WO1995006635A1 - Carbamate derivative and medicine containing the same - Google Patents

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WO1995006635A1
WO1995006635A1 PCT/JP1994/001436 JP9401436W WO9506635A1 WO 1995006635 A1 WO1995006635 A1 WO 1995006635A1 JP 9401436 W JP9401436 W JP 9401436W WO 9506635 A1 WO9506635 A1 WO 9506635A1
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piperidyl
benzhydryl
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PCT/JP1994/001436
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Japanese (ja)
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Makoto Takeuchi
Ryo Naito
Koichiro Morihira
Masahiko Hayakawa
Ken Ikeda
Yasuo Isomura
Kenichi Tomioka
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, a levbamate derivative having a muscarinic receptor antagonistic action, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • a medicament in particular, a levbamate derivative having a muscarinic receptor antagonistic action, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • muscarinic receptors Conventionally, studies have been conducted on muscarinic receptors, and compounds having muscarinic receptor antagonistic activity include bronchodilation, suppression of gastrointestinal motility, suppression of acid secretion, blood loss, mydriasis, suppression of bladder contraction, reduction of sweating and tachycardia. It is known to cause. It is known that at least three subtypes exist in this muscarinic receptor. Mainly M, the receptors brain etc., M 2 receptors in the heart or the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissue.
  • Atotopin Merck index, 11th edition, p. 138
  • M is a subtype of muscarinic receptors, M 2
  • M 3 lengthening has substantially the same affinity to Te base, non-selectively so antagonize the (biological chemistry, 4 2 (5), 38 1 (1991))), which may cause adverse effects such as palpitations, oral stomach, nausea, and mydriasis, which are thought to be caused by muscarinic receptor antagonism other than the intended effect.
  • selectivity for muscarinic M 3 receptors of the compounds can not be said to be sufficient yet, also as a structural Toku ⁇ , in that it has an ester bond in the basic skeleton, the compound of the present invention, clearly It is different.
  • the present invention compounds, as compared with those of substituted acetic acid ami de compound, below street, a compound having an excellent affinity for muscarinic M 3 receptors. Disclosure of the invention
  • the present inventors have intensively studied the results for compounds with selective antagonistic action on muscarinic M 3 receptors, and create a new force Rubameto derivatives chromatic following general formula (I), the present invention has been completed .
  • the force Rubameto derivative having the following formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, relates arm Sukarin M 3 receptor antagonist as an active ingredient solvates and said compound.
  • R optionally substituted aryl group (the substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D.)
  • R 1 cycloalkyl group or optionally substituted aryl group
  • the substituent may be 1 to 5 substituents selected from Group D below. It is a substitution group.
  • R 2 hydrogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, cycloalkyl group or aryl group
  • R 3 hydrogen atom or lower alkyl group
  • a ring a group represented by the following general formula (la), (lb) or (He),
  • Y an oxygen atom, a sulfur atom, a group represented by the formula NR 8 —, a methylene group, or a group represented by the formula —0—CH 2 —
  • Z ' group represented by the formula ⁇ : N ( ⁇ ) q or the formula ⁇ N ⁇ R 6
  • R 4 a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a group represented by the formula B-R 7
  • R 5 lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, Or a group of the formula one B- R 7
  • R 6 lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group
  • R 7 cycloalkyl group, lower alkoxy group optionally substituted by hydroxyl group, benzhydryl group, optionally substituted aryl group, or benzene
  • a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may be condensed with 3 ⁇ 4 or may be substituted
  • R 8 a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3
  • n the same or different and an integer of 1 to 4 (however, m + n means an integer of 3 to 5)
  • r, s, t the same or different and an integer of 0 to 3 (however, r + s + t means 2 or 3)
  • Group D a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group (the same applies hereinafter), and preferred compounds in the present compound include carbamate derivatives wherein Y is an oxygen atom in the above general formula (I) or a salt thereof;
  • R is a phenyl group
  • R ′ is a cycloalkyl group or a phenyl group which may be substituted
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group
  • p is 0, or a carbamate derivative or a carbamate derivative thereof.
  • a carbamate derivative or a salt thereof in which the ring is a group represented by the general formula (ITb) or (Ec);
  • ring A is a group represented by the general formula (la), or a salt thereof;
  • irritable bowel syndrome muscarinic M 3 receptor is involved, spasticity colitis, and gastrointestinal disorders such as diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and respiratory diseases such as rhinitis, and neurogenic urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis disease, unstable bladder, bladder spasm, muscarinic M 3 receptor antagonist is a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and urinary frequency in diseases such as chronic cystitis Provided.
  • Preferred pharmaceutical compositions in this pharmaceutical composition include:
  • a ring general formula is a group represented by (Ha) Mus force phosphoric M 3 receptors Antagonists;
  • a ring is a group represented by the general formula (la), R 4 or R 5 is a group represented by the formula BR 7 , and R 7 is condensed with an optionally substituted aryl group or a benzene ring
  • a musculin receptor antagonist which is a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may or may not be substituted;
  • a ring is a group represented by the general formula (Hb) or (Hc)! ) Mus force Li emissions M 3 receptor antagonists;
  • Y is a group represented by the formula: 10—, —S—, —NR 8 —, one CH 2 —, one OCH 2 —.
  • Y is a group shown above, the compound of the present invention is as follows:
  • R 8e represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3 in R 8.
  • p is 0 or 1
  • the ring A is saturated as shown by the general formula (Ha), (lb) or (Ic), and contains a nitrogen atom in the ring skeleton.
  • the ring A of the general formula (Ha) or (lb) is a 5- to 7-membered ring since m + n or m + 1 is an integer of 3 to 5. (0) q ,
  • Z ′ is a group represented by ⁇ N (0) q or —R 6 ⁇ Q-
  • Z is represented by a compound (IVa) represented by> N—R 4 and ⁇ N + (R s ) R 6 -Q- Compound (Wb).
  • the ring A represented by the general formula (la) includes a 5- to 7-membered ring, and specifically includes a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a hexahydroazepine ring.
  • the ring A When the ring A is represented by the general formula (Hb) or (Ic), a bridge exists in the ring A. In general formula (Hb), one nitrogen atom and one carbon atom are bridgeheads, but in general formula (Ic), two carbon atoms are bridgeheads.
  • the carbon atom bonded to Y may be any carbon atom on the ring, that is, a quaternary carbon atom serving as a bridgehead. In this case, a carbon atom represented by CH 2 in the general formula (lb) or (Ic) may be converted to a methine carbon by its bond.
  • the ring A represented by the general formula (Hb) includes a 5- to 7-membered ring. Specific examples of these groups include a quinuclidinyl group, a 1-azabicyclo [2.2.1] heptyl group, -Azabicyclo [3.2.1] octyl group and the like.
  • examples of the anion of the quaternary ammonium salt represented by QJ include a halogen atom ion, triflate, tosylate, and mesylate.
  • a halogen atom ion that is, a halide ion (
  • chloride ion, bromide ion, iodide ion, and triiodide ion are preferable), but not limited thereto.
  • Oxer anions such as nitrate ion, sulfate ion, phosphate ion
  • Further examples include inorganic anions such as carbonate ion, carboxylate such as formate (HC ⁇ ), acetate (CH 3 COO “), propionate, oxalate and malonate, and anion of amino acid such as glutamic acid.
  • bromide ions or iodide ions are preferred.
  • the anion can be appropriately converted to a prefer
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group is preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is further preferable.
  • the “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (amyloxy), isopentyloxy and the like.
  • a lower alkoxy group having an alkyl group having 1 to 4 'carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group and a butoxy group is preferable, and a methoxy group and an ethoxyquin group are more preferable.
  • Examples of the “cycloalkyl group” include those having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopen Examples include a tyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Of these, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferred, and a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are more preferred.
  • aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, anthryl Or a phenanthryl group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a methylpropyl group, a methylpropyl group. Dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, methylpentenyl group and the like. Propenyl and butenyl are preferred, and propyl is more preferred.
  • the “lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, methylpropynyl, pentynyl, methylbutynyl. And a hexynyl group.
  • An ethynyl group and a propynyl group are preferred, and an ethynyl group is more preferred.
  • R 4 and R 5 may be groups represented by Formula B-R 7 .
  • Examples of the “lower alkylene group” that can be B include an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group, a dimethylmethylene group, and a tetramethylene group.
  • methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, and dimethylmethylene are preferably alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, more preferably methylene and ethylene, and methylene is preferred. Groups are more preferred.
  • the “lower alkynylene group” is a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynylene group (1 c ⁇ C-1) propynylene group (—CH 2 C ⁇ C—) Pentynylene group, methylpropynylene group, pentynylene group, methylbutynylene group, hexynylene group and the like.
  • an alkynylene group having 2 to 3 carbon atoms such as an ethynylene group (1-C ⁇ C-1) propynylene group, is preferred.
  • R 7 may be condensed with a cycloalkyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxyl group, a benzhydrido group, or a benzene ring, and a hetero atom containing 1 or 2 hetero atoms which may be substituted. It is a ring group or an aryl group which may be substituted. Number of substituents on heterocyclic and aryl groups Is not particularly limited, but is preferably 3 or less.
  • the “lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxyl group” means, in addition to the above lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted at any position with a hydroxyl group, such as a hydroxymethoxy group or a hydroxyethoxy group.
  • a hydroxyl group such as a hydroxymethoxy group or a hydroxyethoxy group.
  • heterocyclic group containing one or two heteroatoms means an unsaturated or saturated monocyclic or fused heterocyclic group. Preferred is a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing one or two oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms.
  • preferred groups are a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidabryl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a benzimidazolyl group, a quinolyl group, and a dihydrobenzofuranyl group.
  • heterocyclic group and aryl group represented by R 7 may be substituted with one or more substituents.
  • substituents Specifically, halogen atom, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, trihalogenome , Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower acryl, mercapto, lower alkylthio, sulfonyl, lower alkylsulfonyl, sulfinyl, lower alkylsulfinyl, sulfonamide, Lower alkane sulfonamide group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, lower acetylamino group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, pyrrolidinyl Group, an amidino group, a formyl group,
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom. When two or more halogen atoms substitute, any combination of these atoms may be used. When the substituent is a halogen atom, the number of substituents is not particularly limited.
  • trihalogenomethyl group examples include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, a triodomethyl group, a dichlorobromomethyl group and the like. Of these, a trifluoromethyl group is preferred.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” includes a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbon group.
  • Nyl group pentyloxy (amyloxy) carbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, neopentyloxyquincarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl Group, 1, 2-dimethyl-propoxycarbonyl group, 1 one Echirupurobo alkoxycarbonyl group, such as cyclohexyl O alkoxycarbonyl group to c
  • lower acetyl group examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a bivaloyl group and the like, and preferred are a formyl group, an acetyl group and a propionyl group.
  • lower alkylthio group means a group in which a hydrogen atom in a mercapto group is substituted with the above lower alkyl group, and includes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, and the like.
  • lower alkylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, a hexylsulfonyl group and the like.
  • lower alkylsulfinyl group examples include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a pentylsulfinyl group and a hexylsulfinyl group.
  • the “lower alkane sulfonamide group” includes methane sulfonamide group, ethane sulfonamide group, propane sulfonamide group, isopropane sulfonamide group, butane sulfonamide group, pentane sulfonamide group, Xansulfonamide groups and the like.
  • “Mono- or di-lower alkyl group” refers to a group in which one or two hydrogen atoms in the group are replaced with the above lower alkyl group, methylcarbamoyl group, ethyl ethyl group. Groups, propyl-carbamoyl group, dimethylcarbamoyl group and the like.
  • the “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the above-mentioned lower alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, A dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group and the like.
  • lower acylamino group means an amide group in which one or two hydrogen atoms in the amide group have been substituted with the above-mentioned lower acyl group, and is an acetamido group, a propionamide group, a butyrylamide group, or an isobutyrylamide group. And a valeryl amide group and a hexane amide group.
  • the compound (I) of the present invention optionally has one or more asymmetric carbon atoms, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers and the like based on the compounds are present. Exists. Further, depending on the type of the substituent, it has a double bond, and therefore, there are geometric isomers such as (Z) -form and (E) -form.
  • the present invention includes all separated or mixtures of these isomers.
  • Some of the compounds (I) of the present invention can form salts with acids.
  • Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and glutamic acid.
  • the compound (I) of the present invention is isolated as a hydrate, a solvate such as ethanol, or a polymorphic substance.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods. Hereinafter, a typical production method will be described. First manufacturing method
  • R, R ′, R 2 , p, X, and ring A are as described above.
  • Y 1 represents a group other than methylene in Y.
  • the compound (la) of the present invention can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (I) with a compound represented by the general formula (K).
  • This reaction is carried out by stirring the compound (Cor) and a corresponding amount of the compound (K) in an inert solvent at room temperature or under reflux with heating.
  • the inert solvent include dimethylformamide (DMF) dimethylacetamide, tetrachloroethane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxymethane, and dimethoxetane , Ethyl acetate, benzene, toluene, acetonitril, dimethyl sulfoxide and the like, and a mixed solvent thereof, which are appropriately selected according to various reaction conditions.
  • T 1 represents a leaving group, halogen atom, lower alkoxy group, phenoxy group Group, imidazolyl group, etc.).
  • a method the present compound (I b) of the general formula (X) c
  • This reaction obtained by reacting a compound represented by the compound of the general formula (K) represented by the compound (X) and its Stir the reaction corresponding amount of compound (K) in the above-mentioned inert solvent under ice-cooling to room temperature and, optionally, heating. It is performed by
  • a Lewis acid eg, aluminum trisopropoxide, etc.
  • a base eg, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Method B The compound (lb) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (XI) with the compound represented by the general formula (XH).
  • the compound (Ic) of the present invention can be produced by reacting a compound represented by the general formula (XI) with a (thio) carboxylic acid represented by the general formula (XIII) or a reactive derivative thereof. . That is, as a method for synthesizing the compound of the present invention, a coupling method in which a free acid or an N-hydroxylamine-based active ester is used as the compound (XDI) and the reaction is carried out in the presence of a condensing agent can be applied.
  • Examples of the condensing agent for the coupling method include N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA) and digetyl phosphoryl cyanide. It is suitable.
  • active esters, monoalkyl carbonates, and the like obtained by reacting with phenolic compounds such as 412 trophenol, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxybenzotriazole.
  • phenolic compounds such as 412 trophenol, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxybenzotriazole.
  • a mixed acid anhydride obtained by reacting with an organic acid a mixed acid anhydride obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride or N-methylmorpholine
  • a mixed acid anhydride obtained by reacting with acid hydrazide and nitrous acid (acid and nitrous acid)
  • the reaction can also be carried out by applying an acid azide obtained by reacting with an alkyl), an acid halide such as an acid chloride or an acid bromide, or a symmetrical acid anhydride.
  • a base such as N-methylmorpholine, triethylamine, trimethylamine, pyridine or the like in order to make the reaction proceed smoothly.
  • the compound (f) of the present invention can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (Id) with a compound represented by the general formula (XIV).
  • a compound represented by the general formula (XIV) e.g, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.
  • a base e.g, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.
  • the compound (Hf) of the present invention is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XV) with a phosgene (or tiophosgene) represented by the general formula (XVI), carbodildimidazole (CDI), or thiocarbodilidimidazole. can get.
  • This reaction is carried out while stirring the compound (XV) and a corresponding amount of the compound (XVI) in the inert solvent at room temperature or under heating.
  • a base for example, an inorganic base such as sodium carbonate or carbonated lime, or an organic base such as triethylamine. 6th manufacturing method
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , p, X, Y, and the ring A are as described above.
  • R 3 and R 3 are lower or lower alkyl groups.
  • a ′ The ring means a ring in which Z in the ring A is NH, and T 2 means the above-mentioned leaving group or formyl group.
  • Production Process 6 is A lower alkyl group as a substituent R 4 rings, a lower alkenyl group or a compound having a lower alkynyl group or in the production of the compound having a lower alkyl group as a substituent R 3 N - alkylation reaction (Hereinafter, this reaction is referred to as N-alkylation reaction).
  • This reaction may follow a conventional N-alkylation reaction method.
  • reducing agent for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are used. This reaction is carried out in an alcohol or the above-mentioned inert solvent with stirring under cooling to heating (under reflux). Further, catalytic hydrogenation may be performed under normal pressure or under pressure in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide.
  • Method B When the compound (XH) is an alkyl halide or an alkyl sulfonate (where X is an oxygen atom): The reaction amount of the compound (If) is cooled in the inert solvent. The heating is performed while stirring. In order to promote this reaction, it is preferable to add a base such as sodium hydride. When ⁇ in the compound (I ⁇ ) is an oxygen atom or a sulfur atom, it is preferable to add a strong base such as tert-butyllithium or silver oxide instead of the above base.
  • Ar means the above aryl group.
  • This production method comprises reacting a compound (Ie) in which the amine of the A ring in the compound (I) of the present invention is secondary with an N-aryl compound to form a compound (Ii) which is an aryl substituted tertiary amine. ).
  • the compound of the present invention in which R 4 of ring A is a hydrogen atom is produced from the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula B-R 7 .
  • the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula —B—R 7 and a corresponding amount of a chloroformate are reacted with an inert solvent. It is manufactured by stirring at room temperature to room temperature or under heating, followed by a conventional solvolysis reaction.
  • the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula B-R 7 is hydrogenated by a conventional method in the presence of a catalyst (for example, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide).
  • a catalyst for example, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide.
  • This production method comprises the step of subjecting a compound (Ii) in which the amine of the A ring in the compound of the present invention is a secondary or tertiary amine to a quaternary ammonium compound (Ij) by an N-alkylation reaction.
  • a compound (Ii) in which the amine of the A ring in the compound of the present invention is a secondary or tertiary amine to a quaternary ammonium compound (Ij) by an N-alkylation reaction.
  • the compound (I j) is a secondary amine
  • a quaternary ammonium compound (I k) is obtained by reacting at least 2 mol of the alkylating agent (XX) with respect to 1 mol of the compound (I j). Get.
  • the compound (Ij) and the corresponding amount of the alkylating agent (XX) are reacted with an inert solvent such as dimethylformamide, chloroform, benzene, 2-butanone, acetone or tetrahydrofuran.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, chloroform, benzene, 2-butanone, acetone or tetrahydrofuran.
  • the alkylating agent performed by stirring under ice-cooling to room temperature, or in some cases under heating, include lower alkyl halides, lower alkyl triflates, lower alkyl tosylates, lower alkyl mesylate, and the like.
  • This production method is a method for producing a compound having an amidinophenyl group as a substituent on the A ring. That is, a.
  • Compound (I) having a midino group can be synthesized by the following methods (i), (ii) and (iii).
  • Nitriles I for methylamine, triethylamine, pyridi Hydrogen sulfide in the presence of an organic base such as thione and picoline to obtain a thioamide.
  • This thioamide form can be obtained by reacting nitrile form (I £) with ⁇ , 0-diethyl dithiophosphate in the presence of hydrogen chloride.
  • a lower alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide is reacted with the thioamide to form a thioimidate, which is then reacted with an amine or an amine salt such as ammonium, ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate.
  • an amine or an amine salt such as ammonium, ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate.
  • the solvent methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like are used.
  • Nitrile form (Ammonia, ammonium chloride and ammonia, ammonium thiocyanate, alkyl ammonium thiocyanate, Me A 1 (CI) NH 2 , NaN H 2 , 3 ) 2 It can be synthesized by adding a reagent such as NMgBr, etc.
  • the solvent include chloroform, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc.
  • Hydrogen is used as a catalyst.
  • a base such as sodium chloride or an acid such as aluminum chloride or p-toluenesulfonic acid may significantly accelerate the reaction The reaction can be carried out from cooling to room temperature to heating. No. 1 manufacturing method
  • N-oxide (In) is obtained by oxidizing the compound (Ij) in which the amine of the A ring is a tertiary amine in the compound of the present invention.
  • the compound (I j) and a corresponding amount or an excess amount of the oxidizing agent are added under cooling in an inert solvent such as chloroform and dichloromethane, an alcohol such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as chloroform and dichloromethane, an alcohol such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out by stirring at room temperature or, optionally, while heating.
  • oxidizing agent examples include organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide and the like.
  • the compounds of the present invention compounds having a lower alkyl group substituted with an amino group or a mono-lower alkylamino group among heterocyclic groups and aryl groups in which R 7 may be substituted with a substituent,
  • the method of manufacturing the compound of the present invention in which R 7 is a heterocyclic group substituted with a lower acryl group or an aryl group is reacted with a corresponding amine under the same conditions as in the above-mentioned sixth method. It is manufactured by
  • R 7 is Aminofuweniru group
  • R 7 is prepared from a compound of the invention which is Nitorofuyuniru group.
  • a compound of the present invention in which R 7 is a nitrophenyl group is subjected to a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst (for example, Raney nickel, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide) at room temperature or under heating. It is obtained.
  • a catalyst for example, Raney nickel, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide
  • the compound of the present invention in which R 7 is a nitrophenyl group is prepared by reacting the compound of the present invention in the presence of a reaction-corresponding amount of a metal such as iron powder, tin or zinc, in an active solvent, under ice-cooling to room temperature, and optionally under heating. It is obtained by a reduction reaction.
  • a metal such as iron powder, tin or zinc
  • the production of the compound of the present invention requires protection of a functional group. In that case, it can be produced by a conventional method by adding an appropriate deprotection operation.
  • the compound of the present invention thus produced is subjected to salt formation treatment by a conventional method as it is, or isolated and purified as a salt thereof. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the present invention compounds have affinity and selectivity for muscarinic M 3 receptors, as M 3 receptor antagonists, various diseases M 3 receptor is involved, especially Gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, spastic colitis, and diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory diseases such as chronic bronchitis, asthma and rhinitis, and frequent urinary frequency, neurogenic bladder, Enuresis, unstable bladder, bladder spasm It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as atrophy and chronic cystitis.
  • urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as atrophy and chronic cystitis.
  • the compounds of the present invention high selectivity for M 3 receptor existing in the smooth muscle or gland tissues and the like as compared with the M 2 receptor existing in the heart or the like, few side effects M 3 receptor to mind ⁇ As a body antagonist, it is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for irritable bowel syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, rhinitis, and urinary incontinence and pollakiuria.
  • the affinity and antagonism of the compound of the present invention for the musculin phosphorous receptor were confirmed by the following tests.
  • HEPES buffer pH 7.5, hereinafter abbreviated as HEPES buffer
  • Subcutaneous submandibular gland specimen was used as the membrane specimen, and [ 3 H] -N-methylscopolamine was used as the labeling ligand, except that the same method as in b) Musculin phosphorus! went.
  • Table 1 shows the test results of representative compounds among the compounds of the present invention.
  • the present invention compound (I) has a K i value of 1 0_ 8 to 1 0- '° M relative to M 3 receptors, as compared with the M 2, ten It had several times to several tens times higher binding.
  • Compound A Compound (I) described in GB.
  • Compound D Compound of Example 1 described in JP-A-2-76851 Atropine: Merck Index (11th edition, page 138)
  • Table 2 shows the values of representative compounds.
  • the compound (I) of the present invention showed an ID50 value on the order of several g / kg to several hundred g / kg.
  • the injection was performed at a rate of 400 ⁇ 1 min ⁇ 1, and the intravesical pressure at the time of injection was recorded with a pressure transducer.
  • the test compound was cumulatively administered from a catheter placed in the external jugular vein, and the increase in intravesical pressure during the micturition reflex was measured. Calculated percent inhibition for intravesical pressure rise during micturition reflex prior to administration test compound, the dosage of 50% inhibition of the test compound intravesical pressure increase before administration was ED 50 value.
  • Table 2 shows the values of representative compounds.
  • the compound of the present invention has almost the same effect as or more than Oxybutynin (Oxybutynin), a non-selective anticholinergic agent used for the treatment of urological diseases (Merck Index 11th edition, p. 110).
  • Oxybutynin Oxybutynin
  • Wistar male rats (6 weeks old) were anesthetized with urethane (0.8 g / kg ip).
  • the test compound (solvent in the control group) was administered, and 15 minutes later, 0.8 amol / kg of oxotremorine was administered. All drugs were administered through the femoral vein. Saliva secreted 5 minutes after the administration of oxotremorine was collected and its weight was measured. The inhibitory rate of the control group against the amount of secreted saliva was determined, and the dose of the test compound that inhibited the amount of secreted saliva by 50% in the control group was defined as the ID 50 value.
  • test compound (2 ml / kg) was subcutaneously administered to male Wistar rats (6 to 7 weeks old), and the pupil diameter 20 minutes later was scored (0 to 6 points) in 0.5 mm increments.
  • Wistar male rats (12-16 weeks old) were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg / kg ip), and the vagus nerve was cut off after cervical incision. After inserting a forcenula into the trachea to secure the airway, a stainless steel rod was inserted through the orbit to destroy the spinal cord. Under artificial respiration (10 cc / kg, 50 times per minute), the rectal temperature was kept at 37.5, and the heart rate was monitored from the common carotid artery. An indwelling needle was fixed to the femoral vein, and the drug was administered from this.
  • Example 1 the compounds of Example 1, Examples 73 and 84, etc., did not show any effect on bradycardia even when administered at 4.0 to 4.9 mg / kg.
  • the reference compound, atropine had a DRI of 0.032 mg / kg, and oxyptinin had a Dri of 1.9 mg / kg. The value was shown.
  • the Mus force phosphoric M 3 antagonism test (in vivo) results, the present invention of compound (I) for the micturition pressure and airway constriction showed good muscarinic M 3 antagonistic activity. Further, the action against the bradycardia involved in muscarinic M 2 receptor is low, act hundred times or more as compared to Atoropin is was weak. Accordingly, the present invention compound (I) was shown to be one that antagonizes selection ⁇ to Mus force phosphoric M s receptor. Furthermore, the side effects of the conventional anticholinergic agents, such as locus and mydriasis, were also low.
  • One or more of the compounds of the present invention or salts thereof are contained as active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations are prepared using carriers, excipients, and other additives that are used in general formulation.
  • carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances.
  • examples thereof include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like and other commonly used ones.
  • Administration is by oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections and intramuscular injections, suppositories, dermal preparations, inhalants or intravesical injections, etc.
  • Parenteral administration may be in any form.
  • the dosage is determined as appropriate according to the individual case, taking into account symptoms, age of the subject, gender, etc.
  • the dose is about 0.05 to 10 Omg, which is administered once or in 2 to 4 divided doses. When given intravenously due to symptoms, it is usually administered in the range of 0.001 mg to 1 Omg once a day or more than once per adult.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mantonyl, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrroli. Don, meta-mate mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium fiber glycolate, and stabilizing agents such as lactose. Agents, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. Tablets or pills If necessary, the film may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may further comprise adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, perspartic acid). .
  • the compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and furthermore, the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a geometry thereof and an optical structure thereof. Includes all isomers and polymorphs It is.
  • Example 54 The following corresponding starting compounds were used in place of 2-furaldehyde in the same manner as in Example 53 to obtain the compounds of Examples 54 to 61.
  • Example 54
  • Example 5 1- (4-ethoxybenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl power rubamate fumarate
  • Elemental folding value (as C 28 H 3 .N 2 0 6 S ⁇ 0. 2 5 H 2 0)
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with a mixture of ethyl acetate-toluene (1: 1).
  • the organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 50 Omg was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 25 Omg of N-benzhydryl-12- (1-benzylidyl-piperidyl) acetamide as colorless needles.
  • 1- (3-Nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate 2.50 g was dissolved in a mixed solvent of ethanol 100 ml and methanol 100 ml, and hydrogen was added in the presence of Raney nickel. Catalytic reduction was performed in an atmosphere. After removing the Raney nickel by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.60 g of 1- (3-aminobenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl dilubamate as a crude product.
  • Example 69 the compound of Example 69 was obtained in the same manner as in Example 68.
  • N-Venzhydryl-N-methylamine 2.60 g, Triethylamine 1.47 g in dichloromethane solution 50 ml in ice-cooled solution Ethyl lologate (1.50 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • the reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting aqueous layer was adjusted to pH 9 with sodium bicarbonate, and then extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: black form) to give 2.77 g of S- (1-benzyl-4-piperidyl) thioacetate as a pale yellow solid.
  • N—benzhydryl 1—3 — [(1 benzylyl 4-piperidyl) amino] 0.85 g of propionamide is dissolved in 5 ml of ethanol and treated with 2 ml of 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution Then, the obtained colorless solid was recrystallized from ethanol to give 0.65 g of N-benzhydryl-3-[(1-benzylidyl-piperidyl) amino] propionamide dihydrochloride. Obtained as colorless needles.
  • Example 75 The following compound of Example 75 was obtained in the same manner as in Example 74.
  • Example 8 9 1-[(1-Methyl-1H-pyrrol-1--2-yl) methyl] 1-4piperidyl N-benzhydrylcarbamate oxalate Starting compound: 1-methyl-1H-pyro 1-ru 2-carbaldehyde Melting point 15 5—15 7 ° C (decomposition) (Me OH—CH 3 CN—E t 20 )
  • Example 9 1 The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90.
  • Example 9 1 The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90.
  • Example 9 1 The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90.
  • N, N'-Di (4-chlorobenzene hydryl) urea 6.94 g, 1 benzene di-41-piperidinol 7.52 g toluene suspension 16 Om 1 in sodium hydride (600.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, insolubles were removed by filtration, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 101 In the same manner as in Example 101, the following compounds of Examples 102 to 105 were obtained.
  • Example 14 In the same manner as in Example 14, the following compounds of Examples 106 to 108 were obtained.

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Abstract

A carbamate derivative represented by general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof. It has a muscarine M3 receptor antagonism and is useful for preventing or treating digestive, respiratory or urologic diseases.

Description

明 細 書 力ルバメート誘導体及びその医薬 技術分野  Technical Description Rubamate derivative and its pharmaceutical technical field
本発明は、 医薬、 殊にムスカリン受容体拮抗作用を有する力ルバ メート誘導体、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物並びに該化合 物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術  The present invention relates to a medicament, in particular, a levbamate derivative having a muscarinic receptor antagonistic action, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound. Background art
従来、 ムスカリン受容体につき研究がなされており、 ムスカリン 受容体拮抗作用を有する化合物は、 気管支拡張、 胃腸運動抑制、 酸 分泌抑制、 ロ渴、 散瞳、 膀胱収縮抑制、 発汗減少及び頻脈等を引き 起こすことが知られている。 このムスカリン受容体には、 少なくと も 3種のサブタイプが存在することが知られている。 主に M , 受容 体は脳等に、 M2 受容体は心臓等に、 また M3 受容体は、 平滑筋や 腺組織に存在する。 Conventionally, studies have been conducted on muscarinic receptors, and compounds having muscarinic receptor antagonistic activity include bronchodilation, suppression of gastrointestinal motility, suppression of acid secretion, blood loss, mydriasis, suppression of bladder contraction, reduction of sweating and tachycardia. It is known to cause. It is known that at least three subtypes exist in this muscarinic receptor. Mainly M, the receptors brain etc., M 2 receptors in the heart or the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissue.
ムス力リン受容体に親和性を有する化合物は、 現在まで多数知ら れている。 中でも、 アト口ピン （メルクインデックス、 1 1版、 1 3 8頁） は、 ムスカリ ン受容体に強い親和性を有し、 その作用を遮 断することから、 主に鎮痙剤として用いられる。 しかし、 ァ小口ピ ンは、 ムスカリン受容体のサブタイプである M , 、 M2 、 M3 のす ベてにほぼ同様に親和性を有し、 非選択的に拮抗するので （生体の 化学、 4 2 ( 5 ) 、 3 8 1 ( 1 9 9 1 ) ) 、 目的とする作用以外の ムスカ リ ン受容体拮抗作用に起因すると考えられる、 心悸亢進、 口 渴、 悪心、 散瞳などの副作用を有することが知られている。 中でも、 M 2 受容体に起因する心臓に関わる副作用の改善が望まれていた。 近年、 ムス力リン受容体に選択的に拮抗する化合物が検討されて いる。 例えば、 英国特許出願公開第 2, 24 9, 0 9 3号明細書に は、 下記一般式を有する N置換ピぺリジン— 4一オール エステル 誘導体が記載されている。 Many compounds having an affinity for the musculin receptor have been known to date. Among them, atotopin (Merck index, 11th edition, p. 138) is used mainly as an antispasmodic because it has a strong affinity for the muscarinic receptor and blocks its action. However, § small pin, M is a subtype of muscarinic receptors,, M 2, M 3 lengthening has substantially the same affinity to Te base, non-selectively so antagonize the (biological chemistry, 4 2 (5), 38 1 (1991))), which may cause adverse effects such as palpitations, oral stomach, nausea, and mydriasis, which are thought to be caused by muscarinic receptor antagonism other than the intended effect. It is known to have. Above all, improvement of side effects involving the heart caused by the M 2 receptor has been desired. In recent years, compounds that selectively antagonize the musculin receptor have been studied. For example, UK Patent Application Publication No. 2,249,093 describes an N-substituted piperidine-41-ol ester derivative having the following general formula:
R R
： CHCOO- N-C-Rs  : CHCOO- N-C-Rs
R2 R 2
」  "
(式中 R, 乃至 R5 の各定義は、 上記公報参照） (Each definition in the formula in R, to R 5, see the publication)
しかしながら、 上記化合物のムスカリン M3 受容体に対する選択 性は未だ十分とは言えず、 また、 構造的な特徵として、 基本骨格に エステル結合を有している点で、 本発明化合物とは、 明瞭に異なる ものである。 However, selectivity for muscarinic M 3 receptors of the compounds can not be said to be sufficient yet, also as a structural Toku徵, in that it has an ester bond in the basic skeleton, the compound of the present invention, clearly It is different.
一方、 特開平 4一 9 5 0 7 1号公報には、 下記一般式を有する化 合物が記載されている。 R On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 4-195071 describes a compound having the following general formula. R
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(式中、 R, R' , R2 , X及び Yは上記公報参照） (In the formula, R, R ', R 2 , X and Y refer to the above publication)
これらの化合物は、 抗健忘作用を有する化合物として開示されて おり、 ムスカリン受容体に関する作用についての記載はなく、 本発 明化合物とは薬理作用において明確に異なるものである。  These compounds are disclosed as compounds having an anti-amnesic effect, and there is no description of the effects on muscarinic receptors, and they are clearly different from the compounds of the present invention in pharmacological effects.
また、 国際公開第 9 3 /1 6 04 8号パンフレッ ト （ 1 9 9 3 ) には下記一般式で示される置換酢酸ァミ ド化合物が記載されている c
Figure imgf000005_0001
Also, c substitutions acetic § Mi de compound represented by the following general formula in WO 9 3/1 6 04 8 No. brochures (1 9 9 3) are described
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 , R2 , R3 , R4 , A1 ， A2 , m, 及び nは上 記公報参照） (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A 1 , A 2 , m, and n are referred to the above publications.)
しかしながら、 本発明化合物は、 これらの置換酢酸アミ ド化合物 と比較しても、 後記の通り、 ムスカリン M3 受容体に優れた親和性 を有する化合物である。 発明の開示 However, the present invention compounds, as compared with those of substituted acetic acid ami de compound, below street, a compound having an excellent affinity for muscarinic M 3 receptors. Disclosure of the invention
本発明者等は、 ムスカリン M3 受容体に対して選択的な拮抗作用 を有する化合物について鋭意検討した結果、 下記一般式 （ I) を有 する新規力ルバメート誘導体を創製し、 本発明を完成した。 The present inventors have intensively studied the results for compounds with selective antagonistic action on muscarinic M 3 receptors, and create a new force Rubameto derivatives chromatic following general formula (I), the present invention has been completed .
即ち、 本発明は、 下記一般式 （ I) を有する力ルバメート誘導体、 その塩、 その水和物、 溶媒和物並びに該化合物を有効成分とするム スカリン M3 受容体拮抗剤に関する。 That is, the present invention, the force Rubameto derivative having the following formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, relates arm Sukarin M 3 receptor antagonist as an active ingredient solvates and said compound.
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は以下の意味を有する。 (The symbols in the formula have the following meanings.
R ：置換されていてもよいァリール基 （該置換基は、 下記 D群 により選択される 1乃至 5個の置換基である。 ） R1 ： シクロアルキル基又は置換されていてもよいァリール基 R: optionally substituted aryl group (the substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D.) R 1 : cycloalkyl group or optionally substituted aryl group
(該置換基は、 下記 D群により選択される 1乃至 5個の置 換基である。 ） (The substituent may be 1 to 5 substituents selected from Group D below. It is a substitution group. )
R2 ：水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基又はァリール基 R 2 : hydrogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, cycloalkyl group or aryl group
R3 ：水素原子又は低級アルキル基 R 3 : hydrogen atom or lower alkyl group
A環：下記一般式 （la) , (lb)又は （He) で示される基、  A ring: a group represented by the following general formula (la), (lb) or (He),
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X ：酸素原子又は硫黄原子 X: oxygen atom or sulfur atom
Y ：酸素原子、 硫黄原 ί·、 式一 NR8 —で示される基、 メチレ ン基又は式— 0— CH2 —で示される基 Y: an oxygen atom, a sulfur atom, a group represented by the formula NR 8 —, a methylene group, or a group represented by the formula —0—CH 2 —
Z 式 Q一 で示される基
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Z group represented by the formula Q-
Figure imgf000006_0003
Z' ：式 ^: N (〇）q 又は式 ^N^R6 で示される基 Z ': group represented by the formula ^: N (〇) q or the formula ^ N ^ R 6
Q- ：陰イオン Q-: Anion
R4 ：水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又は式一 B— R7 で示される基 R 4 : a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a group represented by the formula B-R 7
R5 ：低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は式一 B— R 7 で示される基 R 5 : lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, Or a group of the formula one B- R 7
R 6 ：低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 R 7 ： シクロアルキル基、 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ベンズヒドリル基、 置換されていてもよいァ リール基、 又は、 ベンゼン ¾と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有す るへテロ環基 R 6 : lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group R 7 : cycloalkyl group, lower alkoxy group optionally substituted by hydroxyl group, benzhydryl group, optionally substituted aryl group, or benzene A heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may be condensed with ¾ or may be substituted
R 8 ：水素原子、 低級アルキル基又は R 3 と一体となり炭素数 2 乃至 4個のアルキレン基 R 8 : a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3
B ：単結合、 低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 又は低 級アルキニレン基  B: single bond, lower alkylene group, lower alkenylene group, or lower alkynylene group
m, n ：同一又は異なって 1乃至 4の整数 （但し、 m + nは 3乃 至 5の整数を意味する。 ）  m, n: the same or different and an integer of 1 to 4 (however, m + n means an integer of 3 to 5)
£ ： 1乃至 3の整数 （但し、 rn + jgは 3乃至 5の整数を意味す る）  £: Integer from 1 to 3 (however, rn + jg means an integer from 3 to 5)
P ： 0又は 1  P: 0 or 1
q : 0又は 1  q: 0 or 1
r , s , t ：同一又は異なって 0乃至 3の整数 （但し、 r + s + tは 2又は 3を意味する。 ）  r, s, t: the same or different and an integer of 0 to 3 (however, r + s + t means 2 or 3)
D群：ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基 （以 下同様） ， 本発明化合物において好ましい化合物としては、 上記一般式 （ I ) において Yが酸素原子であるカルバメート誘導体又はその塩；  Group D: a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group (the same applies hereinafter), and preferred compounds in the present compound include carbamate derivatives wherein Y is an oxygen atom in the above general formula (I) or a salt thereof;
Rがフエニル基であり、 R ' がシクロアルキル基又は、 置換され ていてもよいフヱニル基であり、 R 2 が水素原子、 低級アルキル基 又はフヱニル基であり、 pが 0であるカルバメート誘導体又はその Α環が一般式 （ITb) 又は （Ec) で示される基であるカルバメ —ト誘導体又はその塩； R is a phenyl group, R ′ is a cycloalkyl group or a phenyl group which may be substituted, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, and p is 0, or a carbamate derivative or a carbamate derivative thereof. A carbamate derivative or a salt thereof in which the ring is a group represented by the general formula (ITb) or (Ec);
A環が一般式 （Ha) 又は （He)で示される基であり、 R4 又 は R5 が式— B— R7 で示される基であり、 R7 が置換されていて もよぃァリール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ 環基である力ルバメート誘導体又はその塩； A group A ring represented by the general formula (Ha) or (He), R 4 or R 5 has the formula - B- is a group represented by R 7, Moyoi Ariru R 7 is substituted Or a salt thereof, which is a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may be condensed with a benzene ring or which may be substituted or a salt thereof;
A環が、 一般式 （la) で示される基である力ルバメート誘導体 又はその塩；  Wherein the ring A is a group represented by the general formula (la), or a salt thereof;
A環が一般式 （He) で示される基である力ルバメート誘導体又 はその塩；  A sulfonate derivative or a salt thereof, wherein the ring A is a group represented by the general formula (He);
A環が一般式 （Hb)で示される基であり、 R1 がシクロアルキ ル基又はフヱニル基である力ルバメート誘導体又はその塩； 等が挙げられる。 A ring in which the ring A is a group represented by the general formula (Hb), and R 1 is a cycloalkyl group or a phenyl group, or a salt thereof; and the like.
また、 本発明の他の目的である本発明化合物を含有する医薬組成 物においては、 上記一般式 （ I)で示される力ルバメート誘導体又 はその塩を有効成分とするムス力リン M3 受容体拮抗剤； In the pharmaceutical composition containing the compound of the invention which is another object of the present invention, the force Rubameto derivative or represented by the general formula (I) Mus force phosphoric M 3 receptor a salt thereof as an active ingredient Antagonists;
殊にムスカリン M3 受容体が関与する過敏性腸症候群、 痙性大腸 炎、 及び憩室炎等の消化器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜 尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁 及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤であるムスカリン M3 受 容体拮抗剤が提供される。 この医薬組成物において好ましい医薬組 成物としては、 In particular irritable bowel syndrome muscarinic M 3 receptor is involved, spasticity colitis, and gastrointestinal disorders such as diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and respiratory diseases such as rhinitis, and neurogenic urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis disease, unstable bladder, bladder spasm, muscarinic M 3 receptor antagonist is a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and urinary frequency in diseases such as chronic cystitis Provided. Preferred pharmaceutical compositions in this pharmaceutical composition include:
A環が一般式 （Ha)で示される基であるムス力リン M3 受容体 拮抗剤； A ring general formula is a group represented by (Ha) Mus force phosphoric M 3 receptors Antagonists;
A環が一般式 （la) で示される基であり、 R4 又は R5 が式一 B-R7 で示される基であり、 R7 が置換されていて よいァリ一 ル基又はベンゼン環と縮合していてもよく若しくは置きされていて もよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ環基であるムス力リ ン受容体拮抗剤； A ring is a group represented by the general formula (la), R 4 or R 5 is a group represented by the formula BR 7 , and R 7 is condensed with an optionally substituted aryl group or a benzene ring A musculin receptor antagonist which is a heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may or may not be substituted;
A環が一般式 （Hb) 又は （H c) で示される基であ！)ムス力リ ン M3 受容体拮抗剤； A ring is a group represented by the general formula (Hb) or (Hc)! ) Mus force Li emissions M 3 receptor antagonists;
等が挙げられる。 And the like.
以下に、 本発明化合物を更に詳細に説明する。  Hereinafter, the compound of the present invention will be described in more detail.
本発明化合物において、 Yは、 式一 0—、 —S―、 -NR8 ―、 一 CH2 —、 一 OCH2 —で示される基である。 Yが上記で示され る基である場合において本発明化合物を例示すると以下の: iりであ る In the compound of the present invention, Y is a group represented by the formula: 10—, —S—, —NR 8 —, one CH 2 —, one OCH 2 —. When Y is a group shown above, the compound of the present invention is as follows:
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本発明化合物 （He) において、 R8 が R3 と一体となって炭素 数 2乃至 4個のアルキレン基である本発明化合物を （Ittf ) として 以下に示す。
Figure imgf000009_0001
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In the compound (He) of the present invention, the compound of the present invention in which R 8 is an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms together with R 3 is shown as (Ittf) below.
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(式中、 R8eは、 R8 において、 R3 と一体となった炭素数 2乃至 4個のアルキレン基を意味する。 ） (In the formula, R 8e represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3 in R 8. )
また、 pは 0又は 1であり、 pが 0の場合は、 メチレン基が存在 せず、 両側の炭素原子と窒素原子が直結していることを示す。 一方、 pが 1の場合はメチレン基となる。  Also, p is 0 or 1, and when p is 0, it indicates that there is no methylene group, and that carbon atoms and nitrogen atoms on both sides are directly connected. On the other hand, when p is 1, it is a methylene group.
A環は、 一般式 （Ha)、 (lb)又は （Ic) で示されるよう に、 飽和であって、 窒素原子を環骨格に含む。 また、 一般式 （Ha) 又は （lb) の A環では、 m+n又は m+ 1が 3乃至 5の整数であ るので、 5乃至 7員環である。 (0)q 、 The ring A is saturated as shown by the general formula (Ha), (lb) or (Ic), and contains a nitrogen atom in the ring skeleton. The ring A of the general formula (Ha) or (lb) is a 5- to 7-membered ring since m + n or m + 1 is an integer of 3 to 5. (0) q ,
また、 Zが〉 N— R4 又は〉 N+ (R5 ) R6 ' Q-で示される 基とは、 一般式 （Ha)又は （Ic)で示される A環が、 ォキシド 化された （q= 1)若しくはされていない （q=0)三級アミンを 有する環又は四級アンモニゥム塩を有する環であることを意味する。 同様に、 Z' が^ N (0)q 又は — R6 · Q-で示される基 とは、 一般式 （lb) で示される A環が、 ォキシド化された （q =Further, Z is a group represented by> N—R 4 or> N + (R 5 ) R 6 ′ Q-, wherein the A ring represented by the general formula (Ha) or (Ic) is an oxidized (q = 1) or not (q = 0) means a ring having a tertiary amine or a ring having a quaternary ammonium salt. Similarly, when Z ′ is a group represented by ^ N (0) q or —R 6 · Q-, the ring A represented by the general formula (lb) is converted to an oxidized group (q =
1 ) 若しくはされていない （q= 0)三級ァミンを有する環又は四 級アンモニゥム塩を有する環であることを意味する。 1) or not (q = 0) means a ring having a tertiary amine or a ring having a quaternary ammonium salt.
' (0)q A環が、 一般式 （Ea) で示される場合において、 Zが〉 N— R4 で示される化合物 （IVa) と、 〉N+ (Rs ) R6 - Q-で示され る化合物 （Wb) とを例示する。 一般式 （la)で示される A環と しては、 5乃至 7員環が挙げられ、 具体的にはピロリジン環、 ピぺ リジン環、 へキサヒドロアゼピン環が挙げられる。 '(0) q In the case where the A ring is represented by the general formula (Ea), Z is represented by a compound (IVa) represented by> N—R 4 and〉 N + (R s ) R 6 -Q- Compound (Wb). The ring A represented by the general formula (la) includes a 5- to 7-membered ring, and specifically includes a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a hexahydroazepine ring.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
(Wa)  (Wa)
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
(IVb) 化合物 （Wa)及び （Wb) 中、 X及び Yが酸素原子である化合 物 （ a) 及び （Mb) を以下に示す c (IVb) Compounds in which X and Y are oxygen atoms in the compounds (Wa) and (Wb) C showing things: (a) and (Mb) below
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(Vila)  (Vila)
+ メ R5 Nぐ r Q
Figure imgf000012_0002
+ Menu R 5 N tool r Q
Figure imgf000012_0002
( b)  (b)
A環が一般式 （Hb)又は （Ic) で示される場合は、 いずれも A環中に架橋が存在する。 一般式 （Hb) では、 1個の窒素原子と 1個の炭素原子とが橋頭となっているが、 一般式 （Ic) では、 2 個の炭素原子が橋頭となっている。 A環が一般式 （lb)又は （E c)で示される場合は、 Yと結合する炭素原子は、 環上の炭素原子 であればいずれでもよく、 即ち、 橋頭となる 4級炭素原子でもよけ れば、 一般式 （lb)又は （Ic) では CH2 と表記されている炭 素原子がその結合によりメチン炭素となっているものでもよい。 When the ring A is represented by the general formula (Hb) or (Ic), a bridge exists in the ring A. In general formula (Hb), one nitrogen atom and one carbon atom are bridgeheads, but in general formula (Ic), two carbon atoms are bridgeheads. When the ring A is represented by the general formula (lb) or (Ec), the carbon atom bonded to Y may be any carbon atom on the ring, that is, a quaternary carbon atom serving as a bridgehead. In this case, a carbon atom represented by CH 2 in the general formula (lb) or (Ic) may be converted to a methine carbon by its bond.
A環が、 一般式 （lb)で示される場合において、 Z' が • N (0)q で示される化合物 （Va) と、 -R6 · Q- で 示される化合物 （Vb) とを例示する。 一般式 （Hb) で示される A環としては、 5乃至 7員環が挙げられ、 これらの基として具体的 には、 キヌクリジニル基、 1—ァザビシクロ [2. 2. 1] へプチ ル基、 1ーァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクチル基等が挙げられる。
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When the A ring is represented by the general formula (lb), a compound (Va) in which Z ′ is represented by • N (0) q and a compound (Vb) represented by -R 6 · Q- are exemplified. . The ring A represented by the general formula (Hb) includes a 5- to 7-membered ring. Specific examples of these groups include a quinuclidinyl group, a 1-azabicyclo [2.2.1] heptyl group, -Azabicyclo [3.2.1] octyl group and the like.
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(Va) (Va)
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Figure imgf000013_0002
(Vb) 更に、 A環が、 一般式 （Ic) で示される場合において、 Zが (0)q (Vb) Further, when the ring A is represented by the general formula (Ic), Z is represented by (0) q
>N-R4 で示される化合物 （Via) と、 〉N+ (R5 ) R6 . Q- で示される化合物 （YTb) とを例示する。 > The compound represented by NR 4 and (Via),> N + ( R 5) R 6. Q- illustrate the compound (YTB) represented by.
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0003
(Via)  (Via)
R
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R
Figure imgf000013_0004
(VIb) —般式 （E c ) で示される A環について、 rと sと tとの和が 3 の場合を以下に例示する。 が 1のときを左欄とし、 が 2のとき を中央欄とし、 ^が 3のときを右欄とした。 rと sと tとの和が 2 の場合も、 同様に例示される。 (VIb) —For the A ring represented by the general formula (E c), the case where the sum of r, s, and t is 3 is exemplified below. When is 1 the left column, when 2 is the center column, and when ^ is 3 the right column. An example is similarly given when the sum of r, s, and t is 2.
£  £
1 2 3  one two Three
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一般式 （H e ) で示される A環としては、 以下に示される基が好 ましい。
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Figure imgf000015_0001
As the A ring represented by the general formula (H e), the following groups are preferred.
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また、 「Q - J で示される四級アンモニゥム塩の陰イオンとして は、 ハロゲン原子のイオン、 トリフレート、 トシレート、 メシレー ト等が挙げられ、 特に、 ハロゲン原子のイオン、 即ち、 ハロゲン化 物イオン （例えば、 塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン、 三ヨウ化物イオンを含む。 ） が好ましいが、 これらに限られるもの ではない。 他の陰イオンとして例えば、 硝酸イオン、 硫酸イオン、 リン酸イオン、 炭酸イオン等の無機陰イオン、 フオルメート （H C 〇〇— ) 、 アセテート （C H 3 C O O " ) 、 プロピオネート、 オギ ザレート、 マロネート等のカルボキシレート、 グルタミ ン酸等のァ ミノ酸の陰イオン等が更に挙げられる。 前述のハロゲン化物イオン では、 臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。 なお、 陰ィォ ンは、 通常のイオン交換反応により、 適宜、 好ましい陰イオンに変 換できるものである。
Figure imgf000015_0002
In addition, examples of the anion of the quaternary ammonium salt represented by QJ include a halogen atom ion, triflate, tosylate, and mesylate. In particular, a halogen atom ion, that is, a halide ion ( For example, chloride ion, bromide ion, iodide ion, and triiodide ion are preferable), but not limited thereto.Other anions such as nitrate ion, sulfate ion, phosphate ion, Further examples include inorganic anions such as carbonate ion, carboxylate such as formate (HC〇〇), acetate (CH 3 COO “), propionate, oxalate and malonate, and anion of amino acid such as glutamic acid. Can be Among the aforementioned halide ions, bromide ions or iodide ions are preferred. The anion can be appropriately converted to a preferable anion by a usual ion exchange reaction.
本明細書では、 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直 鎖状又は分技状のアルキル基を意味する。 低級アルキル基としては、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t 一ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2 —ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 一メチル ペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1 ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメ チルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチ ル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチ ルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—ト リメチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 —メチルプロピル基、 1 —ェ チルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。 これらの基のうち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基など の炭素数が 1乃至 4のアルキル基が好ましく、 メチル基及びェチル 基がより好ましく、 メチル基が更に好ましい。 As used herein, the term "lower alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl Group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2 , 2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like. Among these groups, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group is preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and a methyl group is further preferable.
「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e cーブドキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ （ァミル ォキシ） 基、 ィソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1、 2—ジメチル プロボキシ基、 1 一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基などが 挙げられる。 これらの基のうち、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボ キシ基、 ブトキシ基等の炭素数 1乃至 4'のアルキル基を有する低級 アルコキシ基が好ましく、 メ トキシ基及びエトキン基が更に好まし い。  The “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (amyloxy), isopentyloxy and the like. Group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 11-ethylpropoxy group, hexyloxy group and the like. Among these groups, a lower alkoxy group having an alkyl group having 1 to 4 'carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group and a butoxy group is preferable, and a methoxy group and an ethoxyquin group are more preferable.
「シクロアルキル基」 としては、 炭素数 3乃至 8個のものが挙げ られ、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基 等が挙げられる。 これらのうちシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましく、 更に、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。 Examples of the “cycloalkyl group” include those having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopen Examples include a tyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Of these, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferred, and a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are more preferred.
「ァリ一ル基」 としては、 好ましくは炭素数 6乃至 1 4個のァリ —ル基であり、 例えば、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフ ェニル基、 ナフチル基、 インデニル基、 アントリル基、 フエナント リル基であり、 更に好ましくはフヱニル基、 又はナフチル基である c The "aryl group" is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, anthryl Or a phenanthryl group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group.
「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルケニル基であり、 具体的にはビニル基、 プロぺニル基、 ブテニ ル基、 メチルプロぺニル基、 メチルプロぺニル基、 ジメチルビニル 基、 ペンテニル基、 メチルブテニル基、 ジメチルプロぺニル基、 ェ チルプロぺニル基、 へキセニル基、 ジメチルブテニル基、 メチルぺ ンテニル基等が挙げられる。 プロぺニル基及びブテニル基が好まし く、 プロぺニル基が更に好ましい。 The “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a methylpropyl group, a methylpropyl group. Dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylpropenyl group, ethylpropyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, methylpentenyl group and the like. Propenyl and butenyl are preferred, and propyl is more preferred.
「低級アルキニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキニル基であり、 具体的にはェチニル基、 プロピニル基、 ブ チニル基、 メチルプロピニル基、 ペンチニル基、 メチルプチ二ル基、 へキシニル基等が挙げられる。 ェチニル基及びプロピニル基が好ま しく、 ェチニル基が更に好ましい。  The “lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, methylpropynyl, pentynyl, methylbutynyl. And a hexynyl group. An ethynyl group and a propynyl group are preferred, and an ethynyl group is more preferred.
本発明では、 R 4 及び R 5 は、 式一 B— R 7 で示される基であつ てもよい。 Bとなり得る 「低級アルキレン基」 としては、 炭素数が 1乃至 6個のアルキレン基が挙げられ、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 ジメチルメチレ ン基、 テトラメチレン基、 メチルトリメチレン基、 ェチルエチレン 基、 ジメチルエチレン基、 ェチルメチルメチレン基、 ペンタメチレ ン基、 メチルテトラメチレン基、 ジメチルトリメチレン基、 トリメ チルエチレン基、 ジェチルメチレン基、 へキサメチレン基、 メチル ペンタメチレン基、 ジメチルテトラメチレン基等が挙げられる。 こ れらの基のうち、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 ト リメチレン基、 ジメチルメチレン基の炭素数が 1乃至 3のアルキレ ン基が好ましく、 メチレン基及びエチレン基がより好ましく、 メチ レン基が更に好ましい。 In the present invention, R 4 and R 5 may be groups represented by Formula B-R 7 . Examples of the “lower alkylene group” that can be B include an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group, a dimethylmethylene group, and a tetramethylene group. Group, methyltrimethylene group, ethylethylene group, dimethylethylene group, ethylmethylmethylene group, pentamethylene A methyl group, a methyltetramethylene group, a dimethyltrimethylene group, a trimethylethylene group, a getylmethylene group, a hexamethylene group, a methylpentamethylene group, and a dimethyltetramethylene group. Of these groups, methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, and dimethylmethylene are preferably alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, more preferably methylene and ethylene, and methylene is preferred. Groups are more preferred.
「低級アルケニレン基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のァルケ二レン基であり、 具体的にはビニレン基 （一 C H = C H— ) 、 プロべ二レン基 （一 C H 2 C H = C H— ) 、 ブテニレン基、 メ チルプロぺニレン基、 メチルプロぺニレン基、 ジメチルビ二レン基、 ペンテ二レン基、 メチルブテニレン基、 ジメチルプロぺニレン基、 ェチルプロぺニレン基、 へキセニレン基、 ジメチルブテ二レン基、 メチルペンテ二レン基等が挙げられる。 これらの基のうち、 ビニレ ン基、 プロぺニレン基等の炭素数が 2乃至 3のァルケ二レン基が好 ましい。 The “lower alkenylene group” is a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinylene group (1 CH = CH—), a probenylene group (1 CH 2 CH = CH—), butenylene, methylpropylenylene, methylpropylenylene, dimethylvinylene, pentenylene, methylbutenylene, dimethylpropylenylene, ethylpropylenylene, hexenylene, dimethylbutenylene Examples include a len group and a methylpentenylene group. Among these groups, an alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms such as a vinylene group and a propenylene group is preferable.
「低級アルキニレン基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐 状のアルキニレン基であり、 具体的にはェチニレン基 （一 c≡C一） プロピニレン基 （― C H 2 C≡C—） 、 プチ二レン基、 メチルプロ ピニレン基、 ペンチ二レン基、 メチルブチニレン基、 へキシニレン 基等が挙げられる。 これらの基のうち、 ェチニレン基 （一 C≡C一） プロピニレン基等の炭素数が 2乃至 3のアルキニレン基が好ましい。 The “lower alkynylene group” is a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynylene group (1 c≡C-1) propynylene group (—CH 2 C≡C—) Pentynylene group, methylpropynylene group, pentynylene group, methylbutynylene group, hexynylene group and the like. Among these groups, an alkynylene group having 2 to 3 carbon atoms, such as an ethynylene group (1-C≡C-1) propynylene group, is preferred.
R 7 は、 シクロアルキル基、 水酸基で置換されてもよい低級アル コキシ基、 ベンズヒドリ 基、 ベンゼン環と縮合してもよく、 置換ざれて いてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロ環基、 又は、 置換され ていてもよいァリール基である。 ヘテロ環基及びァリール基の置換基の数 は、 特に制限がないが、 3個以下が好ましい。 R 7 may be condensed with a cycloalkyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxyl group, a benzhydrido group, or a benzene ring, and a hetero atom containing 1 or 2 hetero atoms which may be substituted. It is a ring group or an aryl group which may be substituted. Number of substituents on heterocyclic and aryl groups Is not particularly limited, but is preferably 3 or less.
「水酸基で置換されてもよい低級アルコキシ基」 としては、 上記 低級ァルコキシ基の他に、 任意の位置が水酸基で置換された低級ァ ルコキシ基を意味し、 例えばヒ ドロキシメ トキシ基、 ヒドロキシェ トキシ基、 ヒ ドロキシプロポキシ基、 ヒ ドロキシブトキシ基、 ヒ ド ロキシペンチルォキシ基、 ヒドロキシへキシルォキシ基等が挙げら れる。  The “lower alkoxy group optionally substituted with a hydroxyl group” means, in addition to the above lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted at any position with a hydroxyl group, such as a hydroxymethoxy group or a hydroxyethoxy group. A hydroxypropoxy group, a hydroxybutoxy group, a hydroxypentyloxy group, a hydroxyhexyloxy group and the like.
「ヘテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロ環基」 としては、 不飽 和又は飽和の単環又は縮合へテロ環基を意味する。 好ましくは、 酸 素原子、 硫黄原子或いは窒素原子を 1乃至 2個含有する単環又は二 環式不飽和へテロ環基である。 具体的には、 フリル基、 チェニル基、 ピ口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 ィンダゾリル基、 ィンドリジニル基、 キノ リル基、 キナゾリニル基、 キノ リジニル基、 キノキサリニル基、 シンノ リニル基、 ベンズィミダゾリル基、 ィミダブピリジル基、 ベ ンゾフラニル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1 , 2—ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾ チァゾリル基、 ォキサゾ口ピリジル基、 イソチアゾロピリジル基、 ベンゾチェニル基等が挙げられる。 これらの基のうち、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダブリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル基、 ベンズィミダゾリル基、 キノ リル基、 ジヒドロベンゾフラ二 ル基等が好ましい基である。  The term "heterocyclic group containing one or two heteroatoms" means an unsaturated or saturated monocyclic or fused heterocyclic group. Preferred is a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing one or two oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms. Specifically, a furyl group, a cyenyl group, a piperyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an isothiazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a virazinyl group, an indolyl group, an indazolyl group, an indolizinyl group, Quinolyl group, quinazolinyl group, quinolizinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, benzimidazolyl group, imidabpyridyl group, benzofuranyl group, dihydrobenzozofuranyl group, naphthyridinyl group, 1,2-benzoisoxazolyl group Benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazopyridyl, isothiazolopyridyl, benzothenyl and the like. Of these groups, preferred groups are a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidabryl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a benzimidazolyl group, a quinolyl group, and a dihydrobenzofuranyl group.
また、 R 7 に示されるヘテロ環基及びァリール基は、 1乃至複数 個の置換基で置換されていてもよい。 具体的には、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 トリハロゲノメチ ル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級ァクル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 スル ホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低級アル キルスルフィニル基、 スルホンアミ ド基、 低級アルカンスルホンァ ミ ド基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジ 一低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 モノ—若しくはジー低 級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 ピロリジニル基、 アミジノ基、 ホルミル基、 若しくはフエニル基等が挙げられる。 低級アルキル基については、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ—若しくはジー低級ァ ルキルァミノ基で 1乃至複数個置換されていてもよい。 Further, the heterocyclic group and aryl group represented by R 7 may be substituted with one or more substituents. Specifically, halogen atom, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, trihalogenome , Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower acryl, mercapto, lower alkylthio, sulfonyl, lower alkylsulfonyl, sulfinyl, lower alkylsulfinyl, sulfonamide, Lower alkane sulfonamide group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, lower acetylamino group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, pyrrolidinyl Group, an amidino group, a formyl group, or a phenyl group. The lower alkyl group may be substituted with one or more hydroxyl groups, lower alkoxy groups, amino groups, mono- or di-lower alkylamino groups.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又は ヨウ素原子をいう。 2個以上のハロゲン原子が置換する場合は、 こ のいずれの原子の組み合わせであってもよい。 また、 置換基がハロ ゲン原子の場合は、 置換基の数は、 特に限定されない。  “Halogen atom” refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom. When two or more halogen atoms substitute, any combination of these atoms may be used. When the substituent is a halogen atom, the number of substituents is not particularly limited.
「トリハロゲノメチル基」 としては、 トリフルォロメチル基、 ト リクロロメチル基、 トリブロモメチル基、 トリョードメチル基、 ジ クロロブロモメチル基等が挙げられる。 これらのうち、 トリフルォ ロメチル基が好ましい。  Examples of the “trihalogenomethyl group” include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, a triodomethyl group, a dichlorobromomethyl group and the like. Of these, a trifluoromethyl group is preferred.
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 メ トキシカルボニル 基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニ ル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ ニル基、 ペンチルォキシ （アミルォキシ） カルボニル基、 イソペン チルォキシカルボニル基、 t e r t —ペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキンカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル 基、 1、 2—ジメチルプロポキシカルボニル基、 1一ェチルプロボ キシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げられる c The “lower alkoxycarbonyl group” includes a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbon group. Nyl group, pentyloxy (amyloxy) carbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, neopentyloxyquincarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl Group, 1, 2-dimethyl-propoxycarbonyl group, 1 one Echirupurobo alkoxycarbonyl group, such as cyclohexyl O alkoxycarbonyl group to c
「低級ァシル基」 としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基等が挙げられ好ま しくは、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等である。 Examples of the "lower acetyl group" include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a bivaloyl group and the like, and preferred are a formyl group, an acetyl group and a propionyl group.
「低級アルキルチオ基」 としては、 メルカプト基中の水素原子を 上記低級アルキル基で置換された基を意味し、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げられる。  The term "lower alkylthio group" means a group in which a hydrogen atom in a mercapto group is substituted with the above lower alkyl group, and includes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, and the like. A xylthio group and the like.
「低級アルキルスルホニル基」 としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホ ニル基、 ブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルス ルホニル基等が挙げられる。  Examples of the “lower alkylsulfonyl group” include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, a hexylsulfonyl group and the like.
「低級アルキルスルフィニル基」 としては、 メチ.ルスルフィニル 基、 ェチルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピ ルスルフィニル基、 ブチルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル 基、 へキシルスルフィニル基等が挙げられる。  Examples of the "lower alkylsulfinyl group" include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a pentylsulfinyl group and a hexylsulfinyl group.
「低級アルカンスルホンアミ ド基」 としては、 メタンスルホンァ ミ ド基、 エタンスルホンアミ ド基、 プロパンスルホンアミ ド基、 ィ ソプロパンスルホンアミ ド基、 ブタンスルホンアミ ド基、 ペンタン スルホンアミ ド基、 へキサンスルホンアミ ド基等が挙げられる。  The “lower alkane sulfonamide group” includes methane sulfonamide group, ethane sulfonamide group, propane sulfonamide group, isopropane sulfonamide group, butane sulfonamide group, pentane sulfonamide group, Xansulfonamide groups and the like.
「モノ一若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 力ルバモイル基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基を意味し、 メチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル 基等が挙げられる。 「モノ—若しくはジー低級アルキルアミノ基」 としては、 ァミノ 基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置換されたァミ ノ基を意味し、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基等 が挙げられる。 “Mono- or di-lower alkyl group” refers to a group in which one or two hydrogen atoms in the group are replaced with the above lower alkyl group, methylcarbamoyl group, ethyl ethyl group. Groups, propyl-carbamoyl group, dimethylcarbamoyl group and the like. The “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the above-mentioned lower alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, A dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group and the like.
「低級ァシルァミノ基」 としては、 アミ ド基中水素原子 1乃至 2 個が上記低級ァシル基で置換されたアミ ド基を意味し、 ァセタミ ド 基、 プロピオンアミ ド基、 ブチリルァミ ド基、 ィソブチリルァミ ド 基、 バレリルアミ ド基、 へキサンアミ ド基等が挙げられる。  The term "lower acylamino group" means an amide group in which one or two hydrogen atoms in the amide group have been substituted with the above-mentioned lower acyl group, and is an acetamido group, a propionamide group, a butyrylamide group, or an isobutyrylamide group. And a valeryl amide group and a hexane amide group.
本発明化合物 （ I ) は、 場合により 1個乃至複数個の不斉炭素原 子を有するため、 これに基づく （R ) 体、 （S ) 体等の光学異性体 、 ラセミ体、 ジァステレオマ一等が存在する。 また、 置換基の種類 によっては、 二重結合を有するので、 （Z ) 体、 （E ) 体等の幾何 異性体が存在する。 本発明は、 これらの異性体の分離されたものあ るいは混合物を全て包含する。  Since the compound (I) of the present invention optionally has one or more asymmetric carbon atoms, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers and the like based on the compounds are present. Exists. Further, depending on the type of the substituent, it has a double bond, and therefore, there are geometric isomers such as (Z) -form and (E) -form. The present invention includes all separated or mixtures of these isomers.
本発明化合物 （ I ) には、 酸と塩を形成することができるものが ある。 かかる塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 ク ェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンス ルホン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることがで きる。 さらに、 本発明化合物 （ I ) は水和物、 エタノール等の溶媒 和物や結晶多形の物質として単離される。  Some of the compounds (I) of the present invention can form salts with acids. Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid And acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and glutamic acid. Furthermore, the compound (I) of the present invention is isolated as a hydrate, a solvate such as ethanol, or a polymorphic substance.
(製造法）  (Manufacturing method)
本発明化合物 （ I ) は、 種々の製造法を適用して製造することが できる。 以下にその代表的な製造法について説明する。 第 1製法 The compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods. Hereinafter, a typical production method will be described. First manufacturing method
Figure imgf000023_0001
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Figure imgf000023_0002
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( I a )  (I a)
(式中、 R、 R ' 、 R 2 、 p、 X、 及び A環は前記の通りである。 Y 1 は前記 Yにおいてメチレン以外の基を示す。 ） (In the formula, R, R ′, R 2 , p, X, and ring A are as described above. Y 1 represents a group other than methylene in Y.)
本発明化合物 （la) は、 一般式 （ ） で示される化合物と一般式 (K) で示される化合物とを反応させることにより得られる。  The compound (la) of the present invention can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (I) with a compound represented by the general formula (K).
本反応は、 化合物 （珊） とその反応対応量の化合物 （K) とを不 活性溶媒中室温下乃至加熱還流下攪拌することにより行われる。 前記不活性溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド （DM F ) ジメチルァセトアミ ド、 テトラクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジ クロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシメタン、 ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニト リル、 ジメチルスルホキシド等や、 これらの混合溶媒が挙げられるが、 種々の反応条件に応じて適宜選 択される。 第 2製法 This reaction is carried out by stirring the compound (Cor) and a corresponding amount of the compound (K) in an inert solvent at room temperature or under reflux with heating. Examples of the inert solvent include dimethylformamide (DMF) dimethylacetamide, tetrachloroethane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxymethane, and dimethoxetane , Ethyl acetate, benzene, toluene, acetonitril, dimethyl sulfoxide and the like, and a mixed solvent thereof, which are appropriately selected according to various reaction conditions. Second manufacturing method
R X R R X R
R - CH2)p-N- T R CH2)p-NH R-CH 2 ) pN- TR CH 2 ) p-NH
I I
R R3 R R3 RR 3 RR 3
Figure imgf000024_0001
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( I b) (I b)
(式中、 R、 R' 、 R2 、 R3 、 p、 X、 A環及び Y' は前記の通 りである。 T1 は、 脱離基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ 基、 フヱノキシ基、 イミダゾリル基等を意味する。 ）. (Wherein, R, R ′, R 2 , R 3 , p, X, ring A and Y ′ are as described above. T 1 represents a leaving group, halogen atom, lower alkoxy group, phenoxy group Group, imidazolyl group, etc.).
A法：本発明化合物 （ I b) は、 一般式 （X) で示される化合物と 一般式 （K) で示される化合物とを反応させることにより得られる c 本反応は、 化合物 （X) とその反応対応量の化合物 （K) とを前 記不活性溶媒中氷冷下乃至室温下、 場合により加温下攪拌すること により行われる。 A method: the present compound (I b) of the general formula (X) c This reaction obtained by reacting a compound represented by the compound of the general formula (K) represented by the compound (X) and its Stir the reaction corresponding amount of compound (K) in the above-mentioned inert solvent under ice-cooling to room temperature and, optionally, heating. It is performed by
反応を促進させるために、 ルイス酸 （例えばアルミニウムトリィ ソプロボキシド等） 又は塩基 （例えばナトリウム、 水素化ナトリゥ ム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 水酸化ナトリ ゥム又は水酸化カリウム等） 等を添加するのが好ましい。  To accelerate the reaction, a Lewis acid (eg, aluminum trisopropoxide, etc.) or a base (eg, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) is added. Is preferred.
B法：本発明化合物 （l b) は、 一般式 （X I ) で示される化合 物と一般式 （XH) で示される化合物とを反応させることにより得 られる。  Method B: The compound (lb) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (XI) with the compound represented by the general formula (XH).
本反応は、 前記 A法と同様に処理することにより行われる。  This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method A.
第 3製法  Third manufacturing method
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
R1 R 1
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
( I c)  ( I c)
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 、 p、 X、 及び A環は前記の通りで ある。 ） (Wherein, R, R 1 , R 2 , R 3 , p, X, and ring A are as described above.)
本発明化合物 （I c) は、 一般式 （X I) で示される化合物と一 般式 （XIII) で示ざれる （チォ） カルボン酸又はその反応性誘導体 とを反応させることによって製造することができる。 すなわち、 本発明化合物の合成法としては、 化合物 （X DI) とし て遊離酸又は N—ヒドロキシルァミン系活性エステルを用い、 縮合 剤の存在下で反応させるカツプリング法が適用できる。 The compound (Ic) of the present invention can be produced by reacting a compound represented by the general formula (XI) with a (thio) carboxylic acid represented by the general formula (XIII) or a reactive derivative thereof. . That is, as a method for synthesizing the compound of the present invention, a coupling method in which a free acid or an N-hydroxylamine-based active ester is used as the compound (XDI) and the reaction is carried out in the presence of a condensing agent can be applied.
カップリング法の縮合剤としては、 N, N' —ジシクロへキシル カルポジイミ ド （D C C ) 、 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾール ( C D I ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （D P P A) ゃジェチル ホスホリルシア二ド等が好適である。  Examples of the condensing agent for the coupling method include N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA) and digetyl phosphoryl cyanide. It is suitable.
また、 4一二トロフエノール等のフエノ一ル系、 N—ヒ ドロキシ スクシンイミ ド、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒド ロキシルァミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、 炭 酸モノアルキルエステル、 あるいは有機酸と反応させて得られる混 合酸無水物や塩化ジフエニルホスホリル、 N—メチルモルホリンと を反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；酸ヒドラジドと亜硝 酸 （酸と亜硝酸アルキルなど） を反応させて得られる酸アジド；酸 クロライ ド、 酸プロマイ ドなどの酸ハライ ド；対称型酸無水物等を 適用して製造することもできる。  Also, active esters, monoalkyl carbonates, and the like obtained by reacting with phenolic compounds such as 412 trophenol, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxybenzotriazole. Alternatively, a mixed acid anhydride obtained by reacting with an organic acid, a mixed acid anhydride obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride or N-methylmorpholine; a mixed acid anhydride obtained by reacting with acid hydrazide and nitrous acid (acid and nitrous acid) The reaction can also be carried out by applying an acid azide obtained by reacting with an alkyl), an acid halide such as an acid chloride or an acid bromide, or a symmetrical acid anhydride.
これらの反応は前記不活性溶媒中、 冷却下乃至室温下に行なわれ る。  These reactions are carried out in the inert solvent under cooling to room temperature.
また、 適用される方法によっては、 N—メチルモルホリン、 トリ ェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下に反 応させることが反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。 Further, depending on the method to be applied, it may be preferable to react in the presence of a base such as N-methylmorpholine, triethylamine, trimethylamine, pyridine or the like in order to make the reaction proceed smoothly.
第 4製法 4th manufacturing method
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Figure imgf000027_0001
T -R 8 a _ T aw)
Figure imgf000027_0002
T -R 8 a _ T aw)
Figure imgf000027_0002
(式中、 R、 R' 、 R2 、 R"、 X、 p、 A環及び T1 は前記の通 りである。 ） (Wherein, R, R ′, R 2 , R ″, X, p, ring A and T 1 are as described above.)
本発明化合物 （ f ) は、 一般式 （ I d) で示される化合物と一 般式 （XIV) で示される化合物を反応させることにより得られる。 本反応は、 化合物 （ I d) とその反応対応量の化合物 （XIV) と を塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等） の存在下、 前記不活性溶媒中冷却下乃至室温下、 場合により 加温下攪拌することにより行われる。 The compound (f) of the present invention can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (Id) with a compound represented by the general formula (XIV). In this reaction, the compound (Id) and a corresponding amount of the compound (XIV) are reacted in the presence of a base (eg, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.) in the inert solvent under cooling to room temperature, In some cases, it is performed by stirring under heating.
第 5製法 Fifth manufacturing method
RR
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
CX (T1 ) (XVI) CX (T 1 ) (XVI)
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
(式中、 R、 R1 、 R2 、 p、 X、 A環、 T1 及び R8eは前記の通 りである。 ） (Wherein, R, R 1 , R 2 , p, X, ring A, T 1 and R 8e are as defined above.)
本発明化合物 （Hf) は、 一般式 （XV) で示される化合物と一 般式 （XVI)で示されるホスゲン （又はチォホスゲン） 、 カルボ二 ルジィミダゾール （CDI)又はチォカルボ二ルジィミダゾール等と を反応させることにより得られる。  The compound (Hf) of the present invention is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XV) with a phosgene (or tiophosgene) represented by the general formula (XVI), carbodildimidazole (CDI), or thiocarbodilidimidazole. can get.
本反応は、 化合物 （XV) とその反応対応量の化合物 （XVI) と を前記不活性溶媒中、 室温下乃至加温下攪拌しながら行われる。 又、 場合により塩基 （例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩 基、 トリェチルァミン等の有機塩基） を添加するのが好ましい。 . 第 6製法
Figure imgf000029_0001
This reaction is carried out while stirring the compound (XV) and a corresponding amount of the compound (XVI) in the inert solvent at room temperature or under heating. In some cases, it is preferable to add a base (for example, an inorganic base such as sodium carbonate or carbonated lime, or an organic base such as triethylamine). 6th manufacturing method
Figure imgf000029_0001
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 、 R5 、 p、 X、 Y、 及び A環は前 記の通りである。 R3 ま、 R3中低級アルキル基である。 A' 環は、 A環中 Zが NHであるものを、 T2は前記脱離基又はホルミル基を 意味する。 ） (Wherein, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , p, X, Y, and the ring A are as described above. R 3 and R 3 are lower or lower alkyl groups. A ′ The ring means a ring in which Z in the ring A is NH, and T 2 means the above-mentioned leaving group or formyl group.)
第 6製法は A環の置換基 R 4 として低級アルキル基、 低級アルケニ ル基又は低級アルキニル基を有する化合物又は置換基 R 3 として低 級アルキル基を有する化合物を製造する際の N -アルキル化反応 (以下、 この反応を N—アルキル化反応という） である。 Production Process 6 is A lower alkyl group as a substituent R 4 rings, a lower alkenyl group or a compound having a lower alkynyl group or in the production of the compound having a lower alkyl group as a substituent R 3 N - alkylation reaction (Hereinafter, this reaction is referred to as N-alkylation reaction).
A法：本発明化合物 （ I g) は、 一般式 （ I e) で示される化合物 と一般式 （XVII) で示される化合物とを反応させることにより得ら れ o Method A: The compound of the present invention (Ig) is a compound represented by the general formula (Ie) And a compound represented by the general formula (XVII)
本反応は、 常法の N -アルキル化反応法に従えばよい。  This reaction may follow a conventional N-alkylation reaction method.
① 化合物 （XVII) 力、 アルキルハラィド又はアルキルスルホネー 卜の場合 （但し、 Xが酸素原子である） ：本反応は化合物 （ I e ) と反応対応量の化合物 （XVE) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加 熱下攪拌しながら行われる。 反応を促進させるには塩基 （例えば炭 酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等の無機塩基、 トリエチルァミン等の 有機塩基） を添加するのが好ましい。  ① Compound (XVII) In the case of force, alkyl halide or alkyl sulfonate (where X is an oxygen atom): In this reaction, compound (Ie) and a corresponding amount of compound (XVE) are mixed in the above inert solvent. It is performed while stirring under cooling or heating. In order to accelerate the reaction, it is preferable to add a base (for example, an inorganic base such as potassium carbonate and sodium carbonate, and an organic base such as triethylamine).
② 化合物 （XV!I) がアルデヒドの場合： 本反応は、 脱水縮合反 応であり、 反応対応量の化合物 （ I e ) と、 アルデヒド、 R 5 - C H O (X ) と、 還元剤とを反応させる。 このアルキル化により、 前記反応式に表記する N— R 6 ではなく、 N— C H 2 — R 6 が生成 する。 ② When compound (XV! I) is an aldehyde: This reaction is a dehydration condensation reaction, in which a corresponding amount of compound (Ie) is reacted with an aldehyde, R 5 -CHO (X), and a reducing agent. Let it. This alkylation produces N—CH 2 —R 6 instead of N—R 6 shown in the above reaction formula.
この還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シ ァノホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等 が用いられる。 本反応は、 アルコール又は前記不活性溶媒中、 冷却 下乃至加熱下 （還流下） 攪拌しながら行われる。 また、 パラジウム 炭素、 酸化白金等の触媒存在下、 常圧乃至加圧下、 接触水素添加を 行ってもよい。  As the reducing agent, for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are used. This reaction is carried out in an alcohol or the above-mentioned inert solvent with stirring under cooling to heating (under reflux). Further, catalytic hydrogenation may be performed under normal pressure or under pressure in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide.
B法： ， ィ匕合物 （XH) がアルキルハラィド又はアルキルスルホネー卜の 場合： （但し、 Xは酸素原子である。 ） ：反応量の化合物 （ I f ) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。 こ の反応を促進させるためには、 水素化ナトリゥム等の塩基を添加す るのが好ましい。 又、 化合物 （I ί) 中の Υが酸素原子又は硫黄原子の場合は、 上 記塩基の代わりに t e r t一ブチルリチウム等の強塩基や酸化銀等 を添加するのが好ましい。 Method B: When the compound (XH) is an alkyl halide or an alkyl sulfonate (where X is an oxygen atom): The reaction amount of the compound (If) is cooled in the inert solvent. The heating is performed while stirring. In order to promote this reaction, it is preferable to add a base such as sodium hydride. When の in the compound (Iί) is an oxygen atom or a sulfur atom, it is preferable to add a strong base such as tert-butyllithium or silver oxide instead of the above base.
第 7製法 （N -ァリール化反応） Production method 7 (N-aryl conversion reaction)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
A A
Γ  Γ
3  Three
B B
1 •  1 •
XX
I X
Figure imgf000031_0002
IX
Figure imgf000031_0002
(式中、 R、 R' 、 R2 、 R3 、 p、 X、 Υ、 Α環、 及び A' 環は 前記の通りである。 (Wherein, R, R ′, R 2 , R 3 , p, X, Υ, ring, and A ′ ring are as described above.
A rは前記したァリール基を意味する。 ）  Ar means the above aryl group. )
本製造法は、 本発明化合物 （ I) 中 A環のアミンが 2級である化 合物 （ I e) を N—ァリール化反応させて、 ァリール置換の 3級ァ ミンである化合物 （ I i ) を得る製造法である。  This production method comprises reacting a compound (Ie) in which the amine of the A ring in the compound (I) of the present invention is secondary with an N-aryl compound to form a compound (Ii) which is an aryl substituted tertiary amine. ).
本反応は、 化合物 （I e) とその反応対応量のトリァリールビス 厶チン （X I X) とをジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ ルム等の不活性溶媒中酢酸銅等の有機金属存在下、 冷却下乃至加温 下攪拌しながら行われる。 第 8製法 In this reaction, compound (Ie) and a corresponding amount of triaryl bismuthine (XIX) are reacted with an organic solvent such as copper acetate in an inert solvent such as dichloromethane, dichloroethane or chloroform under cooling or heat. This is carried out with stirring at room temperature. 8th manufacturing method
本発明化合物中 A環の R 4 が水素原子である化合物は、 R4 が式 一 B— R7 で示される基である本発明化合物より製造される。 一つ の製法では、 R4 が式— B— R7 で示される基である本発明化合物 とその反応対応量のクロロギ酸エステル （例えば、 クロロギ酸 1一 クロ口ェチル等） とを不活性溶媒中、 室温下乃至加熱下攪拌し、 そ の後常法の加溶媒分解反応を行うことにより製造される。 他の製法 では、 R4 が式一 B— R7 で示される基である本発明化合物を触媒 (例えばパラジウム炭素、 パラジウム、 酸化白金又は水酸化パラジ ゥム等） の 在下常法により水素化反応を行うことにより製造され る o The compound of the present invention in which R 4 of ring A is a hydrogen atom is produced from the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula B-R 7 . In one production method, the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula —B—R 7 and a corresponding amount of a chloroformate (for example, 1-chloromethyl chloroformate) are reacted with an inert solvent. It is manufactured by stirring at room temperature to room temperature or under heating, followed by a conventional solvolysis reaction. In another method, the compound of the present invention in which R 4 is a group represented by the formula B-R 7 is hydrogenated by a conventional method in the presence of a catalyst (for example, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide). O
第 9製法 9th manufacturing method
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
R Q R Q
(XX)  (XX)
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
( I k)  (I k)
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 、 R5 、 R6 、 p、 X、 Υ、 Α環及 び Qは前記の通りである。 ） 本製造法は、 本発明化合物中 A環のアミンが 2級又は 3級アミン である化合物 （I i) を N—アルキル化反応により 4級アンモニゥ 厶化合物 （ I j)即ち、 本発明化合物中 A環において、 Z又は Z' (Wherein, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , p, X, Υ, Α, and Q are as defined above.) This production method comprises the step of subjecting a compound (Ii) in which the amine of the A ring in the compound of the present invention is a secondary or tertiary amine to a quaternary ammonium compound (Ij) by an N-alkylation reaction. In the ring, Z or Z '
+ ノ R 5  + No R 5
として式〉 N< ， Q—又は式 — R6 ■ Q- を有する化合 物を得る製造法である。 ここで、 化合物 （I j) とは、 一般式 （17 a)、 (Va)及び （Via) (但し q=0) で示される化合物をい い、 化合物 （ I k) とは、 一般式 （Wb)、 (Vb)及び （VIb) 等で示される化合物をいう。 また、 化合物 （ I j) が 2級アミンの とき、 化合物 （I j) 1モルに対して、 少なくとも 2モルのアルキ ル化剤 （XX) を反応させて、 4級アンモニゥ厶化合物 （ I k) を 得る。 As an expression> N <, Q-or formula - is R 6 ■ Q-process to obtain a compound having the. Here, the compound (I j) refers to a compound represented by the general formulas (17a), (Va) and (Via) (where q = 0), and the compound (I k) refers to the general formula ( Refers to compounds represented by Wb), (Vb) and (VIb). When the compound (I j) is a secondary amine, a quaternary ammonium compound (I k) is obtained by reacting at least 2 mol of the alkylating agent (XX) with respect to 1 mol of the compound (I j). Get.
本反応は、 化合物 （I j) とその反応対応量のアルキル化剤 （X X) とをジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 2—ブ 夕ノン、 ァセトン又はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 氷冷 下乃至室温下、 又は場合により加温下攪拌することにより行われる アルキル化剤としては、 低級アルキルハラィド、 低級アルキルト リフレート、 低級アルキルトシレート又は低級アルキルメシレート 等が挙げられる。 In this reaction, the compound (Ij) and the corresponding amount of the alkylating agent (XX) are reacted with an inert solvent such as dimethylformamide, chloroform, benzene, 2-butanone, acetone or tetrahydrofuran. Examples of the alkylating agent performed by stirring under ice-cooling to room temperature, or in some cases under heating, include lower alkyl halides, lower alkyl triflates, lower alkyl tosylates, lower alkyl mesylate, and the like.
第 1 0製法 No. 10 manufacturing method
R CNR CN
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
( I )  (I)
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
( Im)  (Im)
(上記式中の記号は前記と同様である。 ） (The symbols in the above formula are the same as described above.)
本製法は、 A環の置換基としてアミジノフエ二ル基を有する化合 物の製法である。 即ち、 ァ.ミジノ基を有する化合物 （ I ） は以下 (i) 、 （ii)、 （iii) の方法で合成できる。  This production method is a method for producing a compound having an amidinophenyl group as a substituent on the A ring. That is, a. Compound (I) having a midino group can be synthesized by the following methods (i), (ii) and (iii).
( i ) 二トリルをィミデー卜にさせた後、 ァミンと縮合させる方法 二トリル体 （I k) に塩酸ガス存在下、 メタノールやエタノール 等のアルコールを— 40°C乃至 0°Cで作用させ、 イミデートにした 後、 アンモニア、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アン モニゥム等のァミ ン又はァミン塩を反応させる。 溶媒としては、 メ 夕ノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン等が用いら れる。  (i) A method of condensing nitrile into an imidate and then condensing it with an amine In the presence of hydrochloric acid gas, an alcohol such as methanol or ethanol is allowed to act on the nitrile form (I k) at −40 ° C. to 0 ° C. After the imidate, an ammonia or an amine salt such as ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride or ammonium acetate is reacted. As the solvent, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran and the like are used.
(ii)二トリルをチォアミ ドとさせた後、 チォイミデートとし、 ァ ミンと縮合させる方法  (ii) A method in which nitrile is converted to thioamide, then converted to thioimidate, and condensed with amine.
二トリル体 （ I にメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、 チォアミ ド体を得る。 このチォアミ ド体は塩化水素存在下、 二トリル体 （I £) にジチォリン酸〇， 0—ジェチルを作用させても得ることがで さる。 Nitriles (I for methylamine, triethylamine, pyridi Hydrogen sulfide in the presence of an organic base such as thione and picoline to obtain a thioamide. This thioamide form can be obtained by reacting nitrile form (I £) with 〇, 0-diethyl dithiophosphate in the presence of hydrogen chloride.
上記チォアミ ド体にヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等の低級アルキ ルハロゲン化物を反応させ、 チォイミデート体とした後、 アンモニ ァ、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム等の アミン又はアミン塩を反応させる。 溶媒としては、 メタノール、 ェ 夕ノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル等が用いら れる。  A lower alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide is reacted with the thioamide to form a thioimidate, which is then reacted with an amine or an amine salt such as ammonium, ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate. As the solvent, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like are used.
(iii) 二トリルに直接ァミン、 アミン塩、 金属ァミ ド、 グルニヤ一 ル試薬を付加させる方法  (iii) Direct addition of amides, amine salts, metal amides and Grignard reagents to nitriles
二トリル体 （I に適当な溶媒中又は無溶媒で、 アンモニア、 塩化アンモニゥムとアンモニア、 チォシアン酸アンモニゥ厶、 チォ シアン酸アルキルアンモニゥム、 Me A 1 (C I) NH2 、 NaN H2 、 (CH3 ) 2 NMgB r等の試薬を付加させることにより合 成できる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド 等が用いられる。 また、 触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は' 塩化アルミニウム、 p— トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく 加速させる場合がある。 反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うこと ができる。 第 1 1製法 Nitrile form (Ammonia, ammonium chloride and ammonia, ammonium thiocyanate, alkyl ammonium thiocyanate, Me A 1 (CI) NH 2 , NaN H 2 , 3 ) 2 It can be synthesized by adding a reagent such as NMgBr, etc. Examples of the solvent include chloroform, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc. Hydrogen is used as a catalyst. In some cases, a base such as sodium chloride or an acid such as aluminum chloride or p-toluenesulfonic acid may significantly accelerate the reaction The reaction can be carried out from cooling to room temperature to heating. No. 1 manufacturing method
Figure imgf000036_0001
酸化
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Oxidation
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本製造法は、 本発明化合物中、 A環のァミンが 3級ァミンである 化合物 （ I j ) を酸化することにより、 N—ォキシド （ I n ) を得 るものである。
Figure imgf000036_0002
In this production method, N-oxide (In) is obtained by oxidizing the compound (Ij) in which the amine of the A ring is a tertiary amine in the compound of the present invention.
本反応は、 化合物 （ I j ) と、 その対応量あるいは過剰量の酸化 剤を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の不活性溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 水、 又はその混合溶媒中、 冷却下乃至 室温下、 場合により加温下攪拌することにより行われる。  In this reaction, the compound (I j) and a corresponding amount or an excess amount of the oxidizing agent are added under cooling in an inert solvent such as chloroform and dichloromethane, an alcohol such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof. The reaction is carried out by stirring at room temperature or, optionally, while heating.
酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸等の有機過酸、 過ヨウ素 酸ナトリウム、 過酸化水素等が挙げられる。  Examples of the oxidizing agent include organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide and the like.
(その他の製造法）  (Other manufacturing methods)
本発明化合物中、 R 7 が置換基で置換されていてもよいへテロ環 基及ぴァリ一ル基のうち、 アミノ基もしくはモノ低級アルキルァミ ノ基で置換された低級アルキル基を有する化合物は、 前記製造法の 他に、 R 7 が低級ァシル基で置換されているヘテロ環基、 及びァリ ール基である本発明化合物に対して、 対応するアミンを前記第 6製 法と同様の条件下反応させることにより製造される。 Among the compounds of the present invention, compounds having a lower alkyl group substituted with an amino group or a mono-lower alkylamino group among heterocyclic groups and aryl groups in which R 7 may be substituted with a substituent, The method of manufacturing In addition, the compound of the present invention in which R 7 is a heterocyclic group substituted with a lower acryl group or an aryl group is reacted with a corresponding amine under the same conditions as in the above-mentioned sixth method. It is manufactured by
本発明化合物中 R 7 がアミノフヱニル基である化合物は、 R 7 が ニトロフユニル基である本発明化合物より製造される。 一つの製法 では、 R 7 がニトロフヱニル基である本発明化合物を、 触媒 （例え ば、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 パラジウム、 酸化白金又は 水酸化パラジウム等） 存在下、 室温下乃至加温下、 水素化反応させ て得られる。 他の製法では、 R 7 がニトロフヱニル基である本発明 化合物を、 その反応対応量の鉄粉、 スズ又は亜鉛等の金属存在下、 活性溶媒中、 氷冷下乃至室温下、 場合により加温下、 還元反応させ ることにより、 得られる。 Compounds The present invention compounds wherein R 7 is Aminofuweniru group, R 7 is prepared from a compound of the invention which is Nitorofuyuniru group. In one production method, a compound of the present invention in which R 7 is a nitrophenyl group is subjected to a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst (for example, Raney nickel, palladium carbon, palladium, platinum oxide or palladium hydroxide) at room temperature or under heating. It is obtained. In another production method, the compound of the present invention in which R 7 is a nitrophenyl group is prepared by reacting the compound of the present invention in the presence of a reaction-corresponding amount of a metal such as iron powder, tin or zinc, in an active solvent, under ice-cooling to room temperature, and optionally under heating. It is obtained by a reduction reaction.
また、 本発明化合物を製造する際、 官能基の保護が必要な場合が ある。 その場合は、 適当な脱保護の操作を加え、 常法により製造で きる。  In some cases, the production of the compound of the present invention requires protection of a functional group. In that case, it can be produced by a conventional method by adding an appropriate deprotection operation.
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 あるい は常法による造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単 離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマ トグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。 産業上の利用可能性 ， 本発明化合物は、 ムスカリン M3 受容体に対して親和性及び選択 性を有し、 M3 受容体拮抗薬として、 M3 受容体が関与する種々の 疾患、 殊に過敏性腸症候群、 痙性大腸炎、 及び憩室炎等の消化器疾 患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾 患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙 縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の 予防又は治療剤として有用である。 The compound of the present invention thus produced is subjected to salt formation treatment by a conventional method as it is, or isolated and purified as a salt thereof. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention compounds have affinity and selectivity for muscarinic M 3 receptors, as M 3 receptor antagonists, various diseases M 3 receptor is involved, especially Gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, spastic colitis, and diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, respiratory diseases such as chronic bronchitis, asthma and rhinitis, and frequent urinary frequency, neurogenic bladder, Enuresis, unstable bladder, bladder spasm It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as atrophy and chronic cystitis.
特に、 本発明化合物は、 心臓等に存在する M2 受容体と比較して 平滑筋や腺組織等に存在する M3 受容体に対する選択性が高く、 心 臓等への副作用の少ない M3 受容体拮抗薬として、 特に過敏性腸症 候群、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息、 鼻炎、 及び前記尿 失禁並びに頻尿等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。 本発明化合物のムス力リン受容体に対する親和性及び拮抗作用は、 以下の試験により確認された。 In particular, the compounds of the present invention, high selectivity for M 3 receptor existing in the smooth muscle or gland tissues and the like as compared with the M 2 receptor existing in the heart or the like, few side effects M 3 receptor to mind臓等As a body antagonist, it is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for irritable bowel syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, rhinitis, and urinary incontinence and pollakiuria. The affinity and antagonism of the compound of the present invention for the musculin phosphorous receptor were confirmed by the following tests.
ムスカリン受容体親和性試験 Muscarinic receptor affinity test
a. 膜標本の調製 a. Preparation of membrane preparation
体重 20 0 gから 3 5 0 g程度の Wistar 系雄性ラッ ト （日本 S LC) の大脳皮質、 心臓および顎下腺を摘出し、 5倍容量の 1 0 0 mM 塩化ナトリウム、 1 OmM 塩化マグネシウムを含む 2 0 m M HEPESバッファ一 （pH7. 5、 以下 H E P E Sバッファ —と略） を加えて氷冷中でホモジナイズした。 これをガーゼで濾過 した後、 5 0, 0 0 0 xg, 4 °Cで 1 0分間超遠心分離を行い、 沈 殿を HE P E Sバッファ一に懸濁させ、 再び 5 0, 0 0 0 X g, 4 °Cで 1 0分間超遠心分離を行った。 この沈澱を HE PESバッファ 一に懸濁させて一 8 0°Cで保存した。 以後用時に融解して試験を行 つた。  The cerebral cortex, heart and submandibular gland of a Wistar male rat (Japan SLC) weighing about 200 g to 350 g were excised, and 5 volumes of 100 mM sodium chloride and 1 OmM magnesium chloride were added. 20 mM HEPES buffer (pH 7.5, hereinafter abbreviated as HEPES buffer) was added and homogenized under ice-cooling. After filtering this through gauze, ultracentrifugation is performed at 50,000 xg, 4 ° C for 10 minutes, and the precipitate is suspended in HE PES buffer. Ultracentrifugation was performed at 4 ° C for 10 minutes. The precipitate was suspended in HE PES buffer and stored at 180 ° C. Thereafter, the test was performed after melting at the time of use.
b. ムスカリン M,受容体結合試験 b. Muscarin M, receptor binding test
Doods らの方法 （J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242 , 257 〜262， 1987. ) を改良して行った。 大脳皮質膜標本、 [3Η] —ピレンゼ ピン （Pirenzepine ) およぴ被検化合物を 0. 5m lの HEPES ノくッファー中で 2 5で、 4 5分間インキュベートした後、 5m lの HE PESバッファ一を加えてガラスフィルター Wh a t m a n GF/B) で吸引濾過し、 5m 1の HE PESバッファーで 3回 フィルターを洗浄した。 フィルターに吸着した [3H] —ピレンゼ ピンの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。 な お受容体非特異的な結合は、 1 Mのアト口ピンを添加することに よって求めた。 本発明化合物のムスカリン M, 受容体に対する親和 性は、 Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. , 22, 3099, 1973) に従って、 標識リガンドである [3Η] —ピレンゼピンの結合を 5 0 %抑制する被検化合物の濃度 （ I C50) より算出した解離定数 (K i ) で求めた。 The method was modified from the method of Doods et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 257-262, 1987.). Cerebral cortex membrane sample, [3 Eta] - a Pirenze pin (Pirenzepine) Oyopi test compound in 2 5 in HEPES carbonochloridate Ffa of 0. 5 m l, was incubated for 4 5 minutes, the 5 m l The HE PES buffer was added, the mixture was suction-filtered through a glass filter (Whatman GF / B), and the filter was washed three times with 5 ml of HE PES buffer. The radioactivity of [ 3 H] -pirenzepine adsorbed on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Receptor non-specific binding was determined by adding 1 M atotopin. According to Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973), the affinity of the compound of the present invention for muscarinic M receptor is 50% that inhibits the binding of the labeled ligand [ 3ピ] -pirenzepine. The dissociation constant (K i) calculated from the concentration of the test compound (IC 50 ) was obtained.
c ムスカリン M2 受容体結合試験 c muscarinic M 2 receptor binding test
膜標本として心臓膜標本、 標識リガンドとして [3H] —キヌク リジニル ベンジレート （quinuclidinyl benzilate) を用いた他 は、 上記 bのムスカリン M, 受容体結合試験と同様の方法で行った。 d. ムスカリン M3 受容体結合試験 Except for using a heart membrane sample as the membrane sample and [ 3 H] -quinuclidinyl benzilate as the labeling ligand, the test was performed in the same manner as in the muscarin M-receptor binding test in b above. d. Muscarinic M 3 receptor binding test
膜標本として顎下腺膜標本、 標識リガンドとして [3H] -N- メチルスコポラミン （N-methylscopolamine ) を用いた他は、 上記 bのムス力リン^!,受容体結合試験と同様の方法で行った。 Subcutaneous submandibular gland specimen was used as the membrane specimen, and [ 3 H] -N-methylscopolamine was used as the labeling ligand, except that the same method as in b) Musculin phosphorus! went.
結果：本発明化合物中、 代表的化合物について上記試験結果を表 1に示す。 表 1からも明らかなように、 本発明化合物 （ I ) は、 M3 受容体に対して 1 0_8乃至 1 0—'° Mの K i値を有し、 M2 に比し て、 十数倍乃至数十倍高い結合性を有していた。
Figure imgf000040_0001
Results: Table 1 shows the test results of representative compounds among the compounds of the present invention. As it is apparent from Table 1, the present invention compound (I) has a K i value of 1 0_ 8 to 1 0- '° M relative to M 3 receptors, as compared with the M 2, ten It had several times to several tens times higher binding.
Figure imgf000040_0001
化合物 A ： GB. 2249093記載の化合物 ( I )  Compound A: Compound (I) described in GB.
化合物 B ： W0 93/16048 記載の実施例 1の化合物  Compound B: Compound of Example 1 described in WO 93/16048
化合物。 ： W0 93/16048 記載の実施例 1 6の化合物  Compound. : Compound of Example 16 described in WO 93/16048
化合物 D ：特開平 2 - 7 6 8 5 1号記載の実施例 1の化合物 Atropine： Merck Index ( 1 1版、 1 3 8頁）  Compound D: Compound of Example 1 described in JP-A-2-76851 Atropine: Merck Index (11th edition, page 138)
ムス力リン受容体拮抗試験 （in vivo) Muscular phosphorus receptor antagonist test (in vivo)
a . モルモッ ト気道収縮に対する試験 a. Test for guinea pig airway contraction
本試験法はコンゼッ トらの方法 （Arch. Exp. Path Pharmak, 195 This test method is based on the method of Konzet et al. (Arch. Exp. Path Pharmak, 195
71-74, 1940 ) に従って行った。 ハートレー系雄性モルモッ ト （40 0 700g) をウレタン （1. 5g/kg i. p. ) により麻酔し、 気管に力二 ユーレを揷入して人工呼吸器に接続した。 自発呼吸を止めるため、 ガラミン （2mg/kg i.v. ) を投与した。 気道収縮は Ugo Basile社の Bronc ospasm Transducer を用いて測定した。 メタコリン （5 g/ kg i.v. ) を投与することによって安定な気道収縮を 2回惹起した 後に、 被検化合物を外頹静脈に留置したカテーテルより投与し、 3 分後に再びメタコリンによる気道収縮を惹起した。 被検化合物投与 前の気道収縮に対する抑制率を求め、 投与前の気道収縮を 50%抑制 する被検化合物の用量を ID5Q値とした。 71-74, 1940). Hartley male guinea pigs (400-700 g) were anesthetized with urethane (1.5 g / kg ip), Yure was introduced and connected to a ventilator. Galamine (2 mg / kg iv) was administered to stop spontaneous breathing. Airway constriction was measured using a Bronc ospasm Transducer from Ugo Basile. After administration of methacholine (5 g / kg iv), stable airway constriction was induced twice, the test compound was administered from a catheter placed in the external vein, and three minutes later, methacholine induced airway constriction again . Calculated percent inhibition against bronchoconstriction prior to administration test compound was ID 5 Q values doses of the test compound to inhibit 50% bronchoconstriction prior to administration.
結果：代表的な化合物の値を表 2に示す。 本発明化合物 （ I ) は 数〃 g/kg乃至数百^ g/kgオーダーの ID50値を示した。 Results: Table 2 shows the values of representative compounds. The compound (I) of the present invention showed an ID50 value on the order of several g / kg to several hundred g / kg.
b. モルモッ ト排尿圧に対する試験 b. Guinea pig urination pressure test
本試験法はピーターソンらの方法 （J. Pharmacol. Methods, 21, 231-241， 1989.) に従って行った。 ハートレイ系雌性モルモッ ト This test method was performed according to the method of Peterson et al. (J. Pharmacol. Methods, 21, 231-241, 1989.). Hartley female guinea pig
(280 〜600g) をウレタン （1.5g/kg i.p.) により麻酔し、 尿道開 口部よりポリェチレンカテーテルを膀胱内に挿入して開口部を結紮 した。 カテーテルには三方活栓を接繞して生理食塩水を一定速度(280-600 g) was anesthetized with urethane (1.5 g / kg i.p.), and a polyethylene catheter was inserted into the bladder through the urethral opening to ligate the opening. A constant speed saline solution with a three-way cock attached to the catheter
(毎分 4 0 0 ^ 1 ) で注入し、 圧トランスデューサ一で注入時の膀 胱内圧を記録した。 安定な排尿反射を 2乃至 3回得た後、 外頸静脈 に留置したカテーテルより被検化合物を累積的に投与して排尿反射 時における膀胱内圧上昇を測定した。 被検化合物投与前の排尿反射 時における膀胱内圧上昇分に対する抑制率を求め、 投与前の膀胱内 圧上昇を 50%抑制する被検化合物の用量を ED50値とした。 The injection was performed at a rate of 400 × 1 min −1, and the intravesical pressure at the time of injection was recorded with a pressure transducer. After obtaining stable urination reflex two or three times, the test compound was cumulatively administered from a catheter placed in the external jugular vein, and the increase in intravesical pressure during the micturition reflex was measured. Calculated percent inhibition for intravesical pressure rise during micturition reflex prior to administration test compound, the dosage of 50% inhibition of the test compound intravesical pressure increase before administration was ED 50 value.
結果：代表的化合物の値を表 2に示す。 この結果、 本発明化合物 は、 泌尿器疾患の治療として用いられている非選択的抗コリン剤で ある Oxybutynin (ォキシブチニン） （Merck Index 1 1版， 1 1 0 0 頁） とほぼ同等乃至それ以上の作用を有していた。 C . ラッ ト唾液分泌に対する試験 Results: Table 2 shows the values of representative compounds. As a result, the compound of the present invention has almost the same effect as or more than Oxybutynin (Oxybutynin), a non-selective anticholinergic agent used for the treatment of urological diseases (Merck Index 11th edition, p. 110). Had. C. Test for rat salivary secretion
ウィスター系雄性ラッ ト （ 6週齢） をウレタン （0.8g/kg i.p.) により麻酔した。 被検化合物 （対照群は溶媒） を投与し、 1 5分後 に 0.8amol/kgのォキソトレモリンを投与した。 薬物投与はいずれ も大腿静脈より行った。 ォキソトレモリン投与直後より 5分間に分 泌する唾液を回収し、 その重量を測定した。 対照群の分泌唾液量に 対する抑制率を求め、 対照群の分泌唾液量を 50%抑制する被検化合 物の用量を ID50値とした。 Wistar male rats (6 weeks old) were anesthetized with urethane (0.8 g / kg ip). The test compound (solvent in the control group) was administered, and 15 minutes later, 0.8 amol / kg of oxotremorine was administered. All drugs were administered through the femoral vein. Saliva secreted 5 minutes after the administration of oxotremorine was collected and its weight was measured. The inhibitory rate of the control group against the amount of secreted saliva was determined, and the dose of the test compound that inhibited the amount of secreted saliva by 50% in the control group was defined as the ID 50 value.
結果：代表的化合物の値を表 2に示す。 本発明化合物の I D 50値 はアト口ピンより 4 0〜7 0倍、 ォキシブチニンより 2〜4倍低い ί直であった。 Results: Table 2 shows the values of representative compounds. ID 50 values of the compounds of the invention 4 0-7 0 times than atto port pins, were 2-4 fold lower ί straight than Okishibuchinin.
d. ラッ ト散瞳に対する試験 d. Test for rat mydriasis
ウィスター系雄性ラッ ト （6乃至 7週齢） に被験化合物 （2ml/kg) 皮下投与し、 20分後の瞳孔の直径を 0.5mm刻みでスコア化 （0 〜 6 点） した。 アト口ピン 10mg/kg を供した時の瞳孔の直径を最大直 径 （6 点） とし、 これを 100 として求めた用量反応曲線から ED50値 を算出した。 The test compound (2 ml / kg) was subcutaneously administered to male Wistar rats (6 to 7 weeks old), and the pupil diameter 20 minutes later was scored (0 to 6 points) in 0.5 mm increments. The diameter of the pupil when subjected to atto port pins 10 mg / kg the maximum diameter (6 points) were calculated ED 50 values from dose-response curves was determined as a 100.
結果：代表的化合物の値を表 2に示す。 Results: Table 2 shows the values of representative compounds.
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e . ラッ ト徐脈に対する試験 e. Test for rat bradycardia
本試験法はドゥーズらの方法 （J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242 This test method is based on the method of Douz et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 242
257-262, 1987. ) に従って行った。 ウィスター系雄性ラッ ト （12〜 16週齢） をペントバルビタールナトリウム （50mg/kg i. p. ) により 麻酔し、 頸部切開後、 左右迷走神経を切断した。 気管に力ニューレ を挿入して気道を確保した後、 眼窩よりステンレス棒を挿入して脊 髄を破壊した。 人工呼吸下 （10cc/kg で毎分 50回） 、 直腸温を 37. 5 でに保ち、 総頸動脈より心拍数を監視した。 大腿静脈に留置針を固 定し、 これより薬物投与を行った。 脊髄破壊後、 平衡状態にするた め 1 5分間静置した後、 ァテノロール （10mg/kg ) を投与した。 再 度 1 5分間の平衡後に被検化合物を投与し、 その 1 5分後にォキソ トレモリンを累積投与して心拍数の低下を測定した。 対照群の用量 反応曲線を 1 0倍右方移動させる被検化合物の用量を DR,。とした。 結果：本発明化合物 （ I ) の徐脈に对する作用は十分に低く、 数 mg/kgの投与では観察されなかった。 例えば実施例 1、 実施例 7 3、 8 4等の化合物は 4. 0 〜4. 9 mg/kg投与においても徐脈に対する作 用は見られなかった。 一方対照化合物であるァトロピンは 0. 032 mg /kg 、 ォキシプチニンは 1. 9 mg/kg の D R i。値を示した。 257-262, 1987.). Wistar male rats (12-16 weeks old) were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg / kg ip), and the vagus nerve was cut off after cervical incision. After inserting a forcenula into the trachea to secure the airway, a stainless steel rod was inserted through the orbit to destroy the spinal cord. Under artificial respiration (10 cc / kg, 50 times per minute), the rectal temperature was kept at 37.5, and the heart rate was monitored from the common carotid artery. An indwelling needle was fixed to the femoral vein, and the drug was administered from this. After spinal cord destruction, the mixture was allowed to stand for 15 minutes to equilibrate, and then atenolol (10 mg / kg) was administered. After equilibration for 15 minutes again, the test compound was administered, and after 15 minutes, oxotremorine was cumulatively administered, and the decrease in heart rate was measured. The dose of the test compound that shifts the dose-response curve of the control group by 10 times to the right is indicated by DR. And Result: The effect of the compound (I) of the present invention on bradycardia was sufficiently low, and was not observed at a dose of several mg / kg. For example, the compounds of Example 1, Examples 73 and 84, etc., did not show any effect on bradycardia even when administered at 4.0 to 4.9 mg / kg. On the other hand, the reference compound, atropine, had a DRI of 0.032 mg / kg, and oxyptinin had a Dri of 1.9 mg / kg. The value was shown.
上記ムス力リン M3 拮抗作用試験 （in vivo ) の結果、 本発明化 合物 （ I ) は排尿圧及び気道収縮に対して、 良好なムスカリン M3 拮抗作用を示した。 また、 ムスカリン M 2 受容体に関与する徐脈に 対する作用は低く、 ァトロピンと比較して百倍以上作用が弱いもの であった。 従って本発明化合物 （ I ) はムス力リン Ms 受容体に選 択的に拮抗するものであることが示された。 更に、 従来の抗コリン 剤の有していたロ渴、 散瞳等の副作用も低いものであった。 The Mus force phosphoric M 3 antagonism test (in vivo) results, the present invention of compound (I) for the micturition pressure and airway constriction showed good muscarinic M 3 antagonistic activity. Further, the action against the bradycardia involved in muscarinic M 2 receptor is low, act hundred times or more as compared to Atoropin is was weak. Accordingly, the present invention compound (I) was shown to be one that antagonizes selection択的to Mus force phosphoric M s receptor. Furthermore, the side effects of the conventional anticholinergic agents, such as locus and mydriasis, were also low.
本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含 有する製剤は、 通常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他添 加剤を用いて調製される。 One or more of the compounds of the present invention or salts thereof are contained as active ingredients. The pharmaceutical preparations are prepared using carriers, excipients, and other additives that are used in general formulation.
製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体状の非毒性医薬用 物質が挙げられる。 これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステアリ ン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリープ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリ コール等やその他常用のものが例示される。  Examples of carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances. Examples thereof include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like and other commonly used ones.
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経 口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤或 いは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態であってもよい 投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等を考慮して個々の場合に応 じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0 . 0 5〜1 0 O m g程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分 けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成 人 1回当たり、 0 . 0 0 1 m g乃至 1 O m gの範囲で 1日に 1回乃 至複数回投与される。  Administration is by oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections and intramuscular injections, suppositories, dermal preparations, inhalants or intravesical injections, etc. Parenteral administration may be in any form.The dosage is determined as appropriate according to the individual case, taking into account symptoms, age of the subject, gender, etc. The dose is about 0.05 to 10 Omg, which is administered once or in 2 to 4 divided doses. When given intravenously due to symptoms, it is usually administered in the range of 0.001 mg to 1 Omg once a day or more than once per adult.
本発明にる経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固定組成物においては、 ひとつ またはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マントニール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタ ゲイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシ ゥムのような潤滑剤や織維素グリコール酸カルシウムのような崩壊 剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギ ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は 必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such fixative compositions, the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mantonyl, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrroli. Don, meta-mate mixed with magnesium aluminate. The composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium fiber glycolate, and stabilizing agents such as lactose. Agents, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. Tablets or pills If necessary, the film may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味 剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。  Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Including ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の 溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の 溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチ レングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 了スパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され る。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水また は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態  Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline. Examples of the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like. Such compositions may further comprise adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, perspartic acid). . These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also produce sterile solid compositions which can be dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合 物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前 記一般式 （ I ) に示される化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒 和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶多形の全てを包含するもの である。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and furthermore, the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a geometry thereof and an optical structure thereof. Includes all isomers and polymorphs It is.
実施例 1 Example 1
ジフエ二ル酢酸 25. 0 g及びトリェチルァミン 1 3. 3 gのジ メチルホルムァミ ド 2 0 Om 1溶液に、 氷冷下ジフエ二ルリン酸ァ ジド 3 5. 8 gのジメチルホルムアミ ド 5 Om 1溶液を滴下し、 1 5分間攪拌後、 室温にて 1 7時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 酢酸ェチル及びトルエンの混合液で抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫 酸マグネシウムを濾去し、 濾液を 1 0 Om 1まで減圧濃縮した。 こ の溶液にトルエン 5 0 0 m lを加え、 2 0 0 m lまで再度減圧濃縮 した後、 トルエン 20 Om 1を加えた。  To a solution of 25.0 g of diphenylacetic acid and 13.3 g of triethylamine in 20 Om1 was added a solution of 35.8 g of diphenylphosphoric acid azide in 5 Om1 of dimethylformamide under ice cooling. After dropwise addition and stirring for 15 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with a mixed solution of ethyl acetate and toluene. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered off of magnesium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to 10 Om1. To this solution, 500 ml of toluene was added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure to 200 ml, and then 200 ml of toluene was added.
この溶液を 3時間加熱還流した後、 7 0°Cまで冷却し、 1 _ベン ジル— 4—ピベリジノール 25. 1 gを加え、 再度加熱還流した c 1 4時間後、 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をクロ口ホルム 5 0 0 m lに溶解し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫 酸マグネシウムを濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 9 7/ 3) で精製することにより、 1—ベンジルー 4ーピペリジル N— ベンズヒドリル力ルバメート 4 0. 6 gを無色固体として得た。 こ の 1. 5 0 gをエタノールから再結晶することにより、 1—ベンジ ルー 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト 1. 27 gを無色結晶として得た。 The solution was heated to reflux for 3 hours, 7 0 ° to C cooled, 1 _ benzyl - 4 Piberijinoru 25. 1 g was added, c 1 4 hours after heated to reflux again, after the reaction mixture was concentrated under reduced pressure The residue was dissolved in 500 ml of chloroform and washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (cloform form Z methanol = 97/3) to give 1-benzyl-4-piperidyl N-benzhydryl diluvate 40.6 g were obtained as a colorless solid. By recrystallizing 1.50 g of this from ethanol, 1.27 g of 1-benzyl 4-piperidyl N-benzhydryl potassium was obtained as colorless crystals.
化学構造式は後記の表のとおりである （以下同様） 。  The chemical structural formula is as shown in the table below (the same applies hereinafter).
融点 1 5 7— 1 5 8 °C (E t OH)  Melting point 1 5 7— 1 5 8 ° C (E t OH)
元素分析値 （C26H28N2 02 として） Elemental analysis (as C 26 H 28 N 2 0 2 )
C (%) H (%) N {%) 理論値 77. 9 7 7. 0 5 6. 9 9 C (%) H (%) N (%) Theory 77. 9 7 7. 0 5 6. 9 9
実験値 7 8. 0 2 7. 0 7 6. 9 6  Experimental value 7 8. 0 2 7. 0 7 6. 9 6
以下、 実施例 1 と同様にしてジフエニル酢酸及び 1—ベンジル— 4一ピペリジノールの代わりに以下の対応する原料化合物を用い (但し無記載のものは実施例 1 と同じものを用いた） 、 実施例 2乃 至 1 3の化合物を得た。  Hereinafter, the following corresponding starting compounds were used in place of diphenylacetic acid and 1-benzyl-4-piperidinol in the same manner as in Example 1 (however, those not described were the same as in Example 1). 2 to 13 compounds were obtained.
実施例 2 Example 2
3—キヌクリジニル N—ベンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 原料化合物： 3—キヌクリジノール  3-Quinuclidinyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride Starting compound: 3-quinuclidinol
融点 24 4 - 24 5 °C (E t OH-E t 2 0) Melting point 24 4-24 5 ° C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C21H25N2 02 C 1 として） Elemental analysis (as C 21 H 25 N 2 0 2 C 1)
C (%) H (%) N (%) C I (%) 理論値 6 7. 64 6. 76 7. 5 1 9. 5 1 実験値 6 7. 5 9 6. 7 9 7. 54 9. 5 4 実施例 3  C (%) H (%) N (%) CI (%) Theoretical 6 7. 64 6. 76 7. 5 1 9. 5 1 Experimental 6 7. 5 9 6. 7 9 7. 54 9.5 4 Example 3
3—キヌクリジニル N— （ひ一シクロへキシルベンジル） カル バメート ·塩酸塩  3-Quinuclidinyl N- (1-cyclohexylbenzyl) carbamate hydrochloride
原料化合物： ひーシクロへキシルフヱニル酢酸、 3—キヌクリジノ ール Starting compounds: cyclohexylphenylacetic acid, 3-quinuclidinol
融点 234— 2 3 6 °C (E t OH-E 12 0) Mp 234- 2 3 6 ° C (E t OH-E 1 2 0)
元素分析値 （C2】H3,N2 〇2 C 1 ' 0. 25H2 〇として） Elemental analysis (C 2 ) H 3 , N 2 〇 2 C 1 '0.25H 2 〇
C (%) H {%) N {%) C I (%) 理論値 6 5. 78 8. 28 7. 3 1 9. 2 5 実験値 6 5. 8 1 8. 1 8 7. 28 9. 1 3 実施例 4 1一べンジルー 3—ピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメ ト · 0. 5フマル酸塩 C (%) H (%) N (%) CI (%) Theoretical 6 5.78 8.28 7.3 1 9.25 5 Experimental 6 5.8 1 8. 1 8 7.28 9.1 3 Example 4 1 Benzenyl 3-piperidyl N-benzhydryl carbamate0.5 fumarate
原料化合物： 1—ベンジルー 3—ピベリジノール Starting compound: 1-benzyl-3-piberidinol
融点 1 5 3— 1 5 5 °C (E t OH-E t 2 0) Melting point 1 5 3— 1 5 5 ° C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C28H30N2O4 として） Elemental analysis value (as C 28 H 30 N 2 O 4 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 73. 34 6. 5 9 6. 1 1  C (%) H (%) N (%) Theoretical 73.34 6.59.61
実験値 73. 4 0 6. 6 5 6. 0 8  Experimental value 73.4 0 6.65 5 6.08
実施例 5 Example 5
1一べンジルー 4—ピペリジル N ( 1 , 1ージフエ二ルェチ ル） カルバメート ·塩酸塩  1 Benziru 4-piperidyl N (1, 1 diphenylethyl) Carbamate hydrochloride
原料化合物： 2， 2—ジフヱニルプロピオン酸 Starting compound: 2,2-diphenylpropionic acid
融点 2 1 1— 2 1 3°C (E t OH)  Melting point 2 1 1— 2 13 ° C (E t OH)
元素分析値 （C27H31N2 02 C 1 · 0. 1 H2 0として） Elemental analysis (as C 27 H 31 N 2 0 2 C 1 · 0. 1 H 2 0)
C {%) H {%) N (%) C 1 (%) 理論値 7 1. 6 2 6. 9 5 6. 1 9 7. 8 3 実験値 7 1. 4 4 6. 9 8 6. 0 9 8. 0 8 実施例 6  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 7 1. 6 2 6. 9 5 6. 1 9 7. 8 3 Experimental 7 1. 4 4 6. 9 8 6.0 9 8.0 8 Example 6
1—ベンジル一 4—ピペリジル N— （ひーシクロペンチルベン ジル） 力ルバメート · フマル酸塩  1-Benzyl-1-piperidyl N- (Hycyclopentylbenzil) Powerbamate Fumarate
原料化合物： ひーシクロペンチルフヱニル酢酸 Starting compound: Cyclopentylphenylacetic acid
融点 1 6 0— 1 6 2 °C (E t OH-CHs CN)  Melting point 16 0 — 16 2 ° C (EtOH-CHs CN)
元素分析値 （C29H36N2 06 として） Elemental analysis (as C 29 H 36 N 2 0 6 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 8. 4 8 7. 1 3 5. 5 1 実験値 6 8. 44 7. 1 4 5. 5 3 C (%) H (%) N (%) Theoretical 6 8. 4 8 7.1 3 5.5 5 1 Experimental value 6 8.44 7.1 4 5.5 3
実施例 7 Example 7
1—ベンジルー 4—ピペリジル N— （ひーシクロへキシルベン ジル） カルバメ一ト  1-Benzyl-4-piperidyl N- (Hycyclohexylbenzyl) carbamate
原料化合物： ひーシクロへキシルフヱニル酢酸 Starting compound: cyclohexylphenylacetic acid
融点 1 6 1— 1 6 2°C (E t OH)  Melting point 1 6 1— 1 6 2 ° C (E t OH)
元素分析値 （C26H34N2 02 として） Elemental analysis (as C 26 H 34 N 2 0 2 )
C {%) H (%) N (%) 理論値 7 6. 8 1 8. 4 3 6. 8 9  C (%) H (%) N (%) Theoretical 7 6.8 1 8.4 3 6. 8 9
実験値 7 6. 5 7 8. 44 6. 8 7  Experimental value 7 6. 5 7 8. 44 6. 8 7
実施例 8 Example 8
1—ベンジル一 4一ピペリジル N— トリチルカルバメ一ト · フ マル酸塩  1-benzyl-1-piperidyl N-tritylcarbamate fumarate
原料化合物： トリフエニル酢酸 Ingredients: Triphenylacetic acid
融点 1 1 5— 1 1 6°C (MeOH-CHs CN)  Melting point 1 15—1 16 ° C (MeOH-CHs CN)
元素分析値 （C36H36N2 06 - 0. 25 H2 0として） Elemental analysis (C 36 H 36 N 2 0 6 - as 0. 25 H 2 0)
C (%) H {%) N (%) 理論値 72. 4 0 6. 1 6 4. 6 9  C (%) H (%) N (%) Theoretical 72.4 0 6.1 6 4.69
実験値 72. 54 6. 1 0 4. 70  Experimental value 72.54 6.1 0 4.70
実施例 9 Example 9
1一ベンジル一 4ーピペリジル N— (2, 2—ジフエ二ルェチ ル） カルバメート  1-Benzyl-1-piperidyl N- (2,2-diphenylethyl) carbamate
原料化合物： 3， 3—ジフヱニルプロピオン酸 Starting compound: 3,3-diphenylpropionic acid
融点 1 04— 1 0 5 °C (E t OH-h e x a n e) 元素分析値 （C27H3。N2 02 · 0. 5 H2 0として） Mp 1 04- 1 0 5 ° C ( E t OH-h exane) Elemental analysis (as C 27 H 3 .N 2 0 2 · 0. 5 H 2 0)
C {%) H (%) N (%) 理論値 7 6. 5 7 7. 3 8 6. 6 1 C (%) H (%) N (%) Theoretical value 7 6. 5 7 7. 3 8 6. 6 1
7 6. 5 9 7. 4 7 6. 6 7 実施例 1 0  7 6.5 9 7. 4 7 6. 6 7 Example 10
1一 — 3—ピペリ ジルメチル N—ベンズヒ ドリルカル バメー ト · 0 5フマル酸塩  1-3-piperidyl methyl N-benzhydryl carbamate · 0 5 fumarate
原料化合物： 1一ベンジル一 3—ピペリ ジンメタノール Starting compound: 1-benzyl-1-3-piperidinemethanol
融点 1 54 - 1 5 6 °C (E t OH)  Melting point 1 54-1 56 ° C (E t OH)
元素分析値 (C23H32N204 · 0. 4 H20として） Elemental analysis (as C 23 H 32 N 2 0 4 · 0. 4 H 2 0)
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 72. 6 0 6. 8 9 5. 84  Theoretical value 72.6 0 6.8 9 5.84
72. 64 6. 84 5. 8 3 実施例 1 1  72. 64 6. 84 5. 8 3 Example 1 1
1一べンジルー 4一ピペリジルメチル N—ベンズヒ ドリルカル バメート  1 Benziru 4 4-Piperidylmethyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 1一べンジルー 4ーピペリジンメタノール Starting compound: 1 Benzyl 4-piperidine methanol
融点 8 2 - 8 3°C (E t 20-h e x a n e) Melting point 8 2-8 3 ° C (E t 20 -hexane)
元素分析値 (C27H30N2O2 として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6  C (%) H (%) N (%) Theoretical 78.23 7.2 2 9 6. 7 6
7 8. 34 7. 3 8 6. 7 6 実施例 1 2  7 8. 34 7. 3 8 6. 7 6 Example 1 2
1—ベンジルー 3 -ピロリジニル N—べンズヒ ドリルカルバメ 一ト  1-benzyl-3-pyrrolidinyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 1—ベンジルー 3—ピロリジノール Starting compound: 1-benzyl-3-pyrrolidinol
融点 9 6— 9 8 °C (E t zO-h e x a n e)  Melting point 9 6— 9 8 ° C (E t zO-hex e an)
元素分析値 （C25H2eN202 として） C (%) H (%) N (%) Elemental analysis (as C 25 H 2e N 2 0 2 ) C (%) H (%) N (%)
理論値 77. 6 9 6. 78 7. 25  Theory 77.6 9 6.78 7.25
実験値 77. 6 9 6. 75 7. 1 8  Experimental value 77.6 9 6.75 7.18
実施例 1 3 Example 13
1—ベンズヒ ドリル一 3— （ 1一べンジルー 4一ピペリジル） 尿 素 ·塩酸塩  1—Benzhydryl 3— (1 Benziru 4-Piperidyl) Urine and hydrochloride
原料化合物： 4—ァミノ— 1—ベンジルピペリジン Starting compound: 4-amino-1-benzylpiperidine
融点 1 8 6— 1 8 8 °C (CH2 C 12 — i—P r 20) 元素分析値 （C26H3。N3OC 1 として） Melting point 1 86— 1 88 ° C (CH 2 C 1 2 — i—Pr 20 ) Elemental analysis (C 26 H 3, as N 3 OC 1)
C (%) H {%) N (%) C 1 (% 理論値 7 1. 6 3 6. 94 9. 64 8. 1 3 実験値 7 1. 3 5 6. 94 9. 62 7. 8 9 実施例 1 4  C (%) H (%) N (%) C 1 (% theoretical 7 1. 6 3 6.94 9.64 8.13 experimental 7 1. 3 5 6. 94 9. 62 7.89 Example 14
1一べンジルー 4ーピペリ ジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 2. 0 0 gのジクロ口ェ夕ン 20 m 1溶液に、 室温下で 1一クロ 口ェチル クロ口ホルメート 1. 0 0m lを滴下し、 3時間加熱還 流した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をメタノール 20m 1に溶 解し、 4時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に 4 規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 3m 1を加え、 溶媒を留去した。 こ れにァセトニトリルを加え固化させた後、 ァセトニトリルージェチ ルエーテルから再結晶することにより、 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 2 gを無色結晶として得た c 融点 1 32— 1 3 3 °C (CH3CN-E t 20) 1 Benziru 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate 2.0 ml of dichlorobenzene 20 ml solution at room temperature was added dropwise with 1.0 ml of 1.0 ml ethylcycloethylformate at room temperature. After heating and refluxing for 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (20 ml) and heated under reflux for 4 hours, after which the solvent was distilled off. To the obtained residue, 3 ml of a 4 N hydrogen chloride solution in ethyl acetate was added, and the solvent was distilled off. C After solidification added Asetonitoriru to be this, obtained by recrystallization from § Seto nitrilase Rougier Ji ether, a 4-piperidyl N- Ben's benzhydryl carba main Ichito hydrochloride 1. 2 g as colorless crystals Melting point 1 32— 1 3 3 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C19H23N202C 1 · 1. 2H20として） Elemental analysis value (as C 19 H 23 N 2 0 2 C 1 · 1.2 H 2 0)
C (%) H {%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 1. 9 3 6. 9 5 7. 6 0 9. 6 2 実験値 6 2. 0 1 6. 6 7 7. 7 0 9. 8 5 実施例 1 5 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 6 1.9 3 6.9 5 7.6 0 9.6 2 Experimental value 6 2. 0 1 6. 6 7 7. 7 0 9. 8 5 Example 15
4 -ピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメート ·塩酸塩 1. 5 1 gのァセトニトリル 3 0m 1溶液に、 室 ί!にて 3, 4—メチレ ンジォキシフヱネチルブロミ ド 1. 0 0 g、 及び無水炭酸カリウム 1. 8 O gを加えた後、 4. 5時間加熱還流した。 空冷後、 炭酸力 リウムを濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマドグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 9 8Z2) で精 製し、 得られた無色固体をァセトニトリルージェチルエーテルから 再結晶することにより、 1— (3， 4—メチレンジォキシフエネチ ル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 3 8 gを無色結晶として得た。  4-Piperidyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride 1.51 g of acetonitrile 30 ml solution in a chamber ί! After addition of 1.8 g of anhydrous potassium carbonate, the mixture was heated under reflux for 4.5 hours. After air cooling, the potassium carbonate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form Z methanol = 98Z2), and the resulting colorless solid was washed with acetone nitrile. By recrystallizing from tyl ether, 0.38 g of 1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-piperidyl N-benzhydryl trirubamate was obtained as colorless crystals.
融点 1 32— 1 3 3 °C (CH3CN-E t 20) Melting point 1 32— 1 3 3 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C28H30N2O4 として). Elemental analysis (as C 28 H 30 N 2 O 4 ).
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 3. 34 6. 5 9 6. 1 1  C (%) H (%) N (%) Theoretical 7 3.34 6.5 9 6.1 1 1
実験値 7 3. 4 0 6. 6 1 6. 0 9  Experimental value 7 3.40.6.6 16.0.09
以下、 実施例 1 5と同様にして、 3, 4—メチレンジォキシフエ ネチルブロミ ドの代わりに以下の対応する原料化合物を用い、 実施 例 1 6乃至 5 2の化合物を得た。  Hereinafter, in the same manner as in Example 15, the following corresponding raw material compounds were used in place of 3,4-methylenedioxyphenethyl bromide to obtain compounds of Examples 16 to 52.
実施例 1 6 Example 16
1一 （3—フルォロベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメート  1- (3-fluorobenzyl) -1-4-Piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 3—フルォ口べンジルブロミ ド Starting compound: 3-Fluoro benzyl bromide
融点 1 1 5— 1 1 7°C (CH3CN)  Melting point 1 15—1 17 ° C (CH3CN)
元素分析値 （C26H27N202Fとして） C {%) H {%) N (% F {%) 理論値 74. 6 2 6. 5 0 6. 6 9 4. 5 4 実験値 74. 6 6 6. 6 4 6. 77 4. 4 5 実施例 1 Ί Elemental analysis (as C 26 H 27 N 2 0 2 F) C (%) H (%) N (% F (%) Theoretical value 74.6 26.5 0 6.6 9 4.5.4 4 Experimental value 74.6 6 6.6 4 6.77 4.45 Example 1
1— (2—クロ口ベンジル） 一 4ーピペリジル Ν—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト  1- (2-cyclobenzyl) 1-4-piperidyl ジ ル -benzhydryl carbamate
原料化合物： 2—クロ口べンジルクロリ ド Ingredients: 2-benzyl chloride
融点 1 1 8— 1 1 9°C (CH3CN) Melting point 1 1 8— 1 1 9 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C26H27N202C 1 として） Elemental analysis (as C 26 H 27 N 2 0 2 C 1)
C (%) H (%) N (%) C 1 (% 理論値 7 1. 8 0 6. 2 6 6. 4 4 8. 1 5 実験値 7 1. 7 0 6. 2 9 6. 5 2 8. 1 5 実施例 1 8  C (%) H (%) N (%) C 1 (% Theoretical 7 1.80.6.26 6.4 48.1.5 Experimental 7.1.70.6.2 96.5.2 8.15 Example 18
1一 （ 3—クロ口べンジル） 一 4ーピペリジル N —ベンズヒド リルカルバメート · シユウ酸塩  1- (3-chlorobenzene) 1-4-Piperidyl N-benzhydryl carbamate oxalate
原料化合物： 3—クロ口ベンジルブロミ ド Starting compound: 3-chloro benzyl bromide
融点 20 3 _ 204 °C (CH3CN) Melting point 20 3 _ 204 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C28H2SN206 C 1 として） Elemental analysis (as C 28 H 2S N 2 0 6 C 1)
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 64. 0 6 5. 5 7 5. 34 6. 75 実験値 6 3. 8 0 5. 52 5. 3 6 6. 8 6 実施例 1 9  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 64.0 6 5.5 7 5.34 6.75 Experimental 6 3.8 0 5.52 5.3 6 6.8 6 Example 1 9
1一 （4一クロ口ベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト  1- (4-chlorobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 4 -クロ口ベンジルブ口ミ ド Starting compound: 4-chloro benzyl bu
融点 1 3 9— 1 4 0 °C (CH3CN) 元素分析値 （C26H27N2〇2C 1 として） Melting point 1 3 9— 1 4 0 ° C (CH 3 CN) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 2 〇 2 C 1)
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 7 1. 8 0 6. 2 6 6. 44 8. 1 5 実験値 7 1. 78 6. 22 6. 4 8 8. 2 8 実施例 2 0  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 7 1.80.6.2 6 6.44 8.15 Experimental 7.78 6.22 6.4 8 8. 2 8 Example 2 0
1 - ( 3, 4ージクロ口べンジル） 一 4—ピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート  1-(3,4-dicyclobenzene) 1 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 3， 4—ジクロロべンジルクロリ ド Starting compound: 3,4-dichlorobenzyl chloride
融点 1 44°C (CH3CN) Melting point 144 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C26H26N202 C 12 として） Elemental analysis (as C 26 H 26 N 2 0 2 C 12)
C (%) H {%) N C%) C 1 {%) 理論値 6 6. 5 3 5. 5 8 5. 9 7 1 5. 1 1 実験値 6 6. 5 7 5. 5 3 5. 9 8 1 5. 1 5 実施例 2 1  C (%) H (%) NC%) C 1 (%) Theoretical value 6 6.5 3 5.5 8 5.9 7 1 5.1 1 1 Experimental value 6 6. 5 7 5.5 5 3 5. 9 8 1 5.15 Example 2 1
1— ( 4— トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N 一ベンズヒドリルカルバメート  1- (4-trifluoromethylbenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 4一トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド Starting compound: 4-Trifluoromethylbenzyl mouth
融点 1 0 6— 1 0 7 °C (CH3CN) Melting point 106-107 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H27N202F3 として） Elemental analysis (as C 27 H 27 N 2 0 2 F 3)
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 6 9. 22 5. 8 1 5. 9 8 1 2. 1 6 実験値 6 9. 0 9 5. 78 5. 9 7 1 2. 1 9 実施例 22  C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical 6 9.22 5.8 1 5.9 8 1 2.16 Experimental 6 9 0 9 5.78 5.97 1 2.19 Example 22
1 - ( 3— トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N —ベンズヒドリルカルバメート  1- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 3— トリフルォロメチルベンジルブ口ミ ド 融点 9 3°C (CH3 CN- i -P r 2 0) Starting compound: 3—Trifluoromethylbenzyl mouth Melting point 93 ° C (CH 3 CN- i -P r 20)
元素分析値 （C27H27N202F3 として） Elemental analysis (as C 27 H 27 N 2 0 2 F 3)
C (% H (%) N (%) F (%) 理論値 6 9. 22 5. 8 1 5. 9 8 1 2. 1 6 実験値 6 9. 2 6 5. 8 '6 6. 0 2 1 2. 0 9 実施例 2 3  C (% H (%) N (%) F (%) Theoretical 6 9.22 5.8 1 5.99 8 1 2.1.6 Experimental 69.2 25.8 '6 6.02 1 2.09 Example 2 3
1一 （2—メチルベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート  1-1- (2-methylbenzyl) -1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： ひ—ブロモー 0—キシレン Starting compound: H-bromo-0-xylene
融点 1 3 3— 1 34。C (CH3CN) Melting point 13 33—134. C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H30N2O2 として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )
C {%) H {%) N {%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6  C (%) H (%) N (%) Theoretical 78.23 7.2 9 6.7 6
実験値 78. 3 3 7. 3 3 6. 74  Experimental value 78.3 3 7.3 3 6.74
実施例 24 Example 24
1 - ( 3 -メチルベンジル） 一 4一ピぺリジル N—ベンズヒ ド リル力ルバメート  1- (3-Methylbenzyl) 1-41-piperidyl N-benzhydril
原料化合物： ひ—ブロモ—m—キシレン Starting compound: bromo-m-xylene
融点 9 2— 9 3 °C (Ac OE t -h e x a n e)  Melting point 9 2— 9 3 ° C (Ac OE t -h e x a n e)
元素分析値 （C27H30N2O2 として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )
C (%) H (% N (%  C (%) H (% N (%
' 理論値 7 8 23 7. 2 9 6. 7 6  '' Theoretical 7 8 23 7.2 9 6. 7 6
実験値 78 27 7. 3 1 6. 75  Experimental value 78 27 7.3 1 6.75
実施例 2 5 Example 2 5
1— (4一メチルベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト 原料化合物： ひーブロモー p—キシレン 1- (4-Methylbenzyl) 1-4-Piperidyl N-benzhydryl carbamate Starting compound: Hybromo-p-xylene
融点 1 5 5 - 1 5 6 °C (CH3CN) Melting point 15 5-15 6 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H30N2O2 として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 2 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 78. 2 3 7. 2 9 6. 7 6  C (%) H (%) N (%) Theoretical 78.2 3 7.2 9 6. 7 6
実験値 78. 25 7. 3 6 6. 78  Experimental value 78.25 7.3 6 6.78
実施例 2 6 Example 26
1 - ( 3—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト  1- (3-Methoxybenzyl) -1-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 3—メ トキシベンジルクロリ ド Starting compound: 3-Methoxybenzyl chloride
融点 9 6— 9 7 °C (A c OE t -h e x a n e)  Melting point 9 6— 9 7 ° C (A c OE t -h e x a n e)
元素分析値 （C27H30N2O3 として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 3 )
C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 3 2 7. 0 2 6. 5 1  C (%) H (%) N (%) Theoretical 75.3 3 7.0 26.5 1
実験値 75. 22 7. 1 2 6. 5 1  Experimental value 75.22 7.1 26.5 1
実施例 27 Example 27
1— ( 4—メ トキシベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ一 ト  1- (4-Methoxybenzyl) 1-4-Piperidyl N-Benzhydryl carbamate
原料化合物： 4—メ トキシベンジルクロリ ド Starting compound: 4-Methoxybenzyl chloride
融点 1 4 5— 1 4 6。C (CH3CN) Melting point 1 4 5—1 4 6. C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H30N2O3 として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O 3 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 5. 32 7. 0 2 6. 5 1  C (%) H (%) N (%) Theoretical 7 5.32 7.0 26.5 1
実験値 7 5. 3 0 7. 0 4 6. 5 6  Experimental value 7 5.3 0 7. 0 4 6.5 6
実施例 28 Example 28
1—フエネチルー 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ 一ト 1-phenethyl-4-piperidyl N-Benzhydryl carbame One
原料化合物： フエネチルプロミ ド Starting compound: phenethylpromide
融点 1 34°C (CH3CN) Melting point 1 34 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H3。N202 として） Elemental analysis (as C 27 H 3 .N 2 0 2 )
C (%) H {%) N (%) 理論値 78. 23 7. 2 9 6. 7 6  C (%) H (%) N (%) Theoretical 78.23 7.2 2 9 6. 7 6
実験値 78. 34 7. 38 6. 75  Experimental value 78.34 7.38 6.75
実施例 2 9 Example 2 9
1ーメチル一 4 -ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー ト 原料化合物： メチルョージド  1-Methyl-1-piperidyl N-benzhydryl carbamate Raw material compound: methyl oxide
融点 1 34— 1 3 5 °C (CH3CN-CHC 13) Mp 1 34- 1 3 5 ° C ( CH 3 CN-CHC 1 3)
元素分析値 （C20H24N2〇2 として） Elemental analysis value (as C 20 H 24 N 2 〇 2 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 74. 0 5 7. 4 6 8. 6 3  C (%) H (%) N (%) Theoretical 74.0 5 7.4 6 8.63
実験値 73. 8 3 7. 4 4 8. 5 5  Experimental value 73. 8 3 7. 4 4 8. 5 5
実施例 3 0 Example 30
1—プロピル一 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメー 卜  1-Propyl 4-piperidyl N-Venzhydryl carbamate
原料化合物： n—プロピルョージド Raw material compound: n-Propyl oxide
融点 9 8— 1 0 0 °C (CH3CN) Melting point 98-100 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C22H28N202 として） . Elemental analysis (as C 22 H 28 N 2 0 2 ).
C {%) H (%) N {%) 理論値 74. 9 7 8. 0 1 7. 9 5  C (%) H (%) N (%) Theoretical 74.9 7 8.0 1 7.95
実験値 75. 0 7 8. 0 6 7. 9 3  Experimental value 75. 0 7 8. 0 6 7. 9 3
実施例 3 1 Example 3 1
1—イソブチルー 4 -ピぺリジル N—べンズヒ ドリルカルバ 一ト 1-isobutyl-4-piridyl N-benzhydrylcarba One
原料化合物： ィソブチルョージド Ingredients: Isobutyroxide
融点 1 0 8— 1 0 9 °C (CH3CN) Melting point 108-109 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C23H3。N202 として） Elemental analysis (as C 23 H 3 .N 2 0 2 )
C {%) H (% N (%) 理論値 7 5. 3 8 8. 2 5 7. 64  C (%) H (% N (%) Theoretical 7 5. 3 8 8. 2 5 7. 64
実験値 75. 0 5 8. 2 9 7. 62  Experimental value 75.0 5 8.2 9 7.62
実施例 32 Example 32
1一ペンチル一 4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメー 卜  1-pentyl-1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： n—アミルョージド Raw material compound: n-amylozide
融点 8 1 °C (CHsCN)  Melting point 8 1 ° C (CHsCN)
元素分析値 （C24H32N202 として） Elemental analysis (as C 24 H 32 N 2 0 2 )
C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 75 8. 4 8 7. 3 6  C (%) H (%) N (%) Theoretical 75.75 8.4 8 7.3 6
実験値 75. 6 3 8. 5 5 7. 32  Experimental value 75.6 3 8.5 5 7.32
実施例 3 3 Example 3 3
1ーシク口へキシルメチルー 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート  1-six-mouth hexylmethyl-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： シクロへキシルメチルブロミ ド Starting compound: cyclohexylmethyl bromide
融点 1 20°C (CH3CN) Melting point 1 20 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C26H34N2〇2 として） Elemental analysis value (as C 26 H 34 N 2 〇 2 )
C (%) H {%) N (%) 理論値 7 6. 8 1 8. 4 3 6. 8 9  C (%) H (%) N (%) Theoretical 7 6.8 1 8.4 3 6.89
実験値 7 6. 8 8 8. 4 5 6. 8 5  Experimental value 7 6. 8 8 8. 4 5 6. 8 5
実施例 34 1 - [2 - (2—ヒドロキシエトキン） ェチル] 一 4一ピペリジ ル N—ベンズヒドリル力ルバメート · 0. 5フマル酸塩 原料化合物： 2— (2—クロ口エトキシ） エタノール Example 34 1- [2- (2-Hydroxyethoxy) ethyl] 1-41-piperidyl N-benzhydryl power rubamate · 0.5 fumarate Starting compound: 2- (2-chloroethoxy) ethanol
融点 1 4 9一 1 5 C (CHsCN)  Melting point 1 4 9-1 5 C (CHsCN)
元素分析値 （C25H32N206 · 0. 5H20して） Elemental analysis (C 25 H 32 N 2 0 6 · 0. 5H 2 0 to)
C {%) H {%) N (%) 理論値 64. 5 0 7. 1 4 6. 0 2  C (%) H (%) N (%) Theoretical 64.5 0 7.1 4 6.0 0 2
実験値 64. 1 9 6. 7 9 5. 8 3  Experimental value 64.1 9 6.7 9 5.8 3
実施例 3 5 Example 3 5
1一シンナミル一 4一ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ ート ' シュゥ酸  1-cinnamyl 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate '' oxalic acid
原料化合物： シンナミルブロミ ド Raw material compound: cinnamyl bromide
融点 1 82°C (E t 20-CHC 1 3 ) Melting point 1 82 ° C (Et 20 -CHC 13)
元素分析値 （C3。H32N206 · 0. 25H2 0として） Elemental analysis (as C 3 .H 32 N 2 0 6 · 0. 25H 2 0)
C {%) H (%) N {%) 理論値 6 9. 1 5 6. 2 9 5. 38  C (%) H (%) N (%) Theoretical 69.1 5 6.2 9 5.38
実験値 69. 1 5 6. 2 0 5. 3 8  Experimental value 69.1 5 6.2 0 5. 3 8
実施例 3 6 Example 3 6
1一 （2—プロピニル） 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル カルバメート  1- (2-propynyl) 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： プロパルギルブロミ ド Raw material compound: Propargyl bromide
融点 1 4 5°C ( i -P r OH)  Melting point 1 4 5 ° C (i -P r OH)
元素分析値 （C22H24N202 · 0. 2H20として） Elemental analysis (as C 22 H 24 N 2 0 2 · 0. 2H 2 0)
C {%) H (%) N (%) 理論値 75. 0 6 6. 9 9 7. 96  C (%) H (%) N (%) Theoretical 75.0 6 6.9 9 7.96
実験値 75. 28 6. 9 2 7. 93 実施例 3 7 Experimental value 75.28 6.9 2 7.93 Example 3 7
1— ( 2 -ピリジルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート  1- (2-pyridylmethyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 2 - (クロロメチル） ピリジン '塩酸塩 Starting compound: 2- (chloromethyl) pyridine'hydrochloride
融点 1 2 1 - 1 22°C (CH3CN) Melting point 1 2 1-1 22 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C 25H27N302 として） Elemental analysis (as C 25 H 27 N 3 0 2 )
C (%) H {%) N {%) 理論値 74 . 7 9 6. 78 1 0. 4 7  C (%) H (%) N (%) Theoretical 74.7 9 6.78 1 0.4.7
実験値 74. 97 6. 8 0 1 0. 4 5  Experimental value 74.97 6.8 0 1 0.4 5
実施例 3 8 Example 3 8
1一 （ 3 -ピリジルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト  1-1- (3-pyridylmethyl) -1-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 3 - (クロロメチル） ピリジン ·塩酸塩 Starting compound: 3-(chloromethyl) pyridine · hydrochloride
融点 1 4 0 - 1 4 ド C (CH3CN) Melting point 140-14 C (CH 3 CN)
元素分析値 （C 25H27N3O2 として）  Elemental analysis value (as C25H27N3O2)
C (%) H (%) N (%) 理論値 74 • 7 9 6. 78 1 0. 4 7  C (%) H (%) N (%) Theoretical 74 • 7 9 6.78 1 0.4.7
実験値 74. 9 0 6. 8 2 1 0. 4 5  Experimental value 74.9 0 6.8 2 1 0.4 5
実施例 3 9 Example 3 9
1一 （ 4一ピリジルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート  1- (4-pyridylmethyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 4一 (クロロメチル） ピリジン ·塩酸塩 Starting compound: 4- (chloromethyl) pyridine / hydrochloride
融点 1 6 2 - 1 6 3°C (CH3CN) Melting point 16 2-16 3 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C 25H27N3〇2 として） Elemental analysis value (as C 25 H 27 N 3 〇 2 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 74 . 7 9 6. 7 8 1 0. 4 7 74. 7 5 6. 8 1 0. 34 C (%) H (%) N (%) Theoretical 74. 7 9 6. 7 8 1 0. 4 7 74. 7 5 6. 8 1 0.34
実施例 4 0 Example 40
1— ( 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルメチル） 一 4ーピぺ リジル N—べンズヒドリル力ルバメート  1- (1H-benzimidazole-2-ylmethyl) 1-4-pyridyl N-benzhydryl power
原料化合物： （ 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメチル） クロ リ ド、 Starting compounds: (1H-benzimidazo-l-2-ylmethyl) chloride,
融点 24 6— 24 7 °C (E t OH)  Melting point 24 6— 24 7 ° C (E t OH)
元素分析値 （C27H28N402 として） Elemental analysis (as C 27 H 28 N 4 0 2 )
C {%) H {%) N (%) 理論値 73. 6 1 6. 4 1 1 2. 72  C (%) H (%) N (%) Theoretical 73.6 1 6.4 1 1 2.72
実験値 7 3. 4 6 6. 3 6 1 2. 73  Experimental value 7 3.4 6 6.3 6 1 2.73
実施例 4 1 Example 4 1
1— (2—ニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト  1- (2-nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 2—ニトロべンジルブロミ ド Starting compound: 2-nitrobenzyl bromide
融点 1 1 3— 1 1 4°C (Ac OE t -h e x a n e) 元素分析値 （C26H27N304 として） Mp 1 1 3- 1 1 4 ° C (Ac OE t -hexane) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 3 0 4 )
C (% H (%) N {%) 理論値 70. 1 0 6. 1 1 9. 4 3  C (% H (%) N (%) Theoretical 70.1 0 6.1 1 9.4 3
実験値 7 0. 1 6 6. 1 8 9. 4 9  Experimental value 7 0.1 6 1 8 9. 4 9
実施例 4 2 Example 4 2
1 - ( 4一二トロベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト  1- (4-nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 4一二トロべンジルブロミ ド Starting compound: 412 trobenzil bromide
融点 1 25— 1 2 6。C (E t OH)  Melting point 1 25—1 2 6. C (E t OH)
元素分析値 （C26H27N304 として） C (%) H {%) N (%) Elemental analysis (as C 26 H 27 N 3 0 4 ) C (%) H (%) N (%)
理論値 7 0. 1 0 6. 1 1 9. 4 3  Theoretical 7 0.1 0 6. 1 1 9. 4 3
実験値 7 0. 2 6 6. 23 9. 4 9  Experimental value 7 0.2 6 6. 23 9. 4 9
実施例 4 3 Example 4 3
1一 （2—キノ リルメチル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト  1- (2-quinolylmethyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 2— （クロロメチル） キノリン ·塩酸塩 Raw material compound: 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride
融点 1 1 8 - 1 2 0°C (CH3 CN-E t 2 0— hexan e) 元素分析値 （C2SH29N302 · 0. 5 H20として） Mp 1 1 8 - 1 2 0 ° C (CH 3 CN-E t 2 0- hexan e) Elemental analysis (as C 2S H 29 N 3 0 2 · 0. 5 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 理論値 75. 6 3 6. 5 7 9. 1 2  C (%) H (%) N (%) Theoretical 75.6 3 6.5 79.1 1 2
実験値 75. 8 9 6. 62 9. 1 3  Experimental value 75. 8 9 6.62 9. 1 3
実施例 4 4 Example 4 4
1一 （ 1—ナフチルメチル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ド リルカルバメート  1- (1-naphthylmethyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 1一 （クロロメチル） ナフタレン Raw material compound: 11- (Chloromethyl) naphthalene
融点 1 4 9一 1 5 0°C (CHsCN)  Melting point 1 49 1 150 ° C (CHsCN)
元素分析値 （C3。H3。N2〇2 として） Elemental analysis (as C 3 .H 3 .N 2 〇 2)
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 7 9. 9 7 6. 7 1 6. 22  Theory 7 9. 9 7 6. 7 1 6. 22
実験値 7 9. 9 9 6. 7 8 6. 2 1 .  Experimental value 7 9. 9 9 6. 7 8 6.2 1.
実施例 4 5 Example 4 5
1一 （2—ナフチルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート · フマル酸塩  1- (2-naphthylmethyl) 1-piperidyl N-benzhydryl carbamate fumarate
原料化合物： 2— （プロモメチル） ナフタレン Raw material compound: 2- (promomethyl) naphthalene
融点 1 6 4 - 1 6 5 °C (Me OH - CH3CN) 元素分析値 （C34H34N2Oe として） Melting point 16 4-16 5 ° C (Me OH-CH 3 CN) Elemental analysis (as C 34 H 34 N 2 O e )
C (%) H (%) N (%) 理論値 72. 0 7 6. 0 5 4. 94  C (%) H (%) N (%) Theoretical 72.0 7 6.0 5 4.94
実験値 72. 0 0 6. 0 3 4. 9 2  Experimental value 72. 0 0 6. 0 3 4. 9 2
実施例 4 6 Example 4 6
1 - ( 3—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト ·塩酸塩  1- (3-nitrobenzyl) -1-piperidyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド Starting compound: 3-Nitrobenzyl chloride
融点 1 5 0。C (CH3 CN— i— P r 20) Melting point 150. C (CH 3 CN— i— P r 20 )
元素分析値 （C26H28N304C 1 として） Elemental analysis (as C 26 H 28 N 3 0 4 C 1)
C {%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 64. 7 9 5. 8 6 8. 72 7. 3 6 実験値 64. 78 5. 8 9 8. 75 7. 2 5 実施例 4 7  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 64.7 9 5.8 6 8.72 7.36 Experimental 64.78 5.8 9 8.75 7.25 Example 4 7
1— ( 3—シァノベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート ·塩酸塩  1- (3-cyanobenzyl) 1 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride
原料化合物： 3—シァノベンジルブ口ミ ド Starting compound: 3-cyanobenzylbutane
融点 1 84 - 1 8 6 °C (CH3CN) Melting point 1 84-1 86 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H28N302C 1 · 0 2H20として） Elemental analysis value (as C 27 H 28 N 3 0 2 C 1 · 0 2H 20 )
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 9. 6 5 6. 1 5 9. 0 3 7. 6 1 実験値 6 9. 6 8 6. 0 8 9. 0 5 7. 3 8 実施例 4 8  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 69.6 66.1 5 9.0 37.6 1 Experimental 69.6 66.0 08.90 5 7.38 Example 4 8
1— (2—ピラジニルメチル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリルカルバメート ·塩酸塩  1- (2-pyrazinylmethyl) -1-piperidyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride
原料化合物： 2— （プロモメチル） ピラジン 融点 1 0 5 - 1 1 2°C (CH3CN) Starting compound: 2— (Promomethyl) pyrazine Melting point 10 5-1 1 2 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C24H27N402 C 1 · H20として） Elemental analysis (as C 24 H 27 N 4 0 2 C 1 · H 2 0)
C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 3. 0 8 6. 4 0 1 2. 2 6 7. 7 6 実験値 6 2. 8 7 6. 3 0 1 2. 3 1 7. 9 8 実施例 4 9  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical value 6 3.0.0 8 6.40 1 2.26 6 7.76 6 Experimental value 6 2.8 7 6. 3 0 1 2 3 1 7. 9 8 Example 4 9
1— ( 4一ビフヱ二リルメチル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ' シユウ酸塩  1- (4-biphenyl-2-methyl) -1-piperidyl N-benzhydrylcarbamate '' oxalate
原料化合物： 4一 （クロロメチル） ビフヱニル Starting compound: 4- (chloromethyl) biphenyl
融点 20 3— 2 0 4 °C (CH3CN) Melting point 20 3—204 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C34H34N206 として） Elemental analysis (as C 34 H 34 N 2 0 6 )
C (%) H (%) N {%) 理論値 72. 0 7 6. 0 5 4. 9 4  C (%) H (%) N (%) Theoretical 72.0 7 6.0 5 4.94
実験値 7 1. 95 5. 9 6 4. 8 8  Experimental value 7 1.95 5.9 6 4. 8 8
実施例 5 0 Example 5 0
1 - ( 3, 4ージメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメ一ト · シユウ酸塩  1- (3,4-dimethylbenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate oxalate
原料化合物： 3, 4—ジメチルペンジルクロリ ド Raw material compound: 3,4-dimethylpentyl chloride
融点 1 7 8— 1 8 0 °C (CHsCN-E t 20) Melting point 1 7 8 1 8 0 ° C (CHsCN-E t 20 )
元素分析値 （C30H34N2O6 として） Elemental analysis (as C 30 H 34 N 2 O 6 )
C {%) H {%) N (%) 理論値 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0  C (%) H (%) N (%) Theoretical 6 9.4 8 6.6 1 5.40
実験値 6 9. 4 9 6. 5 3 5. 3 5  Experimental value 6 9.4 9 6.5 3 5. 3 5
実施例 5 1 Example 5 1
1一 （2， 3—ジメチルベンジル） 一 4 ピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート · シユウ酸塩 原料化合物： 2， 3—ジメチルペンジルクロリ ド 1- (2,3-dimethylbenzyl) 1-4 piperidyl N-benzhydryl carbamate oxalate Starting compound: 2,3-dimethylpentyl chloride
融点 1 25— 1 28 °C (CH3CN-E t 20) Melting point 1 25-1 28 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C30H34N2O6 として） Elemental analysis (as C 30 H 34 N 2 O 6 )
C (% H {%) N (%) 理論値 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0  C (% H (%) N (%) Theoretical 6 9. 4 8 6. 6 1 5. 4 0
実験値 6 9. 22 6. 6 1 5. 3 0  Experimental value 6 9.22 6.6 1 5.30
実施例 52 Example 52
1一 （3—ブロモベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメート · シユウ酸塩  1- (3-bromobenzyl) -1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate oxalate
原料化合物： 3—ブロモベンジルブ口ミ ド Starting compound: 3-bromobenzylbutane
理化学的性状： Physicochemical properties:
融点 1 9 7— 1 9 9 °C (CH3CN— THF) Melting point 1997—199 ° C (CH 3 CN—THF)
元素分析値 （C28H2aN2OeB rとして） Elemental analysis (as C 28 H 2a N 2 O e B r)
C (%) H {%) N (%) B r (%) 理論値 5 9. 0 6 5. 1 3 4. 9 2 1 4. 0 3 実験値 5 9. 1 7 5. 22 4. 78 1 3. 6 6 実施例 5 3  C (%) H (%) N (%) B r (%) Theoretical value 5 9.0 6 5. 1 3 4.9 2 1 4.03 Experimental value 5 9. 1 7 5.22 4.78 1 3.6 6 Example 5 3
4ーピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 0. 8 0 g、 2—フルアルデヒド 0. 22 gの 1， 2—ジクロロェタン 懸濁液 1 0m lに、 アルゴン気流下、 室温にてトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム 1. 54 gを少量ずつ加え、 室温にて 4時間攪 拌した。 反応液に飽和食塩水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 pH 9とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0/1 ) で精製することにより、 1一フルフリル一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメ― ト 0. 7 9 gを無色固体として得た。 4-piperidyl N-benzhydryl power rubamate hydrochloride 0.80 g, 2-furaldehyde 0.22 g 1,2-dichloroethane suspension in 10 ml, at room temperature under argon stream at room temperature 1. 54 g was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A saturated saline solution and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution to adjust the pH to 9, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form: form Z methanol = 100/1) to give 0.79 g of 1-furfuryl-1-piperidyl N-benzhydryl carbamate was obtained as a colorless solid.
1一フルフリル一 4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ —ト 0. 4 0 gをメタノール 1 0m lに溶解し、 フマル酸 0. 1 1 gを加え、 減圧下濃縮後、 ァセトニトリルーェ一テルより再結晶し、 1—フルフリル一 4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一 ト ·フマル酸塩 0. 4 3 gを無色針状晶として得た。  Dissolve 0.44 g of 1-furfuryl-1-41-piperidyl N-benzhydrylcarbamate in 10 ml of methanol, add 0.11 g of fumaric acid, concentrate under reduced pressure, and concentrate on acetone. The crystal was recrystallized from ether to obtain 0.43 g of 1-furfuryl-14-piperidyl N-benzhydrylcarbamate fumarate as colorless needles.
融点 1 9 5— 1 9 6 °C (CH3CN— E t 20) Melting point 1 95—1 96 ° C (CH 3 CN—Et 20 )
元素分析値 （C28H30N2O7 として） Elemental analysis value (as C 28 H 30 N 2 O 7 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 & 6. 3 9 5. 9 7 5. 5 3  C (%) H (%) N (%) Theoretical & 6. 3 9 5.9 7 5.5 3
実験値 6 6. 24 6. 0 3 5. 5 0  Experimental value 6 6.24 6.0 3 5.5 0
以下、 実施例 5 3と同様にして 2—フルアルデヒドの代わりに以 下の対応する原料化合物を用い、 実施例 5 4乃至 6 1の化合物を得 実施例 54  The following corresponding starting compounds were used in place of 2-furaldehyde in the same manner as in Example 53 to obtain the compounds of Examples 54 to 61. Example 54
1— (3—フリルメチル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリ ルカルバメート · フマル酸塩  1- (3-furylmethyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate fumarate
原料化合物： 3—フルアルデヒド Starting compound: 3-furaldehyde
融点 1 8 5 - 1 8 6 °C (Me OH— CH3CN) Melting point 1 85-1 86 ° C (Me OH— CH 3 CN)
元素分析値 （C28H30N2O7 として） Elemental analysis value (as C 28 H 30 N 2 O 7 )
C (% H (%) N (%  C (% H (%) N (%
理論値 6 6. 3 9 5. 9 7 5. 5 3  Theoretical 6 6. 3 9 5. 9 7 5.5 3
実験値 6 6. 4 1 5. 9 7 5. 6 3  Experimental value 6 6.4 1 5.9 7 5. 6 3
実施例 5 5 Example 5 5
1— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート 1- (3,4-methylenedioxybenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： ピぺロナール Ingredients: Pironal
融点 1 1 9— 1 20°C (CH3CN) Melting point 1 1 9-1 20 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C27H28N204 として） Elemental analysis (as C 27 H 28 N 2 0 4 )
C (%) H (96) N {%) 理論値 72. 9 5 6. 3 5 6. 30  C (%) H (96) N (%) Theoretical 72.9 5 6.3 5 6.30
実験値 72. 6 5 6. 5 1 6. 25  Experimental value 72.6 5 6.5 1 6.25
実施例 5 6 Example 5 6
1一 （4ージメチルァミノベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベ ンズヒドリルカルバメ一ト · 2塩酸塩  1- (4-dimethylaminobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate dihydrochloride
原料化合物： 4—ジメチルァミノベンズアルデヒド Starting compound: 4-dimethylaminobenzaldehyde
融点 1 6 2— 1 6 7 °C (E t OH— E t 20) Melting point 1 6 2— 1 6 7 ° C (E t OH—E t 20 )
元素分析値 （C28H35N302C 12 · 0. 75H2 〇として） Elemental analysis (as C 28 H 35 N 3 0 2 C 1 2 · 0. 75H 2 〇)
C {%) H {%) N (%) . C 1 (%) 理論値 6 3. 4 5 6. 9 4 7. 9 3 1 3. 3 8 実験値 6 3. 4 3 6. 82 7. 9 9 1 3. 1 9 実施例 5 7  C (%) H (%) N (%) .C 1 (%) Theoretical 6 3.4 5 6. 9 4 7. 9 3 1 3.38 8 Experimental 6 3. 4 3 6. 82 9 9 1 3.1 9 Example 5 7
1一 （ 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズ ヒ ドリルカルバメート · フマル酸塩  1- (4-hydroxybenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate fumarate
原料化合物： 4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド Starting compound: 4-hydroxybenzaldehyde
融点 1 5 6— 1 5 7 °C (Me OH - CH3CN) Melting point 1 5 6— 1 5 7 ° C (Me OH-CH 3 CN)
元素分析値 （C3。H32N2〇7 として） Elemental analysis (as C 3 .H 32 N 2 〇 7)
C {%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 6 7. 6 6 6. 0 6 5. 2 6  Theoretical 6 7. 6 6 6. 0 6 5. 2 6
実験値 6 7. 3 8 6. 0 6 5. 2 5  Experimental value 6 7. 3 8 6. 0 6 5. 25
実施例 5 8 1 一 （4—エトキシベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバメート · フマル酸塩 Example 5 8 1- (4-ethoxybenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl power rubamate fumarate
原料化合物： 4—エトキシベンズアルデヒ ド Starting compound: 4-ethoxybenzaldehyde
融点 1 0 8 - 1 0 9 °C (Me OH-CHsCN)  Melting point 108-109 ° C (Me OH-CHsCN)
元素分析値 （C32H36N207 として） Elemental analysis (as C 32 H 36 N 2 0 7 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 7. 8 7 6. 6 1 5. 1 1  C (%) H (%) N (%) Theoretical 6 7. 8 7 6. 6 1 5.1 1 1
実験値 6 8. 1 2 6. 4 1 5. 0 0  Experimental value 6 8. 1 2 6. 4 1 5. 00
実施例 5 9 Example 5 9
1 — ( 4ーメチルチオベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒ ドリルカルバメート · フマル酸塩  1 — (4-methylthiobenzyl) 1-piperidyl N-benzhydrylcarbamate fumarate
原料化合物： 4一 （メチルチオ） ベンズアルデヒド Starting compound: 4- (methylthio) benzaldehyde
融点 21 8— 220 °C (E t OH - E t 20) Melting point 21 8—220 ° C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C3，H34N206 Sとして） Elemental analysis (as C 3, H 34 N 2 0 6 S)
C (% H {%) N (96) S (%) 理論値 6 6. 1 7 6. 0 9 4. 9 8 5. 7 0 実験値 6 5. 7 8 5. 8 7 5. 0 1 5. 6 9 実施例 6 0  C (% H (%) N (96) S (%) Theoretical value 6.6.1 7 6.0 9 4.99 8 5.70 Experimental value 6 5. 7 8 5. 8 7 5. 0 1 5 . 6 9 Example 6 0
1 一 [4— (メチルスルフィニル） ベンジル] — 4—ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩  1 [4- (Methylsulfinyl) benzyl] — 4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate fumarate
原料化合物： 4— (メチルスルフィニル） ベンズアルデヒド 融点 1 7 5— 1 7 6 °C (E t OH - CH3CN) Starting compound: 4- (methylsulfinyl) benzaldehyde mp 1 7 5- 1 7 6 ° C (E t OH - CH 3 CN)
元素分析値 （C31H34N207Sとして） Elemental analysis (as C 31 H 34 N 2 07S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 4. 3 4 5. 9 2 4. 8 4 5. 5 4 実験値 6 4. 2 3 5. 9 7 4. 8 0 5. 7 0 実施例 6 1 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 6 4. 3 4 5. 9 2 4. 8 4 5. 5 4 Experimental 6 4. 2 3 5. 9 7 4.80 5.70 Example 6 1
1一 [4一 （メチルスルホニル） ベンジル] — 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · フマル酸塩  1- [4- (Methylsulfonyl) benzyl] — 4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate fumarate
原料化合物： 4一 （メチルスルホニル） ベンズアルデヒド 理化学的性状： Starting compound: 41- (methylsulfonyl) benzaldehyde Physicochemical properties:
融点 1 8 1 - 1 8 2°C (E t OH - CH3CN) Melting point 18 1-18 2 ° C (E t OH-CH 3 CN)
元素分析値 （C31H34N208 S · 0. 7 5 H20として） Elemental analysis (as C 31 H 34 N 2 0 8 S · 0. 7 5 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 1. 22 5. 8 8 4. 6 1 5. 2 7 実験値 6 1. 25 5. 64 4. 44 5. 2 9 実施例 62  C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 6 1.22 5.8 8 4.6 1 5.2 7 Experimental 6 1.25 5.64 4.44 5.29 Example 62
4 -ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 0 0 g及びトリエチルァミ ン 0. 2 9 gのエタノール 1 5m l溶液 に 2—チォフェンカルバルデヒド 0. 3 6 gを加え、. 室温にて 1時 間攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 1 3 gを加え、 さらに 一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に水 5 0m lを加え 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール = 1 9/1 ) で精製することにより、 1― (2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一 ト 0. 3 6 gを無色油状物として得た。  To a solution of 1.0 g of 4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate hydrochloride and 0.29 g of triethylamine in 15 ml of ethanol was added 0.36 g of 2-thiophenecarbaldehyde. After stirring at room temperature for 1 hour, 0.13 g of sodium borohydride was added, and the mixture was further stirred overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 50 ml of water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 19/1) to give 1- (2-thenyl) -14-piperidyl N-benzhydrylcarbamate. 0.36 g of the product was obtained as a colorless oil.
1— (2—テニル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカル バメート 0. 3 6 gをエタノールに溶解し、 フマル酸 0. 1 0 gを 加えた後、 溶媒を減圧留去し、 得られた無色固体をクロ口ホルムか ら再結晶することにより、 1— (2—テニル） — 4—ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 0. 2 9 gを無色結 晶として得た。 Dissolve 0.36 g of 1- (2-thenyl) -1-4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate in ethanol, add 0.10 g of fumaric acid, evaporate the solvent under reduced pressure, and obtain the colorless obtained. The solid was recrystallized from mouth form to give 0.29 g of 1- (2-thenyl) -4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate fumarate in a colorless manner. Obtained as crystals.
融点 1 9 0— 1 9 C ( C H C 1 3 ) Mp 1 9 0- 1 9 C (CHC 1 3)
元素分折値 （C28H3。N206 S · 0. 2 5 H20として） Elemental folding value (as C 28 H 3 .N 2 0 6 S · 0. 2 5 H 2 0)
C (% H (%) N {%) S {%) 理論値 6 3. 8 0 5. 8 3 5. 3 1 6. 0 8 実験値 6 3. 5 3 5. 6 5 5. 1 7 6. 0 8 実施例 6 3  C (% H (%) N (%) S (%) Theoretical 63.8 0 5.8 35.3 3.16.08 Experimental 63.5 55.6 55.15.16 . 0 8 Example 6 3
1 ) 水素化ナトリウム （6 0 %) をアルゴン気流下、 へキサンで洗 浄し、 エチレングリコールジメチルエーテル 3 0 m 1を加え、 氷冷 下、 ェチル ジェチルホスホノアセテート 4. 9 3 gのエチレング リコールジメチルエーテル溶液 2 Om lを滴下した。 氷冷下 1 0分 間攪拌した後、 1一べンジルー 4—ピぺリ ドン 3. 7 9 gのェチレ ングリコールジメチルエーテル溶液 1 5m 1を滴下した。 反応液を 室温にて 1時間攪拌した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去し、 ェチル （ 1一べンジルー 4—ピぺ リジリデン） ァセテ一トの粗製物 5. 1 4 gを黄色油状物として得 た。  1) Wash sodium hydride (60%) with hexane under an argon stream, add ethylene glycol dimethyl ether (30 ml), and cool under ice-cooling. Ethyl getyl phosphonoacetate 4.93 g of ethylene glycol 2 Oml of dimethyl ether solution was added dropwise. After stirring for 10 minutes under ice-cooling, a solution of 3.79 g of 1-benzyl-4-piridone in 15 ml of ethylene glycol dimethyl ether was added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude ethyl (1-benzylidene 4-pyridylidene) acetate 5. 14 g were obtained as a yellow oil.
質量分析値 （mZz) ： (E I ) 2 5 9 ( +) Mass spectrometry value (mZz): (EI) 25 9 ( + )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 、 TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ I . 2 6 ( 3 Η, t, J= 7. 2Hz) ,  δ I. 26 (3 Η, t, J = 7.2 Hz),
2. 2 0 - 2. 6 5 ( 6 H, m) ，  2.20-2.65 (6 H, m),
2. 9 8 ( 2 H, t， J= 5. 9 Hz) ,  2.98 (2 H, t, J = 5.9 Hz),
3. 5 2 ( 2 H, s ) ,  3.5 2 (2 H, s),
4. 1 4 (2H, q, J = 7. 2 Hz) ,  4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz),
5. 6 3 ( 1 H, s) ， 7. 3 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m) 5.6 3 (1 H, s), 7.30-7.50 (5H, m)
2 ) ェチル （ 1一べンジルー 4 -ピペリジリデン） ァセテ一ト 5 . 1 4 gをエタノール 1 0 Om 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭 素 0. 5 0 g存在下、 常温常圧の水素雰囲気下 20分間攪拌した。 触媒を減圧濾去し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に、 20 %水 酸化力リゥム水溶液 20m 1、 エタノール 4 Om 1を加え、 室温に て一晩攪拌した。 エタノールを減圧下留去し、 1規定塩酸を用い中 和し、 クロ口ホルムで洗浄した。 得られた水層を減圧下濃縮し、 残 渣にクロ口ホルム—エタノールを加え、 不溶物を濾去した後、 減圧 下溶媒を留去することにより、 1—ベンジルー 4 -ピペリジル酢酸 の粗製物 3. 5 2 gを得た。 これにべンズヒドリルァミ ン 2. 3 8 g、 ジメチルホルムアミ ド 5 Om 1を加え、 氷冷下ジフエニルリン 酸アジド 4. 5 7 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5m 1、 トリェチ ルァミン 1. 6 8 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5 m 1を順に滴下 し、 室温にて一晩攪拌した。 2) Dissolve 5.14 g of ethyl (1-benzylidene 4-piperidylidene) acetate in 10 Om1 of ethanol, and add 0.5% of 10% palladium / carbon in the presence of 0.50 g of hydrogen at normal temperature and normal pressure. The mixture was stirred under an atmosphere for 20 minutes. The catalyst was removed by filtration under reduced pressure, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 20 ml of a 20% aqueous oxidizing water solution and 4 Om1 of ethanol were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethanol was distilled off under reduced pressure, neutralized with 1N hydrochloric acid, and washed with chloroform. The obtained aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and chloroform-form ethanol was added to the residue. The insoluble material was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 1-benzyl-4-piperidylacetic acid. 3.52 g were obtained. To this was added 2.38 g of benzhydrylamine and 5 Om1 of dimethylformamide, and under ice-cooling 4.57 g of diphenylphosphate azide in 5 ml of dimethylformamide and 1.68 g of triethylamine in dimethylformamide. 5 ml of a formamide solution was sequentially added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルー トルエン （ 1 : 1 ) の混液で 抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和 食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 5 0/1 ) で精製することにより、 N—ベンズヒドリル _ 2— （ 1—ベンジルー 4—ピペリジル） ァセ トアミ ド 2. 84 gを得た。 このうち 5 0 Omgを酢酸ェチルーへ キサンから再結晶することにより、 N—べンズヒドリル一 2— （ 1 一べンジルー 4一ピペリジル） ァセトアミ ド 25 Omgを無色針状 晶として得た。  The reaction solution was poured into ice water and extracted with a mixture of ethyl acetate-toluene (1: 1). The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form-form methanol = 50/1) to give 2.84 g of N-benzhydryl_2- (1-benzyl-4-piperidyl) acetamide. Was. Of these, 50 Omg was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 25 Omg of N-benzhydryl-12- (1-benzylidyl-piperidyl) acetamide as colorless needles.
融点 1 24— 1 25 °C (A c OE t— h e x a n e) 元素分析値 （C27H30N2〇として） Melting point 1 24— 1 25 ° C (A c OE t— hexane) Elemental analysis value (as C 27 H 30 N 2 〇)
C (%) H (%) N (%) 理論値 8 1. 3 7 7. 5 9 7. 0 3  C (%) H (%) N (%) Theoretical 8 1.3 7 7.5 9 7.03
実験値 8 1. 2 1 7. 6 9 6. 9 8  Experimental value 8 1. 2 1 7. 6 9 6. 9 8
実施例 64 Example 64
ベンズヒドリルイソチオシァネート 5 0 0 g及び 4—アミノ 1—ベンジルピペリジン 4. 20 gのジクロロェタン 5 Om l溶液 を 70°Cで 9時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 1 9/1 ) で精製し、 さらにジェチルエーテル—へキサンから再結晶 することにより 1—ベンズヒ ドリル一 3— （ 1一ベンジル一 4一 ピペリジル） チォ尿素 7. 0 9 gを無色結晶として得た。  A solution of 500 g of benzhydryl isothiocyanate and 4.20 g of 4-amino 1-benzylpiperidine in 50 mL of dichloroethane was stirred at 70 ° C. for 9 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (formaldehyde methanol: 19/1), and recrystallized from getyl ether-hexane to give 1-benzhydryl monohydrate. 7.09 g of 3- (1-benzyl-1-41-piperidyl) thiourea was obtained as colorless crystals.
融点 1 37— 1 3 9 °C (E t 20— h e X a n e) Melting point 1 37— 1 3 9 ° C (E t 20 — he Xane)
元素分析値 （C26H29N3S · 0. 25H20として） Elemental analysis value (as C 26 H 29 N 3 S · 0.25 H 20 )
C {%) H {%) N (%) S (%) 理論値 74. 3 3 7. 0 8 1 0. 0 0 7. 6 3  C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 74.3 3 7.08 1 0 .0 0 7.6 3
74. 4 3 7. 2 1 9. 75 7. 5 0 実施例 6 5  74. 4 3 7. 2 1 9.75 7.50 Example 6 5
1 - ( 4一二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメ一ト 1. 0 0 gをエタノール 1 0m l及びメ夕ノール 1 0m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネ一ニッケル存在下、 水素雰囲気 中、 接触還元を行った。 ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール = 4 9/1 ) で精製することにより、 1— (4 ーァミ ノベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバ メート 0. 8 0 gを淡黄色油状物として得た。 1— ( 4ーァミ ノベンジル） 一 4ーピペリ ジル N—ベンズヒ ド リル力ルバメート 0. 8 0 gをエタノール 1 Om 1に溶解し、 フマ ル酸 0. 22 gを加えた後、 溶媒を減圧留去して得られた淡黄色固 体をァセトニトリルから再結晶することにより 1— (4ーァミノ ベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト · フマル酸塩 0. 70 gを淡黄色結晶として得た。 Dissolve 1.0 g of 1- (4-nitrobenzyl) -1-piperidyl N-benzhydryl carbamate in a mixed solvent of 10 ml of ethanol and 10 ml of methanol, and place in a hydrogen atmosphere in the presence of Raney nickel Medium and catalytic reduction was performed. After Raney nickel was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 49/1) to give 1- (4-aminobenzyl) -1-piperidyl. 0.80 g of N-benzhydryl potato rubamate was obtained as a pale yellow oil. Dissolve 0.80 g of 1- (4-aminobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl rubamate in 1 Om1 of ethanol, add 0.22 g of fumaric acid, and evaporate the solvent under reduced pressure. The pale yellow solid obtained was recrystallized from acetonitrile to give 0.70 g of 1- (4-aminobenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl-rubamate fumarate as pale yellow crystals.
融点 1 7 9 - 1 80 °C (CH3CN) Melting point 1 7 9-1 80 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C3。H33N3Os として） Elemental analysis (as C 3 .H 33 N 3 O s )
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 7. 7 8 6. 2 6 7. 9 0  C (%) H (%) N (%) Theoretical 6 7.7 8 6.2 6 7.90
実験値 6 7. 5 3 6. 3 0 7. 8 7  Experimental value 6.7.5 3 6.3 0 7.87
実施例 6 5と同様にして以下の化合物を得た。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 65.
実施例 6 6 Example 6 6
1— (2—ァミ ノベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメー ト  1- (2-aminobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 1一 （2—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズビドリルカルバメート Starting compound: 1- (2-nitrobenzyl) -1-piperidyl N-benzvidryl carbamate
融点 1 7 8— 1 7 9 °C (Ac OE t -h e x a n e) 元素分析値 （C26H29N302 · 0. 2H20として） Mp 1 7 8- 1 7 9 ° C (Ac OE t -hexane) Elemental analysis (as C 26 H 29 N 3 0 2 · 0. 2H 2 0)
C {%) H (%) N {%) 理論値 74. 5 1 7. 0 7 1 0. 0 3  C (%) H (%) N (%) Theoretical 74.5 5 7.70 7 1 0.03
実験値 74. 5 2 7. 02 9. 9 5  Experimental value 74.5 2 7.02 9.95
実施例 6 7 Example 6 7
4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメー ト 1. 0 7 の ジクロロメタン 1 0m l溶液に、 室温下ト リフヱニルビス厶チン 1 . 8 2 g及び無水酢酸銅 0. 3 1 gを加え、 1 8時間攪拌した。 反 応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 3ノ 2) で精製することに より、 1一フエ二ルー 4ーピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバ メート 0. 7 8 gを無色固体として得た。 To a solution of 4-piperidyl N-benzhydryl sorbate 1.07 in 10 ml of dichloromethane was added 1.82 g of trifenylbismuthine and 0.31 g of anhydrous copper acetate at room temperature and stirred for 18 hours. . Anti After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate = 3-2) to obtain 1-phenyl-2-ethyl 4-piperidyl N-benzhydryl acetate. .78 g were obtained as a colorless solid.
これをメタノール 1 Om lに溶解し、 シユウ酸 0. 1 8 gを加え た後、 溶液を減圧濃縮して得られた無色固体を、 ァセトニトリル - ジェチルエーテルから再結晶することにより、 1一フエニル— 4 - ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' シユウ酸塩 0. 4 4 gを無色結晶として得た。  This was dissolved in 1 OmI of methanol, 0.18 g of oxalic acid was added, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless solid, which was recrystallized from acetonitrile-ethyl ether to obtain 1-phenyl. — 0.44 g of 4-piperidyl N-benzhydryl-rubamate 'oxalate was obtained as colorless crystals.
融点 1 5 3°C (CH3 CN-E t 20) Melting point 1 5 3 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C27H28N2〇e として） Elemental analysis value (as C 27 H 28 N 2 〇 e )
C (%) H (%) N {%) 理論値 6 8. 0 5 5. 9 2 5. 8 8  C (%) H (%) N (%) Theoretical 6 8.0 5 5. 9 2 5. 8 8
実験値 6 7. 94 5. 9 9 5. 8 8.  Experimental value 6 7.94 5.9 9 5.8 8.
実施例 6 8 Example 6 8
1一 （3—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 2. 5 0 gをエタノール 1 0 0m l及ぴメタノ一 ル 1 0m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネ一ニッケル存在下、 水素雰囲 気中、 接触還元を行った。 ラネ—ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留 去し、 1— ( 3—ァミノべンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズ ヒドリル力ルバメート 2. 6 0 gを粗精製物として得た。 1— ( 3 —アミノベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバ メート 1. 2 0 gの塩化メチレン 1 0m 1溶液に、 トリェチルアミ ン 1. 3 8m 1及び塩化ァセチル 0. 3 5m lを滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した後、 溶媒を減 E留去し、 1— (3—ァセタミ ドベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバメート 1. 5 0 gを 粗精製物として得た。 これをメタノール 1 Om 1に溶解し、 シユウ 酸 0. 28 gを加えた後、 溶媒を減圧濃縮して、 得られた淡黄色固 体をエタノール—ァセトニトリルから再結晶することにより 1― ( 3—ァセタミ ドベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリ ルカルバメート ■ シユウ酸塩 0. 8 3 gを淡黄色固体として得た。 融点 1 23— 1 2 6 °C (E t OH-CH3CN) 1- (3-Nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate 2.50 g was dissolved in a mixed solvent of ethanol 100 ml and methanol 100 ml, and hydrogen was added in the presence of Raney nickel. Catalytic reduction was performed in an atmosphere. After removing the Raney nickel by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.60 g of 1- (3-aminobenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl dilubamate as a crude product. 1- (3-Aminobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl potato rubamate To a solution of 1.20 g of methylene chloride in 10 ml of 1, trimethylamine 1.38 ml and acetyl chloride 0.35 ml were added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off and the solvent was distilled off to obtain 1.50 g of 1- (3-acetamidobenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl potassium salt as a crude product. This was dissolved in 1 Om1 of methanol, 0.28 g of oxalic acid was added, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained pale yellow solid was recrystallized from ethanol-acetonitrile to give 1- (3- (Acetamidobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate ■ 0.83 g of oxalate was obtained as a pale yellow solid. Mp 1 23- 1 2 6 ° C ( E t OH-CH 3 CN)
元素分析値 （C30H33N3O7 · 0. 5 H20として） Elemental analysis value (as C 30 H 33 N 3 O 7 · 0.5 H 20 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 64. 74 6. 1 6 7. 5 5  C (%) H (%) N (%) Theoretical 64.74 6.1 6 7.55
実験値 64. 9 1 6. 0 1 7. 5 3  Experimental value 64.9 1 6.0 0 1 7.5 3
以下、 実施例 6 8と同様にして実施例 6 9の化合物を得た。  Hereinafter, the compound of Example 69 was obtained in the same manner as in Example 68.
実施例 6 9 Example 6 9
1— [ 3 - (メタンスルホンァミ ド） ベンジル] — 4 -ピペリジ ル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' シユウ酸塩  1— [3- (Methanesulfonamide) benzyl] —4-Piperidyl N—benzhydryl potato rubamate 'oxalate
原料化合物： メタンスルホニルクロリ ド Starting compound: methanesulfonyl chloride
理化学的性状： Physicochemical properties:
融点 1 1 5— 1 1 9°C (CH3CN) Melting point 1 15—1 1 9 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C2aH33N308 S · H20として） Elemental analysis (as C 2a H 33 N 3 0 8 S · H 2 0)
C {%) H {%) N (%) S {%) 理論値 5 7. 8 9 5. 8 6 6. 9 8 5. 3 3 実験値 5 8. 2 7 5. 6 2 6. 9 9 5. 4 0 実施例 70  C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 5 7. 8 9 5. 8 6 6. 9 8 5. 3 3 Experimental 5 8. 2 7 5. 6 2 6. 9 9 5.40 Example 70
1 ) N—べンズヒドリル一 N—メチルァミ ン 2. 6 0 g、 トリェチ ルァミン 1. 4 7 gのジクロ口メタン溶液 5 0 m 1に、 氷冷下、 ク ロロギ酸ェチル 1. 50 gを滴下し、 室温にて 4日間攪拌した。 反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメ 夕ノール =50/1 ) で精製することによりェチル N—べンズヒ ドリル一 N—メチルカルバメート 2. 56 gを無色油状物として得 た。 1) N-Venzhydryl-N-methylamine 2.60 g, Triethylamine 1.47 g in dichloromethane solution 50 ml in ice-cooled solution Ethyl lologate (1.50 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form Z methyl alcohol = 50/1) to give 2.56 g of ethyl N-benzhydryl-1-N-methylcarbamate as a colorless oil.
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 270 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 、 TMS内部標準） Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 270 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
δ 1 26 (3Η, t, J= 7 2Hz) ，  δ 1 26 (3Η, t, J = 72 Hz),
2 72 (3H, s) ,  2 72 (3H, s),
4 20 (2H， q, J= 7 2Hz) ，  4 20 (2H, q, J = 72Hz),
6 66 ( 1 H, s) ,  6 66 (1 H, s),
7. 1 0- 7. 50 ( 1 0 H, m)  7.10-7.50 (10H, m)
2) 1—べンジルー 4ーピベリジノール 1. 99 gのメタノール溶 液 50m 1に 4. 8規定ナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 2 . 0m lを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣にェチル N—べンズヒドリルー N—メチルカルバメート 1. 99 gのトルェ ン溶液 70m 1および 1一ベンジル一 4一ピペリジノール 1. 99 gを加え、 24時間1 50°Cにて生成するエタノールを除きながら 攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和食塩水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 E下留去した。 2) 1-Benzyrue 4-piberidinol 2.0 ml of a 4.8N sodium methoxide methanol solution was added to 1.99 g of a methanol solution 50 ml, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl N-benzhydryl-N-methylcarbamate 1.99 g of toluene solution 70 ml and 1.99 g of 1-benzyl-1.4-piperidinol were added to the obtained residue, and 1.99 g of ethanol was formed at 150 ° C. for 24 hours. While stirring. After the reaction solution was cooled to room temperature, a saturated saline solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム Zメタノール =50/ 1 )で精製することにより、 1一べンジ ルー 4—ピペリジル N—べンズヒドリル一 N—メチルカルバメー ト 3. 3 0 gを黄色油状物として得た。 このうち 0. 5 3 gをメ 夕ノール 20m 1に溶解し、 フマル酸 1 2 9mgを加え、 溶媒を減 圧下留去した後、 メ夕ノ一ルーァセトニトリルから再結晶を行い、 1—ベンジル一 4一ピペリジル N—べンズヒドリル一N—メチル 力ルバメート · フマル酸塩 0. 4 1 gを無色針状晶として得た。 融点 1 62— 1 64 °C (Me OH— CH3CN) The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform Zmethanol = 50/1) to give 1-benzyl 4-piperidyl N-benzhydryl-N-methylcarbamate. 3.3 g was obtained as a yellow oil. Of these, 0.53 g was dissolved in methanol 20 ml, fumaric acid 119 mg was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol 1-acetonitrile. Benzyl-41-piperidyl N-benzhydryl-N-methyl olebamate-fumarate 0.41 g was obtained as colorless needles. Melting point 1 62— 1 64 ° C (Me OH— CH 3 CN)
元素分析値 （C3,H34N20s として） Elemental analysis value (as C 3 , H 34 N 20 s )
C (%) H (%) N (%) 理論値 70. 1 7 6. 4 6 5. 28  C (%) H (%) N (%) Theoretical 70.1 7 6.4 6 5.28
実験値 6 9. 9 3 6. 5 0 5. 24  Experimental value 6 9.9 3 6. 5 0 5.24
実施例 7 1 Example 7 1
1 ) トリフエニルホスフィン 1 5. 74 gのテトラヒドロフラン溶 液 1 20m lにアルゴン気流中、 氷冷下、 ジェチル ァゾジカルボ キシレート 9. 4 5m 1を 1 0分間で滴下し、 4 5分間攪拌した。 反応液に 1—ベンジル— 4一ピペリジノール 5. 9 8 gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 0 m チォ酢酸 3. 2m lを順に滴下し、 室温 にて 4時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルを加え、 1 % 塩酸水で抽出した。 得られた水層を炭酸水素ナトリゥ厶で pH 9と した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ) で精製することにより、 S— （ 1—ベンジルー 4一ピペリジル） チォアセテート 2. 77 gを淡黄色固体として得た。  1) Triethyl phosphine 15.74 ml of tetrahydrofuran solution 120 ml of getyl azodicarboxylate 9.45 ml was added dropwise over 10 minutes in an argon stream under ice-cooling over a period of 10 minutes, followed by stirring for 45 minutes. To the reaction solution, 5.98 g of a solution of 5.98 g of 1-benzyl-4-piperidinol in 50 ml of thioacetic acid 3.2 ml of tetraacetic acid was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with 1% aqueous hydrochloric acid. The resulting aqueous layer was adjusted to pH 9 with sodium bicarbonate, and then extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: black form) to give 2.77 g of S- (1-benzyl-4-piperidyl) thioacetate as a pale yellow solid.
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 25 0 (M++ 1 ) Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 25 0 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 4 0 - 2. 4 0 ( 7 H, m) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) , (5: 1.40-2.40 (7 H, m), 2.29 (3 H, s),
2. 6 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ，  2.60-2.90 (2 H, m),
3. 4 8 (2H, s) ,  3.48 (2H, s),
7. 20 - 7. 4 0 ( 5 H， m)  7.20-7.40 (5H, m)
2) S- ( 1—ベンジルー 4—ピペリジル） チォアセテート 2. 7 5 gに脱気した 0. 2規定水酸化カリウム一エタノール溶液を加 え、 アルゴンを吹き込みながら室温にて、 1時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより 1一べンジ ルー 4—ピぺリジンチオールを粗製物として 2. 3 0 g得た。 これ にトルエン 20 m 1を加え、 ジフエニル酢酸 1. 9 l gより得られ るジフヱ二ルイソシァネートのトルエン溶液 3 0 m 1を加え 5日間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 S— （ 1—ベンジル一 4ーピペリジル） N—べンズヒドリルチオ 力ルバメート 2. 5 1 gを無色針状晶として得た。 2) S- (1-benzyl-4-piperidyl) thioacetate 2.75 g of degassed 0.2N potassium hydroxide / ethanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour while blowing in argon. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1-benzyl 4-piperidinethiol as a crude product. g obtained. To this, 20 ml of toluene was added, and 30 ml of a toluene solution of diphenylisocyanate obtained from 1.9 lg of diphenylacetic acid was added, followed by heating under reflux for 5 days. The reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2.51 g of S- (1-benzyl-14-piperidyl) N-benzhydrylthiothiolbamate as colorless needles.
このうち 5 0 Omgをメタノール 3 Om 1に溶解し、 フマル酸 1 3 3mgを加え、 減圧下溶媒を留去した後、 エタノールージェチル エーテルから再結晶することにより、 S— （ 1—ベンジル— 4ーピ ペリジル） N—べンズヒドリルチオカルバメ一ト ·フマル酸塩 6 0 Omgを無色針状晶として得た。  Of these, 50 Omg was dissolved in methanol 3 Om1, and 133.3 mg of fumaric acid was added. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol-ethyl ether to obtain S— (1-benzyl-4 -Piperidyl) N-benzhydrylthiocarbamate fumarate (60 Omg) was obtained as colorless needles.
融点 1 1 5— 1 1 6。C (E t OH - E t 20) Melting point 1 1 5—1 1 6; C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C30H32N2O5Sとして） Elemental analysis (as C 30 H 32 N 2 O 5 S)
C (%) H (%) N (%) S {%) 理論値 6 7. 6 5 6. 0 6 5. 2 6 6. 0 2 実験値 6 7. 7 0 6. 0 3 5. 2 8 6. 0 5 実施例 72 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 6 7. 6 5 6. 0 6 5. 2 6 6. 0 2 Experimental 6 7. 7 0 6. 0 3 5. 2 8 6.05 Example 72
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
1 ) N—べンズヒ ドリルアク リルアミ ド 9. 8 5 g及び 4—ァミ ノ — 1—ベンジルピペリジン 7. 70 gのトルエン 1 0 0m l溶液を 1 0 0°Cで一晚攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メ夕ノール = 1 9/1 ) で精製することにより、 N—べンズヒ ドリルー 3 - [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル） ァミノ] プロピオンアミ ド 1 2. 20 gを赤褐色油状物として得た。 1) A solution of 9.85 g of N-benzylhydryl amide and 7.70 g of 4-amino-1-benzylpiperidine in 100 ml of toluene was stirred at 100 ° C. for a while, and then reacted. The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form-form solvent = 19/1) to give N-benzhydryl 3-[(1 benzoyl 4-piperidyl). ) Amino] propionamide 12.20 g was obtained as a reddish brown oil.
N—ベンズヒ ドリル一 3— [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル） ァミ ノ] プロピオンアミ ド 0. 8 5 gをエタノール 5 m 1に溶解し、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 2m 1で処理し、 得られた無色固 体をエタノールから再結晶することにより、 N—ベンズヒドリル— 3— [ ( 1一べンジルー 4一ピペリジル） ァミ ノ] プロピオンアミ ド · 2塩酸塩 0. 6 5 gを無色針状晶として得た。  N—benzhydryl 1—3 — [(1 benzylyl 4-piperidyl) amino] 0.85 g of propionamide is dissolved in 5 ml of ethanol and treated with 2 ml of 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution Then, the obtained colorless solid was recrystallized from ethanol to give 0.65 g of N-benzhydryl-3-[(1-benzylidyl-piperidyl) amino] propionamide dihydrochloride. Obtained as colorless needles.
融点 23 5— 24 0 °C (分解） （E t〇H)  Melting point 235-240 ° C (decomposition) (E t〇H)
元素分析値 （C28H35N3〇C 12 · 0. 5 H20として） Elemental analysis (as C 28 H 35 N 3 〇_C 1 2 · 0. 5 H 2 0 )
C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 6 6. 0 1 7. 1 2 8. 25 1 3. 9 2 実験値 66. 30 7. 04 8. 36 1 3. 93 2) アルゴン気流中、 水素化リチウムアルミニウム 3. 00 gのテ トラヒドロフラン 1 00ml懸濁液に、 N—べンズヒドリル一 3―C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 6 6.0 1 7.1 2 8.25 1 3.92 Experimental value 66.30 7.04 8.36 1 3.93 2) Lithium aluminum hydride in a stream of argon In a suspension of 300 g of tetrahydrofuran in 100 ml of N-benzhydryl
[ ( 1一ベンジル一 4一ピペリジル） ァミノ] プロピオンアミ ド 1 0. 50 gのテトラヒドロフラン 1 00m l溶液を室温にて 30分 で滴下し、 さらに一晩攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0mlを徐々に加えた後、 反応液をセライトを用いて濾過し、 濾液 を減圧濃縮した。 _ [(1-Benzyl-141-piperidyl) amino] A solution of 10.50 g of tetrapionamide in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at room temperature for 30 minutes, and the mixture was further stirred overnight. After gradually adding 20 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the reaction solution was filtered using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. _
残渣に水 1 00m lを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム / /メタノール = 1 9/ 1 ) で精製することにより、 N—べンズヒドリル一 N' - (1一べンジ ル— 4ーピペリジル） トリメチレンジァミン 5. 72 gを淡褐色油 状物として得た。 100 ml of water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, The residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm / / methanol = 1 9/1), base N- Nzuhidoriru one N '- (1 one base Nji Le - 4-piperidyl 5.72 g of trimethylenediamine were obtained as a pale brown oil.
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 1 4 (M++ 1 ) 、 1 67, 9 1  Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 14 (M ++ 1), 1 67, 9 1
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）  Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 13, TMS internal standard)
5 : 1. 34- 1. 44 (2 H, m) ,  5: 1.34-1.44 (2 H, m),
1. 65 - 1. 74 ( 2 H， m) ,  1.65-1.74 (2H, m),
1. 78-2. 1 4 ( 6 Η, m) ,  1.78-2. 1 4 (6 Η, m),
2. 40 - 2. 47 ( 1 Η, m) ，
Figure imgf000081_0001
2.40-2.47 (1 Η, m),
Figure imgf000081_0001
2. 83 (2Η， d， J= 1 2Ηζ) ,  2.83 (2Η, d, J = 1 2Ηζ),
3. 48 (2Η， s) ，  3.48 (2Η, s),
4. 79 ( 1 Η， s) , 7. 1 6 - 7. 4 0 ( 1 5 H, m) 4.79 (1Η, s), 7.16-7.40 (15H, m)
3 ) N—ベンズヒ ドリル一N' — （ 1一ベンジル一 4ーピペリジル） ト リ メチレンジァミ ン 4. 7 0 g及びト リェチルァミ ン 7. 3 0 g のジクロロメタン 5 0m 1溶液に氷冷下、 トリホスゲン 1. 1 2 g を加え 4 5分攪拌した後再びトリホスゲン 1. 1 2 gを加え室温に て一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 2 0 Om 1を加え、 クロ口ホルムで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホル厶ノメタノール = 4 9/ 1 ) で精製することによ り 1—ベンズヒ ドリルー 3— （ 1—ベンジルー 4 -ピペリジル） 一 2—ォキソへキサヒ ドロピリ ミジン 0. 9 3 gを黄色油状物として 得た。 3) N-benzhydryl-N '-(1-benzyl-1-piperidyl) trimethylenediamine 4.70 g and triethylamine 7.30 g of dichloromethane in 50 ml of triphosgene 1. After adding 12 g and stirring for 45 minutes, 1.12 g of triphosgene was added again, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 Om1) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform methanol = 49/1) to give 1-benzhydryl-3- (1-benzyl-4-piperidyl). 0.93 g of 12-oxohexahydridopyrimidine was obtained as a yellow oil.
1—ベンズヒ ドリル一 3— ( 1—ベンジル一 4—ピペリ ジル） 一 2—ォキソへキサヒドロピリ ミジン 0. 9 3 gをエタノール 2 Om 1に溶解し、 フマル酸 0. 24 gを加えた後、 溶媒を減圧留去し得 られた無色固体をエタノール—ァセトニトリルから再結晶すること により、 1—ベンズヒ ドリルー 3— （ 1—ベンジル一 4一ピペリジ ル） 一 2—ォキソへキサヒ ドロピリ ミジン ' フマル酸塩 0. 4 0 g を無色結晶として得た。  Dissolve 0.93 g of 1-benzhydryl-1-3- (1-benzyl-1-piperidyl) -12-oxohexahydropyrimidine in ethanol 2 Om1 and add 0.24 g of fumaric acid. Was distilled off under reduced pressure, and the resulting colorless solid was recrystallized from ethanol-acetonitrile to give 1-benzhydryl-3- (1-benzyl-1-piperidyl) -12-oxohexahydropyrimidine 'fumarate 0 40 g were obtained as colorless crystals.
融点 1 1 8— 1 2 0°C (E t OH— CH3 CN) Melting point 1 1 8—1 2 0 ° C (E t OH—CH 3 CN)
元素分析値 （C32H37N3 05 · 1. 2H20として） Elemental analysis (as C 32 H 37 N 3 0 5 · 1. 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%) 理論値 6 8. 6 6 6. 8 8 7. 2 8  C (%) H (%) N (%) Theoretical 6 8. 6 6 6. 8 8 7. 2 8
実験値 6 8. 8 0 6. 8 1 7. 4 8  Experimental value 6 8.8 0 6. 8 1 7. 4 8
実施例 73 Example 73
1 - (3—二トロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ド リルカルバメート 2. 5 0 gをエタノール 1 0 0m 1及ぴメ夕ノー ル 1 0 Om 1の混合溶媒に溶解し、 ラネーニッケル存在下、 水素雰 囲気中接触還元を行った。 ラネ—ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留 去し得られた残渣をジェチルエーテルで固化させることにより、 粗 精製 1 _ (3—ァミノベンジル） 一 4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 2. 4 0 gを得た。 この 0. 6 0 gをエタノー ルに溶解し、 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 2m 1を加えた後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をァセトニトリル—ジェチルエーテ ルから再結晶することにより、 1一 （3—ァミノベンジル） 一 4— ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0. 2 3 g を淡黄色結晶として得た。 1- (3-Nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydr 2.50 g of rilcarbamate was dissolved in a mixed solvent of 100 ml of ethanol and 100 ml of methanol, and subjected to catalytic reduction in a hydrogen atmosphere in the presence of Raney nickel. After removing Raney-nickel by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was solidified with getyl ether to give crude 1_ (3-aminobenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl propylbamate 2.4. 0 g was obtained. After dissolving 0.60 g of this in ethanol, adding 2 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from acetonitrile-getyl ether. There were obtained 0.23 g of 1- (3-aminobenzyl) -1-4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate dihydrochloride as pale yellow crystals.
融点 2 1 5— 222°C (CH3CN - E t 20) Melting point 2 15—222 ° C (CH 3 CN-Et 20 )
元素分析値 （C26H3iN302C 12■ 0. 2H20 として） Elemental analysis (as C 26 H 3 iN 3 0 2 C 1 2 ■ 0. 2H 2 0)
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 6 3. 4 7 6. 4 3 8. 54 1 4. 4 1 実験値 6 3. 3 5 6. 4 2 8. 5 1 1 4. 6 4 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 6 3. 4 7 6. 4 3 8.54 1 4.4 1 Experimental 6 3. 3 5 6. 4 2 8.5 1 1 4. 6 4
Z 8 Z 8
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
£Μ0/^6ΛΓ/Χ3<1
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
9 8 £ Μ0 / ^ 6ΛΓ / Χ3 <1
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
9 8
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
S£990/S6 OAi
Figure imgf000089_0001
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S£9ミ S6 OAV9idTd 9£16/l:> S £ 990 / S6 OAi
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S £ 9mi S6 OAV9idTd 9 £ 16 / l:>
Figure imgf000091_0001
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実施例 74 Example 74
ジフエニル酢酸 0. 8 5 g、 トリェチルァミン 0. 4 9 gのトル ェン溶液 25m 1にジフエニルリン酸アジド 1. 2 1 gを加え、 1 0 0°Cにて 1時間攪拌し、 更に 3 0分間加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却した後、 3ひ一 8—ベンジル— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン— 3—オール 0. 8 7 gを加え、 6時間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 得られ た有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホル厶ノメ夕 ノール = 5 0Z1 ) で精製することにより、 3ひ一 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 1. 4 0 gを黄色油状物として得た。 これをェ タノ一ル 30m lに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 1. 5m 1を加え溶媒を留去した後、 エタノール一水より再結晶するこ とにより、 3ひ一 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ— 3—ィル N—べンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 0. 7 5 gを無色結晶として得た。  To 25 ml of a toluene solution of 0.85 g of diphenylacetic acid and 0.49 g of triethylamine was added 1.2 g of diphenylphosphoric acid azide, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour and heated for 30 minutes. Refluxed. After the reaction solution was cooled to room temperature, 0.87 g of 3-hydroxy-1-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-ol was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated saline solution. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (closure form ammonia = 50Z1) to obtain a solution. —Benzyrue 8-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl N-benzhydryl power 1.40 g of rubamate was obtained as a yellow oil. This was dissolved in 30 ml of ethanol, 1.5 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution was added, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethanol and water to give 3 ひ 8-benzene. 0.75 g of 8-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl N-benzhydrylcarbamate hydrochloride was obtained as colorless crystals.
融点 277— 27 9 °C (分解） （E t OH - H20) Mp 277- 27 9 ° C (decomposition) (E t OH - H 2 0)
元素分析値 （C28H3,N202C 1 として） Elemental analysis (as C 28 H 3, N 2 0 2 C 1)
C {%) H {%) N (%) C 1 {%) 理論値 72.32 7.15 6.02 7.62  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 72.32 7.15 6.02 7.62
実験値 72.55 6.87 6.05 7.52  Experimental value 72.55 6.87 6.05 7.52
実施例 74と同様にして以下の実施例 7 5の化合物を得た。  The following compound of Example 75 was obtained in the same manner as in Example 74.
実施例 75 Example 75
3ひ一 8—メチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3 ーィル N—べンズヒ ドリル力ルバメー ト '塩酸塩 3-1-8-Methyl-1-azabicyclo [3.2.1] -N-benzhydryl-powered rubamate 'hydrochloride
原料化合物： トロピン Ingredients: Tropine
融点 2 9 7 - 2 9 9 °C (昇華） （E t OH)  Melting point 2 97-29 9 ° C (sublimation) (EtOH)
元素分析値 （C22H27N202C 1 として） Elemental analysis (as C 22 H 27 N 2 0 2 C 1)
C {%) H (%) ' N (% C 1 (%) 理論値 68.29 7.03 7.24 9.16  C (%) H (%) 'N (% C 1 (%) Theoretical 68.29 7.03 7.24 9.16
実験値 68.11 7.19 7.28 9.28  Experimental value 68.11 7.19 7.28 9.28
実施例 7 6 Example 7 6
ジフエニル酢酸 1. 27 g、 トリェチルァミン 0. 73 gのトル ェン溶液 4 Om 1に室温にてジフエ二ルリン酸アジド 1. 4 2m l を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 3；8— 8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オール 1. 3 0 gを加え、 8時間加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却し、 酢酸ェチルを加えた後、 水、 飽和食塩水で順に洗浄し た。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム メタノール = 1 0 0/1 ) で精製することにより、 3 β — 8—ベンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィ ル Ν—べンズヒドリル力ルバメート 1. 6 0 gを得た。 これをェ 夕ノール 3 0m lに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 1. 2m lを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をエタ/一ル —エーテルより結晶化した後、 エタノールより再結晶することによ り、 3 - 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕 ンー 3—ィル N-ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 1. 0 7 gを無色結晶として得た。  To a solution of 1.27 g of diphenylacetic acid and 0.73 g of triethylamine in 4 Om 1 of toluene, 1.42 ml of diphenylphosphoric acid azide was added dropwise at room temperature, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, 1.30 g of 3; 8-8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-ol was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated saline in this order. After the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform methanol = 100/1) to give 3β-8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl-benzhydryl. 1.60 g of olebamate were obtained. This was dissolved in 30 ml of ethanol, 1.2 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was crystallized from ethanol / ether-ether and then recrystallized from ethanol to give 3-8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-y 1.07 g of N-benzhydryl rubamate hydrochloride was obtained as colorless crystals.
融点 22 7— 22 8 °C (E t OH) 元素分析値 （C28H3,N202 C 1 として） Melting point 22 7— 22 8 ° C (E t OH) Elemental analysis (as C 28 H 3, N 2 0 2 C 1)
C (% H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 72.63 6.75 6.05 7.66  C (% H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 72.63 6.75 6.05 7.66
実験値 72.49 6.82 6.08 7.76  Experimental value 72.49 6.82 6.08 7.76
実施例 1 5と同様にして以下の実施例 77及び 78の化合物を得 The following compounds of Examples 77 and 78 were obtained in the same manner as in Example 15.
7 o 7 o
実施例 77 Example 77
1ーシクロプロピルメチルー 4 -ピペリ ジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート · シユウ酸塩  1-cyclopropylmethyl-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate oxalate
原料化合物： シクロプロピルメチルブロミ ド Starting compound: cyclopropylmethyl bromide
融点 1 7 6— 1 7 8 °C (CH3CN-E t 20) Melting point 1 7 6-1 7 8 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C25H30N2O6として） Elemental analysis value (as C 25 H 30 N 2 O 6 )
C (% H C% N {%)  C (% H C% N (%)
理論値 66.06 6.65 6.16  Theoretical 66.06 6.65 6.16
実験値 65.73 6.61 6.16  Experimental value 65.73 6.61 6.16
実施例 7 8 Example 7 8
1 - [ ( 6—ヒ ドロキシメチル一 2—ピリジル） メチル] — 4一 ピペリジル N—べンズヒ ドリルカルバメート · シユウ酸塩 原料化合物： 6—プロモメチルー 2—ピリジンメタノール  1-[(6-Hydroxymethyl-1-2-pyridyl) methyl] —41-piperidyl N-benzhydrylcarbamate oxalate Starting compound: 6-bromomethyl-2-pyridinemethanol
融点 1 3 1— 1 33°C (E t OH-E t 20) Melting point 1 3 1— 1 33 ° C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C28H3,N307として） Elemental analysis (as C 28 H 3, N 3 0 7)
C {%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 64.48 5.99 8.06  Theoretical 64.48 5.99 8.06
実験値 64.20 5.92 8.06  Experimental value 64.20 5.92 8.06
実施例 5 3と同様にして以下の実施例 7 9乃至 8 3の化合物を得 た。 実施例 7 9 In the same manner as in Example 53, the following compounds of Examples 79 to 83 were obtained. Example 7 9
1一 （4一ェチルベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リルカルバメ一ト · シユウ酸塩  1- (4-ethylbenzyl) 1-piperidyl N-benzhydryl carbamate oxalate
原料化合物： 4一ェチルベンズアルデヒド Raw material compound: 4-ethylbenzaldehyde
融点 1 1 6— 1 1 7。C (CHsCN-E t 20) Melting point 1 16—1 1 7; C (CHsCN-E t 20 )
元素分析値 （C30H34N2O6 · 0. 2 5 H20として） Elemental analysis value (as C 30 H 34 N 2 O 6 · 0.25 H 20 )
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 68.88 6.65 5.36  Theoretical 68.88 6.65 5.36
実験値 68.58 6.80 5.64  Experimental value 68.58 6.80 5.64
実施例 8 0 Example 8 0
1— [4 - ( 1一ピロリジニル） ベンジル] 一 4ーピぺリジル N—べンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩  1- [4-((1-Pyrrolidinyl) benzyl] 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate dihydrochloride
原料化合物： 4一 （ 1一ピロリジニル） ベンズアルデヒド Raw material compound: 4- (1-pyrrolidinyl) benzaldehyde
融点 1 35— 1 3 8 °C (MeOH- i -Pr20) Melting point 1 35— 1 3 8 ° C (MeOH- i -Pr 20 )
元素分析値 （C30H37N3O2C 12 · 0. 75H20として） Elemental analysis value (as C 30 H 37 N 3 O 2 C 12 · 0.75 H 20 )
C {%) H {%) (%) C I (%) 理論値 64.80 6.98 56 12.75  C (%) H (%) (%) C I (%) Theoretical 64.80 6.98 56 12.75
実験値 64.89 6.82 58 12.68  Experimental value 64.89 6.82 58 12.68
実施例 8 1 Example 8 1
1— ( 3—ヒドロキシベンジル） 4—ピペリジル N—べンズ ヒドリル力ルバメート · 0. 5フマル酸塩  1- (3-hydroxybenzyl) 4-piperidyl N-benz
原料化合物： 3—ヒドロキシベンズアルデヒド Starting compound: 3-hydroxybenzaldehyde
融点 1 5 1— 1 5 2。C (E t OH-E 120) Melting point 15 1—15 2. C (E t OH-E 1 2 0)
元素分析値 （C28H3。N2〇5 · 0. 2 5 H20として） Elemental analysis (as C 28 H 3 .N 2 〇 5 · 0. 2 5 H 2 0 )
C {%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 70.20 6.42 5.90 70.19 6.28 5.83 Theoretical 70.20 6.42 5.90 70.19 6.28 5.83
実施例 8 2 Example 8 2
1一 （ 3， 4ージヒドロキシベンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート  1- (3,4-dihydroxybenzyl) -1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： 3， 4ージヒドロキシベンズアルデヒド Starting compound: 3, 4-dihydroxybenzaldehyde
融点 1 9 0— 1 9 2°C (CH3CN) Melting point 19 0— 19 2 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C26H28N204 · 0. 25 H20として） Elemental analysis (as C 26 H 28 N 2 0 4 · 0. 25 H 2 0)
C {%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 71.46 6.57 6.41  Theory 71.46 6.57 6.41
実験値 71.84 6. 5 6.52  Experimental value 71.84 6.5 6.52
実施例 8 3 Example 8 3
1一 [ ( 6—メチル一 2—ピリジル） メチル] 一 4—ピぺリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · フマル酸塩  1-[(6-Methyl-1-pyridyl) methyl] -1-Piperidyl N-Benzhydrylcarbamate fumarate
原料化合物： 6—メチルー 2—ピリジンカルバルデヒド Starting compound: 6-methyl-2-pyridinecarbaldehyde
融点 1 5 8— 1 5 9。C (E t OH)  Mp 15 8—1 59. C (E t OH)
元素分析値 （C30H33N3O6として） Elemental analysis (as C 30 H 33 N 3 O 6 )
C (% H {%) N (%)  C (% H (%) N (%)
理論値 67.78 6.26 7.90  Theory 67.78 6.26 7.90
実験値 67.90 6.37 7.90  Experimental value 67.90 6.37 7.90
実施例 84 Example 84
4 -ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 1. 6 0 g、 3—チォフェンカルバルデヒド 0. 4 0m lの 1, 2—ジ クロ口エタン溶液 20m 1にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム 2. 9 2 gを室温で少量ずつ加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH 9とした後、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate hydrochloride 1.6 g, 3-thiophenecarbaldehyde 0.40 ml of 1,2-dichloromethane ethane solution 20 ml 1 in sodium triacetoxyborohydride 2.92 g of the mixture was added little by little at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to adjust the pH to 9, followed by extraction with chloroform. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed. The solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel chromatography of the resulting residue
(クロ口ホルム メタノール = 5 0/ 1 ) で精製することにより 1 - (3—テニル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ —ト 1. 5 6 gを得た。 このうち 1. O l gをメタノール 5 0m l に溶解し、 シユウ酸 0. 2 1 gを加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をァセトニトリルージェチルェ一テルより再結晶する ことにより、 1— ( 3—テニル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒ ドリ力ルバメート · シユウ酸塩 0. 5 3 gを無色結晶として得た。 融点 1 28— 1 3 0 °C (CH3CN-E t 20) The residue was purified by (form-form methanol = 50/1) to obtain 1.56 g of 1- (3-thenyl) -14-piperidyl N-benzhydrylcarbamate. Of these, 1.O lg was dissolved in 50 ml of methanol, 0.2 g of oxalic acid was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was re-dissolved from acetone nitrile. By crystallization, 0.53 g of 1- (3-thenyl) -14-piperidyl N-benzylhydruvate oxalate was obtained as colorless crystals. Melting point 1 28— 13 0 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C26H28N206 S · 0. 25 H20として） Elemental analysis (as C 26 H 28 N 2 0 6 S · 0. 25 H 2 0)
C {%) H (%) N {%) S ( ) 理論値 62.32 5.73 5.59 6.40  C (%) H (%) N (%) S () Theoretical 62.32 5.73 5.59 6.40
実験値 62.35 5.62 5.55 6.57  Experimental value 62.35 5.62 5.55 6.57
実施例 84と同様にして以下の実施例 8 5乃至 8 9の化合物を得 た。  The following compounds of Examples 85 to 89 were obtained in the same manner as in Example 84.
実施例 8 5 Example 8 5
1一 （ 3—メチルー 2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリル力ルバメート · シユウ酸塩  1- (3-Methyl-2-thenyl) -1-4-Piperidyl N-Venz Hydril Power Rubamate-oxalate
原料化合物： 3—メチルー 2—チォフェンカルバルデヒド Starting compound: 3-methyl-2-thiophencarbaldehyde
融点 1 8 6— 1 8 7 °C (E t OH-E t 20) Melting point 1 86 6 1 8 7 ° C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C27H30N2OeS · 0. 2H20として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 2 O e S · 0. 2H 2 0)
C (% H (%) N (% S (%) 理論値 63.07 5.96 5.45 6.24  C (% H (%) N (% S (%) Theoretical 63.07 5.96 5.45 6.24
実験値 63.13 5.98 5.40 6.26  Experimental value 63.13 5.98 5.40 6.26
実施例 8 6 Example 8 6
1一 （5—メチル一 2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ■ シユウ酸塩 1- (5-Methyl-1-2-thenyl) 1-4-Piperidyl N-Venes Hydryl carbamate ■ oxalate
原料化合物： 5—メチル— 2—チォフェンカルバルデヒド Starting compound: 5-methyl-2-thiophencarbaldehyde
融点 20 1 _ 20 2°C (CH3CN-E t 20) Melting point 20 1 _ 20 2 ° C (CH 3 CN-E t 20 )
元素分析値 （C27H3。N206 Sとして） Elemental analysis (as C 27 H 3 .N 2 0 6 S)
C {%) H (%) N (%) S {%) 理論値 63.51 5.92 5.49 6.28  C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 63.51 5.92 5.49 6.28
実験値 63.57 5.82 5.42 6.36  Experimental value 63.57 5.82 5.42 6.36
実施例 8 7 Example 8 7
1一 （ 5—二トロー 2—テニル） 一 4ーピペリジル N—べンズ ヒドリルカルバメート ·塩酸塩  1- (5-Twin 2-Tenyl) 1-4-Piperidyl N-Venz hydryl carbamate hydrochloride
原料化合物： 5—二トロー 2—チオフヱンカルバルデヒド Starting compound: 5-two-trough 2-thiophencarbaldehyde
融点 1 33— 1 35 °C (E t OH-THF)  Melting point 133-1 35 ° C (EtOH-THF)
元素分析値 （C24H26N304SC 1 として） Elemental analysis (as C 24 H 26 N 3 0 4 SC 1)
C (%) H {%) N {%) S (%) C 1 {%) 理論値 59.07 5.37 8.61 6.57 7.26 実験値 58.99 5.38 8.52 6.37 7.31 実施例 8 8  C (%) H (%) N (%) S (%) C 1 (%) Theoretical 59.07 5.37 8.61 6.57 7.26 Experimental 58.99 5.38 8.52 6.37 7.31 Example 8 8
1一 （ 1 H—ピロ一ルー 2—ィルメチル） 一 4ーピペリジル N —ベンズヒドリルカルバメート · シユウ酸塩  1- (1H-pyrroyl-2-ylmethyl) -1-4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate oxalate
原料化合物： 1 H—ピロ一ルー 2—カルバルデヒド Starting compound: 1 H-pyrroyl 2-carbaldehyde
融点 1 8 1 - 1 8 2°C (分解） （E t OH)  Melting point 18 1-18 2 ° C (decomposition) (EtOH)
元素分析値 （C26H23N306として） Elemental analysis (as C 26 H 23 N 3 0 6 )
C (%) H {%) N (%  C (%) H (%) N (%
理論値 65.12 6.10 8.76  Theoretical 65.12 6.10 8.76
実験値 64.82 6.00 8.82  Experimental value 64.82 6.00 8.82
実施例 8 9 1一 [ ( 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—ィル） メチル] 一 4 一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト · シユウ酸塩 原料化合物： 1—メチルー 1 H—ピロ一ルー 2—カルバルデヒド 融点 1 5 5— 1 5 7 °C (分解） （Me OH— CH3CN—E t 20) Example 8 9 1-[(1-Methyl-1H-pyrrol-1--2-yl) methyl] 1-4piperidyl N-benzhydrylcarbamate oxalate Starting compound: 1-methyl-1H-pyro 1-ru 2-carbaldehyde Melting point 15 5—15 7 ° C (decomposition) (Me OH—CH 3 CN—E t 20 )
元素分析値 （C27H3,N306 · 0 2H20として） Elemental analysis (as C 27 H 3, N 3 0 6 · 0 2H 2 0)
C {%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 65.23 6.37 8.45  Theoretical 65.23 6.37 8.45
実験値 65.24 6.34 8.40  Experimental value 65.24 6.34 8.40
実施例 9 0 Example 9 0
メチル N— (α—シクロブチルベンジル） 力ルバメート 0 . 64 g 3—キヌクリジノール 0. 4 1 gのトルエン懸濁液 1 5 m lにアルゴン気流下、 水素化ナトリウム 0. 02 gを加え、 1 4 0 °Cにて生成するメ夕ノールを除きながら 5時間攪拌した。 反応液 を室温まで冷却し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 20/1 ) で 精製することにより、 3—キヌクリジニル N— (ひ一シクロプチ ルペンジル） 力ルバメート 0. 3 8 gを黄色油状物として得た。 こ れをメタノール 1 0 m 1に溶解し、 フマル酸 0. 1 3 gを加え、 溶 媒を減圧下留去した後、 メタノールーァセトニトリルから結晶化す ることにより、 3—キヌクリジニル N— （ひ一シクロブチルベン ジル） 力ルバメート · フマル酸塩 0. 1 9 gを無色結晶として得た c 融点 1 5 5— 1 5 6 °C (Me OH-CH3CN) Methyl N- (α-cyclobutylbenzyl) caprate 0.64 g 3-quinuclidinol 0.4 1 g of toluene suspension 15 ml of sodium hydride 0.02 g was added to 15 ml of toluene suspension under argon flow, and 140 The mixture was stirred at 5 ° C for 5 hours while removing formed methanol. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form Zmethanol = 20/1) to give 0.38 g of 3-quinuclidinyl N- (1-cyclobutylpentyl) ylbamate as a yellow oil. Obtained. This was dissolved in 10 ml of methanol, 0.13 g of fumaric acid was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-acetonitrile to give 3-quinuclidinyl N- ( (Cyclohexylbenzil) olebamate-fumarate 0.19 g was obtained as colorless crystals, c melting point: 155-156 ° C (MeOH-CH3CN)
元素分析値 （C23H3。N20 0. 25H20として） Elemental analysis value (C 23 H 3, as N 2 0 0.25H 20 )
C (%) H {%) N (% 理論値 63.51 7.07 6.44 C (%) H (%) N (% Theoretical 63.51 7.07 6.44
実験値 63.58 7.00 6.42  Experimental value 63.58 7.00 6.42
実施例 9 0と同様にして以下の実施例 9 1の化合物を得た。 実施例 9 1  The following compound of Example 91 was obtained in the same manner as in Example 90. Example 9 1
1一ベンジル一 4—ピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジ ル） カルバメート · フマル酸塩  1-benzyl-1 4-piperidyl N- (h-cyclobutylbenzyl) carbamate fumarate
原料化合物： 1一べンジルー 4ーピベリジノール Ingredients: 1 Benzenyl 4-Piberidinol
融点 1 5 0— 1 5 2 °C (Me OH-CH3CN)  Melting point 150-15 2 ° C (Me OH-CH3CN)
元素分析値 （C28H34N206として） Elemental analysis (as C 28 H 34 N 2 0 6 )
C {%) H {%) N {%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 68.00 6.93 5.66  Theoretical 68.00 6.93 5.66
実験値 68.06 6.98 5.62  Experimental value 68.06 6.98 5.62
実施例 92 Example 92
4―ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩 0. 8 6 g、 無水炭酸力リウム 0. 7 6 gのジメチルホルムァミ ド懸濁 液 20m lに N— [4— (メタンスルホニルォキシメチル） ベンジ ル] トリフルォロアセタミ ド 0. 70 gのジメチルホルムアミ ド溶 液を滴下し、 室温で 1晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム メタノール = 4 0 /\ ) で精製することにより、 1一 [4— (トリフルォロアセタミ ドメチル） ベンジル] 一 4ーピペリジル N—べンズヒドリルカル バメート 1. 3 1 gを無色固体として得た。 これにメタノール 2 0 m 1、 水 4m 1、 炭酸力リウム 0. 20 gを加え、 室温で 6時間攪 拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をエタノール 1 5 mlに溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1. 5mlを加え、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をエタノールージェチルエーテルから 結晶化させ、 エタノール—ジェチルエーテルから再結晶することに より、 1一 [4一 （ァミノメチル） ベンジル] 一 4一ピペリジル N—ベンズヒドリル力ルバメート · 2塩酸塩 0. 6 1 gを無色結晶 として得た。 4-Piperidyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride 0.86 g, anhydrous potassium carbonate 0.76 g dimethylformamide suspension in 20 ml of N- [4- (methanesulfonyloxy) Methyl) benzyl] trifluoroacetamide (0.70 g) in dimethylformamide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification of the residue by silica gel column chromatography- (form-form methanol = 40 / \) yielded 1- [4 -— (trifluoroacetamidomethyl) benzyl] -14-piperidyl N-benzhydrylcarbamate 1.3 1 g was obtained as a colorless solid. 20 ml of methanol, 4 ml of water and 0.20 g of lithium carbonate were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Add water to the residue and extract with The resulting organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 15 ml of ethanol, 1.5 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol-ethyl ether and recrystallized from ethanol-ethyl ether to give [4- (aminomethyl) benzyl] -14-piperidyl N-benzhydryl dilubamate dihydrochloride 0.6 1 g was obtained as colorless crystals.
融点 1 97 - 1 99 °C (E t OH— E 120) Mp 1 97 - 1 99 ° C ( E t OH- E 1 2 0)
元素分析値 （C27H33N302C 12 · 1. 5H20として） Elemental analysis (as C 27 H 33 N 3 0 2 C 1 2 · 1. 5H 2 0)
C (%) H (%) N {%) C I {%) 理論値 61.25 6.85 7.94 13.39  C (%) H (%) N (%) C I (%) Theoretical 61.25 6.85 7.94 13.39
実験値 61.31 6.47 7.89 13.33  Experimental value 61.31 6.47 7.89 13.33
実施例 93 Example 93
4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ一ト ·塩酸塩 0. 80 g、 炭酸カリウム 0. 95 gのァセトニトリル懸濁液 1 0m l に 5—グロロメチル一 N—トリチルベンズィミダゾール 0. 99 g を加え、 4時間還流下攪拌した。 室温まで冷却した後、 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =30/1) で精製することにより、 1 - (N—トリチルー 5—べンズイミダゾリルメチル） —4—ピぺ リジル N—べンズヒドリル力ルバメート 1. 58 gを得た。 これ をァセトン 20m 1に溶解し、 1規定塩酸 5 m 1を加え、 室温で 2 4時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にエタノールを加え結 晶化させた後、 ィソプロパノ一ルージェチルェ一テルから再結晶す ることにより、 1 — ( 1 H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィルメチル） ― 4一ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0. 8 1 gを無色結晶として得た。 4 1-Piperidyl N-benzhydryl carbamate hydrochloride 0.80 g, potassium carbonate 0.95 g suspension of acetonitrile in 10 ml of 10-ml 5-fluoromethyl-1-N-tritylbenzimidazole 0.99 g was added and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (formanol methanol = 30/1) to give 1- (N-trityl-5-benzimidazolylmethyl) -4-pyridyl N-benzhydryl dilubamate 1. 58 g were obtained. This was dissolved in 20 ml of acetone, 5 ml of 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Add ethanol to the residue After crystallization, the crystals were recrystallized from isopropano-Lujethyl ether to give 1- (1H-benzimidazole-1-5-methyl) -4-1-piperidyl N-benzhydrylcarbamate dihydrochloride 0 .81 g were obtained as colorless crystals.
融点 2 4 1 — 2 4 2。C ( i -P r OH-E t 20) Melting point 2 4 1 — 2 4 2. C (i -P r OH-E t 20 )
元素分析値 （C27H30N4O2C 12 · 0. 5 H20として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 4 O 2 C 1 2 · 0. 5 H 2 0)
C {%) H {%) N (%) C I (%) 理論値 62.07 5.98 10.72 13.57  C (%) H (%) N (%) C I (%) Theoretical 62.07 5.98 10.72 13.57
実験値 62.46 5.89 10.62 13.51  Experimental value 62.46 5.89 10.62 13.51
実施例 9 4 Example 9 4
3—キヌクリジニル N— （ひーシクロへキシルベンジル） カル バメート 0. 4 5 gの 2—ブタノン溶液 5 m 1にヨウ化メチル 0. 0 8m lを滴下し、 室温で 2時間攪拌し、 析出した結晶を濾取した 後、 2—ブ夕ノンで洗浄することにより、 3— [ [N- (ひーシク 口へキシルベンジル） 力ルバモイル] ォキシ] 一 1 一メチルキヌク リジニゥム ョージド 0. 6 3 gを無色結晶として得た。  0.08 ml of methyl iodide was added dropwise to 5 ml of a solution of 0.45 g of 3-quinuclidinyl N- (h-cyclohexylbenzyl) carbamate in 2-butanone, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After filtration, the residue was washed with 2-butane-non, to give 3-[[N- (N-hexylbenzyl) caprubamoyl] hydroxy] -111-methylquinuclidinyl chloride 0.63 g as colorless crystals. As obtained.
融点 24 5— 2 4 7°C (分解） （2—ブ夕ノン）  Melting point 24 5—2 4 7 ° C (decomposition) (2-butane non)
元素分析値 （C22H33N202 I として） Elemental analysis (as C 22 H 33 N 2 0 2 I)
C {%) H (%) N (%) I (%)  C (%) H (%) N (%) I (%)
理論値 54.55 6.87 5.78 26.20  Theoretical 54.55 6.87 5.78 26.20
実験値 54.56 6.78 5.79 26.10  Experimental value 54.56 6.78 5.79 26.10
実施例 9 5 Example 9 5
3 S— 8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 3—ィル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 5 2 gの 2—ブ夕 ノン溶液 8 m 1にヨウ化メチル 0. 0 8m lを室温で滴下し、 室温 で 3 0分間、 5°C以下で一晩攪拌した後、 更にヨウ化メチル 0. 0 4m 1を滴下し、 5 0°Cで 3 0分間攪拌した。 更に 5 °C以下で一晩 攪拌した後、 析出した結晶を濾取し、 3 — 8—ベンジル— 8—メ チル一 8—ァゾニアビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル. N —ベンズヒドリルカルバメートョージド 0. 0 6 gを無色結晶とし て得た。 3 S—8—Benzyl-1-azabicyclo [3.2.1.1] Oxyl-1-yl N—Benzhydryl potato rubamate 0.52 g 2-butane Non-solution 8 mL of methyl iodide 0.08 ml was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and at a temperature of 5 ° C or less overnight. 4 ml was added dropwise, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. After stirring overnight at 5 ° C or less, the precipitated crystals were collected by filtration and 3-8-benzyl-8-methyl-18-azoniabicyclo [3.2.1] octa-3-yl.N— 0.06 g of benzhydryl carbamate was obtained as colorless crystals.
融点 24 1— 24 3 °C (分解） （2—ブタノン）  Melting point 24 1-24 3 ° C (decomposition) (2-butanone)
元素分析値 （C2SH33N202 Iとして） Elemental analysis (as C 2S H 33 N 2 0 2 I)
C (%) H (%) N (%) I (%) 理論値 61.27 5.85 4.93 22.32  C (%) H (%) N (%) I (%) Theoretical 61.27 5.85 4.93 22.32
実験値 61.09 5.78 4.86 22.43  Experimental value 61.09 5.78 4.86 22.43
実施例 7 6と同様にして以下の実施例 9 6及び 9 7の化合物を得 た。  The following compounds of Examples 96 and 97 were obtained in the same manner as in Example 76.
実施例 9 6 Example 9 6
3—キヌクリ ジニル N— (ひーシクロペンチルベンジル） カル バメート ·塩酸塩  3-Quinuclidinyl N- (Hycyclopentylbenzyl) carbamate hydrochloride
原料化合物： ひ一シクロペンチルフエ二ル酢酸、 3—キヌクリジノ ール Starting compounds: Cyclopentylphenylacetic acid, 3-quinuclidinol
融点 2 1 1— 2 1 2°C (E t OH— E t 2 0) Melting point 2 1 1—2 1 2 ° C (E t OH—E t 20 )
元素分析値 （C20H29N2O2 C 1 · 0.25Η2 0として） Elemental analysis (as C 20 H 29 N 2 O 2 C 1 · 0.25Η 2 0)
C (%) Η {%) Ν (%) C 1 (%) 理論値 65.03 8.05 7.58 9.60  C (%) Η (%) Ν (%) C 1 (%) Theoretical 65.03 8.05 7.58 9.60
実験値 65.07 7.93 7.59 9.79  Experimental value 65.07 7.93 7.59 9.79
実施例 9 7 Example 9 7
4—キヌク リ ジニル Ν—ベンズヒ ドリルカルバメー ト ·塩酸塩 原料化合物： 4—キヌクリジノール  4-quinuclidinyl 4-benzhydryl carbamate hydrochloride Starting compound: 4-quinuclidinol
融点 24 8— 25 C (E t OH— E t 2 0) 元素分析値 （C21H25N2〇2 C I - 0.25H2 0として） Melting point 24 8—25 C (E t OH—E t 20 ) Elemental analysis (C 21 H 25 N 2 〇 2 CI - as 0.25H 2 0)
C (%) H (%) N (%) C I (% 理論値 66.83 6.81 7.42 9.39  C (%) H (%) N (%) C I (% theoretical 66.83 6.81 7.42 9.39
実験値 66.98 6.71 7.49 9.43  Experimental value 66.98 6.71 7.49 9.43
実施例 9 0と同様にして以下の実施例 9 8及び 9 9の化合物を得 た。  The following compounds of Examples 98 and 99 were obtained in the same manner as in Example 90.
実施例 9 8 Example 9 8
( 3 R) 一 3—キヌクリジニル N— ( 一シクロブチルベンジ ル） カルバメート  (3 R) 1-Quinuclidinyl N- (1-cyclobutylbenzyl) carbamate
原料化合物： （ 3 R) — 3—キヌクリジノール Starting compound: (3 R) — 3-quinuclidinol
融点 1 1 6— 1 1 7°C (CH3 CN) Melting point 1 16—1 17 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C】aH26N202 として） Elemental analysis (C] as a H 26 N 2 0 2)
C {%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 72.58 8.33 8.91  Theory 72.58 8.33 8.91
実験値 72.54 8.34 8.90  Experimental value 72.54 8.34 8.90
実施例 9 9 Example 9 9
3 8- 8■ ベンジルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル） 力ルバメート . シュ ゥ酸塩  3 8--8 Benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octyl 3-yl N- (Hycyclobutylbenzyl) caprate oxalate
原料化合物： 3 5— 8—べンジルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 3—オール メチル N— （ひーシクロブ チルベンジル） カルバメート Starting compound: 35-8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-olmethyl N- (hycyclobutylbenzyl) carbamate
融点 1 78— 1 8 0 °C (Ac OE t)  Melting point 1 78— 180 ° C (Ac OE t)
元素分析値 （C28H34N206 · 0.2 Η2 〇として） Elemental analysis (as C 28 H 34 N 2 0 6 · 0.2 Η 2 〇)
C (%) Η (%) Ν (%)  C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 67.51 6.96 5.62 67.55 6.98 5.67 Theory 67.51 6.96 5.62 67.55 6.98 5.67
実施例 1 0 0 Example 1 100
N， N' —ジ （4—クロ口べンズヒドリル） 尿素 6. 94 g、 1 一べンジルー 4一ピペリジノール 7. 5 2 gのトルエン懸濁液 1 6 Om 1に水素化ナトリウム （ 6 0 0. 28 gを加え、 4日間加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水と酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0/1 ) で 精製することにより、 1一べンジルー 4ーピペリジル N— (4— クロ口べンズヒドリル） 力ルバメート 1. 7 7 gを得、 これをエタ ノールにより再結晶することにより 0. 8 7 gを無色結晶として得 た。  N, N'-Di (4-chlorobenzene hydryl) urea 6.94 g, 1 benzene di-41-piperidinol 7.52 g toluene suspension 16 Om 1 in sodium hydride (600. The reaction solution was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, insolubles were removed by filtration, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form Z methanol = 100/1) to obtain 1-benzyl-4-piperidyl N— (4-chloroperidinium). (1.7 g) was obtained and recrystallized from ethanol to obtain 0.87 g as colorless crystals.
融点 1 32— 1 3 3。C (E t OH)  Melting point 1 32—1 3 3. C (E t OH)
元素分析値 （C26H27N202 C 1 として） Elemental analysis (as C 26 H 27 N 2 0 2 C 1)
C (%) H {%) N {%) C 1 (%) 理論値 71.80 6.26 6.44 8.15  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 71.80 6.26 6.44 8.15
実験値 71.68 6.19 6.42 8.30  Experimental value 71.68 6.19 6.42 8.30
実施例 1 0 1 Example 10 1
4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 2. 4 0 の ァセトニトリル 3 0m l溶液に、 室温にて 3, 4—ジニト口べンジ ルクロリ ド 2. 0 1 g及び無水炭酸カリウム 2. 0 0 gを加え、 1 3時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル = 2/ 1→ 3Z2) で精製することにより、 1— (3, 4—ジニトロベンジル） — 4—ピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 1. 9 1 gを 黄色泡状物として得た。 4-piperidyl N-benzhydryl potassium rubamate 2.40 g of acetonitrile 30 ml solution was added at room temperature with 3,4-dinit benzyl chloride 2.01 g and anhydrous potassium carbonate 2.0 g. Stirred for 13 hours. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl hexanenoacetate = 2/1 → 3Z2) to give 1- (3,4-dinitrobenzyl) — 4-— Piperidyl N—Benzhydr Drill Force Rubamate 1.91 g Obtained as a yellow foam.
質量分析値 （m/z) ： (FAB) 4 9 1 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Mass analysis (m / z): (FAB ) 4 9 1 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 6 0 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ,  (5: 1.60-1.80 (2 H, m),
1. 8 5 - 2. 0 0 ( 2 H, m) ，  1.85-2.00 (2 H, m),
2. 2 0— 2. 4 0 ( 2 H， m) ,  2. 2 0—2.40 (2 H, m),
2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) ,  2.5 5-2.75 (2 H, m),
3. 6 0 (2H, s) ，  3.6 0 (2H, s),
4. 7 0 - 4. 8 5 ( 1 H, m) ,  4.70-4.85 (1 H, m),
5. 2 9 ( 1 H, b r, s ) ,  5.29 (1 H, b r, s),
5. 9 6 ( 1 H, s) ，  5. 96 (1 H, s),
7. 2 0 - 7. 4 0 ( 1 0 H， m) ，  7.2 0-7.40 (10 H, m),
7. 6 5 - 7. 75 ( 1 H, m) ，  7.65-7.75 (1 H, m),
7. 8 0 - 7. 9 5 ( 2 H, m)  7.80-7.95 (2 H, m)
実施例 1 0 1 と同様にして以下の実施例 1 02乃至 1 0 5の化合 物を得た。  In the same manner as in Example 101, the following compounds of Examples 102 to 105 were obtained.
実施例 1 0 2 Example 10
1— (3—ニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N— （ひ一シク ロブチルベンジル） 力ルバメート · シユウ酸塩  1- (3-Nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N- (Hydroxybutylbenzyl) rubbamate oxalate
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド Starting compound: 3-Nitrobenzyl chloride
4ーピペリジル N— （ひ一シクロブチルベンジル） 力ルバメート ·塩酸塩  4-piperidyl N- (1-cyclobutylbenzyl) capratebamate hydrochloride
融点 1 0 4— 1 0 6 °C (E t OH— E t 2 0) Mp 1 0 4- 1 0 6 ° C (E t OH- E t 2 0)
元素分析値 （C26H31N3 08 - 0.25H2 0として） Elemental analysis (C 26 H 31 N 3 0 8 - as 0.25H 2 0)
C (% H (%) N (%)  C (% H (%) N (%)
理論値 60.28 6.13 8.11 60.19 6.05 8.17 Theory 60.28 6.13 8.11 60.19 6.05 8.17
実施例 1 0 3 Example 1 0 3
3 y8— 8— （3—ニトロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート · シュ ゥ酸塩  3 y8—8— (3-Nitrobenzyl) -18-azabicyclo [3.2.1] octyl 3-yl N-benzhydryl power rubamate oxalate
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド Starting compound: 3-Nitrobenzyl chloride
3 y8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3— ィル N—べンズヒドリル力ルバメート '塩酸塩 融点 1 5 2— 1 54 °C (E t OH)  3 y8—8—azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl N—benzhydryl power rubamate ”Hydrochloride Melting point 15 2—1 54 ° C (EtOH)
元素分析値 （C30H3,N3 08 として） Elemental analysis (as C 30 H 3, N 3 0 8)
C (%) H {%) N {%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 64.16 5.56 7.48  Theoretical 64.16 5.56 7.48
実験値 64.04 5.44 7.46  Experimental value 64.04 5.44 7.46
実施例 1 0 4 Example 1 0 4
3 /8— 8— (3—二トロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル） カル バメー卜  3 / 8—8— (3-Nitrobenzyl) -18-azabicyclo [3.2.1]
原料化合物： 3—二トロべンジルクロリ ド Starting compound: 3-Nitrobenzyl chloride
3 β— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3— ィル Ν— （ひ一シクロブチルベンジル） カルバメ一 卜  3 β-8-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl (1-cyclobutylbenzyl) carbamate
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 5 0 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準） Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 5 0 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1. 6 2 - 2. 1 4 ( 1 4 H, m) ，  5: 1.62-2.14 (14H, m),
2. 5 2 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ,  2.52-2.62 (1 H, m),
3. 1 4 - 3. 22 (2H, m) , 3. 6 6 (2 H， s) , 3.14-3.22 (2H, m), 3.66 (2 H, s),
4. 5 2 - 4. 6 2 ( 1 H, m) ,  4.5 2-4.6 2 (1 H, m),
4. 8 4 - 4. 9 4 ( 2 H， m) ，  4.84-4.94 (2H, m),
7. 2 0 - 7. 3 4 ( 5 H, m) ，  7.20-7.3.4 (5H, m),
7. 4 6 ( 1 H, t， J = 7. 9 Hz) ，  7.46 (1 H, t, J = 7.9 Hz),
7. 7 0 ( 1 H， d， J= 7. 3 Hz) ,  7.70 (1H, d, J = 7.3Hz),
8. 0 9 ( 1 H， d, J= 7. 9 Hz) ,  8.09 (1 H, d, J = 7.9 Hz),
8. 2 6 ( 1 H, s)  8.2 6 (1 H, s)
実施例 1 0 5 Example 1 0 5
1 一べンズヒドリル一 4 -ピペリジル N—ベンズヒドリルカル バメート  1 Benzhydryl 4- 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物：ベンズヒドリルプロミ ド Raw material compound: Benzhydryl Promide
融点 1 5 5— 1 5 6 °C (E t OH)  Melting point 1 5 5— 1 5 6 ° C (E t OH)
元素分析値 （C32H32N2 02 として） Elemental analysis (as C 32 H 32 N 2 0 2 )
C (%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 80.64 6.77 5.88  Theoretical 80.64 6.77 5.88
実験値 80.66 6.84 5.88  Experimental value 80.66 6.84 5.88
実施例 1 4と同様にして以下の実施例 1 0 6乃至 1 0 8の化合物 を得た。  In the same manner as in Example 14, the following compounds of Examples 106 to 108 were obtained.
実施例 1 0 6 Example 1 0 6
3 ;8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— ベンズヒドリルカルバメート ·塩酸塩  3; 8—8-azabicyclo [3.2.1] octa 3-yl N-benzhydryl carbamate hydrochloride
原料化合物： 3 S— 8—ベンジル—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォ クタ一 3—ィル N—べンズヒドリル力ルバメート 融点 1 9 9— 2 0 1 °C (E t OH— E t 2 0) Starting compound: 3S-8-benzyl-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl N-benzhydryl power rubamate Melting point 1 9 9 2 0 1 ° C (E t OH—E t 20 )
元素分析値 （C21H25N2 02 C 1 · 0.5 H2 0として） C (%) H {%) N (% C 1 (%) 理論値 66.05 6.86 7.34 9.28 Elemental analysis (as C 21 H 25 N 2 0 2 C 1 · 0.5 H 2 0) C (%) H (%) N (% C 1 (%) Theoretical 66.05 6.86 7.34 9.28
65.94 7.05 7.32 9.03  65.94 7.05 7.32 9.03
実施例 1 0 7 Example 1 0 7
3 ー 8—ァザビシクロ [3. 2 1 ] ォクター 3—ィル N— (ひ一シクロブチルベンジル） 力ルバメート  3-8-azabicyclo [3.2.1] octyl 3-yl N- (1-cyclobutylbenzyl) caprate
原料化合物： 3 ー 8—ベンジル— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル N— （ひーシクロブチルベンシル） カルバメ一ト Starting compound: 3-8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl N- (h-cyclobutylbensyl) carbamate
質量分析値 （m/z) ： (FAB) 3 1 5 (M+ + 1 ) Mass analysis (m / z): (FAB ) 3 1 5 (M + + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC 1 3, TMS internal standard)
(5 : 1. 6 0 - 2. 1 2 ( 1 3 H, m) ,  (5: 1.60-2.12 (13 H, m),
2. 5 2 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ，  2.5 2-2.6 2 (1 H, m),
3. 0 0 - 3. 20 ( 2 H, m) ,  3.00-3.20 (2 H, m),
3. 6 2 - 3. 70 (2 H, m) ,  3.62-3.70 (2 H, m),
4. 5 0 - 4. 6 0 ( 1 H, m) ,  4.50-4.60 (1 H, m),
4. 8 2 - 4. 9 8 ( 2 H, m) ,  4.82-4.98 (2 H, m),
7. 1 6 - 7. 3 2 (5 H, m)  7.16-7.32 (5 H, m)
実施例 1 0 8 Example 1 0 8
4—ピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジル） カルバメー ト ·塩酸塩  4-Piperidyl N- (Hycyclobutylbenzyl) carbamate hydrochloride
原料化合物： 1一べンジルー 4ーピペリジル N— （ひ—シクロブ チルベンジル） カルバメ一ト Starting compound: 1 Benzyl 4-piperidyl N- (Hycyclobutylbenzyl) carbamate
融点 1 4 2 - 1 4 4 °C (E t OH— E t 2 0) Melting point 1 4 2-1 4 4 ° C (E t OH—E t 20 )
元素分析値 （C,7H25N2 02 C 1 - 0.25H2 0として） Elemental analysis (C, 7 H 25 N 2 0 2 C 1 - as 0.25H 2 0)
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 62.00 7.80 8.51 10.76 C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 62.00 7.80 8.51 10.76
実験値 62.12 7.74 8.49 10.95  Experimental value 62.12 7.74 8.49 10.95
実施例 1 0 9 Example 1 0 9
3；8— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 3—ィル N— ベンズヒドリル力ルバメート ·塩酸塩 0. 5 0 g、 3—チォフェン カルバルデヒ ド 0. 1 8 の 1， 2—ジクロロェタン溶液 1 0 m 1 にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0. 9 5 gを少量ずつ加 え、 室温にて一晩攪拌した。 反応液に飽和食塩水、 次いで飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え pH 9とし、 クロ口ホルムで抽出した c 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ― (クロ口ホルム→クロ口ホルム メタノール = 1 0 0/ 1 ) で精製することにより、 3 y8— 8— ( 3ーテニル） 一 8—ァザ ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 3—ィル N—ベンズヒドリル力 ルバメート 0. 5 5 gを得た。 これをエタノール 1 5m 1に溶解し、 フマル酸 0. 1 4 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体 をエタノール—ジェチルエーテルより結晶化させることにより、 3 一 8— （ 3—テニル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ — 3—ィル N—ベンズヒドリル力ルバメート ' フマル酸塩 0. 5 3 gを無色結晶として得た。 3; 8—8-azabicyclo [3.2.1] Okuichi 3—yl N—benzhydryl power rubamate hydrochloride 0.50 g, 3-thiophene carbaldehyde 0.1, 1, 2— 0.95 g of sodium triacetoxyborohydride was added little by little to 10 ml of the dichloroethane solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Brine to the reaction solution, followed by a pH 9 was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed c organic layer was extracted with black port Holm with saturated brine, dried over anhydrous sulfate Natoriumu, evaporated under reduced pressure and the solvent did. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cloform form → cloform form methanol = 100/1) to give 3y8-8- (3-thenyl) -18-azabicyclo [3. 2. 1] Octa-3-yl N-benzhydryl force 0.55 g of lubamate was obtained. This was dissolved in 15 ml of ethanol, 0.14 g of fumaric acid was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was crystallized from ethanol-getyl ether to give 318- (3-thenyl) -18-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl-N-benzhydryl power. 0.53 g of the acid salt was obtained as colorless crystals.
融点 1 0 7— 1 0 9 °C (E t OH— E t 2 0) Mp 1 0 7- 1 0 9 ° C (E t OH- E t 2 0)
元素分析値 （C30H32N2 Oe S - 0.75H2 0として） Elemental analysis (C 30 H 32 N 2 Oe S - as 0.75H 2 0)
C (%) H (%) N (%) S (%)  C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 64.10 6.01 4.98 5.70  Theoretical 64.10 6.01 4.98 5.70
実験値 63.95 5.88 4.92 5.74  Experimental 63.95 5.88 4.92 5.74
実施例 1 1 0 4ーピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジル） カルバメ一 ト '塩酸塩 0. 5 0 g、 3—チォフェンカルバルデヒ ド 0. 1 8 g の 1 , 2—ジクロロェタン溶液 1 0m 1にトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム 0. 9 5 gを少量ずつ加え、 室温で 3日間攪拌した c 反応液に飽和食塩水を加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 pHを 9とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム—クロ口ホルム/メタノール = 5 0/1 ) で精製すること により、 1一 （3—テニル） 一 4ーピペリジル N— (ひーシクロ ブチルベンジル） 力ルバメート 0. 6 0 gを得た。 これをメタノー ル 20 m lに溶解し、 フマル酸 1 6 5 mgを加え溶媒を減圧下留去 した。 残渣をメタノールーァセトニトリルから結晶させることによ り、 1一 （3—テニル） 一 4ーピペリジル N— （ひーシクロブチ ルベンジル） 力ルバメート · フマル酸塩 0. 6 1 gを無色結晶とし て得た。 Example 1 1 0 4-Piperidyl N- (Hycyclobutylbenzyl) carbamate 'hydrochloride 0.50 g, 3-thiophenecarbaldehyde 0.18 g in 1,2-dichloroethane 10 ml triacetoxy hydrogenation added portionwise e © sodium hydrogen 0. 9 5 g, was added at room temperature 3 days stirred c reaction solution, a saturated sodium chloride solution, a saturated sodium hydrogen Natoriumu solution was added and after a pH of 9, extracted with black port Holm did. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-chloroform / methanol = 50/1) to give a (1- (3-thenyl) -14-piperidyl N- (hycyclobutylbenzyl) capacity. 0.60 g of lubamate was obtained. This was dissolved in 20 ml of methanol, fumaric acid (165 mg) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol-acetonitrile to give 0.61 g of 1- (3-thenyl) -14-piperidyl N- (hycyclobutylbenzyl) -powerbamate fumarate as colorless crystals. .
融点 1 62 - 1 6 3 °C (Me OH-CHs CN)  Melting point 1 62-16 3 ° C (Me OH-CHs CN)
元素分析値 （C26H32N2 Oe Sとして） Elemental analysis value (as C 26 H 32 N 2 Oe S)
C (%) H {%) N {%) S (%)  C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 62.38 6.44 5.60 6.41  Theoretical 62.38 6.44 5.60 6.41
実験値 62.00 6.37 5.49 6.42  Experimental value 62.00 6.37 5.49 6.42
実施例 1 1 1 Example 1 1 1
4—ピペリジル N— （ひーシクロブチルベンジル） カルバメー ト ·塩酸塩 0. 5 0 g、 フルフラール 0. 1 5 gの 1 , 2—ジクロ 口エタン溶液 1 0m lに室温でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム 0. 9 5 gを少量ずつ加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH 9とした後、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機曆を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 5 0/0.50 g of 4-piperidyl N- (h-cyclobutylbenzyl) carbamate hydrochloride, 0.15 g of furfural in 10 ml of 1,2-dichloromethane ethane solution at room temperature in sodium triacetoxyborohydride 0.95 g was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature overnight. I am tired of the reaction solution An aqueous solution of sodium bicarbonate was added to adjust the pH to 9, followed by extraction with a black hole form. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (form-form methanol = 50 /
1 ) で精製することにより、 1一フルフリル— 4ーピペリジル N 一 （ひ 一シクロブチルベンジル） 力ルバメート 0. 5 5 gを得た。 これをメタノール 1 0m lに溶解し、 フマル酸 0. 1 7 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をァセトニトリルから再結晶 することにより、 1一フルフリル一 4ーピペリジル N— （ひーシ クロブチルベンジル） カルバメート · フマル酸塩 0. 6 0 gを無色By purifying in 1), 0.55 g of 1-furfuryl-4-piperidyl N- (1-cyclobutylbenzyl) capillate was obtained. This was dissolved in 10 ml of methanol, 0.17 g of fumaric acid was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from acetonitrile to give 0.60 g of 1-furfuryl-14-piperidyl N- (hydroxycyclobutylbenzyl) carbamate / fumarate as colorless.
!F吉 H日とし < ΐ守プ o ! F Yoshi H day <Protector o
融点 1 6 6 - 1 6 7 °C (CH3 CN) Melting point 1 6 6-1 6 7 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C26H32N2 Οτ として） Elemental analysis value (as C 26 H 32 N 2 Οτ)
C {%) Η {%) Ν (%)  C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 64.45 6.66 5.78  Theoretical 64.45 6.66 5.78
実験値 64.17 6.60 5.75  Experimental value 64.17 6.60 5.75
実施例 1 1 1 と同様にして以下の実施例 1 1 2及び 1 1 3を得た c 実施例 1 1 2 C Example 1 1 2 in which the following Examples 1 12 and 1 13 were obtained in the same manner as in Example 1 1 1
1一 （2, 3—ジヒドロ一 5—べンゾ [b] フラニルメチル） 一' 4一ピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメート · フマル酸塩 原料化合物： 2， 3—ジヒドロー 5—ベンゾ [b] フランカルバル デヒド  1- (2,3-dihydro-5-benzo [b] furanylmethyl) 1 '4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate / fumarate Starting compound: 2,3-dihydro-5-benzo [b] furancarbaldehyde
融点 1 2 1— 1 23°C (E t〇H— E t 2 0) Melting point 1 2 1— 1 23 ° C (E t〇H— E t 20 )
元素分析値 （C32H34N2 Οτ - 0.5 Η2 0として） Elemental analysis value (as C 32 H 34 N 2 Οτ-0.5 Η 20 )
C (%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 67.71 6.21 4.94  Theory 67.71 6.21 4.94
1 l o 67.56 6.08 4.87 1 lo 67.56 6.08 4.87
実施例 1 1 3 Example 1 1 3
1一 （4ージェ 一 4ーピペリジル N— ベンズヒ ドリルカルバメ一ト  1-1 (4-J-1 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate
原料化合物： テレフタルアルデヒド モノジェチルァセタール 質量分析値 （mZz) ： (FAB) 5 0 3 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） (5 : 1. 1 3 ( 6 H, t ) , Starting compound: terephthalaldehyde mono- Jefferies chill § Se tar mass analysis (mZz): (FAB) 5 0 3 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6, TMS internal standard) (5: 1.1 3 (6 H, t),
1. 4 5 - 1. 6 0 ( 2 H, m) ，  1.45-1.60 (2 H, m),
1. 75 - 1. 9 0 ( 2 H， m) ,  1.75-1.90 (2 H, m),
2. 1 0 - 2. 1 5 (2Η, m) ,  2.10-2.15 (2Η, m),
2. 6 0 - 2. 70 ( 2 Η, m) ,  2.60-2.70 (2 Η, m),
3. 2 9 (2Η, s) ,  3. 2 9 (2Η, s),
3. 4 0 - 3. 6 0 ( 6 Η， m) ，  3.40-3.60 (6 Η, m),
4. 5 0 - 4. 5 5 ( 1 Η， m) ,  4.50-4.55 (1 Η, m),
5. 4 5 ( 1 Η, s) ,  5. 4 5 (1 Η, s),
5. 8 6 ( 1 Η， d) ,  5. 8 6 (1 Η, d),
7. 20— 7. 35 ( 1 4 Η, m) ,  7.20—7.35 (1 4 Η, m),
8. 2 1 ( 1 Η, s)  8.2 1 (1 Η, s)
実施例 1 1 4 Example 1 1 4
1一 （ 4—ジェトキシメチルベンジル） 一 4—ピペリジル Ν— ベンズヒドリルカルバメート 1. 1 2 gのァセトン溶液 3 5m 1に 1規定塩酸 5 m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH 9とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体を ジクロロメタン一ジェチルェ一テルより再結晶することにより、 1 一 （4—ホルミルベンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリ ルカルバメート 0. 3 8 gを無色結晶として得た。 1- (4-Jetoxymethylbenzyl) -1-4-Piperidyl I-benzhydrylcarbamate 1.1 ml of acetone solution 35 ml of 1N hydrochloric acid 5 ml was added and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to adjust the pH to 9, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid Recrystallization from dichloromethane-diethyl ether gave 0.38 g of 1- (4-formylbenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl carbamate as colorless crystals.
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 2 9 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： I . 4 5 - 2. 0 5 ( 2 Η, m) , Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 2 9 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard) δ:. I 4 5 - 2. 0 5 (2 Η, m) ,
1. 7 5 - 1. 9 0 ( 2 H, m) ,  1.75-1.90 (2 H, m),
2. 1 0 - 2. 2 5 (2 H, m) ,  2.10-2.25 (2 H, m),
2. 6 0 - 2. 7 5 ( 2 Η, m) ,  2.60-2.75 (2 Η, m),
3. 5 6 (2Η, s) ,  3.5 6 (2Η, s),
4. 5 0— 4. 6 0 ( 1 Η, m) ,  4. 5 0—4.6 0 (1 Η, m),
5. 8 6 ( 1 H, d， J= 8. 0 Hz) ,  5.86 (1 H, d, J = 8.0 Hz),
7. 2 0 - 7. 2 5 ( 2 H， m) ,  7.20-7.25 (2H, m),
7. 2 5 - 7. 3 5 ( 8 H, m) ,  7.25-7.35 (8H, m),
7. 5 3 (2H, d, J= 9. 2Hz) ,  7.5 3 (2H, d, J = 9.2 Hz),
7. 8 7 (2 H, d, J= 9. 2 Hz) ,  7.87 (2 H, d, J = 9.2 Hz),
8. 2 5 ( 1 H, d, J= 8. 0 Hz) ,  8.25 (1 H, d, J = 8.0 Hz),
9. 9 8 ( 1 H, s )  9.98 (1 H, s)
実施例 1 1 5 Example 1 1 5
1 一 （ 4一ホルミルベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート 0. 3 0 g、 ジメチルァミン '塩酸塩 0..0 6 gの 1， 2—ジクロロエタン懸濁液 6 m 1 に室温でトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム 0. 4 5 gを少量ずつ加え、 室温でー晚攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト ゥ厶水溶液を加え pH 9とし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム メタノ一ル=1- (4-formylbenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl force Rubamate 0.30 g, dimethylamine 'hydrochloride 0.0.6 6 g of 1,2-dichloroethane suspension 6 m 1 in triacetoxy hydrogen at room temperature 0.45 g of sodium borohydride was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature with stirring. The reaction solution was adjusted to pH 9 by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue Ricagel Column Chromatography I
2 0/1 ) で精製することにより、 1— (4一ジメチルァミノメチ ルベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート 0. 27 gを得た。 これをエタノール 5m 1に溶解し、 4規定塩化 水素一ジォキサン溶液 0. 4m lを加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をエタノールージェチルェ一テルから再結晶すること により、 1一 （ 4—ジメチルァミノメチルベンジル） 一 4ーピペリ ジル N—べンズヒドリル力ルバメート · 2塩酸塩 0. 1 8 gを無 色結晶として得た。 Purification by 20/1) yielded 0.27 g of 1- (4-dimethylaminomethylbenzyl) -14-piperidyl N-benzhydryl power rubamate. This was dissolved in 5 ml of ethanol, 0.4 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from ethanol-ethyl ether. Thus, 0.18 g of 1- (4-dimethylaminomethylbenzyl) -1-piperidyl N-benzhydryl dirubbamate dihydrochloride was obtained as colorless crystals.
融点 24 2— 2 4 4 °C (分解） （E t OH— E t 2 〇） 元素分析値 （C2SH37N3 02 C 12 · H2 0として） Mp 24 2- 2 4 4 ° C (decomposition) (E t OH- E t 2 〇) Elemental analysis (as C 2S H 37 N 3 0 2 C 12 · H 2 0)
C {%) H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 63.50 7.17 7.66 12.93  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 63.50 7.17 7.66 12.93
実験値 63.53 7.08 7.60 12.86  Experimental value 63.53 7.08 7.60 12.86
実施例 1 1 5と同様にして以下の実施例 1 1 6の化合物を得た。 実施例 1 1 6  In the same manner as in Example 115, the following compound of Example 116 was obtained. Example 1 1 6
1一 （ 4—メチルァミノメチルベンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩  1- (4-Methylaminomethylbenzyl) 1-4-Piperidyl N-benzhydryl carbamate · dihydrochloride
原料化合物： メチルァミン ·塩酸塩 Ingredients: Methylamine hydrochloride
融点 227 - 2 3 0 °C (E t OH - E t 2 0) Melting point 227-230 ° C (E t OH-E t 20 )
元素分析値 （C28H35N3 02 C 12 · 1.5 H2 0として） Elemental analysis (as C 28 H 35 N 3 0 2 C 1 2 · 1.5 H 2 0)
C (%) H (%) N (%) C 1.(%) 理論値 61.87 7.05 7.73 13.05  C (%) H (%) N (%) C 1. (%) Theoretical 61.87 7.05 7.73 13.05
実験値 62.17 6.99 7.67 12.73  Experimental value 62.17 6.99 7.67 12.73
実施例 1 1 7 Example 1 1 7
1— (3—ニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N— （なーシク ロブチルベンジル） 力ルバメート 0. 7 4 gのエタノール溶液 7m 1 にラネーニッケル存在下、 水素雰囲気中室温にて 4時間攪拌した。 ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を エタノールに溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1 m 1を加 え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をエタノールより再結晶 することにより、 1 — (3—ァミノベンジル） 一 4ーピペリジル N- (ひ—シクロブチルベンジル） 力ルバメート · 2塩酸塩を無色 結晶として得た。 1- (3-nitrobenzyl) 1-4-piperidyl N— Robutylate) 0.74 g of ethanol solution in 7 ml of ethanol was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours in the presence of Raney nickel. After removing Raney nickel by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol, 1 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from ethanol to give 1- (3-aminobenzyl) -1-piperidyl N- (h-cyclobutylbenzyl) capratebamate dihydrochloride as colorless crystals.
融点 1 8 8 - 1 9 0 °C (E t OH)  Melting point 1 88-190 ° C (E t OH)
元素分析値 （C24H33N3 02 C 12 - 0.5 H2 0として） Elemental analysis (C 24 H 33 N 3 0 2 C 12 - as 0.5 H 2 0)
C {%) H {%) N (%) C 1 (%) 理論値 60.63 7.21 8.84 14.91  C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 60.63 7.21 8.84 14.91
実験値 60.47 7.33 8.72 14.71  Experimental value 60.47 7.33 8.72 14.71
実施例 1 1 8 Example 1 1 8
3 yS - 8 - ( 3—ニトロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2 . 1 ] ォクター 3—ィル N—べンズヒ ドリル力ルバメート 0. 5 6 gのエタノール懸濁液 2 0m 1をラネーニッケル存在下、 水素雰 囲気中室温にて 3時間攪拌した。 ラネーニッケルを濾去後、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をエタノール 2 0m 1に溶解し、 4 規定塩化水素 -ジォキサン溶液 1 m 1を加え、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた固体をエタノール一水より再結晶することにより、 3 — 8— （3—ァミノベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N—ベンズヒドリルカルバメート · 2塩酸塩 0 . 3 6 gを無色結晶として得た。  3 yS-8- (3-Nitrobenzyl) -1-8-azabicyclo [3.2.1] octa 3-yl N-benzhydryl potato rubamate 0.56 g ethanol suspension 20 m1 with Raney nickel The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. After removing Raney nickel by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol (20 ml), 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (1 ml) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from ethanol / water to give 3-8- (3-aminobenzyl) -18-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl N-benzhydrylcarbamate dihydrochloride 0.36 g was obtained as colorless crystals.
融点 2 3 8— 2 4 0 °C (E t OH— H2 O) Melting point 2 3 8 — 24 0 ° C (E t OH — H 2 O)
元素分析値 （C28H33N3 02 C 1 2 - 0.5 H2 0として） C (%) H (%) N (%) C 1 {%) 理論値 64.24 6.55 8.03 13.54 Elemental analysis (C 28 H 33 N 3 0 2 C 1 2 - as 0.5 H 2 0) C (%) H (%) N (%) C 1 (%) Theoretical 64.24 6.55 8.03 13.54
実験値 64.14 6.64 7.79 13.15  Experimental value 64.14 6.64 7.79 13.15
実施例 1 1 9 Example 1 1 9
3 yS- 8 - (3—二トロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2 . ォクター 3—ィル N— (ひーシクロブチルベンジル） カル バメート 1. 8 0 gをエタノール 3 Om 1に溶解し、 ラネ一ニッケ ル存在下水素雰囲気中接触還元を行った。 ラネ一ニッケルを濾去後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣をァセトニトリル 5 Om lに溶解し 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 5m 1を加えた。 溶媒を減圧留去 した後、 得られた残渣をァセトニトリルー酢酸ェチルにて固化させ ることにより粗精製 3 S— 8— (3—ァミノベンジル） 一 8—ァザ ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— （ひ一シクロプチ ルペンジル） 力ルバメート · 2塩酸塩 1. 7 0 gを淡黄色固体とし て得た。 この 0. 5 0 gをエタノールーァセトニトリルから再結晶 することにより、 3 S— 8— （3—ァミノベンジル） 一 8—ァザビ シクロ [3. 2. 1 ] ォクター 3—ィル N— （ひ一シクロブチル ベンジル） カルバメート · 2塩酸塩 0. 2 6 gを無色結晶として得 た。  3 yS-8- (3-Nitrobenzyl) -18-azabicyclo [3.2. Octyl 3-yl N- (hycyclobutylbenzyl) carbamate 1.80 g was dissolved in ethanol 3 Om 1 The catalytic reduction was carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of Raney Nickel. After removing the nickel chloride by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 5 Oml of acetonitrile, and 5 ml of a 4N hydrogen chloride solution in ethyl acetate was added. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was solidified with acetonitrile ethyl acetate to obtain a crudely purified 3S-8- (3-aminobenzyl) -18-azabicyclo [3.2.1] —Yl N— (cyclopentyl pentyl) olebamate dihydrochloride (1.70 g) was obtained as a pale yellow solid. By recrystallizing 0.50 g of this from ethanol-acetonitrile, 3S-8- (3-aminobenzyl) -18-azabicyclo [3.2.1] octa-3-yl N- (H 0.26 g of monocyclobutyl benzyl) carbamate dihydrochloride was obtained as colorless crystals.
融点 1 8 3— 1 8 7 °C (E t OH— CH3 CN) Melting point 1 8 3— 1 8 7 ° C (E t OH—CH 3 CN)
元素分析値 （C26H35N3 02 C 12 - 0.75H2 0として） Elemental analysis (C 26 H 35 N 3 0 2 C 1 2 - as 0.75H 2 0)
C {%) H (%) N (%) C 1. (%) 理論値 61.72 7.27 8.30 14.01  C (%) H (%) N (%) C 1. (%) Theoretical 61.72 7.27 8.30 14.01
実験値 61.60 7.07 8.27 14.04  Experimental value 61.60 7.07 8.27 14.04
実施例 1 2 0 Example 1 2 0
4-ピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート '塩酸塩 1. 0 g、 炭酸力リウム 0. 8 0 gのァセトニトリル懸濁液 1 5m 1に室 温で t e r t—ブチル N— （ 4一ブロモメチルフエニル） 一 N— メチルカルバメート 0. 8 6 gを加え、 室温で 3日間攪拌した。 不溶 物を濾去した後、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 5 0/ 1 ) で精製することにより、 1— [4— [N— (t e r tーブトキ シカルボニル） 一N—メチルァミノ] ベンジル] — 4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ一ト 0. 8 9 gを無色泡状物質とし て得た。 4-Piperidyl N-benzhydryl power rubamate 'hydrochloride 1.0 g, 0.88 g of potassium carbonate and 1.5 ml of acetonitrile suspension at room temperature was added with 0.86 g of tert-butyl N- (4-bromomethylphenyl) -N-methylcarbamate, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 3 days. After filtering off the insolubles, the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form-form Z methanol = 50/1) to give 1- [4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -1-N-methylamino] benzyl] — 0.89 g of 4-piperidyl N-benzhydryl carbamate was obtained as a colorless foam.
このものをエタノール 5 m 1、 酢酸ェチル 2 0 m 1に溶解し、 4 規定塩化水素—ジォキサン溶液 3m 1を加え、 室温で 2日間攪拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルムノメ夕ノール トリェチルァミン = 2 0/ 1 /0. 1 ) で精製した後、 クロ口ホルムに溶解し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をエタノール 2 Om 1に溶解した後、 シ ユウ酸 0. 2 6 gを加え、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 20/ 1 ) で精製し、 得られた固体をエタノールージイソプロピルエーテ ルで再結晶することにより、 1一 [4一 （N—メチルァミノ） ベン ジル] — 4ーピペリジル N—ベンズヒ ドリル力ルバメート ' 1. 5シユウ酸塩を無色結晶として得た。  This was dissolved in 5 ml of ethanol and 20 ml of ethyl acetate, 3 ml of a 4 N hydrogen chloride-dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (formaldehyde in the form of mouth: triethylamine = 20/1 / 0.1), and then dissolved in form: The extract was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol 2 Om1, 0.26 g of oxalic acid was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography-1 (formaldehyde Z methanol = 20/1), and the obtained solid was recrystallized from ethanol diisopropyl ether to give 4- [N-methylamino) benzene. Jil] — 4-Piperidyl N-benzhydryl power rubamate '1.5 oxalate was obtained as colorless crystals.
融点 9 9一 1 0 1 °C (E t OH- i -P r 2 0)  Melting point 9 9 1 1 0 1 ° C (EtOH-i-Pr20)
元素分析値 （C30H34N3 08 - 0.25H2 〇として） Elemental analysis (C 30 H 34 N 3 0 8 - as 0.25H 2 〇)
C (%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 63.31 6.11 7.38 63.21 6.18 7.39 Theoretical 63.31 6.11 7.38 63.21 6.18 7.39
実施例 1 2 1 Example 1 2 1
( 3 R) 一 3—キヌクリジニル N— (ひーシクロブチルベンジ ル） カルバメート 0. 3 6 gの 2—ブタノン溶液にメチルプロミ ド を結晶が析出するまで吹きこみ、 更に室温で 3時間、 5°Cでー晚攪 拌し、 結晶を濾取することにより、 （3R) — 3— [ [N— (α- シクロブチルベンジル） 力ルバモイル] ォキシ] 一 1一メチルキヌ クリジ二ゥムブロミ ド 0. 1 7 gを無色結晶として得た。  (3 R) 13-Quinuclidinyl N- (h-cyclobutylbenzyl) carbamate Blow methyl chloride into 0.36 g of 2-butanone solution until crystals precipitate, then at room temperature for 3 hours at 5 ° C. The crystals were collected by filtration, and the crystals were collected by filtration to give (3R) —3 — [[N— (α-cyclobutylbenzyl) caprubamoyl] hydroxy] -111-methylquinuclidinium bromide 0.17 g Was obtained as colorless crystals.
融点 1 1 5— 1 1 7°C (2—ブタノン）  Melting point 1 15—1 17 ° C (2-butanone)
元素分析値 （C20H29N2 02 B r · H2 0として） Elemental analysis (as C 20 H 29 N 2 0 2 B r · H 2 0)
C (%) H {%) N (%) B r {%) 理論値 56.21 7.31 6.55 18.70  C (%) H (%) N (%) B r (%) Theoretical 56.21 7.31 6.55 18.70
実験値 55.87 7.16 6.48 18.60  Experimental value 55.87 7.16 6.48 18.60
実施例 1 22 Example 1 22
1 _シンナミルー 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメ ート 0. 22 gのメタノール溶液に、 1 0 %パラジウム—炭素存在 下、 水素雰囲気中、 室温で 3時間攪拌した。 触媒を濾去した後、 溶 媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルムノメタノール ZNH4 OH= 20/1 /0. 1 ) で精製し、 得られた結晶をァセトニトリルから再結晶すること により 1— (3—フエニルプロピル） 一 4一ピペリジル N—.ベン ズヒドリルカルバメ一ト 0. 0 4 gを無色結晶として得た。 In a methanol solution of 0.22 g of 1_cinnamyl-4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere in the presence of 10% palladium-carbon. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cloform formnomethanol ZNH 4 OH = 20/1 / 0.1) to obtain the obtained residue. The crystals thus obtained were recrystallized from acetonitrile to obtain 0.04 g of 1- (3-phenylpropyl) 141-piperidyl N-.benzhydrylcarbamate as colorless crystals.
融点 1 1 9— 1 2 0°C (CH3 CN) Melting point 1 1 9— 1 2 0 ° C (CH 3 CN)
元素分析値 （C28H32N2 02 として） Elemental analysis (as C 28 H 32 N 2 0 2 )
C (%) H (%) N {%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 78.47 7.53 6.54 78.41 7.51 6.50 Theoretical 78.47 7.53 6.54 78.41 7.51 6.50
実施例 1 2 3 Example 1 2 3
1 一 （ 3—シァノベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベンズヒド リル力ルバメート 3. 7 0 g及びトリェチルァミン 1. 0 5 gのピ リジン 1 0 0m l溶液に、 室温下、 硫化水素ガスを 1. 5時間流入 した後、 さらに一晩攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 9 5ノ 5) で精製することにより 1 — (3—チォカル バモイルペンジル） 一 4ーピペリジル N—べンズヒ ドリル力ルバ メート 3. 8 8 gを黄色アモルファスとして得た。 この 0. 3 0 g をエタノール 5m l に溶解し、 4規定塩化水素の酢酸ェチル溶液 2 m 1を加えた後、 溶媒を減圧留去し得られた残渣を酢酸ェチル—ジ ェチルエーテルから再結晶することにより 1 一 （3—チォカルバモ ィルベンジル） 一 4—ピペリジル N—べンズヒドリルカルバメー 卜 -塩酸塩 0. 2 4 gを黄色結晶として得た。  1 3- (Cyanobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl rubbamate 3.70 g of triethylamine and 1.05 g of pyridine in 100 ml of pyridine were flowed with hydrogen sulfide gas at room temperature for 1.5 hours. After that, the mixture was further stirred overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography using silica gel chromatography (form-form methanol = 95-5) to give 1- (3-thiocarbamoylpenzil) -l-piperidyl N-benzhydryl diluvate 3. 88 g were obtained as a yellow amorphous. Dissolve 0.30 g of this in 5 ml of ethanol, add 2 ml of a 4N hydrogen chloride solution in ethyl acetate, evaporate the solvent under reduced pressure, and recrystallize the residue from ethyl acetate-dimethyl ether. Thus, 0.24 g of 11- (3-thiocarbamoylbenzyl) -14-piperidyl N-benzhydrylcarbamate-hydrochloride was obtained as yellow crystals.
融点 1 4 7— 1 5 0°C (A c OE t - E t 2 0) Melting point 1 4 7— 1 50 ° C (A c OE t-E t 20 )
元素分析値 （C27H30N3 02 S C I · 0.75Η2 0として） Elemental analysis (as C 27 H 30 N 3 0 2 SCI · 0.75Η 2 0)
C {%) H {%) N (%) B r (%) C I (%) 理論値 63.64 6.23 8.25 6.29 6.96 実験値 63.86 6.14 8.20 6.37 7.01 実施例 1 2 4  C (%) H (%) N (%) B r (%) C I (%) Theoretical 63.64 6.23 8.25 6.29 6.96 Experimental 63.86 6.14 8.20 6.37 7.01 Example 1 2 4
1 — ( 3—チォカルバモイルペンジル） 一 4ーピペリジル N— ベンズヒドリルカルバメート 2. 8 0 gの了セトン 3 0m 1溶液に ヨウ化メチル 0. 3 8m lを加え 5. 5時間還流した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をエタノール 50m 1に溶解し、 酢酸アンモニゥ ム 3. 00 gを加えた後室温にてー晚攪拌した。 溶媒を減圧濃縮後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメ 夕ノールノ NH4 OH= 1 00/1 0/1) にて精製した後、 得ら れた粗結晶をクロ口ホルムから再結晶することにより 1— (3—ァ ミジノベンジル) 一4ーピペリジル N—ベンズヒドリルカルバメ 一ト ，酢酸塩 27 gを無色結晶として得た。 1- (3-thiocarbamoylpendyl) -1-4-piperidyl N-benzhydrylcarbamate To a solution of 2.80 g of cetone in 30 ml, 0.38 ml of methyl iodide was added, and the mixture was refluxed for 5.5 hours. Decompress the solvent After evaporation, the residue was dissolved in ethanol (50 ml), ammonium acetate (3.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black port Holm Z main evening Noruno NH 4 OH = 1 00/1 0/1) , the resulting et crude crystals from black port Holm re By crystallization, 27 g of 1- (3-amidinobenzyl) -1-piperidyl N-benzhydrylcarbamate, acetate salt was obtained as colorless crystals.
融点 1 65— 1 70 °C (CHC 13 ) Mp 1 65- 1 70 ° C (CHC 1 3)
元素分析値 （C2aH34N4 04 として） Elemental analysis (as C 2a H 34 N 4 0 4 )
C (%) H (%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 69.30 6.82 11.15  Theoretical 69.30 6.82 11.15
実験値 69.00 6.83 11.17  Experimental value 69.00 6.83 11.17
実施例 1 25 Example 1 25
3—キヌクリジニル N— （ひーシクロペンチルベンジル） カル バメート 0. 803 gをジクロロメタン 20 m 1に溶解し、 氷冷下 80 % m—クロ口過安息香酸 0. 5 1 5 gを加え、 室温で 1 5日 間攪拌した。 反応液を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液に注ぎクロ口 ホルムで抽出した。 得られた有機層を 1規定水酸化ナトリゥ厶水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 硫酸マグネシゥ ムを濾去し、 濾液を減圧濃縮することにより、 1一ォキシドニ 3一 キヌクリジニル N— （ひーシクロペンチルベンジル） 力ルバ:メー ト 0. 1 08 gを無色泡状物として得た。  Dissolve 0.803 g of 3-quinuclidinyl N- (hycyclopentylbenzyl) carbamate in 20 ml of dichloromethane, add 0.515 g of 80% m-chloroperoxybenzoic acid under ice-cooling, and add 1 g at room temperature. Stirred for 5 days. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, dried over anhydrous magnesium sulfate, magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1-oxydoni-3-quinuclidinyl N- (Hycyclopentylbenzyl) 0.18 g of ketouba: mate was obtained as a colorless foam.
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 345 (M+ + 1 ) 核磁気共鳴スペクトル （CDC 13 , TMS内部標準） Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 345 (M + + 1) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 3, TMS internal standard)
5 : 1. 00 - 2. 20 ( 1 4 H, m) ,  5: 1.00-2.20 (1 4 H, m),
3. 20 - 3. 80 (6 H， m) , 4. 1 0 - 4. 4 0 ( 1 H, m) , 3.20-3.80 (6 H, m), 4.10-4.40 (1 H, m),
4. 8 0 - 5. 1 0 ( 1 H, m) ,  4.80-5.10 (1 H, m),
5. 4 9, 5. 8 5 ( 1 H， b r s x 2)  5.4 9, 5.85 (1H, brs x 2)
7. 2 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m)  7.20-7.50 (5H, m)
実施例 1 2 6 Example 1 2 6
1一 （3， 4ージニトロベンジル） 一 4ーピペリジル N—ベン ズヒドリルカルバメート 1. 7 1 gをエタノール 1 5m l及びメ夕 ノール 1 5m 1の混合溶媒に溶解し、 ラネーニッケル存在下水素雰 囲気中接触還元を行った。 ラネ一ニッケルをセライ トを用いて濾去 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をエタノール 2 0m 1に溶 解し、 シユウ酸 0. 8 1 5 gを加えた後、 溶媒を減圧留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム メ 夕ノール = 20 1→ 1 0 1 ) で精製し、 ァセトニトリル—イソ プロパノールで固化することにより、 1— (3, 4—ジ了ミノベン ジル） _ 4ーピペリジル N—べンズヒドリル力ルバメート . シュ ゥ酸塩 · 0. 5イソプロパノール和物 0. 5 0 gを淡黄色固体とし て得た。  1.1 (3,4-dinitrobenzyl) 1-4-piperidyl N-benzhydryl carbamate 1.7 1 g was dissolved in a mixed solvent of ethanol 15 ml and methanol 15 ml, and hydrogen atmosphere was added in the presence of Raney nickel. Medium catalytic reduction was performed. After Raney nickel was filtered off using celite, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol (20 ml), and after adding 0.815 g of oxalic acid, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform form solvent = 20 1 → 100 1) and solidified with acetonitrile-isopropanol to give 1- (3,4-diaminobenzil) _4-piperidyl N-benzhydryl dilubamate. 0.50 g of 5-isopropanol solvate was obtained as a pale yellow solid.
融点 1 28 - 1 3 0 °C (CH3 CN- i -P r OH) 元素分析値 （C28H32N4 06 · 0.5 C3 H8 0 · 0.5 H2 0と して） Mp 1 28 - 1 3 0 ° C (CH 3 CN- i -P r OH) Elemental analysis (as a C 28 H 32 N 4 0 6 · 0.5 C 3 H 8 0 · 0.5 H 2 0)
C {%) H {%) N (%)  C (%) H (%) N (%)
理論値 63.31 6.66 10.01  Theoretical 63.31 6.66 10.01
63.56 6.55 9.82  63.56 6.55 9.82
質量分析値 （mZz) ： (FAB) 4 3 1 (M+ + 1 )
Figure imgf000123_0001
Mass spectrometry value (mZz): (FAB) 4 3 1 (M + + 1)
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- R
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-R
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処方例 1 Prescription example 1
本発明化合物 5 0  Compound of the present invention 50
乳 糖 1 1 3 6  Lactose 1 1 3 6
微結晶セルロース 2 8 4  Microcrystalline cellulose 2 8 4
軽質無水ゲイ酸 1 5  Light gay anhydride 15
ステアリン酸マグネシウム 1 5  Magnesium stearate 1 5
本発明化合物 1 5 g、 ラクトース 3 4 0. 8 gおよび微結晶セル ロース 8 5. 2 gを DC型混合機を用いて混合した。 混合物をロー ラーコンパクタ一を用いて圧縮成形し、 フレーク状圧縮物を得た。 ハンマーミルを用い、 フレーク状圧縮物を粉砕し、 粉砕品を 2 0M e s h篩を用いて篩過した。 篩過品に軽質無水ゲイ酸 4. 5 gおよ びステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機で混合 した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 - 5 Omgの錠剤 3 0 0 0錠を得た。  15 g of the compound of the present invention, 340.8 g of lactose and 85.2 g of microcrystalline cellulose were mixed using a DC-type mixer. The mixture was compression molded using a roller compactor to obtain a flake-like compact. The flake-like compact was pulverized using a hammer mill, and the pulverized product was sieved using a 20 Mesh sieve. To the sieved product, 4.5 g of light gay anhydride and 4.5 g of magnesium stearate were added and mixed with a DC mixer. The mixed product was tableted with a 7.5 mm diameter mortar and punch to give 3,000 tablets of -5 Omg.
処方例 2 Prescription example 2
本発明化合物 5 0  Compound of the present invention 50
乳 糖 9 5 2  Lactose 9 5 2
コーンスターチ 4 0 8  Corn starch 4 0 8
ポリビニルピロリ ドン 2 5 5  Polyvinylpyrrolidone 2 5 5
ステアリン酸マグネシウム 1 5  Magnesium stearate 1 5
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 3  Hydroxypropyl methylcellulose 2 3
2 9 1 0  2 9 1 0
ポリェチレングリコール 6 0 0 0 0 4  Polyethylene glycol 6 0 0 0 0 4
二酸化チタン 1 1  Titanium dioxide 1 1
精製タルク 0 7  Refined talc 0 7
本発明化合物 1 5 g、 ラク トース 2 8 5 6 gおよびコーンス夕 ーチ 1 2 2. 4 gを流動層造粒機中で混合した。 別にポリビニルビ 口リ ドン 22. 5 gを水 1 27. 5 gに溶解し、 結合液を調製した。 流動層造粒機を用いて混合物に結合液を噴霧造粒し、 造粒品を得た。 造粒品にステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 DC型混合機 で混合した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 一錠 重量 1 5 0 m gの錠剤 3 0 0 0錠を得た。 15 g of the compound of the present invention, 2856 g of lactose and 122.4 g of corn starch were mixed in a fluidized bed granulator. Separately polyvinyl polyvinyl 22.5 g of mouth lidone was dissolved in 127.5 g of water to prepare a binding solution. The mixture was spray-granulated into the mixture using a fluidized-bed granulator to obtain a granulated product. 4.5 g of magnesium stearate was added to the granulated product and mixed with a DC mixer. The mixed product was tableted with a 7.5 mm diameter mortar and punch to obtain 3500 tablets weighing 150 mg per tablet.
別にヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 2. 3 g、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 4 g、 二酸化チタン 1. 1 gおよび精製タルク 0. 7 gを水 24. 2 gに懸濁し、 コート液を 調製した。 ハイコ一ターを用いて錠剤 3 0 0 0錠にコート液をコー 卜し、 一錠重量 1 5 4. 5 mgのフィルムコート錠を得た。  Separately, hydroxypropyl methylcellulose 29 102.3 g, polyethylene glycol 600 40.4 g, titanium dioxide 1.1 g and purified talc 0.7 g are suspended in water 24.2 g, and coated. A liquid was prepared. The coating solution was coated on 30000 tablets using a high coater to obtain a film-coated tablet weighing 154.5 mg per tablet.
処方例 3 Prescription example 3
(吸入液剤）  (Inhalation liquid)
本発明化合物 1 Omgを生理食塩液 9 0m lに溶解し、 さらに同 液を加えて全量を 1 0 0m l とした後、 1 m l容アンプルに l m l ずつ分注し、 1 1 5。C— 3 0分間滅菌処理し、 吸入液剤とした。 処方例 4  1 Omg of the compound of the present invention was dissolved in 90 ml of physiological saline, and the solution was further added to make the total amount 100 ml. Then, 1 ml was dispensed into 1 ml ampules, and 1 15. C—Sterilized for 30 minutes to give an inhalation solution. Prescription example 4
(粉末吸入液剤）  (Powder inhalation liquid)
本発明化合物 5 0 g  Compound of the present invention 50 g
乳 4 5 0 g  4500 g of milk
計 5 0 0 g  500 g in total
本発明化合物 5 g、 乳糖 4 5 gを均一に混合し、 同混合物 20 0 mgを専用の粉末吸入器に充塡し粉末吸入製剤 （ 1吸入 5 0 0 z g) とした。  5 g of the compound of the present invention and 45 g of lactose were uniformly mixed, and 200 mg of the mixture was filled into a dedicated powder inhaler to obtain a powder inhalation preparation (500 inhalations per inhalation).

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. —般式 （ I ) で示されるカルバメート誘導体、 その塩、 その 水和物又はその溶媒和物 1. —Carbamate derivative represented by the general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof
R (I)R (I)
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。 (The symbols in the formula have the following meanings.
R ：置換されていてもよいァリール基 （該置換基は、 下記 D群 により選択される 1乃至 5個の置換基である。 ） R: an aryl group which may be substituted (the substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D)
R シクロアルキル基又は置換されていてもよいァリ一ル基 R cycloalkyl group or aryl group which may be substituted
(該置換基は、 下記 D群により選択される 1乃至 5個の置 換基である。 ）  (The substituent is 1 to 5 substituents selected from the following group D.)
R 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基又はァリール基  R hydrogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, cycloalkyl group or aryl group
R 水素原子又は低級アルキル基  R hydrogen atom or lower alkyl group
A環：下記一般式 （Ha)， (lb) 又は （It c) で示される基、  A ring: a group represented by the following general formula (Ha), (lb) or (It c),
Figure imgf000135_0002
X ：酸素原子又は硫黄原子
Figure imgf000135_0002
X: oxygen atom or sulfur atom
Y ：酸素原子、 硫黄原子、 式一 NR8 —で示される基、 メチレ ン基又は式— 0— CH2 —で示される基 Y: oxygen atom, sulfur atom, group represented by formula NR 8 —, methylene group or group represented by formula — 0— CH 2 —
(0), 土 5 (0), Sat 5
Z ：式 二 R4 又は式 N · Q— で示される基 Z: a group represented by the formula II R 4 or the formula N · Q—
R6 z' ：式 " $N (o)q 又は式 ^N^R6 · ςτ で示される基 R 6 z ': group represented by the formula "$ N (o) q or the formula ^ N ^ R 6 · ςτ
Q- ：陰イオン Q-: Anion
R4 ：水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 又は式一 Β— R7 で示される基 R 4 : a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a group represented by the formula R 7
R 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は式一 Β— R7 で示される基 R a lower alkyl group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, or a group of the formula one Beta R 7
R6 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基 R7 シクロアルキル基、 水酸基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ベンズヒドリル基、 置換されていてもよいァ リール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若し くは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有す るへテロ環基 R 6 lower alkyl group, lower alkenyl group or lower alkynyl group R 7 cycloalkyl group, lower alkoxy group optionally substituted by hydroxyl group, benzhydryl group, aryl group optionally substituted, or benzene ring A heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may be condensed or may be substituted
R8 ：水素原子、 低級アルキル基又は R3 と一体となり炭素数 2 乃至 4個のアルキレン基 R 8 : a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms integrated with R 3
Β ：単結合、 低級アルキレン基、 低級アルケニレン基、 又は低 級アルキニレン基  単: Single bond, lower alkylene group, lower alkenylene group, or lower alkynylene group
m, n ：同一又は異なって 1乃至 4の整数 （但し、 m + nは 3乃 至 5の整数を意味する。 ） m, n: the same or different and an integer of 1 to 4 (however, m + n means an integer of 3 to 5)
£ ： 1乃至 3の整数 （但し、 m + ^は 3乃至 5の整数を意味す る） p ： 0又は 1 £: an integer of 1 to 3 (however, m + ^ means an integer of 3 to 5) p: 0 or 1
q ： 0又は 1  q: 0 or 1
r, s， t ：同一又は異なって 0乃至 3の整数 （但し、 r + s + tは 2又は 3を意味する。 ）  r, s, t: same or different integers from 0 to 3 (however, r + s + t means 2 or 3)
D群：ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基 Group D: halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group
2. Yが酸素原子である請求の範囲 1記載のカルバメート誘導体 又はその塩。 2. The carbamate derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein Y is an oxygen atom.
3. Rがフヱニル基であり、 R1 がシクロアルキル基又は、 置換 されていてもよいフエニル基であり、 R2 が水素原子、 低級アルキ ル基又はフヱニル基であり、 pが 0である請求の範囲 2記載の力ル バメート誘導体又はその塩。 3. R is a phenyl group, R 1 is a cycloalkyl group or a phenyl group which may be substituted, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, and p is 0. 2. The bambamate derivative or a salt thereof according to item 2.
4. A環が一般式 （lb)又は （Ic) で示される基である請求 の範囲 1又は 2記載のカルバメート誘導体又はその塩。  4. The carbamate derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein the ring A is a group represented by the general formula (lb) or (Ic).
5. A環が一般式 （Ea) 又は （He.)で示される基であり、 R' 又は R5 が式一 B— R7 で示される基であり、 R7 が置換されてい てもよぃァリール基、 又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若 しくは置換されていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテ 口環基である請求の範囲 1乃至 3から選択されるいずれか一項記載 のカルバメート誘導体又はその塩。 5. Ring A is a group represented by the general formula (Ea) or (He.), R ′ or R 5 is a group represented by the formula B—R 7 , and R 7 may be substituted. A heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms which may be condensed with a aryl group or a benzene ring or which may be substituted. The carbamate derivative or a salt thereof according to any one of the above, wherein
6. A環が一般式 （Ea) で示される基ある請求項の範囲 5記載 のカルバメート誘導体又はその塩。  6. The carbamate derivative or the salt thereof according to claim 5, wherein the ring A is a group represented by the general formula (Ea).
7. A環が一般式 （Ic) で示される基である請求の範囲 5記載 のカルバメート誘導体又はその塩。  7. The carbamate derivative or a salt thereof according to claim 5, wherein the ring A is a group represented by the general formula (Ic).
8. A環が一般式 （Hb) で示される基であり、 R1 がシクロア ルキル基又はフエニル基である請求の範囲 1乃至 3から選択される いずれか一項記載のカルバメート誘導体又はその塩。 8. The carbamate derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein ring A is a group represented by the general formula (Hb), and R 1 is a cycloalkyl group or a phenyl group.
9 . 請求の範囲 1記載のカルバメート誘導体又はその塩を有効成 分とするムス力リン M3 受容体拮抗剤。 9. Carbamate derivatives or Mus force phosphoric M 3 receptor antagonist to a salt thereof as an active Ingredient according to claim 1, wherein.
10. ムスカリン M3 受容体が関与する過敏性腸症候群、 痙性大腸 炎、 及び憩室炎等の消化器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、 及び神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜 尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁 及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 9記載 のムスカリン M3 受容体拮抗剤。 10. muscarinic M 3 irritable bowel syndrome receptor is involved, spasticity colitis, and gastrointestinal disorders such as diverticulitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and respiratory diseases such as rhinitis, and neurogenic The muscarin M according to claim 9, which is an agent for preventing or treating urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as pollakiuria, neurogenic bladder, enuresis, unstable bladder, bladder spasticity, and chronic cystitis. 3 receptor antagonist.
11. 神経性頻尿、 神経性因膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の予防 又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムスカリン M3 受容体拮抗 剤。 11. Claim 10 which is an agent for preventing or treating urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria in diseases such as nervous urinary frequency, neurogenic urinary bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasticity, chronic cystitis and the like. muscarinic M 3 receptor antagonists.
12. 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等の呼吸器 疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムス力リン^[3 受容体拮抗剤。 12. The musculin- [ 3] receptor antagonist according to claim 10, which is an agent for preventing or treating respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and rhinitis.
13. A環が一般式 （E a ) で示される基である請求の範囲 9又は 1 0記載のムス力リン M3 受容体拮抗剤。 13. A ring Mus force phosphoric M 3 receptor antagonist in the range 9 or 1 0, wherein according a group represented by the formula (E a).
14. A環が一般式 （E a ) で示される基であり、 R 4 は R 5 力 式— B— R 7 で示される基であり、 R 7 が置換されていてもよいァ リール基又は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 若しくは置換さ れていてもよいへテロ原子 1乃至 2個を含有するへテロ環基である 請求の範囲 1 3記載のムスカリン M3 受容体拮抗剤。 . 14. Ring A is a group represented by the general formula (E a), R 4 is a group represented by R 5 —B—R 7 , and R 7 is an aryl group which may be substituted or , muscarinic M 3 receptor antagonist in the range 1 3, wherein according to a benzene ring condensed with even well, or substituted or heteroatom 1 also to be optionally heterocyclic group containing two. .
15. A環が一般式 （l b ) 又は （H e ) で示される基である請求 の範囲 9又は 1 0記載のムスカリン M3 受容体拮抗剤。 15. A ring is formula (lb) or muscarinic M 3 receptor antagonist in the range 9 or 1 0, wherein according a group represented by (H e).
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