) Reference example 4
N, N' —ジェチルー N— [4— (4ーメチルー 1ー ピペリ ジニル) ベンジル] エチ レンジァ ミ ン N, N '—Jetyl-N— [4- (4-Methyl-1-piperidinyl) benzyl] ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 304 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 304 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDClg, TMS internal standard)
δ 0.97 (3Η, t) , 1.06 (3H, t) , 1.12 (3Η, t) , 1.30 - 1.38 (2Η, m) , 1.45 - 1.54 (1Η, m) , 1.73 (2H, d) , 2.53 - 2.59 (4Η, m) , δ 0.97 (3Η, t), 1.06 (3H, t), 1.12 (3Η, t), 1.30-1.38 (2Η, m), 1.45-1.54 (1Η, m), 1.73 (2H, d), 2.53-2.59 (4Η, m),
2.64 - 2.71 (6Η , m) , 3.50 (2H , s) , 2.64-2.71 (6Η, m), 3.50 (2H, s),
3.62 (2H, d) , 6.89 (2H, d) , 7.16 (2H, d) 参考例 5 3.62 (2H, d), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d) Reference example 5
N— [4— (4一 t一ブチルォキシカルボ二ルー 1ー ピペラジニル) ベンジル] 一 N, N' —ジェチルエチレンジァ ミ ン N— [4 -— (4-t-butyloxycarbonyl-2--1-piperazinyl) benzyl] -N, N'-getylethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 391 (MH+) Mass spec (mZz): FAB 391 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.09 (3Η, t) , 1.14 (3H, t) , δ: 1.09 (3Η, t), 1.14 (3H, t),
1.48 (9Η, s) , 2.55 - 2.64 (4H, m) , 1.48 (9Η, s), 2.55-2.64 (4H, m),
2.69 - 2.72 (2H , m) , 2.79 (2Η, m) ,
3.10 - 3.14 (4H, m) , 3.53 (2H, s) , 2.69-2.72 (2H, m), 2.79 (2Η, m), 3.10-3.14 (4H, m), 3.53 (2H, s),
3.56 - 3.60 (4Η, m) , 6.89 (2Η , d) , 3.56-3.60 (4Η, m), 6.89 (2Η, d),
7.20 (2Η, d) 参考例 6 7.20 (2Η, d) Reference example 6
Ν, Ν' — ジェチルー Ν— [4一 (4ーメチルー 1ー ピペラジニル) ベンジル] エチレンジァ ミ ン Ν, Ν '— Jethyl-Ν— [4- (4-methyl-1-piperazinyl) benzyl] ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 305 (MH+) Mass spec (mZz): FAB 305 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDClg, TMS internal standard)
δ : 0.96 - 1.10 (6Η , m) , 2.35 (3H, s) , δ: 0.96-1.10 (6Η, m), 2.35 (3H, s),
2.52 - 2.68 (12H, m) , 3.19 (4Η, t) , 3.50 (2Η , s) , 6.88 (2Η, d) , 7.18 (2Η, d) 参考例 7 2.52-2.68 (12H, m), 3.19 (4Η, t), 3.50 (2Η, s), 6.88 (2Η, d), 7.18 (2Η, d) Reference example 7
Ν , Ν' —ジェチルー Ν— [4一 (4ーェチルー 1ー ピペラジニル) ベンジル] エチレンジァ ミ ン ,, Ν '—Jetyl ー Ν— [4- (4-ethyl-1-piperazinyl) benzyl] ethylenediamine
質!:分析値 (mZz) : EI 318 (M+) quality! : Analysis value (mZz): EI 318 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.98 - 1.14 (9Η , m) , 2.45 - 2.68 (14H , m) , δ: 0.98-1.14 (9Η, m), 2.45-2.68 (14H, m),
3.20 (4H, t) , 3.49 (2Η, s) , 6.88 (2H, d) , 7.18 (2H , d) 参考例 8 3.20 (4H, t), 3.49 (2Η, s), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d) Reference Example 8
Ν, Ν' —ジェチル— Ν— [4 - (4一 η—プロ ピル一 1ー ピぺ ジニル) ベンジル] エチレンジァ ミ ン Ν, Ν '—Jetyl— Ν— [4- (4-η-Propyl-1-1-pidinyl) benzyl] ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 333 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 333 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.80 - 1.28 (9Η , m) , 1.96 - 2.05 (2H, m) , δ: 0.80-1.28 (9Η, m), 1.96-2.05 (2H, m),
2.31— 2.80 (14H, m) , 3.10 - 3.25 (4H, m) ,
3.50 (2H, s) , 6.85 (2H, d) , 7.20 (2H, d) 参考例 9 2.31— 2.80 (14H, m), 3.10-3.25 (4H, m), 3.50 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.20 (2H, d) Reference example 9
N, Ν' 一 ジェチルー N— [4一 (1ーメ チルェチル) 一 1ー ピぺ ラジニルベンジル] エチレンジア ミ ン N, Ν'-I-ethyl-N- [4- (1-methylthiethyl) -1-piradizinylbenzyl] ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 332 (M+) Mass spec (mZz): EI 332 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ 0.99 - 1.07 (6Η, m) , 1.10 (6H, d) , δ 0.99-1.07 (6Η, m), 1.10 (6H, d),
2.48 - 2.80 (13H , m) , 3.18 - 3.20 (4H, m) , 2.48-2.80 (13H, m), 3.18-3.20 (4H, m),
3.49 (2H, s) , 6.87 (2H, d) , 7.18 (2Η, d) 参考例 10 (1) 3.49 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.18 (2Η, d) Reference example 10 (1)
クロロアセ 卜アルデヒ ド 40%τΚ溶液 630mgのジクロロメタン (10ml) 混合液に氷冷下 N—メチルー 4—モルホリ ノベンジルァミ ン 660mg, 酢酸 290mg, トリァセ トキシボロハイ ドライ ド 1.07gを順次加えた。 反応液を室温に戻し, 2.5時間撹拌した後, 1規定水酸化ナ ト リウム でアルカ リ性にした。 クロ口ホルム (10ml) で 2回抽出した後, 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し, 得られた 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (ク ロ口ホルム) で精 製し, N— (2—クロロェチル) 一 N—メチルー 4一モルホリ ノベン ジルァ ミ ン 420mgを油状物質と して得た。 To a mixed solution of 630 mg of a chloroacetaldehyde 40% τΚ solution in 630 mg of dichloromethane (10 ml) were sequentially added 660 mg of N-methyl-4-morpholinobenzylamine, 290 mg of acetic acid, and 1.07 g of triacetoxyborohydride under ice-cooling. The reaction solution was returned to room temperature, stirred for 2.5 hours, and then made alkaline with 1N sodium hydroxide. After extracting twice with black-mouthed form (10 ml), the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form), and N- (2-chloroethyl) -N-methyl-41-morpholinobenzylamine 420 mg Was obtained as an oil.
質量分析値 (m/z) : EI 268 (M+) Mass spectrometry value (m / z): EI 268 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 2.27 (3Η, s) , 2.73 (2Η, t) , 3.15 (4H, t) , δ: 2.27 (3Η, s), 2.73 (2Η, t), 3.15 (4H, t),
3.50 (2Η, s) , 3.56 (2H, t) , 3.86 (4H, t) , 6.87 (2H, d) , 7.21 (2H, d) 参考例 10 (2) 3.50 (2Η, s), 3.56 (2H, t), 3.86 (4H, t), 6.87 (2H, d), 7.21 (2H, d) Reference example 10 (2)
N— (2—ク ロロェチル) 一 N—メ チルー 4—モルホリ ノべンジル
ァ ミ ン 380mgのエタノール溶液 (10ml) に, ェチルァ ミ ン 709 水 溶液 460mgを加え, 反応液を 60てで一晚攬拌した。 溶媒を減圧留 去後, 得られた残渣をエーテルより結晶化することによ り N' —ェチ ル一 N—メ チルー N — (4一モルホ リ ノ) ベンジルエチ レンジア ミ ン塩酸塩 300mgを白色結晶と して得た。 N— (2-chloroethyl) 1 N—methyl 4—morpholine To a solution of 380 mg of ethanol in ethanol (10 ml) was added 460 mg of aqueous solution of ethylamine 709, and the reaction mixture was stirred with 60 drops. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue is crystallized from ether to give 300 mg of N'-ethyl-1-N-methyl-N- (4-morpholino) benzylethylenediamine hydrochloride in white color. Obtained as crystals.
質量分析値 (mZz) : EI 277 (M+) Mass spec (mZz): EI 277 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDClg, TMS internal standard)
δ : 1.37 (3Η, t) , 2.13 (3H , s) , δ: 1.37 (3Η, t), 2.13 (3H, s),
2.85 - 2.91 (4Η , m) , 3.02 - 3.08 (2H, m) , 3.13 - 3.15 (4Η , m) , 3.56 (2H , s) , 2.85-2.91 (4Η, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.13-3.15 (4Η, m), 3.56 (2H, s),
3.86 (4Η , t) , 6.87 (2Η, d) , 7.24 (2Η, d) 参考例 10 (2) と同様にして以下の参考例 11乃至 14の化合物を 得た。 3.86 (4Η, t), 6.87 (2Η, d), 7.24 (2Η, d) The following compounds of Reference Examples 11 to 14 were obtained in the same manner as in Reference Example 10 (2).
参考例 11 Reference Example 11
N' ーェチルー N—メ チルー N— (4一ピぺリ ジノ) ベンジルェチ レンジア ミ ン塩酸塩 N'-ethyl-N-methyl-N- (4-piperidino) benzylethylenediamine hydrochloride
質量分析値 (mZz) : EI 275 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 275 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.33 (3Η , t) , 1.57 - 1.60 (2H, m) , δ: 1.33 (3Η, t), 1.57-1.60 (2H, m),
1.68 - 1.72 (4H , m) , 2.36 (3H, s) , 1.68-1.72 (4H, m), 2.36 (3H, s),
2.76 (4Η , q) , 3.00 (2H, t) , 3.15 (4H, t) , 3.55 (2H , s) , 6.89 (2H, d) , 7.18 (2H, d) 参考例 12 2.76 (4Η, q), 3.00 (2H, t), 3.15 (4H, t), 3.55 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.18 (2H, d) Reference Example 12
Ν' —ェチルー N—メ チルー N— 4 一 (4—メチルー 1 ー ピペラジ ニル) ベンジルェチレンジア ミ ン塩酸塩 Ν '-Ethyl-N-methyl-N- 4- (4-methyl-1-piperazinyl) benzylethylenediamine hydrochloride
質量分析値 (mZz) : EI 290 (M+) Mass spec (mZz): EI 290 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (3Η , t) , 2.30 (3Η, s) , 2.39 (3Η , s) , 2.62 - 2.64 (4Η, m) , 2.80 - 2.87 (4Η , m) , 2.99 (2H , t) , 3.23 (4H, t) , 3.52 (2H , s) , 6.89 (2Η, d) , 7.21 (2Η, d) 参考例 13 Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard) δ: 1.35 (3Η, t), 2.30 (3Η, s), 2.39 (3Η, s), 2.62-2.64 (4Η, m), 2.80-2.87 (4Η, m), 2.99 (2H, t), 3.23 ( 4H, t), 3.52 (2H, s), 6.89 (2Η, d), 7.21 (2Η, d) Reference example 13
N' ーェチルー N — [4 一 (4 ーェチルー 1 — ピペラ ジニル) ベン ジル] — N —メ チルエチ レ ン ジァ ミ ン塩酸塩 N'-Ethyl-N — [4- (1-ethyl-1-piperazinyl) benzyl] — N—Methylethylenediamine hydrochloride
質量分析値 (mZz) : EI 304 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 304 (M +)
核磁気共鳴スぺク ト ル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae click preparative Le (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.18 (3Η, t) , 1.34 (3H, t) , 2.30 (3Η, s) , 2.55 - 2.59 (2H, m) , 2.69 - 2.71 (4H , m) , 2.79 - 2.86 (4H , m) , 2.97 - 2.99 (2Η , m) , 3.26 - 3.28 (4H , m) , 3.52 (2H , s) , δ: 1.18 (3Η, t), 1.34 (3H, t), 2.30 (3Η, s), 2.55-2.59 (2H, m), 2.69-2.71 (4H, m), 2.79-2.86 (4H, m), 2.97-2.99 (2Η, m), 3.26-3.28 (4H, m), 3.52 (2H, s),
6.89 (2H , d) , 7.21 (2H, d) 参考例 14 6.89 (2H, d), 7.21 (2H, d) Reference Example 14
N—シク ロプロ ピル一 N' —ェチルー N— (4一モルホ リ ノべンジ ル) エチ レ ンジア ミ ン塩酸塩 N-cyclopropyl-N'-ethyl-N- (4-morpholine benzyl) ethylenediamine hydrochloride
質量分析値 (mZz) : EI 303 (M+) Mass spec (mZz): EI 303 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
6 : 0.56 - 0.58 (2Η , m) , 0.61 — 0.62 (2H , m) , 1.29 (3H, t) , 1.88 - 1.91 (1Η, m) , 6: 0.56-0.58 (2Η, m), 0.61 — 0.62 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.88-1.91 (1Η, m),
2.73 (2H , q) , 2.94 (2H, t) , 3.00 C2H, t) , 3.13 (4H, t) , 3.72 (2H, s) , 3.85 (4H, t) , 6.87 (2H, d) , 7.21 (2H , d) 参考例 15 2.73 (2H, q), 2.94 (2H, t), 3.00 C2H, t), 3.13 (4H, t), 3.72 (2H, s), 3.85 (4H, t), 6.87 (2H, d), 7.21 ( 2H, d) Reference example 15
Ν' ーェチルー Ν — (4 ルホ リ ノベンジル) 一 Ν — (2 , 2 ,
2— ト リ フルォロェチル) エチレンジァ ミ ン Ν 'ェ ethyl チ ル Ν — (4 rufolinobenzyl) 1 Ν — (2, 2, 2—Trifluoroethyl) Ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 345 (M+) Mass spec (mZz): EI 345 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDCIQ, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCIQ, TMS internal standard)
δ 1.07 (3Η, t) , 1.80 (1H, brs) , δ 1.07 (3Η, t), 1.80 (1H, brs),
2.55 (2H, q) , 2.66 (2Η, t) , 2.55 (2H, q), 2.66 (2Η, t),
2.78 (2H, t) , 3.07 - 3.16 (6Η , m) , 2.78 (2H, t), 3.07-3.16 (6Η, m),
3.74 (2H, s) , 3.85 - 3.87 (4Η , m) , 3.74 (2H, s), 3.85-3.87 (4Η, m),
6.87 (2H , d) , 7.19 (2Η, d) 参考例 16 6.87 (2H, d), 7.19 (2Η, d) Reference example 16
N' ーェチルー N— (2—メ トキシェチル) - N - (4 モルホリ ノベンジル) エチレンジァ ミ ン N'-Ethyl-N— (2-Methoxyxyl)-N-(4 morpholinobenzyl) Ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 321 (M+) Mass spec (mZz): EI 321 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.37 (3Η , t) , 2.72 (2H , t) , δ: 1.37 (3Η, t), 2.72 (2H, t),
2.75 - 2.79 (2Η , m) , 2.86 (2H, t) , 2.75-2.79 (2Η, m), 2.86 (2H, t),
2.92 (2H, t) , 3.11 - 3.16 (4H, m) , 2.92 (2H, t), 3.11-3.16 (4H, m),
3.40 (3H, s) , 3.84 - 3.87 (4H, m) , 3.40 (3H, s), 3.84-3.87 (4H, m),
6.87 (2H, d) , 7.18 (2H, d) 参考例 17 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d) Reference example 17
5, 11ージヒ ドロー 6H—ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジ ァゼピン一 6—オン 3.0gのジォキサン懸濁液 (60ml) 中に 80て加 熱下, 卜 リエチルア ミ ン 1.50gのジォキサン溶液 (5ml) とコハク 酸モノェチルク ロ リ ド 2.46gのジォキサン溶液 (5ml) を同時滴下 した。 加熱環流下, 4時間反応させた後, 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣にクロ口ホルム (25ml) と水 (25ml) を加え, 析出した 結晶を濾去後, 有機層を分離した。 硫酸マグネシウムで乾燥後, 溶 媒を減圧留去した後, 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグ
ラフ ィ ー (ク ロ口ホルム : メ タノ ール = 100: 1) にて精製し, 得ら れた油状物質をメ タ ノ ールより結晶化するこ とによ り . ェチル 4一 5,11 dihydro 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Triethylamine 1.50 in a suspension of 3.0 g of dioxane (60 ml) heated to 80 g of dioxane solution (5 ml) and 2.46 g of dioxane solution (5 ml) of monoethyl succinate were simultaneously added dropwise. After reacting for 4 hours under reflux with heating, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the resulting residue was added chloroform (25 ml) and water (25 ml). The precipitated crystals were filtered off, and the organic layer was separated. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel gel ram chromatography. The crude oil was purified by rough (cloth form: methanol = 100: 1) and the resulting oil was crystallized from methanol to obtain ethyl acetate.
[11一 (5, 11 -ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベ ンゾジァゼピン一 6—オン) ィル] 一 4一ォキソプチレー ト 2.94gを 白色結晶と して得た。 [11- (5,11-dihydro-6H-pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-16-one) yl] 141-oxobutylate 2.94 g as white crystals Obtained.
融点 : 219 - 221で Melting point: 219-221
元素分析値 (C18H17N304と して) Elemental analysis (as a C 18 H 17 N 3 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 63.71 5.05 12.38 Theoretical 63.71 5.05 12.38
実験値 63.39 5.12 12.18 参考例 18 Experimental value 63.39 5.12 12.18 Reference example 18
5 , 10—ジヒ ドロー 11 H— ジベンゾ [b , e] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 11—オン 3.0gのテ トラヒ ドロフラン溶液 (50ml) 中に, ジメ チルァニリ ン 1.82gとこはく酸モノエチルクロ リ ド 3.52gを加えた。 5, 10-Dihydro 11 H-Dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-11-one In 3.0 g of tetrahydrofuran solution (50 ml), 1.82 g of dimethylanilinine and monoethyl succinate 3.52 g was added.
80てで 2時間反応させた後, こはく酸モノェチルク ロ リ ド 3.10gを 追加し, 80てで一晩撹拌した。 反応液を減圧留去し, 残渣をク ロ口 ホルム (50ml) に溶解した。 0.1規定塩酸水 (50ml) , 飽和食塩水 (50ml) で洗浄した後, 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去後, 得られた残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ一 (酢酸ェチル : へキサン = 1 : 1) にて精製し, 得られた油状物 質をメ タノ ールより結晶化することにより, ェチル 4一 [5 - (5, 10—ジ ヒ ドロ一 11 H -ジベンゾ [b , e] [ 1 , 4] ジァゼピン一 11 —オン) ィル] 一 4—ォキソプチレー ト 3.49gを白色結晶と して得 た。 After reacting at 80 ° C for 2 hours, 3.10 g of monoethyl succinate was added and stirred at 80 ° C overnight. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform (50 ml). After washing with 0.1 N hydrochloric acid (50 ml) and saturated saline (50 ml), the organic layer was dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1), and the obtained oily substance was purified from methanol. By crystallization, ethyl 4- [5- (5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11-one) yl] 14-oxobutyrate 3.49 g was obtained as white crystals.
融点 : 194一 196 Melting point: 194-1196
元素分析値 (C19H19N204と して) Elemental analysis (as a C 19 H 19 N 2 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 67.45 5.36 8.28
実験値 67.17 5.36 8.14 質量分析値 (mZz) : FAB 339 (MH+) 参考例 19' Theoretical 67.45 5.36 8.28 Experimental value 67.17 5.36 8.14 Mass spectrometry value (mZz): FAB 339 (MH +) Reference example 19 '
4—フルォ口べンゾニトリル 100gのジメチルホルムァミ ド溶液(1000ml) にピペラジン 213.5g, 炭酸カ リ ウム 228gを加え, 80てで4.5時 間撹拌した。 析出した塩を濾去後, 溶媒を減圧留去し, 残渣をジェ チルエーテルより結晶化して 4― (1ーピペリ ジニル) ベンズニ ト リ ル 59.9gを白色結晶として得た。 213.5 g of piperazine and 228 g of potassium carbonate were added to a dimethylformamide solution (1000 ml) of 100 g of 4-fluorobenzonitrile, and the mixture was stirred at 80 and 4.5 hours. After the precipitated salt was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl ether to obtain 59.9 g of 4- (1-piperidinyl) benznitrile as white crystals.
融点 : 80 - 81 °C Melting point: 80-81 ° C
質量分析値 (mZz) : EI 187 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 187 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 2.37 (1H, brs) , 3.02 (4H, t) , 3.29 C4H, t) , 6.85 (2Η, d) , 7.48 (2H, d) 参考例 20 δ: 2.37 (1H, brs), 3.02 (4H, t), 3.29 C4H, t), 6.85 (2Η, d), 7.48 (2H, d) Reference example 20
4一 (1ーピペリ ジニル) ベンズニ ト リル 18.72gのクロ口ホルム 溶液 (250ml) に氷冷下ァセ 卜ン 7.55g , 酢酸 15.0g , ナ ト リ ウム ト リァセ トキシボロハイ ドライ ド 29.0gを順次加え, 室温にて 20時 間撹拌した。 反応液を氷冷し, 1規定水酸化ナ ト リウムを加え, アル カ リ性にした後, クロ口ホルム (200ml) で 2回抽出した。 クロ口 ホルム層をあわせ, 硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣をへキサンから結晶化し, 4一 (4一イソプロピル一 1ーピペリ ジニル) ベンズアルデヒ ド 21.0gを白色結晶として得た。 41. To a solution of 18.72 g of benznitrile (250 ml) in bennitrile (250 ml) was added 7.55 g of acetone, 15.0 g of acetic acid, and 29.0 g of sodium triacetoxyborohydride under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was cooled on ice, made alkaline by adding 1N sodium hydroxide, and extracted twice with chloroform (200 ml). The solvent was distilled off under reduced pressure after drying with magnesium sulfate. The residue was crystallized from hexane to give 21.0 g of 4- (4-1-isopropyl-1-piperidinyl) benzaldehyde as white crystals.
融点 : 88 - 90 °C Melting point: 88-90 ° C
質量分析値 (mZz) : EI 229 (M+) Mass spec (mZz): EI 229 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.08 (6Η, d) , 2.65 (4H, t) , 2.73 (1H, dt) , 3.33 (4Η, t) , 6.85 (2H, d) , 7.48 (2H, d)
参考例 21 δ: 1.08 (6Η, d), 2.65 (4H, t), 2.73 (1H, dt), 3.33 (4Η, t), 6.85 (2H, d), 7.48 (2H, d) Reference Example 21
4一 (4一イ ソプロ ピル一 1一ピぺリ ジニル) ベンズニ ト リ ル 9.1g の トルエン溶液 (64ml) に氷冷下水素化ジイ ソブチルアルミニウム n—へキサン溶液 64mlを滴下した後, 反応液を 50てで 1.5時間撹 拌した。 反応液を室温に戻し, 水 (50ml) と酢酸ェチル (100ml) を加え, 析出した沈殿物をセライ トを用い濂去した後, 酢酸ェチル 層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し, 得られた残 渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム : メ タ ノー ル= 100: 1) で精製し, ジィ ソプロ ピルエーテルで結晶化すること によ り, 4— (4—イ ソプロ ピル一 1ー ピペリ ジニル) ベンズアルデ ヒ ド 6.84gを黄色結晶として得た。 4-1 (4-Isopropyl-11-piperidinyl) Benznitrile To a solution of 9.1 g of toluene (64 ml) was added dropwise 64 ml of a diisobutylaluminum n-hexane solution under ice-cooling. The solution was stirred with 50 pieces for 1.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, water (50 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added, and the deposited precipitate was removed using celite, and the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (closure form: methanol = 100: 1) and crystallized from diisopropyl ether. 6.84 g of, 4- (4-isopropyl-1-1-piperidinyl) benzaldehyde was obtained as yellow crystals.
融点 : 62 - 63て Melting point: 62-63
質!:分析値 (mZz) : EI 232 (M+) quality! : Analysis value (mZz): EI 232 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.09 (6Η , d) , 2.66 (4H, t) , 2.73 (1Η , dt) , 3.41 (4Η , t) , 6.92 (2Η, d) , 7.74 (2Η, d) , 9.78 (1H, s) 参考例 22 δ: 1.09 (6Η, d), 2.66 (4H, t), 2.73 (1Η, dt), 3.41 (4Η, t), 6.92 (2Η, d), 7.74 (2Η, d), 9.78 (1H, s) Reference Example 22
4一 (4一イ ソプロ ピル一 1一ピぺリ ジニル) ベンズアルデヒ ド 6. 80gのク ロ口ホルム溶液 (50ml) に氷冷下 40 %メ チルァ ミ ンメ タ ノール溶液 7.96g, 酢酸 6.2g, ナ ト リ ウム ト リァセ トキシボロハイ ドライ ド 9.8gを順次加え, 室温で 2時間撹拌した。 反応液を氷冷下 1規定水酸化ナ ト リ ゥムでアル力リ性にし, クロロホルム (50ml) で 4回抽出した。 ク ロ口ホルム層をあわせ, 硫酸マグネシウムで乾燥し た後, 溶媒を減圧留去し, N— [4— (4一イソプロピル— 1ーピぺ ラ ジニル) ベンジル] 一 N—メ チルァ ミ ン 7.20gを油状物質と して 得た。
質量分析値 (m/z) : EI 247 (M+) 4-1 (4-Isopropyl-11-piperidinyl) benzaldehyde 6.80 g of a chloroform solution (50 ml) in ice-cooled 40% methylamine methanol solution 7.96 g, acetic acid 6.2 g, 9.8 g of sodium triacetoxyborohydride was added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was clarified with 1N sodium hydroxide under ice cooling, and extracted four times with chloroform (50 ml). After combining the form layers of the mouth and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give N- [4- (4-Isopropyl-1-piperazinyl) benzyl] -N-methylamine. g was obtained as an oil. Mass spec (m / z): EI 247 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ 1.08 (6Η , d) , 2.42 (3H, s) , δ 1.08 (6Η, d), 2.42 (3H, s),
2.66 - 2.69 (4Η , m) , 2.71 (1Η, q) , 3.17 - 3.20 (4Η, m) , 3.68 (2Η, s) , 2.66-2.69 (4Η, m), 2.71 (1Η, q), 3.17-3.20 (4Η, m), 3.68 (2Η, s),
3.94 (1Η, brs) , 6.88 (2Η, d) , 7.20 (2H, d) 参考例 23 3.94 (1Η, brs), 6.88 (2Η, d), 7.20 (2H, d) Reference example 23
N - [4 - (4一イ ソプロ ピル一 1ー ピペラジニル) ベンジル] ― N— メ チルア ミ ン 7.20gのク ロ 口ホルム溶液 (50ml) に氷冷下 40 %ク ロロアセ トアルデヒ ド水溶液 5.75g, 酢酸 3.52g, ナ ト リ ウム ト リァセ トキシボロハイ ドライ ド 9.80gを順次加え, 室温にて 1.5時 間撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナ ト リゥムを加え, アル力リ性に てクロ口ホルムで 2回抽出した。 クロ口ホルム雇をあわせた後, 硫酸 マグネシウムで乾燥し, 次いで溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (ク ロ口ホルム : メ タ ノ ー ル = 100: 1) で精製し, N— (2—ク ロロェチル) 一 N— [4 - (4 —イ ソプロピル一 1ー ピペラジニル) ベンジル] 一 N—メ チルア ミ ン 6.21 gを油状物質と して得た。 N- [4- (4-Isopropyl-1-1-piperazinyl) benzyl] -N-methylamine 5.75 g of a 40% aqueous solution of chloroformate in 7.20 g of a chloroform solution (50 ml) under ice cooling. 3.52 g of acetic acid and 9.80 g of sodium triacetoxyborohydride were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 1N sodium hydroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with black-mouthed form to make it more viscous. After adjusting the form of the port, the mixture was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cloform form: methanol = 100: 1), and N— (2-chloroethyl) -N— [4— (4— 6.21 g of isopropyl-1-piperazinyl) benzyl] -N-methylamine were obtained as an oil.
質量分析値 (mZz) : EI 309 (M+) Mass spec (mZz): EI 309 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.09 (6Η, d) , 2.26 (3H, s) , δ: 1.09 (6Η, d), 2.26 (3H, s),
2.68 - 2.75 (7Η, m) , 3.19 - 3.22 (4H , m) , 3.49 (2H, s) , 3.55 (2H, t) , 6.88 (2H, d) , 7.18 (2Η , d) 参考例 24 2.68-2.75 (7Η, m), 3.19-3.22 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.55 (2H, t), 6.88 (2H, d), 7.18 (2Η, d) Reference example 24
N - (2—ク ロロェチル) 一 N— [4一 (4一イ ソプロ ピル一 1一 ピペラジニル) ベンジル] — N—メチルァ ミ ン 5.94gのエタ ノール
溶液 (40ml) に 70%ェチルァ ミ ン水溶液 6.25gを加え, 60 で 2 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後, 残渣をク ロ口ホルム (50ml) に 溶解し, 1規定水酸化ナ ト リウムを加えて, クロ口ホルムで 2回抽出 した。 あわせたク ロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後, 溶媒 を減圧留去し, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (クロ 口ホルム : メ タノール : アンモニア水 = 30: 1 : 0.1) で精製し, N' ーェチルー N— [4 - (4一イ ソプロ ピル一 1— ピペラ ジニル) ベン ジル] 一 N—メチルァミ ン 3.72gを油状物質として得た。 N- (2-Chloroethyl) N— [4- (4-Isopropyl-11-piperazinyl) benzyl] —N-methylamine 5.94 g of ethanol 6.25 g of a 70% aqueous solution of ethyl ethylamine was added to the solution (40 ml), and the mixture was stirred at 60 for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (50 ml), 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted twice with chloroform. After drying the combined chloroform layer with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1). Then, 3.72 g of N'-ethyl-N- [4- (4-isopropyl-1-1-piperazinyl) benzyl] -1-N-methylamine was obtained as an oily substance.
質量分析値 (m/z) : FAB 319 (MH+) Mass spectrometry (m / z): FAB 319 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.08 - 1.17 (9Η , m) , 1.96 (1H, brs) , δ: 1.08-1.17 (9Η, m), 1.96 (1H, brs),
2.17 (3Η, s) , 2.51 (2H, t) , 2.17 (3Η, s), 2.51 (2H, t),
2.60 (2H , dd) , 2.67 - 2.74 (7Η, m) , 2.60 (2H, dd), 2.67-2.74 (7Η, m),
3.18 - 3.20 (4H, m) , 3.42 (2H, s) , 3.18-3.20 (4H, m), 3.42 (2H, s),
6.87 (2H, d) , 7.17 (2H, d) 参考例 25 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d) Reference example 25
5 , 11—ジヒ ドロー 6Η— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジ ァゼピン一 6—オン 3.0gのジォキサン懸濁液 (60ml) 中に 80 加 熱下, ト リエチルア ミ ン 1.50gのジォキサン溶液 (5ml) とこはく 酸モノェチルクロリ ド 2.46gのジォキサン溶液 (5ml) を同時滴下 した。 加熱環流下, 4時間反応させた後, 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣にクロ口ホルム (25ml) と水 (25ml) を加え, 析出した 結晶を漶去後, 有機雇を分離した。 硫酸マグネシウムで乾燥後, 媒を減圧留去し, 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフ ィー (ク ロ口ホルム : メ タノール = 100 : 1) にて精製し, 得られた 油状物質をメ タ ノールより結晶化することにより, ェチル 4一 [11 一 (5, 11ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1, 4] ベンゾ ジァゼピン一 6—オン) ィル] 一 4一ォキソプチレー ト 2.94gを白
B して得た。 5, 11—Dihydro 6Η—Pyrido [2,3-b] [1, 4] Benzodiazepin-6-one 80 g in a suspension of 3.0 g of dioxane (60 ml) under heating 80 g of a dioxane solution (5 ml) and 2.46 g of a dioxane solution (5 ml) of monoethyl succinate were simultaneously added dropwise. After reacting for 4 hours under reflux with heating, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the resulting residue was added chloroform (25 ml) and water (25 ml), and after the precipitated crystals were removed, the organic layer was separated. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1), and the obtained oily substance was purified. By crystallization from methanol, ethyl 4- [11- (5,11 dihydro 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-16-one) yl] 2.94 g of white soap B
融点 : 219 - 221 Melting point: 219-221
元素分析値 (C19HNN304として) Elemental analysis (as C 19 H N N 3 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 63.71 5.05 12.38 Theoretical 63.71 5.05 12.38
実験値 63.39 5.12 12.18 Experimental value 63.39 5.12 12.18
質量分析値 (mZz) : FAB 340 (MH+) 参考例 26 Mass spectrometry value (mZz): FAB 340 (MH + ) Reference Example 26
N , N' —ジェチルェチレンジア ミ ン 6.0gのジク ロ口メ タ ン溶液 (60ml) に氷冷下 4一フルォ口べンジルブロ ミ ド 2.0gを加え, 反応 液を室温に戻して一晩撹拌した。 有機層を 5%炭酸水素ナ ト リウム水 溶液, 水で洗浄した後, 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (ク ロ口ホルム : メ タノ ーノレ : アンモニ ァ水 = 30: 1 : 0.1) で精製し, N, N' —ジェチルー N — (4 -フ ルォ口ベンジル) エチレンジァ ミ ン 1.80gを黄色結晶と して得た。 質 S分析値 (mZz) : EI 224 (M+) N, N '— To a solution of 6.0 ml of dimethyl ether in dichloromethane (60 ml) was added 2.0 g of fluorinated benzyl bromide under ice-cooling, and the reaction solution was cooled to room temperature. Stirred overnight. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (clohol form: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1), and N, N'-Jetyl-N— (4-F 1.80 g of ethylenediamine was obtained as yellow crystals. Quality S analysis value (mZz): EI 224 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.95 (3Η, t) , 1.15 (3H, t) , 2.60 C2H, q) , 2.62 (2Η, q) , 2.64— 2.69 (4H , m) , δ: 0.95 (3Η, t), 1.15 (3H, t), 2.60 C2H, q), 2.62 (2Η, q), 2.64—2.69 (4H, m),
3.53 (2H, s) , 6.99 (2H, d) , 7.27 (2H, d) 参考例 26と同様にして以下の参考例 27乃至 35の化合物を得た。 参考例 27 3.53 (2H, s), 6.99 (2H, d), 7.27 (2H, d) The following compounds of Reference Examples 27 to 35 were obtained in the same manner as in Reference Example 26. Reference Example 27
N, N' 一ジェチルー N— (3— ピリ ジルメチル) エチレンジア ミ ン N, N 'monoethyl-N- (3-pyridylmethyl) ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 207 (M+) Mass spec (mZz): EI 207 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDCIQ, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCIQ, TMS internal standard)
6 : 1.03 (3Η, t) , 1.07 (3H, t) ,
2.51 - 2.67 (8H , m) , 3.59 (2H, s) , 6: 1.03 (3Η, t), 1.07 (3H, t), 2.51-2.67 (8H, m), 3.59 (2H, s),
7.23 - 7.27 (1H, m) , 7.64 - 7.65 (1H, m) , 7.23-7.27 (1H, m), 7.64-7.65 (1H, m),
8.51 (2H , d) 参考例 28 8.51 (2H, d) Reference example 28
N — (2— ク ロ 口ベンジル) 一 N, N' ー ジェチルエチ レ ンジァ ン N — (2—Cross- mouth benzyl) 1 N, N'-Jetylethylene
質量分析値 (mZz) : EI 241 (M+) Mass spec (mZz): EI 241 (M + )
核磁気共鳴スぺク ト ル (CDCI3, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae click preparative Le (CDCI 3, TMS internal standard)
δ : 1.02 - 1.10 (6Η , m) , 2.53 - 2.58 (4H , m) , δ: 1.02-1.10 (6Η, m), 2.53-2.58 (4H, m),
2.64 - 2.68 (4H , m) , 3.67 (2H , s) ,2.64-2.68 (4H, m), 3.67 (2H, s),
7.17 (1H, t) , 7.22 (1H, t) , 7.37 (1H, d) , 7.46 (1H, d) 参考例 29 7.17 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, d) Reference Example 29
N , N, 一ジェチルー N — (2—ナフチルメ チル) エチ レ ンジァ ン N, N, 1-Jetyl-N — (2-naphthylmethyl) ethylene
質量分析値 (mZz) : EI 255 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 255 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.98— 1.14 (6Η , m) , 2.42 - 2.68 (8H , m) , 3.73 (2H, s) , 7.38 - 7.52 (3H, m) , 7.75 一 7.90 (4H , m) 参考例 30 δ: 0.98-1.14 (6Η, m), 2.42-2.68 (8H, m), 3.73 (2H, s), 7.38-7.52 (3H, m), 7.75-7.90 (4H, m) Reference example 30
N , N' —ジェチルー N — (4一メ チルベンジル) エチレ ンジァ ン N, N '—Jethyl-N — (4-methylbenzyl)
質量分析値 (mZz) : EI 220 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 220 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
6 : 1.03 (3Η, t) , 1.07 (3H, t) , 2.33 (3Η , s) ,
2.51 (2H, q) , 2.55 (3H, q) , 2.58 (3H , t) , 2.65 (3H, t) , 3.53 C2H , s) , 7.11 (2H , d) , 7.18 (2H, d) 参考例 31 6: 1.03 (3Η, t), 1.07 (3H, t), 2.33 (3Η, s), 2.51 (2H, q), 2.55 (3H, q), 2.58 (3H, t), 2.65 (3H, t), 3.53 C2H, s), 7.11 (2H, d), 7.18 (2H, d) Reference Example 31
N, N' — ジェチルー N— (4一二 ト ロベンジル) エチレンジア ミ ン N, N '— Jethyl-N— (412 benzyl) ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 251 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 251 (MH + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDClg, TMS internal standard)
δ : 1.04 (3Η, t) , 1.09 (3H, t) , 2.54 (2Η, q) , 2.57 (2H , q) , 2.62 (2H, t) , 2.67 (2Η , t) , 3.67 (2Η , s) , 7.50 (2Η, d) , 8.16 (2Η, d) 参考例 32 δ: 1.04 (3Η, t), 1.09 (3H, t), 2.54 (2Η, q), 2.57 (2H, q), 2.62 (2H, t), 2.67 (2Η, t), 3.67 (2Η, s) , 7.50 (2Η, d), 8.16 (2Η, d) Reference example 32
Ν—べンジルー Ν, N' —ジェチルー 1 , 3—プロノ、0ンジァ ミ ン 質量分析値 (m z) : EI 220 (M+) Ν—Benziru Ν, N '—Jetyloo 1,3—Prono, 0- diamine Mass spectrometry (mz): EI 220 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.04 (3Η , t) , 1.08 (3H , t) , 1.66 (2Η, m) , 2.45 - 2.53 (4Η, m) , 2.58 - 2.62 (4Η, m) , 3.54 (2H, s) , 7.21 - 7.32 (5H, m) 参考例 33 δ: 1.04 (3Η, t), 1.08 (3H, t), 1.66 (2Η, m), 2.45-2.53 (4Η, m), 2.58-2.62 (4Η, m), 3.54 (2H, s), 7.21- 7.32 (5H, m) Reference example 33
N - (4一ブロモベンジル) 一 N, N' —ジェチルエチレンジア ミ ン N- (4-bromobenzyl) -N, N'-Gethylethylenediamin
質量分析値 (mZz) : EI 286 (MH+) Mass spectrometry (mZz): EI 286 (MH +)
核磁気共鳴スペク トル (CDClq, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDClq, TMS internal standard)
δ : 1.02 (3Η, t) , 1.08 (3H, t) , 2.51 (2H, q) , 2.54 - 2.59 (4Η, m) , 2.65 C2H, t) , δ: 1.02 (3Η, t), 1.08 (3H, t), 2.51 (2H, q), 2.54-2.59 (4Η, m), 2.65 C2H, t),
3.52 (2H , s) , 7.19 (2Η, d) , 7.42 (2Η, d)
参考例 34 3.52 (2H, s), 7.19 (2Η, d), 7.42 (2Η, d) Reference example 34
N , Ν' —ジェチルー Ν— (4ーメ トキシカルボニルベンジル) ェ チ レ ンジァミ ン N, Ν '—Jetyl-Ν— (4-Methoxycarbonylbenzyl) ethylenediamine
質置分析値 (mZz) : EI 252 (M+) Mass analysis value (mZz): EI 252 (M +)
核磁気共鳴スペク トル (CDCIQ, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCIQ, TMS internal standard)
δ : 1.04 (3Η, t) , 1.10 (3H, t) , 2.51 (2Η, q) , 2.56 (2Η, q) , 2.60 (2Η, t) , 2.65 (2Η, t) , 3.64 (2H, s) , 3.93 (3H, s) , 7.39 (2H, d) , 7.97 (2H, d) 参考例 35 δ: 1.04 (3Η, t), 1.10 (3H, t), 2.51 (2Η, q), 2.56 (2Η, q), 2.60 (2Η, t), 2.65 (2Η, t), 3.64 (2H, s) , 3.93 (3H, s), 7.39 (2H, d), 7.97 (2H, d) Reference example 35
N, N' 一 ジェチルー N— (4一 ピリ ジルメ チル) エチ レ ンジア ミ ン N, N'-Jethyl-N— (4-Pyridylmethyl) ethylamine
質量分析値 (mZz) : EI 207 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 207 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.00 (3Η , t) , 1.12 (3H , t) , δ: 1.00 (3Η, t), 1.12 (3H, t),
2.42 - 2.70 (8H, m) , 3.58 (2H , s) , 2.42-2.70 (8H, m), 3.58 (2H, s),
7.25 C2H, d) , 8.53 (2H, d) 参考例 36 7.25 C2H, d), 8.53 (2H, d) Reference example 36
ベンズアルデヒ ド 910mgのジク ロ口メ タ ン溶液 (50ml) に氷冷 下, N, N' — ジェチルエチ レンジァ ミ ン 5.0g, 酢酸 2.60g, ナ ト リウム ト リアセ トキシボロハイ ドライ ド 5.47gを順次加えた後, 室 温に戻して一晚撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリ ウム水溶液 (30ml) を加え, ジクロロメタンで 2回抽出した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後, 溶媒を減圧留去し, 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー (ク ロ口ホルム : メ タ ノ ール : ア ンモニア水 = 30 : 1 : 0.1) で精製し, N, N' —ジェチルー N—べン ジルエチ レ ンジ
アミ ン 1.19gを油状物質と して得た。 To a solution of 910 mg of benzaldehyde in dichloromethane (50 ml) was added 5.0 g of N, N'-dimethylethylenediamine, 2.60 g of acetic acid, and 5.47 g of sodium triacetoxyborohydride under ice-cooling. The mixture was returned to room temperature and stirred for 10 minutes. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (clo mouth form: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1), and purified by N, N'-Jetyl-N-benzyl diethylene 1.19 g of the amine were obtained as an oil.
質量分析値 (m/z) : EI 206 (M+) Mass spec (m / z): EI 206 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.04 (3Η, t) , 1.07 (3H, t) , δ: 1.04 (3Η, t), 1.07 (3H, t),
2.50 - 2.58 (4Η , m) , 2.60 (2Η , q) 2.50-2.58 (4Η, m), 2.60 (2Η, q)
2.65 (2Η, q) , 3.57 (2Η, s) , 2.65 (2Η, q), 3.57 (2Η, s),
7.21一 7.32 (5Η, m) 参考例 36と同様にして以下の参考例 37乃至 57の化合物を得た。 参考例 37 7.21-7.32 (5Η, m) The following compounds of Reference Examples 37 to 57 were obtained in the same manner as in Reference Example 36. Reference Example 37
N, N' —ジェチルー N—フ エネチルエチ レ ンジァ ミ ン N, N '—Jethyl-N—Phenylethylamine
質量分析値 (mZz) : FAB 221 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 221 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC , TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC, TMS internal standard)
δ : 1.05 (3Η , t) , 1.09 (3H, t) , δ: 1.05 (3Η, t), 1.09 (3H, t),
2.38 - 2.90 (12H, m) , 7.06 - 7.46 (5H, m) 参考例 38 2.38-2.90 (12H, m), 7.06-7.46 (5H, m) Reference example 38
N , Ν' ー ジェチル一 Ν— (4ーメ トキシベンジル) エチ レンジァ ミ ン N, Ν'-Jetyl Ν— (4-Methoxybenzyl) Ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 236 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 236 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.94 - 1.16 (6Η, m) , 2.10 (1H, s) , δ: 0.94-1.16 (6Η, m), 2.10 (1H, s),
2.40 - 2.69 (8H, m) , 3.50 (2H , s) , 2.40-2.69 (8H, m), 3.50 (2H, s),
3.77 (3H, s) , 6.78 - 7.26 (4Η, m) 参考例 39 3.77 (3H, s), 6.78-7.26 (4Η, m) Reference example 39
N, N' 一ジェチルー N— (3—メ トキシベンジル) エチ レンジァ ミ ン N, N'-I-ethyl-N- (3-methoxybenzyl) ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 237 (MH+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Mass spectrometry (mZz): FAB 237 (MH +) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
<5 : 0.96 - 1.56 (6H , m) , 2.37 - 2.64 (9H , m) <5: 0.96-1.56 (6H, m), 2.37-2.64 (9H, m)
3.54 (2H, s) , 3.66 (3H, s) , 3.54 (2H, s), 3.66 (3H, s),
6.82 一 7.30 (4H , m) 参考例 40 6.82 one 7.30 (4H, m) Reference example 40
N - (4 一 ク ロ口ベンジル) 一 N, N' — ジェチルエチ レ ンジァ ン N-(4 1-benzyl benzyl) 1 N, N '— getylethylene
質量分析値 (m/z) : EI 240 (M+) Mass spectrometry (m / z): EI 240 (M +)
核磁気共鳴スぺク ト ル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae click preparative Le (CDC1 3, TMS internal standard)
<5 : 0.94 - 1.16 (6H , m) , 2.14 (1H , s) , <5: 0.94-1.16 (6H, m), 2.14 (1H, s),
2.39 - 2.75 (8H , m) , 3.52 (2H , s) , 2.39-2.75 (8H, m), 3.52 (2H, s),
7.24 (4H, s) 参考例 41 7.24 (4H, s) Reference example 41
N - (3— ク ロ 口ベンジル) 一 N , N' — ジェチルエチレ ンジァ ン N-(3—Cross- mouth benzyl) N, N '— Jethylethylene
質量分析値 (mZz) : FAB 241 (MH+) Mass spec (mZz): FAB 241 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
<5 : 1.00 - 1.21 (6H , m) , 2.37 (1H , s) , <5: 1.00-1.21 (6H, m), 2.37 (1H, s),
2.46 - 2.68 (8H, m) , 3.58 (2H . s) , 2.46-2.68 (8H, m), 3.58 (2H.s),
7.24 一 7.40 (4H , m) 参考例 42 7.24 one 7.40 (4H, m) Reference example 42
N , N' — ジェチルー N — (3 , 4— メ チ レ ンジォキシベン ジル) エチ レ ンジア ミ ン N, N '— Jethyl-N — (3, 4—Methylenoxybenzil) Ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 250 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 250 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.04 (3Η , t) , 1.13 (3H, t) , 2.54 (2Η, q) ,
2.60 (2H, q) , 2.63 (2H, t) , 2.70 (2H, t) 3.49 (2H, s) , 5.93 (2H, s) , 6.75 (2H , s) 6.82 (1H, s) 参考例 43 δ: 1.04 (3Η, t), 1.13 (3H, t), 2.54 (2 q, q), 2.60 (2H, q), 2.63 (2H, t), 2.70 (2H, t) 3.49 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.75 (2H, s) 6.82 (1H, s) Reference example 43
N , N' 一 ジェチルー N— (3—テニル) エチレンジァ ミ ン 質量分析値 (mZz) : EI 212 (M+) N, N'-Jethyl-N- (3-thenyl) ethylenediamine Mass spectrometry (mZz): EI 212 (M + )
核磁気共鳴スペク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.06 (3Η, t) , 1.11 (3H , t) , 2.55 (2H, q) 2.58 - 2.60 (2H, m) , 2.61 - 2.64 (2H, m) , 2.69 (2H , t) , 3.62 (2H, s) , 7.03 (1Η, d) 7.09 (1H, s) , 7.28 (1H, d) 参考例 44 δ: 1.06 (3Η, t), 1.11 (3H, t), 2.55 (2H, q) 2.58-2.60 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.69 (2H, t), 3.62 (2H , S), 7.03 (1Η, d) 7.09 (1H, s), 7.28 (1H, d) Reference example 44
N, ' 一ジェチルー N— (4—フ ヱニルシク ロへキシル) ェチレ ンジア ミ ン N, '1-ethyl-N- (4-phenylcyclohexyl) ethylenamine
質!:分析値 (mZz) : EI 274 (MH+) quality! : Analytical value (mZz): EI 274 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13. TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3. TMS internal standard)
6 : 0.97, 1.05 (あわせて 3Η. t, t) , 6: 0.97, 1.05 (total 3Η. T, t),
1.13 - 1.18 C3H, m) 1.39一 1.51 (3H, m) 1.13-1.18 C3H, m) 1.39-1.51 (3H, m)
1.53一 1.58 (1H, m) 1.64 - 1.70 (1H , m)1.53-1.58 (1H, m) 1.64-1.70 (1H, m)
1.75一 1.80 (1H , m) 1.87 - 1.89 (1H , m)1.75-1.80 (1H, m) 1.87-1.89 (1H, m)
1.95 - 1.98 (1H, m) 2.01 一 2.07 (1H, m)1.95-1.98 (1H, m) 2.01 one 2.07 (1H, m)
2.42一 2.48 (1H , m) 2.55一 2.79 (8H, m)2.42-2.48 (1H, m) 2.55-2.79 (8H, m)
7.15一 7.20 (2H , m) 7.26一 7.31 (3H , m) 参考例 45 7.15-1 7.20 (2H, m) 7.26-1 7.31 (3H, m) Reference example 45
N , N' —ジェチルー N— (2—メ トキシベンジル) エチレンジァ ミ ン
質量分析値 (mZz) : FAB 237 (MH+) N, N '—Jetyl-N— (2-Methoxybenzyl) ethylenediamine Mass spectrometry value (mZz): FAB 237 (MH + )
核磁気共鳴スぺク ト ル (CDC1。, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1, TMS internal standard)
δ : 0.95 - 1.15 (6Η, m) , 1.62 (1H, s) , δ: 0.95-1.15 (6Η, m), 1.62 (1H, s),
2.41 - 2.65 (8H, m) , 3.59 (2H, s) , 2.41-2.65 (8H, m), 3.59 (2H, s),
3.79 (3H, s) , 6.78 - 7.38 (4H, m) 参考例 46 3.79 (3H, s), 6.78-7.38 (4H, m) Reference example 46
N, N' — ジェチルー N— (4ー ジメ チルァ ミ ノベンジル) ェチ レ ンジァ ミ ン N, N '— Jethyl-N— (4-dimethylaminobenzyl) ethylenamine
質 i分析値 (mZz) : EI 249 (M+) Quality i Analysis value (mZz): EI 249 (M +)
核磁気共鳴スぺク ト ル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae click preparative Le (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.05 (3Η, t) , 1.09 (3H , t) , 2.55 (2Η, q) , 2.57 (2H, q) , 2.62 (2H, t) , 2.68 (2H, t) , 2.96 (6H, s) , 3.49 (2H, s) , 6.69 C2H , d) , 7.15 (2Η, d) 参考例 47 δ: 1.05 (3Η, t), 1.09 (3H, t), 2.55 (2Η, q), 2.57 (2H, q), 2.62 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.96 (6H, s) , 3.49 (2H, s), 6.69 C2H, d), 7.15 (2Η, d) Reference example 47
N , N' — ジェチルー N— (4ー ヒ ドロキシベンジル) エチレ ンジ ァ ミ ン N, N '— Jethyl-N— (4-hydroxybenzyl) ethylenediamine
質!:分析値 (mZz) : EI 221 (M+) quality! : Analysis value (mZz): EI 221 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.05 (3H, t) , 1.08 (3Η, t) , δ: 1.05 (3H, t), 1.08 (3Η, t),
2.53 - 2.62 (8H, m) , 3.47 (2H, s) , 2.53-2.62 (8H, m), 3.47 (2H, s),
6.54 (2H , d) , 7.05 (2H, d) 参考例 48 6.54 (2H, d), 7.05 (2H, d) Reference example 48
N, N' — ジェチルー N— (2, 3— ジメ チルー 4ーメ トキシベン ジル) エチ レ ン ジァ ミ ン N, N '— Jethyl-N— (2,3-dimethyl 4-methoxybenzyl) Ethylenediamine
質量分析値 (m/z) : EI 264 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) δ : 1.03 - 1.06 (6Η , m) , 2.16 (3H, s) , Mass spectrometry value (m / z): EI 264 (M +) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard) δ: 1.03 - 1.06 (6Η , m), 2.16 (3H, s),
2.27 (3H, s) , 2.46 C2H, q) , 2.55 (2Η, q) 2.62 (4Η, s) , 3.52 (2Η, s) , 3.80 C3H , s) 5.30 - 5.40 (1Η, bs) , 6.65 (1Η, d) , 7.02 (1Η , d) 参考例 49 2.27 (3H, s), 2.46 C2H, q), 2.55 (2Η, q) 2.62 (4Η, s), 3.52 (2Η, s), 3.80 C3H, s) 5.30-5.40 (1Η, bs), 6.65 (1Η) , d), 7.02 (1Η, d) Reference example 49
N , N' 一ジェチルー N— (4ーメチルチオベンジル) エチレンジ ァ ミ ン N, N'-Jethyl-N- (4-methylthiobenzyl) ethylenediamine
質量分析値 (m/z) : EI 252 (M+) Mass spectrometry value (m / z): EI 252 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDCIQ, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCIQ, TMS internal standard)
δ : 1.04 (3Η, t) , 1.10 (3H, t) , 2.45 (3Η, s) , 2.54 (2Η , q) , 2.57 (2Η, q) , 2.62 (2Η, t) , 2.71 (2Η , t) , 3.56 (2Η, s) , 7.22 (4Η, s) 参考例 50 δ: 1.04 (3Η, t), 1.10 (3H, t), 2.45 (3Η, s), 2.54 (2Η, q), 2.57 (2Η, q), 2.62 (2Η, t), 2.71 (2Η, t) , 3.56 (2Η, s), 7.22 (4Η, s) Reference example 50
Ν, Ν' —ジェチルー Ν— (4一ェチルベンジル) エチレンジア ミ ン Ν, Ν '—Jetyl ー Ν— (4-ethylbenzyl) ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 234 (M+) Mass spec (mZz): EI 234 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.05 (3Η, t) , 1.07 (3H, t) , 1.24 (3Η, t) , 2.51 - 2.61 (4Η, m) , 2.63 - 2.68 (6Η, m) , 3.54 (2Η, s) , 3.95 (1Η, bs) , 7.13 (2Η, d) , 7.21 (2Η, d) 参考例 51 δ: 1.05 (3Η, t), 1.07 (3H, t), 1.24 (3Η, t), 2.51-2.61 (4Η, m), 2.63-2.68 (6Η, m), 3.54 (2Η, s), 3.95 ( 1Η, bs), 7.13 (2Η, d), 7.21 (2Η, d) Reference example 51
Ν , Ν' —ジェチルー Ν— (4一プロ ピルォキシベンジル) ェチレ ンジア ミ ン
質 i分析値 (m/z) : FAB 265 (MH+) Ν, Ν '—Jetyloo Ν— (4-Propoxybenzyl) ethylenamine Quality i analysis value (m / z): FAB 265 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
6 : 1.02 - 1.05 (6Η , m) , 1.08 (3H , t) , 6: 1.02-1.05 (6Η, m), 1.08 (3H, t),
1.80 (2H, dt) , 2.50 - 2.67 (8Η , m) , 3.51 (2H, s) , 3.91 (3H, t) , 6.84 (2H , d) 7.19 (2H , d) 参考例 52 1.80 (2H, dt), 2.50-2.67 (8Η, m), 3.51 (2H, s), 3.91 (3H, t), 6.84 (2H, d) 7.19 (2H, d) Reference example 52
N , N' — ジェチルー N— (4 — ト リ フルォロメチルベンジル) ェ チレンジア ミ ン N, N '— Jethyl-N — (4 — trifluoromethylbenzyl) ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 274 (M+) Mass spec (mZz): EI 274 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.07 (3Η , t) , 1.16 (3H , t) , 2.58 C2H , q) , 2.66 (2Η , q) , 2.73 (2H , t) , 2.79 (2H , t) , 3.52 (1H, bs) , 3.65 (2H, s) , 7.44 (2H , d) , 7.58 (2H , d) 参考例 53 δ: 1.07 (3Η, t), 1.16 (3H, t), 2.58 C2H, q), 2.66 (2Η, q), 2.73 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.52 (1H, bs), 3.65 (2H, s), 7.44 (2H, d), 7.58 (2H, d) Reference example 53
N—シク ロへキシルメチルー N, N' ージェチルエチレンジァ ミ ン 質量分析値 (mZz) : EI 212 (M+) N-cyclohexylmethyl-N, N'-Jetylethylenediamine Mass spectrometry (mZz): EI 212 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
6 : 0.80 (2Η, q) , 0.98 (3H , t) , 1.13 (3H , t) , 6: 0.80 (2Η, q), 0.98 (3H, t), 1.13 (3H, t),
1.14 - 1.27 (2H , m) , 1.37 - 1.44 (1H , m) , 1.65 - 1.77 (6H , m) , 2.16 (2H , d) , 1.14-1.27 (2H, m), 1.37-1.44 (1H, m), 1.65-1.77 (6H, m), 2.16 (2H, d),
2.48 (2H, q) , 2.53 (2Η, t) , 2.48 (2H, q), 2.53 (2Η, t),
2.65 一 2.71 (4Η , m) 参考例 54 2.65-2.71 (4Η, m) Reference example 54
N , Ν' —ジェチルー Ν— (4—イ ソプロ ピルベンジル) エチレン
ジァ ミ ン N, Ν '—Jetyl ー Ν— (4-Isopropylbenzyl) ethylene Jimin
質量分析値 (mZz) : EI 248 (M+) Mass spec (mZz): EI 248 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDCI3, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDCI 3, TMS internal standard)
δ : 0.98 - 1.14 (6Η, m) , 1.20 (3H, s) , δ: 0.98-1.14 (6Η, m), 1.20 (3H, s),
1.28 (3Η, s) , 2.39 - 2.64 (8Η , m) , 2.71 - 3.03 (1Η, m) , 3.54 (2H, s) , 7.19 (4H, s) 参考例 55 1.28 (3Η, s), 2.39-2.64 (8Η, m), 2.71-3.03 (1Η, m), 3.54 (2H, s), 7.19 (4H, s) Reference example 55
N, N—ジベン ジルー N' —ェチルエチ レ ン ジァ ミ ン N, N—Dibenziru N'—Ethiethylethylenediamine
質量分析値 (mZz) : FAB 269 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 269 (MH + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.20 (3Η, t) , 2.54 (2H, q) , 2.75 (1Η, brs) , δ: 1.20 (3Η, t), 2.54 (2H, q), 2.75 (1Η, brs),
2.86 (2H, t) , 2.94 (2H, t) , 3.66 C4H, s) , 7.26一 7.35 (10H, m) 参考例 56 2.86 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.66 C4H, s), 7.26-7.35 (10H, m) Reference Example 56
N , N' 一ジェチルー N— [4一 (ピぺリ ジニルー 1一ィル) ベン ジル] エチ レ ンジァ ミ ン N, N'-Jetyl-N- [4- (Pyridine) -benzyl] Ethylenediamine
質量分析値 (mZz) : EI 289 (M+) Mass spec (mZz): EI 289 (M +)
核磁気共鳴スぺク ト ル (CDC13, TMS內部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae click preparative Le (CDC1 3, TMS內部standard)
<5 : 1.00 C3H , t) , 1.11 (3H, t) , <5: 1.00 C3H, t), 1.11 (3H, t),
1.50 - 1.81 (6H , m) , 2.41 - 2.66 (8H, m) , 3.07 - 3.28 (4H , m) , 3.48 (2H , s) , 1.50-1.81 (6H, m), 2.41-2.66 (8H, m), 3.07-3.28 (4H, m), 3.48 (2H, s),
6.87 (2H, d) , 7.16 (2H, d) 参考例 57 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, d) Reference Example 57
N , N' 一ジェチルー N— (2—テニル) エチ レ ンジァ ミ ン 質量分析値 (mZz) : FAB 213 (MH+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) N, N'-J-ethyl-N- (2-thenyl) ethylenamine Mass spectrometry (mZz): FAB 213 (MH +) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.03 (3Η, t) , 1.14 (3H, t) , δ: 1.03 (3Η, t), 1.14 (3H, t),
2.45 - 2.75 (8Η , m) , 3.81 (2H. s) , 2.45-2.75 (8Η, m), 3.81 (2H.s),
6.89 - 6.94 (2Η, m) , 7.18 (1H, d) 参考例 58 6.89-6.94 (2Η, m), 7.18 (1H, d) Reference example 58
40%クロロアセ トアルデヒ ド水溶液 3.3gのジクロロメ タ ン (20ml) の混合液に氷冷下 N—メ チルベンジルァ ミ ン 2.0g , 酢酸 l.lg, ト リアセ トキシボロハイ ドライ ド 3.50gを順次加えた。 反応液を室温 に戻し, 一晩撹拌した後, 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml) を加え, 有機層を分離した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧 留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (ク ロロホ ルム) で精製し, [N— (2—ク ロロェチル) 一 N—メチル] ベンジ ルァ ミ ン 1.26gを得た。 To a mixture of 3.3 g of a 40% aqueous solution of chloroacetaldehyde in 20 ml of dichloromethane, 2.0 g of N-methylbenzylamine, l.lg of acetic acid and 3.50 g of triacetoxyborohydride were sequentially added under ice-cooling. The reaction solution was returned to room temperature and stirred overnight. Then, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was separated. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 1.26 g of [N- (2-chloroethyl) -N-methyl] benzylamine.
質量分析値 (mZz) : EI 183 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 183 (M +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 2.28 (3Η, s) , 2.76 (2Η, t) , 3.57 (2H , t) , δ: 2.28 (3Η, s), 2.76 (2Η, t), 3.57 (2H, t),
3.57 (2H, s) , 7.24 - 7.30 (5Η, m) 参考例 59 3.57 (2H, s), 7.24-7.30 (5Η, m) Reference example 59
[N— (2—クロロェチル) 一 N—メチル] ベンジルァ ミ ン 960mg のエタ ノ ール溶液 (20ml) に 70 %ェチルァ ミ ン水溶液 1.65gを加 え, 反応液を 60 で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去後, 得られた残 渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム : メ タノー ル = 30: 1) で精製した。 得られた残渣をェ一テルより結晶化する ことにより (N—べンジルー N' —ェチルー N—メチル) エチレンジ ァ ミ ン塩酸塩 430mgを白色結晶として得た。 To a solution of 960 mg of [N- (2-chloroethyl) -N-methyl] benzylamine in ethanol (20 ml) was added 1.65 g of a 70% aqueous solution of ethylamine, and the reaction mixture was stirred at 60 overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cloth form: methanol = 30: 1). The obtained residue was crystallized from ether to give 430 mg of (N-benzyl-N'-ethyl-N-methyl) ethylenediamine hydrochloride as white crystals.
質量分析値 (mZz) : EI 192 (M+) Mass spectrometry value (mZz): EI 192 (M +)
核磁気共鳴スペク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.37 (3Η, t) , 2.31 (3Η, s) , Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1 3, TMS internal standard) δ: 1.37 (3Η, t), 2.31 (3Η, s),
2.84 - 2.91 (4Η, m) , 3.00 C2H, t) , 3.60 (2H, s) , 7.27 - 7.34 (5H, m) 参考例 59と同様にして以下の参考例 60, 参考例 61の化合物を得 た。 2.84-2.91 (4Η, m), 3.00 C2H, t), 3.60 (2H, s), 7.27-7.34 (5H, m) In the same manner as in Reference Example 59, the following compounds of Reference Examples 60 and 61 were obtained. Was.
参考例 60 Reference Example 60
N—べンジルー N' —ェチルー N—プロ ピルエチレンジア ミ ン 質量分析値 (mZz) : FAB 221 (MH+) N-Benziru N'-Ethyru N-Propyleneethylenediamine Mass spectrometry (mZz): FAB 221 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.85 (3Η , t) , 1.05 (3H, t) , δ: 0.85 (3Η, t), 1.05 (3H, t),
1.30 - 1.62 (2Η , m) ' 1.86 (1H, brs) , 2.32 - 2.60 (8H, m) , 3.54 (2H , s) , 1.30-1.62 (2Η, m) '1.86 (1H, brs), 2.32-2.60 (8H, m), 3.54 (2H, s),
7.23一 7.33 (5H , m) 参考例 61 7.23-7.33 (5H, m) Reference example 61
N—ベンジル一 Ν' —ェチルー N—イ ソプロ ピルエチレンジァ : ン 質量分析値 (mZz) : EI 220 (M+) N-benzyl- 一 -ethyl-N-isopropylethylenediene: mass spectrometry (mZz): EI 220 (M + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDClg, TMS internal standard)
δ : 1.14 (6Η, d) , 1.19 (3H, t) , 1.41 (1H, t) 2.55 (2Η, q) , 2.73 (2H, t) , δ: 1.14 (6Η, d), 1.19 (3H, t), 1.41 (1H, t) 2.55 (2Η, q), 2.73 (2H, t),
2.93 - 2.96 (2Η, m) , 3.05 - 3.09 (2Η, m) ' 3.61 (2H, s) , 7.28 - 7.36 (5H, m) 参考例 62 2.93-2.96 (2Η, m), 3.05-3.09 (2Η, m) '3.61 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m) Reference example 62
N , Ν' 一ジェチルー Ν— (4ー ヒ ドロキシベンジル) エチレンジ ァミ ン 560mgのジォキサン溶液 (4ml) に氷冷下, ジ t—プチルジ カーボネー ト 660mgを加え, 室温に戻し 3時間撹拌した。 溶媒を減
圧留去後, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (ク ロロホ ルム : メ タ ノール = 30: 1) で精製し, N' — t—ブチルォキシカル ボニルー N , N' —ジェチルー N— (4— ヒ ドロキシベンジル) ェチ レンジア ミ ン 520mgを油状物質と して得た。 N, Ν'-I-Jetyl-Ν— (4-hydroxybenzyl) ethylenediamine 560 mg of dioxane solution (4 ml) was added under ice-cooling with di-t-butyldicarbonate 660 mg, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. Reduce solvent After distillation under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1), and N'-t-butyloxycarbonyl-N, N'-Jethyl-N- (4- 520 mg of hydroxybenzyl) ethylenediamine was obtained as an oil.
質置分析値 (mZz) : EI 323 (MH+) Mass analysis value (mZz): EI 323 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.02 - 1.05 (6Η , m) , 1.42 C9H , s) , δ: 1.02-1.05 (6Η, m), 1.42 C9H, s),
2.52 - 2.56 (4H , m) , 3.10 - 3.30 (4Η , m) , 3.52 (2H, s) , 6.75 (2H , d) , 7.17 (2H, d) 参考例 63 2.52-2.56 (4H, m), 3.10-3.30 (4 (, m), 3.52 (2H, s), 6.75 (2H, d), 7.17 (2H, d) Reference example 63
Ν' 一 t一ブチルォキシカルボ二ルー Ν, N' —ジェチル— Ν — (4 — ヒ ドロキシベンジル) エチレンジア ミ ン 500mgの 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 (4.7ml) に 1 , 3—ジブロモプロノ、0ン 1.57g, テ ト ラブチルァンモニゥムハイ ドロゲンスルフェイ ト 30mgを順次加え, 60てに加熱した。 反応液を 3時間撹拌した後, ク ロ口ホルムで 2回 抽出した。 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を減圧留去し, 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (ク ロ口ホル ム) で精製し, N' — t一ブチルォキシカルボニル— N, N' —ジェ チル一 N— [4一 (3—ブロモプロ ピルォキシ) ベンジル] エチレン ジァ ミ ン 520mgを油状物質と して得た。 Ν '1-t-butyloxycarbonyl N, N'-Getyl-Ν— (4—hydroxybenzyl) ethylenediamine 1,3 in 500 mL of 1N sodium hydroxide aqueous solution (4.7 ml) —Dibromoprono, 1.57 g of 0 , and 30 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate were sequentially added, and the mixture was heated to 60%. After stirring the reaction solution for 3 hours, it was extracted twice with black-mouthed form. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (clo-form) to give N'-t-butyloxycarbonyl-N , 520 mg of, N'-ethyl-N- [4- (3-bromopropyloxy) benzyl] ethylenediamine was obtained as an oil.
質量分析値 (m/z) : FAB 444 (MH+) Mass spectrometry value (m / z): FAB 444 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.03 - 1.06 (6Η , m) , 1.42 (9H , s) , δ: 1.03-1.06 (6Η, m), 1.42 (9H, s),
2.29 - 2.34 (2H , m) , 2.42 - 2.53 (4H , m) , 2.29-2.34 (2H, m), 2.42-2.53 (4H, m),
3.12 - 3.30 (4H , m) , 3.53 - 3.62 (4H , m) ,3.12-3.30 (4H, m), 3.53-3.62 (4H, m),
4.09 (2H , t) , 6.84 (2H, d) , 4.09 (2H, t), 6.84 (2H, d),
7.19 一 7.22 (2H , m)
参考例 64 7.19 i 7.22 (2H, m) Reference Example 64
N' — t—ブチルォキシカルボ二ルー N, N' —ジェチルー N— [4 一 (3—ブロモプロピルォキシ) ベンジル] エチレンジァ ミ ン 520mg のェタノール溶液 (10ml) にジェチルァ ミ ン 430mgを加え, 60て に加熱した。 反応液を 7時間撹拌した後, 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (クロ口ホルム : メ タ ノ ール : アンモニア水 = 30: 1 : 0.1) で精製し, N' — t -プチ ルォキシカルボ二ルー N, Ν' 一ジェチルー Ν— [4— (3—ジェチ ルァ ミ ノ プロ ピルォキシ) ベンジル] エチレンジア ミ ン 300mgを油 状物質と して得た。 N '-t-Butyloxycarbonyl N, N' -Jetyl-N- [4- (3-bromopropyloxy) benzyl] Ethylenediamine 520mg in ethanol solution (10ml) was added with 430mg of Jethylamine. Heated to 60 ° C. After stirring the reaction solution for 7 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (cloth form: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1), and N'-t-butyloxycarbonyl was used. 'I-Jetyl-Ν— [4- (3-ethylaminopropyloxy) benzyl] 300 mg of ethylenediamine was obtained as an oily substance.
質量分析値 (mZz) : FAB 436 (MH+) Mass spec (mZz): FAB 436 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.02 - 1.25 (14H , m) , 1.42 (9H, s) , δ: 1.02-1.25 (14H, m), 1.42 (9H, s),
1.90— 2.08 (2Η, m) , 2.51 - 2.70 (10Η , m) , 1.90— 2.08 (2Η, m), 2.51-2.70 (10Η, m),
3.10 - 3.27 (4H, m) , 3.53 (2H , s) , 3.10-3.27 (4H, m), 3.53 (2H, s),
4.00 (2Η, t) , 6.82 (2H, d) , 7.21 (2H, d) 参考例 65 4.00 (2Η, t), 6.82 (2H, d), 7.21 (2H, d) Reference example 65
N' — t—ブチルォキシカルボ二ルー Ν, Ν' 一ジェチルー Ν— [4 一 (3—ジェチルァ ミ ノプロ ピルォキシ) ベンジル] エチレンジア ミ ン 300mgに 4規定塩化水素含有 1, 4 -ジォキシン溶液 5mlを加え, 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し, 残渣に 5%炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え, 中和した後, クロ口ホルムで 2回抽出した。 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後, 溶媒を減圧留去し, N - [4一 (3 ージェチルァ ミ ノ) プロピルォキシベンジル] 一 N, N ' —ジェチル エチレンジア ミ ン 270mgを油状物質として得た。 N '— t-Butyloxycarbonyl Ν, Ν' 1-Jetyl- [— [4- (3-Jethylaminopropyloxy) benzyl] Ethylenediamin 300 mg, 4N hydrogen chloride-containing 1,4-dioxin solution 5 ml in 300 mg The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was neutralized with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with chloroform. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 270 mg of N- [4- (3- (ethylethylamino) propyloxybenzyl] -N, N'-getyl ethylenediamine as an oily substance. .
質量分析値 (mZz) : FAB 336 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 336 (MH + )
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.02 - 1.25 (14H, m) , 1.90 - 2.08 (2H , m) ,
2.50 - 2.68 (10H, m) , 3.11 - 3.29 (4H, m) , 3.52 C2H, s) , 4.01 (2H, t) , 6.82 (2H, d) , 7.23 (2H , d) 実施例 1 δ: 1.02-1.25 (14H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.50-2.68 (10H, m), 3.11-3.29 (4H, m), 3.52 C2H, s), 4.01 (2H, t), 6.82 (2H, d), 7.23 (2H, d)
ェチル 4一 [11 - (5 , 11—ジヒ ドロ一 6Η— ピリ ド [2. 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン) ィル〕 一 4—ォキソプチ レー ト 300mgのエタノール懸濁液 (5ml) に氷冷下 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 3mlを滴下した後, 室温で 1時間撹拌した。 反応液 を氷冷し, 1規定塩酸 3mlを加え中和した後, 溶媒を減圧留去した。 残渣に トルエン (10ml) を加え, 共沸留去により水を充分除いた。 得られた残渣の DMF溶液 (10ml) に氷冷下 1一ェチル— 3— (3— ジメチルァミ ノプロピル) カルボジィ ミ ド塩酸塩(WSC.HC1) 190mg, N— ヒ ドロキシベンズ ト リ アゾール (HOBT) 60mg , N, N' —ジ ェチルー N— (4一モルホ リ ノベンジル) エチレンジァ ミ ン 260mg を順次加え, 室温で 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し, 得られた残 渣に酢酸ヱチルを加え, 5%炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 水で洗浄し た。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後, 溶媒を減圧留去し, 得ら れた残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (クロ口ホルム : メ タ ノール : アンモニア水 = 30: 1 : 0.1) で精製し, 得られた油状物 質を酢酸ェチルで結晶化するこ とにより 11一 [3— [N—ェチル— N— [2— [N—ェチルー N— (4—モルホ リ ノベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] — 5, 11ージ ヒ ドロ— 6H 一ピリ ド [2, 3 - b] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 345mg を白色結晶と して得た。 4-ethyl [11- (5,11-dihydro-6 ヒ -pyrido [2.3-b] [1,4] benzodiazepine-16-one) yl] -14-oxobutyrate 300mg ethanol suspension To the solution (5 ml) was added dropwise 3 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled, neutralized by adding 3 ml of 1 N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene (10 ml) was added to the residue, and water was sufficiently removed by azeotropic distillation. To a DMF solution (10 ml) of the obtained residue was added ice-cooled 3-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HC1) 190 mg, N-hydroxybenztriazole (HOBT) 60 mg, N, N'-Diethyl-N- (4-morpholinobenzyl) ethylenediamine (260 mg) was added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was mixed with ethyl acetate, and washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (form: methanol: ammonia: aqueous ammonia = 30: 1: 0.1). The resulting oil was crystallized with ethyl acetate to give [1- [N-ethyl-N- [2- [N-ethyl-N- (4-morpholinobenzyl) amino]]. [Ethyl] caprbamoyl] propionyl] —5,11 dihydro-6H monopyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-16-one (345 mg) was obtained as white crystals.
融点 : 131 - 133て Melting point: 131-133
元素分析値 (C33H40N6O4 · 0.4H2Oと して) Elemental analysis value (as C 33 H 40 N 6 O 4 · 0.4H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 66.96 6.95 14.20
実験値 66.82 6.77 14.22 実施例 1と同様にして以下の実施例 2乃至 14の化合物を得た。 実施例 2 Theoretical 66.96 6.95 14.20 Experimental value 66.82 6.77 14.22 The following compounds of Examples 2 to 14 were obtained in the same manner as in Example 1. Example 2
11一 [3— [N—ェチル— N— [2— [N—ェチル— N— [4一 (1 — ピロ リ ジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] - 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11- [3— [N-Ethyl—N— [2 -— [N—Ethyl—N— [4- (1—pyrrolidinyl) benzyl] amino] ethyl] Powerbamoyl] propionyl]-5, 11 —Jihi Draw 6H—Pyrido [2,3—b] [1,4] Benzodiazepine 1—one
融点 : 123— 126 Melting point: 123-126
元素分析値 (Cゥ 3H4()N60ゥ · 0.3H2Oとして) Elemental analysis (C, © 3 H 4 () as N 6 0 © · 0.3H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 69.04 7.13 14.64 Theoretical 69.04 7.13 14.64
実験値 69.08 7.00 14.68 実施例 3 Experimental value 69.08 7.00 14.68 Example 3
11一 [3— [N—ェチル— N— [2 - [N—ェチルー N— [4一 (へ キサヒ ドロ一 1ーァゼピニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモ ィル] プロ ピオニル] — 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1 [3— [N-ethyl-N— [2-[N-ethyl-N— [4- (hexahydro-1-azepinyl) benzyl] amino] ethyl] Powerbamoyl] propionyl] — 5 , 11—dihidro 6H—pyrid [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1—one
融点 : 167— 168 Melting point: 167—168
元素分析値 (C35H44N603 · 0·1Η2Οとして) Elemental analysis (as C 35 H 44 N 6 0 3 · 0 · 1Η 2 Ο)
C (%) Η (%) Ν (%) C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 70.23 7.44 14.04 Theoretical 70.23 7.44 14.04
実験値 70.20 7.45 13.97 実施例 4 Experimental value 70.20 7.45 13.97 Example 4
11一 [3— [Ν—ェチルー Ν— [2— [Ν—ェチルー Ν— [4一 (4 一メチル一 1一ピぺリ ジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモ ィル] プロ ピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6Η— ピリ ド [2, 3—
b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1- [3- [Ν-ethyl- ー-[2-[Ν-ethyl-Ν-]-[4- (4-methyl-1-1-piridinyl) benzyl] amino] ethyl] potambyl] propionyl 1-5, 11—Jihi draw 6Η—Pyrido [2, 3— b] [1, 4] benzodiazepine 6-one
融点 : 154 - 156 Melting point: 154-156
元素分析値 (C35H44N603と して) Elemental analysis (as a C 35 H 44 N 6 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 70.44 7.43 14.08 Theory 70.44 7.43 14.08
実験値 70.23 7.38 14.12 実施例 5 Experimental value 70.23 7.38 14.12 Example 5
11一 [3— [N— (4一 t一ブチルォキシカルボ二ルー 1— ピペラ ジニルベンジル) 一 N—ェチルァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プ 口 ピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11- [3— [N— (4-t-butyloxycarbonyl 1-piperazinylbenzyl) 1-N-ethylamino] ethyl] Powerlvamoyl] pu pionyl] 1-5,11-dihidro 6H C [2,3-b] [1,4] Benzodazepine 1-one
質量分析値 (m/z) : FAB 684 (MH+) Mass spectrometry value (m / z): FAB 684 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 0.96 - 1.09 (6Η , m) , 1.49 (9H , s) , δ: 0.96-1.09 (6Η, m), 1.49 (9H, s),
2.51 - 2.59 (8Η , m) , 3.02 - 3.10 (4H, m) , 2.51-2.59 (8Η, m), 3.02-3.10 (4H, m),
3.17 - 3.30 (4H, m) , 3.50 (2H , d) , 3.17-3.30 (4H, m), 3.50 (2H, d),
3.52 - 3.60 (4Η, m) , 6.85 (2H, d) , 3.52-3.60 (4Η, m), 6.85 (2H, d),
7.18 (2H, d) , 7.26 - 8.34 (8H, m) 実施例 6 7.18 (2H, d), 7.26-8.34 (8H, m)
11一 [3 - [N—ェチルー N - [2— [N—ェチルー N— [4一 (4 ーメチルー 1ー ピペラジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] カルバモ ィル] プロ ピオニル] 一 5 , 11— ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11- [3-[N-ethyl-N- [2-[N-ethyl-N- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] carbamoyl] propionyl] 1 5, 11— Jihi Draw 6H—pyrid [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1-one
融点 : 171— 173て Melting point: 171-173
元素分析値 (C34H43N?03 · 0.1H2Oと して) Elemental analysis (C 34 H 43 N? 0 3 · 0.1H 2 O and with)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.11 7.26 16.35
実験値 68.03 7.29 16.25 実施例 7 Theory 68.11 7.26 16.35 Experimental value 68.03 7.29 16.25 Example 7
11一 [3 - [N—ェチルー N— [2— [N—ェチルー N— [4— (4 ーェチルー 1—ピペラ ジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモ ィル] プロ ピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11- [3-[N-ethyl-N- [2-[N-ethyl-N- [4- (4-ethyl-1-piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] Powerbambyl] propionyl] 1 5, 11—Jihi Draw 6H—Pyrido [2,3—b] [1,4] Benzodiazepine 1—one
融点 : 157 - 158て Melting point: 157-158
元素分析値 (C35H45N703 · 0.2HoOとして) Elemental analysis (as C 35 H 45 N 7 0 3 · 0.2HoO)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.31 7.44 15.93 Theory 68.31 7.44 15.93
実験値 68.22 7.44 15.98 実施例 8 Experimental value 68.22 7.44 15.98 Example 8
11— [3 - [N—ェチルー N— [2 - [N—ェチルー N— [4— (4 一 n—プロ ピル一 1一 ピペラジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力 ルバモイル] プロピオニル] 一 5, 11ージヒ ドロー 6H—ピリ ド [2, 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11— [3— [N-ethyl-N— [2 -— [N-ethyl-N— [4 -— (4-n-propyl-1-11piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] force rubamoyl] propionyl] -1 5 , 11 jihi draw 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1—one
融点 : 115 - 118 Melting point: 115-118
元素分析値 (C36H47N703として) Elemental analysis (as C 36 H 47 N 7 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 69.09 7.57 15.67 Theoretical 69.09 7.57 15.67
実験値 68.94 7.66 15.54 実施例 9 Experimental value 68.94 7.66 15.54 Example 9
11一 [3— [N—ェチル— N— [2— [N—ェチルー N— [4一 (4 一イ ソプロ ピル一 1— ピペラジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力 ルバモイル] プロピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2, 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン
融点 : 119— 121 11-1- [3— [N-Ethyl—N— [2— [N—Ethyl-N— [4- (4-Isopropyl-1—Piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] Power Lubamoyl] propionyl] 1 5 , 11—dihidro 6H—pyrid [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1—one Melting point: 119-121
元素分析値 (C36H47N703 · 0.4H2Oとして) Elemental analysis (as C 36 H 47 N 7 0 3 · 0.4H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.31 7.61 15.49 Theoretical 68.31 7.61 15.49
実験値 68.17 7.49 15.47 実施例 10 Experimental value 68.17 7.49 15.47 Example 10
11— [3— [N—ェチルー N— [2— [N—メ チルー N— (4ーモ ルホ リ ノベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] - 5, 11— ジ ヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジ ァゼピン一 6—オ ン 11— [3— [N-ethyl-N— [2 -— [N-methyl-N— (4-methylphosphorinobenzyl) amino] ethyl] dirubamoyl] propionyl] -5,11—dihydro 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1—on
融点 : 140一 141 V Melting point: 140-141 V
元素分析値 (C32HQ8N604 · 0.3H2Oとして) Elemental analysis (as C 32 H Q8 N 6 0 4 · 0.3H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 66.72 6.75 14.59 Theory 66.72 6.75 14.59
実験値 66.78 6.66 14.57 実施例 11 Experimental value 66.78 6.66 14.57 Example 11
11一 [3— [N—ェチル一 N— [2— [N—メ チルー N— (4— ピ ペリ ジノベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ー ジ ヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジ ァゼピン一 6—オ ン 11-1- [3— [N-Ethyl-1-N— [2 -— [N-methyl-N— (4-piperidinobenzyl) amino] ethyl] potambyl] propionyl] 1.5,11-dihydro 6H — Pyrido [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1—on
融点 : 171 - 173 Melting point: 171-173
元素分析値 (C33H4()N603 · 0·4Η2Οと して) Elemental analysis (C 33 H 4 () N 6 0 3 · 0 · 4Η 2 Ο and with)
C (%) Η (%) Ν (%) C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 68.82 7.14 14.59 Theory 68.82 7.14 14.59
実験値 68.75 6.97 14.54 実施例 12
11— [3— [N—ェチルー N - [2— [N—メチルー N- [4— (4 一メチル一 1— ピペラジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモ ィル] プロピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン Experimental value 68.75 6.97 14.54 Example 12 11— [3— [N-ethyl-N- [2 -— [N-methyl-N- [4-((4-methyl-1-1-piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] dilvamoyl] propionyl] 1,5 11—Jihi Draw 6H—Pyrido [2,3—b] [1 4] Benzodiazepine 1—one
融点 : 143 - 145 V Melting point: 143-145 V
元素分析値 (C33H41N7O · 0.5H2Oとして) Elemental analysis value (as C 33 H 41 N 7 O · 0.5H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 66.87 7.14 16.54 Theory 66.87 7.14 16.54
実験値 66.78 7.00 16.38 実施例 13 Experimental value 66.78 7.00 16.38 Example 13
11一 [3— [N—ェチルー N— [2— [N— [4一 (4—ェチルー 1ー ピペラ ジニル) ベンジル] 一 N—メチル] ァ ミ ノ ] ェチル] カル バモイル] プロ ピオニル] 一 5 】 1ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1- [N-ethyl-N- [2--N- [4- (4- (ethyl-1-piperazinyl) benzyl] -1-N-methyl] amino] ethyl] carbamoyl] propionyl] -5 ] 1 jihi draw 6H— pyrido [2 3-b] [1, 4] benzodiazepine 1-one
融点 : 150― 152て Melting point: 150-152
元素分析値 (C34H43N703と して) Elemental analysis (as a C 34 H 43 N 7 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.32 7.25 16.40 Theoretical 68.32 7.25 16.40
実験値 68.07 7.22 16.37 実施例 14 Experimental value 68.07 7.22 16.37 Example 14
11一 [3— [N—ェチルー N— [2 [N—シクロプロピル一 N— (4一モルホ リ ノベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピ ォニル ] — 5, 11— ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3— b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1- [3— [N-ethyl-N— [2 [N-cyclopropyl-1-N— (4-morpholinobenzyl) amino] ethyl] pothambamoyl] propionyl] —5,11—dihydro-6H — Pyrido [2, 3— b] [1, 4] benzodiazepine 1-one
融点 : 135― 137て Melting point: 135-137
元素分析値 (C34H4()N604 · 0.5H2Oとして) Elemental analysis (C 34 H 4 () as N 6 0 4 · 0.5H 2 O )
C (%) H (%) N (%)
理論値 67.42 6.82 13.87 C (%) H (%) N (%) Theory 67.42 6.82 13.87
実験値 67.44 6.74 13.90 実施例 15 Experimental value 67.44 6.74 13.90 Example 15
実施例 5で得た 11一 [3— [N - (4 - t一ブチルォキシカルボ二 ルー 1ー ピペラジニルベンジル) 一 N—ェチルァ ミ ノ ] ェチル] 力 ルバモイル] プロピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 290mgを 4規定の塩 化水素含有 1, 4 -ジォキシン溶液 10mlに溶解し, 室温で一晩撹拌 した。 反応液を減圧留去した後, 残渣をクロ口ホルムに溶解し, 5% 炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液, 水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥後, 溶媒を減圧留去し, 得られた残渣をシ リ カゲルクロ マ ト グラフ ィ ー (ク ロ口ホルム : メ タ ノ ール : アンモニア水 = 30 : 1 : 0.1) で精製し, 11— [3— [N—ェチルー N— (1— ピペラジ ニルベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5 , 11ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 57mgを得た。 11- [3- [N- (4-t-Butyloxycarboxy 1-piperazinylbenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] power obtained in Example 5 Lubamoyl] propionyl] 1,5,11 —Dihydro 6H—Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-16-one 290 mg was dissolved in 10 ml of 1,4-dioxin solution containing 4N hydrogen chloride and stirred overnight at room temperature. . After evaporating the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform and washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography (clo-form: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1), and purified by 11- [3- [N-ethyl-N- (1-piperazinylbenzyl) amino] ethyl] pothambmoyl] propionyl] 1.5,11 dihydro 6H-pyrido [2,3— b] [1,4] benzodiazepin-6-one 57mg was obtained.
質置分析値 (mZz) : FAB 584 (MH+) Mass analysis value (mZz): FAB 584 (MH +)
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ : 0.90 (3Η, dt) , 1.00 (3Η , dt) , δ: 0.90 (3Η, dt), 1.00 (3Η, dt),
2.40 - 2.43 (4Η, m) , 2.47 - 2.50 (4H, m) , 2.77 - 2.82 (4H, m) , 2.95 - 3.00 (4H, m) , 3.12 - 3.25 (4H, m) , 3.42 (2H, d) , 2.40-2.43 (4Η, m), 2.47-2.50 (4H, m), 2.77-2.82 (4H, m), 2.95-3.00 (4H, m), 3.12-3.25 (4H, m), 3.42 (2H, d ),
6.81 (2H, d) , 7.07 - 7.11 (2Η , m) , 6.81 (2H, d), 7.07-7.11 (2Η, m),
7.41 - 8.31 (7H , m) 実施例 1と同様にして以下の実施例 16 (1) の化合物を得た。 実施例 16 (1) 7.41-8.31 (7H, m) The following compound of Example 16 (1) was obtained in the same manner as in Example 1. Example 16 (1)
11一 [3— [N—ェチルー N— (2— ヒ ドロキシェチル) 力ルバ
モイル] プロピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 一 b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6 -オン 11- [3— [N—ethyl-N— (2-hydroxyl) Moyl] propionyl] 1-5,11-dihidro 6H—pyrido [2,3-1b] [1,4] benzodiazepine-1 6-one
質!:分析値 (mZz) : FAB 383 (MH+) quality! : Analysis value (mZz): FAB 383 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.04 - 1.22 (3Η, m) , 2.48 - 2.65 (2H, m) , 2.80— 3.03 (2H, m) , 3.34 - 3.53 (4H, m) , 3.60 - 3.75 (2H, m) , 7.26 - 7.38 (1H, m) , 7.40 - 7.70 (4H , m) , 7.90 - 7.96 (1H, m) , 8.34 (1H, s) , 8.94一 9.00 (1H, m) 実施例 16 (2) δ: 1.04-1.22 (3Η, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.80—3.03 (2H, m), 3.34-3.53 (4H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 7.26-7.38 (1H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.94-9.00 (1H, m) Example 16 (2)
ォキザリルク ロ リ ド 170mgの塩化メチレン溶液 (10ml) にアル ゴン雰囲気下一 78てでジメ チルスルホキシ ド (DMSO) llOmgの 塩化メチレン溶液 (1ml) を加え, 25分撹拌した。 更に— 78て下, 実施例 16 (1) で得た 11— [3— [N—ェチル— N— (2— ヒ ドロ キシェチル) 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ー ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2, 3-b] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 200mg の塩化メチレン溶液 (10ml) を加え, 25分撹拌した。 次いで ト リ ェチルアミ ン (Et3N) 290mgを— 78て下加え, 室温に戻して 3時 間撹拌した。 反応液に氷冷下 [4—ィソプロピル一 1 -ピペラジニル ベンジル] ァ ミ ン lOOmg, 酢酸 (AcOH) 190mg, ナ ト リ ウム ト リアセ トキシボロハイ ドライ ド (NaBH (OAc) 3) 140mgを順次 加えた。 室温に戻して 1時間撹拌した後, 反応液を 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性にし, 塩化メチレン (10ml) で 2回抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後, 溶媒を減圧留去し, 得 られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム : メ タノ ール : アンモニア水 = 30: 1 : 0.1) で精製し, 得られた残渣 を酢酸ェチル . エーテルで結晶化するこ とによ り 11一 [3— [N - ェチルー N— [2— [N - [4一 (4一イ ソプロ ピル一 1ー ピペラジ
ニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 35mgを白色結晶として得た。 To a solution of oxalyl chloride (170 mg) in methylene chloride (10 ml) under an argon atmosphere was added a solution of dimethyl sulfoxide (DMSO) IIOmg (1 ml) in methylene chloride (1 ml), and the mixture was stirred for 25 minutes. In addition, 11- [3- [N-ethyl-N- (2-hydroxicetyl) pothamamoyl] propionyl] obtained in Example 16 (1), 1,11-dihidroh 6H-pyri [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one A solution of 200 mg of methylene chloride (10 ml) was added and stirred for 25 minutes. Next, 290 mg of triethylamine (Et 3 N) was added thereto at −78, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. To the reaction mixture were added [4-isopropyl-11-piperazinylbenzyl] amine, lOOmg, acetic acid (AcOH) 190mg, and sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3) 140mg in that order. After returning to room temperature and stirring for 1 hour, the reaction solution was made alkaline with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted twice with methylene chloride (10 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel gel chromatography (chromatography: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1). The resulting residue is crystallized from ethyl acetate and ether to give 11- [3— [N-ethyl-N— [2-—N— [4- (4-isopropyl-1—1-piperazine). Nyl) benzyl] amino] ethyl] lvamoyl] propionyl] -1,5,11-dihydro 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-16-one 35 mg as white crystals Was.
融点 : 103 - 105 Melting point: 103-105
元素分析値 (C34H43N703 · 0.5H2Oとして) Elemental analysis (as C 34 H 43 N 7 0 3 · 0.5H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 67.30 7.31 16.16 Theory 67.30 7.31 16.16
実験値 67.15 7.40 15.93 実施例 17 Experimental value 67.15 7.40 15.93 Example 17
ェチル 4一 [11一 (5, 11— ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン) ィル] 一 4一ォキソプチ レー ト 3.90gのエタノール懸濁液 (40ml) に氷冷下 1規定水酸化ナ ト リ ゥム 40m】を滴下した後, 室温で 25分撹拌した。 反応液を氷冷 し, 1規定塩酸 40mlを加え中和した後, 溶媒を減圧留去した。 残渣 に トルエン (20ml) を加え, 共沸留去により水を充分除いた。 得ら れた残渣のクロ口ホルム懸濁液 (60ml) に氷冷下 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァ ミ ノ プロピル) 力ルポジィ ミ ド塩酸塩 (WSC · HC1) 2.43g , N—ヒ ドロキシベンズ ト リアゾール (HOBT) 770mg, N* ーェチルー N— [4— (4一イソプロピル一 1—ピペラジニル) ベン ジル] 一 N—メチルァミ ン 3.67gを順次加え, 室温で一晩撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリゥムを加え, クロロホルムで 2回抽出し, それらをあわせて硫酸マグネシゥムで乾燥後, 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (ク ロ口ホル ム : メ タ ノール : アンモニア水 = 30 : 1 : 0.1) で精製し, イ ソプロ パノールより再結晶を 2回行うことにより, 11一 [3— [N - [2— [N—ェチルー N— [4一 (4—イ ソプロピル一 1ー ピペラジニル) ベ ンジル] 一 N—メチルァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオ二 ル] — 5 , 11—ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [1, 4] ベン
ゾジァゼピン一 6—オン 2.25gを白色結晶と して得た c Ethyl 4- [11-1 (5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-1-6-one) yl] 4-oxobutyrate 3.90 g ethanol suspension 1N sodium hydroxide (40m) was added dropwise to the suspension (40ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. The reaction solution was cooled on ice, neutralized by adding 40 ml of 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene (20 ml) was added to the residue, and water was sufficiently removed by azeotropic distillation. 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) hydroformamide hydrochloride (WSC HC1) 2.43 g, N-hydroxybenz Liasol (HOBT) 770 mg, N * -ethyl-N- [4- (4-Isopropyl-1-piperazinyl) benzyl] 3.67 g were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with 1N sodium hydroxide, extracted twice with chloroform, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1) and recrystallized twice from isopropanol. 11-1- [3-[N- [2-[N-Ethyl-N- [4- (4-Isopropyl-1-1-piperazinyl) benzyl] -1-N-methylamino] ethyl] -lvamoyl] propionyl] — 5, 11—Dihydro-6H—Pyrido [2, 3—b] [1, 4] Ben 2.25 g of zodiazepin-1-one obtained as white crystals c
融点 : 178 - 180 Melting point: 178-180
元素分析値 (C35H45N703と して) Elemental analysis (as a C 35 H 45 N 7 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.71 7.41 16.03 Theory 68.71 7.41 16.03
実験値 68.51 7.39 15.92 Experimental value 68.51 7.39 15.92
質 i分析値 (mZz) : FAB 612 (MH+) 実施例 18 Quality i Analysis value (mZz): FAB 612 (MH +) Example 18
ェチル 4一 [5— (5, 10—ジヒ ドロ一 11H -ジベンゾ [b, e] Ethyl 4- [5— (5,10-dihydro-1H-dibenzo [b, e]
[1, 4] ジァゼピン一 11一オン) ィル] 一 4—ォキソプチレー 卜 420mg のエタノール懸濁液 (8ml) に氷冷下 1規定水酸化ナ ト リゥム溶液 4. 2mlを滴下した後, 室温で 45分拢拌した。 反応液を氷冷し, 1規定 塩酸水 4.2mlを加え, 中和した後, 溶媒を減圧留去した。 残渣に ト ルェン (10ml) を加え, 共沸留去により, 水を充分除いた。 得られ た残渣の塩化メチレン溶液 (12ml) に, 氷冷下 1—ェチル— 3— (3 —ジメチルァミ ノプロピル) カルボジィ ミ ド塩酸塩(WSC.HC1) 250mg, N— ヒ ドロキシベンズ ト リ アゾール (HOBT) 150mg, N, N' — ジチルー N— (4一イ ソプロ ピル一 1一 ピペラジニルベンジル) ェチ レンジァミ ン 380mgを順次加え, 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 5%炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 飽和食塩水で洗浄し, 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し, 得られた残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (グロ口ホルム : メ タ ノ ール : ァ ンモニァ水 = 30: 1 : 0.1) にて精製し, 得られた油状物質を酢酸ェ チルーへキサンより結晶化することにより, 5— [3— [N -ェチル - N - [2— [N—ェチルー N— [4一 (4 -イ ソプロ ピル一 1ー ピ ペラ ジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオ ニル] — 5, 10—ジヒ ドロー 11H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジ ァゼピン一 11—オン 260mgを白色結晶と して得た。
融点 : 126 - 128 [1, 4] diazepine (111-one)) [yl] 14-oxobutyrate 4.2 ml of a 1N sodium hydroxide solution was added dropwise to a suspension of 420 mg of ethanol (8 ml) under ice-cooling and then at room temperature. The mixture was stirred for 45 minutes. The reaction solution was cooled on ice, and 4.2 ml of 1N hydrochloric acid was added to neutralize the mixture. The solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene (10 ml) was added to the residue, and water was sufficiently removed by azeotropic distillation. 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HC1) 250 mg, N-hydroxybenz triazole (HOBT) was added to a methylene chloride solution (12 ml) of the obtained residue under ice-cooling. 150 mg, N, N'-dityl-N- (4-isopropyl-111-piperazinylbenzyl) ethylenediamine (380 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (glo-form: methanol: ammonia water = 30: 1: 0.1), and the obtained residue was obtained. The oily substance was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 5- [3- [N-ethyl-N- [2 -— [N-ethyl-N— [4- (4-isopropyl-1-pipera). Dinyl) benzyl] amino] ethyl] lvamoyl] propionyl] — 5,10-dihydro 11H-dibenzo [b, e] [1,4] dazepin-1 11-one 260 mg as white crystals Obtained. Melting point: 126-128
元素分析値 (C37H48N603と して) Elemental analysis (as a C 37 H 48 N 6 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 71.12 7.74 13.45 Theory 71.12 7.74 13.45
実験値 70.84 7.82 13.33 Experimental value 70.84 7.82 13.33
質量分析値 (mZz) : FAB 625 (MH+) 実施例 18と同様にして以下の実施例 19乃至 22の化合物を得た。 実施例 19 Mass spectrometry value (mZz): FAB 625 (MH + ) In the same manner as in Example 18, the following compounds of Examples 19 to 22 were obtained. Example 19
5 - [3 - [N—ェチルー N— [2— [N— [4 - (4一イ ソプロ ピ ルー 1ー ピペラジニル) ベンジル] 一 N—メチルァ ミ ノ ] ェチル] 力 ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 10—ジヒ ドロー 11H—ジベンゾ [b, e] [1 , 4] ジァゼピン一 11一オン 5-[3-[N-ethyl] N— [2— [N— [4- (4-Isopropyl 1-piperazinyl) benzyl] -1-N-methylamino] ethyl] Power Lubamoyl] propionyl] 1 5 , 10—dihidro 11H—dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine-one
元素分析値 (C36H46N603 · 0.3H9Oとして) Elemental analysis (as C 36 H 46 N 6 0 3 · 0.3H 9 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 70.17 7.62 13.64 Theory 70.17 7.62 13.64
実験値 70.04 7.67 13.43 Experimental value 70.04 7.67 13.43
質量分析値 (mZz) : FAB 611 (MH+) 実施例 20 Mass spectrometry value (mZz): FAB 611 (MH +) Example 20
5 - [3— [N—ェチル— N— [2— [N—ェチルー N— (4ーモ ルホ リ ノベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 10—ジヒ ドロ一 11H—ジベンゾ [b, e] [1 , 4] ジァゼピ ンー 11一オン 5-[3— [N-Ethyl-N— [2 -— [N-Ethyl-N— (4-molepholinobenzyl) amino] ethyl] Powerbamoyl] propionyl] 1, 5, 10—Dihydro 1H —Dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine 11-one
質鱼分析値 (mZz) : FAB 584 (MH+) Quality analysis value (mZz): FAB 584 (MH +)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 1.01 - 1.14 (6Η , m) , 2.05 - 2.50 (2H , m) , 2.53 - 2.57 (4H , m) , 2.68 - 3.03 (2H, m) , 3.11 - 3.15 (4H , m) , 3.23— 3.30 (4H, m) ,
3.50一 3.53 (2H , m) 3.80一 3.90 (4H, m) 6.83 (2Η , t) , 7.10 Γ.13 (1H , m) , δ: 1.01-1.14 (6Η, m), 2.05-2.50 (2H, m), 2.53-2.57 (4H, m), 2.68-3.03 (2H, m), 3.11-3.15 (4H, m), 3.23—3.30 (4H, m), 3.50-1 3.53 (2H, m) 3.80-1 3.90 (4H, m) 6.83 (2Η, t), 7.10 Γ.13 (1H, m),
7.16一 7.31 (3H , m) 7.38一 7.45 (2Η , m) 7.57一 7.65 (2H , m) 7.96 (1H , s) , 7.16-1 7.31 (3H, m) 7.38-1 7.45 (2Η, m) 7.57-1 7.65 (2H, m) 7.96 (1H, s),
8.18一 8.30 (1H, m) 実施例 21 8.18-1 8.30 (1H, m) Example 21
5 - [3— [N—ェチルー N— [2— [N—ェチルー N— [4一 (4 —ェチルー 1一 ピペラジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモ ィル] プロ ピオニル] 一 5 , 10—ジヒ ドロー 11 H—ジベンゾ [b , e] [1, 4] ジァゼピン一 11—オン 5-[3— [N-ethyl-N— [2— [N-ethyl-N— [4- (4-ethyl-1 piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] rubambayl] propionyl] 1 5, 10—Dihydro 11 H—Dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine 1 11-one
質量分析値 (mZz) : FAB 611 (MH+) Mass spec (mZz): FAB 611 (MH +)
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ : 0.88 - 1.04 (9Η, m) , 2.42 - 2.67 (14H, m) , δ: 0.88-1.04 (9Η, m), 2.42-2.67 (14H, m),
3.08 - 3.46 (10H, m) , 6.83— 6.85 (2H, m) , 7.11 (2Η , d) , 7.19 - 7.83 (8H, m) , 3.08-3.46 (10H, m), 6.83-6.85 (2H, m), 7.11 (2Η, d), 7.19-7.83 (8H, m),
10.60 - 10.70 (1Η , m) 実施例 22 10.60-10.70 (1Η, m) Example 22
5— [3 - N - [2— (N—ベンジル一 N—ェチルァ ミ ノ) ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 10—ジヒ ドロー 11H— ジベンゾ [b, e] [1 , 4] ジァゼピン一 11一オン 5— [3-N- [2— (N-benzyl-1-N-ethylamino) ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,10-dihidrone 11H—dibenzo [b, e] [1 , 4] Jazepine One
質量分析値 (mZz) : FAB 499 (MH+) Mass spectrometry value (mZz): FAB 499 (MH + )
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO— d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ : 0.88— 1.04 (6Η , m) , 2.06 - 2.09 (1H , m) , 2.44 - 2.51 (6H, m) , 2.65 - 2.69 (1H , m) , 3.12 - 3.15 (1H , m) , 3.24 - 3.29 (3H , m) , 3.54 - 3.56 (2H, m) , 7.20 - 7.81 (13H, m) , 10.60一 10.66 (1H , m)
実施例 23 δ: 0.88-1.04 (6Η, m), 2.06-2.09 (1H, m), 2.44-2.51 (6H, m), 2.65-2.69 (1H, m), 3.12-3.15 (1H, m), 3.24-3.29 (3H, m), 3.54-3.56 (2H, m), 7.20-7.81 (13H, m), 10.60-10.66 (1H, m) Example 23
ェチル 4一 [11— (5, 11—ジ ヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン) ィル〕 一 4一ォキソプチ レー ト 350mgのエタ ノール懸濁液 (5ml) に氷冷下 1規定水酸化ナ ト リ ゥム 3.5mlを滴下した後, 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷 冷後, 1規定塩酸 3.5mlを加え, 中和した後, 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣の DMF溶液 (10ml) に氷冷下 1—ェチルー 3 - (3 - ジメ チルァ ミ ノプロ ピル) カルポジイ ミ ド塩酸塩 220mg, N— ヒ ド ロキシベンズ ト リ アゾール 70mg, [N, Ν' —ジェチルー N— (4 —フルォロベンジル)] エチレンジァ ミ ン 230mgを順次加え, 室温 で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し, 得られた残渣に酢酸ェチルを 加え, 5%炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 水で洗浄した。 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後, 溶媒を減圧留去し, 得られた残渣をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (ク ロ ロホノレム : メ タ ノ ール = 30 : 1) で 精製し, 得られた油状物質を酢酸ェチルーエーテルよ り結晶化する ことにより, 11一 [3— [N - [2— [N—ェチルー N— (4一フル ォロベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] — 5 , 11 — ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6 -オン 150mgを白色結晶と して得た。 融点 : 160― 162て 4- (11— (5,11—dihydro 6H—pyrid [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 16-one) yl] 14-oxobutylate 350 mg ethanol suspension 3.5 ml of 1N sodium hydroxide was added dropwise to the suspension (5 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction solution was cooled on ice, 3.5 ml of 1N hydrochloric acid was added for neutralization, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To a DMF solution (10 ml) of the obtained residue was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 220 mg under ice-cooling, N-hydroxybenztriazole 70 mg, [N, Ν ' —Jetyl-N— (4-fluorobenzyl)] Ethylenediamine (230 mg) was added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chlorophonolem: methanol = 30: 1). The obtained oily substance was crystallized from ethyl acetate-ether to give 11- [3- [N- [2- [N-ethyl-N- (4-fluorobenzyl) amino] ethyl] -1-N- [Ethylcarbamoyl] propionyl] —5,11—dihydro-6H—pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-16-one 150 mg was obtained as white crystals. Melting point: 160-162
元素分析値 (C29H32N503F · 0.2H2Oと して) Elemental analysis (as a C 29 H 32 N 5 0 3 F · 0.2H 2 O)
C (%) H (·%) N (%) F ( ) 理論値 66.83 6.27 13.44 3.65 実験値 66.64 6.26 13.46 3.67 質量分析値 (mZz) : FAB 518 (MH+) 実施例 23と同様にして以下の実施例 24乃至 58の化合物を得た, 実施例 24
11一 [3— [N— [2— [N—ェチルー N— (3— ピリ ジルメチル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2 , 3 - b] [1, 4] ベンゾジァゼピ ンー 6—オン C (%) H (·%) N (%) F () Theoretical value 66.83 6.27 13.44 3.65 Experimental value 66.64 6.26 13.46 3.67 Mass spectrometry value (mZz): FAB 518 (MH +) Examples 24 to 58 were obtained, Example 24 11-1- [3— [N— [2 -— [N-ethyl-N— (3-pyridylmethyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11-dihidroh 6H—pyrido [ 2, 3, -b] [1, 4] benzodiazepine 6-one
原料化合物: N, N* ージェチル— N— (3—ピリ ジルメチル) ェ チレンジア ミ ン Starting compound: N, N * -Jetyl-N- (3-pyridylmethyl) ethylenediamine
融点 : 152— 154て Melting point: 152-154
元素分析値 (C28H32N603 · 0.2H2Oと して) Elemental analysis (as a C 28 H32N 6 0 3 · 0.2H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 66.70 6.48 16.67 Theoretical 66.70 6.48 16.67
実験値 66.55 6.48 16.69 Experimental 66.55 6.48 16.69
質量分析値 (mZz) : FAB 501 (MH+) 実施例 25 Mass spectrometry value (mZz): FAB 501 (MH +) Example 25
11一 [3 - [N— [2— [N— (2—ク ロ口ベンジル) 一 N—ェチ ルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジ ヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 11-1 [3-[N— [2— [N— (2-cyclobenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11-diphenyl Doro 6H—Pyrido [2,3-b] [1,4] Benzodiazepine 1—one
原料化合物 : N— (2—ク ロ口ベンジル) 一 N. N' —ジェチルェ チレンジア ミ ン Starting compound: N- (2-cyclobenzyl) -N.N'-Jetlje-Tylenediamine
融点 : 137 - 140で , Melting point: 137-140,
元素分析値 (C2gH32N503Cl · 0.6H2Oとして) Elemental analysis (as C 2 gH 32 N 5 0 3 Cl · 0.6H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C1 (%) 理論値 63.93 6.14 12.85 6.51 実験値 63.72 5.78 13.10 6.53 質量分析値 (mZz) : FAB 535 (MH+) 実施例 26 C (%) H (%) N (%) C1 (%) Theoretical value 63.93 6.14 12.85 6.51 Experimental value 63.72 5.78 13.10 6.53 Mass spectrometry value (mZz): FAB 535 (MH +) Example 26
11一 [3— [N— [2— [N—ェチルー N— (2—ナフチル) ァ
ノ ] ェチル] — N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11 ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン 一 6 -オン 11 One [3— [N— [2— [N—Ethyl-N— (2-Naphthyl)) [No] ethyl] — N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,6-dihydro 6H—pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-1 6-one
原料化合物: N, N' —ジェチル— N— (2—ナフチル) エチレン ジァ ミ ン Starting compound: N, N '—Jetyl—N— (2-Naphthyl) ethylenediamine
融点 : 102— 105て Melting point: 102-105
元素分析値 (C33H35N503と して) Elemental analysis (as a C 33 H 35 N 5 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 72.11 6.42 12.74 Theoretical 72.11 6.42 12.74
実験値 71.96 6.36 12.76 Experimental value 71.96 6.36 12.76
質量分析値 (mZz) : FAB 550 (MH+) 実施例 27 Mass spectrometry value (mZz): FAB 550 (MH + ) Example 27
11一 [3 - [N— [2 - [N—ェチルー N— (4一メチルベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] — N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11 -ジ ヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピ ンー 6—オン 11-1- [3- [N— [2- [N-Ethyl-N— (4-methylbenzyl) amino] ethyl] —N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11-dihydro-6H— Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one
原料化合物: N, N' 一ジェチルー N— (4—メ チルベンジル) ェ チレンジア ミ ン Starting compound: N, N'-Jethyl-N- (4-methylbenzyl) ethylenediamine
融点 : 155— 157て Melting point: 155-157
元素分析値 (C3()H35N503 · 0.2H2Oと して) Elemental analysis (C 3 () as the H 35 N 5 0 3 · 0.2H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 69.66 6.90 13.54 Theoretical 69.66 6.90 13.54
実験値 69.55 6.75 13.55 Experimental value 69.55 6.75 13.55
質童分析値 (mZz) : FAB 514 (MH+) 実施例 28 Quality analysis of children (mZz): FAB 514 (MH +) Example 28
11一 [3— [N— [2— [N—ェチルー N— (4—ニ ト ロベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5,
11—ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [1, 4] ベンゾジァゼピ ンー 6—オン 11-1- [3— [N— [2 -— [N-ethyl-N— (4-nitrobenzyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5 11—Dihydro 6H—Pyrido [2,3—b] [1,4] Benzodazepin 6—one
原料化合物 : N, N* 一 ジェチルー N— (4—ニ トロベンジル) ェ チレンジア ミ ン Starting compound: N, N * -Jethyl-N- (4-nitrobenzyl) ethylenediamine
融点 : 129 - 133 V Melting point: 129-133 V
元素分析値 (C29H32N605 · 0.1H2Oと して) Elemental analysis (as a C 29 H 32 N 6 0 5 · 0.1H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 63.75 5.94 15.38 Theoretical 63.75 5.94 15.38
実験値 63.59 5.79 15.24 Experimental value 63.59 5.79 15.24
質量分析値 (mZz) : FAB 545 (MH+) 実施例 29 Mass spectrometry value (mZz): FAB 545 (MH + ) Example 29
11— [3— [N— [3— (N—べンジルー N—ェチルァ ミ ノ) プロ ピル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11— ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3— b] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 6— ォン 11— [3— [N— [3— (N-benzyl-N-ethylethylamino) propyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11—dihydro-6H—pyridone [2, 3—b] [1, 4] benzodiazepine 6—one
原料化合物: N—ベンジル— N , N' —ジェチルー 1, 3—プロパ ンジア ミ ン Starting compound: N-benzyl-N, N'-Jetyl-1,3-propanediamine
融点 : 127 - 129 Melting point: 127-129
元素分析値 (C3()H35N503と して) Elemental analysis (C 3 () as the H 35 N 5 0 3)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 70.15 6.87 13.63 Theoretical 70.15 6.87 13.63
実験値 69.90 6.81 13.69 Experimental 69.90 6.81 13.69
質量分析値 (mZz) : FAB 514 (MH+) 実施例 30 Mass spectrometry value (mZz): FAB 514 (MH +) Example 30
11— [3— [N - [2— [N— (4一ブロモベンジル) 一 N—ェチ ルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァ
ゼピン一 6 —オン 11— [3— [N- [2— [N— (4-bromobenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11 dihidro 6H—pyri C [2, 3-b] [1, 4] Benzodia 1 Sepin 6 — ON
原料化合物 : N — (4 —ブロモベンジル) — N, N' —ジェチルェ チレンジァ ミ ン Starting compound: N — (4-bromobenzyl) — N, N '—
融点 : 170 - 171 °C Melting point: 170-171 ° C
元素分析値 (C2nH32N503Br と して) Elemental analysis (as the C 2 nH 32 N 5 0 3 Br)
C (%) H (%) N (%) Br(%) 理論値 60.21 5.58 12.11 13.81 実験値 60.12 5.53 12.19 13.56 質量分析値 (mZz) : FAB 579 (MH+) 実施例 31 C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 60.21 5.58 12.11 13.81 Experimental value 60.12 5.53 12.19 13.56 Mass spectrometry value (mZz): FAB 579 (MH + ) Example 31
11 一 [3— [N— [2— [N —ェチルー N— (4 —メ トキシカルボ ニルベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N —ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] — 5, 11 —ジヒ ドロ一 6H — ピリ ド [2 , 3 - b] [】, 4] ベンゾジァゼピン一 6 —オン 11 1 [3— [N— [2— [N—Ethyl-N— (4—Methoxycarbonylbenzyl) amino] ethyl] 1 N—Ethylcarbamoyl] propionyl] —5,11—Dihydro-1H— Pyrido [2,3-b] [], 4] benzodiazepine 1—one
原料化合物: N, N' —ジェチルー N— (4—メ トキシカルボニル ベンジル) エチ レンジア ミ ン Starting compound: N, N'-Jetyl-N- (4-Methoxycarbonylbenzyl) ethylenediamine
融点 : 116 — 118て Melting point: 116-118
元素分析値 (C31 H35N505と して) Elemental analysis (as a C 31 H 35 N 5 0 5 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 66.77 6.33 12.56 Theory 66.77 6.33 12.56
実験値 66.83 6.29 12.52 Experimental 66.83 6.29 12.52
質量分析値 (mZz) : FAB 558 (MH+) 実施例 32 Mass spectrometry value (mZz): FAB 558 (MH +) Example 32
11 一 [3 - [N— [2— [N—ェチルー N— (4— ピリ ジルメチル) ァ ミ ノ ] ェチル] — N—ェチルカルバモイル] プロピオニル] 一 5, 11 —ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピ ンー 6 —オン
原料化合物: N, N' —ジェチルー N— (4— ピリ ジルメチル) ェ チレンジア ミ ン 11 1 [3-[N— [2— [N-ethyl-N— (4-pyridylmethyl) amino] ethyl] — N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1,5,11 —dihydro-6H-pyrido [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 6—one Starting compound: N, N'-Jetyl-N- (4-pyridylmethyl) ethylenediamine
融点 : 152― 154 X Melting point: 152-154 X
元素分析値 (C28H32N609 · 0.3Η2Οと して) Elemental analysis (C 28 H 32 N 6 0 9 · 0.3Η 2 Ο and with)
C (%) Η (%) Ν (%) C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 66.46 6.49 16.61 Theoretical 66.46 6.49 16.61
実験値 66.29 6.34 16.65 Experimental value 66.29 6.34 16.65
質量分析値 (m/z) : FAB 501 (MH+) 実施例 33 Mass spectrometry value (m / z): FAB 501 (MH + ) Example 33
11 - [3— [N— [2 - (N—べンジルー N—ェチルァ ミ ノ) ェチ ル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11一ジヒ ド 口一 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—才 ン 11- [3— [N— [2-(N-benzyl-N-ethylamino) ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1-5,11-dihydro 1-6H—pyridone 2, 3, -b] [1, 4] Benzodazepine 1-6 years old
原料化合物: N—ベンジル— N, N' -ジェチルェチレンジアミ ン 融点 : 157 - 160て Starting compound: N-benzyl-N, N'-Jethylethylenediamine Melting point: 157-160
元素分析値 (C2。H33N503 · 0.4H2Oとして) Elemental analysis (as C 2 .H 33 N 5 0 3 · 0.4H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.73 6.72 13.82 Theory 68.73 6.72 13.82
実験値 68.82 6.63 13.92 Experimental 68.82 6.63 13.92
質量分析値 (mZz) : FAB 500 (MH+) 実施例 34 Mass spectrometry value (mZz): FAB 500 (MH +) Example 34
11一 [3— [N—ェチルー N— [2— (N—ェチルー N—フ エネ チルァ ミ ノ) ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジ ヒ ドロー 6H -ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6 一オン 11-1- [3— [N-ethyl-N— [2 -— (N-ethyl-N-phenylethylamino) ethyl] caphambyl] propionyl] 1,5,11—dihydro 6H-pyrido [2,3 -b] [1, 4] Benzodazepine
原料化合物 : N, Ν' —ジェチルー Ν—フヱネチルエチレンジア ミ
融点 : 158一 161 Raw material compound: N, Ν'-Jetyl-Ν-Phenethylethylenediamine Melting point: 158-161
元素分析値 (C3()H35N503 · 0.4H2Oと して) Elemental analysis (C 3 () as the H 35 N 5 03 · 0.4H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 69.18 6.93 13.45 Theoretical 69.18 6.93 13.45
実験値 69.25 6.75 13.47 Experimental 69.25 6.75 13.47
質量分析値 (mZz) : FAB 514 (MH+) 実施例 35 Mass spectrometry value (mZz): FAB 514 (MH +) Example 35
11一 [3— [N— [2 - [N—ェチルー N— (4—メ トキシベンジ ル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロ一 6H—ピリ ド [2 , 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 11-1 [3— [N— [2— [N-ethyl-N— (4-methoxybenzyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1-5,11—dihydro-1H Pyrido [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1-one
原料化合物 : N, N* — ジェチルー N— (4—メ トキシベンジル) エチ レンジア ミ ン Starting compound: N, N * — Jethyl-N— (4-Methoxybenzyl) Ethylenediamine
融点 : 121 V Melting point: 121 V
元素分析値 (CsoH^N^O · 0.1H2Oと して) Elemental analysis value (as a CsoH ^ N ^ O · 0.1H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 67.80 6.68 13.18 Theory 67.80 6.68 13.18
実験値 67.70 6.54 13.25 Experimental value 67.70 6.54 13.25
質量分析値 (mZz) : FAB 530 (MH+) 実施例 36 Mass spectrum (mZz): FAB 530 (MH +) Example 36
11— [3 - [N— [2— [N—ェチル一 N— (3—メ トキシべンジ ル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2 , 3— b] [ 1, 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 11— [3— [N— [2— [N—ethyl-N— (3-methoxybenzyl) amino] ethyl] —N-ethylcarbamoyl] propionyl] —1,5—11 6H—Pyrido [2,3—b] [1,4] Benzodiazepine-one 6—one
原料化合物 : N, N' — ジェチルー N— (3—メ トキシベンジル) エチレンジア ミ ン Starting compound: N, N '— Jethyl-N— (3-Methoxybenzyl) ethylenediamine
融点 : 98— 99
元素分析値 (C3()H35N504 · 0·5Η2Οと して) Melting point: 98-99 Elemental analysis (C 3 () H 35 N 5 0 4 · 0 · 5Η 2 Ο and with)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 66.90 6.74 13.00 Theoretical 66.90 6.74 13.00
実験値 66.86 6.57 13.12 Experimental value 66.86 6.57 13.12
質量分析値 (mZz) : FAB 530 (MH+) 実施例 37 Mass spectrometry value (mZz): FAB 530 (MH +) Example 37
11一 [3— [N - [2— [N - (4—ク ロ口ベンジル) 一 N—ェチ ルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ージヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4 ] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 11-1- [N- [2-[N- (4-cyclobenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1-1,11 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1-one
原料化合物 : N— (4—クロ口ベンジル) 一 N, N' — ジェチルェ チレンジア ミ ン Starting compound: N— (4-chlorobenzyl) -1-N, N'—
融点 : 167 - 168。C Melting point: 167-168. C
元素分析値 (C2gH32N503Cl · 0.1H2Oと して) Elemental analysis (C 2 gH 32 N 5 0 3 as a Cl · 0.1H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C1 (%) 理論値 65.00 6.06 13.07 6.62 実験値 64.90 6.03 13.12 6.51 質量分析値 (mZz) : FAB 534 (MH+) 実施例 38 C (%) H (%) N (%) C1 (%) Theoretical value 65.00 6.06 13.07 6.62 Experimental value 64.90 6.03 13.12 6.51 Mass spectrometry value (mZz): FAB534 (MH +) Example 38
11— [3 - [N - [2— [N - (3—ク ロ口ベンジル) 一 N—ェチ ルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 11— [3— [N— [2— [N— (3-cyclobenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11—dihidro 6H—Pyrido [2,3-b] [1,4] Benzodiazepine 1-one
原料化合物: N— (3—クロ口ベンジル) — N, N' —ジェチルェ チレンジア ミ ン Starting compound: N— (3-chlorobenzyl) —N, N′—Jetlethylene diamine
融点 : 146 - 147て Melting point: 146-147
元素分析値 (C29H32N503C1 · 0.2H2Oと して)
C (%) H (%) N (%) C1 (%) 理論値 64.78 6.07 13.03 6.59 実験値 64.68 5.96 13.06 6.67 質量分析値 (mZz) : FAB 534 (MH+) 実施例 39 Elemental analysis (C 2 9H32N 5 0 3 as the C1 · 0.2H 2 O) C (%) H (%) N (%) C1 (%) Theoretical 64.78 6.07 13.03 6.59 Experimental 64.68 5.96 13.06 6.67 Mass spectrometry (mZz): FAB534 (MH + ) Example 39
11一 [3 - [N - [2 - [N—ェチルー N— (3, 4—メチレンジ ォキシベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プ 口 ピオニル ] 一 5 , 11—ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1- [3- [N- [2-[N-Ethyl-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] pionyl] -15,11-dihydro 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1—one
原料化合物 : N, N' —ジェチル— N— (3, 4—メ チレンジォキ シベンジル) エチ レンジァ ミ ン Starting compound: N, N'-Jetyl-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) Ethylenediamine
融点 : 130 - 132て Melting point: 130-132
元素分析値 (C3oH«33N505 · 0,4H9Oと して) Elemental analysis (C 3 oH «33N 5 0 5 · 0,4H 9 O and with)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 65.42 6.18 12.71 Theoretical 65.42 6.18 12.71
実験値 65.19 6.12 12.92 Experimental value 65.19 6.12 12.92
質量分析値 (mZz) : FAB 544 (MH+) 実施例 40 Mass spectrometry value (mZz): FAB 544 (MH +) Example 40
11一 [3 - [N— [2 - [N—ェチルー N— (3—テニル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジ ヒ ドロー 6H— ピリ ド [ 2 , 3 - b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6 一オン 11-1 [3-[N— [2-[N-ethyl-N- (3-thenyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11-dihydro 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-one
原料化合物: N, N* —ジェチル— N— (3—チェニルメチル) ェ チレンジア ミ ン Starting compound: N, N * —Jetyl—N— (3-Chenylmethyl) ethylenediamine
融点 : 160 - 161 Melting point: 160-161
元素分析値 (Co7HQ1N503S · 0.4H2Oと して) Elemental analysis (as a Co 7 H Q1 N 5 0 3 S · 0.4H 2 O)
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 63.23 6.25 13.66 6.25 実験値 63.16 6.16 13.62 6.33 質量分析値 (mZz) : FAB 506 (MH+) 実施例 41 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical value 63.23 6.25 13.66 6.25 Experimental value 63.16 6.16 13.62 6.33 Mass spectrometry value (mZz): FAB 506 (MH +) Example 41
11— [3 - [N— [2— [N—ェチルー N— (4—フエニルシク ロ へキシル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオ 二ル] — 5, 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [1 , 4] ベ ンゾジァゼピン一 6—オン 11— [3— [N— [2— [N-ethyl-N— (4-phenylcyclohexyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] —5,11—dihi draw 6H—pyrid [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1—on
原料化合物: N, N' —ジェチルー N— (4ーフヱニルシクロへキ シル) エチレンジァ ミ ン Starting compound: N, N'-Jetyl-N- (4-phenylcyclohexyl) ethylenediamine
融点 : 172— 175て Melting point: 172-175
元素分析値 (C3/1 Η41Ν5〇3 · 0·6Η2Οと して) Elemental analysis (C 3/1 Η 41 Ν 5 Rei_3 · 0 · 6Η 2 Ο and with)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 70.59 7.35 12.11 Theoretical 70.59 7.35 12.11
実験値 70.29 7.11 12.18 Experimental value 70.29 7.11 12.18
質量分析値 (mZz) : FAB 568 (MH+) 実施例 42 Mass spectrometry value (mZz): FAB 568 (MH + ) Example 42
11一 [3— [N— [2— [N—ェチルー N— (2 -メ トキシベンジ ル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 6—オン 11-1- [3— [N— [2 -— [N-Ethyl-N— (2-methoxybenzyl) amino] ethyl] —1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -15,11—Dihidro 6H—pyri C [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1-one
原料化合物 : N, N' — ジェチルー N— (2— メ トキシベンジル) エチレンジア ミ ン Starting compound: N, N '— Jethyl-N— (2-Methoxybenzyl) Ethylenediamine
融点 : 119— 120て Melting point: 119-120
元素分析値 (C3()H35N504と して) Elemental analysis (C 3 () as the H 35 N 5 0 4)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.03 6.66 13.22
実験値 67.75 6.68 13.11 Theory 68.03 6.66 13.22 Experimental 67.75 6.68 13.11
質量分析値 (mZz) : FAB 530 (MH+) 実施例 43 Mass spectrometry value (mZz): FAB 530 (MH + ) Example 43
11 一 [3— [N - [2 - [N - (4ージメチルァ ミ ノベンジル) 一 N—ェチルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオ ニル] 一 5 , 11 —ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベ ンゾジァゼピン一 6—オン 11 1 [3— [N- [2- [N- (4-dimethylaminobenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1-5,11—dihydro-6H— Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1-on
原料化合物 : N— (4— ジメ チルァ ミ ノベンジル) — N , N' —ジ ェチルエチ レンジア ミ ン Starting compound: N— (4—dimethylaminobenzyl) —N, N′—diethylethylenediamine
融点 : 114 _ 116て Melting point: 114-116
元素分析値 (C31 Η38Ν603 · 0.2H2Oと して) Elemental analysis value (as C 31 Η 38 Ν 60 3 · 0.2H 2 O)
C {%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.16 7.09 15.38 Theory 68.16 7.09 15.38
実験値 67.88 7.02 15.38 Experimental value 67.88 7.02 15.38
質量分析値 (m/z) : FAB 543 (MH+) 実施例 44 Mass spectrum (m / z): FAB 543 (MH +) Example 44
11 一 [3— [N— [2— [N—ェチルー N— (4— ヒ ドロキシベン ジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ージヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジ ァゼピン一 6—オン 11 1 [3— [N— [2— [N-ethyl-N— (4-hydroxybenzyl) amino] ethyl] 1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1,5,11 dihidro 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1-one
原料化合物: N, N' — ジェチル— N— (4— ヒ ドロキシベンジル) エチレ ンジア ミ ン Starting compound: N, N '-getyl-N-(4-hydroxybenzyl) ethylenediamine
融点 : 156 - 157 Melting point: 156-157
元素分析値 (C29H33N504と して) Elemental analysis (as a C 29 H 33 N 5 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 67.55 6.45 13.58 Theory 67.55 6.45 13.58
実験値 67.28 6.50 13.39
質量分析値 (mZz) : FAB 516 (MH+) 実施例 45 Experimental value 67.28 6.50 13.39 Mass spectrometry value (mZz): FAB 516 (MH +) Example 45
11— [3— [N - [2 - [N— (2, 3—ジメ チル一 4ーメ トキシ ベンジル) 一 N—ェチルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイ ル] プロピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H—ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11— [3— [N— [2— [N— (2,3-dimethyl-14-methoxybenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] —N-ethylcarbamoyl] propionyl] -15,11— Jihi Draw 6H—Pyrido [2,3-b] [1,4] Benzodazepine 1-one
原料化合物 : N, N' — ジェチル— N— (2 3—ジメ チルー 4 メ トキシベンジル) エチレ ンジァ ミ ン Starting compound: N, N '— getyl—N— (23-dimethyl-4 methoxybenzyl) ethylenediamine
融点 : 139 - 140て Melting point: 139-140
元素分析値 (C32H39N504と して) Elemental analysis (as a C 32 H 39 N 5 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.92 7.05 12.56 Theory 68.92 7.05 12.56
実験値 68.99 7.05 12.51 Experimental value 68.99 7.05 12.51
質量分析値 (mZz) : FAB 558 (MH+) 実施例 46 Mass spectrum (mZz): FAB 558 (MH +) Example 46
11一 [3— [N— [2 - [N—ェチル一 N— (4ーメ チルチオベン ジル) ァ ミ ノ ] ェチル〕 一 N—ェチルカルバモイル] プロピオニル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジ ァゼピン一 6—オン 11-1- [3— [N— [2-[N-Ethyl-1-N— (4-methylthiobenzyl) amino] ethyl] -1-N-Ethylcarbamoyl] propionyl] 15,11—DihiDraw 6H—Pyri [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1-one
原料化合物 : N, N' —ジェチルー N— (4—メチルチオベンジル) エチ レ ンジァ ミ ン Starting compound: N, N'-Jetyl-N- (4-methylthiobenzyl) ethylenediamine
融点 : 143 - 144 Melting point: 143-144
元素分析値 (C3()H35N503Sとして) Elemental analysis (C 3 () as H 35 N 5 0 3 S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 66.03 6.46 12.83 5.88 実験値 65.73 6.44 12.69 5.75 質量分析値 (mZz) : FAB 546 (MH+)
実施例 47 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 66.03 6.46 12.83 5.88 Experimental 65.73 6.44 12.69 5.75 Mass spectrometry (mZz): FAB 546 (MH +) Example 47
11一 [3— [N— [2— [N—ェチルー N— (4一ェチルベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ージヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4 ] ベンゾジァゼピ ンー 6—オン 11-1 [3— [N— [2— [N-ethyl-N— (4-ethylbenzyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11 dihydro-6H—pyrido [ 2, 3, -b] [1, 4] benzodiazepin-6-one
原料化合物 : N, Ν' 一ジェチルー Ν— (4—ェチルベンジル) ェ チレンジア ミ ン Starting compound: N, Ν'-diethyl チ ル — (4-ethylbenzyl) ethylenediamine
融点 : 144一 146 °C Melting point: 144-146 ° C
元素分析値 (CQ1Hd7N50。 · 0.1H2Oと して) Elemental analysis (C Q1 Hd 7 N 5 0. · 0.1H 2 O and with)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 70.32 7.08 13.23 Theory 70.32 7.08 13.23
実験値 70.18 7.09 13.20 Experimental value 70.18 7.09 13.20
質!:分析値 (mZz) : FAB 528 (MH+) 実施例 48 quality! : Analysis value (mZz): FAB 528 (MH + )
11一 [3 - [N - [2— [N - (4一プロ ピルォキシベンジル) 一 N—ェチルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオ ニル] 一 5, 11ージヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3— b] [ 1, 4] ベ ンゾジァゼピン一 6—オン 11-1- [3- [N- [2 -— [N- (4-Propyroxybenzyl) -1-N-ethylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11 6H—pyrid [2,3—b] [1,4] benzodiazepine 1—on
原料化合物 : N— (4—プロピルォキシベンジル) — N, N' —ジ ェチルエチレンジァ ミ ン Starting compound: N— (4-propyloxybenzyl) —N, N′—diethylethylenediamine
融点 : 135— 137て Melting point: 135-137
元素分析値 (Cq2H39N504と して) Elemental analysis (as a Cq 2 H 39 N 5 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.92 7.05 12.56 Theory 68.92 7.05 12.56
実験値 68.85 7.00 12.50 Experimental value 68.85 7.00 12.50
質量分析値 (mZz) : FAB 558 (MH+)
実施例 49 Mass spectrometry value (mZz): FAB 558 (MH +) Example 49
11— [3— [N - [2 - [N—ェチル一 N— (4一 ト リ フルォロメ チルベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11 — ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11— [3— [N- [2-[N-Ethyl-1-N— (4-trifluoromethylbenzyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11—DihiDraw 6H — Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-1-one
原料化合物 : N, Ν' 一ジェチルー Ν— (4— ト リ フルォロメチル ベンジル) エチ レンジァ ミ ン Starting compound: N, Ν'-diethyl チ ル — (4-trifluoromethylbenzyl) ethylenediamine
融点 : 158 - 160 Ό Melting point: 158-160Ό
元素分析値 (C3oH32N503F3と して) Elemental analysis (as a C 3 oH 32 N 5 0 3 F 3)
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 63.48 5.68 12.34 10.04 実験値 63.33 5.72 12.30 9.97 質量分析値 (mZz) : FAB 568 (MH+) 実施例 50 C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical 63.48 5.68 12.34 10.04 Experimental 63.33 5.72 12.30 9.97 Mass spectrometry (mZz): FAB 568 (MH +) Example 50
11一 [3— [N— [2 - (N— シクロへキシルメチルー N—ェチル ァ ミ ノ)] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロ一 6H -ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピ ン一 6—オン 11-1- [3— [N— [2-(N-cyclohexylmethyl-N-ethylamino)] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b] [1,4] benzodiazepine 1 6-one
原料化合物: N—シク ロへキシルメ チルー N, N' —ジェチルェチ レンジア ミ ン Raw material compound: N-cyclohexylmethyl N, N'-Jetlhetylenediamine
融点 : 176— 177て Melting point: 176-177
元素分析値 (C2gH39N503と して) Elemental analysis (as a C 2g H 39 N 5 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.88 7.77 13.85 Theoretical 68.88 7.77 13.85
実験値 68.65 7.77 13.74 Experimental value 68.65 7.77 13.74
質量分析値 (mZz) : FAB 506 (MH+) 実施例 51
11 - [3— [N - [2— [N—ェチルー N— (4一イ ソプロ ピルべ ンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオ二 ル] 一 5 , 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベン ゾジァゼピン一 6—オン Mass spectrometry value (mZz): FAB 506 (MH +) Example 51 11- [3— [N- [2 -— [N-ethyl-N- (4-isopropylpyrbenzyl) amino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -15,11-dihi Draw 6H—Pyrido [2,3-b] [1,4] Benzodiazepine 1—one
原料化合物: N, N' —ジェチルー N— [4一 (2—メ チルェチル) ベンジル] エチレンジァ ミ ン Starting compound: N, N'-Jetyl-N- [4- (2-methylethyl) benzyl] ethylenediamine
融点 : 145 - 147 Melting point: 145-147
元素分析値 (C32H39N503 · 0.2H2Oと して) Elemental analysis (as a C 32 H 39 N 5 0 3 · 0.2H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 70.48 7.28 12.84 Theoretical 70.48 7.28 12.84
実験値 70.37 7.14 12.80 Experimental value 70.37 7.14 12.80
質量分析値 (mZz) : FAB 542 (MH+) 実施例 52 Mass spectrometry value (mZz): FAB 542 (MH + ) Example 52
11— [3 - [N _ [2— (N , N—ジベンジルァ ミ ノ) ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] — 5, 11—ジヒ ドロー 6H — ピリ ド [2, 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11— [3— [N _ [2— (N, N—dibenzylamino) ethyl] -N-ethylcarbamoyl] propionyl] —5,11—dihidro 6H—pyrid [2,3—b] [1, 4] benzodiazepine 1-one
原料化合物 : N, N—ジベンジル— N' —ェチルエチレンジァ ミ ン 融点 : 116 - 122て Starting compound: N, N-dibenzyl-N'-ethylethylenediamine Melting point: 116-122
質量分析値 (m/z) : FAB 562 (MH+) Mass spectrometry value (m / z): FAB 562 (MH +)
赤外線吸収スペク トル レ max (KBr) cm"1 : 3480 , 1740, 1700 , 1660, 1460, 1430, 1370, 1280 , 1170 実施例 53 Infrared absorption spectrum max (KBr) cm " 1 : 3480, 1740, 1700, 1660, 1460, 1430, 1370, 1280, 1170 Example 53
11一 [3— [Ν - [2— [Ν—ェチルー Ν— [4— (ピペリ ジニル 一 1 一ィル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] — Ν—ェチルカルバモイ ル] プロピオ二ル] — 5, 11—ジヒ ドロー 6Η— ピリ ド [2, 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1 [3— [Ν- [2— [Ν-ethyl] ー — [4- (piperidinyl-111-yl) benzyl] amino] ethyl] —diethylcarbamoyl] propionyl] —5 11—Jihi Draw 6Η—Pyrido [2,3-b] [1,4] Benzodiazepine 1—one
原料化合物 : N, N' —ジェチル— N— [4— (ピベリ ジ二ルー 1
一ィル) ベンジル] エチレ ンジァ ミ ン Starting compound: N, N '—Jetil— N— [4— Yl) benzyl] ethylenediamine
融点 : 158 - 160て Melting point: 158-160
元素分析値 (C34H42N603 · 0.1H2Oと して) Elemental analysis (as a C 34 H 42 N 6 0 3 · 0.1H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 69.86 7.28 14.38 Theoretical 69.86 7.28 14.38
実験値 69.67 7.17 14.33 Experimental value 69.67 7.17 14.33
質量分析値 (mZz) : FAB 583 (MH+) 実施例 54 Mass spectrum (mZz): FAB 583 (MH + ) Example 54
11一 [3— [N - [2 - [N—ェチルー N— (2—テニル) ァ ミ ノ ] ェチル] — N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11ージ ヒ ドロ一 6H— ピリ ド [ 2 , 3— b] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 6 一オン 11- [3— [N- [2-[N-ethyl-N— (2-thenyl) amino] ethyl] —N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1-5,11 dihydro-6H—pyri C [2, 3— b] [1, 4] Benzodazepine
原料化合物: Ν, Ν' —ジェチルー Ν— (2—チェニルメチル) ェ チレンジア ミ ン Ingredients: Ν, —'- Jethyl- ー-(2-Chenylmethyl) ethylenediamine
融点 : 156 - 157°C Melting point: 156-157 ° C
元素分析値 (C27H31N503S · 0.4H2Oと して) Elemental analysis (as a C 27 H 31 N 5 0 3 S · 0.4H 2 O)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 63.23 6.25 13.66 6.25 実験値 63.08 6.09 13.60 6.43 質量分析値 (mZz) : FAB 506 (MH+) 実施例 55 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 63.23 6.25 13.66 6.25 Experimental 63.08 6.09 13.60 6.43 Mass spectrometry (mZz): FAB 506 (MH +) Example 55
11一 [3— [N— [2 - (N—ベンジルー N—メチルァ ミ ノ) ェチ ル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11一 ジヒ ド 口一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—ォ 原料化合物 : N—ベンジル— N' —ェチルー N—メチルェチレンジ ァ ミ ン
融点 : 164― 166 11- [3— [N— [2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -15,11-1 , 3-b] [1, 4] Benzodiazepine 1-Raw material: N-benzyl-N'-ethyl-N-methylethylenediamine Melting point: 164-166
元素分析値 (C28H31N503 · 0.6H2Oと して) Elemental analysis (as a C 28 H 31 N 5 0 3 · 0.6H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 67.75 6.54 14.11 Theory 67.75 6.54 14.11
実験値 67.72 6.36 14.09 Experimental value 67.72 6.36 14.09
質量分析値 (mZz) : FAB 486 (MH+) 実施例 56 Mass spectrum (mZz): FAB 486 (MH +) Example 56
11一 [3— [N— [2— [N—べンジルー N—プロ ピルァ ミ ノ ] ェ チル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6— ォン 11-1- [3— [N— [2 -— [N-benzyl-N-propylamino] ethyl] -1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] -1,5,11-dihydro-6H—pyridone [2 , 3— b] [1, 4] Benzodazepine
原料化合物 : N—べンジルー N' —ェチルー N—プロ ピルエチレン ジァ ミ ン Starting compound: N-benzyl-N'-ethyl-N-propylethylenediamine
融点 : 152 - 153 Melting point: 152-153
元素分析値 (C3()H35N503 · 0.6H2Oと して) Elemental analysis (C 3 () as the H 35 N 5 0 3 · 0.6H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.71 6.96 13.35 Theory 68.71 6.96 13.35
実験値 68.46 6.68 13.28 Experimental value 68.46 6.68 13.28
質量分析値 (mZz) : FAB 514 (MH+) 実施例 57 Mass spectrometry value (mZz): FAB 514 (MH +) Example 57
11一 [3 - [N - [2— [N—ベンジフレー N—イ ソプロ ピルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N—ェチルカルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11—ジ ヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2, 3 - b] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6 一オン 11-1 [3-[N-[2— [N-benzifree N-isopropylamino] ethyl] 1-N-ethylcarbamoyl] propionyl] 1-5,11-dihydro-6H-pyrido [2 , 3-b] [1, 4] benzodiazepine
原料化合物: N—べンジルー N' —ェチル— N— (2—メチルェチ ル) エチレンジア ミ ン Starting compound: N-benzyl N'-ethyl-N- (2-methylethyl) ethylenediamine
融点 : 189 - 191 V
元素分析値 (C3()H35N503 · 0·3Η2Οと して) Melting point: 189-191 V Elemental analysis (C 3 () H 35 N 5 0 3 · 0 · 3Η 2 Ο and with)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 69.42 6.91 13.49 Theoretical 69.42 6.91 13.49
実験値 69.39 6.81 13.47 Experimental 69.39 6.81 13.47
質量分析値 (mZz) : FAB 514 (MH+) 実施例 58 Mass spectrum (mZz): FAB 514 (MH +) Example 58
11 一 [3 - [N — [2— [N — [4 一 (3 — ジェチルァ ミ ノ) プロ ピルォキシベンジル] 一 N—ェチルァ ミ ノ ] ェチル] 一 N —ェチル 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5 , 11 — ジ ヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3 — b] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 6 —オン 11 1 [3-[N — [2— [N — [4 1 (3 — cetiramino) propyloxybenzyl] 1 N—ethylamino] ethyl] 1 N —ethyl ethyl rubamoyl] propionyl] 1 5, 11 — dihydro 6H — pyrido [2, 3 — b] [1, 4] benzodiazepine 1 — on
原料化合物: N— [4一 (3— ジェチルァ ミ ノ) プロピルォキシベ ンジル] 一 N , N' ージェチルエチレンジァ ミ ン Starting compound: N— [4- (3-ethylethylamino) propyloxybenzil] -1-N, N'-Jetylethylenediamine
融点 : 99一 100て Melting point: 99-100
元素分析値 (C36H48N604として) Elemental analysis (as C 36 H 48 N 6 0 4 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 68.76 7.69 13.36 Theory 68.76 7.69 13.36
実験値 68.52 7.72 13.44 Experimental value 68.52 7.72 13.44
質 i分析値 (m/z) : FAB 629 (MH+) 実施例 1と同様にして以下の実施例 59, 実施例 60の化合物を得た。 実施例 59 Quality i Analytical value (m / z): FAB 629 (MH + ) In the same manner as in Example 1, the following compounds of Example 59 and Example 60 were obtained. Example 59
11 一 [3— [N —ェチルー N— [2丄 [N— (4—モルホ リ ノベン ジル) 一 N — (2 , 2, 2— ト リ フルォロェチル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5 , 11 — ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11 One [3— [N—Ethyru N— [2 丄 [N— (4-Morpholinobenzil) One N— (2,2,2-Trifluoroethyl) amino] ethyl] Caphambyl] propionyl ] 1, 11-Jihi draw 6H-Pyrid [2,3-b] [1,4] Benzodiazepine 1 -one
融点 : 153 - 155 V Melting point: 153-155 V
元素分析値 (Cq3H37N604F3 · 0.3H2Oとして) Elemental analysis (as Cq 3 H 37 N 6 0 4 F 3 · 0.3H 2 O)
C (%) H (%) N (%) F (%)
理論値 61.54 5.88 13.05 8.85 実験値 61.34 5.78 13.02 8.75 質量分析値 (mZz) : FAB 639 (MH+) 実施例 60 C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 61.54 5.88 13.05 8.85 Experimental value 61.34 5.78 13.02 8.75 Mass spectrometry value (mZz): FAB 639 (MH +) Example 60
11一 [3— [N—ェチルー N— [2— [N— (2—メ トキシェチル) 一 N _ (4—モルホ リ ノベンジル) ァ ミ ノ ] ェチル] 力ルバモイル〕 プロ ピオニル] 一 5, 11—ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [l, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 11-1- [3— [N-ethyl-N- [2-—N— (2-methoxyl) -1-N_ (4-morpholinobenzyl) amino] ethyl] -l-bamoyl] propionyl] -1,5— Jihi Draw 6H—Pyrido [2,3—b] [l, 4] Benzodiazepine 1—
融点 : 113 - 115 °C Melting point: 113-115 ° C
元素分析値 (C34H42N605 · 0.3H2Oと して) Elemental analysis (as a C 34 H 42 N 6 0 5 · 0.3H 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 65.85 6.92 13.55 Theory 65.85 6.92 13.55
実験値 65.63 6.86 13.50 Experimental value 65.63 6.86 13.50
質量分析値 (mZz) : FAB 615 (MH+)
Mass spectrometry value (mZz): FAB 615 (MH +)
以下に, 上記実施例で得られた化合物の化学構造式を掲記する 3 Hereinafter, the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Examples are listed.
nPr: ノルマルプロピル基, iPr イ ソプロピル基 nPr: normal propyl group, iPr isopropyl group
tBu : tert -ブチル基
表 4tBu: tert-butyl group Table 4
iPr : イ ソプロピル基
iPr: Isopropyl group
5 Five
nPr : ノルマルプロ ピル基, iPr : イ ソプロ ピル基
以下に, 本発明の別の化合物 (A— 1〜13 , B— :!〜 12 ) の化学 構造式を掲記する。 これらの化合物は前記実施例や製造法に記載の 方法とほぼ同様にして, 或はこれらの方法に, 当業者に自明の若干 の変法を適用して容易に製造することが可能である。 nPr: Normal propyl group, iPr: Isopropyl group The chemical structural formulas of the other compounds of the present invention (A-1 to 13, B-:! To 12) are described below. These compounds can be easily prepared in substantially the same manner as described in the above Examples and Preparation Methods, or by applying some modifications to these methods which are obvious to those skilled in the art.
iPr: イ ソプロピル基
表 8 iPr: Isopropyl group Table 8
Claims
1 .下 '般式 (I ) で示されるベンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩 1. The benzodiazepinone derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof
(式中の記号は以下の意味を有する, (The symbols in the formula have the following meanings.
X : 窒素原子又はメチン基 X: nitrogen atom or methine group
R 1 : 水素原子, 置換されていてもよい低級アルキル基又はシク口 ァルキル基 R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or cycloalkyl group
R 2 : 水素原子, 置換されていてもよい低級アルキル基, シクロア ルキル基, ァ リ ール基又はァラルキル基 R 2 : hydrogen atom, lower alkyl group which may be substituted, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group
A : 低級アルキレン基 A: Lower alkylene group
B環 : 置換されていてもよい, 炭化水素環基又は酸素原子, 硫黄原 子若しくは窒素原子を 1乃至 4個包含する 5員乃至 6員単環 ヘテロァ リ ール基 Ring B: optionally substituted hydrocarbon ring group or 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms
n : 1乃至 5の整数) n: integer from 1 to 5)
2. R 1が水素原子 ; ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基, メ ルカプ ト基, 低級アルキルチオ基若しくはシク口アルキル基で置 換されていてもよい低級アルキル基 ; 又はシクロアルキル基であ り, 2. R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group which may be substituted with a lower alkylthio group or a cycloalkyl group; or a cycloalkyl group;
R 2が水素原子; ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基, メ ルカプト基, 低級アルキルチオ基若しく はシク口アルキル基で置 換されていてもよい低級アルキル基 ; シク ロアルキル基 ; ァ リ ー ル基 ; 又はァラルキル基であり,
B環がァリール基, シクロアルキル基, 又は, 酸素原子, 硫黄原 子若しくは窒素原子を 1乃至 4個包含する 5員乃至 6員単環へテロ ァリ ール基であり . これらの環基は, 低級アルケニル基 ; 低級ァ ルキニル基 ; ハロゲン原子 ; 水酸基 ; メルカプト基 ; 低級アルキ ルチオ基 ; 低級アルコキシカルボニル基 ; カルボキシ基 ; スルホ ニル基 ; スルフ ィ ニル基 ; 低級アルキルスルホニル基 ; 低級アル キルスルフィニル基 ; 力ルバモイル基 ; モノ ー若しく はジ一低級 ァルキルカルバモイ ル基 ; 低級アル力 ノ ィ ル基 ; 低級アル力ノ ィ ルォキシ基 ; 二 トロ基 ; シァノ基 ; ア ミ ノ基 ; モノ 一若しくはジ 一低級アルキルァ ミ ノ基 ; C 1 — 3アルキレンジォキシ基 ; シクロ アルキル基 ; ァリール基; 置換されていてもよい含窒素飽和環基 ; 又は置換されていてもよい低級アルキル基若しく は低級アルコキ シ基からなる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい請求項 1記載 のベンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩。 R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group or a lower alkyl group which may be substituted with a cycloalkyl group; a cycloalkyl group; Or an aralkyl group; Ring B is an aryl group, a cycloalkyl group, or a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms. A lower alkynyl group; a lower alkynyl group; a halogen atom; a hydroxyl group; a mercapto group; a lower alkylthio group; a lower alkoxycarbonyl group; a carboxy group; a sulfonyl group; a sulfinyl group; a lower alkylsulfonyl group; Mono- or di-lower alkylcarbamoyl group; lower alkenyl group; lower alkenyl group; dinitro group; cyano group; amino group; Or di-lower alkylamino group; C 1-3 alkylenedioxy group; cycloalkyl group; aryl group; The benzodiazepinone derivative or the benzodiazepinone derivative according to claim 1, wherein the benzodiazepinone derivative may be substituted with 1 to 3 groups consisting of a nitrogen-containing saturated cyclic group; or an optionally substituted lower alkyl group or a lower alkoxy group. salt.
3. R 1が水素原子又は低級アルキル基であり, 3. R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 2が水素原子 ; ハロゲン原子, 水酸基, 低級アルコキシ基又は 低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基 ; シ ク口アルキル基 ; ァリール基 ; 又はァラルキル基であり, R 2 is a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkylthio group; a cycloalkyl group; an aryl group; or an aralkyl group;
B環がフエニル基, ナフチル基, 低級アルキル基若しくはァ リ ー ル基で置換されていてもよいシクロアルキル基, フ リル基, チェ ニル基, ピロ リル基, イ ミ ダゾリル基, チアゾリル基. イ ソチア ゾリル基, ピリ ジル基, ビリ ミ ジニル基, 又はピラジ二ル基であ り, 前記フヱニル基は, ハロゲン原子;水酸基; メ ルカプト基;低 級アルキルチオ基;低級アルコキシカルボニル基; カルボキシ基; 力ルバモイル基 ; モノ 一若しく はジ一低級アルキル力ルバモイル 基 ; ニ トロ基 ; シァノ基 ; ア ミ ノ基 ; モノ —若しく はジ—低級ァ ルキルアミ ノ基 ; C 1 一 3アルキレンジォキシ基 ; シクロアルキル 基 ; ァリール基 ; 低級アルキル基, 低級アルコキシ基若しく は低
級アルコキシカルボニル基で g換されていてもよい含窒素飽和環 基 ; 又は, ハロゲン原子, 水酸基, フヱ二ル基, ア ミ ノ基, 若し く はモノ—若しく はジ—低級アルキルァミ ノ基で置換されていて もよい低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基からなる 1乃至 3 個の基で置換されていてもよい請求項 2記載のベンゾジァゼピノ ン 誘導体又はその塩。 Ring B may be substituted with a phenyl, naphthyl, lower alkyl or aryl group, a cycloalkyl group, a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group. A sothiazolyl group, a pyridyl group, a bilimidinyl group, or a pyrazinyl group, wherein the phenyl group is a halogen atom; a hydroxyl group; a mercapto group; a lower alkylthio group; a lower alkoxycarbonyl group; Rubamoyl group; mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group; nitro group; cyano group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; C13 alkylenedioxy group Cycloalkyl group; aryl group; lower alkyl group, lower alkoxy group or lower A nitrogen-containing saturated ring group which may be g-substituted by a lower alkoxycarbonyl group; or a halogen atom, a hydroxyl group, a phenyl group, an amino group, or a mono- or di-lower alkylamino group 3. The benzodiazepinone derivative or a salt thereof according to claim 2, which may be substituted with 1 to 3 groups consisting of a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be substituted with a group.
4. R 1が低級アルキル基であり, 4. R 1 is a lower alkyl group;
R 2が水素原子 ; ハ口ゲン原子若しく は低級アルコキシ基で置換 されていてもよい低級アルキル基 ; シクロアルキル基 ; 又はァラ ルキル基であり, R 2 is a hydrogen atom; a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group; a cycloalkyl group; or an aralkyl group;
B環がフヱニル基, ナフチル基, ァリール基で置換されていても よいシクロアルキル基, チェニル基, 又はピリ ジル基であり, 前 記フヱニル基は, ハロゲン原子;水酸基;低級アルキルチオ基;低 級アルコキシカルボニル基 ; ニ トロ基 ; モノ ー若しく はジー低級 アルキルア ミ ノ基 ; メチレンジォキシ基 ; 低級アルキル基若しく は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい 5員乃至 7 員含窒素飽和環基 ; ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルキル基 ; 又は, ジ低級アルキルァミ ノ基で置換されていてもよ い低級アルコキシ基からなる 1乃至 3個の基で置換されていても よい請求項 3記載のベンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩。 Ring B is a cycloalkyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a phenyl group, which may be substituted with a phenyl group, a naphthyl group, or an aryl group; the phenyl group is a halogen atom; a hydroxyl group; a lower alkylthio group; A carbonyl group; a nitro group; a mono- or di-lower alkylamino group; a methylenedioxy group; a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl group; 4. A lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom; or 1 to 3 groups comprising a lower alkoxy group which may be substituted with a di-lower alkylamino group. The benzodiazepinone derivative or a salt thereof according to the above.
5. Xが窒素原子である請求項 1乃至 4記載のベンゾジァゼピノ ン誘導 体又はその塩。 5. The benzodiazepinone derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein X is a nitrogen atom.
6. B環が低級アルキル基で置換されていてもよい 5員乃至 7員含窒素 飽和環基で置換されたフ ニル基である請求項 1乃至 5記載のベン ゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩。
6. The benzodiazepinone derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein ring B is a phenyl group substituted with a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated ring group which may be substituted with a lower alkyl group.
7. B環が低級アルキル基で置換されていてもよい 1ーピペラジニル基 で置換されたフヱニル基である請求項 6記載のベンゾジァゼピノ ン 誘導体又はその塩。 7. The benzodiazepinone derivative or a salt thereof according to claim 6, wherein ring B is a phenyl group substituted with a 1-piperazinyl group which may be substituted with a lower alkyl group.
8. 11一 [3— [N—ェチルー N— [2 - [N—ェチルー N— [4— ( 4—ェチルー 1ー ピペラ ジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力 ルバモイル] プロ ピオニル] — 5, 11 ー ジヒ ドロー 6H— ピリ ド [2 , 3 - b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン又はその塩,8.11- [3— [N-ethyl-N— [2-[N-ethyl-N— [4 -— (4-ethyl-1-piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] Power Lubamoyl] propionyl] — 5 6H—pyrid [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-1-one or a salt thereof,
11一 [3 - [N—ェチルー N— [2— [N—ェチルー N— [4一 (4一イ ソプロ ピル一 1― ピペラジニル) ベン ジル] ァ ミ ノ ] ェチ ル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11— ジヒ ドロ一 6H— ピリ ド [2 , 3— b] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン又はそ の塩, 11-1- [3--N-ethyl-N- [2-[N-ethyl-N- [4- (4-isopropyl-1-piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] caprolvayl] propionyl ] 1,5—Dihydro-6H—Pyrido [2,3—b] [1,4] Benzodiazepin-16-one or a salt thereof,
11— [3— [N— [2— [N—ェチルー N— [4一 (4一イ ソプ 口 ピル一 1— ピペラ ジニル) ベンジル] 一 N— メ チルァ ミ ノ ] ェ チル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] 一 5, 11— ジヒ ドロ - 6H — ピリ ド [2 , 3— b] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン又は その塩, 11— [3— [N— [2— [N—ethyl-N— [4- (4-I-Pip-1—Pipera-Zinyl) benzyl] -1-N—Methylamino] ethyl] Pionyl] -1,5—dihydro-6H—pyrido [2,3—b] [1,4] benzodiazepin-16-one or a salt thereof,
5 - [3— [N—ェチル— N - [2— [N - [4一 (4 -イ ソプロ ピル一 1一 ピペラジニル) ベンジル] — N—メ チルァ ミ ノ ] ェチ ル] 力ルバモイル] プロ ピオニル] — 5, 10—ジヒ ドロー 11H— ジベンゾ [ b , e] [ 1, 4] ジァゼピン一 11—オン又はその塩並 びに, 5-[3-[N-Ethyl-N-[2-[N-[4- (4-Isopropyl-1-1-piperazinyl) benzyl]]-N-methylamino] ethyl] Pionyl] — 5, 10-dihydro 11H — dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-11-one or a salt thereof,
5 - [3 - [N—ェチル— N— [2— [N—ェチルー N— [4一 (4—ェチルー 1ー ピペラジニル) ベンジル] ァ ミ ノ ] ェチル] 力 ルバモイル] プロ ピオニル] — 5, 10— ジヒ ドロー 11H—ジベン ゾ [b, e] [1 , 4] ジァゼピン一 11—オン又はその塩 5-[3-[N-ethyl-N- [2-[N-ethyl-N- [4- (4-ethyl-1-piperazinyl) benzyl] amino] ethyl] force rubamoyl] propionyl] — 5, 10 — Jihi Draw 11H—Dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-1 11-one or its salt
9.下記一般式 (I) で示されるベンゾジァゼピノ ン誘導体又はその塩
を含有する医薬組成物 9. A benzodiazepinone derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof Pharmaceutical composition containing
(式中の記号は以下の意味を有する, (The symbols in the formula have the following meanings.
X : 窒素原子又はメ チン基 X: nitrogen atom or methine group
R 1 : 水素原子, 置換基を有していてもよい低級アルキル基又はシ ク 口アルキル基 R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a cycloalkyl group
R 2 : 水素原子, 置換基を有していてもよい低級アルキル基, シク 口アルキル基, ァ リ ール基又はァラルキル基 R 2 : hydrogen atom, lower alkyl group which may have a substituent, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group
A : 低級アルキレン基 A: Lower alkylene group
B環 : 置換基を有していてもよい, 炭素環若しくはへテロ原子とし て酸素原子, 硫黄原子若しくは窒素原子を 1乃至 4個包含す る 5員若しく は 6員芳香族複素環 Ring B: 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 oxygen, sulfur or nitrogen atoms as a carbon ring or hetero atom which may have a substituent.
n : 1乃至 5の整数) n: integer from 1 to 5)
10. ムスカ リ ン M 2受容体拮抗剤である請求項 6記載の医薬。 10. The medicament according to claim 6, which is a muscarinic M2 receptor antagonist.
1 1 . 洞徐脈, 洞休停止若しく は徐脈頻脈症候群を含む洞不全症候群 又は房室遮断を含む迷走神経興奮誘発性徐脈を含む徐脈性不整 脈, 神経性失神 (頸動脈洞過敏性を含む) の予防又は治療薬で ある請求項 10記載の医薬。
1 1. Sinus bradycardia, sinus arrest, or sinus dysfunction syndrome including bradycardia tachycardia syndrome, or bradyarrhythmia including vagal excitability-induced bradycardia including atrioventricular blockade, neural syncope (carotid artery) 11. The medicament according to claim 10, which is a prophylactic or therapeutic drug (including sinus hypersensitivity).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU37544/95A AU3754495A (en) | 1994-10-31 | 1995-10-30 | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
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JPH0232074A (en) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Dr Karl Thomae Gmbh | Novel condensed diazepinones, production thereof and pharmaceutical composition containing the same |
JPH0240381A (en) * | 1988-06-15 | 1990-02-09 | Dr Karl Thomae Gmbh | Novel condensed diazepinones, production thereof and pharmaceutical composition containing the same |
JPH0363274A (en) * | 1989-04-20 | 1991-03-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceut Inc | 6,11-dihydro-5h-pyrido(2,13-b)(1,5) benzodiazepine-5-one and -thion and method of using compound thereof for aids prevention and treatment |
WO1991010654A1 (en) * | 1990-01-06 | 1991-07-25 | Pfizer Limited | Muscarinic receptor antagonists |
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