WO1995006635A1 - Carbamate derivative and medicine containing the same - Google Patents

Carbamate derivative and medicine containing the same

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WO1995006635A1
WO1995006635A1 PCT/JP1994/001436 JP9401436W WO9506635A1 WO 1995006635 A1 WO1995006635 A1 WO 1995006635A1 JP 9401436 W JP9401436 W JP 9401436W WO 9506635 A1 WO9506635 A1 WO 9506635A1
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carbamate
derivative
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PCT/JP1994/001436
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Makoto Takeuchi
Ryo Naito
Koichiro Morihira
Masahiko Hayakawa
Ken Ikeda
Yasuo Isomura
Kenichi Tomioka
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

A carbamate derivative represented by general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof. It has a muscarine M3 receptor antagonism and is useful for preventing or treating digestive, respiratory or urologic diseases.

Description

明 細 書 力ルバメート誘導体及びその医薬 技術分野 Bright fine manual force Rubameto derivatives and their pharmaceutical art

本発明は、 医薬、 殊にムスカリン受容体拮抗作用を有する力ルバ メート誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物並びに該化合 物を含有する医薬組成物に関する。 The present invention is a pharmaceutical, in particular force Luba formate derivatives having muscarinic receptor antagonistic activity, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the hydrate or as well as the compound solvate thereof. 背景技術 BACKGROUND

従来、 ムスカリン受容体につき研究がなされており、 ムスカリン 受容体拮抗作用を有する化合物は、 気管支拡張、 胃腸運動抑制、 酸 分泌抑制、 ロ渴、 散瞳、 膀胱収縮抑制、 発汗減少及び頻脈等を引き 起こすことが知られている。 Conventionally, it has been made studies per muscarinic receptor, compounds having muscarinic receptor antagonism, bronchodilators, gastrointestinal motility inhibition, gastric acid secretion inhibition, b thirst, mydriasis, bladder contraction inhibition, perspiration reduction and tachycardia, etc. it is known that the cause. このムスカリン受容体には、 少なくと も 3種のサブタイプが存在することが知られている。 The muscarinic receptors are known to exist three subtypes also reduced. 主に M , 受容 体は脳等に、 M 2受容体は心臓等に、 また M 3受容体は、 平滑筋や 腺組織に存在する。 Mainly M, the receptors brain etc., M 2 receptors in the heart or the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissue.

ムス力リン受容体に親和性を有する化合物は、 現在まで多数知ら れている。 Compounds having affinity for Mus force phosphate receptors are known many to date. 中でも、 アト口ピン (メルクインデックス、 1 1版、 1 3 8頁) は、 ムスカリ ン受容体に強い親和性を有し、 その作用を遮 断することから、 主に鎮痙剤として用いられる。 Among them, Atto port pin (Merck Index, 1 1 Edition, 1 3 8 pages) have a strong affinity to the muscarinic receptor, since the shut off its action, mainly used as antispasmodics. しかし、 ァ小口ピ ンは、 ムスカリン受容体のサブタイプである M , 、 M 2 、 M 3のす ベてにほぼ同様に親和性を有し、 非選択的に拮抗するので (生体の 化学、 4 2 ( 5 ) 、 3 8 1 ( 1 9 9 1 ) ) 、 目的とする作用以外の ムスカ リ ン受容体拮抗作用に起因すると考えられる、 心悸亢進、 口 渴、 悪心、 散瞳などの副作用を有することが知られている。 However, § small pin, M is a subtype of muscarinic receptors,, M 2, M 3 lengthening has substantially the same affinity to Te base, non-selectively so antagonize the (biological chemistry, 4 2 (5), 3 8 1 (1 9 9 1)), believed to be due to Musca Li down receptor antagonism than action of interest, palpitations, mouth thirst, nausea, side effects such as mydriasis it has been known to have. 中でも、 M 2受容体に起因する心臓に関わる副作用の改善が望まれていた。 Above all, improvement of side effects involving the heart caused by the M 2 receptor has been desired. 近年、 ムス力リン受容体に選択的に拮抗する化合物が検討されて いる。 Recently, compounds that selectively antagonize Mus force phosphate receptor has been studied. 例えば、 英国特許出願公開第 2, 24 9, 0 9 3号明細書に は、 下記一般式を有する N置換ピぺリジン— 4一オール エステル 誘導体が記載されている。 For example, in British Patent Application Publication No. 2, 24 9, 0 9 3 Pat, N-substituted Piperidin having the general formula - 4 one-ol ester derivatives.

R R

: CHCOO- NC-Rs : CHCOO- NC-Rs

R 2 R 2

"

(式中 R, 乃至 R 5の各定義は、 上記公報参照) (Each definition in the formula in R, to R 5, see the publication)

しかしながら、 上記化合物のムスカリン M 3受容体に対する選択 性は未だ十分とは言えず、 また、 構造的な特徵として、 基本骨格に エステル結合を有している点で、 本発明化合物とは、 明瞭に異なる ものである。 However, selectivity for muscarinic M 3 receptors of the compounds can not be said to be sufficient yet, also as a structural Toku徵, in that it has an ester bond in the basic skeleton, the compound of the present invention, clearly it is different.

一方、 特開平 4一 9 5 0 7 1号公報には、 下記一般式を有する化 合物が記載されている。 On the other hand, Japanese Patent Laid-4 one 9 5 0 7 1 JP discloses a compound of having the general formula. R R

(式中、 R, R' , R 2 , X及び Yは上記公報参照) (Wherein, R, R ', R 2 , X and Y see the publication)

これらの化合物は、 抗健忘作用を有する化合物として開示されて おり、 ムスカリン受容体に関する作用についての記載はなく、 本発 明化合物とは薬理作用において明確に異なるものである。 These compounds are disclosed as compounds having anti-amnesic activity, no description of the action with respect to muscarinic receptors, the present onset bright compound is clearly different from the pharmacological action.

また、 国際公開第 9 3 /1 6 04 8号パンフレッ ト ( 1 9 9 3 ) には下記一般式で示される置換酢酸ァミ ド化合物が記載されているc Also, c substitutions acetic § Mi de compound represented by the following general formula in WO 9 3/1 6 04 8 No. brochures (1 9 9 3) are described

(式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A 1 , A 2 , m, 及び nは上 記公報参照) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, A 1, A 2, m, and n see above Symbol publication)

しかしながら、 本発明化合物は、 これらの置換酢酸アミ ド化合物 と比較しても、 後記の通り、 ムスカリン M 3受容体に優れた親和性 を有する化合物である。 However, the present invention compounds, as compared with those of substituted acetic acid ami de compound, below street, a compound having an excellent affinity for muscarinic M 3 receptors. 発明の開示 Disclosure of the Invention

本発明者等は、 ムスカリン M 3受容体に対して選択的な拮抗作用 を有する化合物について鋭意検討した結果、 下記一般式 ( I) を有 する新規力ルバメート誘導体を創製し、 本発明を完成した。 The present inventors have intensively studied the results for compounds with selective antagonistic action on muscarinic M 3 receptors, and create a new force Rubameto derivatives chromatic following general formula (I), the present invention has been completed .

即ち、 本発明は、 下記一般式 ( I) を有する力ルバメート誘導体、 その塩、 その水和物、 溶媒和物並びに該化合物を有効成分とするム スカリン M 3受容体拮抗剤に関する。 That is, the present invention, the force Rubameto derivative having the following formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, relates arm Sukarin M 3 receptor antagonist as an active ingredient solvates and said compound.

(式中の記号は以下の意味を有する。 (Symbols in the formula have the following meanings.

R :置換されていてもよいァリール基 (該置換基は、 下記 D群 により選択される 1乃至 5個の置換基である。 ) R 1 : シクロアルキル基又は置換されていてもよいァリール基 R: an optionally substituted Ariru group (said substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D.) R 1: cycloalkyl group or an optionally substituted Ariru group

(該置換基は、 下記 D群により選択される 1乃至 5個の置 換基である。 ) (Said substituent is 1 to 5 substituents location substituent selected from the following group D.)

R 2 :水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基又はァリール基 R 2: a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group or Ariru group

R 3 :水素原子又は低級アルキル基 R 3: a hydrogen atom or a lower alkyl group

A環:下記一般式 (la) , (lb)又は (He) で示される基、 Ring A: the following general formula (la), represented by (lb) or (He) group,

X :酸素原子又は硫黄原子 X: an oxygen atom or a sulfur atom

Y :酸素原子、 硫黄原 ί·、 式一 NR 8 —で示される基、 メチレ ン基又は式— 0— CH 2 —で示される基 Y: an oxygen atom, sulfur atom I ·, wherein one NR 8 -, a group represented by methylene emissions group or the formula - 0- CH 2 - group represented by

Z 式 Q一 で示される基 Groups represented by Z wherein Q one

Z' :式 ^: N (〇) q又は式 ^N^R 6で示される基 Z ': wherein ^: N (〇) q or a group represented by the formula ^ N ^ R 6

Q- :陰イオン Q-: anion

R 4 :水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又は式一 B— R 7で示される基 R 4: a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alk Kiniru group, or a group of the formula one B- R 7

R 5 :低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は式一 B— R 7で示される基 R 5: a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, or a group of the formula one B- R 7

R 6 :低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 R 7 : シクロアルキル基、 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ベンズヒドリル基、 置換されていてもよいァ リール基、 又は、 ベンゼン ¾と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有す るへテロ環基 R 6: a lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group R 7: a cycloalkyl group, hydroxyl group which may be substituted lower § alkoxy group, a benzhydryl group, optionally substituted § aryl group, or a benzene may also be combined ¾ and condensed, Wakashi Ku is heterocyclic group you containing two 1 hetero atom to be substituted

R 8 :水素原子、 低級アルキル基又は R 3と一体となり炭素数 2 乃至 4個のアルキレン基 R 8: a hydrogen atom, a lower alkyl group or R 3 and carbon atoms come together 2 to 4 alkylene group

B :単結合、 低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 又は低 級アルキニレン基 B: a single bond, lower alkylene, lower alkenylene group, or a low-grade alkynylene group

m, n :同一又は異なって 1乃至 4の整数 (但し、 m + nは 3乃 至 5の整数を意味する。 ) m, n: the same or different integers of 1 to 4 (provided that, m + n is an integer of 3 乃 optimum 5.)

£ : 1乃至 3の整数 (但し、 rn + jgは 3乃至 5の整数を意味す る) £: 1 to 3 integral (however, rn + jg are you an integer of 3 to 5)

P : 0又は 1 P: 0 or 1

q : 0又は 1 q: 0 or 1

r , s , t :同一又は異なって 0乃至 3の整数 (但し、 r + s + tは 2又は 3を意味する。 ) r, s, t: same or different 0-3 integer (where, r + s + t means 2 or 3.)

D群:ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基 (以 下同様) , 本発明化合物において好ましい化合物としては、 上記一般式 ( I ) において Yが酸素原子であるカルバメート誘導体又はその塩; Group D: a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group (following the same), preferred compounds in the present invention compounds, carbamate derivative or a salt thereof the general formula (I) Y is an oxygen atom;

Rがフエニル基であり、 R ' がシクロアルキル基又は、 置換され ていてもよいフヱニル基であり、 R 2が水素原子、 低級アルキル基 又はフヱニル基であり、 pが 0であるカルバメート誘導体又はその Α環が一般式 (ITb) 又は (Ec) で示される基であるカルバメ —ト誘導体又はその塩; R is a phenyl group, R 'is a cycloalkyl group, or a good Fuweniru group optionally substituted, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or Fuweniru group, a carbamate derivative or p is 0 Karubame Α ring is a group represented by the general formula (ITb) or (Ec) - DOO derivative or a salt thereof;

A環が一般式 (Ha) 又は (He)で示される基であり、 R 4又 は R 5が式— B— R 7で示される基であり、 R 7が置換されていて もよぃァリール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ 環基である力ルバメート誘導体又はその塩; A group A ring represented by the general formula (Ha) or (He), R 4 or R 5 has the formula - B- is a group represented by R 7, Moyoi Ariru R 7 is substituted group, or may be fused with a benzene ring, Wakashi Ku is a heterocyclic group containing two or hetero atoms 1 also to be substituted force Rubameto derivative or a salt thereof;

A環が、 一般式 (la) で示される基である力ルバメート誘導体 又はその塩; A ring is force Rubameto derivative or a salt thereof is a group represented by the general formula (la);

A環が一般式 (He) で示される基である力ルバメート誘導体又 はその塩; Force the A ring is a group represented by the general formula (He) Rubameto derivative or a salt thereof;

A環が一般式 (Hb)で示される基であり、 R 1がシクロアルキ ル基又はフヱニル基である力ルバメート誘導体又はその塩; 等が挙げられる。 A ring is a group represented by formula (Hb), the force R 1 is a cycloalkyl group or Fuweniru group Rubameto derivative or a salt thereof; and the like.

また、 本発明の他の目的である本発明化合物を含有する医薬組成 物においては、 上記一般式 ( I)で示される力ルバメート誘導体又 はその塩を有効成分とするムス力リン M 3受容体拮抗剤; In the pharmaceutical composition containing the compound of the invention which is another object of the present invention, the force Rubameto derivative or represented by the general formula (I) Mus force phosphoric M 3 receptor a salt thereof as an active ingredient antagonists;

殊にムスカリン M 3受容体が関与する過敏性腸症候群、 痙性大腸 炎、 及び憩室炎等の消化器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜 尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁 及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤であるムスカリン M 3受 容体拮抗剤が提供される。 In particular irritable bowel syndrome muscarinic M 3 receptor is involved, spasticity colitis, and gastrointestinal disorders such as diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and respiratory diseases such as rhinitis, and neurogenic urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis disease, unstable bladder, bladder spasm, muscarinic M 3 receptor antagonist is a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and urinary frequency in diseases such as chronic cystitis It is provided. この医薬組成物において好ましい医薬組 成物としては、 Preferred pharmaceutically sets Narubutsu In this pharmaceutical composition,

A環が一般式 (Ha)で示される基であるムス力リン M 3受容体 拮抗剤; A ring Mus force phosphoric M 3 receptor antagonist is a group represented by the general formula (Ha);

A環が一般式 (la) で示される基であり、 R 4又は R 5が式一 BR 7で示される基であり、 R 7が置換されていて よいァリ一 ル基又はベンゼン環と縮合していてもよく若しくは置きされていて もよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ環基であるムス力リ ン受容体拮抗剤; A group A ring represented by the general formula (la), a group R 4 or R 5 is represented by the formula one BR 7, § Li one R 7 may be substituted group or a benzene ring fused Mus force Li emissions receptor antagonist is a heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms also to be optionally be placed well or be in;

A環が一般式 (Hb) 又は (H c) で示される基であ! Oh In group A ring represented by the general formula (Hb) or (H c)! )ムス力リ ン M 3受容体拮抗剤; ) Mus force Li emissions M 3 receptor antagonists;

等が挙げられる。 Etc. The.

以下に、 本発明化合物を更に詳細に説明する。 Hereinafter, more detailed description of the present invention compounds.

本発明化合物において、 Yは、 式一 0—、 —S―、 -NR 8 ―、 一 CH 2 —、 一 OCH 2 —で示される基である。 In the present invention compounds, Y is wherein one 0-, -S-, -NR 8 -, one CH 2 -, one OCH 2 - is a group represented by the. Yが上記で示され る基である場合において本発明化合物を例示すると以下の: iりであ る Y is less than or equal to illustrate the present invention compounds in the case of which Ru group represented by the above: Ru i Ridea

本発明化合物 (He) において、 R 8が R 3と一体となって炭素 数 2乃至 4個のアルキレン基である本発明化合物を (Ittf ) として 以下に示す。 In the present compound (the He), the following compound of the present invention R 8 is a R 3 and carbon atoms together 2 to 4 alkylene groups as (ITTF).

(式中、 R 8eは、 R 8において、 R 3と一体となった炭素数 2乃至 4個のアルキレン基を意味する。 ) (Wherein, R 8e, in R 8, means R 3 and carbon atoms which together 2 to 4 carbon alkylene group.)

また、 pは 0又は 1であり、 pが 0の場合は、 メチレン基が存在 せず、 両側の炭素原子と窒素原子が直結していることを示す。 Also, p is 0 or 1, when p is 0, indicating that there is no methylene group, on both sides of carbon atoms and nitrogen atoms are directly connected. 一方、 pが 1の場合はメチレン基となる。 On the other hand, when p is 1 the methylene group.

A環は、 一般式 (Ha)、 (lb)又は (Ic) で示されるよう に、 飽和であって、 窒素原子を環骨格に含む。 A ring of the general formula (Ha), as indicated by (lb) or (Ic), a saturated, containing a nitrogen atom in the ring skeleton. また、 一般式 (Ha) 又は (lb) の A環では、 m+n又は m+ 1が 3乃至 5の整数であ るので、 5乃至 7員環である。 Also, in the A ring of the general formula (Ha) or (lb), m + n or m + 1 is 3 to 5 integer der Runode a 5 to 7 membered ring. (0) q (0) q,

また、 Zが〉 N— R 4又は〉 N+ (R 5 ) R 6 ' Q-で示される 基とは、 一般式 (Ha)又は (Ic)で示される A環が、 ォキシド 化された (q= 1)若しくはされていない (q=0)三級アミンを 有する環又は四級アンモニゥム塩を有する環であることを意味する。 Further, Z is> The N-R 4 or> N + (R 5) groups represented by R 6 'Q-, Formula (Ha) or A ring is shown in (Ic), which is Okishido of (q = 1) or have not been (q = 0) means that a ring having a ring or quaternary Anmoniumu salt having a tertiary amine. 同様に、 Z' が^ N (0) q又は — R 6 · Q-で示される基 とは、 一般式 (lb) で示される A環が、 ォキシド化された (q = Similarly, Z 'is ^ N (0) q or - The group represented by R 6 · Q-, A ring represented by the general formula (lb) were Okishido of (q =

1 ) 若しくはされていない (q= 0)三級ァミンを有する環又は四 級アンモニゥム塩を有する環であることを意味する。 Means that a ring having a ring or quaternary Anmoniumu salt having 1) or are not even (q = 0) tertiary Amin.

' (0) q A環が、 一般式 (Ea) で示される場合において、 Zが〉 N— R 4で示される化合物 (IVa) と、 〉N+ (R s ) R 6 - Q-で示され る化合物 (Wb) とを例示する。 '(0) q A ring, when represented by the general formula (Ea), Z is> N-compounds represented by R 4 and (IVa),> N + ( R s) R 6 - represented by Q- illustrate a that compound (Wb). 一般式 (la)で示される A環と しては、 5乃至 7員環が挙げられ、 具体的にはピロリジン環、 ピぺ リジン環、 へキサヒドロアゼピン環が挙げられる。 Is the ring A represented by the general formula (la), include 5 to 7-membered ring, in particular a pyrrolidine ring, piperazinyl lysine ring include hexa perhydroazepine ring to.

(Wa) (Wa)

(IVb) 化合物 (Wa)及び (Wb) 中、 X及び Yが酸素原子である化合 物 ( a) 及び (Mb) を以下に示すc (IVb) in the compound (Wa) and (Wb), c shown compounds X and Y is an oxygen atom and (a) and (Mb) below

(Vila) (Vila)

+ メ R 5 Nぐr Q + Menu R 5 N tool r Q

( b) (B)

A環が一般式 (Hb)又は (Ic) で示される場合は、 いずれも A環中に架橋が存在する。 If ring A is represented by the general formula (Hb) or (Ic), both of which there is crosslinking in the A ring. 一般式 (Hb) では、 1個の窒素原子と 1個の炭素原子とが橋頭となっているが、 一般式 (Ic) では、 2 個の炭素原子が橋頭となっている。 In general formula (Hb), while the one nitrogen atom and one carbon atom is in the bridgehead, the general formula (Ic), the two carbon atoms has a bridgehead. A環が一般式 (lb)又は (E c)で示される場合は、 Yと結合する炭素原子は、 環上の炭素原子 であればいずれでもよく、 即ち、 橋頭となる 4級炭素原子でもよけ れば、 一般式 (lb)又は (Ic) では CH 2と表記されている炭 素原子がその結合によりメチン炭素となっているものでもよい。 If ring A is represented by the general formula (lb) or (E c), the carbon atom bonded to Y may be any carbon atom on the ring, i.e., any quaternary carbon atom which results in a bridgehead only lever, the general formula (lb) or (Ic) in carbon atom that is referred to as CH 2 may be one that has a methine carbon by its binding.

A環が、 一般式 (lb)で示される場合において、 Z' が • N (0) qで示される化合物 (Va) と、 -R 6 · Q- で 示される化合物 (Vb) とを例示する。 A ring, when represented by the general formula (lb), illustrated Z 'is • N (0) compound represented by q and (Va), the compound represented by -R 6 · Q-a (Vb) . 一般式 (Hb) で示される A環としては、 5乃至 7員環が挙げられ、 これらの基として具体的 には、 キヌクリジニル基、 1—ァザビシクロ [2. 2. 1] へプチ ル基、 1ーァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクチル基等が挙げられる。 The ring A represented by the general formula (Hb), include 5 to 7-membered ring, particularly as these groups, quinuclidinyl group, 1-Azabishikuro Petit Le group to [2.2.1], 1 Azabishikuro [3.2.1] Okuchiru group and the like.

(Va) (Va)

(Vb) 更に、 A環が、 一般式 (Ic) で示される場合において、 Zが (0) q (Vb) Further, in the case where the ring A, represented by the general formula (Ic), Z is (0) q

>NR 4で示される化合物 (Via) と、 〉N+ (R 5 ) R 6 . Q- で示される化合物 (YTb) とを例示する。 > The compound represented by NR 4 and (Via),> N + ( R 5) R 6. Q- illustrate the compound (YTB) represented by.

(Via) (Via)

R R

(VIb) —般式 (E c ) で示される A環について、 rと sと tとの和が 3 の場合を以下に例示する。 (VIb) - general formula for A ring represented by (E c), the sum of r and s and t are illustrated case 3 below. が 1のときを左欄とし、 が 2のとき を中央欄とし、 ^が 3のときを右欄とした。 But the time of the 1 and the left column, but a time of 2 as a central column, ^ was the right column the time of 3. rと sと tとの和が 2 の場合も、 同様に例示される。 The sum of r and s and t are the case of 2, are illustrated as well.

£ £

1 2 3 one two three

一般式 (H e ) で示される A環としては、 以下に示される基が好 ましい。 The ring A represented by the general formula (H e), group good preferable shown below.

また、 「Q - J で示される四級アンモニゥム塩の陰イオンとして は、 ハロゲン原子のイオン、 トリフレート、 トシレート、 メシレー ト等が挙げられ、 特に、 ハロゲン原子のイオン、 即ち、 ハロゲン化 物イオン (例えば、 塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン、 三ヨウ化物イオンを含む。 ) が好ましいが、 これらに限られるもの ではない。 他の陰イオンとして例えば、 硝酸イオン、 硫酸イオン、 リン酸イオン、 炭酸イオン等の無機陰イオン、 フオルメート (HC 〇〇— ) 、 アセテート (CH 3 COO " ) 、 プロピオネート、 オギ ザレート、 マロネート等のカルボキシレート、 グルタミ ン酸等のァ ミノ酸の陰イオン等が更に挙げられる。 Further, "Q - The anion quaternary Anmoniumu salt represented by J, halogen atom ions, triflates, tosylate, Meshire bets, and the like, in particular, of the halogen atom ions, i.e., halide-ion ( for example, chloride ion, bromide ion, iodide ion, a three but.) preferably contains iodide ions, is not limited thereto. for example as other anions, nitrate ion, sulfate ion, phosphate ion, inorganic anions such as carbonate ion, Fuorumeto (HC 〇_〇-), acetate (CH 3 COO "), propionate, Ogi Zareto, carboxylates such as malonates, further include anions such as the § amino acids such as glutamic acid It is. 前述のハロゲン化物イオン では、 臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。 In the above-mentioned halide ions, bromide ion or iodide ion. なお、 陰ィォ ンは、 通常のイオン交換反応により、 適宜、 好ましい陰イオンに変 換できるものである。 Incidentally, Yin I O emissions is by conventional ion exchange reaction, as appropriate, are those that can be converted to the preferred anions.

本明細書では、 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直 鎖状又は分技状のアルキル基を意味する。 In this specification, the "lower alkyl group" means a straight or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. 低級アルキル基としては、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert 一ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2 —ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 一メチル ペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1 ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメ チルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチ ル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチ ルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1, 2 , 2—ト リメチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 —メチルプロピル基、 1 —ェ The lower alkyl group, and specific examples include a methyl group, Echiru group, propyl group, isopropyl group, butyl group, Isobuchiru group, sec- butyl group, tert- Bed butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group , tert one pentyl group, 1 one-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1, 2 - dimethylpropyl group, a hexyl group, isohexyl group, 1 one methyl pentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group , 1, -1-dimethylbutyl group, 1, 2-dimethylbutyl group, 2, 2-dimethyl Chirubuchiru group, 1, 3-dimethylbutyl group, 2, 3 Jimechirubuchi group, 3, 3-dimethylbutyl group, 1 one Echirubuchiru group, 2-E Ji Rubuchiru group, 1, 1, 2-trimethyl propyl group, 1, 2, 2-preparative trimethyl propyl group, 1 Echiru 1 - methylpropyl group, 1 - E チルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。 Chiru 2-methylpropyl group and the like. これらの基のうち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基など の炭素数が 1乃至 4のアルキル基が好ましく、 メチル基及びェチル 基がより好ましく、 メチル基が更に好ましい。 Among these groups, methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as butyl group, more preferably a methyl group and Echiru group, more preferably a methyl group.

「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 secーブドキシ基、 tert—ブトキシ基、 ペンチルォキシ (ァミル ォキシ) 基、 ィソペンチルォキシ基、 tert—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1、 2—ジメチル プロボキシ基、 1 一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基などが 挙げられる。 The "lower alkoxy group", main butoxy group, an ethoxy group, pro epoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, isobutoxy group, sec Budokishi group, tert- butoxy group, Penchiruokishi (Amiru Okishi) group, I source pliers Ruo carboxymethyl group, tert- Penchiruokishi group, neopentyl Ruo alkoxy group, 2-methylbutoxy group, 1, 2-dimethyl Purobokishi group, 1 one Echirupurobokishi group, etc. Kishiruokishi group to. これらの基のうち、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボ キシ基、 ブトキシ基等の炭素数 1乃至 4'のアルキル基を有する低級 アルコキシ基が好ましく、 メ トキシ基及びエトキン基が更に好まし い。 Among these groups, main butoxy group, Etokin group, Provo alkoxy group, preferably a lower alkoxy group having an alkyl group of 1 to 4 'carbon or butoxy group, main butoxy group and Etokin group is not further preferred.

「シクロアルキル基」 としては、 炭素数 3乃至 8個のものが挙げ られ、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基 等が挙げられる。 As the "cycloalkyl group" include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, heptyl group, include Shikurookuchiru group cyclopropyl, cyclobutyl, Shikuropen butyl group, a cyclohexyl group, cyclohexylene It is. これらのうちシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましく、 更に、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。 Of these cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, more preferably a, Shikurobu butyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group are preferable.

「ァリ一ル基」 としては、 好ましくは炭素数 6乃至 1 4個のァリ —ル基であり、 例えば、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフ ェニル基、 ナフチル基、 インデニル基、 アントリル基、 フエナント リル基であり、 更に好ましくはフヱニル基、 又はナフチル基である c The "§ Re Ichiru group", preferably § Li having 6 to 1 to 4 carbon - a group, for example, Fuweniru group, tolyl group, xylyl group, Biff Eniru group, a naphthyl group, indenyl group, anthryl group, a Fuenanto Lil group, more preferably a Fuweniru group, or a naphthyl group c

「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルケニル基であり、 具体的にはビニル基、 プロぺニル基、 ブテニ ル基、 メチルプロぺニル基、 メチルプロぺニル基、 ジメチルビニル 基、 ペンテニル基、 メチルブテニル基、 ジメチルプロぺニル基、 ェ チルプロぺニル基、 へキセニル基、 ジメチルブテニル基、 メチルぺ ンテニル基等が挙げられる。 "Lower alkenyl group" is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, vinyl group, propenyl group, Buteni group, Mechirupuro Bae group, Mechirupuro Bae alkenyl group , dimethyl vinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylolpropionic Bae group, E Chirupuro Bae group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, and the like methyl Bae Nteniru group. プロぺニル基及びブテニル基が好まし く、 プロぺニル基が更に好ましい。 Propenyl group and butenyl group rather preferred, propenyl group is more preferable.

「低級アルキニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキニル基であり、 具体的にはェチニル基、 プロピニル基、 ブ チニル基、 メチルプロピニル基、 ペンチニル基、 メチルプチ二ル基、 へキシニル基等が挙げられる。 "Lower alkynyl group" is a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, Echiniru group, propynyl group, blanking ethynyl group, a methyl propynyl group, a pentynyl group, Mechirupuchi nil group, hexynyl group, and the like to. ェチニル基及びプロピニル基が好ま しく、 ェチニル基が更に好ましい。 Lay preferred is Echiniru group and propynyl group, more preferably Echiniru group.

本発明では、 R 4及び R 5は、 式一 B— R 7で示される基であつ てもよい。 In the present invention, R 4 and R 5 may be filed by a group of the formula one B- R 7. Bとなり得る 「低級アルキレン基」 としては、 炭素数が 1乃至 6個のアルキレン基が挙げられ、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 ジメチルメチレ ン基、 テトラメチレン基、 メチルトリメチレン基、 ェチルエチレン 基、 ジメチルエチレン基、 ェチルメチルメチレン基、 ペンタメチレ ン基、 メチルテトラメチレン基、 ジメチルトリメチレン基、 トリメ チルエチレン基、 ジェチルメチレン基、 へキサメチレン基、 メチル ペンタメチレン基、 ジメチルテトラメチレン基等が挙げられる。 And "lower alkylene group" which may be B, include alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, Jimechirumechire down group, tetramethylene group, methyltrimethylene group, Echiruechiren group, dimethylethylene group, E chill methylmethylene group, Pentamechire down group, methyl tetramethylene group, dimethyl trimethylene group, trimethylene Chiruechiren group, Jefferies chill methylene group, to Kisamechiren group, methyl pentamethylene group, dimethyl tetramethylene group and the like. こ れらの基のうち、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 ト リメチレン基、 ジメチルメチレン基の炭素数が 1乃至 3のアルキレ ン基が好ましく、 メチレン基及びエチレン基がより好ましく、 メチ レン基が更に好ましい。 Among these groups, methylene group, ethylene group, methylmethylene group, preparative Rimechiren group is preferably an alkylene down group of 1 to 3 carbon atoms in the dimethyl methylene group, more preferably a methylene group or an ethylene group, methylcarbamoyl Len group are more preferred.

「低級アルケニレン基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のァルケ二レン基であり、 具体的にはビニレン基 (一 CH = CH— ) 、 プロべ二レン基 (一 CH 2 CH = CH— ) 、 ブテニレン基、 メ チルプロぺニレン基、 メチルプロぺニレン基、 ジメチルビ二レン基、 ペンテ二レン基、 メチルブテニレン基、 ジメチルプロぺニレン基、 ェチルプロぺニレン基、 へキセニレン基、 ジメチルブテ二レン基、 メチルペンテ二レン基等が挙げられる。 "Lower alkenylene group" is 2 to 6 straight-chain or branched Aruke two alkylene group with a carbon number, particularly a vinylene group (one CH = CH-), Purobe two alkylene group (one CH 2 CH = CH-), butenylene group, main Chirupuro Bae ylene group, Mechirupuro Bae ylene group, Jimechirubi two alkylene group, pent two alkylene groups, Mechirubuteniren group, dimethylolpropionic Bae ylene group, Echirupuro Bae ylene group, the Kiseniren group, Jimechirubute two Ren groups include methylpent two alkylene group. これらの基のうち、 ビニレ ン基、 プロぺニレン基等の炭素数が 2乃至 3のァルケ二レン基が好 ましい。 Among these groups, Binire down group, virtuous preferable Aruke two alkylene groups having 2 to 3 carbon atoms such as propenylene group.

「低級アルキニレン基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐 状のアルキニレン基であり、 具体的にはェチニレン基 (一 c≡C一) プロピニレン基 (― CH 2 C≡C—) 、 プチ二レン基、 メチルプロ ピニレン基、 ペンチ二レン基、 メチルブチニレン基、 へキシニレン 基等が挙げられる。 "Lower alkynylene group" is a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, Echiniren group (one c≡C I) specifically propynylene (- CH 2 C≡C-) , Petit two alkylene groups, Mechirupuro Piniren group, pentylene two alkylene groups, Mechirubuchiniren group, Kishiniren group and the like to. これらの基のうち、 ェチニレン基 (一 C≡C一) プロピニレン基等の炭素数が 2乃至 3のアルキニレン基が好ましい。 Among these groups, Echiniren group (one C≡C I) propynylene carbon atoms such as a group alkynylene group having 2 to 3 is preferred.

R 7は、 シクロアルキル基、 水酸基で置換されてもよい低級アル コキシ基、 ベンズヒドリ 基、 ベンゼン環と縮合してもよく、 置換ざれて いてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロ環基、 又は、 置換され ていてもよいァリール基である。 R 7 is a cycloalkyl group, a hydroxyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, Benzuhidori group may be condensed with the benzene ring, hetero to contain 1 or 2 heteroatoms optionally toying substituted ring group, or a good Ariru group which may be substituted. ヘテロ環基及びァリール基の置換基の数 は、 特に制限がないが、 3個以下が好ましい。 The number of substituents for the heterocyclic group and Ariru group is not particularly limited, preferably 3 or less.

「水酸基で置換されてもよい低級アルコキシ基」 としては、 上記 低級ァルコキシ基の他に、 任意の位置が水酸基で置換された低級ァ ルコキシ基を意味し、 例えばヒ ドロキシメ トキシ基、 ヒドロキシェ トキシ基、 ヒ ドロキシプロポキシ基、 ヒ ドロキシブトキシ基、 ヒ ド ロキシペンチルォキシ基、 ヒドロキシへキシルォキシ基等が挙げら れる。 The "lower alkoxy group may be substituted with hydroxy group" includes, in addition to the lower Arukokishi group means a lower § alkoxy group arbitrary position is replaced by a hydroxyl group, for example, human Dorokishime butoxy group, hydroxy E butoxy group , hydroxycarboxylic propoxy group, arsenate Dorokishibutokishi group, human mud carboxymethyl pliers Ruo alkoxy group, Kishiruokishi group, and the like, et al are to hydroxy.

「ヘテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロ環基」 としては、 不飽 和又は飽和の単環又は縮合へテロ環基を意味する。 As the "heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms" means a heterocyclic group monocyclic or fused not saturated or saturated. 好ましくは、 酸 素原子、 硫黄原子或いは窒素原子を 1乃至 2個含有する単環又は二 環式不飽和へテロ環基である。 Preferably, oxygen radicals, monocyclic or bicyclic heterocyclic group unsaturation containing 1 to 2 sulfur atoms or nitrogen atoms. 具体的には、 フリル基、 チェニル基、 ピ口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 ィンダゾリル基、 ィンドリジニル基、 キノ リル基、 キナゾリニル基、 キノ リジニル基、 キノキサリニル基、 シンノ リニル基、 ベンズィミダゾリル基、 ィミダブピリジル基、 ベ ンゾフラニル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1 , 2—ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ チァゾリル基、 ォキサゾ口ピリジル基、 イソチアゾロピリジル基、 ベンゾチェニル基等が挙げられる。 Specifically, a furyl group, a thienyl group, pin hole drill group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, a pyridyl group, pyridinium Mijiniru group, pyridazinyl group, Birajiniru group, indolyl group, Indazoriru group, Indorijiniru group, quinolyl group, quinazolinyl group, keno lysinyl group, quinoxalinyl group, Niino Riniru group, benz I Mi Dazo Lil group, Imidabupirijiru group, Baie Nzofuraniru group, dihydro base Nzofuraniru group, naphthyridinyl group, 1, 2-benzisoxazolyl group , benzo O hexa benzotriazolyl group, benzo Chiazoriru group, Okisazo port pyridyl group, isothiazolone pyridyl group, Benzocheniru group and the like. これらの基のうち、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダブリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル基、 ベンズィミダゾリル基、 キノ リル基、 ジヒドロベンゾフラ二 ル基等が好ましい基である。 Among these groups, a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, Imidaburiru group, a pyridyl group, Piraji two group, benz I Mi Dazo Lil group, quinolyl group, dihydrobenzofuranyl two Le group is a preferred group.

また、 R 7に示されるヘテロ環基及びァリール基は、 1乃至複数 個の置換基で置換されていてもよい。 Further, the heterocyclic group and Ariru groups represented in R 7 may be optionally substituted 1 or a plurality pieces of substituents. 具体的には、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 トリハロゲノメチ ル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級ァクル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 スル ホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低級アル キルスルフィニル基、 スルホンアミ ド基、 低級アルカンスルホンァ ミ ド基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジ 一低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 モノ—若しくはジー低 級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 ピロリジニル基、 アミジノ基、 ホルミル基、 若しくはフエニル基等が挙げられる。 Specifically, a halogen atom, a carboxyl group, a nitro group, Shiano group, a hydroxyl group, Toriharogenomechi group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower Akuru group, a mercapto group, a lower alkylthio group, sul Honiru group, a lower alkylsulfonyl group, a sulfinyl group, a lower al Kirusurufiniru group, sulfonamide de group, a lower alkanesulfonic § Mi de group, forces Rubamoiru group, Chiokarubamoiru group, mono- or di one lower alkyl force Rubamoiru group, an amino group, a mono - or di lower alkyl amino group, a lower Ashiruamino group, Mechirenjiokishi group, Echirenjiokishi group, a pyrrolidinyl group, amidino group, a formyl group, or a phenyl group, and the like. 低級アルキル基については、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ—若しくはジー低級ァ ルキルァミノ基で 1乃至複数個置換されていてもよい。 The lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono - or in Gee lower § Rukiruamino group may have 1 to which a plurality substituted.

「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又は ヨウ素原子をいう。 The term "halogen atom", fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom say. 2個以上のハロゲン原子が置換する場合は、 こ のいずれの原子の組み合わせであってもよい。 In case more than one halogen atom is substituted, it may be a combination of any of the atoms of this. また、 置換基がハロ ゲン原子の場合は、 置換基の数は、 特に限定されない。 Also, when the substituent is halo gen atom, the number of substituents is not particularly limited.

「トリハロゲノメチル基」 としては、 トリフルォロメチル基、 ト リクロロメチル基、 トリブロモメチル基、 トリョードメチル基、 ジ クロロブロモメチル基等が挙げられる。 The "trihalogenomethyl group", triflate Ruo Russia methyl, preparative Rikuroromechiru group, tribromomethyl group, Toryodomechiru group, di-chloro bromomethyl group and the like. これらのうち、 トリフルォ ロメチル基が好ましい。 Of these, Torifuruo Romechiru group.

「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 メ トキシカルボニル 基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニ ル基、 sec —ブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ ニル基、 ペンチルォキシ (アミルォキシ) カルボニル基、 イソペン チルォキシカルボニル基、 tert —ペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキンカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル 基、 1、 2—ジメチルプロポキシカルボニル基、 1一ェチルプロボ キシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げられるc Examples of the "lower alkoxycarbonyl group", main butoxycarbonyl group, ethoxy Kin carbonyl group, a propoxycarbonyl group, Isopurobo group, a butoxycarbonyl group, I Su Wu butoxy carbonylation Le group, sec - butoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group, Penchiruokishi (Amiruokishi) carbonyl group, Isopen chill O butoxycarbonyl group, tert - pentyl Ruo alkoxycarbonyl group, neopentyl Ruo Kin carbonyl group, 2-methyl-butoxycarbonyl group, 1, 2-dimethyl-propoxycarbonyl group, 1 one Echirupurobo alkoxycarbonyl group, such as cyclohexyl O alkoxycarbonyl group to c

「低級ァシル基」 としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基等が挙げられ好ま しくは、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等である。 The "lower Ashiru group", a formyl group, Asechiru group, propionic group, Puchiriru group, valeryl group, properly preferred pivaloyl group and the like are formyl, Asechiru group, a propionyl group and the like.

「低級アルキルチオ基」 としては、 メルカプト基中の水素原子を 上記低級アルキル基で置換された基を意味し、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げられる。 The "lower alkylthio group", a hydrogen atom in the mercapto group means a substituted group by the above lower alkyl group, a methylthio group, E Ji thio group, propylthio group, isopropylthio group, Puchiruchio group, pentylthio group, to cyclohexylthio group, and the like.

「低級アルキルスルホニル基」 としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホ ニル基、 ブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルス ルホニル基等が挙げられる。 The "lower alkylsulfonyl group", methylsulfonyl group, Echirusuruhoniru group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, Kishirusu Ruhoniru group and the like to.

「低級アルキルスルフィニル基」 としては、 メチ.ルスルフィニル 基、 ェチルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピ ルスルフィニル基、 ブチルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル 基、 へキシルスルフィニル基等が挙げられる。 The "lower alkylsulfinyl group", methylcarbamoyl. Rusurufiniru group, E chill sulfinyl group, propyl sulfinyl group, isopropylidene Rusurufiniru group, butyl sulfinyl group, pentylsulfamoyl arylsulfinyl group, such as hexyl sulfinyl group to.

「低級アルカンスルホンアミ ド基」 としては、 メタンスルホンァ ミ ド基、 エタンスルホンアミ ド基、 プロパンスルホンアミ ド基、 ィ ソプロパンスルホンアミ ド基、 ブタンスルホンアミ ド基、 ペンタン スルホンアミ ド基、 へキサンスルホンアミ ド基等が挙げられる。 The "lower alkane sulfonamidyl de group", methanesulfonic § Mi de group, ethanesulfonic Ami de group, sulfonic Ami de group, I Seo propane sulfonamidyl de group, butane sulfonamidyl de group, pentane sulfonamide de group, to hexane sulfonamidyl de group and the like.

「モノ一若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 力ルバモイル基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基を意味し、 メチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル 基等が挙げられる。 "Mono mono- or di - lower alkyl force Rubamoiru group" include, 1 to 2 hydrogen atoms in force Rubamoiru group means a replacement has been force Rubamoiru group by the above lower alkyl group, methylcarbamoyl group, Echiru force Rubamoiru group, propyl force Rubamoiru group, dimethylcarbamoyl group and the like. 「モノ—若しくはジー低級アルキルアミノ基」 としては、 ァミノ 基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置換されたァミ ノ基を意味し、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基等 が挙げられる。 "Mono - or di-lower alkylamino group" as a means § Mi amino group in which one or two hydrogen atoms in the Amino group substituted by the above lower alkyl group, Mechiruamino group, Echiruamino group, propylamino group, Jimechiruamino group, Jechiruamino group, dipropylamino group and the like.

「低級ァシルァミノ基」 としては、 アミ ド基中水素原子 1乃至 2 個が上記低級ァシル基で置換されたアミ ド基を意味し、 ァセタミ ド 基、 プロピオンアミ ド基、 ブチリルァミ ド基、 ィソブチリルァミ ド 基、 バレリルアミ ド基、 へキサンアミ ド基等が挙げられる。 The "lower Ashiruamino group", 1 to 2 in Ami de group hydrogen atoms means an amino-de-group substituted by the above lower Ashiru group, Asetami de group, Puropion'ami de group, Buchiriruami de group, Isobuchiriruami de group , Bareriruami de group, Kisan'ami de group and the like to.

本発明化合物 ( I ) は、 場合により 1個乃至複数個の不斉炭素原 子を有するため、 これに基づく (R ) 体、 (S ) 体等の光学異性体 、 ラセミ体、 ジァステレオマ一等が存在する。 The present invention compound (I), optionally to have one or a plurality of asymmetric carbon atom, to which based (R) body, (S) optical isomers of such body, racemic, for Jiasutereoma first class It exists. また、 置換基の種類 によっては、 二重結合を有するので、 (Z ) 体、 (E ) 体等の幾何 異性体が存在する。 In addition, depending on the type of substituent, since it has a double bond, (Z) the body, there are geometrical isomers such as (E) the body. 本発明は、 これらの異性体の分離されたものあ るいは混合物を全て包含する。 The present invention is isolated as Oh Rui of these isomers includes all mixtures.

本発明化合物 ( I ) には、 酸と塩を形成することができるものが ある。 The compound (I) of the present invention are those capable of forming salts with acids. かかる塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンス ルホン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることがで きる。 Hydrochloride Such salts, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and mineral acids and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid , lactic acid, malic acid, click E phosphate, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, as possible out be mentioned acid addition salts with Etansu sulfonic acid, organic acids glutamic acid. さらに、 本発明化合物 ( I ) は水和物、 エタノール等の溶媒 和物や結晶多形の物質として単離される。 Furthermore, the present invention compound (I) is isolated hydrates, as solvates and polymorphic substances of ethanol.

(製造法) (Production Method)

本発明化合物 ( I ) は、 種々の製造法を適用して製造することが できる。 Compound (I) of the present invention can be produced by various manufacturing methods. 以下にその代表的な製造法について説明する。 Will be described a typical production method is described below. 第 1製法 Production Process 1

( I a ) (I a)

(式中、 R、 R ' 、 R 2 、 p、 X、 及び A環は前記の通りである。 Y 1は前記 Yにおいてメチレン以外の基を示す。 ) (Wherein, R, R ', R 2 , p, X, and ring A are as defined above. Y 1 represents a group other than methylene in the Y.)

本発明化合物 (la) は、 一般式 ( ) で示される化合物と一般式 (K) で示される化合物とを反応させることにより得られる。 Present compound (la) is obtained compound represented by the general formula () and the general formula and a compound represented by (K) by reacting.

本反応は、 化合物 (珊) とその反応対応量の化合物 (K) とを不 活性溶媒中室温下乃至加熱還流下攪拌することにより行われる。 This reaction is carried out by compound (coral) and the compound (K) and stirred at room temperature to under heating under reflux in an inert solvent of the reaction corresponding amount. 前記不活性溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド (DM F ) ジメチルァセトアミ ド、 テトラクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジ クロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシメタン、 ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニト リル、 ジメチルスルホキシド等や、 これらの混合溶媒が挙げられるが、 種々の反応条件に応じて適宜選 択される。 As the inert solvent, for example dimethylformamidine de (DM F) dimethyl § Seto Ami, tetra chloro E Tan, dichloromethane, di Kuroroetan, black hole Holm, carbon tetrachloride, as tetrahydrofuran, Jiokisan, dimethyl Tokishimetan, dimethyl Tokishetan , acetic Echiru, benzene, toluene, Asetonito Lil, and dimethyl sulfoxide and the like, but a mixed solvent thereof, is appropriately selection depending on various reaction conditions. 第 2製法 The second method

RXR RXR

R - CH 2 )pN- TR CH 2 )p-NH R - CH 2) pN- TR CH 2) p-NH

I I

RR 3 RR 3 RR 3 RR 3

( I b) (I b)

(式中、 R、 R' 、 R 2 、 R 3 、 p、 X、 A環及び Y' は前記の通 りである。 T 1は、 脱離基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基、 フヱノキシ基、 イミダゾリル基等を意味する。 ). (Wherein, R, R ', R 2 , R 3, p, X, A ring and Y' are the the passing Ride. T 1 represents a leaving group, halogen atom, lower alkoxy group, Fuwenokishi group means an imidazolyl group, and the like.).

A法:本発明化合物 ( I b) は、 一般式 (X) で示される化合物と 一般式 (K) で示される化合物とを反応させることにより得られるc本反応は、 化合物 (X) とその反応対応量の化合物 (K) とを前 記不活性溶媒中氷冷下乃至室温下、 場合により加温下攪拌すること により行われる。 A method: the present compound (I b) of the general formula (X) c This reaction obtained by reacting a compound represented by the compound of the general formula (K) represented by the compound (X) and its the reaction corresponding amount of the compound (K) and the previous SL inert solvent under ice-cooling to room temperature, is optionally performed by stirring under heating.

反応を促進させるために、 ルイス酸 (例えばアルミニウムトリィ ソプロボキシド等) 又は塩基 (例えばナトリウム、 水素化ナトリゥ ム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 水酸化ナトリ ゥム又は水酸化カリウム等) 等を添加するのが好ましい。 To accelerate the reaction, to add a Lewis acid (e.g. aluminum Toryi Sopurobokishido etc.) or base (such as sodium hydride Natoriu arm, Natoriumume Tokishido, sodium E butoxide, hydroxide sodium © beam or potassium hydroxide, etc.), etc. It is preferred.

B法:本発明化合物 (lb) は、 一般式 (XI ) で示される化合 物と一般式 (XH) で示される化合物とを反応させることにより得 られる。 Method B: The compound of the present invention (lb) is obtained by reacting a compound of general formula and the general formula represented by (XI) (XH) compound represented by.

本反応は、 前記 A法と同様に処理することにより行われる。 This reaction is carried out by treating similarly to the A method.

第 3製法 Production Process 3

R 1 R 1

( I c) ( I C)

(式中、 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 p、 X、 及び A環は前記の通りで ある。 ) (Wherein, R, R 1, R 2 , R 3, p, X, and ring A are as defined above.)

本発明化合物 (I c) は、 一般式 (XI) で示される化合物と一 般式 (XIII) で示ざれる (チォ) カルボン酸又はその反応性誘導体 とを反応させることによって製造することができる。 The present invention compounds (I c) can be prepared by reacting a compound represented by formula (XI) and play shows one general formula (XIII) (Chio) carboxylic acid or a reactive derivative thereof . すなわち、 本発明化合物の合成法としては、 化合物 (X DI) とし て遊離酸又は N—ヒドロキシルァミン系活性エステルを用い、 縮合 剤の存在下で反応させるカツプリング法が適用できる。 That is, the synthesis of the compound of the present invention can be applied compound (X DI) and to the free acid or N- hydroxyl § Min-based active esters used, a coupling method are reacted in the presence of a condensing agent.

カップリング法の縮合剤としては、 N, N' —ジシクロへキシル カルポジイミ ド (DCC ) 、 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾール ( CDI ) 、 ジフエニルホスホリルアジド (DPPA) ゃジェチル ホスホリルシア二ド等が好適である。 The condensing agent coupling method, N, N '- dicyclohexyl hexyl Karupojiimi de (DCC), 1, 1' one-carbonyldiimidazole (CDI), diphenyl azide (DPPA) Ya Jechiru Hosuhorirushia two de etc. it is preferred.

また、 4一二トロフエノール等のフエノ一ル系、 N—ヒ ドロキシ スクシンイミ ド、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒド ロキシルァミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、 炭 酸モノアルキルエステル、 あるいは有機酸と反応させて得られる混 合酸無水物や塩化ジフエニルホスホリル、 N—メチルモルホリンと を反応させて得られるリン酸系混合酸無水物;酸ヒドラジドと亜硝 酸 (酸と亜硝酸アルキルなど) を反応させて得られる酸アジド;酸 クロライ ド、 酸プロマイ ドなどの酸ハライ ド;対称型酸無水物等を 適用して製造することもできる。 Also, 4 twelve Torofuenoru etc. Fueno Ichiru system, N- human Dorokishi Sukushin'imi de, 1 - hydroxybenzotriazole N- hydrate Rokishiruamin based active esters obtained by reacting a compound of such charcoal acid monoalkyl ester, Alternatively mixed Gosan anhydride obtained by reacting with organic acids and chlorides diphenyl phosphoryl, N- methylmorpholine and phosphoric acid based mixed acid anhydrides obtained by reacting; acid hydrazide and nitrite acid (acid and nitrous acid It can also be prepared by applying the symmetric acid anhydrides; alkyl, etc.) is reacted with azide acid obtained; acid Kurorai de, acid pay de such as acid Puromai de.

これらの反応は前記不活性溶媒中、 冷却下乃至室温下に行なわれ る。 These reactions the inert solvent, Ru carried out under cooling or at room temperature.

また、 適用される方法によっては、 N—メチルモルホリン、 トリ ェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下に反 応させることが反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。 Also, depending on the method applied, N- methylmorpholine, tri Echiruamin, Torimechiruamin, be reaction in the presence of a base such as pyridine may be preferred over smooth progress of the reaction.

第 4製法 The fourth method

T -R 8 a _ T aw) T -R 8 a _ T aw)

(式中、 R、 R' 、 R 2 、 R"、 X、 p、 A環及び T 1は前記の通 りである。 ) (Wherein, R, R ', R 2 , R ", X, p, A ring and T 1 are said through Ride.)

本発明化合物 ( f ) は、 一般式 ( I d) で示される化合物と一 般式 (XIV) で示される化合物を反応させることにより得られる。 Present compound (f) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (I d) and a compound shown by a general formula (XIV). 本反応は、 化合物 ( I d) とその反応対応量の化合物 (XIV) と を塩基 (例えば、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等) の存在下、 前記不活性溶媒中冷却下乃至室温下、 場合により 加温下攪拌することにより行われる。 The reaction is Compound (I d) and the reaction corresponding amount of the compound (XIV) and a base (e.g., sodium hydride, lithium diisopropyl amine de etc.) the presence, the inert solvent under cooling to room temperature, and It carried out by stirring under heating in some cases.

第 5製法 The fifth method

R R

CX (T 1 ) (XVI) CX (T 1) (XVI)

(式中、 R、 R 1 、 R 2 、 p、 X、 A環、 T 1及び R 8eは前記の通 りである。 ) (Wherein, R, R 1, R 2 , p, X, A ring, T 1 and R 8e is said through Ride.)

本発明化合物 (Hf) は、 一般式 (XV) で示される化合物と一 般式 (XVI)で示されるホスゲン (又はチォホスゲン) 、 カルボ二 ルジィミダゾール (CDI)又はチォカルボ二ルジィミダゾール等と を反応させることにより得られる。 Present compound (Hf) of the general formula phosgene (or Chiohosugen) represented by compounds represented by (XV) and one general formula (XVI), by reacting the carbonylation Rujiimidazoru (CDI) or Chiokarubo two Rujiimidazoru etc. can get.

本反応は、 化合物 (XV) とその反応対応量の化合物 (XVI) と を前記不活性溶媒中、 室温下乃至加温下攪拌しながら行われる。 This reaction is the compound (XV) and the reaction corresponding amount of the compound (XVI) and the inert solvent that is performed with stirring at room temperature to under heating. 又、 場合により塩基 (例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩 基、 トリェチルァミン等の有機塩基) を添加するのが好ましい。 Further, if a base (such as sodium carbonate, an inorganic salt group such as a carbonate force Riumu, organic bases such Toryechiruamin) is preferable to add. . 第 6製法 . Production Process 6

(式中、 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 5 、 p、 X、 Y、 及び A環は前 記の通りである。 R 3ま、 R 3中低級アルキル基である。 A' 環は、 A環中 Zが NHであるものを、 T 2は前記脱離基又はホルミル基を 意味する。 ) (Wherein, R, R 1, R 2 , R 3, R 5, p, X, Y, and ring A are as previous SL. R 3 or is in R 3 a lower alkyl group. A ' ring, those a ring in Z is NH, T 2 denotes the leaving group or a formyl group.)

第 6製法は A環の置換基 R 4として低級アルキル基、 低級アルケニ ル基又は低級アルキニル基を有する化合物又は置換基 R 3として低 級アルキル基を有する化合物を製造する際の N -アルキル化反応 (以下、 この反応を N—アルキル化反応という) である。 Production Process 6 is A lower alkyl group as a substituent R 4 rings, a lower alkenyl group or a compound having a lower alkynyl group or in the production of the compound having a lower alkyl group as a substituent R 3 N - alkylation reaction (hereinafter, the reaction of N- alkylation reaction) is.

A法:本発明化合物 ( I g) は、 一般式 ( I e) で示される化合物 と一般式 (XVII) で示される化合物とを反応させることにより得ら れ o A method: the present compound (I g) is Re formula obtained, et al by reacting a compound represented by the compound of the general formula represented by (I e) (XVII) o

本反応は、 常法の N -アルキル化反応法に従えばよい。 This reaction is a conventional method of N - may follow the alkylation reaction method.

① 化合物 (XVII) 力、 アルキルハラィド又はアルキルスルホネー 卜の場合 (但し、 Xが酸素原子である) :本反応は化合物 ( I e ) と反応対応量の化合物 (XVE) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加 熱下攪拌しながら行われる。 ① Compound (XVII) force, when the Arukiruharaido or alkylsulfonyl Natick Bok (however, X is an oxygen atom): The reaction of the compound (I e) reaction corresponding amount of the compound (XVE) and the inert solvent performed with stirring under cooling to the pressurized heat. 反応を促進させるには塩基 (例えば炭 酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等の無機塩基、 トリエチルァミン等の 有機塩基) を添加するのが好ましい。 Base to accelerate the reaction (e.g., carbonated force potassium, inorganic bases such as carbonate Natoriumu, organic bases such Toriechiruamin) to add the preferred.

② 化合物 (XV!I) がアルデヒドの場合: 本反応は、 脱水縮合反 応であり、 反応対応量の化合物 ( I e ) と、 アルデヒド、 R 5 - CHO (X ) と、 還元剤とを反応させる。 ② When the compound (! XV I) is an aldehyde: This reaction is a dehydration Chijimigohan response, reaction corresponding amount of the compound (I e), an aldehyde, R 5 - and CHO (X), reacting a reducing agent make. このアルキル化により、 前記反応式に表記する N— R 6ではなく、 N— CH 2 — R 6が生成 する。 The alkylation, the rather N-R 6 is denoted in Scheme, N- CH 2 - R 6 is produced.

この還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シ ァノホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等 が用いられる。 As the reducing agent, e.g. sodium borohydride, hydrogen oak Anohou containing Natoriumu, Toriasetokishi sodium borohydride or the like is used. 本反応は、 アルコール又は前記不活性溶媒中、 冷却 下乃至加熱下 (還流下) 攪拌しながら行われる。 This reaction, alcohol or the inert solvent, under cooling or under heating (under reflux) is performed with stirring. また、 パラジウム 炭素、 酸化白金等の触媒存在下、 常圧乃至加圧下、 接触水素添加を 行ってもよい。 Further, palladium-carbon, the presence of a catalyst such as platinum oxide, atmospheric 圧乃 optimum pressure may be carried out catalytic hydrogenation.

B法: , ィ匕合物 (XH) がアルキルハラィド又はアルキルスルホネー卜の 場合: (但し、 Xは酸素原子である。 ) :反応量の化合物 ( I f ) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。 Method B:, I 匕合 compound (XH) If the Arukiruharaido or alkylsulfonyl Natick Bok: (wherein, X is oxygen atom.): Reaction of compound (I f) and the inert solvent under cooling to take place with stirring under heating. こ の反応を促進させるためには、 水素化ナトリゥム等の塩基を添加す るのが好ましい。 In order to promote the reaction of this is preferably you add a base such as hydrogenation Natoriumu. 又、 化合物 (I ί) 中の Υが酸素原子又は硫黄原子の場合は、 上 記塩基の代わりに tert一ブチルリチウム等の強塩基や酸化銀等 を添加するのが好ましい。 Further, when the compound (I ί) in Υ is an oxygen atom or a sulfur atom, to add on SL strong base or silver oxide tert one butyllithium or the like in place of the base, and the like are preferable.

第 7製法 (N -ァリール化反応) Seventh production method (N - Ariru reaction)

A A

Γ Γ

3 3

B B

1 • 1 •

X X

IX IX

(式中、 R、 R' 、 R 2 、 R 3 、 p、 X、 Υ、 Α環、 及び A' 環は 前記の通りである。 (Wherein, R, R ', R 2 , R 3, p, X, Υ, Α ring, and ring A' are as described above.

A rは前記したァリール基を意味する。 A r means Ariru groups mentioned above. )

本製造法は、 本発明化合物 ( I) 中 A環のアミンが 2級である化 合物 ( I e) を N—ァリール化反応させて、 ァリール置換の 3級ァ ミンである化合物 ( I i ) を得る製造法である。 This method of preparation, the present compound (I) an amine of the middle ring A secondary a is of compound a (I e) is reacted N- Ariru reduction, compounds which are 3 Kyua Min Ariru substituted (I i ) is a manufacturing method to obtain.

本反応は、 化合物 (I e) とその反応対応量のトリァリールビス 厶チン (XIX) とをジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ ルム等の不活性溶媒中酢酸銅等の有機金属存在下、 冷却下乃至加温 下攪拌しながら行われる。 The reaction is Compound (I e) and the reaction corresponding amount of Toriarirubisu 厶 Chin (XIX) and dichloromethane Jikuroroetan under organometallic presence of such an inert solvent copper acetate such as chloroform, under cooling or pressure It is performed while stirring under temperature. 第 8製法 Eighth process

本発明化合物中 A環の R 4が水素原子である化合物は、 R 4が式 一 B— R 7で示される基である本発明化合物より製造される。 A compound wherein R 4 is a hydrogen atom in the compounds of the present invention ring A, R 4 is prepared from the compound of the present invention is a group of the formula one B- R 7. 一つ の製法では、 R 4が式— B— R 7で示される基である本発明化合物 とその反応対応量のクロロギ酸エステル (例えば、 クロロギ酸 1一 クロ口ェチル等) とを不活性溶媒中、 室温下乃至加熱下攪拌し、 そ の後常法の加溶媒分解反応を行うことにより製造される。 In one method, R 4 has the formula - B- chloroformate of a compound of the invention which is the group represented by R 7 and the reaction corresponding amount (e.g., 1 one black hole Echiru etc. chloroformate) and an inert solvent among was stirred at room temperature to under heating, it is prepared by carrying out conventional methods of solvolysis reactions after it. 他の製法 では、 R 4が式一 B— R 7で示される基である本発明化合物を触媒 (例えばパラジウム炭素、 パラジウム、 酸化白金又は水酸化パラジ ゥム等) の 在下常法により水素化反応を行うことにより製造され る o In another method, R 4 is formula one B- compound of the present invention a catalyst which is a group represented by R 7 (e.g. palladium-carbon, palladium, platinum oxide or hydroxide Palladium © beam, etc.) hydrogenation by standing under a conventional method Ru is produced by carrying out the o

第 9製法 Chapter 9 process

RQ RQ

(XX) (XX)

( I k) (I k)

(式中、 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 5 、 R 6 、 p、 X、 Υ、 Α環及 び Qは前記の通りである。 ) 本製造法は、 本発明化合物中 A環のアミンが 2級又は 3級アミン である化合物 (I i) を N—アルキル化反応により 4級アンモニゥ 厶化合物 ( I j)即ち、 本発明化合物中 A環において、 Z又は Z' (Wherein, R, R 1, R 2 , R 3, R 5, R 6, p, X, Υ, is Α ring及beauty Q are as defined above.) The present production method, the present invention compound A compound amines are secondary or tertiary amine ring quaternary Anmoniu 厶 compound (I i) the N- alkylation reaction (I j) that, in the present invention the compounds in the a ring, Z or Z '

+ ノ R 5 + Roh R 5

として式〉 N< , Q—又は式 — R 6 ■ Q- を有する化合 物を得る製造法である。 As an expression> N <, Q-or formula - is R 6 ■ Q-process to obtain a compound having the. ここで、 化合物 (I j) とは、 一般式 (17 a)、 (Va)及び (Via) (但し q=0) で示される化合物をい い、 化合物 ( I k) とは、 一般式 (Wb)、 (Vb)及び (VIb) 等で示される化合物をいう。 Here, the compound (I j), the general formula (17 a), and (Va) and (Via) (where q = 0) at not have a compound represented Compound (I k), the general formula ( wb), refers to a compound represented by such as (Vb) and (VIb). また、 化合物 ( I j) が 2級アミンの とき、 化合物 (I j) 1モルに対して、 少なくとも 2モルのアルキ ル化剤 (XX) を反応させて、 4級アンモニゥ厶化合物 ( I k) を 得る。 The compound when (I j) of secondary amine, compound (I j) with respect to 1 mol, is reacted at least 2 moles of alkylation agent (XX), 4 quaternary Anmoniu 厶 compound (I k) obtained.

本反応は、 化合物 (I j) とその反応対応量のアルキル化剤 (XX) とをジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 2—ブ 夕ノン、 ァセトン又はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 氷冷 下乃至室温下、 又は場合により加温下攪拌することにより行われる アルキル化剤としては、 低級アルキルハラィド、 低級アルキルト リフレート、 低級アルキルトシレート又は低級アルキルメシレート 等が挙げられる。 This reaction is the compound (I j) and the reaction corresponding amount of alkylating agent (XX) and dimethyl formamidine de, black hole Holm, benzene, an inert solvent such as 2-blanking evening non, Aseton or tetrahydrofuran, under ice-cooling to room temperature, or as the alkylating agent is carried out by stirring under heating optionally lower Arukiruharaido, lower Arukiruto Rifureto, include lower alkyl tosylate or a lower alkyl mesylate, or the like.

第 1 0製法 CHAPTER 1 0 recipe

R CN R CN

( I ) (I)

( Im) (Im)

(上記式中の記号は前記と同様である。 ) (Symbols in the formula are as defined above.)

本製法は、 A環の置換基としてアミジノフエ二ル基を有する化合 物の製法である。 This production process is a process for preparing compounds having Amijinofue two Le group as a substituent of A ring. 即ち、 ァ.ミジノ基を有する化合物 ( I ) は以下 (i) 、 (ii)、 (iii) の方法で合成できる。 That is, §. Compounds having Mijino group (I) is less than (i), (ii), can be synthesized by the method of (iii).

( i ) 二トリルをィミデー卜にさせた後、 ァミンと縮合させる方法 二トリル体 (I k) に塩酸ガス存在下、 メタノールやエタノール 等のアルコールを— 40°C乃至 0°Cで作用させ、 イミデートにした 後、 アンモニア、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アン モニゥム等のァミ ン又はァミン塩を反応させる。 After the (i) nitriles to the Imide Bok, method nitrile body engaged Amin and condensation (I k) in HCl gas presence, an alcohol such as methanol or ethanol - reacted at 40 ° C to 0 ° C, after the imidate, ammonia, carbonate Anmoniumu, Anmoniumu chloride, reacting § Mi emissions or Amin salts such as acetate Ann Moniumu. 溶媒としては、 メ 夕ノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン等が用いら れる。 As the solvent, main evening Nord, ethanol, acetone, as tetrahydrofuran or the like is found using.

(ii)二トリルをチォアミ ドとさせた後、 チォイミデートとし、 ァ ミンと縮合させる方法 (Ii) After the nitrile is a Chioami de, and Chioimideto, method of engagement § Min condensed

二トリル体 ( I にメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、 チォアミ ド体を得る。 このチォアミ ド体は塩化水素存在下、 二トリル体 (I £) にジチォリン酸〇, 0—ジェチルを作用させても得ることがで さる。 Nitrile body (Mechiruamin to I, Toryechiruamin, pyridine down, by the action of hydrogen sulfide in the presence of an organic base picoline or the like to obtain a Chioami de body. The Chioami de bodies the presence of hydrogen chloride, nitrile body (I £) the Jichiorin acid 〇, 0 Jechiru away with be obtained by the action of.

上記チォアミ ド体にヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等の低級アルキ ルハロゲン化物を反応させ、 チォイミデート体とした後、 アンモニ ァ、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム等の アミン又はアミン塩を反応させる。 The Chioami de body methyl iodide is reacted with lower alkyl Ruharogen products such as iodine Kako chill after a Chioimideto body, ammonium §, carbonate Anmoniumu, Anmoniumu chloride, is reacted with an amine or amine salt such as acetate Anmoniumu. 溶媒としては、 メタノール、 ェ 夕ノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル等が用いら れる。 As the solvent, methanol, E evening Nord, acetone, as tetrahydrofuran, acetic Echiru like are found using.

(iii) 二トリルに直接ァミン、 アミン塩、 金属ァミ ド、 グルニヤ一 ル試薬を付加させる方法 (Iii) directly to the nitrile Amin, amine salts, metal § Mi de, a method of adding Guruniya one Le reagent

二トリル体 (I に適当な溶媒中又は無溶媒で、 アンモニア、 塩化アンモニゥムとアンモニア、 チォシアン酸アンモニゥ厶、 チォ シアン酸アルキルアンモニゥム、 Me A 1 (CI) NH 2 、 NaN H 2 、 (CH 3 ) 2 NMgB r等の試薬を付加させることにより合 成できる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド 等が用いられる。 また、 触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は' 塩化アルミニウム、 p— トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく 加速させる場合がある。 反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うこと ができる。 第 1 1製法 Nitrile body (in a suitable solvent or without solvent in the I, ammonia, Anmoniumu and ammonia chloride, Chioshian acid Anmoniu厶, Chio cyanate alkyl ammonium Niu arm, Me A 1 (CI) NH 2, NaN H 2, (CH the synthesis can. solvent by adding a reagent such as 3) 2 NMgB r, black hole Holm, methanol, ethanol, acetone, as tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamidine de or the like is used. Further, hydrogen as a catalyst bases or 'aluminum chloride such as sodium reduction, acid such as p- toluenesulfonic acid in some cases to significantly accelerate the reaction. the reaction can be carried out cooling to under room temperature to heating. the first 1 preparation

酸化 Oxidation

本製造法は、 本発明化合物中、 A環のァミンが 3級ァミンである 化合物 ( I j ) を酸化することにより、 N—ォキシド ( I n ) を得 るものである。 This process is, in the present compound, by oxidizing compound Amin is a tertiary Amin of A rings (I j), a shall give N- Okishido the (I n).

本反応は、 化合物 ( I j ) と、 その対応量あるいは過剰量の酸化 剤を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の不活性溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 水、 又はその混合溶媒中、 冷却下乃至 室温下、 場合により加温下攪拌することにより行われる。 This reaction is a compound (I j), the corresponding amount or excess amount of oxidizing agent, black hole Holm, inert solvent such as dichloromethane, methanol, alcohols such as ethanol, water, or a mixed solvent thereof, under cooling to be performed by stirring under heating optionally under room temperature.

酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸等の有機過酸、 過ヨウ素 酸ナトリウム、 過酸化水素等が挙げられる。 The oxidizing agent, an organic peracid such as m- black port perbenzoate, sodium peroxide iodate, hydrogen peroxide, and the like.

(その他の製造法) (Other manufacturing method)

本発明化合物中、 R 7が置換基で置換されていてもよいへテロ環 基及ぴァリ一ル基のうち、 アミノ基もしくはモノ低級アルキルァミ ノ基で置換された低級アルキル基を有する化合物は、 前記製造法の 他に、 R 7が低級ァシル基で置換されているヘテロ環基、 及びァリ ール基である本発明化合物に対して、 対応するアミンを前記第 6製 法と同様の条件下反応させることにより製造される。 In the present invention compounds of heterocyclic Moto及Pi § Li Ichiru group R 7 is the optionally substituted with a substituent, a compound having a lower alkyl group substituted with an amino group or a mono-lower Arukiruami Roh group the other production method, a heterocyclic group which R 7 is substituted with a lower Ashiru group, and with respect to the compound of the present invention is § Li Lumpur groups, similar to the corresponding amine the sixth Ltd. method It is produced by conditions react.

本発明化合物中 R 7がアミノフヱニル基である化合物は、 R 7が ニトロフユニル基である本発明化合物より製造される。 Compounds The present invention compounds wherein R 7 is Aminofuweniru group, R 7 is prepared from a compound of the invention which is Nitorofuyuniru group. 一つの製法 では、 R 7がニトロフヱニル基である本発明化合物を、 触媒 (例え ば、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 パラジウム、 酸化白金又は 水酸化パラジウム等) 存在下、 室温下乃至加温下、 水素化反応させ て得られる。 In one method, the present compounds wherein R 7 is Nitorofuweniru group, catalyst (eg, Raney nickel, palladium-carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide, etc.) the presence, at room temperature to under heating under hydrogenation reaction obtained by. 他の製法では、 R 7がニトロフヱニル基である本発明 化合物を、 その反応対応量の鉄粉、 スズ又は亜鉛等の金属存在下、 活性溶媒中、 氷冷下乃至室温下、 場合により加温下、 還元反応させ ることにより、 得られる。 In another method, compound of the present invention R 7 is a Nitorofuweniru group, iron powder of the reaction corresponding amount, the presence of a metal such as tin or zinc, in inert solvent, under ice-cooling to room temperature, optionally under heating by Rukoto by a reduction reaction, are obtained.

また、 本発明化合物を製造する際、 官能基の保護が必要な場合が ある。 Further, when producing the present invention compound, there is a case protection of functional groups is needed. その場合は、 適当な脱保護の操作を加え、 常法により製造で きる。 In that case, addition operations suitable deprotection by conventional methods kill the manufacturing.

このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 あるい は常法による造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 The present invention compounds prepared in this way, remains free, there have is subjected to salt formation treatment by a conventional method, is isolated 'purified as its salt. 単 離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマ トグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。 Isolation and purification extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, are carried out by employing general chemical operations of various chroma Togurafi first prize. 産業上の利用可能性 , 本発明化合物は、 ムスカリン M 3受容体に対して親和性及び選択 性を有し、 M 3受容体拮抗薬として、 M 3受容体が関与する種々の 疾患、 殊に過敏性腸症候群、 痙性大腸炎、 及び憩室炎等の消化器疾 患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾 患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙 縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の 予防又は治療剤として有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention compounds have affinity and selectivity for muscarinic M 3 receptors, as M 3 receptor antagonists, various diseases M 3 receptor is involved, especially irritable bowel syndrome, spastic colitis, and diverticulitis such digestive diseases, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, respiratory diseases such as asthma and rhinitis, and neurogenic pollakiuria, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, is useful as a preventive or therapeutic agent for bladder 痙 contraction, urinary disorders urinary incontinence and urinary frequency and the like in the diseases such as chronic cystitis.

特に、 本発明化合物は、 心臓等に存在する M 2受容体と比較して 平滑筋や腺組織等に存在する M 3受容体に対する選択性が高く、 心 臓等への副作用の少ない M 3受容体拮抗薬として、 特に過敏性腸症 候群、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息、 鼻炎、 及び前記尿 失禁並びに頻尿等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。 In particular, the compounds of the present invention, high selectivity for M 3 receptor existing in the smooth muscle or gland tissues and the like as compared with the M 2 receptor existing in the heart or the like, few side effects M 3 receptor to mind臓等as the body antagonists, in particular irritable bowel syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, rhinitis, and utility as a prophylactic or therapeutic agent such as the urinary incontinence and frequent urination is high. 本発明化合物のムス力リン受容体に対する親和性及び拮抗作用は、 以下の試験により確認された。 Affinity and antagonism of Mus force phosphate receptor of the compounds of the present invention was confirmed by the following tests.

ムスカリン受容体親和性試験 Muscarinic receptor affinity test

a. 膜標本の調製 Preparation of a. Membrane preparation

体重 20 0 gから 3 5 0 g程度の Wistar 系雄性ラッ ト (日本 S LC) の大脳皮質、 心臓および顎下腺を摘出し、 5倍容量の 1 0 0 mM 塩化ナトリウム、 1 OmM 塩化マグネシウムを含む 2 0 m M HEPESバッファ一 (pH7. 5、 以下 HEPESバッファ —と略) を加えて氷冷中でホモジナイズした。 Cerebral cortex weighing 20 0 g of 3 5 0 g about male Wistar rats (Japan S LC), were excised heart and submandibular gland, 1 0 0 mM sodium chloride 5 times the volume, the 1 Omm magnesium chloride 2 0 m M HEPES buffer one containing (pH 7 5, below HEPES buffer -. approximately) were homogenized in the addition of ice-cold. これをガーゼで濾過 した後、 5 0, 0 0 0 xg, 4 °Cで 1 0分間超遠心分離を行い、 沈 殿を HE PESバッファ一に懸濁させ、 再び 5 0, 0 0 0 X g, 4 °Cで 1 0分間超遠心分離を行った。 This was filtered through a gauze, 5 0, 0 0 0 xg, 4 ° C performed ultracentrifugation for 10 minutes at the precipitation buttocks suspended in HE PES buffer one, again 5 0, 0 0 0 X g , and ultracentrifuged for 10 minutes at 4 ° C. この沈澱を HE PESバッファ 一に懸濁させて一 8 0°Cで保存した。 The precipitate was suspended in HE PES buffer one was stored in one 8 0 ° C. 以後用時に融解して試験を行 つた。 Line ivy The test is melted at the time for the hereafter.

b. ムスカリン M,受容体結合試験 b. muscarinic M, receptor binding test

Doods らの方法 (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242 , 257 〜262, 1987. ) を改良して行った。 Doods et al. Method (J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 257 ~262, 1987.) was performed to improve the. 大脳皮質膜標本、 [ 3 Η] —ピレンゼ ピン (Pirenzepine ) およぴ被検化合物を 0. 5m lの HEPES ノくッファー中で 2 5で、 4 5分間インキュベートした後、 5m lの HE PESバッファ一を加えてガラスフィルター Wh atman GF/B) で吸引濾過し、 5m 1の HE PESバッファーで 3回 フィルターを洗浄した。 Cerebral cortex membrane sample, [3 Η] - the Pirenze pin (Pirenzepine) Oyopi test compound in 2 5 in HEPES carbonochloridate Ffa of 0. 5 m l, was incubated for 4 5 minutes, HE PES buffer 5 m l in addition one was suction filtered through a glass filter Wh atman GF / B), were washed 3 times filters HE PES buffer 5 m 1. フィルターに吸着した [ 3 H] —ピレンゼ ピンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。 Adsorbed on the filter [3 H] - radioactivity of Pirenze pin was measured by a liquid scintillation counter. な お受容体非特異的な結合は、 1 Mのアト口ピンを添加することに よって求めた。 Contact Receptor non-specific binding occurs, it was determined depending on the addition of at-port pin of 1 M. 本発明化合物のムスカリン M, 受容体に対する親和 性は、 Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. , 22, 3099, 1973) に従って、 標識リガンドである [ 3 Η] —ピレンゼピンの結合を 5 0 %抑制する被検化合物の濃度 ( IC 50 ) より算出した解離定数 (K i ) で求めた。 Muscarinic M, affinity for the receptor of the present invention compounds, Cheng and Prusoff according a labeled ligand [3 Η] (Biochem Pharmacol, 22, 3099, 1973..) - Binding of pirenzepine 5 0% inhibition of the It was determined at a concentration of test compound dissociation constant calculated from (IC 50) (K i) .

c ムスカリン M 2受容体結合試験 c muscarinic M 2 receptor binding test

膜標本として心臓膜標本、 標識リガンドとして [ 3 H] —キヌク リジニル ベンジレート (quinuclidinyl benzilate) を用いた他 は、 上記 bのムスカリン M, 受容体結合試験と同様の方法で行った。 Heart membrane preparation as a membrane specimen, [3 H] as labeled ligand - Kinuku lysinyl Benjireto except for using (quinuclidinyl benzilate) was carried out in the above muscarinic M of b, receptor binding assay and the same method. d. ムスカリン M 3受容体結合試験 d. Muscarinic M 3 receptor binding test

膜標本として顎下腺膜標本、 標識リガンドとして [ 3 H] -N- メチルスコポラミン (N-methylscopolamine ) を用いた他は、 上記 bのムス力リン^!,受容体結合試験と同様の方法で行った。 Submaxillary membrane preparation as a membrane specimen, except for using [3 H] -N- methyl scopolamine (N-methylscopolamine) The labeled ligand, in Mus force phosphoric ^ !, receptor binding test the same method as above b went.

結果:本発明化合物中、 代表的化合物について上記試験結果を表 1に示す。 Result: In the present invention compounds, the test results for representative compounds are shown in Table 1. 表 1からも明らかなように、 本発明化合物 ( I ) は、 M 3受容体に対して 1 0_ 8乃至 1 0—'° Mの K i値を有し、 M 2に比し て、 十数倍乃至数十倍高い結合性を有していた。 As is apparent from Table 1, the present invention compound (I) has a K i value of 1 0_ 8 to 1 0- '° M relative to M 3 receptors, as compared with the M 2, ten several times to several tens times had a high binding property.

化合物 A : GB. 2249093記載の化合物 ( I ) Compound A:. GB 2249093 A compound according (I)

化合物 B : W0 93/16048 記載の実施例 1の化合物 Compound B: W0 93/16048 the compound of Example 1 according

化合物。 Compound. : W0 93/16048 記載の実施例 1 6の化合物 : W0 93/16048 the compound of Example 1 6 according

化合物 D :特開平 2 - 7 6 8 5 1号記載の実施例 1の化合物 Atropine: Merck Index ( 1 1版、 1 3 8頁) Compound D: JP 2 - 7 6 8 5 1 No. Compound of Example 1 according Atropine: Merck Index (1 1 Edition, 1 3 8 pages)

ムス力リン受容体拮抗試験 (in vivo) Mus force phosphate receptor antagonists tested (in vivo)

a . モルモッ ト気道収縮に対する試験 a. tests on guinea pig bronchoconstriction

本試験法はコンゼッ トらの方法 (Arch. Exp. Path Pharmak, 195 This test method Konze' tiger method (Arch. Exp. Path Pharmak, 195

71-74, 1940 ) に従って行った。 71-74, was performed according to 1940). ハートレー系雄性モルモッ ト (40 0 700g) をウレタン (1. 5g/kg ip ) により麻酔し、 気管に力二 ユーレを揷入して人工呼吸器に接続した。 Hartley male guinea pig of the (40 0 700 g) were anesthetized with urethane (1. 5g / kg ip), connected to ventilator and 揷入 force two Yure the trachea. 自発呼吸を止めるため、 ガラミン (2mg/kg iv ) を投与した。 To stop spontaneous respiration, it was administered gallamine (2mg / kg iv). 気道収縮は Ugo Basile社の Bronc ospasm Transducer を用いて測定した。 Airway contraction was measured using a Ugo Basile's Bronc ospasm Transducer. メタコリン (5 g/ kg iv ) を投与することによって安定な気道収縮を 2回惹起した 後に、 被検化合物を外頹静脈に留置したカテーテルより投与し、 3 分後に再びメタコリンによる気道収縮を惹起した。 After elicited twice stable airway constriction by administering methacholine (5 g / kg iv), the test compound was administered through the indwelling catheter outside 頹静 artery elicited bronchoconstriction by again methacholine after 3 minutes . 被検化合物投与 前の気道収縮に対する抑制率を求め、 投与前の気道収縮を 50%抑制 する被検化合物の用量を ID 5 Q値とした。 Calculated percent inhibition against bronchoconstriction prior to administration test compound was ID 5 Q values doses of the test compound to inhibit 50% bronchoconstriction prior to administration.

結果:代表的な化合物の値を表 2に示す。 Results: Table 2 shows the values ​​of the representative compounds. 本発明化合物 ( I ) は 数〃 g/kg乃至数百^ g/kgオーダーの ID 50値を示した。 Compound (I) of the present invention exhibited a number 〃 g / kg to several hundred ^ g / kg ID 50 values of the order.

b. モルモッ ト排尿圧に対する試験 b. test on guinea pig urination pressure

本試験法はピーターソンらの方法 (J. Pharmacol. Methods, 21, 231-241, 1989.) に従って行った。 This test method Peterson et al. Method (J. Pharmacol. Methods, 21, 231-241, 1989.) was performed according to. ハートレイ系雌性モルモッ ト Hartley female guinea pig

(280 〜600g) をウレタン (1.5g/kg ip) により麻酔し、 尿道開 口部よりポリェチレンカテーテルを膀胱内に挿入して開口部を結紮 した。 The (280 ~600g) were anesthetized with urethane (1.5g / kg ip), it was ligated opening poly E Ji Ren catheter from the urethra open mouth is inserted into the bladder. カテーテルには三方活栓を接繞して生理食塩水を一定速度 Constant rate of physiological saline into the catheter by Sennyo a three-way stopcock

(毎分 4 0 0 ^ 1 ) で注入し、 圧トランスデューサ一で注入時の膀 胱内圧を記録した。 Injected at (min 4 0 0 ^ 1), were recorded 膀 胱 pressure during injection by pressure transducer scratch. 安定な排尿反射を 2乃至 3回得た後、 外頸静脈 に留置したカテーテルより被検化合物を累積的に投与して排尿反射 時における膀胱内圧上昇を測定した。 After obtaining 2 to 3 times a stable micturition reflex was measured intravesical pressure rise during micturition reflex test compounds from a catheter indwelled in the external jugular vein was administered cumulatively. 被検化合物投与前の排尿反射 時における膀胱内圧上昇分に対する抑制率を求め、 投与前の膀胱内 圧上昇を 50%抑制する被検化合物の用量を ED 50値とした。 Calculated percent inhibition for intravesical pressure rise during micturition reflex prior to administration test compound, the dosage of 50% inhibition of the test compound intravesical pressure increase before administration was ED 50 value.

結果:代表的化合物の値を表 2に示す。 Results: Table 2 shows the values ​​of the representative compounds. この結果、 本発明化合物 は、 泌尿器疾患の治療として用いられている非選択的抗コリン剤で ある Oxybutynin (ォキシブチニン) (Merck Index 1 1版, 1 1 0 0 頁) とほぼ同等乃至それ以上の作用を有していた。 As a result, the present invention compound is a non-selective anticholinergic agent used as a treatment for urinary diseases oxybutynin (Okishibuchinin) (Merck Index 1 1 Ed., 1 1 0 0 p.) Approximately equal to more action the had. C . ラッ ト唾液分泌に対する試験 C. Test for rat saliva secretion

ウィスター系雄性ラッ ト ( 6週齢) をウレタン (0.8g/kg ip) により麻酔した。 Wistar male rats (6 weeks old) were anesthetized with urethane (0.8 g / kg ip). 被検化合物 (対照群は溶媒) を投与し、 1 5分後 に 0.8amol/kgのォキソトレモリンを投与した。 Test compound (control group solvent) was then administered, the Okisotoremorin of 0.8amol / kg after 1 5 minutes. 薬物投与はいずれ も大腿静脈より行った。 Any drug administration was carried out from the femoral vein. ォキソトレモリン投与直後より 5分間に分 泌する唾液を回収し、 その重量を測定した。 Saliva was collected for secreting to 5 minutes immediately after Okisotoremorin administration, the weight thereof was measured. 対照群の分泌唾液量に 対する抑制率を求め、 対照群の分泌唾液量を 50%抑制する被検化合 物の用量を ID 50値とした。 Determined rate of inhibition against the secretion amount of saliva in the control group, the secretion amount of saliva in the control group was dose ID 50 value of 50% inhibiting test compound.

結果:代表的化合物の値を表 2に示す。 Results: Table 2 shows the values ​​of the representative compounds. 本発明化合物の ID 50値 はアト口ピンより 4 0〜7 0倍、 ォキシブチニンより 2〜4倍低い ί直であった。 ID 50 values of the compounds of the invention 4 0-7 0 times than atto port pins, were 2-4 fold lower ί straight than Okishibuchinin.

d. ラッ ト散瞳に対する試験 d. test on rats mydriasis

ウィスター系雄性ラッ ト (6乃至 7週齢) に被験化合物 (2ml/kg) 皮下投与し、 20分後の瞳孔の直径を 0.5mm刻みでスコア化 (0 〜 6 点) した。 Male Wistar rats (6 to 7 weeks old) in test compound was administered (2 ml / kg) subcutaneously, scored on a 0.5mm increments the diameter of the pupil after 20 minutes (0-6 points) was. アト口ピン 10mg/kg を供した時の瞳孔の直径を最大直 径 (6 点) とし、 これを 100 として求めた用量反応曲線から ED 50値 を算出した。 The diameter of the pupil when subjected to atto port pins 10 mg / kg the maximum diameter (6 points) were calculated ED 50 values from dose-response curves was determined as a 100.

結果:代表的化合物の値を表 2に示す。 Results: Table 2 shows the values ​​of the representative compounds.

e . ラッ ト徐脈に対する試験 e. tests on rats bradycardia

本試験法はドゥーズらの方法 (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242 This test method Douz et al method (J. Pharmacol. Exp. Ther., 242

257-262, 1987. ) に従って行った。 257-262, was performed according to 1987.). ウィスター系雄性ラッ ト (12〜 16週齢) をペントバルビタールナトリウム (50mg/kg ip ) により 麻酔し、 頸部切開後、 左右迷走神経を切断した。 Male Wistar rats (the 12-16 weeks old) were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg / kg ip), after cervical incision was cut left and right vagus nerve. 気管に力ニューレ を挿入して気道を確保した後、 眼窩よりステンレス棒を挿入して脊 髄を破壊した。 After securing the airway by inserting a force Nyure to the trachea, and destroyed the spinal cord by inserting a stainless steel rod from the orbital. 人工呼吸下 (10cc/kg で毎分 50回) 、 直腸温を 37. 5 でに保ち、 総頸動脈より心拍数を監視した。 Under artificial respiration (min 50 times with 10 cc / kg), maintaining the rectal temperature 37. 5, it was monitored heart rate from the common carotid artery. 大腿静脈に留置針を固 定し、 これより薬物投与を行った。 Secure the indwelling needle into the femoral vein, were from drug administration this. 脊髄破壊後、 平衡状態にするた め 1 5分間静置した後、 ァテノロール (10mg/kg ) を投与した。 After spinal fracture, after standing order for 15 minutes which is in equilibrium, it was administered Atenororu (10mg / kg). 再 度 1 5分間の平衡後に被検化合物を投与し、 その 1 5分後にォキソ トレモリンを累積投与して心拍数の低下を測定した。 Administration of the test compound after the re degrees 1 5 minute equilibration was measured a reduction in heart rate by accumulating administered Okiso Toremorin Part 1 5 minutes later. 対照群の用量 反応曲線を 1 0倍右方移動させる被検化合物の用量を DR,。 The dose of the test compound to move 1 0-fold rightward dose-response curve of the control group DR,. とした。 And the. 結果:本発明化合物 ( I ) の徐脈に对する作用は十分に低く、 数 mg/kgの投与では観察されなかった。 Result: The present invention serves to 对 to bradycardia of the compound (I) is sufficiently low, the administration of several mg / kg was observed. 例えば実施例 1、 実施例 7 3、 8 4等の化合物は 4. 0 〜4. 9 mg/kg投与においても徐脈に対する作 用は見られなかった。 For example Example 1, Example 7 3, 8 compounds such as 4 was observed for work also for bradycardia in 4. 0 ~4. 9 mg / kg dose. 一方対照化合物であるァトロピンは 0. 032 mg /kg 、 ォキシプチニンは 1. 9 mg/kg の DR i。 On the other hand a control compound Atoropin is 0. 032 mg / kg, Okishipuchinin is 1. 9 mg / kg of DR i. 値を示した。 It showed the value.

上記ムス力リン M 3拮抗作用試験 (in vivo ) の結果、 本発明化 合物 ( I ) は排尿圧及び気道収縮に対して、 良好なムスカリン M 3拮抗作用を示した。 The Mus force phosphoric M 3 antagonism test (in vivo) results, the present invention of compound (I) for the micturition pressure and airway constriction showed good muscarinic M 3 antagonistic activity. また、 ムスカリン M 2受容体に関与する徐脈に 対する作用は低く、 ァトロピンと比較して百倍以上作用が弱いもの であった。 Further, the action against the bradycardia involved in muscarinic M 2 receptor is low, act hundred times or more as compared to Atoropin is was weak. 従って本発明化合物 ( I ) はムス力リン M s受容体に選 択的に拮抗するものであることが示された。 Accordingly, the present invention compound (I) was shown to be one that antagonizes selection択的to Mus force phosphoric M s receptor. 更に、 従来の抗コリン 剤の有していたロ渴、 散瞳等の副作用も低いものであった。 Furthermore, the conventional has optionally been Russia thirst anticholinergic agents, was low side effects mydriasis or the like.

本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含 有する製剤は、 通常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他添 加剤を用いて調製される。 Containing a formulation as a type or active ingredients two or more invention compounds or salts thereof, carriers Ya excipients used in the normal formulation is prepared using other added additive agents.

製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体状の非毒性医薬用 物質が挙げられる。 The carrier Ya excipients for the formulation, a solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances. これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステアリ ン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリープ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリ コール等やその他常用のものが例示される。 Examples of these are for example lactose, magnesium stearic phosphate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, Oripu oil, sesame oil, cacao butter, those ethylene glycol, etc. and other commonly used is exemplified.

投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経 口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤或 いは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態であってもよい 投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等を考慮して個々の場合に応 じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0 . 0 5〜1 0 O mg程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分 けて投与する。 Administration tablets, pills, capsules, granules, powders, oral administration by solutions such as, or intravenous, injection, such as intramuscular injection, suppositories, percutaneous preparations, inhalation agents some have the intravesical etc. dose may be in any form of parenteral administration symptoms, age of the administration subject, taking into account the sex, and the like are determined appropriately depending on the individual case, if an adult daily normal oral administration 0.0 5 to a 0 O mg approximately, which at one time or divided Ke and administered to 2-4 times. また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成 人 1回当たり、 0 . 0 0 1 mg乃至 1 O mgの範囲で 1日に 1回乃 至複数回投与される。 Also, when intravenously administered depending on the condition, per normal adult once 0. Administered 1 Kai乃 optimum multiple times 0 0 1 mg to 1 day in the range of 1 O mg.

本発明にる経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 As the solid composition for oral administration simmer present invention, tablets, powders, granules and the like are used. このような固定組成物においては、 ひとつ またはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マントニール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタ ゲイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 In such fixing compositions, one or more active substances are mixed with at least one inert diluent such as lactose, cloak Neil, glucose, hydroxypropylcellulose port - scan, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pyrrolidone Don, is mixed with meta Gay magnesium aluminate. 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシ ゥムのような潤滑剤や織維素グリコール酸カルシウムのような崩壊 剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギ ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 Composition, follow the conventional method connexion, inert diluents other than additives such as disintegrating agents, such as lubricants and woven 維素 calcium glycolate such as stearic acid magnesium © beam, stabilization such as lactose agent may contain a solubilizing agent such as glutamic acid or Asuparagi phosphate. 錠剤または丸剤は 必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 The tablets or pills sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, walk gastric such hydroxycarboxylic methylcellulose phthalate may be coated with a film of an enteric substance.

経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, soluble liquids, suspensions, syrups, elixirs and the like, generally used inert diluent such as purified water , including ethanol. この組 成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味 剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 This set Narubutsu wetting agents other than inert diluents, adjuvants such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents and preserving agents.

非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の 溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 The injections for parenteral administration include solutions of sterile aqueous or non-aqueous, suspensions and emulsions. 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 Aqueous solutions and suspensions include, for example, injection distilled water and saline. 非水溶性の 溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチ レングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0等がある。 Non-aqueous solutions, suspensions include propylene glycol, Poryechi glycol, vegetable oils such as Oribu oil, alcohols such as ethanol, one preparative 8 0 like base Porisoru. このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 (例えば、 ラク トース) 、 溶解補助剤 (例えば、 グルタミン酸、 了スパラギン酸) のような補助剤を含んでもよい。 Such compositions may further preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers (e.g., lactose), solubilizers (e.g., glutamic acid, Ryo aspartate) may contain adjuvants such as . これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され る。 These include, for example filtration through a bacteria retaining full Iruta, Ru is by connexion sterilized in blending of a germicide or irradiation. これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水また は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 They may also be manufactured in the form of sterile solid compositions may be sterile water or used in solvent for injection sterile prior to use. 発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples. 本発明化合 物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前 記一般式 ( I ) に示される化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒 和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶多形の全てを包含するもの である。 The compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, Compounds represented before following general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, geometric and optical isomer, is intended to encompass all crystalline polymorphs.

実施例 1 Example 1

ジフエ二ル酢酸 25. 0 g及びトリェチルァミン 1 3. 3 gのジ メチルホルムァミ ド 2 0 Om 1溶液に、 氷冷下ジフエ二ルリン酸ァ ジド 3 5. 8 gのジメチルホルムアミ ド 5 Om 1溶液を滴下し、 1 5分間攪拌後、 室温にて 1 7時間攪拌した。 Di Mechiruhorumuami de 2 0 Om 1 solution of Jifue sulfonyl acetate 25. 0 g and Toryechiruamin 1 3. 3 g, the dimethylformamidine de 5 Om 1 solution under ice cooling Jifue two Berlin Sana disilazide 3 5. 8 g dropwise, after stirring for 1 5 minutes, and stirred for 1 7 hours at room temperature. 反応液を氷水中にあけ、 酢酸ェチル及びトルエンの混合液で抽出した。 The reaction mixture was poured into ice water, and extracted with a mixture of acetic acid Echiru and toluene. 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫 酸マグネシウムを濾去し、 濾液を 1 0 Om 1まで減圧濃縮した。 The organic layer was washed with saturated sodium aqueous sodium hydrogen aqueous solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, it was filtered off magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure the filtrate until 1 0 Om 1. こ の溶液にトルエン 5 0 0 mlを加え、 2 0 0 mlまで再度減圧濃縮 した後、 トルエン 20 Om 1を加えた。 Toluene 5 0 0 ml was added to a solution of this, after the mixture was concentrated again under reduced pressure until 2 0 0 ml, of toluene was added 20 Om 1.

この溶液を 3時間加熱還流した後、 7 0°Cまで冷却し、 1 _ベン ジル— 4—ピベリジノール 25. 1 gを加え、 再度加熱還流したc 1 4時間後、 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をクロ口ホルム 5 0 0 mlに溶解し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 The solution was heated to reflux for 3 hours, 7 0 ° to C cooled, 1 _ benzyl - 4 Piberijinoru 25. 1 g was added, c 1 4 hours after heated to reflux again, after the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in black port Holm 5 0 0 ml, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 硫 酸マグネシウムを濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 9 7/ 3) で精製することにより、 1—ベンジルー 4ーピペリジル N— ベンズヒドリル力ルバメート 4 0. 6 gを無色固体として得た。 Filtration of the magnesium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel gel column chromatography (black port Holm Z methanol = 9 7/3), 1-benzyl-4-piperidyl N- benzhydryl force Rubameto the 4 0. 6 g as a colorless solid. こ の 1. 5 0 gをエタノールから再結晶することにより、 1—ベンジ ルー 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト 1. 27 gを無色結晶として得た。 Recrystallization of the 1. 5 0 g of this from ethanol to give 1-benzylidene Lou 4-piperidyl N- Benzuhi drill force Rubame preparative 1. 27 g as colorless crystals.

化学構造式は後記の表のとおりである (以下同様) 。 Chemical structure is as following Table (hereinafter the same).

融点 1 5 7— 1 5 8 °C (E t OH) Mp 1 5 7- 1 5 8 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 26 H 28 N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 26 H 28 N 2 0 2 )

C (%) H (%) N {%) 理論値 77. 9 7 7. 0 5 6. 9 9 C (%) H (%) N {%) theory 77.9 7 7.0 5 6.9 9

実験値 7 8. 0 2 7. 0 7 6. 9 6 Experimental values ​​7 8.0 2 7.0 7 6.9 6

以下、 実施例 1 と同様にしてジフエニル酢酸及び 1—ベンジル— 4一ピペリジノールの代わりに以下の対応する原料化合物を用い (但し無記載のものは実施例 1 と同じものを用いた) 、 実施例 2乃 至 1 3の化合物を得た。 Hereinafter, diphenyl acetic acid and 1-benzyl in the same manner as in Example 1 - 4 using an piperidinol following the corresponding starting compound in place of (but those free described were the same as in the Example 1), Example to give the compound of 2 乃 optimum 1 3.

実施例 2 Example 2

3—キヌクリジニル N—ベンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 原料化合物: 3—キヌクリジノール 3- quinuclidinyl N- benzhydryl carbamate hydrochloride starting compounds: 3-quinuclidinol

融点 24 4 - 24 5 °C (E t OH-E t 2 0) Mp 24 4 - 24 5 ° C ( E t OH-E t 2 0)

元素分析値 (C 21 H 25 N 2 0 2 C 1 として) Elemental analysis (as C 21 H 25 N 2 0 2 C 1)

C (%) H (%) N (%) CI (%) 理論値 6 7. 64 6. 76 7. 5 1 9. 5 1 実験値 6 7. 5 9 6. 7 9 7. 54 9. 5 4 実施例 3 C (%) H (%) N (%) CI (%) theoretical value 6 7.64 6.76 7.5 1 9.5 1 Found 6 7.5 9 6.7 9 7.54 9.5 4 example 3

3—キヌクリジニル N— (ひ一シクロへキシルベンジル) カル バメート ·塩酸塩 3- quinuclidinyl N- (shed hexyl benzyl into single cyclo) local Bameto hydrochloride

原料化合物: ひーシクロへキシルフヱニル酢酸、 3—キヌクリジノ ール Starting compound: Kishirufuweniru acetate, 3-Kinukurijino Lumpur to non Shikuro

融点 234— 2 3 6 °C (E t OH-E 1 2 0) Mp 234- 2 3 6 ° C (E t OH-E 1 2 0)

元素分析値 (C 2 】H 3 ,N 22 C 1 ' 0. 25H 2 〇として) Elemental analysis (as C 2] H 3, N 2 2 C 1 '0. 25H 2 〇)

C (%) H {%) N {%) CI (%) 理論値 6 5. 78 8. 28 7. 3 1 9. 2 5 実験値 6 5. 8 1 8. 1 8 7. 28 9. 1 3 実施例 4 1一べンジルー 3—ピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメ ト · 0. 5フマル酸塩 C (%) H {%) N {%) CI (%) theoretical value 6 5.78 8.28 7.3 1 9.2 5 experimental values ​​6 5.8 1 8.1 8 7.28 9.1 3 example 4 1 one base Njiru 3piperidyl N- Benzuhi Dorirukarubame preparative-0.5 fumarate

原料化合物: 1—ベンジルー 3—ピベリジノール The starting compound: 1-benzyl-3-Piberijinoru

融点 1 5 3— 1 5 5 °C (E t OH-E t 2 0) Mp 1 5 3- 1 5 5 ° C (E t OH-E t 2 0)

元素分析値 (C 28 H 30 N 2 O 4として) Elemental analysis (as C 28 H 30 N 2 O 4 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 73. 34 6. 5 9 6. 1 1 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​73.34 6.5 9 6.1 1

実験値 73. 4 0 6. 6 5 6. 0 8 Experimental value 73.4 0 6.6 5 6.0 8

実施例 5 Example 5

1一べンジルー 4—ピペリジル N ( 1 , 1ージフエ二ルェチ ル) カルバメート ·塩酸塩 1 one base Njiru 4-piperidyl N (1, 1 Jifue two Ruechi Le) carbamate hydrochloride

原料化合物: 2, 2—ジフヱニルプロピオン酸 Starting compound: 2, 2-diphenyl We sulfonyl propionic acid

融点 2 1 1— 2 1 3°C (E t OH) Mp 2 1 1- 2 1 3 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 27 H 31 N 2 0 2 C 1 · 0. 1 H 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 31 N 2 0 2 C 1 · 0. 1 H 2 0)

C {%) H {%) N (%) C 1 (%) 理論値 7 1. 6 2 6. 9 5 6. 1 9 7. 8 3 実験値 7 1. 4 4 6. 9 8 6. 0 9 8. 0 8 実施例 6 C {%) H {%) N (%) C 1 (%) theory 7 1.6 2 6.9 5 6.1 9 7.8 3 experimental value 7 1.4 4 6.9 8 6.0 9 8.0 8 example 6

1—ベンジル一 4—ピペリジル N— (ひーシクロペンチルベン ジル) 力ルバメート · フマル酸塩 1-benzyl-one 4-piperidyl N- (shed over cyclopentyl Ruben Jill) force Rubameto fumarate

原料化合物: ひーシクロペンチルフヱニル酢酸 Starting compound: Non chromatography cyclopentyl Ruch We sulfonyl acetate

融点 1 6 0— 1 6 2 °C (E t OH-CHs CN) Mp 1 6 0- 1 6 2 ° C (E t OH-CHs CN)

元素分析値 (C 29 H 36 N 2 0 6として) Elemental analysis (as C 29 H 36 N 2 0 6 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 6 8. 4 8 7. 1 3 5. 5 1 実験値 6 8. 44 7. 1 4 5. 5 3 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​6 8.4 8 7.1 3 5.5 1 Found 6 8.44 7.1 4 5.5 3

実施例 7 Example 7

1—ベンジルー 4—ピペリジル N— (ひーシクロへキシルベン ジル) カルバメ一ト 1- benzyl-4-piperidyl N- (Kishiruben to shed Shikuro Jill) Karubame Ichito

原料化合物: ひーシクロへキシルフヱニル酢酸 Starting compound: Kishirufuweniru acetate to non Shikuro

融点 1 6 1— 1 6 2°C (E t OH) Mp 1 6 1- 1 6 2 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 26 H 34 N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 26 H 34 N 2 0 2 )

C {%) H (%) N (%) 理論値 7 6. 8 1 8. 4 3 6. 8 9 C {%) H (%) N (%) Theoretical values ​​7 6.8 1 8.4 3 6.8 9

実験値 7 6. 5 7 8. 44 6. 8 7 Experimental values ​​7 6.5 7 8.44 6.8 7

実施例 8 Example 8

1—ベンジル一 4一ピペリジル N— トリチルカルバメ一ト · フ マル酸塩 1-Benzyl one 4 one piperidyl N- Torichirukarubame Ichito-off circle salt

原料化合物: トリフエニル酢酸 Starting compound: triphenyl acetate

融点 1 1 5— 1 1 6°C (MeOH-CHs CN) Mp 1 1 5- 1 1 6 ° C (MeOH-CHs CN)

元素分析値 (C 36 H 36 N 2 0 6 - 0. 25 H 2 0として) Elemental analysis (C 36 H 36 N 2 0 6 - as 0. 25 H 2 0)

C (%) H {%) N (%) 理論値 72. 4 0 6. 1 6 4. 6 9 C (%) H {%) N (%) Theoretical values ​​72.4 0 6.1 6 4.6 9

実験値 72. 54 6. 1 0 4. 70 Found 72.54 6.1 0 4.70

実施例 9 Example 9

1一ベンジル一 4ーピペリジル N— (2, 2—ジフエ二ルェチ ル) カルバメート 1 one benzyl one 4-piperidyl N- (2, 2- Jifue two Ruechi Le) carbamate

原料化合物: 3, 3—ジフヱニルプロピオン酸 Starting compound: 3, 3-diphenyl We sulfonyl propionic acid

融点 1 04— 1 0 5 °C (E t OH-h exane) 元素分析値 (C 27 H 3 。N 2 0 2 · 0. 5 H 2 0として) Mp 1 04- 1 0 5 ° C ( E t OH-h exane) Elemental analysis (as C 27 H 3 .N 2 0 2 · 0. 5 H 2 0)

C {%) H (%) N (%) 理論値 7 6. 5 7 7. 3 8 6. 6 1 C {%) H (%) N (%) Theoretical values ​​7 6.5 7 7.3 8 6.6 1

7 6. 5 9 7. 4 7 6. 6 7 実施例 1 0 7 6.5 9 7.4 7 6.6 7 Example 1 0

1一 — 3—ピペリ ジルメチル N—ベンズヒ ドリルカル バメー ト · 0 5フマル酸塩 1 one - 3- Piperi Jirumechiru N- Benzuhi Dorirukaru Bame preparative 2.0 5 fumarate

原料化合物: 1一ベンジル一 3—ピペリ ジンメタノール Starting compound: 1 one Benzyl one 3- Piperi Jin methanol

融点 1 54 - 1 5 6 °C (E t OH) Mp 1 54 - 1 5 6 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 23 H 32 N 2 0 4 · 0. 4 H 2 0として) Elemental analysis (as C 23 H 32 N 2 0 4 · 0. 4 H 2 0)

C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)

理論値 72. 6 0 6. 8 9 5. 84 Theoretical value 72.6 0 6.8 9 5.84

72. 64 6. 84 5. 8 3 実施例 1 1 72.64 6.84 5.8 3 Example 1 1

1一べンジルー 4一ピペリジルメチル N—ベンズヒ ドリルカル バメート 1 one base Njiru 4 one piperidyl methyl N- Benzuhi Dorirukaru Bameto

原料化合物: 1一べンジルー 4ーピペリジンメタノール Starting compound: 1 one base Njiru 4-piperidinemethanol

融点 8 2 - 8 3°C (E t 2 0-hexane) Mp 8 2 - 8 3 ° C ( E t 2 0-hexane)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O 2として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​78.23 7.2 9 6.7 6

7 8. 34 7. 3 8 6. 7 6 実施例 1 2 7 8.34 7.3 8 6.7 6 Example 1 2

1—ベンジルー 3 -ピロリジニル N—べンズヒ ドリルカルバメ 一ト 1-benzyl-3 - pyrrolidinyl N- base Nzuhi Dorirukarubame Ichito

原料化合物: 1—ベンジルー 3—ピロリジノール The starting compound: 1-benzyl-3-pyrrolidinol

融点 9 6— 9 8 °C (E t zO-h exane) Mp 9 6- 9 8 ° C (E t zO-h exane)

元素分析値 (C 25 H 2e N 2 0 2として) C (%) H (%) N (%) Elemental analysis (as C 25 H 2e N 2 0 2 ) C (%) H (%) N (%)

理論値 77. 6 9 6. 78 7. 25 Theoretical value 77.6 9 6.78 7.25

実験値 77. 6 9 6. 75 7. 1 8 Experimental value 77.6 9 6.75 7.1 8

実施例 1 3 Example 1 3

1—ベンズヒ ドリル一 3— ( 1一べンジルー 4一ピペリジル) 尿 素 ·塩酸塩 1-Benzuhi drill one 3- (1 one base Njiru 4 one-piperidyl) urea hydrochloride salt

原料化合物: 4—ァミノ— 1—ベンジルピペリジン Starting compound: 4-Amino - 1-benzyl piperidine

融点 1 8 6— 1 8 8 °C (CH 2 C 1 2 — i—P r 2 0) 元素分析値 (C 26 H 3 。N 3 OC 1 として) Mp 1 8 6- 1 8 8 ° C (CH 2 C 1 2 - i-P r 2 0) Elemental analysis (as C 26 H 3 .N 3 OC 1 )

C (%) H {%) N (%) C 1 (% 理論値 7 1. 6 3 6. 94 9. 64 8. 1 3 実験値 7 1. 3 5 6. 94 9. 62 7. 8 9 実施例 1 4 C (%) H {%) N (%) C 1 (% theory 7 1.6 3 6.94 9.64 8.1 3 experimental values ​​7 1.3 5 6.94 9.62 7.8 9 eXAMPLE 1 4

1一べンジルー 4ーピペリ ジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 2. 0 0 gのジクロ口ェ夕ン 20 m 1溶液に、 室温下で 1一クロ 口ェチル クロ口ホルメート 1. 0 0m lを滴下し、 3時間加熱還 流した後、 反応液を減圧濃縮した。 1 one base Njiru 4 Piperi Gilles N- base Nzuhi drill carbamate Mae preparative 2. 0 0 g of dichloro Kucheyun 20 m 1 solution, dropwise 1 one black hole Echiru black port formate 1. 0 0 m l at room temperature and, after flowing replaced heated 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 残渣をメタノール 20m 1に溶 解し、 4時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 The residue construed dissolved in methanol 20 m 1, was heated to reflux for 4 hours, the solvent was distilled off. 得られた残渣に 4 規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 3m 1を加え、 溶媒を留去した。 The resulting residue 4N acetic Echiru solution 3m 1 of hydrogen chloride was added, and the solvent was evaporated. こ れにァセトニトリルを加え固化させた後、 ァセトニトリルージェチ ルエーテルから再結晶することにより、 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 2 gを無色結晶として得たc融点 1 32— 1 3 3 °C (CH 3 CN-E t 2 0) C After solidification added Asetonitoriru to be this, obtained by recrystallization from § Seto nitrilase Rougier Ji ether, a 4-piperidyl N- Ben's benzhydryl carba main Ichito hydrochloride 1. 2 g as colorless crystals mp 1 32- 1 3 3 ° C ( CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 19 H 23 N 2 0 2 C 1 · 1. 2H 2 0として) Elemental analysis (as C 19 H 23 N 2 0 2 C 1 · 1. 2H 2 0)

C (%) H {%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 1. 9 3 6. 9 5 7. 6 0 9. 6 2 実験値 6 2. 0 1 6. 6 7 7. 7 0 9. 8 5 実施例 1 5 C (%) H {%) N {%) C 1 (%) Theoretical values ​​6 1.9 3 6.9 5 7.6 0 9.6 2 experimental value 6 2.0 1 6.6 7 7.7 0 9.8 5 example 1 5

4 -ピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメート ·塩酸塩 1. 5 1 gのァセトニトリル 3 0m 1溶液に、 室 ί!にて 3, 4—メチレ ンジォキシフヱネチルブロミ ド 1. 0 0 g、 及び無水炭酸カリウム 1. 8 O gを加えた後、 4. 5時間加熱還流した。 4 - piperidyl N- Benzuhi drill carbamate hydrochloride 1. Asetonitoriru 3 0 m 1 solution of 5 1 g, chamber ί at 3, 4-methylene Nji O carboxymethyl off We phenethyl bromide Mi de 1. 0 0 g, and after the addition of anhydrous potassium carbonate 1. 8 O g, it was heated under reflux for 4.5 hours. 空冷後、 炭酸力 リウムを濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマドグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 9 8Z2) で精 製し、 得られた無色固体をァセトニトリルージェチルエーテルから 再結晶することにより、 1— (3, 4—メチレンジォキシフエネチ ル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 3 8 gを無色結晶として得た。 After cooling, filtering off the carbon dioxide forces helium, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue papermaking rectification by silica gel column chroma de chromatography (black port Holm Z methanol = 9 8Z2), § the resulting colorless solid Seth Nitrile Rougier recrystallization from Chirueteru to give 1- (3, 4-methylenedioxy O carboxymethyl Hue phenethyl Le) one 4-piperidyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto 0. 3 8 g as colorless crystals.

融点 1 32— 1 3 3 °C (CH 3 CN-E t 2 0) Mp 1 32- 1 3 3 ° C ( CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 28 H 30 N 2 O 4として). Elemental analysis (as C 28 H 30 N 2 O 4 ).

C (%) H (%) N (%) 理論値 7 3. 34 6. 5 9 6. 1 1 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​7 3.34 6.5 9 6.1 1

実験値 7 3. 4 0 6. 6 1 6. 0 9 Experimental value 7 3.4 0 6.6 1 6.0 9

以下、 実施例 1 5と同様にして、 3, 4—メチレンジォキシフエ ネチルブロミ ドの代わりに以下の対応する原料化合物を用い、 実施 例 1 6乃至 5 2の化合物を得た。 In the same manner as in Example 1 5, 3, with the following corresponding starting compounds in place of 4-methylene-di O carboxymethyl Hue Nechiruburomi de, to give the compound of Example 1 6 to 5 2.

実施例 1 6 Example 1 6

1一 (3—フルォロベンジル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメート 1 one (3-Furuorobenjiru) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drill carbamate

原料化合物: 3—フルォ口べンジルブロミ ド The starting compound: 3-Furuo outlet base Njiruburomi de

融点 1 1 5— 1 1 7°C (CH3CN) Mp 1 1 5- 1 1 7 ° C (CH3CN)

元素分析値 (C 26 H 27 N 2 0 2 Fとして) C {%) H {%) N (% F {%) 理論値 74. 6 2 6. 5 0 6. 6 9 4. 5 4 実験値 74. 6 6 6. 6 4 6. 77 4. 4 5 実施例 1 Ί Elemental analysis (C 26 H 27 N 2 0 2 F as) C {%) H {% ) N (% F {%) theory 74.6 2 6.5 0 6.6 9 4.5 4 Found 74.6 6 6.6 4 6.77 4.4 5 example 1 I

1— (2—クロ口ベンジル) 一 4ーピペリジル Ν—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1- (2-black port benzyl) one 4-piperidyl Ν- Benzuhi de Rirukarubame Ichito

原料化合物: 2—クロ口べンジルクロリ ド The starting compound: 2-black hole base Njirukurori de

融点 1 1 8— 1 1 9°C (CH 3 CN) Mp 1 1 8- 1 1 9 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 26 H 27 N 2 0 2 C 1 として) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 2 0 2 C 1)

C (%) H (%) N (%) C 1 (% 理論値 7 1. 8 0 6. 2 6 6. 4 4 8. 1 5 実験値 7 1. 7 0 6. 2 9 6. 5 2 8. 1 5 実施例 1 8 C (%) H (%) N (%) C 1 (% theory 7 1.8 0 6.2 6 6.4 4 8.1 5 experimental value 7 1.7 0 6.2 9 6.5 2 8.1 example 5 1 8

1一 ( 3—クロ口べンジル) 一 4ーピペリジル N —ベンズヒド リルカルバメート · シユウ酸塩 1 one (3-black port base Njiru) one 4-piperidyl N - Benzuhido Lil carbamate oxalic acid salt

原料化合物: 3—クロ口ベンジルブロミ ド The starting compound: 3-black opening Benjiruburomi de

融点 20 3 _ 204 °C (CH 3 CN) Mp 20 3 _ 204 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 28 H 2S N 2 0 6 C 1 として) Elemental analysis (as C 28 H 2S N 2 0 6 C 1)

C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 64. 0 6 5. 5 7 5. 34 6. 75 実験値 6 3. 8 0 5. 52 5. 3 6 6. 8 6 実施例 1 9 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical values ​​64.0 6 5.5 7 5.34 6.75 Found 6 3. 8 0 5.52 5.3 6 6.8 6 example 1 9

1一 (4一クロ口ベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト 1 one (4 one black port benzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhido Rirukarubame Ichito

原料化合物: 4 -クロ口ベンジルブ口ミ ド Starting compound: 4 - Black port Benjirubu port Mi de

融点 1 3 9— 1 4 0 °C (CH 3 CN) 元素分析値 (C 26 H 27 N 22 C 1 として) Mp 1 3 9- 1 4 0 ° C (CH 3 CN) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 22 C 1)

C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 7 1. 8 0 6. 2 6 6. 44 8. 1 5 実験値 7 1. 78 6. 22 6. 4 8 8. 2 8 実施例 2 0 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) theory 7 1.8 0 6.2 6 6.44 8.1 5 experimental value 7 1.78 6.22 6.4 8 8. 2 8 example 2 0

1 - ( 3, 4ージクロ口べンジル) 一 4—ピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート 1 - (3, 4 Jikuro port base Njiru) one 4-piperidyl N- Ben's benzhydryl carbamate

原料化合物: 3, 4—ジクロロべンジルクロリ ド Starting compound: 3, 4-dichloro base Njirukurori de

融点 1 44°C (CH 3 CN) Mp 1 44 ° C (CH 3 CN )

元素分析値 (C 26 H 26 N 2 0 2 C 12 として) Elemental analysis (as C 26 H 26 N 2 0 2 C 12)

C (%) H {%) NC%) C 1 {%) 理論値 6 6. 5 3 5. 5 8 5. 9 7 1 5. 1 1 実験値 6 6. 5 7 5. 5 3 5. 9 8 1 5. 1 5 実施例 2 1 C (%) H {%) NC%) C 1 {%) theory 6 6.5 3 5.5 8 5.9 7 1 5.1 1 Found 6 6.5 7 5.5 3 5.9 8 1 5.1 5 example 2 1

1— ( 4— トリフルォロメチルベンジル) 一 4ーピペリジル N 一ベンズヒドリルカルバメート 1- (4-triflate Ruo b methylbenzyl) one 4-piperidyl N one benzhydryl carbamate

原料化合物: 4一トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド Starting compound: 4 one triflumizole Ruo b methylbenzyl blanking opening Mi de

融点 1 0 6— 1 0 7 °C (CH 3 CN) Mp 1 0 6- 1 0 7 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 27 H 27 N 2 0 2 F 3として) Elemental analysis (as C 27 H 27 N 2 0 2 F 3)

C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 9. 22 5. 8 1 5. 9 8 1 2. 1 6 実験値 6 9. 0 9 5. 78 5. 9 7 1 2. 1 9 実施例 22 C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical values ​​6 9.22 5.8 1 5.9 8 1 2.1 6 experimental value 6 9.0 9 5.78 5.9 7 1 2.1 9 example 22

1 - ( 3— トリフルォロメチルベンジル) 一 4ーピペリジル N —ベンズヒドリルカルバメート 1 - (3-triflate Ruo b methylbenzyl) one 4-piperidyl N - benzhydryl carbamate

原料化合物: 3— トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド 融点 9 3°C (CH 3 CN- i -P r 2 0) Starting compound: 3-triflate Ruo b methylbenzyl blanking opening Mi de mp 9 3 ° C (CH 3 CN- i -P r 2 0)

元素分析値 (C 27 H 27 N 2 0 2 F 3として) Elemental analysis (as C 27 H 27 N 2 0 2 F 3)

C (% H (%) N (%) F (%) 理論値 6 9. 22 5. 8 1 5. 9 8 1 2. 1 6 実験値 6 9. 2 6 5. 8 '6 6. 0 2 1 2. 0 9 実施例 2 3 C (% H (%) N (%) F (%) Theoretical values ​​6 9.22 5.8 1 5.9 8 1 2.1 6 experimental values ​​6 9.2 6 5.8 '6 6.0 2 1 2.0 9 example 2 3

1一 (2—メチルベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 1 one (2-methylbenzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate

原料化合物: ひ—ブロモー 0—キシレン Starting compound: Fei - bromo-o-xylene

融点 1 3 3— 1 34。 Mp 1 3 3 1 34. C (CH 3 CN) C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O 2として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )

C {%) H {%) N {%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6 C {%) H {%) N {%) theory 78.23 7.2 9 6.7 6

実験値 78. 3 3 7. 3 3 6. 74 Experimental value 78.3 3 7.3 3 6.74

実施例 24 Example 24

1 - ( 3 -メチルベンジル) 一 4一ピぺリジル N—ベンズヒ ド リル力ルバメート 1 - (3 - methylbenzyl) Single 4 Ichipipe lysyl N- Benzuhi drill force Rubameto

原料化合物: ひ—ブロモ—m—キシレン Starting compound: Fei - bromo -m- xylene

融点 9 2— 9 3 °C (Ac OE t -hexane) Mp 9 2- 9 3 ° C (Ac OE t -hexane)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O 2として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )

C (%) H (% N (% C (%) H (% N (%

' 理論値 7 8 23 7. 2 9 6. 7 6 'Theoretical value 7 8 23 7.2 9 6.7 6

実験値 78 27 7. 3 1 6. 75 The experimental value 78 27 7.3 1 6.75

実施例 2 5 Example 2 5

1— (4一メチルベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト 原料化合物: ひーブロモー p—キシレン 1- (4 one-methylbenzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame preparative starting compounds: non Buromo p- xylene

融点 1 5 5 - 1 5 6 °C (CH 3 CN) Mp 1 5 5 - 1 5 6 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O 2として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 78. 2 3 7. 2 9 6. 7 6 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​78.2 3 7.2 9 6.7 6

実験値 78. 25 7. 3 6 6. 78 Experimental value 78.25 7.3 6 6.78

実施例 2 6 Example 2 6

1 - ( 3—メ トキシベンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 1 - (3-main Tokishibenjiru) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drill carba Mae DOO

原料化合物: 3—メ トキシベンジルクロリ ド Starting compound: 3 main butoxy benzylchloride Li de

融点 9 6— 9 7 °C (A c OE t -hexane) Mp 9 6- 9 7 ° C (A c OE t -hexane)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O 3として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 3 )

C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 3 2 7. 0 2 6. 5 1 C {%) H (%) N (%) Theoretical values ​​75.3 2 7.0 2 6.5 1

実験値 75. 22 7. 1 2 6. 5 1 Found 75.22 7.1 2 6.5 1

実施例 27 Example 27

1— ( 4—メ トキシベンジル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ一 ト 1- (4-menu Tokishibenjiru) one 4-piperidyl N- base Nzuhi Dorirukarubame one DOO

原料化合物: 4—メ トキシベンジルクロリ ド Starting compound: 4- main butoxy benzylchloride Li de

融点 1 4 5— 1 4 6。 Mp 1 4 5 1 4 6. C (CH 3 CN) C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O 3として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 3 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 7 5. 32 7. 0 2 6. 5 1 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​7 5.32 7.0 2 6.5 1

実験値 7 5. 3 0 7. 0 4 6. 5 6 Experimental values ​​7 5.3 0 7.0 4 6.5 6

実施例 28 Example 28

1—フエネチルー 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ 一ト 1-Fuenechiru 4 one-piperidyl N- base Nzuhi Dorirukarubame Ichito

原料化合物: フエネチルプロミ ド The starting compound: Fuenechirupuromi de

融点 1 34°C (CH 3 CN) Mp 1 34 ° C (CH 3 CN )

元素分析値 (C 27 H 3 。N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 27 H 3 .N 2 0 2 )

C (%) H {%) N (%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6 C (%) H {%) N (%) Theoretical values ​​78.23 7.2 9 6.7 6

実験値 78. 34 7. 38 6. 75 Experimental value 78.34 7.38 6.75

実施例 2 9 Example 2 9

1ーメチル一 4 -ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 原料化合物: メチルョージド 1 Mechiru one 4 - piperidyl N- base Nzuhi drill carbamate Mae preparative starting compound: Mechiruyojido

融点 1 34— 1 3 5 °C (CH 3 CN-CHC 1 3 ) Mp 1 34- 1 3 5 ° C ( CH 3 CN-CHC 1 3)

元素分析値 (C 20 H 24 N 22として) Elemental analysis (as C 20 H 24 N 22)

C (%) H (%) N (%) 理論値 74. 0 5 7. 4 6 8. 6 3 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​74.0 5 7.4 6 8.6 3

実験値 73. 8 3 7. 4 4 8. 5 5 Experimental value 73.8 3 7.4 4 8.5 5

実施例 3 0 Example 3 0

1—プロピル一 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー 卜 1-propyl one 4 one piperidyl N- base Nzuhi drill carba Mae Bok

原料化合物: n—プロピルョージド The starting compound: n- Puropiruyojido

融点 9 8— 1 0 0 °C (CH 3 CN) Mp 9 8- 1 0 0 ° C ( CH 3 CN)

元素分析値 (C 22 H 28 N 2 0 2として) . Elemental analysis (as C 22 H 28 N 2 0 2 ).

C {%) H (%) N {%) 理論値 74. 9 7 8. 0 1 7. 9 5 C {%) H (%) N {%) theory 74.9 7 8.0 1 7.9 5

実験値 75. 0 7 8. 0 6 7. 9 3 The experimental value 75.0 7 8.0 6 7.9 3

実施例 3 1 Example 3 1

1—イソブチルー 4 -ピぺリジル N—べンズヒ ドリルカルバ 一ト 1- Isobuchiru 4 - piperidyl N- base Nzuhi Dorirukaruba Ichito

原料化合物: ィソブチルョージド The starting compound: I Soviet-butyl ® over disilazide

融点 1 0 8— 1 0 9 °C (CH 3 CN) Mp 1 0 8- 1 0 9 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 23 H 3 。N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 23 H 3 .N 2 0 2 )

C {%) H (% N (%) 理論値 7 5. 3 8 8. 2 5 7. 64 C {%) H (% N (%) Theoretical values ​​7 5.3 8 8.2 5 7.64

実験値 75. 0 5 8. 2 9 7. 62 The experimental value 75.0 5 8.2 9 7.62

実施例 32 Example 32

1一ペンチル一 4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメー 卜 1 one-pentyl one 4 - piperidyl N- base lens benzhydryl carba Mae Bok

原料化合物: n—アミルョージド The starting compound: n- Amiruyojido

融点 8 1 °C (CHsCN) Mp 8 1 ° C (CHsCN)

元素分析値 (C 24 H 32 N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 24 H 32 N 2 0 2 )

C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 75 8. 4 8 7. 3 6 C {%) H (%) N (%) Theoretical values ​​75.75 8.4 8 7.3 6

実験値 75. 6 3 8. 5 5 7. 32 Experimental values ​​75.6 3 8.5 5 7.32

実施例 3 3 Example 3 3

1ーシク口へキシルメチルー 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート Kishirumechiru to 1 Shiku port 4-piperidyl N- base Nzuhi drill carbamate

原料化合物: シクロへキシルメチルブロミ ド Starting compound: cyclohexyl methyl bromide mi de cyclohexane

融点 1 20°C (CH 3 CN) Mp 1 20 ° C (CH 3 CN )

元素分析値 (C 26 H 34 N 22として) Elemental analysis (as C 26 H 34 N 22)

C (%) H {%) N (%) 理論値 7 6. 8 1 8. 4 3 6. 8 9 C (%) H {%) N (%) Theoretical values ​​7 6.8 1 8.4 3 6.8 9

実験値 7 6. 8 8 8. 4 5 6. 8 5 Experimental values ​​7 6.8 8 8.4 5 6.8 5

実施例 34 1 - [2 - (2—ヒドロキシエトキン) ェチル] 一 4一ピペリジ ル N—ベンズヒドリル力ルバメート · 0. 5フマル酸塩 原料化合物: 2— (2—クロ口エトキシ) エタノール Example 34 1 - [2 - (2-hydroxy ethoxy Kin) Echiru] one 4 one piperidyl N- benzhydryl force Rubameto-0.5 fumarate starting compound: 2- (2-black port) ethanol

融点 1 4 9一 1 5 C (CHsCN) Mp 1 4 9 one 1 5 C (CHsCN)

元素分析値 (C 25 H 32 N 2 0 6 · 0. 5H 2 0して) Elemental analysis (C 25 H 32 N 2 0 6 · 0. 5H 2 0 to)

C {%) H {%) N (%) 理論値 64. 5 0 7. 1 4 6. 0 2 C {%) H {%) N (%) Theoretical values ​​64.5 0 7.1 4 6.0 2

実験値 64. 1 9 6. 7 9 5. 8 3 Found 64.1 9 6.7 9 5.8 3

実施例 3 5 Example 3 5

1一シンナミル一 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ ート ' シュゥ酸 1 one cinnamyl one 4 one piperidyl N- base Nzuhi Dorirukarubame over preparative 'Shuu acid

原料化合物: シンナミルブロミ ド The starting compound: Shin'namiruburomi de

融点 1 82°C (E t 2 0-CHC 1 3 ) Mp 1 82 ° C (E t 2 0-CHC 1 3)

元素分析値 (C 3 。H 32 N 2 0 6 · 0. 25H 2 0として) Elemental analysis (as C 3 .H 32 N 2 0 6 · 0. 25H 2 0)

C {%) H (%) N {%) 理論値 6 9. 1 5 6. 2 9 5. 38 C {%) H (%) N {%) theory 6 9.1 5 6.2 9 5.38

実験値 69. 1 5 6. 2 0 5. 3 8 Found 69.1 5 6.2 0 5.3 8

実施例 3 6 Example 3 6

1一 (2—プロピニル) 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル カルバメート 1 one (2-propynyl) 4-piperidyl N- base Nzuhi drill carbamate

原料化合物: プロパルギルブロミ ド The starting compound: propargyl bromide Mi de

融点 1 4 5°C ( i -P r OH) Mp 1 4 5 ° C (i -P r OH)

元素分析値 (C 22 H 24 N 2 0 2 · 0. 2H 2 0として) Elemental analysis (as C 22 H 24 N 2 0 2 · 0. 2H 2 0)

C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 0 6 6. 9 9 7. 96 C {%) H (%) N (%) Theoretical values ​​75.0 6 6.9 9 7.96

実験値 75. 28 6. 9 2 7. 93 実施例 3 7 Found 75.28 6.9 2 7.93 Example 3 7

1— ( 2 -ピリジルメチル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 1- (2 - pyridylmethyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate

原料化合物: 2 - (クロロメチル) ピリジン '塩酸塩 Starting compound: 2 - (chloromethyl) pyridine 'hydrochloride

融点 1 2 1 - 1 22°C (CH 3 CN) Mp 1 2 1 - 1 22 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 25 H 27 N 3 0 2として) Elemental analysis (as C 25 H 27 N 3 0 2 )

C (%) H {%) N {%) 理論値 74 . 7 9 6. 78 1 0. 4 7 C (%) H {%) N {%) theory 74.7 9 6.78 1 0.4 7

実験値 74. 97 6. 8 0 1 0. 4 5 Found 74.97 6.8 0 1 0.4 5

実施例 3 8 Example 3 8

1一 ( 3 -ピリジルメチル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1 one (3 - pyridylmethyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame Ichito

原料化合物: 3 - (クロロメチル) ピリジン ·塩酸塩 Starting compound: 3 - (chloromethyl) pyridine hydrochloride

融点 1 4 0 - 1 4 ド C (CH 3 CN) Mp 1 4 0 - 1 4 de C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 25H27N3O2 として) Elemental analysis (as C 25H27N3O2)

C (%) H (%) N (%) 理論値 74 • 7 9 6. 78 1 0. 4 7 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​74 • 7 9 6. 78 1 0. 4 7

実験値 74. 9 0 6. 8 2 1 0. 4 5 Found 74.9 0 6.8 2 1 0.4 5

実施例 3 9 Example 3 9

1一 ( 4一ピリジルメチル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 1 one (4 one pyridylmethyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate

原料化合物: 4一 (クロロメチル) ピリジン ·塩酸塩 Starting compound: 4 one (chloromethyl) pyridine hydrochloride

融点 1 6 2 - 1 6 3°C (CH 3 CN) Mp 1 6 2 - 1 6 3 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 25 H 27 N 32として) Elemental analysis (as C 25 H 27 N 32)

C (%) H (%) N (%) 理論値 74 . 7 9 6. 7 8 1 0. 4 7 74. 7 5 6. 8 1 0. 34 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​74.7 9 6.7 8 1 0.4 7 74.7 5 6.8 1 0.34

実施例 4 0 Example 4 0

1— ( 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメチル) 一 4ーピぺ リジル N—べンズヒドリル力ルバメート 1-(1 H- benzimidazole-2-Irumechiru) Single 4 Pipe lysyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto

原料化合物: ( 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメチル) クロ リ ド、 Starting compound: (1 H- benzimidazolyl one Lu 2 Irumechiru) chloride Li de,

融点 24 6— 24 7 °C (E t OH) Mp 24 6- 24 7 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 27 H 28 N 4 0 2として) Elemental analysis (as C 27 H 28 N 4 0 2 )

C {%) H {%) N (%) 理論値 73. 6 1 6. 4 1 1 2. 72 C {%) H {%) N (%) Theoretical values ​​73.6 1 6.4 1 1 2.72

実験値 7 3. 4 6 6. 3 6 1 2. 73 Found 7 3.4 6 6.3 6 1 2.73

実施例 4 1 Example 4 1

1— (2—ニトロベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1- (2-nitrobenzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame Ichito

原料化合物: 2—ニトロべンジルブロミ ド Starting compound: 2-Nitro-base Njiruburomi de

融点 1 1 3— 1 1 4°C (Ac OE t -hexane) 元素分析値 (C 26 H 27 N 3 0 4として) Mp 1 1 3- 1 1 4 ° C (Ac OE t -hexane) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 3 0 4 )

C (% H (%) N {%) 理論値 70. 1 0 6. 1 1 9. 4 3 C (% H (%) N {%) theory 70.1 0 6.1 1 9.4 3

実験値 7 0. 1 6 6. 1 8 9. 4 9 Found 7 0.1 6 6.1 8 9.4 9

実施例 4 2 Example 4 2

1 - ( 4一二トロベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト 1 - (4 twelve Torobenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame DOO

原料化合物: 4一二トロべンジルブロミ ド Starting compound: 4 twelve Torobe Njiruburomi de

融点 1 25— 1 2 6。 Mp 1 25 1 2 6. C (E t OH) C (E t OH)

元素分析値 (C 26 H 27 N 3 0 4として) C (%) H {%) N (%) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 3 0 4 ) C (%) H {%) N (%)

理論値 7 0. 1 0 6. 1 1 9. 4 3 Theoretical value 7 0.1 0 6.1 1 9.4 3

実験値 7 0. 2 6 6. 23 9. 4 9 Found 7 0.2 6 6.23 9.4 9

実施例 4 3 Example 4 3

1一 (2—キノ リルメチル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1 one (2-quinolinone Rirumechiru) one 4-piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame Ichito

原料化合物: 2— (クロロメチル) キノリン ·塩酸塩 Starting compound: 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride

融点 1 1 8 - 1 2 0°C (CH 3 CN-E t 2 0— hexan e) 元素分析値 (C 2S H 29 N 3 0 2 · 0. 5 H 2 0として) Mp 1 1 8 - 1 2 0 ° C (CH 3 CN-E t 2 0- hexan e) Elemental analysis (as C 2S H 29 N 3 0 2 · 0. 5 H 2 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値 75. 6 3 6. 5 7 9. 1 2 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​75.6 3 6.5 7 9.1 2

実験値 75. 8 9 6. 62 9. 1 3 Found 75.8 9 6.62 9.1 3

実施例 4 4 Example 4 4

1一 ( 1—ナフチルメチル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ド リルカルバメート 1 it (1-naphthylmethyl) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drills carbamate

原料化合物: 1一 (クロロメチル) ナフタレン Starting compound: 1 one (chloromethyl) naphthalene

融点 1 4 9一 1 5 0°C (CHsCN) Mp 1 4 9 one 1 5 0 ° C (CHsCN)

元素分析値 (C 3 。H 3 。N 22として) Elemental analysis (as C 3 .H 3 .N 22)

C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)

理論値 7 9. 9 7 6. 7 1 6. 22 Theoretical value 7 9.9 7 6.7 1 6.22

実験値 7 9. 9 9 6. 7 8 6. 2 1 . Found 7 9.9 9 6.7 8 6.2 1.

実施例 4 5 Example 4 5

1一 (2—ナフチルメチル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート · フマル酸塩 1 one (2-naphthylmethyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate fumarate

原料化合物: 2— (プロモメチル) ナフタレン Starting compound: 2- (Promo methyl) naphthalene

融点 1 6 4 - 1 6 5 °C (Me OH - CH 3 CN) 元素分析値 (C 34 H 34 N 2 O eとして) Mp 1 6 4 - 1 6 5 ° C - ( as C 34 H 34 N 2 O e ) (Me OH CH 3 CN) Elemental analysis

C (%) H (%) N (%) 理論値 72. 0 7 6. 0 5 4. 94 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​72.0 7 6.0 5 4.94

実験値 72. 0 0 6. 0 3 4. 9 2 The experimental value 72.0 0 6.0 3 4.9 2

実施例 4 6 Example 4 6

1 - ( 3—二トロベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト ·塩酸塩 1 - (3-two Torobenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhido Rirukarubame Ichito hydrochloride

原料化合物: 3—二トロべンジルクロリ ド The starting compound: 3-two Torobe Njirukurori de

融点 1 5 0。 Melting point 1 5 0. C (CH 3 CN— i— P r 2 0) C (CH 3 CN- i- P r 2 0)

元素分析値 (C 26 H 28 N 3 0 4 C 1 として) Elemental analysis (as C 26 H 28 N 3 0 4 C 1)

C {%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 64. 7 9 5. 8 6 8. 72 7. 3 6 実験値 64. 78 5. 8 9 8. 75 7. 2 5 実施例 4 7 C {%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical values ​​64.7 9 5.8 6 8.72 7.3 6 Experimental value 64.78 5.8 9 8.75 7.2 5 example 4 7

1— ( 3—シァノベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート ·塩酸塩 1- (3-Shianobenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate hydrochloride

原料化合物: 3—シァノベンジルブ口ミ ド The starting compound: 3-Shianobenjirubu opening Mi de

融点 1 84 - 1 8 6 °C (CH 3 CN) Mp 1 84 - 1 8 6 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 27 H 28 N 3 0 2 C 1 · 0 2H 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 28 N 3 0 2 C 1 · 0 2H 2 0)

C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 9. 6 5 6. 1 5 9. 0 3 7. 6 1 実験値 6 9. 6 8 6. 0 8 9. 0 5 7. 3 8 実施例 4 8 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical values ​​6 9.6 5 6.1 5 9.0 3 7.6 1 Found 6 9.6 8 6.0 8 9.0 5 7.3 8 example 4 8

1— (2—ピラジニルメチル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメート ·塩酸塩 1- (2-pyrazinylmethyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate hydrochloride

原料化合物: 2— (プロモメチル) ピラジン 融点 1 0 5 - 1 1 2°C (CH 3 CN) Starting compound: 2- (Promo methyl) pyrazine mp 1 0 5 - 1 1 2 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 24 H 27 N 4 0 2 C 1 · H 2 0として) Elemental analysis (as C 24 H 27 N 4 0 2 C 1 · H 2 0)

C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 3. 0 8 6. 4 0 1 2. 2 6 7. 7 6 実験値 6 2. 8 7 6. 3 0 1 2. 3 1 7. 9 8 実施例 4 9 C (%) H (%) N {%) C 1 (%) theoretical value 6 3.0 8 6.4 0 1 2.2 6 7.7 6 experimental values ​​6 2.8 7 6.3 0 1 2 . 3 1 7.9 8 example 4 9

1— ( 4一ビフヱ二リルメチル) 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ' シユウ酸塩 1- (4 one Bifuwe two Rirumechiru) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate 'oxalic acid salt

原料化合物: 4一 (クロロメチル) ビフヱニル Starting compound: 4 one (chloromethyl) Bifuweniru

融点 20 3— 2 0 4 °C (CH 3 CN) Mp 20 3- 2 0 4 ° C ( CH 3 CN)

元素分析値 (C 34 H 34 N 2 0 6として) Elemental analysis (as C 34 H 34 N 2 0 6 )

C (%) H (%) N {%) 理論値 72. 0 7 6. 0 5 4. 9 4 C (%) H (%) N {%) theory 72.0 7 6.0 5 4.9 4

実験値 7 1. 95 5. 9 6 4. 8 8 Experimental value 7 1.95 5.9 6 4.8 8

実施例 5 0 Example 5 0

1 - ( 3, 4ージメチルベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメ一ト · シユウ酸塩 1 - (3, 4-dimethylbenzyl) one 4-piperidyl N- Ben's benzhydryl carba main Ichito-oxalic acid salt

原料化合物: 3, 4—ジメチルペンジルクロリ ド Starting compound: 3, 4-dimethyl Penji torque chloride de

融点 1 7 8— 1 8 0 °C (CHsCN-E t 2 0) Mp 1 7 8- 1 8 0 ° C (CHsCN-E t 2 0)

元素分析値 (C 30 H 34 N 2 O 6として) Elemental analysis (as C 30 H 34 N 2 O 6 )

C {%) H {%) N (%) 理論値 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0 C {%) H {%) N (%) Theoretical values ​​6 9.4 8 6.6 1 5.4 0

実験値 6 9. 4 9 6. 5 3 5. 3 5 Found 6 9.4 9 6.5 3 5.3 5

実施例 5 1 Example 5 1

1一 (2, 3—ジメチルベンジル) 一 4 ピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート · シユウ酸塩 原料化合物: 2, 3—ジメチルペンジルクロリ ド 1 one (2, 3-dimethylbenzyl) one 4-piperidyl N- Ben's benzhydryl carbamate oxalic acid salt starting compounds: 2, 3-dimethyl Penji torque chloride de

融点 1 25— 1 28 °C (CH 3 CN-E t 2 0) Mp 1 25- 1 28 ° C (CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 30 H 34 N 2 O 6として) Elemental analysis (as C 30 H 34 N 2 O 6 )

C (% H {%) N (%) 理論値 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0 C (% H {%) N (%) Theoretical values ​​6 9.4 8 6.6 1 5.4 0

実験値 6 9. 22 6. 6 1 5. 3 0 Experimental values ​​6 9.22 6.6 1 5.3 0

実施例 52 Example 52

1一 (3—ブロモベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメート · シユウ酸塩 1 one (3-bromobenzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhido Lil carbamate oxalic acid salt

原料化合物: 3—ブロモベンジルブ口ミ ド Starting compound: 3-bromobenzyl blanking opening Mi de

理化学的性状: Physicochemical properties:

融点 1 9 7— 1 9 9 °C (CH 3 CN— THF) Mp 1 9 7- 1 9 9 ° C (CH 3 CN- THF)

元素分析値 (C 28 H 2a N 2 O e B rとして) Elemental analysis (as C 28 H 2a N 2 O e B r)

C (%) H {%) N (%) B r (%) 理論値 5 9. 0 6 5. 1 3 4. 9 2 1 4. 0 3 実験値 5 9. 1 7 5. 22 4. 78 1 3. 6 6 実施例 5 3 C (%) H {%) N (%) B r (%) Theoretical value 5 9.0 6 5.1 3 4.9 2 1 4.0 3 Found 5 9.1 7 5.22 4.78 1 3.6 6 example 5 3

4ーピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 0. 8 0 g、 2—フルアルデヒド 0. 22 gの 1, 2—ジクロロェタン 懸濁液 1 0m lに、 アルゴン気流下、 室温にてトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム 1. 54 gを少量ずつ加え、 室温にて 4時間攪 拌した。 4-piperidyl N- benzhydryl force Rubameto hydrochloride 0. 8 0 g, 2-furaldehyde 0.1 of 22 g 1, 2-Jikuroroetan suspension 1 0 m l, under argon, Toriasetokishi sodium borohydride at room temperature 1. added portionwise 54 g, for 4 hours 攪 拌 at room temperature. 反応液に飽和食塩水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 pH 9とし、 ジクロロメタンで抽出した。 Brine to the reaction solution, followed by saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added, and pH 9, and extracted with dichloromethane. 有機層を、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下留去した。 The organic layer was washed with saturated Japanese brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0/1 ) で精製することにより、 1一フルフリル一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ― ト 0. 7 9 gを無色固体として得た。 By obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Z methanol = 1 0 0/1) 1 one furfuryl one 4-piperidyl N- base Nzuhi Dorirukarubame - as preparative 0. 7 9 g of a colorless solid Obtained.

1一フルフリル一 4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ —ト 0. 4 0 gをメタノール 1 0m lに溶解し、 フマル酸 0. 1 1 gを加え、 減圧下濃縮後、 ァセトニトリルーェ一テルより再結晶し、 1—フルフリル一 4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一 ト ·フマル酸塩 0. 4 3 gを無色針状晶として得た。 1 one furfuryl one 4 one piperidyl N- base lens benzhydryl carba menu - bets 0. 4 0 g was dissolved in methanol 1 0 m l, added fumaric acid 0. 1 1 g, was concentrated under reduced pressure, Asetonitoriru E was recrystallized from one ether, 1-furfuryl one 4 - piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate main one preparative fumarate 0. 4 3 g was obtained as colorless needles.

融点 1 9 5— 1 9 6 °C (CH 3 CN— E t 2 0) Mp 1 9 5- 1 9 6 ° C (CH 3 CN- E t 2 0)

元素分析値 (C 28 H 30 N 2 O 7として) Elemental analysis (as C 28 H 30 N 2 O 7 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 & 6. 3 9 5. 9 7 5. 5 3 C (%) H (%) N (%) Theoretical value & 6.3 9 5.9 7 5.5 3

実験値 6 6. 24 6. 0 3 5. 5 0 Experimental values ​​6 6.24 6.0 3 5.5 0

以下、 実施例 5 3と同様にして 2—フルアルデヒドの代わりに以 下の対応する原料化合物を用い、 実施例 5 4乃至 6 1の化合物を得 実施例 54 Hereinafter, Example 5 3 using the corresponding starting compounds of the hereinafter instead of to 2-furaldehyde in the same manner as in Example 5 4-6 1 compound obtained in Example 54

1— (3—フリルメチル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリ ルカルバメート · フマル酸塩 1- (3-furylmethyl) one 4-piperidyl N- base Nzuhidori Le carbamate fumarate

原料化合物: 3—フルアルデヒド The starting compound: 3-furaldehyde

融点 1 8 5 - 1 8 6 °C (Me OH— CH 3 CN) Mp 1 8 5 - 1 8 6 ° C (Me OH- CH 3 CN)

元素分析値 (C 28 H 30 N 2 O 7として) Elemental analysis (as C 28 H 30 N 2 O 7 )

C (% H (%) N (% C (% H (%) N (%

理論値 6 6. 3 9 5. 9 7 5. 5 3 Theory 6 6.3 9 5.9 7 5.5 3

実験値 6 6. 4 1 5. 9 7 5. 6 3 Found 6 6.4 1 5.9 7 5.6 3

実施例 5 5 Example 5 5

1— (3, 4—メチレンジォキシベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート 1- (3, 4-methylenedioxy O alkoxybenzylacetic) one 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate

原料化合物: ピぺロナール The starting compound: piperidines Ronaru

融点 1 1 9— 1 20°C (CH 3 CN) Mp 1 1 9- 1 20 ° C ( CH 3 CN)

元素分析値 (C 27 H 28 N 2 0 4として) Elemental analysis (as C 27 H 28 N 2 0 4 )

C (%) H (96) N {%) 理論値 72. 9 5 6. 3 5 6. 30 C (%) H (96) N {%) theory 72.9 5 6.3 5 6.30

実験値 72. 6 5 6. 5 1 6. 25 Experimental value 72.6 5 6.5 1 6.25

実施例 5 6 Example 5 6

1一 (4ージメチルァミノベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベ ンズヒドリルカルバメ一ト · 2塩酸塩 1 i (4-dimethyl § amino benzyl) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carba main Ichito dihydrochloride

原料化合物: 4—ジメチルァミノベンズアルデヒド Starting compound: 4-dimethyl § amino benzaldehyde

融点 1 6 2— 1 6 7 °C (E t OH— E t 2 0) Mp 1 6 2- 1 6 7 ° C (E t OH- E t 2 0)

元素分析値 (C 28 H 35 N 3 0 2 C 1 2 · 0. 75H 2 〇として) Elemental analysis (as C 28 H 35 N 3 0 2 C 1 2 · 0. 75H 2 〇)

C {%) H {%) N (%) . C 1 (%) 理論値 6 3. 4 5 6. 9 4 7. 9 3 1 3. 3 8 実験値 6 3. 4 3 6. 82 7. 9 9 1 3. 1 9 実施例 5 7 C {%) H {%) N (%). C 1 (%) Theoretical values ​​6 3.4 5 6.9 4 7.9 3 1 3.3 8 Found 6 3.4 3 6.82 7. 9 9 1 3.1 9 example 5 7

1一 ( 4—ヒ ドロキシベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズ ヒ ドリルカルバメート · フマル酸塩 1 i (4-hydroxycarboxylic benzyl) one 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate fumarate

原料化合物: 4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド Starting compound: 4-hydroxycarboxylic benzaldehyde

融点 1 5 6— 1 5 7 °C (Me OH - CH 3 CN) Mp 1 5 6- 1 5 7 ° C (Me OH - CH 3 CN)

元素分析値 (C 3 。H 32 N 27として) Elemental analysis (as C 3 .H 32 N 27)

C {%) H (%) N (%) C {%) H (%) N (%)

理論値 6 7. 6 6 6. 0 6 5. 2 6 The theoretical value of 6 7.6 6 6.0 6 5.2 6

実験値 6 7. 3 8 6. 0 6 5. 2 5 The experimental value of 6 7.3 8 6.0 6 5.2 5

実施例 5 8 1 一 (4—エトキシベンジル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバメート · フマル酸塩 Example 5 8 1 i (4-ethoxy-benzyl) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drill force Rubameto fumarate

原料化合物: 4—エトキシベンズアルデヒ ド Starting compound: 4-ethoxy-benz aldehyde arsenide de

融点 1 0 8 - 1 0 9 °C (Me OH-CHsCN) Mp 1 0 8 - 1 0 9 ° C (Me OH-CHsCN)

元素分析値 (C 32 H 36 N 2 0 7として) Elemental analysis (as C 32 H 36 N 2 0 7 )

C (%) H (%) N (%) 理論値 6 7. 8 7 6. 6 1 5. 1 1 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​6 7.8 7 6.6 1 5.1 1

実験値 6 8. 1 2 6. 4 1 5. 0 0 Found 6 8.1 2 6.4 1 5.0 0

実施例 5 9 Example 5 9

1 — ( 4ーメチルチオベンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒ ドリルカルバメート · フマル酸塩 1 - (4-methylthiobenzyl) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate fumarate

原料化合物: 4一 (メチルチオ) ベンズアルデヒド Starting compound: 4 i (methylthio) benzaldehyde

融点 21 8— 220 °C (E t OH - E t 2 0) Mp 21 8- 220 ° C (E t OH - E t 2 0)

元素分析値 (C 3 ,H 34 N 2 0 6 Sとして) Elemental analysis (as C 3, H 34 N 2 0 6 S)

C (% H {%) N (96) S (%) 理論値 6 6. 1 7 6. 0 9 4. 9 8 5. 7 0 実験値 6 5. 7 8 5. 8 7 5. 0 1 5. 6 9 実施例 6 0 C (% H {%) N (96) S (%) theoretical value of 6 6.1 7 6.0 9 4.9 8 5.7 0 Found 6 5.7 8 5.8 7 5.0 1 5 . 6 9 example 6 0

1 一 [4— (メチルスルフィニル) ベンジル] — 4—ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 1 one [4- (methylsulfinyl) benzyl] - 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate fumarate

原料化合物: 4— (メチルスルフィニル) ベンズアルデヒド 融点 1 7 5— 1 7 6 °C (E t OH - CH 3 CN) Starting compound: 4- (methylsulfinyl) benzaldehyde mp 1 7 5- 1 7 6 ° C (E t OH - CH 3 CN)

元素分析値 (C 31 H 34 N 2 07Sとして) Elemental analysis (as C 31 H 34 N 2 07S)

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 4. 3 4 5. 9 2 4. 8 4 5. 5 4 実験値 6 4. 2 3 5. 9 7 4. 8 0 5. 7 0 実施例 6 1 C (%) H (%) N (%) S (%) theoretical value 6 4.3 4 5.9 2 4.8 4 5.5 4 experimental values ​​6 4.2 3 5.9 7 4.8 0 5.7 0 example 6 1

1一 [4一 (メチルスルホニル) ベンジル] — 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · フマル酸塩 1 one [4 one (methylsulfonyl) benzyl] - 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carba main Ichito fumarate

原料化合物: 4一 (メチルスルホニル) ベンズアルデヒド 理化学的性状: Starting compound: 4 one (methylsulfonyl) benzaldehyde physicochemical properties:

融点 1 8 1 - 1 8 2°C (E t OH - CH 3 CN) Mp 1 8 1 - 1 8 2 ° C (E t OH - CH 3 CN)

元素分析値 (C 31 H 34 N 2 0 8 S · 0. 7 5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 31 H 34 N 2 0 8 S · 0. 7 5 H 2 0)

C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 1. 22 5. 8 8 4. 6 1 5. 2 7 実験値 6 1. 25 5. 64 4. 44 5. 2 9 実施例 62 C (%) H (%) N (%) S (%) theoretical value 6 1.22 5.8 8 4.6 1 5.2 7 experimental values ​​6 1.25 5.64 4.44 5.2 9 example 62

4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 0 0 g及びトリエチルァミ ン 0. 2 9 gのエタノール 1 5m l溶液 に 2—チォフェンカルバルデヒド 0. 3 6 gを加え、. 室温にて 1時 間攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 1 3 gを加え、 さらに 一晩攪拌した。 4 - piperidyl N- base lens benzhydryl carba main Ichito hydrochloride 1.0 0 g and Toriechiruami down 0. 2 9 g ethanol 1 5 m l solution of 2-Chio Fen-carbaldehyde 0. 3 6 g of addition, . after stirring for 1 hour at room temperature, it was added sodium borohydride 0. 1 3 g, was further stirred overnight. 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に水 5 0m lを加え 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue water 5 0 m l added followed by extraction with acetic acid Echiru to, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム/メタノール = 1 9/1 ) で精製することにより、 1― (2—テニル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一 ト 0. 3 6 gを無色油状物として得た。 The solvent was reduced 圧留 removed by a, and the residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm / methanol = 1 9/1), 1- (2-thenyl) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carba main one preparative 0. 3 6 g as a colorless oil.

1— (2—テニル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカル バメート 0. 3 6 gをエタノールに溶解し、 フマル酸 0. 1 0 gを 加えた後、 溶媒を減圧留去し、 得られた無色固体をクロ口ホルムか ら再結晶することにより、 1— (2—テニル) — 4—ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 0. 2 9 gを無色結 晶として得た。 1- (2-thenyl) was dissolved one 4-piperidyl N- base Nzuhidorirukaru Bameto 0. 3 6 g of ethanol and, after addition of fumaric acid 0. 1 0 g, and the solvent was evaporated under reduced pressure, resulting colorless by solid black port Holm or al recrystallization, 1- (2-thenyl) - 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate fumarate 0. 2 9 g as colorless crystals.

融点 1 9 0— 1 9 C ( CHC 1 3 ) Mp 1 9 0- 1 9 C (CHC 1 3)

元素分折値 (C 28 H 3 。N 2 0 6 S · 0. 2 5 H 2 0として) Elemental folding value (as C 28 H 3 .N 2 0 6 S · 0. 2 5 H 2 0)

C (% H (%) N {%) S {%) 理論値 6 3. 8 0 5. 8 3 5. 3 1 6. 0 8 実験値 6 3. 5 3 5. 6 5 5. 1 7 6. 0 8 実施例 6 3 C (% H (%) N {%) S {%) theory 6 3. 8 0 5.8 3 5.3 1 6.0 8 Found 6 3.5 3 5.6 5 5.1 7 6 . 0 8 example 6 3

1 ) 水素化ナトリウム (6 0 %) をアルゴン気流下、 へキサンで洗 浄し、 エチレングリコールジメチルエーテル 3 0 m 1を加え、 氷冷 下、 ェチル ジェチルホスホノアセテート 4. 9 3 gのエチレング リコールジメチルエーテル溶液 2 Om lを滴下した。 1) Sodium hydride (6 0%) hexane in to wash the argon stream, ethylene glycol dimethyl ether 3 0 m 1 was added, under ice-cooling, Echiru GETS chill phosphonoacetate 4. 9 3 g ethylene glycol of It was added dropwise dimethyl ether solution 2 Om l. 氷冷下 1 0分 間攪拌した後、 1一べンジルー 4—ピぺリ ドン 3. 7 9 gのェチレ ングリコールジメチルエーテル溶液 1 5m 1を滴下した。 After stirring between ice-cold 1 0 minutes, it was added dropwise Echire glycol dimethyl ether solution 1 5 m 1 of 1 one base Njiru 4 Piperi pyrrolidone 3. 7 9 g. 反応液を 室温にて 1時間攪拌した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 The reaction solution was stirred for 1 hour at room temperature, poured into ice water, and extracted with acetic acid Echiru. 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去し、 ェチル ( 1一べンジルー 4—ピぺ リジリデン) ァセテ一トの粗製物 5. 1 4 gを黄色油状物として得 た。 The organic layer was washed with water, then saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, Echiru (1 one base Njiru 4- piperazinyl Rijiriden) Asete Ichito crude 5. the 1 4 g as a yellow oil.

質量分析値 (mZz) : (EI ) 2 5 9 ( + ) Mass spectrometry value (mZz): (EI) 2 5 9 (+)

核磁気共鳴スぺクトル (CDC 1 3 、 TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)

δ I . 2 6 ( 3 Η, t, J= 7. 2Hz) , δ I. 2 6 (3 Η, t, J = 7. 2Hz),

2. 2 0 - 2. 6 5 ( 6 H, m) , 2. 2 0 - 2. 6 5 (6 H, m),

2. 9 8 ( 2 H, t, J= 5. 9 Hz) , 2. 9 8 (2 H, t, J = 5. 9 Hz),

3. 5 2 ( 2 H, s ) , 3. 5 2 (2 H, s),

4. 1 4 (2H, q, J = 7. 2 Hz) , 4. 1 4 (2H, q, J = 7. 2 Hz),

5. 6 3 ( 1 H, s) , 7. 3 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m) 5. 6 3 (1 H, s), 7. 3 0 - 7. 5 0 (5 H, m)

2 ) ェチル ( 1一べンジルー 4 -ピペリジリデン) ァセテ一ト 5 . 1 4 gをエタノール 1 0 Om 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭 素 0. 5 0 g存在下、 常温常圧の水素雰囲気下 20分間攪拌した。 2) Echiru (1 one base Njiru 4 -. Piperidylidene) Asete Ichito 5 1 4 g was dissolved in ethanol 1 0 Om 1, 1 0% palladium Ichisumi containing 0. 5 0 g presence of normal temperature and normal pressure hydrogen atmosphere and the mixture was stirred at for 20 minutes. 触媒を減圧濾去し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に、 20 %水 酸化力リゥム水溶液 20m 1、 エタノール 4 Om 1を加え、 室温に て一晩攪拌した。 The catalyst was vacuum filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue, 20% aqueous oxidizing power Riumu aqueous 20 m 1, ethanol 4 Om 1 was added and stirred overnight hand to room temperature. エタノールを減圧下留去し、 1規定塩酸を用い中 和し、 クロ口ホルムで洗浄した。 Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the sum in with 1 N hydrochloric acid, washed with black port Holm. 得られた水層を減圧下濃縮し、 残 渣にクロ口ホルム—エタノールを加え、 不溶物を濾去した後、 減圧 下溶媒を留去することにより、 1—ベンジルー 4 -ピペリジル酢酸 の粗製物 3. 5 2 gを得た。 The resulting aqueous layer was concentrated under reduced pressure, black hole Holm a residue - ethanol was added and the insoluble materials are removed by filtration, by distilling off the solvent under reduced pressure, 1-benzyl-4 - crude piperidyl acetate 3. obtain a 5 2 g. これにべンズヒドリルァミ ン 2. 3 8 g、 ジメチルホルムアミ ド 5 Om 1を加え、 氷冷下ジフエニルリン 酸アジド 4. 5 7 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5m 1、 トリェチ ルァミン 1. 6 8 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5 m 1を順に滴下 し、 室温にて一晩攪拌した。 Base to Nzuhidoriruami down 2. 3 8 g, the dimethylformamidine de 5 Om 1 was added, under ice cooling Jifuenirurin acid azide 4. 5 7 g dimethylformamidine de solution 5 m 1 of Toryechi Ruamin 1. 6 8 g dimethyl It was added dropwise formamide solution 5 m 1 in order, and stirred at room temperature overnight.

反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルー トルエン ( 1 : 1 ) の混液で 抽出した。 The reaction mixture was poured into ice water, acetic acid Echiru toluene: extracted with a mixture of (1 1). 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和 食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 5 0/1 ) で精製することにより、 N—ベンズヒドリル _ 2— ( 1—ベンジルー 4—ピペリジル) ァセ トアミ ド 2. 84 gを得た。 The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (black port Holm methanol = 5 0/1), N-benzhydryl _ 2- (1-benzyl-4-piperidyl) give § cell Toami de 2. 84 g It was. このうち 5 0 Omgを酢酸ェチルーへ キサンから再結晶することにより、 N—べンズヒドリル一 2— ( 1 一べンジルー 4一ピペリジル) ァセトアミ ド 25 Omgを無色針状 晶として得た。 By this out 5 0 Omg recrystallized from hexane to acetic Echiru, the N- base Nzuhidoriru one 2- (1 one base Njiru 4 one piperidyl) Asetoami de 25 Omg as colorless needles.

融点 1 24— 1 25 °C (A c OE t— hexane) 元素分析値 (C 27 H 30 N 2 〇として) Mp 1 24- 1 25 ° C (A c OE t- hexane) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 〇)

C (%) H (%) N (%) 理論値 8 1. 3 7 7. 5 9 7. 0 3 C (%) H (%) N (%) Theoretical value 8 1.3 7 7.5 9 7.0 3

実験値 8 1. 2 1 7. 6 9 6. 9 8 Experimental values ​​8 1.2 1 7.6 9 6.9 8

実施例 64 Example 64

ベンズヒドリルイソチオシァネート 5 0 0 g及び 4—アミノ 1—ベンジルピペリジン 4. 20 gのジクロロェタン 5 Om l溶液 を 70°Cで 9時間攪拌した。 Benzhydryl isothiocyanate Xia sulfonate 5 0 0 g and 4-amino 1-benzylpiperidine 4. 20 g Jikuroroetan 5 Om l solution was stirred for 9 hours at 70 ° C. 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール = 1 9/1 ) で精製し、 さらにジェチルエーテル—へキサンから再結晶 することにより 1—ベンズヒ ドリル一 3— ( 1一ベンジル一 4一 ピペリジル) チォ尿素 7. 0 9 gを無色結晶として得た。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica force gel column chromatography (black port Holm Roh methanol = 1 9/1), further oxygenate Chill ether - 1 Benzuhi drill one by recrystallization from hexane 3- (1 one benzyl one 4 one piperidyl) Chio urea 7. 0 9 g as colorless crystals.

融点 1 37— 1 3 9 °C (E t 2 0— he X ane) Mp 1 37- 1 3 9 ° C ( E t 2 0- he X ane)

元素分析値 (C 26 H 29 N 3 S · 0. 25H 2 0として) Elemental analysis (as C 26 H 29 N 3 S · 0. 25H 2 0)

C {%) H {%) N (%) S (%) 理論値 74. 3 3 7. 0 8 1 0. 0 0 7. 6 3 C {%) H {%) N (%) S (%) Theoretical values ​​74.3 3 7.0 8 1 0.0 0 7.6 3

74. 4 3 7. 2 1 9. 75 7. 5 0 実施例 6 5 74.4 3 7.2 1 9.75 7.5 0 Example 6 5

1 - ( 4一二トロベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1. 0 0 gをエタノール 1 0m l及びメ夕ノール 1 0m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネ一ニッケル存在下、 水素雰囲気 中、 接触還元を行った。 1 - (4 twelve Torobenjiru) one 4 over piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame Ichito 1. 0 0 g was dissolved in a mixed solvent of ethanol 1 0 m l and main evening Nord 1 0 m 1, Raney nickelous presence of hydrogen atmosphere in, it was carried out catalytic reduction. ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム/メタノール = 4 9/1 ) で精製することにより、 1— (4 ーァミ ノベンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバ メート 0. 8 0 gを淡黄色油状物として得た。 After filtering off the Raney nickel, by the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (black port Holm / methanol = 4 9/1), 1- (4 Ami Nobenjiru) one 4-piperidyl was obtained N- base Nzuhi drill force Luba formate 0. 8 0 g as a pale yellow oil. 1— ( 4ーァミ ノベンジル) 一 4ーピペリ ジル N—ベンズヒ ド リル力ルバメート 0. 8 0 gをエタノール 1 Om 1に溶解し、 フマ ル酸 0. 22 gを加えた後、 溶媒を減圧留去して得られた淡黄色固 体をァセトニトリルから再結晶することにより 1— (4ーァミノ ベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト · フマル酸塩 0. 70 gを淡黄色結晶として得た。 Was dissolved 1- (4 Ami Nobenjiru) Single 4 Piperi Gilles N- Benzuhi drill force Rubameto 0. 8 0 g of ethanol 1 Om 1, after the addition of fumaric Le acid 0. 22 g, the solvent was distilled off under reduced pressure the pale recrystallized yellow solid bodies from Asetonitoriru 1- (4 Amino-benzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill force Rubame preparative fumarate 0. 70 g obtained Te as pale yellow crystals.

融点 1 7 9 - 1 80 °C (CH 3 CN) Mp 1 7 9 - 1 80 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 3 。H 33 N 3 O sとして) Elemental analysis (as C 3 .H 33 N 3 O s )

C (%) H (%) N (%) 理論値 6 7. 7 8 6. 2 6 7. 9 0 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​6 7.7 8 6.2 6 7.9 0

実験値 6 7. 5 3 6. 3 0 7. 8 7 The experimental value of 6 7.5 3 6.3 0 7.8 7

実施例 6 5と同様にして以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 6 5.

実施例 6 6 Example 6 6

1— (2—ァミ ノベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト 1- (2-§ Mi Nobenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhi de Rirukarubame DOO

原料化合物: 1一 (2—二トロベンジル) 一 4ーピペリジル N— ベンズビドリルカルバメート Starting compound: 1 i (2 two Torobenjiru) one 4-piperidyl N- benz bi drill carbamate

融点 1 7 8— 1 7 9 °C (Ac OE t -hexane) 元素分析値 (C 26 H 29 N 3 0 2 · 0. 2H 2 0として) Mp 1 7 8- 1 7 9 ° C (Ac OE t -hexane) Elemental analysis (as C 26 H 29 N 3 0 2 · 0. 2H 2 0)

C {%) H (%) N {%) 理論値 74. 5 1 7. 0 7 1 0. 0 3 C {%) H (%) N {%) theory 74.5 1 7.0 7 1 0.0 3

実験値 74. 5 2 7. 02 9. 9 5 Experimental values ​​74.5 2 7.02 9.9 5

実施例 6 7 Example 6 7

4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト 1. 0 7 の ジクロロメタン 1 0m l溶液に、 室温下ト リフヱニルビス厶チン 1 . 8 2 g及び無水酢酸銅 0. 3 1 gを加え、 1 8時間攪拌した。 Dichloromethane 1 0 m l solution of 4-piperidyl N- Benzuhi drill force Rubame preparative 1.0 7 under preparative Rifuwenirubisu 厶 Chin 1. The 8 2 g of anhydrous copper acetate 0. 3 1 g was added at room temperature, and stirred for 1 8 h . 反 応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン 酢酸ェチル = 3ノ 2) で精製することに より、 1一フエ二ルー 4ーピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバ メート 0. 7 8 gを無色固体として得た。 After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue more to give (hexane acetate Echiru = 3 Bruno 2 to) silica gel column chroma preparative chromatography, 1 one phenylene Lou 4-piperidyl N- benzhydryl force Luba formate the 0. 7 8 g as a colorless solid.

これをメタノール 1 Om lに溶解し、 シユウ酸 0. 1 8 gを加え た後、 溶液を減圧濃縮して得られた無色固体を、 ァセトニトリル - ジェチルエーテルから再結晶することにより、 1一フエニル— 4 - ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' シユウ酸塩 0. 4 4 gを無色結晶として得た。 This was dissolved in methanol 1 Om l, after adding oxalic acid 0. 1 8 g, a colorless solid obtained solution was concentrated under reduced pressure, Asetonitoriru - Recrystallization from Jefferies chill ether, 1 one phenyl - to obtain a piperidyl N- benzhydryl force Rubameto 'oxalic acid salt 0. 4 4 g as colorless crystals - 4.

融点 1 5 3°C (CH 3 CN-E t 2 0) Mp 1 5 3 ° C (CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 27 H 28 N 2eとして) Elemental analysis (as C 27 H 28 N 2e)

C (%) H (%) N {%) 理論値 6 8. 0 5 5. 9 2 5. 8 8 C (%) H (%) N {%) theory 6 8.0 5 5.9 2 5.8 8

実験値 6 7. 94 5. 9 9 5. 8 8. Experimental values ​​6 7.94 5.9 9 5.8 8.

実施例 6 8 Example 6 8

1一 (3—二トロベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 2. 5 0 gをエタノール 1 0 0m l及ぴメタノ一 ル 1 0m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネ一ニッケル存在下、 水素雰囲 気中、 接触還元を行った。 1 one (3-two Torobenjiru) was dissolved one 4-piperidyl N- Benzuhi drill carbamate 2. 5 0 g in a mixed solvent of ethanol 1 0 0 m l 及 Pi methanol one le 1 0 m 1, Raney nickelous presence of hydrogen during Kiri囲 care, it was carried out catalytic reduction. ラネ—ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留 去し、 1— ( 3—ァミノべンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズ ヒドリル力ルバメート 2. 6 0 gを粗精製物として得た。 Raney - After filtering off the nickel was removed the solvent under reduced pressure distilled to give 1- (3-Amino base Njiru) one 4-piperidyl N- benz hydryl force Rubameto 2. 6 0 g as a crude product. 1— ( 3 —アミノベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバ メート 1. 2 0 gの塩化メチレン 1 0m 1溶液に、 トリェチルアミ ン 1. 3 8m 1及び塩化ァセチル 0. 3 5m lを滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 1- (3 - aminobenzyl) in methylene chloride 1 0 m 1 solution one 4-piperidyl N- benzhydryl force Luba formate 1. 2 0 g, was added dropwise Toryechiruami down 1. 3 8m 1 and chloride Asechiru 0. 3 5 m l and stirred at room temperature for 1 hour. 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 Water was added to the reaction solution, and extracted with black port Holm. 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した後、 溶媒を減 E留去し、 1— (3—ァセタミ ドベンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバメート 1. 5 0 gを 粗精製物として得た。 The resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sulfate Maguneshiumu, the solvent was distilled off reduced E, 1-(3- Asetami Dobenjiru) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drill force Rubameto 1.5 the 0 g was obtained as a crude product. これをメタノール 1 Om 1に溶解し、 シユウ 酸 0. 28 gを加えた後、 溶媒を減圧濃縮して、 得られた淡黄色固 体をエタノール—ァセトニトリルから再結晶することにより 1― ( 3—ァセタミ ドベンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリ ルカルバメート ■ シユウ酸塩 0. 8 3 gを淡黄色固体として得た。 This was dissolved in methanol 1 Om 1, after the addition of oxalic acid 0. 28 g, solvent was concentrated in vacuo, the resulting pale yellow solid bodies ethanol - 1 by recrystallization from Asetonitoriru (3- Asetami Dobenjiru) to give an 4-piperidyl N- base Nzuhidori Le carbamate ■ oxalic acid salt 0. 8 3 g as a pale yellow solid. 融点 1 23— 1 2 6 °C (E t OH-CH 3 CN) Mp 1 23- 1 2 6 ° C ( E t OH-CH 3 CN)

元素分析値 (C 30 H 33 N 3 O 7 · 0. 5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 30 H 33 N 3 O 7 · 0. 5 H 2 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値 64. 74 6. 1 6 7. 5 5 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​64.74 6.1 6 7.5 5

実験値 64. 9 1 6. 0 1 7. 5 3 Experimental value 64.9 1 6.0 1 7.5 3

以下、 実施例 6 8と同様にして実施例 6 9の化合物を得た。 Hereinafter, to give the compound of Example 6 9 In the same manner as in Example 6 8.

実施例 6 9 Example 6 9

1— [ 3 - (メタンスルホンァミ ド) ベンジル] — 4 -ピペリジ ル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' シユウ酸塩 1- [3 - (methanesulfonamido § Mi de) benzyl] - 4 - piperidyl N- benzhydryl force Rubameto 'oxalic acid salt

原料化合物: メタンスルホニルクロリ ド Starting compound: Methanesulfonyl chloride Li de

理化学的性状: Physicochemical properties:

融点 1 1 5— 1 1 9°C (CH 3 CN) Mp 1 1 5- 1 1 9 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 2a H 33 N 3 0 8 S · H 2 0として) Elemental analysis (as C 2a H 33 N 3 0 8 S · H 2 0)

C {%) H {%) N (%) S {%) 理論値 5 7. 8 9 5. 8 6 6. 9 8 5. 3 3 実験値 5 8. 2 7 5. 6 2 6. 9 9 5. 4 0 実施例 70 C {%) H {%) N (%) S {%) theory 5 7.8 9 5.8 6 6.9 8 5.3 3 experimental values ​​5 8.2 7 5.6 2 6.9 9 5.4 0 example 70

1 ) N—べンズヒドリル一 N—メチルァミ ン 2. 6 0 g、 トリェチ ルァミン 1. 4 7 gのジクロ口メタン溶液 5 0 m 1に、 氷冷下、 ク ロロギ酸ェチル 1. 50 gを滴下し、 室温にて 4日間攪拌した。 1) N- base Nzuhidoriru one N- Mechiruami emissions 2. 6 0 g, the Toryechi Ruamin 1. 4 7 g dichloro port methane solution 5 0 m 1 of under ice-cooling, a click Rorogi acid Echiru 1. 50 g was added dropwise , and the mixture was stirred for 4 days at room temperature. 反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 Reaction solution a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメ 夕ノール =50/1 ) で精製することによりェチル N—べンズヒ ドリル一 N—メチルカルバメート 2. 56 gを無色油状物として得 た。 The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (black port Holm Z main evening Nord-50/1) Echiru N- base Nzuhi drill one N- methyl carbamate, to give 2. 56 g as a colorless oil.

質量分析値 (mZz) : (FAB) 270 (M + + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル (CDC 1 3 、 TMS内部標準) Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 270 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)

δ 1 26 (3Η, t, J= 7 2Hz) , δ 1 26 (3Η, t, J = 7 2Hz),

2 72 (3H, s) , 2 72 (3H, s),

4 20 (2H, q, J= 7 2Hz) , 4 20 (2H, q, J = 7 2Hz),

6 66 ( 1 H, s) , 6 66 (1 H, s),

7. 1 0- 7. 50 ( 1 0 H, m) 7. 1 0- 7. 50 (1 0 H, m)

2) 1—べンジルー 4ーピベリジノール 1. 99 gのメタノール溶 液 50m 1に 4. 8規定ナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 2 . 0m lを加え、 溶媒を減圧下留去した。 2) 1- base Njiru 4 Piberijinoru 1. 99 g of methanol solvent solution 50 m 1 sodium 4.8 defined in the main Toki Sydow methanol 2. 0 m l was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣にェチル N—べンズヒドリルー N—メチルカルバメート 1. 99 gのトルェ ン溶液 70m 1および 1一ベンジル一 4一ピペリジノール 1. 99 gを加え、 24時間1 50°Cにて生成するエタノールを除きながら 攪拌した。 The resulting residue Echiru N- base Nzuhidoriru N- methylcarbamate 1. 99 g Torue emissions solution 70m 1 and 1 one benzyl one 4 one piperidinol 1. 99 g of the addition of ethanol to produce at 24 hours 1 50 ° C It was stirred while removing. 反応液を室温まで冷却した後、 飽和食塩水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 The reaction solution was cooled to room temperature, saturated brine was added and extracted with acetic acid Echiru. 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 E下留去した。 The organic layer was washed with water, washed successively with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced E solvent.

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホ ルム Zメタノール =50/ 1 )で精製することにより、 1一べンジ ルー 4—ピペリジル N—べンズヒドリル一 N—メチルカルバメー ト 3. 3 0 gを黄色油状物として得た。 By obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform Z methanol = 50/1), 1 one base Nji Lou 4-piperidyl N- base Nzuhidoriru one N- methylcarbamate Mae preparative 3. 3 0 g It was obtained as a yellow oil. このうち 0. 5 3 gをメ 夕ノール 20m 1に溶解し、 フマル酸 1 2 9mgを加え、 溶媒を減 圧下留去した後、 メ夕ノ一ルーァセトニトリルから再結晶を行い、 1—ベンジル一 4一ピペリジル N—べンズヒドリル一N—メチル 力ルバメート · フマル酸塩 0. 4 1 gを無色針状晶として得た。 Among dissolving 0. 5 3 g in the main evening Nord 20 m 1, was added fumaric acid 1 2 9 mg, was distilled off reduced pressure of the solvent and recrystallized from the main Yunoichi Lou § Seto nitrile, 1- benzyl one 4 one piperidyl N- base Nzuhidoriru one N- methyl force Rubameto fumarate 0. 4 1 g as colorless needles. 融点 1 62— 1 64 °C (Me OH— CH 3 CN) Mp 1 62- 1 64 ° C (Me OH- CH 3 CN)

元素分析値 (C 3 ,H 34 N 2 0s として) Elemental analysis (as C 3, H 34 N 2 0s )

C (%) H (%) N (%) 理論値 70. 1 7 6. 4 6 5. 28 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​70.1 7 6.4 6 5.28

実験値 6 9. 9 3 6. 5 0 5. 24 The experimental value of 6 9.9 3 6.5 0 5.24

実施例 7 1 Example 7 1

1 ) トリフエニルホスフィン 1 5. 74 gのテトラヒドロフラン溶 液 1 20m lにアルゴン気流中、 氷冷下、 ジェチル ァゾジカルボ キシレート 9. 4 5m 1を 1 0分間で滴下し、 4 5分間攪拌した。 1) argon stream in tetrahydrofuran solvent solution 1 20 m l of triphenyl phosphine 1 5. 74 g, under ice-cooling, the Jechiru Azojikarubo Kishireto 9. 4 5 m 1 was added dropwise at 1 0 minutes, and stirred for 4 5 minutes. 反応液に 1—ベンジル— 4一ピペリジノール 5. 9 8 gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 0 m チォ酢酸 3. 2m lを順に滴下し、 室温 にて 4時間攪拌した。 To the reaction solution of 1-benzyl - 4 was added dropwise an piperidinol 5. 9 8 g of as tetrahydrofuran solution 5 0 m Chio acetate 3. 2m l, sequentially, and stirred for 4 hours at room temperature. 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルを加え、 1 % 塩酸水で抽出した。 Acetate Echiru added the reaction mixture was poured into ice water, and extracted with 1% aqueous hydrochloric acid. 得られた水層を炭酸水素ナトリゥ厶で pH 9と した後、 クロ口ホルムで抽出した。 The resulting aqueous layer was pH 9 bicarbonate Natoriu 厶 and extracted with black port Holm. 有機層を水、 飽和食塩水で順に 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 The organic layer was washed with water, washed successively with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ) で精製することにより、 S— ( 1—ベンジルー 4一ピペリジル) チォアセテート 2. 77 gを淡黄色固体として得た。 By obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm), to give S- (1-benzyl-4 one-piperidyl) Chio acetate 2. 77 g as a pale yellow solid.

質量分析値 (mZz) : (FAB) 25 0 (M + + 1 ) Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 25 0 (M + + 1)

核磁気共鳴スぺク トル (CDC 1 3 , TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)

(5 : 1. 4 0 - 2. 4 0 ( 7 H, m) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) , (5: 1. 4 0 - 2. 4 0 (7 H, m), 2. 2 9 (3 H, s),

2. 6 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 6 0 - 2. 9 0 (2 H, m),

3. 4 8 (2H, s) , 3. 4 8 (2H, s),

7. 20 - 7. 4 0 ( 5 H, m) 7. 20 - 7. 4 0 (5 H, m)

2) S- ( 1—ベンジルー 4—ピペリジル) チォアセテート 2. 7 5 gに脱気した 0. 2規定水酸化カリウム一エタノール溶液を加 え、 アルゴンを吹き込みながら室温にて、 1時間攪拌した。 2) S- (1-benzyl-4-piperidyl) Chio acetate 2. while handling 7 5 g in degassed 0.2 provisions potassium hydroxide one ethanol solution, at room temperature while blowing argon and stirred for 1 hour. 溶媒を 減圧下留去し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 The solvent was evaporated under reduced pressure, a saturated chloride Anmoniumu solution was added, extracted with black port Holm. 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより 1一べンジ ルー 4—ピぺリジンチオールを粗製物として 2. 3 0 g得た。 The resulting organic layer was washed with saturated brine, 2.3 0 After drying over anhydrous sodium sulfate, the 1 one base Nji Lou 4- piperidine thiol by distilling off the solvent under reduced pressure as a crude product It was obtained g. これ にトルエン 20 m 1を加え、 ジフエニル酢酸 1. 9 lgより得られ るジフヱ二ルイソシァネートのトルエン溶液 3 0 m 1を加え 5日間 加熱還流した。 This toluene 20 m 1 added was 5 days and heated under reflux in toluene solution 3 0 m 1 of Jifuwe two Ruisoshianeto that obtained from diphenyl acetic 1. 9 lg. 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 S— ( 1—ベンジル一 4ーピペリジル) N—べンズヒドリルチオ 力ルバメート 2. 5 1 gを無色針状晶として得た。 The reaction was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration, S- (1-benzyl-one 4-piperidyl) N- base Nzuhidoriruchio force Rubameto 2. 5 1 g as colorless needles.

このうち 5 0 Omgをメタノール 3 Om 1に溶解し、 フマル酸 1 3 3mgを加え、 減圧下溶媒を留去した後、 エタノールージェチル エーテルから再結晶することにより、 S— ( 1—ベンジル— 4ーピ ペリジル) N—べンズヒドリルチオカルバメ一ト ·フマル酸塩 6 0 Omgを無色針状晶として得た。 Of this 5 0 Omg was dissolved in methanol 3 Om 1, was added fumaric acid 1 3 3 mg, after distilling off the solvent under reduced pressure, and recrystallized from ethanol over Jefferies chill ether, S- (1-Benzyl - 4 the over pin Perijiru) N- base lens hydride thio carbamate main Ichito fumarate 6 0 Omg as colorless needles.

融点 1 1 5— 1 1 6。 Melting point 1 1 5 1 1 6. C (E t OH - E t 2 0) C (E t OH - E t 2 0)

元素分析値 (C 30 H 32 N 2 O 5 Sとして) Elemental analysis (as C 30 H 32 N 2 O 5 S)

C (%) H (%) N (%) S {%) 理論値 6 7. 6 5 6. 0 6 5. 2 6 6. 0 2 実験値 6 7. 7 0 6. 0 3 5. 2 8 6. 0 5 実施例 72 C (%) H (%) N (%) S {%) theory 6 7.6 5 6.0 6 5.2 6 6.0 2 experimental values ​​6 7.7 0 6.0 3 5.2 8 6.0 5 example 72

1 ) N—べンズヒ ドリルアク リルアミ ド 9. 8 5 g及び 4—ァミ ノ — 1—ベンジルピペリジン 7. 70 gのトルエン 1 0 0m l溶液を 1 0 0°Cで一晚攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メ夕ノール = 1 9/1 ) で精製することにより、 N—べンズヒ ドリルー 3 - [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル) ァミノ] プロピオンアミ ド 1 2. 20 gを赤褐色油状物として得た。 1) N-base Nzuhi Doriruaku Riruami de 9. 8 5 g and 4 § Mi Roh - After one 晚攪 stirred at 1-benzylpiperidine 7. toluene 1 70 g 0 0 m l solution 1 0 0 ° C, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm main evening Nord = 1 9/1), N-base Nzuhi Doriru 3 - [(1 one base Njiru 4 one piperidyl the) Amino] Puropion'ami de 1 2. 20 g as a red-brown oil.

N—ベンズヒ ドリル一 3— [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル) ァミ ノ] プロピオンアミ ド 0. 8 5 gをエタノール 5 m 1に溶解し、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 2m 1で処理し、 得られた無色固 体をエタノールから再結晶することにより、 N—ベンズヒドリル— 3— [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル) ァミ ノ] プロピオンアミ ド · 2塩酸塩 0. 6 5 gを無色針状晶として得た。 Was dissolved N- Benzuhi drill one 3- [(1 one base Njiru 4 one piperidyl) § Mi Bruno] Puropion'ami de 0. 8 5 g of ethanol 5 m 1, treated with 4 N hydrogen chloride monoacetate Echiru solution 2m 1 and, by recrystallizing the resulting colorless solid bodies from ethanol, N- benzhydryl - 3- [(1 one base Njiru 4 one piperidyl) § Mi Bruno] Puropion'ami de dihydrochloride 0. 6 5 g It was obtained as colorless needles.

融点 23 5— 24 0 °C (分解) (E t〇H) Mp 23 5- 24 0 ° C (decomposition) (E T_〇_H)

元素分析値 (C 28 H 35 N 3 〇C 1 2 · 0. 5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 28 H 35 N 3 〇_C 1 2 · 0. 5 H 2 0 )

C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 6. 0 1 7. 1 2 8. 25 1 3. 9 2 実験値 66. 30 7. 04 8. 36 1 3. 93 2) アルゴン気流中、 水素化リチウムアルミニウム 3. 00 gのテ トラヒドロフラン 1 00ml懸濁液に、 N—べンズヒドリル一 3― C (%) H (%) N {%) C 1 (%) theoretical value 6 6.0 1 7.1 2 8.25 1 3.9 2 Experimental value 66.30 7.04 8.36 1 3. 93 2) in an argon stream, to Te tetrahydrofuran 1 100 ml suspension of lithium aluminum hydride 3. 00 g, N-base Nzuhidoriru one 3-

[ ( 1一ベンジル一 4一ピペリジル) ァミノ] プロピオンアミ ド 1 0. 50 gのテトラヒドロフラン 1 00m l溶液を室温にて 30分 で滴下し、 さらに一晩攪拌した。 [(1 one Benzyl one 4 one piperidyl) Amino] Puropion'ami de 1 0. 50 g of tetrahydrofuran 1 00m l solution was added dropwise over 30 minutes at room temperature and further stirred overnight. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0mlを徐々に加えた後、 反応液をセライトを用いて濾過し、 濾液 を減圧濃縮した。 Was slowly added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution 2 0 ml, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. _ _

残渣に水 1 00m lを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 The residue water 1 00m l was added to the extraction with black port Holm, dried over anhydrous sulfate Ma Guneshiumu. 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/ /メタノール = 1 9/ 1 ) で精製することにより、 N—べンズヒドリル一 N' - (1一べンジ ル— 4ーピペリジル) トリメチレンジァミン 5. 72 gを淡褐色油 状物として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, The residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm / / methanol = 1 9/1), base N- Nzuhidoriru one N '- (1 one base Nji Le - 4-piperidyl ) was obtained trimethylene di § Min 5. 72 g as a pale brown oil-like product.

質量分析値 (mZz) : (FAB) 4 1 4 (M++ 1 ) 、 1 67, 9 1 Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 1 4 (M ++ 1), 1 67, 9 1

核磁気共鳴スぺク トル (CDC 13 , TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 13, TMS internal standard)

5 : 1. 34- 1. 44 (2 H, m) , 5: 1. 34- 1. 44 (2 H, m),

1. 65 - 1. 74 ( 2 H, m) , 1. 65 - 1. 74 (2 H, m),

1. 78-2. 1 4 ( 6 Η, m) , 1. 78-2. 1 4 (6 Η, m),

2. 40 - 2. 47 ( 1 Η, m) , 2. 40 - 2. 47 (1 Η, m),

2. 83 (2Η, d, J= 1 2Ηζ) , 2. 83 (2Η, d, J = 1 2Ηζ),

3. 48 (2Η, s) , 3. 48 (2Η, s),

4. 79 ( 1 Η, s) , 7. 1 6 - 7. 4 0 ( 1 5 H, m) 4. 79 (1 Η, s), 7. 1 6 - 7. 4 0 (1 5 H, m)

3 ) N—ベンズヒ ドリル一N' — ( 1一ベンジル一 4ーピペリジル) ト リ メチレンジァミ ン 4. 7 0 g及びト リェチルァミ ン 7. 3 0 g のジクロロメタン 5 0m 1溶液に氷冷下、 トリホスゲン 1. 1 2 g を加え 4 5分攪拌した後再びトリホスゲン 1. 1 2 gを加え室温に て一晩攪拌した。 3) N-Benzuhi drill one N '- (1 one Benzyl one 4-piperidyl) Application Benefits Mechirenjiami down 4. 7 0 g and preparative Ryechiruami emissions 7. 3 0 g under ice-cooling dichloromethane 5 0 m 1 solution of triphosgene 1. and stirred manually at room temperature overnight again added triphosgene 1. 1 2 g after stirring for 4 5 minutes plus 1 2 g. 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 2 0 Om 1を加え、 クロ口ホルムで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 To the reaction solution, saturated sodium hydrogen carbonate solution 2 0 Om 1 was added and dried after extracting anhydrous magnesium sulfate black port Holm. 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホル厶ノメタノール = 4 9/ 1 ) で精製することによ り 1—ベンズヒ ドリルー 3— ( 1—ベンジルー 4 -ピペリジル) 一 2—ォキソへキサヒ ドロピリ ミジン 0. 9 3 gを黄色油状物として 得た。 The solvent Ri I to purify the resulting residue was then distilled off under reduced pressure silica gel column chromatography (black port Hol 厶 Bruno methanol = 4 9/1) 1- Benzuhi Doriru 3- (1-benzyl-4 - piperidyl ) into single 2-Okiso the Kisahi Doropiri spermidine 0. 9 3 g as a yellow oil.

1—ベンズヒ ドリル一 3— ( 1—ベンジル一 4—ピペリ ジル) 一 2—ォキソへキサヒドロピリ ミジン 0. 9 3 gをエタノール 2 Om 1に溶解し、 フマル酸 0. 24 gを加えた後、 溶媒を減圧留去し得 られた無色固体をエタノール—ァセトニトリルから再結晶すること により、 1—ベンズヒ ドリルー 3— ( 1—ベンジル一 4一ピペリジ ル) 一 2—ォキソへキサヒ ドロピリ ミジン ' フマル酸塩 0. 4 0 g を無色結晶として得た。 After 1 Benzuhi drill one 3- (1-benzyl-one 4- Piperi Jill) into single 2-Okiso dissolving Kisahidoropiri spermidine 0. 9 3 g of ethanol 2 Om 1, fumaric acid was added 0. 24 g, solvent ethanol colorless solid was obtained was distilled off under reduced pressure - recrystallization from Asetonitoriru 1- Benzuhi Doriru 3- (1-benzyl-one 4 one piperidyl) Kisahi Doropiri spermidine 'fumarate 0 to single 2- Okiso . was obtained 4 0 g as colorless crystals.

融点 1 1 8— 1 2 0°C (E t OH— CH 3 CN) Mp 1 1 8- 1 2 0 ° C (E t OH- CH 3 CN)

元素分析値 (C 32 H 37 N 3 0 5 · 1. 2H 2 0として) Elemental analysis (as C 32 H 37 N 3 0 5 · 1. 2H 2 0)

C (%) H (%) N (%) 理論値 6 8. 6 6 6. 8 8 7. 2 8 C (%) H (%) N (%) Theoretical values ​​6 8.6 6 6.8 8 7.2 8

実験値 6 8. 8 0 6. 8 1 7. 4 8 Experimental values ​​6 8.8 0 6.8 1 7.4 8

実施例 73 Example 73

1 - (3—二トロベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 2. 5 0 gをエタノール 1 0 0m 1及ぴメ夕ノー ル 1 0 Om 1の混合溶媒に溶解し、 ラネーニッケル存在下、 水素雰 囲気中接触還元を行った。 1 - (3-two Torobenjiru) Single 4 was dissolved over piperidyl N- Benzuhi drill carbamate 2. 5 0 g in a mixed solvent of ethanol 1 0 0 m 1 及Pimeyu no le 1 0 Om 1, the presence of Raney nickel, hydrogenated It was carried out in the atmosphere catalytic reduction. ラネ—ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留 去し得られた残渣をジェチルエーテルで固化させることにより、 粗 精製 1 _ (3—ァミノベンジル) 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 2. 4 0 gを得た。 Raney - After filtering off the nickel, by solidifying a solvent obtained was distilled off under reduced distillation residue Jeffrey chill ether, crude 1 _ (3 Aminobenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill force Rubameto 2.4 0 was obtained g. この 0. 6 0 gをエタノー ルに溶解し、 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 2m 1を加えた後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をァセトニトリル—ジェチルエーテ ルから再結晶することにより、 1一 (3—ァミノベンジル) 一 4— ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0. 2 3 g を淡黄色結晶として得た。 Dissolving the 0. 6 0 g in ethanol, was added to 4N hydrogen chloride acetate Echiru solution 2m 1, the solvent was a obtained was distilled off under reduced pressure the residue Asetonitoriru - recrystallized from Jechiruete Le, 1 one (3-Aminobenjiru) one 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate dihydrochloride 0. 2 3 g as pale yellow crystals.

融点 2 1 5— 222°C (CH 3 CN - E t 2 0) Mp 2 1 5- 222 ° C (CH 3 CN - E t 2 0)

元素分析値 (C 26 H 3 iN 3 0 2 C 1 2 ■ 0. 2H 2 0 として) Elemental analysis (as C 26 H 3 iN 3 0 2 C 1 2 ■ 0. 2H 2 0)

C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 3. 4 7 6. 4 3 8. 54 1 4. 4 1 実験値 6 3. 3 5 6. 4 2 8. 5 1 1 4. 6 4 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) theoretical value of 6 3.4 7 6.4 3 8.54 1 4.4 1 Found 6 3.3 5 6.4 2 8.5 1 1 4.6 4

Z 8 Z 8

£Μ0/^6ΛΓ/Χ3<1 £ Μ0 / ^ 6ΛΓ / Χ3 <1 9 8 9 8

S£990/S6 OAi S £ 990 / S6 OAi S£9ミ S6 OAV9idTd 9£16/l:> S £ 9 Mi S6 OAV9idTd 9 £ 16 / l:>

実施例 74 Example 74

ジフエニル酢酸 0. 8 5 g、 トリェチルァミン 0. 4 9 gのトル ェン溶液 25m 1にジフエニルリン酸アジド 1. 2 1 gを加え、 1 0 0°Cにて 1時間攪拌し、 更に 3 0分間加熱還流した。 Diphenyl acetate 0. 8 5 g, added Jifuenirurin acid azide 1. 2 1 g in Torr E down solution 25 m 1 of Toryechiruamin 0. 4 9 g, and stirred for 1 hour at 1 0 0 ° C, heated for a further 3 0 min and reflux. 反応液を室 温まで冷却した後、 3ひ一 8—ベンジル— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン— 3—オール 0. 8 7 gを加え、 6時間加熱還流 した。 After cooling the reaction mixture to room temperature, 3 carry one 8-benzyl - 8 Azabishikuro [3.2.1] octan - 3-ol 0. 8 7 g and the mixture was heated under reflux for 6 hours. 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with acetic acid Echiru, saturated sodium hydrogen carbonate solution, water, and washed sequentially with saturated aqueous sodium chloride solution. 得られ た有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホル厶ノメ夕 ノール = 5 0Z1 ) で精製することにより、 3ひ一 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 1. 4 0 gを黄色油状物として得た。 The resulting organic layer was dried over anhydrous sulfate Natoriumu, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography one (black port Hol 厶 drink evening Nord = 5 0Z1), 3 Fei one 8 - the base Njiru 8 Azabishikuro [3.2.1] Okuta 3 I le N- Benzuhi drill force Rubameto 1. 4 0 g as a yellow oil. これをェ タノ一ル 30m lに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 1. 5m 1を加え溶媒を留去した後、 エタノール一水より再結晶するこ とにより、 3ひ一 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ— 3—ィル N—べンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 0. 7 5 gを無色結晶として得た。 This was dissolved in E Tano Ichiru 30 m l, 4 N hydrogen chloride - Jiokisan solution 1. After evaporation of the solvent added to 5 m 1, by recrystallization child from ethanol monohydrate, 3 carry one 8- base Njiru 8 Azabishikuro [3.2.1] Okuta - 3-I le N- base lens benzhydryl carbamate hydrochloride 0. 7 5 g as colorless crystals.

融点 277— 27 9 °C (分解) (E t OH - H 2 0) Mp 277- 27 9 ° C (decomposition) (E t OH - H 2 0)

元素分析値 (C 28 H 3 ,N 2 0 2 C 1 として) Elemental analysis (as C 28 H 3, N 2 0 2 C 1)

C {%) H {%) N (%) C 1 {%) 理論値 72.32 7.15 6.02 7.62 C {%) H {%) N (%) C 1 {%) theory 72.32 7.15 6.02 7.62

実験値 72.55 6.87 6.05 7.52 Experimental value 72.55 6.87 6.05 7.52

実施例 74と同様にして以下の実施例 7 5の化合物を得た。 In the same manner as in Example 74 to give the following Example 7 5 compounds.

実施例 75 Example 75

3ひ一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3 ーィル N—べンズヒ ドリル力ルバメー ト '塩酸塩 3 Fei one 8-Methyl-one 8-Azabishikuro [3.2.1] Okuta one 3 Iru N- base Nzuhi drill force Rubame preparative 'hydrochloride

原料化合物: トロピン The starting compound: tropine

融点 2 9 7 - 2 9 9 °C (昇華) (E t OH) Mp 2 9 7 - 2 9 9 ° C (sublimation) (E t OH)

元素分析値 (C 22 H 27 N 2 0 2 C 1 として) Elemental analysis (as C 22 H 27 N 2 0 2 C 1)

C {%) H (%) ' N (% C 1 (%) 理論値 68.29 7.03 7.24 9.16 C {%) H (%) 'N (% C 1 (%) Theoretical values ​​68.29 7.03 7.24 9.16

実験値 68.11 7.19 7.28 9.28 Experimental value 68.11 7.19 7.28 9.28

実施例 7 6 Example 7 6

ジフエニル酢酸 1. 27 g、 トリェチルァミン 0. 73 gのトル ェン溶液 4 Om 1に室温にてジフエ二ルリン酸アジド 1. 4 2m l を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 Diphenyl acetate 1. 27 g, was added dropwise Jifue two Berlin azide 1. 4 2m l at room temperature Torr E down solution 4 Om 1 of Toryechiruamin 0. 73 g, was heated under reflux for 1.5 hours. 反応液を室温まで冷却した後、 3;8— 8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オール 1. 3 0 gを加え、 8時間加熱還流した。 The reaction solution was cooled to room temperature, 3; 8 8-benzyl-8-Azabishikuro [3.2.1] octan one 3- ol 1. 3 0 g, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. 反応液を室温 まで冷却し、 酢酸ェチルを加えた後、 水、 飽和食塩水で順に洗浄し た。 The reaction mixture was cooled to room temperature and, after addition of acetic acid Echiru, water, and washed sequentially with saturated aqueous sodium chloride solution. 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下留去した。 After drying the resulting organic layer over anhydrous sodium sulfate and reduced pressure evaporated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム メタノール = 1 0 0/1 ) で精製することにより、 3 β — 8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィ ル Ν—べンズヒドリル力ルバメート 1. 6 0 gを得た。 And the residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm methanol = 1 0 0/1), 3 β - 8- benzyl-8-Azabishikuro [3.2.1] Okuta one 3-I le Ν- base Nzuhidoriru force Rubameto 1. obtain a 6 0 g. これをェ 夕ノール 3 0m lに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 1. 2m lを加え、 溶媒を減圧下留去した。 This was dissolved in E evening Nord 3 0 m l, 4 N hydrogen chloride - Jiokisan solution 1. 2m l was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をエタ/一ル —エーテルより結晶化した後、 エタノールより再結晶することによ り、 3 - 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕 ンー 3—ィル N-ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 1. 0 7 gを無色結晶として得た。 The resulting residue eth- / Ichiru - after crystallization from ether, Ri by the recrystallization from ethanol, 3 - 8 base Njiru 8 Azabishikuro [3.2.1] O click evening Hmm 3- I Le N- benzhydryl force Rubameto hydrochloride 1. give the 0 7 g as colorless crystals.

融点 22 7— 22 8 °C (E t OH) 元素分析値 (C 28 H 3 ,N 2 0 2 C 1 として) Mp 22 7- 22 8 ° C (E t OH) Elemental analysis (as C 28 H 3, N 2 0 2 C 1)

C (% H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 72.63 6.75 6.05 7.66 C (% H (%) N (%) C 1 {%) theory 72.63 6.75 6.05 7.66

実験値 72.49 6.82 6.08 7.76 Experimental value 72.49 6.82 6.08 7.76

実施例 1 5と同様にして以下の実施例 77及び 78の化合物を得 To give the compound of Example 1 5 and a similar manner the following Examples 77 and 78

7 o 7 o

実施例 77 Example 77

1ーシクロプロピルメチルー 4 -ピペリ ジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート · シユウ酸塩 -1-cyclopropylmethyl -4 - Piperi Gilles N- base Nzuhi drill carbamate oxalic acid salt

原料化合物: シクロプロピルメチルブロミ ド Starting compound: cyclopropylmethyl bromide Mi de

融点 1 7 6— 1 7 8 °C (CH 3 CN-E t 2 0) Mp 1 7 6- 1 7 8 ° C (CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 25 H 30 N 2 O 6として) Elemental analysis (as C 25 H 30 N 2 O 6 )

C (% HC% N {%) C (% HC% N {%)

理論値 66.06 6.65 6.16 Theoretical value 66.06 6.65 6.16

実験値 65.73 6.61 6.16 Experimental value 65.73 6.61 6.16

実施例 7 8 Example 7 8

1 - [ ( 6—ヒ ドロキシメチル一 2—ピリジル) メチル] — 4一 ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメート · シユウ酸塩 原料化合物: 6—プロモメチルー 2—ピリジンメタノール 1 - [(6-human Dorokishimechiru one 2-pyridyl) methyl] - 4 one piperidyl N- base Nzuhi drill carbamate oxalic acid salt starting compound: 6-promo-methyl-2-pyridinemethanol

融点 1 3 1— 1 33°C (E t OH-E t 2 0) Mp 1 3 1- 1 33 ° C ( E t OH-E t 2 0)

元素分析値 (C 28 H 3 ,N 3 0 7として) Elemental analysis (as C 28 H 3, N 3 0 7)

C {%) H (%) N (%) C {%) H (%) N (%)

理論値 64.48 5.99 8.06 Theoretical value 64.48 5.99 8.06

実験値 64.20 5.92 8.06 Experimental value 64.20 5.92 8.06

実施例 5 3と同様にして以下の実施例 7 9乃至 8 3の化合物を得 た。 In the same manner as in Example 5 3 was obtained following Example 7 9 to 8 3 compounds. 実施例 7 9 Example 7 9

1一 (4一ェチルベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト · シユウ酸塩 1 one (4 one Echirubenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhido Rirukarubame Ichito-oxalic acid salt

原料化合物: 4一ェチルベンズアルデヒド The starting compound: 4 one E chill benzaldehyde

融点 1 1 6— 1 1 7。 Melting point 1 1 6 1 1 7. C (CHsCN-E t 2 0) C (CHsCN-E t 2 0 )

元素分析値 (C 30 H 34 N 2 O 6 · 0. 2 5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 30 H 34 N 2 O 6 · 0. 2 5 H 2 0)

C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)

理論値 68.88 6.65 5.36 Theoretical value 68.88 6.65 5.36

実験値 68.58 6.80 5.64 Experimental value 68.58 6.80 5.64

実施例 8 0 Example 8 0

1— [4 - ( 1一ピロリジニル) ベンジル] 一 4ーピぺリジル N—べンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 1- [4 - (1 one-pyrrolidinyl) benzyl] one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate dihydrochloride

原料化合物: 4一 ( 1一ピロリジニル) ベンズアルデヒド Starting compound: 4 one (1 one-pyrrolidinyl) benzaldehyde

融点 1 35— 1 3 8 °C (MeOH- i -Pr 2 0) Mp 1 35- 1 3 8 ° C ( MeOH- i -Pr 2 0)

元素分析値 (C 30 H 37 N 3 O 2 C 12 · 0. 75H 2 0として) Elemental analysis (as C 30 H 37 N 3 O 2 C 12 · 0. 75H 2 0)

C {%) H {%) (%) CI (%) 理論値 64.80 6.98 56 12.75 C {%) H {%) (%) CI (%) Theoretical values ​​64.80 6.98 56 12.75

実験値 64.89 6.82 58 12.68 Experimental value 64.89 6.82 58 12.68

実施例 8 1 Example 8 1

1— ( 3—ヒドロキシベンジル) 4—ピペリジル N—べンズ ヒドリル力ルバメート · 0. 5フマル酸塩 1- (3-hydroxybenzyl) 4-piperidyl N- base lens hydryl force Rubameto-0.5 fumarate

原料化合物: 3—ヒドロキシベンズアルデヒド The starting compound: 3-hydroxy benzaldehyde

融点 1 5 1— 1 5 2。 Mp 1 5 1 1 5 2. C (E t OH-E 1 2 0) C (E t OH-E 1 2 0)

元素分析値 (C 28 H 3 。N 25 · 0. 2 5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 28 H 3 .N 2 5 · 0. 2 5 H 2 0 )

C {%) H (%) N (%) C {%) H (%) N (%)

理論値 70.20 6.42 5.90 70.19 6.28 5.83 Theoretical value 70.20 6.42 5.90 70.19 6.28 5.83

実施例 8 2 Example 8 2

1一 ( 3, 4ージヒドロキシベンジル) 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート 1 one (3, 4-dihydroxy-benzyl) one 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate

原料化合物: 3, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド Starting compound: 3, 4-dihydroxy-benzaldehyde

融点 1 9 0— 1 9 2°C (CH 3 CN) Mp 1 9 0- 1 9 2 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 26 H 28 N 2 0 4 · 0. 25 H 2 0として) Elemental analysis (as C 26 H 28 N 2 0 4 · 0. 25 H 2 0)

C {%) H {%) N (%) C {%) H {%) N (%)

理論値 71.46 6.57 6.41 Theoretical value 71.46 6.57 6.41

実験値 71.84 6. 5 6.52 Experimental value 71.84 6.5 6.52

実施例 8 3 Example 8 3

1一 [ ( 6—メチル一 2—ピリジル) メチル] 一 4—ピぺリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · フマル酸塩 1 one [(6-methyl one 2-pyridyl) methyl] one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carba main Ichito fumarate

原料化合物: 6—メチルー 2—ピリジンカルバルデヒド The starting compound: 6-methyl-2-pyridine-carbaldehyde

融点 1 5 8— 1 5 9。 Mp 1 5 8 1 5 9. C (E t OH) C (E t OH)

元素分析値 (C 30 H 33 N 3 O 6として) Elemental analysis (as C 30 H 33 N 3 O 6 )

C (% H {%) N (%) C (% H {%) N (%)

理論値 67.78 6.26 7.90 Theoretical value 67.78 6.26 7.90

実験値 67.90 6.37 7.90 Experimental value 67.90 6.37 7.90

実施例 84 Example 84

4 -ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 6 0 g、 3—チォフェンカルバルデヒド 0. 4 0m lの 1, 2—ジ クロ口エタン溶液 20m 1にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム 2. 9 2 gを室温で少量ずつ加え、 室温で一晩攪拌した。 4 - piperidyl N- benzhydryl carba main Ichito hydrochloride 1. 6 0 g, 3- Chio 1 Fen carbaldehyde 0. 4 0 m l, 2-dichloride port ethane solution 20 m 1 Toriasetokishi sodium borohydride the arm 2. 9 2 g was added in portions at room temperature and stirred overnight at room temperature. 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH 9とした後、 クロ口 ホルムで抽出した。 Saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, after the pH 9, and extracted with black port Holm. 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー The obtained residue was purified by silica gel chromatography

(クロ口ホルム メタノール = 5 0/ 1 ) で精製することにより 1 - (3—テニル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ —ト 1. 5 6 gを得た。 1 purified by (black port Holm methanol = 5 0/1) - (3-thenyl) one 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate menu - DOO 1. was obtained 5 6 g. このうち 1. O lgをメタノール 5 0m l に溶解し、 シユウ酸 0. 2 1 gを加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をァセトニトリルージェチルェ一テルより再結晶する ことにより、 1— ( 3—テニル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリ力ルバメート · シユウ酸塩 0. 5 3 gを無色結晶として得た。 Of this 1. O lg was dissolved in methanol 5 0 m l, after adding oxalic acid 0. 2 1 g, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting solid from § Seto nitrilase Rougier chill E one ether again by crystallization, to obtain 1- (3-thenyl) one 4-piperidyl N- base Nzuhi Dori force Rubameto-oxalic acid salt 0. 5 3 g as colorless crystals. 融点 1 28— 1 3 0 °C (CH 3 CN-E t 2 0) Mp 1 28- 1 3 0 ° C ( CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 26 H 28 N 2 0 6 S · 0. 25 H 2 0として) Elemental analysis (as C 26 H 28 N 2 0 6 S · 0. 25 H 2 0)

C {%) H (%) N {%) S ( ) 理論値 62.32 5.73 5.59 6.40 C {%) H (%) N {%) S () theory 62.32 5.73 5.59 6.40

実験値 62.35 5.62 5.55 6.57 Experimental value 62.35 5.62 5.55 6.57

実施例 84と同様にして以下の実施例 8 5乃至 8 9の化合物を得 た。 In the same manner as in Example 84 to give the following Example 8 5-8 9 compound.

実施例 8 5 Example 8 5

1一 ( 3—メチルー 2—テニル) 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリル力ルバメート · シユウ酸塩 1 one (3-methyl-2-thenyl) one 4-piperidyl N- base lens hydryl force Rubameto-oxalic acid salt

原料化合物: 3—メチルー 2—チォフェンカルバルデヒド The starting compound: 3-methyl-2-Chio Fen-carbaldehyde

融点 1 8 6— 1 8 7 °C (E t OH-E t 2 0) Mp 1 8 6- 1 8 7 ° C (E t OH-E t 2 0)

元素分析値 (C 27 H 30 N 2 O e S · 0. 2H 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O e S · 0. 2H 2 0)

C (% H (%) N (% S (%) 理論値 63.07 5.96 5.45 6.24 C (% H (%) N (% S (%) Theoretical values ​​63.07 5.96 5.45 6.24

実験値 63.13 5.98 5.40 6.26 Experimental value 63.13 5.98 5.40 6.26

実施例 8 6 Example 8 6

1一 (5—メチル一 2—テニル) 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ■ シユウ酸塩 1 i (5-methyl-one 2-thenyl) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate ■ oxalic acid salt

原料化合物: 5—メチル— 2—チォフェンカルバルデヒド Starting compound: 5-methyl - 2-Chio phen-carbaldehyde

融点 20 1 _ 20 2°C (CH 3 CN-E t 2 0) Mp 20 1 _ 20 2 ° C ( CH 3 CN-E t 2 0)

元素分析値 (C 27 H 3 。N 2 0 6 Sとして) Elemental analysis (as C 27 H 3 .N 2 0 6 S)

C {%) H (%) N (%) S {%) 理論値 63.51 5.92 5.49 6.28 C {%) H (%) N (%) S {%) theory 63.51 5.92 5.49 6.28

実験値 63.57 5.82 5.42 6.36 Experimental value 63.57 5.82 5.42 6.36

実施例 8 7 Example 8 7

1一 ( 5—二トロー 2—テニル) 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ·塩酸塩 1 i (5 two Torrox 2- thenyl) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate hydrochloride

原料化合物: 5—二トロー 2—チオフヱンカルバルデヒド Starting compound: 5- two Torrox 2-inch off We down-carbaldehyde

融点 1 33— 1 35 °C (E t OH-THF) Mp 1 33- 1 35 ° C (E t OH-THF)

元素分析値 (C 24 H 26 N 3 0 4 SC 1 として) Elemental analysis (as C 24 H 26 N 3 0 4 SC 1)

C (%) H {%) N {%) S (%) C 1 {%) 理論値 59.07 5.37 8.61 6.57 7.26 実験値 58.99 5.38 8.52 6.37 7.31 実施例 8 8 C (%) H {%) N {%) S (%) C 1 {%) theory 59.07 5.37 8.61 6.57 7.26 Found 58.99 5.38 8.52 6.37 7.31 Example 8 8

1一 ( 1 H—ピロ一ルー 2—ィルメチル) 一 4ーピペリジル N —ベンズヒドリルカルバメート · シユウ酸塩 1 one (1 H- pyro one Lu 2 Irumechiru) one 4-piperidyl N - benzhydryl carbamate oxalic acid salt

原料化合物: 1 H—ピロ一ルー 2—カルバルデヒド Starting compound: 1 H- pyrosulfite one Roux 2- carbaldehyde

融点 1 8 1 - 1 8 2°C (分解) (E t OH) Mp 1 8 1 - 1 8 2 ° C (decomposition) (E t OH)

元素分析値 (C 26 H 23 N 3 0 6として) Elemental analysis (as C 26 H 23 N 3 0 6 )

C (%) H {%) N (% C (%) H {%) N (%

理論値 65.12 6.10 8.76 Theoretical value 65.12 6.10 8.76

実験値 64.82 6.00 8.82 Experimental value 64.82 6.00 8.82

実施例 8 9 1一 [ ( 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—ィル) メチル] 一 4 一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · シユウ酸塩 原料化合物: 1—メチルー 1 H—ピロ一ルー 2—カルバルデヒド 融点 1 5 5— 1 5 7 °C (分解) (Me OH— CH 3 CN—E t 2 0) Example 8 9 1 one [(1-methyl-one 1 H- pyrosulfite Ichiru one 2-I) methyl] one 4 one piperidyl N- base lens benzhydryl carba main Ichito-oxalic acid salt starting compounds: 1-methyl 1 H- pyrosulfite one Roux 2- carbaldehyde mp 1 5 5- 1 5 7 ° C ( decomposition) (Me OH- CH 3 CN- E t 2 0)

元素分析値 (C 27 H 3 ,N 3 0 6 · 0 2H 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 3, N 3 0 6 · 0 2H 2 0)

C {%) H {%) N (%) C {%) H {%) N (%)

理論値 65.23 6.37 8.45 Theoretical value 65.23 6.37 8.45

実験値 65.24 6.34 8.40 Experimental value 65.24 6.34 8.40

実施例 9 0 Example 9 0

メチル N— (α—シクロブチルベンジル) 力ルバメート 0 . 64 g 3—キヌクリジノール 0. 4 1 gのトルエン懸濁液 1 5 mlにアルゴン気流下、 水素化ナトリウム 0. 02 gを加え、 1 4 0 °Cにて生成するメ夕ノールを除きながら 5時間攪拌した。 Methyl N-(alpha-cyclobutyl benzyl) force Rubameto 0. 64 g 3- quinuclidinol 0.4 Under an argon stream to 1 g toluene was 1 5 ml of a sodium hydride 0. 02 g was added, 1 4 0 ° main generating evening was stirred for 5 hours while removing Knoll at C. 反応液 を室温まで冷却し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 The reaction was cooled to room temperature, washed with saturated brine, After Drying over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 20/1 ) で 精製することにより、 3—キヌクリジニル N— (ひ一シクロプチ ルペンジル) 力ルバメート 0. 3 8 gを黄色油状物として得た。 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Z methanol = 20/1), a 3-quinuclidinyl N- (shed one Shikuropuchi Rupenjiru) force Rubameto 0. 3 8 g as a yellow oil Obtained. こ れをメタノール 1 0 m 1に溶解し、 フマル酸 0. 1 3 gを加え、 溶 媒を減圧下留去した後、 メタノールーァセトニトリルから結晶化す ることにより、 3—キヌクリジニル N— (ひ一シクロブチルベン ジル) 力ルバメート · フマル酸塩 0. 1 9 gを無色結晶として得たc融点 1 5 5— 1 5 6 °C (Me OH-CH3CN) This is dissolved in methanol 1 0 m 1, was added fumaric acid 0. 1 3 g, after the Solvent was evaporated under reduced pressure, the Rukoto turn into crystals from methanol over § Seto nitrile, 3- quinuclidinyl N- ( shed one cyclobutyl benzyl) force Rubameto fumarate 0. 1 9 c melting 1 g of the title compound as colorless crystals 5 5- 1 5 6 ° C ( Me OH-CH3CN)

元素分析値 (C 23 H 3 。N 2 0 0. 25H 2 0として) Elemental analysis (as C 23 H 3 .N 2 0 0. 25H 2 0)

C (%) H {%) N (% 理論値 63.51 7.07 6.44 C (%) H {%) N (% theory 63.51 7.07 6.44

実験値 63.58 7.00 6.42 Experimental value 63.58 7.00 6.42

実施例 9 0と同様にして以下の実施例 9 1の化合物を得た。 To give the following Example 9 1 compound in the same manner as in Example 9 0. 実施例 9 1 Example 9 1

1一ベンジル一 4—ピペリジル N— (ひーシクロブチルベンジ ル) カルバメート · フマル酸塩 1 one Benzyl one 4-piperidyl N- (shed over cyclobutyl benzyl Le) carbamate fumarate

原料化合物: 1一べンジルー 4ーピベリジノール The starting compound: 1 one base Njiru 4 Piberijinoru

融点 1 5 0— 1 5 2 °C (Me OH-CH3CN) Mp 1 5 0- 1 5 2 ° C (Me OH-CH3CN)

元素分析値 (C 28 H 34 N 2 0 6として) Elemental analysis (as C 28 H 34 N 2 0 6 )

C {%) H {%) N {%) C {%) H {%) N {%)

理論値 68.00 6.93 5.66 Theoretical value 68.00 6.93 5.66

実験値 68.06 6.98 5.62 Experimental value 68.06 6.98 5.62

実施例 92 Example 92

4―ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 0. 8 6 g、 無水炭酸力リウム 0. 7 6 gのジメチルホルムァミ ド懸濁 液 20m lに N— [4— (メタンスルホニルォキシメチル) ベンジ ル] トリフルォロアセタミ ド 0. 70 gのジメチルホルムアミ ド溶 液を滴下し、 室温で 1晚攪拌した。 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate hydrochloride 0. 8 6 g, N- [4- (methanesulfonyl dimethylformamide § Mi de suspension solution 20 m l of anhydrous carbonate force potassium 0. 7 6 g O alkoxy was added dropwise methyl) benzyl le] dimethylformamidine de soluble liquid triflate Ruo lower Seta Mi de 0. 70 g, it was 1 晚攪 stirred at room temperature. 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 Water was added to the reaction solution, followed by extraction with acetic acid Echiru, the resulting organic layer was washed with water, washed successively with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム メタノール = 4 0 /\ ) で精製することにより、 1一 [4— (トリフルォロアセタミ ドメチル) ベンジル] 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリルカル バメート 1. 3 1 gを無色固体として得た。 By residue is purified by silica gel column chromatography one (black port Holm methanol = 4 0 / \), 1 one [4- (triflate Ruo lower Seta Mi Domechiru) benzyl] one 4-piperidyl N- base Nzuhidorirukaru Bameto 1.3 the 1 g as a colorless solid. これにメタノール 2 0 m 1、 水 4m 1、 炭酸力リウム 0. 20 gを加え、 室温で 6時間攪 拌し、 溶媒を減圧下留去した。 This methanol 2 0 m 1, water 4m 1, the carbonate force potassium 0. 20 g was added, and 6 hours stirred at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 Water was added to the residue, out extraction in black port Holm, the resulting organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をエタノール 1 5 mlに溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1. 5mlを加え、 溶媒を減圧下留去した。 The solvent was evaporated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in ethanol 1 5 ml, 4 N hydrogen chloride one Jiokisan solution 1. 5 ml was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣をエタノールージェチルエーテルから 結晶化させ、 エタノール—ジェチルエーテルから再結晶することに より、 1一 [4一 (ァミノメチル) ベンジル] 一 4一ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート · 2塩酸塩 0. 6 1 gを無色結晶 として得た。 The residue was crystallized from ethanol over GETS chill ether, ethanol - more Recrystallization from Jefferies chill ether, 1 one [4 one (Aminomechiru) benzyl] one 4 one piperidyl N- benzhydryl force Rubameto dihydrochloride 0.6 the 1 g as colorless crystals.

融点 1 97 - 1 99 °C (E t OH— E 1 2 0) Mp 1 97 - 1 99 ° C ( E t OH- E 1 2 0)

元素分析値 (C 27 H 33 N 3 0 2 C 1 2 · 1. 5H 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 33 N 3 0 2 C 1 2 · 1. 5H 2 0)

C (%) H (%) N {%) CI {%) 理論値 61.25 6.85 7.94 13.39 C (%) H (%) N {%) CI {%) theory 61.25 6.85 7.94 13.39

実験値 61.31 6.47 7.89 13.33 Experimental value 61.31 6.47 7.89 13.33

実施例 93 Example 93

4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 0. 80 g、 炭酸カリウム 0. 95 gのァセトニトリル懸濁液 1 0m l に 5—グロロメチル一 N—トリチルベンズィミダゾール 0. 99 g を加え、 4時間還流下攪拌した。 4 one piperidyl N- base lens benzhydryl carba main Ichito hydrochloride 0. 80 g, the Asetonitoriru suspension 1 0 m l of potassium carbonate 0. 95 g 5-Guroromechiru one N- trityl-benz I Mi nitroindazole 0.99 g, and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was added water, and extracted with black port Holm. 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the Solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =30/1) で精製することにより、 1 - (N—トリチルー 5—べンズイミダゾリルメチル) —4—ピぺ リジル N—べンズヒドリル力ルバメート 1. 58 gを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Roh methanol = 30/1), 1 - (N- Torichiru 5 base lens imidazolylmethyl) -4-piperazinyl lysyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto 1. It was obtained 58 g. これ をァセトン 20m 1に溶解し、 1規定塩酸 5 m 1を加え、 室温で 2 4時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。 This was dissolved in Aseton 20 m 1, 1 N hydrochloric acid 5 m 1, stirred for 24 hours at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣にエタノールを加え結 晶化させた後、 ィソプロパノ一ルージェチルェ一テルから再結晶す ることにより、 1 — ( 1 H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィルメチル) ― 4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0. 8 1 gを無色結晶として得た。 After ethanol was added sintering crystallized the residue by Rukoto be recrystallized from Isopuropano one Rujechirue one ether, 1 - (1 H- base Nzuimidazo Ichiru one 5- Irumechiru) - 4 one piperidyl N- base Nzuhidoriru carbamate dihydrochloride 0. 8 1 g as colorless crystals.

融点 2 4 1 — 2 4 2。 Mp 2 4 1 - 2 4 2. C ( i -P r OH-E t 2 0) C (i -P r OH-E t 2 0)

元素分析値 (C 27 H 30 N 4 O 2 C 1 2 · 0. 5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 4 O 2 C 1 2 · 0. 5 H 2 0)

C {%) H {%) N (%) CI (%) 理論値 62.07 5.98 10.72 13.57 C {%) H {%) N (%) CI (%) Theoretical values ​​62.07 5.98 10.72 13.57

実験値 62.46 5.89 10.62 13.51 Experimental value 62.46 5.89 10.62 13.51

実施例 9 4 Example 9 4

3—キヌクリジニル N— (ひーシクロへキシルベンジル) カル バメート 0. 4 5 gの 2—ブタノン溶液 5 m 1にヨウ化メチル 0. 0 8m lを滴下し、 室温で 2時間攪拌し、 析出した結晶を濾取した 後、 2—ブ夕ノンで洗浄することにより、 3— [ [N- (ひーシク 口へキシルベンジル) 力ルバモイル] ォキシ] 一 1 一メチルキヌク リジニゥム ョージド 0. 6 3 gを無色結晶として得た。 3- quinuclidinyl N- methyl iodide are added dropwise 0. 0 8m l 2-butanone solution 5 m 1 (non hexyl benzyl to Shikuro) Cal Bameto 0. 4 5 g, and stirred for 2 hours at room temperature, precipitated crystals after filtering off the 2-blanking evening by washing with non, 3- [[N- (shed hexyl benzyl to Shiku opening) force Rubamoiru] Okishi] one 1 one Mechirukinuku Rijiniumu Yojido 0. 6 3 g of colorless crystals It was obtained as a.

融点 24 5— 2 4 7°C (分解) (2—ブ夕ノン) Mp 24 5- 2 4 7 ° C (decomposition) (2-blanking evening non)

元素分析値 (C 22 H 33 N 2 0 2 I として) Elemental analysis (as C 22 H 33 N 2 0 2 I)

C {%) H (%) N (%) I (%) C {%) H (%) N (%) I (%)

理論値 54.55 6.87 5.78 26.20 Theoretical value 54.55 6.87 5.78 26.20

実験値 54.56 6.78 5.79 26.10 Experimental value 54.56 6.78 5.79 26.10

実施例 9 5 Example 9 5

3 S— 8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 3—ィル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 5 2 gの 2—ブ夕 ノン溶液 8 m 1にヨウ化メチル 0. 0 8m lを室温で滴下し、 室温 で 3 0分間、 5°C以下で一晩攪拌した後、 更にヨウ化メチル 0. 0 4m 1を滴下し、 5 0°Cで 3 0分間攪拌した。 3 S- 8-benzyl one 8-Azabishikuro [3.2.1] O click evening one 3-I le N- base Nzuhidoriru force Rubameto 0. 5 2 g of 2-blanking evening methyl iodide in the non solution 8 m 1 the 0. 0 8m l added dropwise at room temperature, at room temperature for 30 minutes, the mixture was stirred overnight at below 5 ° C, further added dropwise methyl iodide 0. 0 4m 1, stirred for 30 minutes at 5 0 ° C did. 更に 5 °C以下で一晩 攪拌した後、 析出した結晶を濾取し、 3 — 8—ベンジル— 8—メ チル一 8—ァゾニアビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル. N —ベンズヒドリルカルバメートョージド 0. 0 6 gを無色結晶とし て得た。 After stirring overnight further below 5 ° C, the precipitated crystals were collected by filtration, 3 - 8-benzyl -. 8 methyltransferase one 8- Azoniabishikuro [3.2.1] Okuta one 3-I le N - benzhydryl carbamate ® over disilazide 0. 0 6 g as colorless crystals.

融点 24 1— 24 3 °C (分解) (2—ブタノン) Mp 24 1- 24 3 ° C (decomposed) (2-butanone)

元素分析値 (C 2S H 33 N 2 0 2 Iとして) Elemental analysis (as C 2S H 33 N 2 0 2 I)

C (%) H (%) N (%) I (%) 理論値 61.27 5.85 4.93 22.32 C (%) H (%) N (%) I (%) Theoretical values ​​61.27 5.85 4.93 22.32

実験値 61.09 5.78 4.86 22.43 Experimental value 61.09 5.78 4.86 22.43

実施例 7 6と同様にして以下の実施例 9 6及び 9 7の化合物を得 た。 In the same manner as in Example 7 6 was obtained following Example 9 6 and 9 7 compound.

実施例 9 6 Example 9 6

3—キヌクリ ジニル N— (ひーシクロペンチルベンジル) カル バメート ·塩酸塩 3- Kinukuri Jiniru N- (shed over cyclopentyl benzyl) Cal Bameto hydrochloride

原料化合物: ひ一シクロペンチルフエ二ル酢酸、 3—キヌクリジノ ール Starting compound: Fei one cyclopentyl Hue sulfonyl acid, 3 Kinukurijino Lumpur

融点 2 1 1— 2 1 2°C (E t OH— E t 2 0) Mp 2 1 1- 2 1 2 ° C (E t OH- E t 2 0)

元素分析値 (C 20 H 29 N 2 O 2 C 1 · 0.25Η 2 0として) Elemental analysis (as C 20 H 29 N 2 O 2 C 1 · 0.25Η 2 0)

C (%) Η {%) Ν (%) C 1 (%) 理論値 65.03 8.05 7.58 9.60 C (%) Η {%) Ν (%) C 1 (%) Theoretical values ​​65.03 8.05 7.58 9.60

実験値 65.07 7.93 7.59 9.79 Experimental value 65.07 7.93 7.59 9.79

実施例 9 7 Example 9 7

4—キヌク リ ジニル Ν—ベンズヒ ドリルカルバメー ト ·塩酸塩 原料化合物: 4—キヌクリジノール 4 Kinuku Li Jiniru Ν- Benzuhi drill carbamate Mae preparative hydrochloride starting compounds: 4- quinuclidinol

融点 24 8— 25 C (E t OH— E t 2 0) 元素分析値 (C 21 H 25 N 22 CI - 0.25H 2 0として) Mp 24 8- 25 C (E t OH- E t 2 0) Elemental analysis (C 21 H 25 N 22 CI - as 0.25H 2 0)

C (%) H (%) N (%) CI (% 理論値 66.83 6.81 7.42 9.39 C (%) H (%) N (%) CI (% theory 66.83 6.81 7.42 9.39

実験値 66.98 6.71 7.49 9.43 Experimental value 66.98 6.71 7.49 9.43

実施例 9 0と同様にして以下の実施例 9 8及び 9 9の化合物を得 た。 In the same manner as in Example 9 0 give the following Examples 9 8 and 9 9 compound.

実施例 9 8 Example 9 8

( 3 R) 一 3—キヌクリジニル N— ( 一シクロブチルベンジ ル) カルバメート (3 R) one 3- quinuclidinyl N- (one cyclobutyl benzyl Le) carbamate

原料化合物: ( 3 R) — 3—キヌクリジノール Starting compound: (3 R) - 3- quinuclidinol

融点 1 1 6— 1 1 7°C (CH 3 CN) Mp 1 1 6- 1 1 7 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C】 a H 26 N 2 0 2として) Elemental analysis (C] as a H 26 N 2 0 2)

C {%) H {%) N (%) C {%) H {%) N (%)

理論値 72.58 8.33 8.91 Theoretical value 72.58 8.33 8.91

実験値 72.54 8.34 8.90 Experimental value 72.54 8.34 8.90

実施例 9 9 Example 9 9

3 8- 8■ ベンジルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル) 力ルバメート . シュ ゥ酸塩 3 8 8 ■ benzyl-8- Azabishikuro [3.2.1] Okuta 3 I le N- (shed over cyclobutyl benzyl) force Rubameto. Gerhard © salt

原料化合物: 3 5— 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オール メチル N— (ひーシクロブ チルベンジル) カルバメート Starting compound: 3 5 8 base Njiru 8 Azabishikuro [3.2.1] octan one 3-ol-methyl N- (shed Shikurobu Chirubenjiru) carbamate

融点 1 78— 1 8 0 °C (Ac OE t) Mp 1 78- 1 8 0 ° C (Ac OE t)

元素分析値 (C 28 H 34 N 2 0 6 · 0.2 Η 2 〇として) Elemental analysis (as C 28 H 34 N 2 0 6 · 0.2 Η 2 〇)

C (%) Η (%) Ν (%) C (%) Η (%) Ν (%)

理論値 67.51 6.96 5.62 67.55 6.98 5.67 Theoretical value 67.51 6.96 5.62 67.55 6.98 5.67

実施例 1 0 0 Example 1 0 0

N, N' —ジ (4—クロ口べンズヒドリル) 尿素 6. 94 g、 1 一べンジルー 4一ピペリジノール 7. 5 2 gのトルエン懸濁液 1 6 Om 1に水素化ナトリウム ( 6 0 0. 28 gを加え、 4日間加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水と酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0/1 ) で 精製することにより、 1一べンジルー 4ーピペリジル N— (4— クロ口べンズヒドリル) 力ルバメート 1. 7 7 gを得、 これをエタ ノールにより再結晶することにより 0. 8 7 gを無色結晶として得 た。 N, N '- di (4-black port base Nzuhidoriru) urea 6. 94 g, 1 one base Njiru 4 one piperidinol 7. 5 2 g of sodium hydride in toluene was 1 6 Om 1 (6 0 0. the 28 g was added, after cooling was refluxed for 4 days pressurized heat. the reaction mixture to room temperature, water and acetic acid Echiru addition, after the insoluble material was removed by filtration, after drying the obtained organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. purification by obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Z methanol = 1 0 0/1) 1 one base Njiru 4-piperidyl N-(4-black port Nzuhidoriru) to obtain a force Rubameto 1. 7 7 g, to obtain a 0. 8 7 g as colorless crystals by which recrystallized from ethanol.

融点 1 32— 1 3 3。 Mp 1 32 1 3 3. C (E t OH) C (E t OH)

元素分析値 (C 26 H 27 N 2 0 2 C 1 として) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 2 0 2 C 1)

C (%) H {%) N {%) C 1 (%) 理論値 71.80 6.26 6.44 8.15 C (%) H {%) N {%) C 1 (%) Theoretical values ​​71.80 6.26 6.44 8.15

実験値 71.68 6.19 6.42 8.30 Experimental value 71.68 6.19 6.42 8.30

実施例 1 0 1 Example 1 0 1

4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 2. 4 0 の ァセトニトリル 3 0m l溶液に、 室温にて 3, 4—ジニト口べンジ ルクロリ ド 2. 0 1 g及び無水炭酸カリウム 2. 0 0 gを加え、 1 3時間攪拌した。 The Asetonitoriru 3 0 m l solution of 4-piperidyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto 2.4 0, 3, 4 Jinito port base Nji Rukurori de 2. 0 1 g and potassium carbonate anhydride 2. 0 0 g was added at room temperature , and the mixture was stirred for 1 to 3 hours. 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィ一 (へキサンノ酢酸ェチル = 2/ 1→ 3Z2) で精製することにより、 1— (3, 4—ジニトロベンジル) — 4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 1. 9 1 gを 黄色泡状物として得た。 The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, The residue was purified by silica gel chromatography i (to Kisan'no acetate Echiru = 2/1 → 3Z2), 1- (3, 4- di-nitrobenzyl) - 4- piperidyl N- Benzuhi drill force Rubameto 1. 9 1 g as a yellow foam.

質量分析値 (m/z) : (FAB) 4 9 1 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル (CDC 1 3 , TMS内部標準) Mass analysis (m / z): (FAB ) 4 9 1 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)

(5 : 1. 6 0 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , (5: 1. 6 0 - 1. 8 0 (2 H, m),

1. 8 5 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 1. 8 5 - 2. 0 0 (2 H, m),

2. 2 0— 2. 4 0 ( 2 H, m) , 2. 2 0- 2. 4 0 (2 H, m),

2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 2. 5 5 - 2. 75 (2 H, m),

3. 6 0 (2H, s) , 3. 6 0 (2H, s),

4. 7 0 - 4. 8 5 ( 1 H, m) , 4. 7 0 - 4. 8 5 (1 H, m),

5. 2 9 ( 1 H, br, s ) , 5. 2 9 (1 H, br, s),

5. 9 6 ( 1 H, s) , 5. 9 6 (1 H, s),

7. 2 0 - 7. 4 0 ( 1 0 H, m) , 7. 2 0 - 7. 4 0 (1 0 H, m),

7. 6 5 - 7. 75 ( 1 H, m) , 7. 6 5 - 7. 75 (1 H, m),

7. 8 0 - 7. 9 5 ( 2 H, m) 7. 8 0 - 7. 9 5 (2 H, m)

実施例 1 0 1 と同様にして以下の実施例 1 02乃至 1 0 5の化合 物を得た。 In the same manner as in Example 1 0 1 to give the following Example 1 02 to 1 0 5 compound.

実施例 1 0 2 Example 1 0 2

1— (3—ニトロベンジル) 一 4ーピペリジル N— (ひ一シク ロブチルベンジル) 力ルバメート · シユウ酸塩 1- (3-nitrobenzyl) one 4-piperidyl N- (shed one consequent b butylbenzyl) force Rubameto · oxalic acid salt

原料化合物: 3—二トロべンジルクロリ ド The starting compound: 3-two Torobe Njirukurori de

4ーピペリジル N— (ひ一シクロブチルベンジル) 力ルバメート ·塩酸塩 4-piperidyl N- (shed one cyclobutyl benzyl) force Rubameto hydrochloride

融点 1 0 4— 1 0 6 °C (E t OH— E t 2 0) Mp 1 0 4- 1 0 6 ° C (E t OH- E t 2 0)

元素分析値 (C 26 H 31 N 3 0 8 - 0.25H 2 0として) Elemental analysis (C 26 H 31 N 3 0 8 - as 0.25H 2 0)

C (% H (%) N (%) C (% H (%) N (%)

理論値 60.28 6.13 8.11 60.19 6.05 8.17 Theoretical value 60.28 6.13 8.11 60.19 6.05 8.17

実施例 1 0 3 Example 1 0 3

3 y8— 8— (3—ニトロベンジル) 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート · シュ ゥ酸塩 3 y8- 8- (3- nitrobenzyl) Single 8- Azabishikuro [3. 2.1] Okuta 3 I le N- Benzuhi drill force Rubameto Shu © salt

原料化合物: 3—二トロべンジルクロリ ド The starting compound: 3-two Torobe Njirukurori de

3 y8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3— ィル N—べンズヒドリル力ルバメート '塩酸塩 融点 1 5 2— 1 54 °C (E t OH) 3 y8- 8- Azabishikuro [3.2.1] Okuta one 3-I le N- base Nzuhidoriru force Rubameto 'hydrochloride mp 1 5 2- 1 54 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 30 H 3 ,N 3 0 8として) Elemental analysis (as C 30 H 3, N 3 0 8)

C (%) H {%) N {%) C (%) H {%) N {%)

理論値 64.16 5.56 7.48 Theoretical value 64.16 5.56 7.48

実験値 64.04 5.44 7.46 Experimental value 64.04 5.44 7.46

実施例 1 0 4 Example 1 0 4

3 /8— 8— (3—二トロベンジル) 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル) カル バメー卜 3 / 8- 8- (3-two Torobenjiru) Single 8- Azabishikuro [3. 2.1] Okuta 3 I le N- (shed over cyclobutyl benzyl) Cal Bame Bok

原料化合物: 3—二トロべンジルクロリ ド The starting compound: 3-two Torobe Njirukurori de

3 β— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3— ィル Ν— (ひ一シクロブチルベンジル) カルバメ一 卜 3 beta-8- Azabishikuro [3.2.1] Okuta one 3-I le Nyu- (shed one cyclobutyl benzyl) Karubame one Bok

質量分析値 (mZz) : (FAB) 4 5 0 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル (CDC 1 3 , TMS内部標準) Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 5 0 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)

5 : 1. 6 2 - 2. 1 4 ( 1 4 H, m) , 5: 1. 6 2 - 2. 1 4 (1 4 H, m),

2. 5 2 - 2. 6 2 ( 1 H, m) , 2. 5 2 - 2. 6 2 (1 H, m),

3. 1 4 - 3. 22 (2H, m) , 3. 6 6 (2 H, s) , 3. 1 4 - 3. 22 (2H, m), 3. 6 6 (2 H, s),

4. 5 2 - 4. 6 2 ( 1 H, m) , 4. 5 2 - 4. 6 2 (1 H, m),

4. 8 4 - 4. 9 4 ( 2 H, m) , 4. 8 4 - 4. 9 4 (2 H, m),

7. 2 0 - 7. 3 4 ( 5 H, m) , 7. 2 0 - 7. 3 4 (5 H, m),

7. 4 6 ( 1 H, t, J = 7. 9 Hz) , 7. 4 6 (1 H, t, J = 7. 9 Hz),

7. 7 0 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) , 7. 7 0 (1 H, d, J = 7. 3 Hz),

8. 0 9 ( 1 H, d, J= 7. 9 Hz) , 8. 0 9 (1 H, d, J = 7. 9 Hz),

8. 2 6 ( 1 H, s) 8. 2 6 (1 H, s)

実施例 1 0 5 Example 1 0 5

1 一べンズヒドリル一 4 -ピペリジル N—ベンズヒドリルカル バメート 1 one base Nzuhidoriru one 4 - piperidyl N- benzhydryl Cal Bameto

原料化合物:ベンズヒドリルプロミ ド Starting compounds: benzhydryl Promise de

融点 1 5 5— 1 5 6 °C (E t OH) Mp 1 5 5- 1 5 6 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 32 H 32 N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 32 H 32 N 2 0 2 )

C (%) H {%) N (%) C (%) H {%) N (%)

理論値 80.64 6.77 5.88 Theoretical value 80.64 6.77 5.88

実験値 80.66 6.84 5.88 Experimental value 80.66 6.84 5.88

実施例 1 4と同様にして以下の実施例 1 0 6乃至 1 0 8の化合物 を得た。 In the same manner as in Example 1 4 give the compounds of the following examples 1 0 6 to 1 0 8.

実施例 1 0 6 Example 1 0 6

3 ;8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— ベンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 3; 8 8 Azabishikuro [3.2.1] Okuta 3 I le N- benzhydryl carbamate hydrochloride

原料化合物: 3 S— 8—ベンジル—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォ クタ一 3—ィル N—べンズヒドリル力ルバメート 融点 1 9 9— 2 0 1 °C (E t OH— E t 2 0) Starting compound: 3 S- 8- benzyl - Azabishikuro [3.2.1] O Kuta one 3-I le N- base Nzuhidoriru force Rubameto mp 1 9 9- 2 0 1 ° C (E t OH- E t 2 0 )

元素分析値 (C 21 H 25 N 2 0 2 C 1 · 0.5 H 2 0として) C (%) H {%) N (% C 1 (%) 理論値 66.05 6.86 7.34 9.28 Elemental analysis (C 21 H 25 N 2 0 2 as a C 1 · 0.5 H 2 0) C (%) H {%) N (% C 1 (%) Theoretical values 66.05 6.86 7.34 9.28

65.94 7.05 7.32 9.03 65.94 7.05 7.32 9.03

実施例 1 0 7 Example 1 0 7

3 ー 8—ァザビシクロ [3. 2 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひ一シクロブチルベンジル) 力ルバメート 3 over 8 Azabishikuro [3.2 1] Okuta 3 I le N- (shed one cyclobutyl benzyl) force Rubameto

原料化合物: 3 ー 8—ベンジル— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンシル) カルバメ一ト Starting compound: 3 over 8-benzyl - 8 Azabishikuro [3.2.1] Okuta one 3-I le N- (shed over cyclobutyl Ben Sil) Karubame Ichito

質量分析値 (m/z) : (FAB) 3 1 5 (M + + 1 ) Mass analysis (m / z): (FAB ) 3 1 5 (M + + 1)

核磁気共鳴スぺク トル (CDC 1 3 , TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)

(5 : 1. 6 0 - 2. 1 2 ( 1 3 H, m) , (5: 1. 6 0 - 2. 1 2 (1 3 H, m),

2. 5 2 - 2. 6 2 ( 1 H, m) , 2. 5 2 - 2. 6 2 (1 H, m),

3. 0 0 - 3. 20 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 20 (2 H, m),

3. 6 2 - 3. 70 (2 H, m) , 3. 6 2 - 3. 70 (2 H, m),

4. 5 0 - 4. 6 0 ( 1 H, m) , 4. 5 0 - 4. 6 0 (1 H, m),

4. 8 2 - 4. 9 8 ( 2 H, m) , 4. 8 2 - 4. 9 8 (2 H, m),

7. 1 6 - 7. 3 2 (5 H, m) 7. 1 6 - 7. 3 2 (5 H, m)

実施例 1 0 8 Example 1 0 8

4—ピペリジル N— (ひーシクロブチルベンジル) カルバメー ト ·塩酸塩 4-piperidyl N- (shed over cyclobutyl benzyl) Karubame preparative hydrochloride

原料化合物: 1一べンジルー 4ーピペリジル N— (ひ—シクロブ チルベンジル) カルバメ一ト Starting compound: 1 one base Njiru 4-piperidyl N- (shed - Shikurobu Chirubenjiru) Karubame Ichito

融点 1 4 2 - 1 4 4 °C (E t OH— E t 2 0) Mp 1 4 2 - 1 4 4 ° C (E t OH- E t 2 0)

元素分析値 (C, 7 H 25 N 2 0 2 C 1 - 0.25H 2 0として) Elemental analysis (C, 7 H 25 N 2 0 2 C 1 - as 0.25H 2 0)

C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 62.00 7.80 8.51 10.76 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical values ​​62.00 7.80 8.51 10.76

実験値 62.12 7.74 8.49 10.95 Experimental value 62.12 7.74 8.49 10.95

実施例 1 0 9 Example 1 0 9

3;8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 3—ィル N— ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 0. 5 0 g、 3—チォフェン カルバルデヒ ド 0. 1 8 の 1, 2—ジクロロェタン溶液 1 0 m 1 にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0. 9 5 gを少量ずつ加 え、 室温にて一晩攪拌した。 3; 8 8 Azabishikuro [3.2.1] O click evening one 3-I le N- benzhydryl force Rubameto hydrochloride 0. 5 0 g, 3 Chiofen Karubarudehi 1 de 0.1 8 2- Jikuroroetan solution 1 0 m portionwise pressure to give a Toriasetokishi sodium borohydride 0. 9 5 g to 1, was stirred overnight at room temperature. 反応液に飽和食塩水、 次いで飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え pH 9とし、 クロ口ホルムで抽出したc有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 Brine to the reaction solution, followed by a pH 9 was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed c organic layer was extracted with black port Holm with saturated brine, dried over anhydrous sulfate Natoriumu, evaporated under reduced pressure and the solvent did. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ― (クロ口ホルム→クロ口ホルム メタノール = 1 0 0/ 1 ) で精製することにより、 3 y8— 8— ( 3ーテニル) 一 8—ァザ ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル N—ベンズヒドリル力 ルバメート 0. 5 5 gを得た。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography photography - purified by (black port Holm → black port Holm methanol = 1 0 0/1), 3 y8- 8- (3 Teniru) Single 8 § The bicyclo [3. 2.1] Okuta give an 3-I le N- benzhydryl force Rubameto 0. 5 5 g. これをエタノール 1 5m 1に溶解し、 フマル酸 0. 1 4 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 This was dissolved in ethanol 1 5 m 1, was added fumaric acid 0. 1 4 g, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた固体 をエタノール—ジェチルエーテルより結晶化させることにより、 3 一 8— ( 3—テニル) 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ — 3—ィル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' フマル酸塩 0. 5 3 gを無色結晶として得た。 The resulting solid ethanol - by crystallization from Jefferies chill ether, three to 8- (3-thenyl) Single 8- Azabishikuro [3.2.1] Okuta - 3-I le N- benzhydryl force Rubameto 'fumaric the salt 0. 5 3 g as colorless crystals.

融点 1 0 7— 1 0 9 °C (E t OH— E t 2 0) Mp 1 0 7- 1 0 9 ° C (E t OH- E t 2 0)

元素分析値 (C 30 H 32 N 2 Oe S - 0.75H 2 0として) Elemental analysis (C 30 H 32 N 2 Oe S - as 0.75H 2 0)

C (%) H (%) N (%) S (%) C (%) H (%) N (%) S (%)

理論値 64.10 6.01 4.98 5.70 Theoretical value 64.10 6.01 4.98 5.70

実験値 63.95 5.88 4.92 5.74 Experimental value 63.95 5.88 4.92 5.74

実施例 1 1 0 4ーピペリジル N— (ひーシクロブチルベンジル) カルバメ一 ト '塩酸塩 0. 5 0 g、 3—チォフェンカルバルデヒ ド 0. 1 8 g の 1 , 2—ジクロロェタン溶液 1 0m 1にトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム 0. 9 5 gを少量ずつ加え、 室温で 3日間攪拌したc反応液に飽和食塩水を加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 pHを 9とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 Example 1 1 0 4-piperidyl N- (shed over cyclobutyl benzyl) Karubame one bets' hydrochloride 0. 5 0 g, 3- Chio Fen Cal Varde arsenide de 0.1 of 8 g 1, 2-Jikuroroetan solution 1 0 m 1 was added in small portions Toriasetokishi hydrogen coercive © sodium hydrogen 0. 9 5 g, was added at room temperature 3 days stirred c reaction solution, a saturated sodium chloride solution, a saturated sodium hydrogen Natoriumu solution was added and after a pH of 9, and extracted with black opening Holm. 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し た。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム—クロ口ホルム/メタノール = 5 0/1 ) で精製すること により、 1一 (3—テニル) 一 4ーピペリジル N— (ひーシクロ ブチルベンジル) 力ルバメート 0. 6 0 gを得た。 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography - purified by (black port Holm Black port Holm / methanol = 5 0/1), 1 i (3-thenyl) one 4-piperidyl N- (shed Shikuro butylbenzyl) Power It was obtained Rubameto 0. 6 0 g. これをメタノー ル 20 mlに溶解し、 フマル酸 1 6 5 mgを加え溶媒を減圧下留去 した。 This was dissolved in methanol 20 ml, the solvent is added fumaric acid 1 6 5 mg was evaporated under reduced pressure. 残渣をメタノールーァセトニトリルから結晶させることによ り、 1一 (3—テニル) 一 4ーピペリジル N— (ひーシクロブチ ルベンジル) 力ルバメート · フマル酸塩 0. 6 1 gを無色結晶とし て得た。 The residue Ri by the be crystallized from methanol over § Seth nitrile, and the 1 one (3-thenyl) one 4-piperidyl N- (shed Shikurobuchi Rubenjiru) force Rubameto fumarate 0. 6 1 g as colorless crystals .

融点 1 62 - 1 6 3 °C (Me OH-CHs CN) Mp 1 62 - 1 6 3 ° C (Me OH-CHs CN)

元素分析値 (C 26 H 32 N 2 Oe Sとして) Elemental analysis (as C 26 H 32 N 2 Oe S )

C (%) H {%) N {%) S (%) C (%) H {%) N {%) S (%)

理論値 62.38 6.44 5.60 6.41 Theoretical value 62.38 6.44 5.60 6.41

実験値 62.00 6.37 5.49 6.42 Experimental value 62.00 6.37 5.49 6.42

実施例 1 1 1 Example 1 1 1

4—ピペリジル N— (ひーシクロブチルベンジル) カルバメー ト ·塩酸塩 0. 5 0 g、 フルフラール 0. 1 5 gの 1 , 2—ジクロ 口エタン溶液 1 0m lに室温でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム 0. 9 5 gを少量ずつ加え、 室温で一晩攪拌した。 4-piperidyl N- (shed over cyclobutyl benzyl) Karubame preparative hydrochloride 0. 5 0 g, furfural 0.1 5 1 g, 2-dichloroethane port ethane solution 1 0 m Toriasetokishi borohydride sodium © at room temperature l added portionwise arm 0. 9 5 g, was stirred overnight at room temperature. 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH 9とした後、 クロ口ホル ムで抽出した。 It added saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, after the pH 9, and extracted with black port Hol beam. 有機曆を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 The organic 曆 was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 5 0/ The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm methanol = 5 0 /

1 ) で精製することにより、 1一フルフリル— 4ーピペリジル N 一 (ひ 一シクロブチルベンジル) 力ルバメート 0. 5 5 gを得た。 1) to give, 1 one furfuryl - was obtained 4-piperidyl N i (shed one cyclobutyl benzyl) force Rubameto 0. 5 5 g. これをメタノール 1 0m lに溶解し、 フマル酸 0. 1 7 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 This was dissolved in methanol 1 0 m l, added fumaric acid 0. 1 7 g, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた固体をァセトニトリルから再結晶 することにより、 1一フルフリル一 4ーピペリジル N— (ひーシ クロブチルベンジル) カルバメート · フマル酸塩 0. 6 0 gを無色 The resulting solid was recrystallized from Asetonitoriru and 1 one furfuryl one 4-piperidyl N- (Hishi black butylbenzyl) carbamate fumarate 0. 6 0 g of colorless

!F吉 H日とし < ΐ守プ o ! And F Gil H Date <ΐ Mamorupu o

融点 1 6 6 - 1 6 7 °C (CH 3 CN) Mp 1 6 6 - 1 6 7 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 26 H 32 N 2 Οτ として) Elemental analysis (as C 26 H 32 N 2 Οτ)

C {%) Η {%) Ν (%) C {%) Η {%) Ν (%)

理論値 64.45 6.66 5.78 Theoretical value 64.45 6.66 5.78

実験値 64.17 6.60 5.75 Experimental value 64.17 6.60 5.75

実施例 1 1 1 と同様にして以下の実施例 1 1 2及び 1 1 3を得たc実施例 1 1 2 Example 1 1 1 carried the following in the same manner as in Example 1 1 2 and 1 1 3 The resulting c Example 1 1 2

1一 (2, 3—ジヒドロ一 5—べンゾ [b] フラニルメチル) 一' 4一ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 原料化合物: 2, 3—ジヒドロー 5—ベンゾ [b] フランカルバル デヒド 1 one (2, 3-dihydro-one 5- base emission zone [b] furanylmethyl) Single '4 one piperidyl N- benzhydryl carbamate fumarate starting compounds: 2, 3-dihydro-5- benzo [b] Furankarubaru dehydrogenase

融点 1 2 1— 1 23°C (E t〇H— E t 2 0) Mp 1 2 1- 1 23 ° C ( E T_〇_H- E t 2 0)

元素分析値 (C 32 H 34 N 2 Οτ - 0.5 Η 2 0として) Elemental analysis (C 32 H 34 N 2 Οτ - as 0.5 Eta 2 0)

C (%) H {%) N (%) C (%) H {%) N (%)

理論値 67.71 6.21 4.94 Theoretical value 67.71 6.21 4.94

1 lo 67.56 6.08 4.87 1 lo 67.56 6.08 4.87

実施例 1 1 3 Example 1 1 3

1一 (4ージェ 一 4ーピペリジル N— ベンズヒ ドリルカルバメ一ト 1 one (4 Je one 4-piperidyl N- Benzuhi Dorirukarubame Ichito

原料化合物: テレフタルアルデヒド モノジェチルァセタール 質量分析値 (mZz) : (FAB) 5 0 3 (M + + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d 6 , TMS内部標準) (5 : 1. 1 3 ( 6 H, t ) , Starting compound: terephthalaldehyde mono- Jefferies chill § Se tar mass analysis (mZz): (FAB) 5 0 3 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6, TMS internal standard) (5: 1.1 3 (6 H, t),

1. 4 5 - 1. 6 0 ( 2 H, m) , 1. 4 5 - 1. 6 0 (2 H, m),

1. 75 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 1. 75 - 1. 9 0 (2 H, m),

2. 1 0 - 2. 1 5 (2Η, m) , 2. 1 0 - 2. 1 5 (2Η, m),

2. 6 0 - 2. 70 ( 2 Η, m) , 2. 6 0 - 2. 70 (2 Η, m),

3. 2 9 (2Η, s) , 3. 2 9 (2Η, s),

3. 4 0 - 3. 6 0 ( 6 Η, m) , 3. 4 0 - 3. 6 0 (6 Η, m),

4. 5 0 - 4. 5 5 ( 1 Η, m) , 4. 5 0 - 4. 5 5 (1 Η, m),

5. 4 5 ( 1 Η, s) , 5. 4 5 (1 Η, s),

5. 8 6 ( 1 Η, d) , 5. 8 6 (1 Η, d),

7. 20— 7. 35 ( 1 4 Η, m) , 7. 20- 7. 35 (1 4 Η, m),

8. 2 1 ( 1 Η, s) 8. 2 1 (1 Η, s)

実施例 1 1 4 Example 1 1 4

1一 ( 4—ジェトキシメチルベンジル) 一 4—ピペリジル Ν— ベンズヒドリルカルバメート 1. 1 2 gのァセトン溶液 3 5m 1に 1規定塩酸 5 m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 1 i (4-jet carboxymethyl benzyl) one 4-piperidyl Ν- benzhydryl carbamate 1. 1 2 g Aseton solution 3 5 m 1 to 1 N hydrochloric acid 5 m 1 were added, and stirred at room temperature for 1 hour. 反応液を減圧下 濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH 9とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, after the pH 9 was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with black port Holm. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた固体を ジクロロメタン一ジェチルェ一テルより再結晶することにより、 1 一 (4—ホルミルベンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート 0. 3 8 gを無色結晶として得た。 The resulting solid was recrystallized from dichloromethane one Jechirue one ether to give 1 one (4-formylbenzyl) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drill carbamate 0. 3 8 g as colorless crystals.

質量分析値 (mZz) : (FAB) 4 2 9 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d 6 , TMS内部標準) δ : I . 4 5 - 2. 0 5 ( 2 Η, m) , Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 2 9 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) δ:. I 4 5 - 2. 0 5 (2 Η, m) ,

1. 7 5 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 1. 7 5 - 1. 9 0 (2 H, m),

2. 1 0 - 2. 2 5 (2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 (2 H, m),

2. 6 0 - 2. 7 5 ( 2 Η, m) , 2. 6 0 - 2. 7 5 (2 Η, m),

3. 5 6 (2Η, s) , 3. 5 6 (2Η, s),

4. 5 0— 4. 6 0 ( 1 Η, m) , 4. 5 0- 4. 6 0 (1 Η, m),

5. 8 6 ( 1 H, d, J= 8. 0 Hz) , 5. 8 6 (1 H, d, J = 8. 0 Hz),

7. 2 0 - 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 2 0 - 7. 2 5 (2 H, m),

7. 2 5 - 7. 3 5 ( 8 H, m) , 7. 2 5 - 7. 3 5 (8 H, m),

7. 5 3 (2H, d, J= 9. 2Hz) , 7. 5 3 (2H, d, J = 9. 2Hz),

7. 8 7 (2 H, d, J= 9. 2 Hz) , 7. 8 7 (2 H, d, J = 9. 2 Hz),

8. 2 5 ( 1 H, d, J= 8. 0 Hz) , 8. 2 5 (1 H, d, J = 8. 0 Hz),

9. 9 8 ( 1 H, s ) 9. 9 8 (1 H, s)

実施例 1 1 5 Example 1 1 5

1 一 ( 4一ホルミルベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 0. 3 0 g、 ジメチルァミン '塩酸塩 0..0 6 gの 1, 2—ジクロロエタン懸濁液 6 m 1 に室温でトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム 0. 4 5 gを少量ずつ加え、 室温でー晚攪 拌した。 1 one (4 one formylbenzyl) one 4-piperidyl N- Benzuhi drill force Rubameto 0. 3 0 g, Jimechiruamin '1 hydrochloride 0..0 6 g, Toriasetokishi hydrogen at room temperature 1,2-dichloroethane suspension 6 m 1 added portionwise sodium borohydride 0. 4 5 g, and at room temperature over 晚攪 拌. 反応液に飽和炭酸水素ナト ゥ厶水溶液を加え pH 9とし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 After the pH 9 was added a saturated bicarbonate isocyanatomethyl © 厶水 solution to the reaction solution, and extracted with black port Holm. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム メタノ一ル= Shi silica gel column chromatography scratch residue (black port Holm methano Ichiru =

2 0/1 ) で精製することにより、 1— (4一ジメチルァミノメチ ルベンジル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 27 gを得た。 Purification by 2 0/1) to give 1- (4 one dimethyl § amino methylate Rubenjiru) one 4-piperidyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto 0. 27 g. これをエタノール 5m 1に溶解し、 4規定塩化 水素一ジォキサン溶液 0. 4m lを加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をエタノールージェチルェ一テルから再結晶すること により、 1一 ( 4—ジメチルァミノメチルベンジル) 一 4ーピペリ ジル N—べンズヒドリル力ルバメート · 2塩酸塩 0. 1 8 gを無 色結晶として得た。 This was dissolved in ethanol 5 m 1, was added to 4 N hydrogen chloride one Jiokisan solution 0. 4m l, by the solvent was distilled off under reduced pressure, to resulting solid was recrystallized from ethanol over Jefferies chill E one ether to obtain 1 i (4-dimethylamino § amino methylbenzyl) Single 4 Piperi Gilles N- base Nzuhidoriru force Rubameto dihydrochloride 0. 1 8 g as free color crystals.

融点 24 2— 2 4 4 °C (分解) (E t OH— E t 2 〇) 元素分析値 (C 2S H 37 N 3 0 2 C 12 · H 2 0として) Mp 24 2- 2 4 4 ° C (decomposition) (E t OH- E t 2 〇) Elemental analysis (as C 2S H 37 N 3 0 2 C 12 · H 2 0)

C {%) H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 63.50 7.17 7.66 12.93 C {%) H (%) N (%) C 1 {%) theory 63.50 7.17 7.66 12.93

実験値 63.53 7.08 7.60 12.86 Experimental value 63.53 7.08 7.60 12.86

実施例 1 1 5と同様にして以下の実施例 1 1 6の化合物を得た。 In the same manner as in Example 1 1 5 to give the following Example 1 1 6 compound. 実施例 1 1 6 Example 1 1 6

1一 ( 4—メチルァミノメチルベンジル) 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 1 one (4-methyl § amino methylbenzyl) one 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate dihydrochloride

原料化合物: メチルァミン ·塩酸塩 The starting compound: Mechiruamin hydrochloride

融点 227 - 2 3 0 °C (E t OH - E t 2 0) Mp 227 - 2 3 0 ° C ( E t OH - E t 2 0)

元素分析値 (C 28 H 35 N 3 0 2 C 1 2 · 1.5 H 2 0として) Elemental analysis (as C 28 H 35 N 3 0 2 C 1 2 · 1.5 H 2 0)

C (%) H (%) N (%) C 1.(%) 理論値 61.87 7.05 7.73 13.05 C (%) H (%) N (%) C 1. (%) Theoretical values ​​61.87 7.05 7.73 13.05

実験値 62.17 6.99 7.67 12.73 Experimental value 62.17 6.99 7.67 12.73

実施例 1 1 7 Example 1 1 7

1— (3—ニトロベンジル) 一 4ーピペリジル N— (なーシク ロブチルベンジル) 力ルバメート 0. 7 4 gのエタノール溶液 7m 1 にラネーニッケル存在下、 水素雰囲気中室温にて 4時間攪拌した。 1- (3-nitrobenzyl) one 4-piperidyl N- (a Shiku b butylbenzyl) force Rubameto 0. 7 4 g of Raney nickel presence in an ethanol solution 7m 1 of was stirred for 4 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を減圧下留去した。 After filtering off Raney nickel, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣を エタノールに溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1 m 1を加 え、 溶媒を減圧下留去した。 The resulting residue was dissolved in ethanol, while handling 4N hydrogen chloride one Jiokisan solution 1 m 1, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた固体をエタノールより再結晶 することにより、 1 — (3—ァミノベンジル) 一 4ーピペリジル N- (ひ—シクロブチルベンジル) 力ルバメート · 2塩酸塩を無色 結晶として得た。 By obtained solid recrystallized from ethanol, 1 - to obtain a force Rubameto dihydrochloride as colorless crystals - (3-Aminobenjiru) one 4-piperidyl N- (cyclobutylmethyl benzyl shed).

融点 1 8 8 - 1 9 0 °C (E t OH) Mp 1 8 8 - 1 9 0 ° C (E t OH)

元素分析値 (C 24 H 33 N 3 0 2 C 12 - 0.5 H 2 0として) Elemental analysis (C 24 H 33 N 3 0 2 C 12 - as 0.5 H 2 0)

C {%) H {%) N (%) C 1 (%) 理論値 60.63 7.21 8.84 14.91 C {%) H {%) N (%) C 1 (%) Theoretical values ​​60.63 7.21 8.84 14.91

実験値 60.47 7.33 8.72 14.71 Experimental value 60.47 7.33 8.72 14.71

実施例 1 1 8 Example 1 1 8

3 yS - 8 - ( 3—ニトロベンジル) 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N—べンズヒ ドリル力ルバメート 0. 5 6 gのエタノール懸濁液 2 0m 1をラネーニッケル存在下、 水素雰 囲気中室温にて 3時間攪拌した。 3 yS - 8 - (3- nitrobenzyl) Single 8 Azabishikuro [. 3.2 1] Okuta 3 I le N- base Nzuhi drill force Rubameto 0.5 of 5 6 g ethanol suspension 2 0 m 1 there Raney nickel It was stirred under 3 hours in at room temperature hydrogen atmosphere. ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を 減圧下留去した。 After filtering off Raney nickel, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をエタノール 2 0m 1に溶解し、 4 規定塩化水素 -ジォキサン溶液 1 m 1を加え、 溶媒を減圧下留去し た。 The resulting residue was dissolved in ethanol 2 0 m 1, 4 N hydrogen chloride - a Jiokisan solution 1 m 1 was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた固体をエタノール一水より再結晶することにより、 3 — 8— (3—ァミノベンジル) 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0 . 3 6 gを無色結晶として得た。 The resulting solid was recrystallized from ethanol monohydrate and 3 - 8- (3-Aminobenjiru) Single 8- Azabishikuro [3.2.1] Okuta 3 I le N- benzhydryl carbamate dihydrochloride the 0. 3 6 g as colorless crystals.

融点 2 3 8— 2 4 0 °C (E t OH— H 2 O) Mp 2 3 8- 2 4 0 ° C (E t OH- H 2 O)

元素分析値 (C 28 H 33 N 3 0 2 C 1 2 - 0.5 H 2 0として) C (%) H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 64.24 6.55 8.03 13.54 Elemental analysis (C 28 H 33 N 3 0 2 C 1 2 - 0.5 as H 2 0) C (%) H (%) N (%) C 1 {%) theory 64.24 6.55 8.03 13.54

実験値 64.14 6.64 7.79 13.15 Experimental value 64.14 6.64 7.79 13.15

実施例 1 1 9 Example 1 1 9

3 yS- 8 - (3—二トロベンジル) 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル) カル バメート 1. 8 0 gをエタノール 3 Om 1に溶解し、 ラネ一ニッケ ル存在下水素雰囲気中接触還元を行った。 3 yS- 8 -. (3- two Torobenjiru) Single 8- Azabishikuro [3.2 to Okuta 3 I le N- (shed over cyclobutyl benzyl) Cal Bameto 1. 8 0 g was dissolved in ethanol 3 Om 1, Raney was catalytically reduced in one nickel presence of hydrogen atmosphere. ラネ一ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をァセトニトリル 5 Om lに溶解し 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 5m 1を加えた。 Raney After filtering off an nickel acetate was added Echiru solution 5 m 1 of 4 N hydrogen chloride was dissolved solvent was a obtained was distilled off under reduced pressure the residue Asetonitoriru 5 Om l. 溶媒を減圧留去 した後、 得られた残渣をァセトニトリルー酢酸ェチルにて固化させ ることにより粗精製 3 S— 8— (3—ァミノベンジル) 一 8—ァザ ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひ一シクロプチ ルペンジル) 力ルバメート · 2塩酸塩 1. 7 0 gを淡黄色固体とし て得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the Rukoto solidified resulting residue was Asetonitoriru acetate Echiru crude 3 S- 8- (3- Aminobenjiru) Single 8 § The bicyclo [3.2.1] Okuta 3 - obtained as I Le N- (shed one Shikuropuchi Rupenjiru) force Rubameto dihydrochloride 1. 7 0 g of a pale yellow solid. この 0. 5 0 gをエタノールーァセトニトリルから再結晶 することにより、 3 S— 8— (3—ァミノベンジル) 一 8—ァザビ シクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひ一シクロブチル ベンジル) カルバメート · 2塩酸塩 0. 2 6 gを無色結晶として得 た。 Recrystallization of this 0. 5 0 g ethanol over § Seto nitrile, 3 S- 8- (3-Aminobenjiru) Single 8 Azabi cyclo [3.2.1] Okuta 3 I le N- (Facial an cyclobutyl benzyl) carbamate dihydrochloride 0. 2 6 g as colorless crystals.

融点 1 8 3— 1 8 7 °C (E t OH— CH 3 CN) Mp 1 8 3- 1 8 7 ° C (E t OH- CH 3 CN)

元素分析値 (C 26 H 35 N 3 0 2 C 1 2 - 0.75H 2 0として) Elemental analysis (C 26 H 35 N 3 0 2 C 1 2 - as 0.75H 2 0)

C {%) H (%) N (%) C 1. (%) 理論値 61.72 7.27 8.30 14.01 C {%) H (%) N (%) C 1. (%) Theoretical values ​​61.72 7.27 8.30 14.01

実験値 61.60 7.07 8.27 14.04 Experimental value 61.60 7.07 8.27 14.04

実施例 1 2 0 Example 1 2 0

4-ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート '塩酸塩 1. 0 g、 炭酸力リウム 0. 8 0 gのァセトニトリル懸濁液 1 5m 1に室 温で tert—ブチル N— ( 4一ブロモメチルフエニル) 一 N— メチルカルバメート 0. 8 6 gを加え、 室温で 3日間攪拌した。 4-piperidyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto 'hydrochloride 1. 0 g, tert-butyl Asetonitoriru suspension 1 5 m 1 of carbonate force potassium 0. 8 0 g at room temperature N- (4 one-bromomethylphenyl phenylpropyl) adding an N- methylcarbamate 0. 8 6 g, it was stirred at room temperature for 3 days. 不溶 物を濾去した後、 溶媒を減圧下濃縮した。 After the insoluble material was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム Zメタノール = 5 0/ 1 ) で精製することにより、 1— [4— [N— (tertーブトキ シカルボニル) 一N—メチルァミノ] ベンジル] — 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ一ト 0. 8 9 gを無色泡状物質とし て得た。 The resulting residue silica gel gel column chromatography one purified by (black port Holm Z methanol = 5 0/1), 1- [4- [N- (tert Butoki aryloxycarbonyl) Single N- Mechiruamino] benzyl] - the 4-piperidyl N- benzhydryl carba main Ichito 0. 8 9 g as a colorless foam.

このものをエタノール 5 m 1、 酢酸ェチル 2 0 m 1に溶解し、 4 規定塩化水素—ジォキサン溶液 3m 1を加え、 室温で 2日間攪拌し た。 Ethanol 5 m 1 this thing, was dissolved in acetic acid Echiru 2 0 m 1, 4 4N hydrogen chloride - Jiokisan solution 3m 1, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (クロ口ホルムノメ夕ノール トリェチルァミン = 2 0/ 1 /0. 1 ) で精製した後、 クロ口ホルムに溶解し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (black port Horumunome evening Nord Toryechiruamin = 2 0/1 / 0.1), dissolved in black port Holm, saturated carbonated washed with hydrogen Natoriumu solution and dried over anhydrous sodium sulfate. 溶媒を減圧下留去し、 残渣をエタノール 2 Om 1に溶解した後、 シ ユウ酸 0. 2 6 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, after the residue was dissolved in ethanol 2 Om 1, added Shi Yu acid 0. 2 6 g, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム Zメタノール = 20/ 1 ) で精製し、 得られた固体をエタノールージイソプロピルエーテ ルで再結晶することにより、 1一 [4一 (N—メチルァミノ) ベン ジル] — 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート ' 1. 5シユウ酸塩を無色結晶として得た。 And the residue was purified by silica gel gel column chromatography one (black port Holm Z methanol = 20/1) and recrystallized resulting solid with ethanol over diisopropyl ether, 1 one [4 one (N- Mechiruamino) Ben Jill] - a 4-piperidyl N- Benzuhi drill force Rubameto '1.5 oxalic acid salt was obtained as colorless crystals.

融点 9 9一 1 0 1 °C (E t OH- i -P r 2 0) Mp 9 9 one 1 0 1 ° C (E t OH- i -P r 2 0)

元素分析値 (C 30 H 34 N 3 0 8 - 0.25H 2 〇として) Elemental analysis (C 30 H 34 N 3 0 8 - as 0.25H 2 〇)

C (%) H {%) N (%) C (%) H {%) N (%)

理論値 63.31 6.11 7.38 63.21 6.18 7.39 Theoretical value 63.31 6.11 7.38 63.21 6.18 7.39

実施例 1 2 1 Example 1 2 1

( 3 R) 一 3—キヌクリジニル N— (ひーシクロブチルベンジ ル) カルバメート 0. 3 6 gの 2—ブタノン溶液にメチルプロミ ド を結晶が析出するまで吹きこみ、 更に室温で 3時間、 5°Cでー晚攪 拌し、 結晶を濾取することにより、 (3R) — 3— [ [N— (α- シクロブチルベンジル) 力ルバモイル] ォキシ] 一 1一メチルキヌ クリジ二ゥムブロミ ド 0. 1 7 gを無色結晶として得た。 (3 R) crowded blown up one 3- quinuclidinyl N- (ratio over cyclobutyl benzyl Le) Mechirupuromi de 2-butanone solution of carbamate 0. 3 6 g crystals were precipitated, further 3 hours at room temperature, 5 ° C and Day 晚攪 拌, collected by filtration to crystal, (3R) - 3- [[N- (α- cyclobutyl benzyl) force Rubamoiru] Okishi] one 1 one Mechirukinu Kuriji two Umuburomi de 0. 1 7 g It was obtained as colorless crystals.

融点 1 1 5— 1 1 7°C (2—ブタノン) Mp 1 1 5- 1 1 7 ° C (2- butanone)

元素分析値 (C 20 H 29 N 2 0 2 B r · H 2 0として) Elemental analysis (as C 20 H 29 N 2 0 2 B r · H 2 0)

C (%) H {%) N (%) B r {%) 理論値 56.21 7.31 6.55 18.70 C (%) H {%) N (%) B r {%) theory 56.21 7.31 6.55 18.70

実験値 55.87 7.16 6.48 18.60 Experimental value 55.87 7.16 6.48 18.60

実施例 1 22 Example 1 22

1 _シンナミルー 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ ート 0. 22 gのメタノール溶液に、 1 0 %パラジウム—炭素存在 下、 水素雰囲気中、 室温で 3時間攪拌した。 1 _ Shin'namiru 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carbamate menu over preparative 0. 22 g of methanol, 1 0% palladium - the presence of carbon, in a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 3 hours. 触媒を濾去した後、 溶 媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (クロ口ホルムノメタノール ZNH 4 OH= 20/1 /0. 1 ) で精製し、 得られた結晶をァセトニトリルから再結晶すること により 1— (3—フエニルプロピル) 一 4一ピペリジル N—.ベン ズヒドリルカルバメ一ト 0. 0 4 gを無色結晶として得た。 After filtering off the catalyst, the Solvent was evaporated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Bruno methanol ZNH 4 OH = 20/1 / 0. 1), to obtain crystals were recrystallized from Asetonitoriru 1- (3-phenylpropyl) to give an 4 one piperidyl N-. Ben's benzhydryl carba main Ichito 0. 0 4 g as colorless crystals.

融点 1 1 9— 1 2 0°C (CH 3 CN) Mp 1 1 9- 1 2 0 ° C (CH 3 CN)

元素分析値 (C 28 H 32 N 2 0 2として) Elemental analysis (as C 28 H 32 N 2 0 2 )

C (%) H (%) N {%) C (%) H (%) N {%)

理論値 78.47 7.53 6.54 78.41 7.51 6.50 Theoretical value 78.47 7.53 6.54 78.41 7.51 6.50

実施例 1 2 3 Example 1 2 3

1 一 ( 3—シァノベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リル力ルバメート 3. 7 0 g及びトリェチルァミン 1. 0 5 gのピ リジン 1 0 0m l溶液に、 室温下、 硫化水素ガスを 1. 5時間流入 した後、 さらに一晩攪拌した。 1 one (3-Shianobenjiru) one 4-piperidyl N- Benzuhido Lil force Rubameto 3. 7 0 g and Toryechiruamin 1. 0 5 g of pin lysine 1 0 0 m l solution, at room temperature, 1.5 hours flowing hydrogen sulfide gas after, the mixture was further stirred overnight. 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出した。 The reaction mixture was poured into ice water, and extracted with acetic acid Echiru. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮した。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sulfate Maguneshiu arm, and the filtrate was concentrated under reduced pressure The magnesium sulfate was filtered off. 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 9 5ノ 5) で精製することにより 1 — (3—チォカル バモイルペンジル) 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバ メート 3. 8 8 gを黄色アモルファスとして得た。 1 Purification resulting et the residue by silica force gel strength column chromatography (black port Holm methanol = 9 5 Bruno 5) - (3-Chiokaru Bamoirupenjiru) one 4-piperidyl N- base Nzuhi drill force resolver meters 3. the 8 8 g as a yellow amorphous. この 0. 3 0 g をエタノール 5m l に溶解し、 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 2 m 1を加えた後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸ェチル—ジ ェチルエーテルから再結晶することにより 1 一 (3—チォカルバモ ィルベンジル) 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメー 卜 -塩酸塩 0. 2 4 gを黄色結晶として得た。 Dissolving the 0. 3 0 g of ethanol 5 m l, 4 defined after the addition of acetic acid Echiru solution 2 m 1 of hydrogen chloride, the solvent was a obtained was distilled off under reduced pressure the residue acetate Echiru - recrystallized from di Echirueteru hydrochloride 0. 2 4 g as yellow crystals - 1 i (3 Chiokarubamo Irubenjiru) one 4-piperidyl N- base lens benzhydryl carba Mae Bok by.

融点 1 4 7— 1 5 0°C (A c OE t - E t 2 0) Mp 1 4 7- 1 5 0 ° C (A c OE t - E t 2 0)

元素分析値 (C 27 H 30 N 3 0 2 SCI · 0.75Η 2 0として) Elemental analysis (as C 27 H 30 N 3 0 2 SCI · 0.75Η 2 0)

C {%) H {%) N (%) B r (%) CI (%) 理論値 63.64 6.23 8.25 6.29 6.96 実験値 63.86 6.14 8.20 6.37 7.01 実施例 1 2 4 C {%) H {%) N (%) B r (%) CI (%) Theoretical values ​​63.64 6.23 8.25 6.29 6.96 Found 63.86 6.14 8.20 6.37 7.01 Example 1 2 4

1 — ( 3—チォカルバモイルペンジル) 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート 2. 8 0 gの了セトン 3 0m 1溶液に ヨウ化メチル 0. 3 8m lを加え 5. 5時間還流した。 1 - (3-Chio carbamoyl pen Jill) was refluxed over 4-piperidyl N- benzhydryl carbamate 2. 8 0 g of Ryo acetone 3 0 m 1 solution was added methyl iodide 0. 3 8m l to 5.5 hours. 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をエタノール 50m 1に溶解し、 酢酸アンモニゥ ム 3. 00 gを加えた後室温にてー晚攪拌した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol 50 m 1, and at room temperature Nite 晚攪 拌 After adding acetic Anmoniu arm 3. 00 g. 溶媒を減圧濃縮後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメ 夕ノールノ NH 4 OH= 1 00/1 0/1) にて精製した後、 得ら れた粗結晶をクロ口ホルムから再結晶することにより 1— (3—ァ ミジノベンジル) 一4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ 一ト ,酢酸塩 27 gを無色結晶として得た。 The solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Z main evening Noruno NH 4 OH = 1 00/1 0/1) , the resulting et crude crystals from black port Holm re by crystalline 1- (3-§ Mijinobenjiru) one 4-piperidyl N- benzhydryl carba main Ichito, acetate 27 g as colorless crystals.

融点 1 65— 1 70 °C (CHC 1 3 ) Mp 1 65- 1 70 ° C (CHC 1 3)

元素分析値 (C 2a H 34 N 4 0 4として) Elemental analysis (as C 2a H 34 N 4 0 4 )

C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)

理論値 69.30 6.82 11.15 Theoretical value 69.30 6.82 11.15

実験値 69.00 6.83 11.17 Experimental value 69.00 6.83 11.17

実施例 1 25 Example 1 25

3—キヌクリジニル N— (ひーシクロペンチルベンジル) カル バメート 0. 803 gをジクロロメタン 20 m 1に溶解し、 氷冷下 80 % m—クロ口過安息香酸 0. 5 1 5 gを加え、 室温で 1 5日 間攪拌した。 3-quinuclidinyl N- (ratio over cyclopentyl benzyl) Cal Bameto 0. 803 g was dissolved in dichloromethane 20 m 1, under ice-cooling 80% m-black the port perbenzoic acid 0. 5 1 5 g was added, at room temperature for 1 between 5 days and the mixture was stirred. 反応液を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液に注ぎクロ口 ホルムで抽出した。 The reaction solution was extracted with black port Holm poured into saturated Chio Natoriumu aqueous sulfuric acid. 得られた有機層を 1規定水酸化ナトリゥ厶水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 硫酸マグネシゥ ムを濾去し、 濾液を減圧濃縮することにより、 1一ォキシドニ 3一 キヌクリジニル N— (ひーシクロペンチルベンジル) 力ルバ:メー ト 0. 1 08 gを無色泡状物として得た。 The resulting organic layer was washed with 1N hydroxide Natoriu 厶 aqueous solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtering off the sulfate Maguneshiu arm, the filtrate is concentrated under reduced pressure, 1 one Okishidoni three to quinuclidinyl N- (shed over cyclopentyl benzyl) force Luba: give the mail preparative 0. 1 08 g as a colorless foam.

質量分析値 (mZz) : (FAB) 345 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペクトル (CDC 1 3 , TMS内部標準) Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 345 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)

5 : 1. 00 - 2. 20 ( 1 4 H, m) , 5: 1. 00 - 2. 20 (1 4 H, m),

3. 20 - 3. 80 (6 H, m) , 4. 1 0 - 4. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 20 - 3. 80 (6 H, m), 4. 1 0 - 4. 4 0 (1 H, m),

4. 8 0 - 5. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 8 0 - 5. 1 0 (1 H, m),

5. 4 9, 5. 8 5 ( 1 H, brsx 2) 5. 4 9, 5. 8 5 (1 H, brsx 2)

7. 2 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m) 7. 2 0 - 7. 5 0 (5 H, m)

実施例 1 2 6 Example 1 2 6

1一 (3, 4ージニトロベンジル) 一 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート 1. 7 1 gをエタノール 1 5m l及びメ夕 ノール 1 5m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネーニッケル存在下水素雰 囲気中接触還元を行った。 1 one (3, 4-di-nitrobenzyl) were dissolved one 4-piperidyl N- Ben's benzhydryl carbamate 1. 7 1 g in a mixed solvent of ethanol 1 5 m l and main evening Nord 1 5 m 1, the presence of Raney nickel hydrogen atmosphere the medium-catalytic reduction was carried out. ラネ一ニッケルをセライ トを用いて濾去 後、 溶媒を減圧留去した。 After filtering off the Raney nickelous using Celite bets, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をエタノール 2 0m 1に溶 解し、 シユウ酸 0. 8 1 5 gを加えた後、 溶媒を減圧留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム メ 夕ノール = 20 1→ 1 0 1 ) で精製し、 ァセトニトリル—イソ プロパノールで固化することにより、 1— (3, 4—ジ了ミノベン ジル) _ 4ーピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート . シュ ゥ酸塩 · 0. 5イソプロパノール和物 0. 5 0 gを淡黄色固体とし て得た。 The resulting residue construed soluble in ethanol 2 0 m 1, after the addition of oxalic acid 0. 8 1 5 g, the solvent was a obtained was distilled off under reduced pressure the residue was purified by silica gel column chromatography one (black port Holm main evening Nord 20 1 → 1 and 100/0 1), Asetonitoriru -. by solidifying with iso-propanol, 1- (3, 4-di Ryo Minoben Jill) _ 4-piperidyl N- base Nzuhidoriru force Rubameto Gerhard © salt 2.0. 5 isopropanol solvate 0. 5 0 g as a pale yellow solid.

融点 1 28 - 1 3 0 °C (CH 3 CN- i -P r OH) 元素分析値 (C 28 H 32 N 4 0 6 · 0.5 C 3 H 8 0 · 0.5 H 2 0と して) Mp 1 28 - 1 3 0 ° C (CH 3 CN- i -P r OH) Elemental analysis (as a C 28 H 32 N 4 0 6 · 0.5 C 3 H 8 0 · 0.5 H 2 0)

C {%) H {%) N (%) C {%) H {%) N (%)

理論値 63.31 6.66 10.01 Theoretical value 63.31 6.66 10.01

63.56 6.55 9.82 63.56 6.55 9.82

質量分析値 (mZz) : (FAB) 4 3 1 (M + + 1 ) Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 3 1 (M + + 1)

- R - R

処方例 1 Formulation Example 1

本発明化合物 5 0 Present compound 5 0

乳 糖 1 1 3 6 Lactose 1 1 3 6

微結晶セルロース 2 8 4 Microcrystalline cellulose 2 8 4

軽質無水ゲイ酸 1 5 Light anhydrous Gay acid 1 5

ステアリン酸マグネシウム 1 5 Magnesium stearate 1 5

本発明化合物 1 5 g、 ラクトース 3 4 0. 8 gおよび微結晶セル ロース 8 5. 2 gを DC型混合機を用いて混合した。 Present compound 1 5 g, lactose 3 4 0. 8 g, and microcrystalline cellulose 8 5. 2 g were mixed using a DC type mixer. 混合物をロー ラーコンパクタ一を用いて圧縮成形し、 フレーク状圧縮物を得た。 The mixture was compression molded using a low Rakonpakuta one, to obtain a flaky compressed material. ハンマーミルを用い、 フレーク状圧縮物を粉砕し、 粉砕品を 2 0M esh篩を用いて篩過した。 Using a hammer mill, the flake compressed product was pulverized, and the pulverized product was sieved using a 2 0M esh sieve. 篩過品に軽質無水ゲイ酸 4. 5 gおよ びステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機で混合 した。 Sieved product in light anhydrous Gay acid 4. 5 g and magnesium stearate 4. 5 g, and they were mixed in a DC type mixer. 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 - 5 Omgの錠剤 3 0 0 0錠を得た。 The mixture product was tableted using a punch and a diameter of 7. 5 mm, - 5 to obtain tablets 3 0 0 0 tablets Omg.

処方例 2 Formulation Example 2

本発明化合物 5 0 Present compound 5 0

乳 糖 9 5 2 Lactose 9 5 2

コーンスターチ 4 0 8 Cornstarch 4 0 8

ポリビニルピロリ ドン 2 5 5 Polyvinylpyrrolidone 2 5 5

ステアリン酸マグネシウム 1 5 Magnesium stearate 1 5

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 3 Hydroxycarboxylic methylcellulose 2 3

2 9 1 0 2 9 1 0

ポリェチレングリコール 6 0 0 0 0 4 Poly E Ji glycol 6 0 0 0 0 4

二酸化チタン 1 1 Titanium dioxide 1 1

精製タルク 0 7 Purification Talc 0 7

本発明化合物 1 5 g、 ラク トース 2 8 5 6 gおよびコーンス夕 ーチ 1 2 2. 4 gを流動層造粒機中で混合した。 Present compound 1 5 g, the lactose 2 8 5 6 g and Konsu evening over switch 1 2 2. 4 g were mixed in a fluid bed granulator. 別にポリビニルビ 口リ ドン 22. 5 gを水 1 27. 5 gに溶解し、 結合液を調製した。 Separately Poribinirubi port re pyrrolidone 22. 5 g was dissolved in water 1 27. 5 g, binding solution was prepared. 流動層造粒機を用いて混合物に結合液を噴霧造粒し、 造粒品を得た。 The binding solution to the mixture using a fluidized bed granulator and sprayed granulated to obtain a granulated product. 造粒品にステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機 で混合した。 Granulated product Magnesium stearate 4. 5 g was added to and mixed with the DC type mixer. 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 一錠 重量 1 5 0 mgの錠剤 3 0 0 0錠を得た。 The mixture product was tableted using a punch and a diameter of 7. 5 mm, to obtain tablets 3 0 0 0 tablets one tablet weight 1 5 0 mg.

別にヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 2. 3 g、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 4 g、 二酸化チタン 1. 1 gおよび精製タルク 0. 7 gを水 24. 2 gに懸濁し、 コート液を 調製した。 Betsunihi mud hydroxypropyl methylcellulose 2 9 1 0 2. 3 g, polyethylene glycol 6 0 0 0 0. 4 g, titanium dioxide 1. 1 g and purified talc 0. 7 g was suspended in water 24. 2 g, coated liquid was prepared. ハイコ一ターを用いて錠剤 3 0 0 0錠にコート液をコー 卜し、 一錠重量 1 5 4. 5 mgのフィルムコート錠を得た。 Heiko The coating solution was co Bok into tablets 3 0 0 0 tablets using one coater to obtain a film-coated tablet of one tablet weight 1 5 4. 5 mg.

処方例 3 Formulation Example 3

(吸入液剤) (Inhalation solutions)

本発明化合物 1 Omgを生理食塩液 9 0m lに溶解し、 さらに同 液を加えて全量を 1 0 0m l とした後、 1 ml容アンプルに lml ずつ分注し、 1 1 5。 The present compounds 1 Omg dissolved in physiological saline 9 0 m l, after a 1 0 0 m l of total volume in addition to the liquid, dispensed at lml in 1 ml volume ampule min, 1 1 5. C— 3 0分間滅菌処理し、 吸入液剤とした。 C- 3 sterilized for 10 minutes, was the inhalation solution. 処方例 4 Formulation Example 4

(粉末吸入液剤) (Powder inhalation solution)

本発明化合物 5 0 g Present compound 5 0 g

乳 4 5 0 g Breast 4 5 0 g

計 5 0 0 g A total of 5 0 0 g

本発明化合物 5 g、 乳糖 4 5 gを均一に混合し、 同混合物 20 0 mgを専用の粉末吸入器に充塡し粉末吸入製剤 ( 1吸入 5 0 0 zg) とした。 Present compound 5 g, lactose 4 5 g were uniformly mixed to obtain a Takashi塡 powdered inhalation formulations of the same mixture 20 0 mg to a dedicated powder inhaler (1 intake 5 0 0 zg).

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. —般式 ( I ) で示されるカルバメート誘導体、 その塩、 その 水和物又はその溶媒和物 1. - general formula (I) carbamate derivative represented by, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof
R (I) R (I)
(式中の記号は以下の意味を有する。 (Symbols in the formula have the following meanings.
R :置換されていてもよいァリール基 (該置換基は、 下記 D群 により選択される 1乃至 5個の置換基である。 ) R: an optionally substituted Ariru group (said substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D.)
R シクロアルキル基又は置換されていてもよいァリ一ル基 R cycloalkyl group or an optionally substituted § Li Ichiru group
(該置換基は、 下記 D群により選択される 1乃至 5個の置 換基である。 ) (Said substituent is 1 to 5 substituents location substituent selected from the following group D.)
R 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基又はァリール基 R a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group or Ariru group
R 水素原子又は低級アルキル基 R a hydrogen atom or a lower alkyl group
A環:下記一般式 (Ha), (lb) 又は (It c) で示される基、 Ring A: the following general formula (Ha), represented by (lb) or (It c) group,
X :酸素原子又は硫黄原子 X: an oxygen atom or a sulfur atom
Y :酸素原子、 硫黄原子、 式一 NR 8 —で示される基、 メチレ ン基又は式— 0— CH 2 —で示される基 Y: an oxygen atom, a sulfur atom, wherein one NR 8 -, a group represented by methylene emissions group or the formula - 0- CH 2 - group represented by
(0), 土5 (0), Sat 5
Z :式 二 R 4又は式 N · Q— で示される基 Z: wherein two R 4 or a group of the formula N · Q-
R 6 z' :式 " $N (o) q又は式 ^N^R 6 · ςτ で示される基 R 6 z ': formula "$ N (o) q or the formula ^ N ^ group represented by R 6 · ςτ
Q- :陰イオン Q-: anion
R 4 :水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又は式一 Β— R 7で示される基 R 4: a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alk Kiniru group, or a group of the formula one Beta R 7
R 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は式一 Β— R 7で示される基 R a lower alkyl group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, or a group of the formula one Beta R 7
R 6低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 R 7シクロアルキル基、 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ベンズヒドリル基、 置換されていてもよいァ リール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有す るへテロ環基 R 6 lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group R 7 cycloalkyl group, hydroxyl group which may be substituted lower § alkoxy group, a benzhydryl group, optionally substituted § aryl group, or a benzene ring may also be fused, Wakashi Ku is heterocyclic group you containing two 1 hetero atom to be substituted
R 8 :水素原子、 低級アルキル基又は R 3と一体となり炭素数 2 乃至 4個のアルキレン基 R 8: a hydrogen atom, a lower alkyl group or R 3 and carbon atoms come together 2 to 4 alkylene group
Β :単結合、 低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 又は低 級アルキニレン基 Beta: single bond, lower alkylene, lower alkenylene group, or a low-grade alkynylene group
m, n :同一又は異なって 1乃至 4の整数 (但し、 m + nは 3乃 至 5の整数を意味する。 ) m, n: the same or different integers of 1 to 4 (provided that, m + n is an integer of 3 乃 optimum 5.)
£ : 1乃至 3の整数 (但し、 m + ^は 3乃至 5の整数を意味す る) p : 0又は 1 £: 1 to 3 integral (however, m + ^ are you an integer of 3 to 5) p: 0 or 1
q : 0又は 1 q: 0 or 1
r, s, t :同一又は異なって 0乃至 3の整数 (但し、 r + s + tは 2又は 3を意味する。 ) r, s, t: same or different 0-3 integer (where, r + s + t means 2 or 3.)
D群:ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基 Group D: a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
2. Yが酸素原子である請求の範囲 1記載のカルバメート誘導体 又はその塩。 2. Y is a carbamate derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein an oxygen atom.
3. Rがフヱニル基であり、 R 1がシクロアルキル基又は、 置換 されていてもよいフエニル基であり、 R 2が水素原子、 低級アルキ ル基又はフヱニル基であり、 pが 0である請求の範囲 2記載の力ル バメート誘導体又はその塩。 3. R is Fuweniru group, R 1 is a cycloalkyl group or a a phenyl group which may be substituted, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or Fuweniru group, wherein p is 0 Chikararu Bameto derivative or a salt thereof in the range 2 described.
4. A環が一般式 (lb)又は (Ic) で示される基である請求 の範囲 1又は 2記載のカルバメート誘導体又はその塩。 4. A ring carbamate derivative or a salt thereof in the range 1 or 2, wherein according to a group represented by the general formula (lb) or (Ic).
5. A環が一般式 (Ea) 又は (He.)で示される基であり、 R' 又は R 5が式一 B— R 7で示される基であり、 R 7が置換されてい てもよぃァリール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若 しくは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテ 口環基である請求の範囲 1乃至 3から選択されるいずれか一項記載 のカルバメート誘導体又はその塩。 5. a group A ring represented by the general formula (Ea) or (He.), A group R 'or R 5 is represented by the formula one B- R 7, R 7 is optionally substituted it Ariru group, or may be condensed with a benzene ring, selected from the range 1 to 3 according to young properly is terrorist ring group to contain two or hetero atoms 1 also to be substituted carbamate derivative or salt thereof according to any one that is.
6. A環が一般式 (Ea) で示される基ある請求項の範囲 5記載 のカルバメート誘導体又はその塩。 6. A ring group is a carbamate derivative or a salt thereof in the range 5 according to claim represented by the general formula (Ea).
7. A環が一般式 (Ic) で示される基である請求の範囲 5記載 のカルバメート誘導体又はその塩。 7. carbamate derivative or a salt thereof in the range 5 according claims is a group A ring represented by the general formula (Ic).
8. A環が一般式 (Hb) で示される基であり、 R 1がシクロア ルキル基又はフエニル基である請求の範囲 1乃至 3から選択される いずれか一項記載のカルバメート誘導体又はその塩。 8. A is a group ring represented by the general formula (Hb), carbamate derivative or salt thereof according to any one of the R 1 is selected from the range 1 to 3 according to an Shikuroa alkyl group or phenyl group.
9 . 請求の範囲 1記載のカルバメート誘導体又はその塩を有効成 分とするムス力リン M 3受容体拮抗剤。 9. Carbamate derivatives or Mus force phosphoric M 3 receptor antagonist to a salt thereof as an active Ingredient according to claim 1, wherein.
10. ムスカリン M 3受容体が関与する過敏性腸症候群、 痙性大腸 炎、 及び憩室炎等の消化器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜 尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁 及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 9記載 のムスカリン M 3受容体拮抗剤。 10. muscarinic M 3 irritable bowel syndrome receptor is involved, spasticity colitis, and gastrointestinal disorders such as diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and respiratory diseases such as rhinitis, and neurogenic urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis disease, unstable bladder, bladder spasm, muscarinic M range 9 according claims which is a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and urinary frequency in diseases such as chronic cystitis 3 receptor antagonist.
11. 神経性頻尿、 神経性因膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の予防 又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムスカリン M 3受容体拮抗 剤。 11. neurogenic pollakiuria, neurogenic factors bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasm, range 1 0 wherein according a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and urinary frequency in diseases such as chronic cystitis muscarinic M 3 receptor antagonists.
12. 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器 疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムス力リン^[ 3受容体拮抗剤。 12. chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, Mus force phosphoric ^ [3 receptor antagonist ranging 1 0 wherein according a prophylactic or therapeutic agent for respiratory diseases such as asthma and rhinitis.
13. A環が一般式 (E a ) で示される基である請求の範囲 9又は 1 0記載のムス力リン M 3受容体拮抗剤。 13. A ring Mus force phosphoric M 3 receptor antagonist in the range 9 or 1 0, wherein according a group represented by the formula (E a).
14. A環が一般式 (E a ) で示される基であり、 R 4は R 5力 式— B— R 7で示される基であり、 R 7が置換されていてもよいァ リール基又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若しくは置換さ れていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ環基である 請求の範囲 1 3記載のムスカリン M 3受容体拮抗剤。 14. A is a group ring represented by the general formula (E a), R 4 is R 5 forces formula - B- is a group represented by R 7, R 7 is optionally § aryl group which may be substituted or , muscarinic M 3 receptor antagonist in the range 1 3, wherein according to a benzene ring condensed with even well, or substituted or heteroatom 1 also to be optionally heterocyclic group containing two. . .
15. A環が一般式 (lb ) 又は (H e ) で示される基である請求 の範囲 9又は 1 0記載のムスカリン M 3受容体拮抗剤。 15. A ring is formula (lb) or muscarinic M 3 receptor antagonist in the range 9 or 1 0, wherein according a group represented by (H e).
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Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO1995006635A1 (en)

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP0930298A4 (en) * 1996-08-01 2000-06-07 Banyu Pharma Co Ltd Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
WO2001042213A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
WO2001042212A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
JP2004501916A (en) * 2000-06-27 2004-01-22 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマLaboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkyl amines
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
WO2004048373A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Carbamic acid esters with an anticholinergic action
WO2004067510A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US6809108B1 (en) * 1999-07-23 2004-10-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
JP2005516954A (en) * 2001-12-20 2005-06-09 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマLaboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] their use as octane carbamate derivatives and muscarinic receptor antagonist
JP2005533826A (en) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフトAlmirall Prodesfarma Ag New made quinuclidine amide derivatives
US7041674B2 (en) 2002-11-26 2006-05-09 Boehringer Ingelhiem Pharma Gmbh & Co. Kg Carbamic acid esters with anticholinergic activity
US7071224B2 (en) 2004-03-11 2006-07-04 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7141671B2 (en) 2003-02-14 2006-11-28 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7250414B2 (en) 2004-03-11 2007-07-31 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
KR100748150B1 (en) * 1999-12-07 2007-08-09 세라밴스 인코포레이티드 Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
US7262205B2 (en) 2004-03-11 2007-08-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7265133B2 (en) 2004-03-11 2007-09-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7288657B2 (en) 2004-03-11 2007-10-30 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007537261A (en) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonist
JP2007537186A (en) * 2004-05-14 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Respiratory diseases for new sustained bronchodilator
US7345060B2 (en) 2003-11-21 2008-03-18 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008511552A (en) * 2004-08-30 2008-04-17 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド Urea derivatives as calcium channel blockers
WO2008096870A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
EP1968563A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Icagen, Inc. Treatment methods using triaryl methane compounds
US7456199B2 (en) 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7479562B2 (en) 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7524962B2 (en) 2004-03-11 2009-04-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7524965B2 (en) 2006-04-25 2009-04-28 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7560469B2 (en) 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7569588B2 (en) 2004-03-11 2009-08-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7632847B2 (en) 2005-03-10 2009-12-15 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7642355B2 (en) 2005-03-10 2010-01-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7728144B2 (en) 2005-06-13 2010-06-01 Theravance, Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7880010B2 (en) 2006-04-25 2011-02-01 Theravance, Inc. Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
US7960551B2 (en) 2006-02-10 2011-06-14 Glaxo Group Limited Compound
JP4898062B2 (en) * 2000-05-05 2012-03-14 ノバルティス アーゲー Its use as azabicyclic carbamates and alpha -7 nicotinic acetylcholine receptor agonist
WO2012146515A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US8338429B2 (en) 2002-01-18 2012-12-25 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US8658797B2 (en) 2011-02-25 2014-02-25 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006958A1 (en) * 1990-10-23 1992-04-30 British Technology Group Ltd 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
WO1993016048A1 (en) * 1992-02-05 1993-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted acetamide compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006958A1 (en) * 1990-10-23 1992-04-30 British Technology Group Ltd 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
WO1993016048A1 (en) * 1992-02-05 1993-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted acetamide compound

Cited By (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020194A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP0930298A4 (en) * 1996-08-01 2000-06-07 Banyu Pharma Co Ltd Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
US7456203B2 (en) 1999-02-16 2008-11-25 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US7452908B2 (en) 1999-07-23 2008-11-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
US6809108B1 (en) * 1999-07-23 2004-10-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives
US6635764B2 (en) 1999-12-07 2003-10-21 Theravance, Inc. Therapeutic ureas
WO2001042213A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
KR100748150B1 (en) * 1999-12-07 2007-08-09 세라밴스 인코포레이티드 Urea compounds having muscarinic receptor antagonist activity
US7238709B2 (en) 1999-12-07 2007-07-03 Theravance, Inc. Therapeutic carbamates
WO2001042212A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
JP4898062B2 (en) * 2000-05-05 2012-03-14 ノバルティス アーゲー Its use as azabicyclic carbamates and alpha -7 nicotinic acetylcholine receptor agonist
JP2004501916A (en) * 2000-06-27 2004-01-22 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマLaboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkyl amines
JP2005516954A (en) * 2001-12-20 2005-06-09 ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマLaboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] their use as octane carbamate derivatives and muscarinic receptor antagonist
US8765764B2 (en) 2002-01-18 2014-07-01 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US8338429B2 (en) 2002-01-18 2012-12-25 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
JP2005533826A (en) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフトAlmirall Prodesfarma Ag New made quinuclidine amide derivatives
US7041674B2 (en) 2002-11-26 2006-05-09 Boehringer Ingelhiem Pharma Gmbh & Co. Kg Carbamic acid esters with anticholinergic activity
WO2004048373A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Carbamic acid esters with an anticholinergic action
WO2004067510A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7345175B2 (en) 2003-02-14 2008-03-18 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8242135B2 (en) 2003-02-14 2012-08-14 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7829583B2 (en) 2003-02-14 2010-11-09 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7507751B2 (en) 2003-02-14 2009-03-24 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8618131B2 (en) 2003-02-14 2013-12-31 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7524959B2 (en) 2003-02-14 2009-04-28 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7355046B2 (en) 2003-02-14 2008-04-08 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US8969571B2 (en) 2003-02-14 2015-03-03 Theravance Respiratory Company, Llc Biphenyl derivatives
US7521561B2 (en) 2003-02-14 2009-04-21 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7879879B2 (en) 2003-02-14 2011-02-01 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7141671B2 (en) 2003-02-14 2006-11-28 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7514558B2 (en) 2003-02-14 2009-04-07 Theravance, Inc. Biphenyl derivatives
US7838535B2 (en) 2003-11-21 2010-11-23 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7345060B2 (en) 2003-11-21 2008-03-18 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8247564B2 (en) 2003-11-21 2012-08-21 Theravance, Inc. Compounds having BETA2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7842704B2 (en) 2003-11-21 2010-11-30 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7491736B2 (en) 2004-03-11 2009-02-17 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7456199B2 (en) 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8912334B2 (en) 2004-03-11 2014-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7521041B2 (en) 2004-03-11 2009-04-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7524962B2 (en) 2004-03-11 2009-04-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7071224B2 (en) 2004-03-11 2006-07-04 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8557997B2 (en) 2004-03-11 2013-10-15 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7550595B2 (en) 2004-03-11 2009-06-23 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7557126B2 (en) 2004-03-11 2009-07-07 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7560469B2 (en) 2004-03-11 2009-07-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7569588B2 (en) 2004-03-11 2009-08-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7585879B2 (en) 2004-03-11 2009-09-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US9926272B2 (en) 2004-03-11 2018-03-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US9283183B2 (en) 2004-03-11 2016-03-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8273894B2 (en) 2004-03-11 2012-09-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US9452161B2 (en) 2004-03-11 2016-09-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7910608B2 (en) 2004-03-11 2011-03-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7288657B2 (en) 2004-03-11 2007-10-30 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8211915B2 (en) 2004-03-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8173815B2 (en) 2004-03-11 2012-05-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7265133B2 (en) 2004-03-11 2007-09-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7803812B2 (en) 2004-03-11 2010-09-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7816532B2 (en) 2004-03-11 2010-10-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7262205B2 (en) 2004-03-11 2007-08-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7250414B2 (en) 2004-03-11 2007-07-31 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7208515B2 (en) 2004-03-11 2007-04-24 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7851631B2 (en) 2004-03-11 2010-12-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7851632B2 (en) 2004-03-11 2010-12-14 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7858792B2 (en) 2004-03-11 2010-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8067439B2 (en) 2004-03-11 2011-11-29 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7858795B2 (en) 2004-03-11 2010-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8053448B2 (en) 2004-03-11 2011-11-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8034946B2 (en) 2004-03-11 2011-10-11 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7151115B2 (en) 2004-03-11 2006-12-19 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8017783B2 (en) 2004-03-11 2011-09-13 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7858797B2 (en) 2004-03-11 2010-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007537261A (en) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonist
JP2007537186A (en) * 2004-05-14 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Respiratory diseases for new sustained bronchodilator
JP2008511552A (en) * 2004-08-30 2008-04-17 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド Urea derivatives as calcium channel blockers
US8329911B2 (en) 2005-03-10 2012-12-11 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7683173B2 (en) 2005-03-10 2010-03-23 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7868175B2 (en) 2005-03-10 2011-01-11 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8124627B2 (en) 2005-03-10 2012-02-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8133905B2 (en) 2005-03-10 2012-03-13 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7479562B2 (en) 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8501776B2 (en) 2005-03-10 2013-08-06 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7629336B2 (en) 2005-03-10 2009-12-08 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7687519B2 (en) 2005-03-10 2010-03-30 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8377966B2 (en) 2005-03-10 2013-02-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7642355B2 (en) 2005-03-10 2010-01-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7632847B2 (en) 2005-03-10 2009-12-15 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8487107B2 (en) 2005-03-10 2013-07-16 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8119796B2 (en) 2005-06-13 2012-02-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8013152B2 (en) 2005-06-13 2011-09-06 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US8399488B2 (en) 2005-06-13 2013-03-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7728144B2 (en) 2005-06-13 2010-06-01 Theravance, Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1968563A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Icagen, Inc. Treatment methods using triaryl methane compounds
EP1968563A4 (en) * 2005-12-20 2010-05-19 Icagen Inc Treatment methods using triaryl methane compounds
US7960551B2 (en) 2006-02-10 2011-06-14 Glaxo Group Limited Compound
US7524965B2 (en) 2006-04-25 2009-04-28 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8134006B2 (en) 2006-04-25 2012-03-13 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7687521B2 (en) 2006-04-25 2010-03-30 Theravance, Inc. Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7880010B2 (en) 2006-04-25 2011-02-01 Theravance, Inc. Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
US8367696B2 (en) 2007-02-09 2013-02-05 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
WO2008096870A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
US8658797B2 (en) 2011-02-25 2014-02-25 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof
US9751836B2 (en) 2011-02-25 2017-09-05 Helsinn Healthcare Sa Asymmetric ureas and medical uses thereof
RU2611627C2 (en) * 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US8604015B2 (en) 2011-04-29 2013-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
WO2012146515A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof

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