JP2005082508A - 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-n-(1-substituted-4-piperidinyl)pyridine-3-carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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Inventor
Shirou Kato
Kazuo Morikage
Yoshito Toyotomi
Naoyuki Yoshida
直之 吉田
一夫 森影
吉人 豊富
志朗 賀登
Original Assignee
Dainippon Pharmaceut Co Ltd
大日本製薬株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound exhibiting high affinity for serotonin 4 receptor and useful as a digestive tract motion promoting agent or digestive tract function ameliorating agent. <P>SOLUTION: The compound is represented by the formula(I), or an acid addition salt thereof and an intermediate thereof are provided. In formula(I), R<SP>1</SP>is a halogen atom; R<SP>2</SP>is H or a lower alkyl; R<SP>3</SP>is H, a lower alkyl or the like; R<SP>4</SP>is a lower alkyl; A is a group represented by the formula: Z-N(Q<SP>1</SP>)(Q<SP>2</SP>) or CO-R<SP>5</SP>, wherein Z is CO, CS or the like; Q<SP>1</SP>and Q<SP>2</SP>are each H, a lower alkyl or the like, or joined together with the nitrogen atom to which Q<SP>1</SP>and Q<SP>2</SP>are bound to form a pyrrolidine ring, piperidine ring or the like; and R<SP>5</SP>is H, a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl or the like. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、セロトニン4受容体(以下、「5−HT 4受容体」と称することもある)に対する強力なアゴニスト作用を有する新規な2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−N−(1−置換−4−ピペリジニル)ピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。 The present invention is a serotonin 4 receptor novel 2-alkoxy having potent agonist action on (hereinafter, "5-HT 4 receptor" may be referred to as) amino-5-halogeno-N-(1 - relates to substituted-4-piperidinyl) pyridine-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them. さらに詳しくは、ピペリジンの1位に(1−置換−4−ピペリジニル)メチル基を有する2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−N−[1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド誘導体に関する。 More particularly, the 1-position of the piperidine having a (1-substituted-4-piperidinyl) methyl 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-N-[1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl ) relates -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide derivatives.

近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド[4−アミノ−5−クロロ−N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−メトキシベンズアミド]の消化管運動促進に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである5−HT 4受容体が見出された。 Recently, wide metoclopramide is prokinetic agent or prokinetic agent has been used in clinical [4-amino-5-chloro-N-(2-diethylaminoethyl) -2-methoxybenzamide] of gastrointestinal motility 5-HT 4 receptor recent research serotonin receptors involved a subtype to promote were found. その後、メトクロプラミドやシサプリド{シス−4−アミノ−5−クロロ−N−[1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−メトキシ−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド}のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は5−HT 4受容体を刺激することに起因することが明らかとなった(例えば、後記非特許文献1および非特許文献2参照)。 Thereafter, such as metoclopramide and cisapride {cis-4-amino-5-chloro -N- [1- [3- (4- fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide} prokinetic action of benzamide derivatives be caused by stimulating 5-HT 4 receptor was revealed (for example, see below non-Patent documents 1 and 2).

従って、消化管に広く分布する5−HT 4受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。 Thus, compounds that stimulate 5-HT 4 receptor widely distributed in the digestive tract is expected to promote the movement of the digestive tract.

また、ピペリジン環を有する5−HT 4受容体を刺激する化合物として、後記特許文献1には、下記式で表される化合物などが選択的に5−HT 4受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。 Further, as a compound that stimulates 5-HT 4 receptor having a piperidine ring, the below Patent Document 1, and agonism to include compounds represented by the following formula selectively 5-HT 4 receptor, gastrointestinal It has been described to be useful as a functional improvement agent.

[式中、Arは下記式(Ar−1)または(Ar−2)を意味し、Aは−Z−N(Q 1 )(Q 2 )などを意味する。 [In the formula, Ar denotes the formula (Ar-1) or (Ar-2), A means like -Z-N (Q 1) ( Q 2). 個々の置換基の定義は省略。 Omitted definition of the individual substituent. ]

後記に示す本発明の化合物はアミド結合をするカルボン酸部分がピリジン環を有する点で、後記特許文献1に記載の上記化合物と明らかに異なる。 The compounds of the present invention shown in the following in terms of the carboxylic acid moiety of the amide bond having a pyridine ring, clearly different from the above compound according to Patent Document 1, recited below.
国際公開公報第99/55674号パンフレット International Publication No. WO 99/55674 pamphlet

背景技術で述べたメトクロプラミドやシサプリドは5−HT 4受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンD 2受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用のため臨床上使いづらい面がある。 The metoclopramide and cisapride described in the background art in addition to the 5-HT 4 receptor agonist activity, because it exhibits dopamine D 2 receptor antagonism contributing adverse effects clinically for central depressant action based on the action there is hard to use the plane. 特にシサプリドは心臓への重篤な副作用が認められたため、臨床上使いづらい面がある。 In particular, cisapride because it was observed serious side effects on the heart, there is a clinical use hard surface. 一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来などにより消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれており、この点が背景技術の解決すべき問題点であるといえる。 On the other hand, complication of social life, the development of digestive system gastrointestinal prokinetic agent patients excellent little side effect since it tends to increase suffering from indefinite complaints or prokinetic agent due advent of aging society has been strongly desired, this point is said to be solved problems to be of the background art.

従って、本発明は上記背景技術の問題点を解決し、5−HT 4受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することを課題とする。 Therefore, object that the present invention is to solve the problems of the background art, it shows a potent agonistic activity against 5-HT 4 receptor, provide an excellent gastrointestinal prokinetic agent or prokinetic agent to.

本発明者らは、5−HT 受容体に作用する4−アミノ−1−[(1−置換−4−ピペリジニル)メチル]ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、3置換ピリジン−3−カルボン酸と結合して得られる2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−N−[1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド誘導体が、殊に優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。 The present inventors have, 5-HT 4 receptor acts on 4-amino-1 - [(1-substituted-4-piperidinyl) methyl] result of intensive research for piperidine derivatives, 3-substituted pyridine-3-carboxylic obtained by coupling with acid 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno -N- [1- (1- substituted-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide derivatives, Koto It found to be useful as an excellent gastrointestinal prokinetic agent or prokinetic agent to, and completed the present invention.

本発明によれば、下記式(I)で表される2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−N−(1−置換−4−ピペリジニル)ピリジン−3−カルボキサミド誘導体、 According to the present invention, represented by the following formula (I) 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-N-(1-substituted-4-piperidinyl) pyridine-3-carboxamide derivatives,

[式中、R はハロゲン原子を意味し、 [In the formula, R 1 denotes a halogen atom,
は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、 R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group,
は低級アルキル基を意味し、 R 4 denotes a lower alkyl group,
Aは下記式(A−1)または (A−2)で表される基を意味する。 A represents a group represented by the following formula (A-1) or (A-2).

(式中、Zは−CO−、−CS−または−SO −を意味し、Q およびQ は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル(低級)アルキル基を意味するか、或いはQ およびQ が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい。)、 (Wherein, Z is -CO -, - CS- or -SO 2 - it means a, Q 1 and Q 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenyl (lower) or refers to an alkyl group, or a pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which Q 1 and Q 2 are attached, a piperidine ring, hexahydroazepine ring, a morpholine ring, thiomorpholine ring, or one nitrogen atom may form an optionally piperazine ring optionally substituted by lower alkyl or benzyl.),

(式中、R は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を意味する。)] (Wherein, R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group .)]
およびその生理的に許容される酸付加塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある。)、ならびに式(I)で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。 And physiologically acceptable acid addition salts (hereinafter also referred to as "compounds of the invention".), As well as pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I).

また、下記式(II) In addition, the following formula (II)

(式中、R はハロゲン原子を意味し、R は水素原子または低級アルキル基を意味し、 (In the formula, R 1 denotes a halogen atom, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、R は低級アルキル基を意味する) R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, R 4 represents a lower alkyl group)
で表される化合物およびその酸付加塩が提供される。 A compound represented by and their acid addition salts are provided.

さらに式(I)で表される化合物およびその酸付加塩、ならびに式(I)で表される化合物を有効成分とするセロトニン4受容体作動薬が提供される。 Further compounds of the formula (I) and their acid addition salts, as well as serotonin 4 receptor agonist comprising as an active ingredient a compound of formula (I).

また、式(I)で表される化合物およびその酸付加塩、ならびに式(I)で表される化合物を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬が提供される。 The compounds of formula (I) and their acid addition salts, and prokinetic agents or prokinetic agent as an active ingredient a compound of formula (I).

式(I)の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。 A physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I), for example hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, inorganic salts such as phosphates, and oxalic acid , maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, and organic acid salts such as succinic acid. 式(II)の化合物の酸付加塩としては、例えば上記生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 The acid addition salts of the compounds of Formula (II), for example, the physiologically acceptable acid addition salts.

式(I)の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩ならびに式(II)の化合物およびその酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および/または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。 Since the compounds and compounds and acid addition salts of a pharmaceutically acceptable acid addition salts and the formula (II) of formula (I) may also exist as hydrates or solvates, these hydrated objects and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.

式(I)の化合物は、場合により1個以上の不斉炭素原子を有し、従って、場合により2種以上の立体異性体の形で存在し得る。 Compounds of formula (I) may optionally have one or more asymmetric carbon atoms, therefore, optionally be present in the form of two or more stereoisomers. これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。 These stereoisomers, mixtures and racemates are encompassed with compounds of the present invention.

本明細書における用語を以下に説明する。 Describing the terms herein below.

低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数1〜6のものを意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。 Lower alkyl group or a lower alkyl moiety refers to those having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified, it may be linear or branched.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。 The "halogen atom", fluorine atom, chlorine atom, although bromine atom or iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, a chlorine atom is particularly preferred.

「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。 Specific examples of the "lower alkyl group" such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, t- butyl, pentyl, hexyl.

「シクロアルキル基」は炭素原子数3〜8のものを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。 "Cycloalkyl group" means ones having 3 to 8 carbon atoms, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.

「低級アルコキシ基」とは炭素原子数1〜6のものを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 It means those having 1 to 6 carbon atoms The term "lower alkoxy group", for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy .

「置換されていてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、C 1 〜C 4アルキル、C 1 〜C 4アルコキシ、C 1 〜C 4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ(C 1 〜C 4 )アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる1個〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル;2−、3−または4−クロロフェニル;2−、3−または4−ブロモフェニル;2−、3−または4−フルオロフェニル;2,4−ジクロロフェニル;2,4−ジブロモフェニル;2,4−ジフルオロフェニル;2−、3−または4−メチルフェニル;2−、3−または4−メトキシフェニル;4−トリフルオロメチルフェニル;2−、3−または4−アミノフェニル;4−メチルアミノフェニル;2−、 The "phenyl group which may be substituted", a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, amino, mono- or di (C 1 -C 4) alkylamino, means cyano and one to three substituents phenyl group which may be substituted by a group selected from nitro, for example, phenyl; 2-, 3- or 4-chlorophenyl; 2- , 3- or 4-bromophenyl; 2-, 3- or 4-fluorophenyl; 2,4-dichlorophenyl; 2,4-dibromophenyl; 2,4-difluorophenyl; 2-, 3- or 4-methylphenyl ; 2-, 3- or 4-methoxyphenyl; 4-trifluoromethylphenyl; 2-, 3- or 4-aminophenyl; 4-methylamino-phenyl; 2-, −または4−ジメチルアミノフェニル;2−、3−または4−シアノフェニル;2−、3−または4−ニトロフェニル;4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシフェニルが挙げられる。 - or 4-dimethylaminophenyl; 2-, 3- or 4-cyanophenyl; 2-, 3- or 4-nitrophenyl; 4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl and the like.

「置換されていてもよいフェニル(低級)アルキル基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で置換されている炭素原子数1〜4のアルキル基を意味し、例えばベンジル;2−、3−または4−クロロベンジル;4−ブロモベンジル;3−または4−フルオロベンジル;4−メチルベンジル;4−メトキシベンジル;1−フェネチル;2−フェネチルがその具体例として挙げられる。 The "phenyl which may be substituted (lower) alkyl", means "optionally substituted phenyl group" is substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms described above, such as benzyl; 2-, 3- or 4-chlorobenzyl; bromobenzyl; 3- or 4-fluorobenzyl; 4-methylbenzyl; 4-methoxybenzyl; 1-phenethyl; 2- phenethyl and specific examples thereof.

「低級アルカノイル基」とは炭素原子数2〜6のものを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルがその具体例として挙げられる。 It means those having 2 to 6 carbon atoms The term "lower alkanoyl group", for example, acetyl, propionyl, butyryl and the like as specific examples.

「低級アルコキシカルボニル基」とは低級アルコキシ部分が炭素原子数1〜6を有するものを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがその具体例として挙げられる。 It means those having 1 to 6 carbon atoms is a lower alkoxy moiety "lower alkoxycarbonyl group", for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like and specific examples thereof.

「ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基」とは、ヒドロキシ、上記「低級アルコキシ基」もしくは「低級アルコキシカルボニル基」で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、2−エトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルプロピル、3−メトキシカルボニルプロピルがその具体例として挙げられる。 The term "hydroxy, lower alkoxy or lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl" means hydroxy, a lower alkyl group substituted with the above "lower alkoxy" or "lower alkoxycarbonyl group", for example, methoxymethyl , 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonyl-propyl may be mentioned as specific examples.

式(I)の化合物のうちで好適な化合物としては、R 2およびR 3が共に水素原子であり、R 4がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Suitable compounds among the compounds of formula (I), R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, R 4 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group compound and a physiologically acceptable They include acid addition salts.

さらに好適な化合物としては、式(I)において、 As a further preferred compound, in the formula (I),
(a)式(A−1)において、Q が水素原子、C 〜C アルキル基またはC 〜C シクロアルキル基であり、Q が水素原子、C 〜C アルキル基、C 〜C シクロアルキル基、ハロゲン、C 〜C アルキルもしくはC 〜C アルコキシで置換されていてもよいフェニル基または該置換基で置換されていてもよいベンジル基であるか、或いはQ およびQ が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環または一方の窒素原子がC 〜C アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成しており、 (A) In formula (A-1), a Q 1 is hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl group, Q 2 is a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 or substituted with alkoxy substituted in a phenyl group or the substituent is also optionally a benzyl group, or pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which Q 1 and Q 2 are attached, a piperidine ring, hexahydroazepine ring, a morpholine ring or one of the nitrogen atoms may be substituted by C 1 -C 4 alkyl or benzyl It forms a piperazine ring,
(b)式(A−2)において、R が水素原子;C 〜C アルキル基;C 〜C アルコキシもしくはC 〜C アルコキシカルボニルで置換されたC 〜C アルキル基;C 〜C アルコキシ基;C 〜C アルコキシカルボニル基;またはハロゲン、C 〜C アルキル、C 〜C アルコキシおよびアミノから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、 (B) formula (A-2) in, R 5 is a hydrogen atom; C 1 -C 4 alkyl group substituted by C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl; C 1 -C 4 alkyl group ; C 1 -C 4 alkoxy group; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group; or a halogen, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected from C 1 -C 4 alkoxy and amino be a phenyl group,
、R 、R およびR が上記好適な化合物のところで定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 R 1, R 2, R 3 and R 4 include acid addition salts identical with that compound and its physiologically acceptable as those defined above for the preferred compounds.

さらに好適な化合物としては、下記式(I−1)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 As a further preferred compound include compounds or a physiologically acceptable acid addition salt represented by the following formula (I-1).

[(式中、R 1はハロゲン原子を意味し、R 41はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、A は下記式(A −1)または(A −2)で表される基を意味する。) [(In the formula, R 1 denotes a halogen atom, R 41 means methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, A 1 is of the formula (A 1 -1) or (A 1 -2) It means a group represented by.)

(式中、Zは−CO−、−CS−または−SO −を意味し、Q 11およびQ 21は同一または異なって、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味するか、Q 11は水素原子をQ 21はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていてもよいフェニル基(該置換基はハロゲン、C 〜C アルキルもしくはC 〜C アルコキシ)を意味するか、或いはQ 11およびQ 21が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。)、 (Wherein, Z is -CO -, - CS- or -SO 2 - means, Q 11 and Q 21 are the same or different and each means a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, Q 11 Q 21 hydrogen atoms refers to a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or an optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy) or, alternatively pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which Q 11 and Q 21 are attached, may form a piperidine ring or a morpholine ring.)

(式中、R 51は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換されたC 〜C アルキル基または置換されていてもよいフェニル基(該置換基はハロゲン、C 〜C アルキル、C 〜C アルコキシおよびアミノから選ばれる1〜3個の置換基を意味する。))] (Wherein, R 51 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, methoxy, ethoxy, C 1 substituted with methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl -C 4 alkyl or substituted also a phenyl group (said substituents means 1 to 3 substituents selected halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and amino.))
一層好適な化合物としては、下記式(I−2)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 The more preferred compounds include a compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof represented by the following formula (I-2).

(式中、R 11は塩素原子または臭素原子を意味し、R 42はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味し、Z は−CO−または−CS−を意味し、Q 12は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Q 22はメチル基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或いはQ 12およびQ 22が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。) (Wherein, R 11 means a chlorine atom or a bromine atom, R 42 means methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, Z 1 denotes a -CO- or -CS-, Q 12 is a hydrogen atom means a methyl group or an ethyl group, Q 22 is a methyl group, or means an ethyl group or a phenyl group, or Q 12 and Q 22 are taken together with the nitrogen atom attached to form a pyrrolidine ring or a morpholine ring and it may be.)
上記式(I−2)におけるR 42はメチル基が特に好ましい。 R 42 in the formula (I-2) particularly preferably a methyl group.

上記式(I−2)に含まれる具体的な化合物として、例えば下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Specific compounds included in the above formula (I-2), include, for example the following compounds or a physiologically acceptable acid addition salts.

6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−ブロモ−N−[1−(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-bromo -N- [1- (1- dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1- pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,
5−クロロ−6−ジメチルアミノ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド、 5-chloro-6-dimethylamino-2-methoxy -N- [1- [1- (1- pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,
6−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド、 6-Amino-5-bromo-2-methoxy -N- [1- [1- (1- pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−モルホリンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1- morpholin-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,
6−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−モルホリンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド、 6-Amino-5-bromo-2-methoxy -N- [1- [1- (1- morpholin-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (t- butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−ブロモ−N−[1−[1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-bromo -N- [1- [1- (t- butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−イソプロピルオキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (t- butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-isopropyl-oxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(モルホリノスルホニル)−4−ピペリジニルメチル]−4-ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (morpholinocarbonyl) -4- piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(3−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、および 6−アミノ−5−ブロモ−N−[1−[1−(3−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド。 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (3- methoxy-propionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide, and 6-amino - 5-bromo -N- [1- [1- (3- methoxy-propionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide.

後記実施例の化合物に加え、式(I)の化合物に含まれる化合物として、例えば以下に示す化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Addition to the compounds of the Examples below, as compounds included in the compounds of formula (I), include the compounds or their physiologically acceptable acid addition salt shown below, for example.

6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−エトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−ブロモ−N−[1−(1−ジメチルチオカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-bromo -N- [1- (1- dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−ジエチルカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−エトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- diethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−イソプロピルオキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-isopropyl-oxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピペリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1- piperidin-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−ホルミル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- formyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−N−[1−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino -N- [1- (1- benzoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-bromo-2-methoxy-3-carboxamide,
N−[1−(1−アセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 N- [1- (1- acetyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -6-amino-5-chloro-2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−エトキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- ethoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−ブロモ−N−[1−[1−(3−メトキシカルボニルプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-bromo -N- [1- [1- (3- methoxycarbonyl-propionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(1−シクロペンチルカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (1- cyclopentyl carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(1−シクロヘキシルカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (1- cyclohexyl) -4- piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(1−シクロヘプチルカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (1- cycloheptyl carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide,
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−ジメチルスルファモイル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド、および 6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジンチオカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド。 6-amino-5-chloro -N- [1- (1- dimethylsulfamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide, and 6-amino-5- chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1- pyrrolidin-thiocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide.

式(I)で表される全ての化合物は、例えば以下製法(a)〜(e)のいずれかの方法により製造することができる。 All of the compounds of the formula (I) may be prepared by any method, for example, the following process (a) ~ (e).

製法(a) Process (a)
式(I)においてAが式(A−1)で表される基である化合物は、下記式(II): Compound A is a group represented by the formula (A-1) In formula (I), by the following formula (II):

(式中、R 、R 、R およびR は前掲と同じものを意味する。) (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 are the same as defined above.)
で表される化合物に、下記式(III): In the compound represented by the following formula (III):

(式中、Xはハロゲン原子を意味し、Z、Q およびQ は前掲と同じものを意味する。) (Wherein, X denotes a halogen atom, Z, Q 1 and Q 2 are the same as defined above.)
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 The compound represented by may be prepared by reacting.

記号Xで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。 The halogen atom represented by the symbol X, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, a chlorine atom is preferable.

式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 With a compound of formula (III) of the formula (II) is carried out in a solvent or without a solvent. 使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。 Solvent used should be appropriately selected according to the kinds of the starting compounds, such as benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, include dimethyl sulfoxide, is used by mixing each of these solvents can be used alone, or two or more .

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。 This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary, specific examples of bases include sodium hydroxide, alkali hydroxide, sodium carbonate, such as potassium hydroxide, alkali carbonate, sodium bicarbonate, such as potassium carbonate , bicarbonate alkali such as potassium bicarbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N- methyl Although organic bases such as morpholine, can also serve as an excess of the compound of formula (II) . 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−20℃〜約150℃、好ましくは約−10℃〜約80℃である。 The reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds to be used, typically from about -20 ° C. ~ about 0.99 ° C., preferably about -10 ℃ ~ about 80 ° C..

以下に、中間体である式(II)の化合物の製造法について説明する。 Hereinafter, the preparation of compounds of the intermediate formula (II) will be described.

式(II)の化合物は、例えば下記化13および化15で示される方法により製造することができる。 Compounds of formula (II) can be prepared by the method shown for example by the following formula 13 and Formula 15.

[式中、L 、L およびL は保護基を意味するが、L とL およびL とL はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Mはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Arは下記式で表される置換基を意味する。 Wherein, L 1, L 2 and L 3 denotes a protecting group but, L 1 and L 2 and L 1 and L 3 is a protecting group to be deprotected in different conditions, M is the reaction of alcohol means sex ester residue, Ar denotes a substituent represented by the following formula.

(式中、R 、R 、R およびR は前掲と同じものを意味する。)] (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 are the same as defined above.)

(式中、Ar、L 、L およびMは前掲と同じものを意味する。) (Wherein, Ar, L 2, L 3 and M are the same as defined above.)
脱保護反応 Deprotection reaction:
化13と化15において、L およびL で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。 In Formula 13 and Formula 15, the protecting group represented by L 2 and L 3, means a hydrolysis or hydrogenolysis by protecting groups that may be eliminated, as the protecting group which can eliminated by hydrolysis, such as ethoxy carbonyl group, t-butoxycarbonyl group, an acetyl group, a benzoyl group, trifluoroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chloro-benzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, methanesulfonyl group, p- toluenesulfonyl group etc., and the protecting group capable eliminated by hydrogenolysis, such as benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chloro-benzyloxycarbonyl group, and a benzylsulfonyl group.

加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。 Deprotection by hydrolysis may be carried out according to a conventional method, carried out by contact with water in acidic or basic conditions, for example a suitable solvent. 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。 Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane, water or their mixture is used. 酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。 Specific examples of the acid, like hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, mineral acids such as sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p- toluenesulfonic acid, and organic acids such as methanesulfonic acid It is. 塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。 Specific examples of bases include sodium hydroxide, alkali hydroxide such as potassium hydroxide, sodium carbonate, alkali carbonate such as potassium carbonate. 反応温度は通常約0℃〜150℃である。 The reaction temperature is usually about 0 ° C. to 150 DEG ° C..

また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。 Further, deprotection by hydrogenolysis may be carried out according to a conventional method, for example, palladium on carbon in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as Raney nickel is reacted with hydrogen donor presence such as hydrogen or ammonium formate or cyclohexene It is carried out by. 溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。 As the solvent, for example ethanol, alcohols such as methanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl formamide are used. 反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧または加圧下に行われる。 The reaction temperature is generally about 0 ° C. ~ about 80 ° C., is performed in normal pressure or under pressure.

一方、L で表される保護基としては、前記L およびL で挙げられた保護基を用いることができるが、L とL は異なった条件で脱保護される保護基であり、またL とL も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。 Meanwhile, the protecting group represented by L 1, can be used protecting groups listed in the L 2 and L 3, L 1 and L 2 are protecting groups which are deprotected under different conditions and a protecting group L 1 and L 3 are also deprotected under conditions different in the same manner.

還元反応 Reduction reaction:
前記化13の工程3および化15の工程4の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。 Reduction reaction of step 4 step 3 and of 15 of the formula 13 is carried out in a solvent using a suitable reducing agent. 即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。 That is, the reducing agent used in this reaction, for example diborane, lithium aluminum hydride and an alkoxy complex or a transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxide or acid chloride (e.g. acetic acid, trifluoroacetic acid) added sodium borohydride or the like can be mentioned. 本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。 This reduction reaction diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, ethers such as diglyme, toluene, chloroform, is carried out in a solvent such as methylene chloride, it is appropriately selected according to the kind of the reducing agent used. 反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約0℃〜約160℃であるが、約10℃〜80℃が好ましい。 The reaction temperature varies depending on the kind of the reducing agent, generally ranges from about 0 ° C. ~ about 160 ° C., preferably about 10 ° C. to 80 ° C..

アルキル化反応 Alkylation reaction:
前記化13の工程2bおよび化15の工程3bにおける式(C 2a )の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 Alkylation using the compound of formula (C 2a) in step 3b of step 2b and of 15 of the formula 13 is carried out in a solvent or without a solvent. 使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。 Solvent used should be appropriately selected according to the kinds of the starting compounds, such as benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethanol, alcohols such as isopropanol, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, and these solvents are alone or used in combination of two or more.

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。 This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary, specific examples of bases include sodium hydroxide, alkali hydroxide, sodium carbonate, such as potassium hydroxide, alkali carbonate, sodium bicarbonate, such as potassium carbonate , bicarbonate alkali such as potassium bicarbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N- methyl Although organic bases such as morpholine, it is also possible that also functions as an excess of the amine as a substrate for alkylation is there.

記号Mで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオキシが好ましい。 The reactive ester residue of an alcohol represented by the symbol M, for example, chlorine, bromine, halogen atom such as iodine, lower alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, the p- toluenesulfonyloxy including but arylsulfonyloxy group such as a halogen atom, in particular chlorine and bromine, or methanesulfonyloxy and p- toluenesulfonyloxy, are preferred.

Mが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。 When M is a chlorine or bromine, reaction with the addition of sodium iodide, an alkali metal iodide such as potassium iodide proceeds smoothly. 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。 The reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds to be used, usually from about 0 ° C. ~ about 200 ° C., preferably about 20 ° C. ~ about 0.99 ° C..

また、前記化13の工程2bおよび化15の工程3bにおける式(C 2b )の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。 Further, reductive alkylation with a compound of formula (C 2b) in step 3b of step 2b and of 15 of the formula 13 in the presence of a catalytic amount of an acid, catalytic reduction was platinum dioxide as a catalyst, or pyridine borane carried out in the presence of sodium borane complex or cyanoborohydride such as triethyl borane. 使用する溶媒は、前記式(C 2a )の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。 The solvent to be used, the solvent used is used in the alkylation of a compound of the formula (C 2a). 使用される酸としてはp−トルエンスルホン酸などが用いられる。 As the acid to be used, such as p- toluenesulfonic acid. 反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約80℃である。 The reaction temperature is generally about 0 ° C. ~ about 100 ° C., preferably about 80 ° C..

アミド化反応 Amidation reaction:
前記化13の工程2aおよび工程5並びに化15の工程1および工程3aにおけるアミド化反応は、後記製法(d)に記載の方法を用いて行うことができる。 Amidation reaction in step 1 and step 3a steps 2a and Step 5, as well as of 15 of the formula 13 can be carried out using the method described in below formula (d). 前記工程で用いられるAr−COOHで表される化合物は、例えば特開平11−209347号公報、特開平11−217372号公報および特開平11−228541号公報に記載の方法または後記参考例1〜4に示す方法により製造することができる。 The compound represented by Ar-COOH used in the process, for example, JP-A 11-209347 discloses a method or following Reference Examples described in JP-A-11-217372 and JP-A-11-228541 JP 1-4 it can be prepared by the method shown in.

一方、式(III)の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。 On the other hand, the compound of formula (III) can be prepared either commercially available, or by a known method.

製法(b) Process (b)
式(I)においてAが式(A−1)で表される基であり、Q が水素原子であり、Zが−CO−または−CS−である化合物は、下記式(II): A group A in formula (I) is represented by the formula (A-1), Q 1 is a hydrogen atom, Z is -CO- or -CS- Compounds that are by the following formula (II):

(式中、R 、R 、R 及びR は前掲と同じものを意味する) (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 are the same as defined above)
で表される化合物に、下記式(IVa)または(IVb): In the compound represented by the following formula (IVa) or (IVb):

(上記式中、Q 23は前記Q で定義された置換基またはトリメチルシリル基を意味する) (In the formula, Q 23 denotes a substituent or a trimethylsilyl group as defined in the Q 2)
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 The compound represented by may be prepared by reacting.

式(II)の化合物と式(IVa)または(IVb)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 The reaction of the compound of the compound of formula (II) and formula (IVa) or (IVb) is carried out in a solvent or without a solvent. 使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法(a)で述べた溶媒を用いることができる。 Solvent used should be appropriately selected according to the kinds of the starting compounds, a solvent may be used as described in example above process (a). なお、Q 23がトリメチルシリル基である場合には、反応処理中にトリメチルシリル基が脱離して、式(I)においてQ およびQ が共に水素原子である化合物が得られる。 Note that when Q 23 is a trimethylsilyl group, a trimethylsilyl group in the reaction process is eliminated, the compound Q 1 and Q 2 are both hydrogen atom in the formula (I) is obtained.

式(IVa)および(IVb)の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。 Compounds of formula (IVa) and (IVb) can be prepared either commercially available, or by a known method.

製法(c) Process (c)
式(I)においてAが式(A−1)で表される基であり、Zが−CO−である化合物はまた、下記式(V): A group A in formula (I) is represented by the formula (A-1), compounds wherein Z is -CO- may also formula (V):

(式中、L は脱離基を意味し、R 、R 、R 及びR は前掲と同じものを意味する。) (Wherein, L 4 is a leaving group, R 1, R 2, R 3 and R 4 are the same as defined above.)
で表される化合物に、下記式(VI): In the compound represented by the following formula (VI):

(式中、Q およびQ は前掲と同じものを意味する。) (Wherein, Q 1 and Q 2 are the same as defined above.)
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 The compound represented by may be prepared by reacting.

式(V)の化合物と式(VI)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 With a compound of formula (VI) of the formula (V) is carried out in a solvent or without a solvent. 使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法(a)で述べた溶媒を用いることができる。 Solvent used should be appropriately selected according to the kinds of the starting compounds, a solvent may be used as described in example above process (a). 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約250℃、好ましくは約25℃〜約200℃である。 The reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds to be used, usually from about 0 ° C. ~ about 250 ° C., preferably about 25 ° C. ~ about 200 ° C..

また、式(V)の化合物は、前記式(II)の化合物に、塩基の存在下、N,N'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジ(2−ピリジル)、炭酸N,N'−ジスクシンイミジル、炭酸ビス(4−ニトロフェニル)、炭酸ビス(トリクロロメチル)、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸2,4,5−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸1−クロロエチル、クロル炭酸1,2,2,2−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル等を反応させることにより製造することができる。 The compounds of formula (V), the compounds of the formula (II), the presence of a base, N, N'-carbonyl diimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, di (2-pyridyl) carbonate N, N'- disuccinimidyl carbonate, bis (4-nitrophenyl) carbonate, bis (trichloromethyl), phenoxycarbonyl tetrazole, phenyl chlorocarbonate, chlorocarbonate chloromethyl, chlorocarbonate 2,4,5-trichlorophenyl, chlorocarbonate trichloromethyl, chlorocarbonate 1-chloroethyl, chlorocarbonate 1,2,2,2-tetrachloro-ethyl, can be prepared by reacting a chloroformate norborn-5-ene-2,3-dicarboxylate succinimidyl like. 本反応は前記製法(a)で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。 This reaction can be carried out in a solvent and reaction conditions described in the aforementioned preparation process (a).

また、式(I)においてZが−CO−である化合物は、Synth. Commun., 1996, 26 , 4253に記載の方法に従いクロル炭酸クロロメチルと上記式(VI)の化合物を反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式(II)の化合物とを、上記式(V)化合物の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。 Further, compounds wherein Z is -CO- in formula (I), Synth. Commun., Obtained by reacting 1996, 26, chlorocarbonate chloromethyl and the above formula according to the method described in 4253 compounds of (VI) a chloromethyl carbamate compound, a compound of formula (II), can also be obtained by reacting under the same conditions as in the manufacturing method of the above formula (V) compound. この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。 Oite This reaction can also be used alcohols such as ethanol as a solvent.

製法(d) Process (d)
式(I)の化合物は、下記式(VII): Compounds of formula (I) is represented by the following formula (VII):

(式中、Arは前掲と同じものを意味する。) (In the formula, Ar is the same as defined above.)
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式(VIII): A compound represented by or its reactive derivative represented by the following formula (VIII):

(式中、Aは前掲と同じものを意味する。) (In the formula, A is the same as defined above.)
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。 A compound represented by may be prepared by reacting.

式(VII)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。 As the reactive derivative of the compound of formula (VII), such as lower alkyl ester (especially methyl ester), active esters, acid anhydrides, mention may be made of an acid halide (especially acid chloride). 活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。 Specific examples of active esters p- nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N- hydroxysuccinimide ester, N- hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, 2 - such as hydroxyphenyl ester. 酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。 The acid anhydride, symmetric acid anhydride or mixed acid anhydride is used, ethyl chlorocarbonate Specific examples of mixed acid anhydride, mixed acid anhydride with chlorocarbonic alkyl ester such as chloroformate, isobutyl, chloro mixed acid anhydride with chlorocarbonic aralkyl ester such as benzyl carbonate, mixed acid anhydride with chlorocarbonic aryl ester such as phenyl chlorocarbonate, isovaleric acid, mixed acid anhydride with an alkanoic acid such as pivalic acid and the like.

式(VII)の化合物自体を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N'−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。 When using a compound itself of formula (VII), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N'-carbonyl diimidazole, benzotriazol -1 - yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldiimidazole succinimide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride it can be reacted in the presence of a condensing agent such as objects. 縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。 When using 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride as a condensing agent is, N- hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazine -4 (3H) - one, it may be reacted by addition of N- hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide and the like.

式(VII)の化合物またはその反応性誘導体と式(VIII)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 Reaction of a compound or compounds of the reactive derivative of the formula (VIII) thereof of the formula (VII) is carried out in a solvent or without a solvent. 使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。 Solvent used should be appropriately selected according to the kinds of the starting compounds, such as benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, include dimethyl sulfoxide, is used by mixing each of these solvents can be used alone, or two or more .

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(VIII)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary, specific examples of bases include sodium hydroxide, alkali hydroxide, sodium carbonate, such as potassium hydroxide, alkali carbonate, sodium bicarbonate, such as potassium carbonate , bicarbonate alkali such as potassium bicarbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N- methyl Although organic bases such as morpholine, may also serve as an excess of the compound of formula (VIII).

反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。 The reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds to be used, typically from about -30 ° C. ~ about 200 ° C., preferably about -10 ℃ ~ about 0.99 ° C..

式(VII)の化合物は、例えば特開平11−209347号公報、特開平11−217372号公報および特開平11−228541号公報に記載の方法または後記参考例1〜4に示す方法により製造することができる。 Compounds of formula (VII), for example, JP-A 11-209347, JP-be prepared by the method shown in the methods or the following Reference Examples 1 to 4 described in JP-A-11-217372 and JP-A No. 11-228541 can.

また、式(VIII)の化合物は、例えば下記化22で示される方法により製造することができる。 The compounds of formula (VIII) may be prepared by the method shown for example by the following formula 22.

(式中、L 、L 、XおよびAは前掲と同じものを意味する。) (Wherein, L 1, L 2, X and A are the same as defined above.)
上記化22の工程2は、前記製法(a)に記載の方法を用い、また工程1および工程3は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。 Step 2 of the reduction 22, using the method described in the process (a), also step 1 and step 3 can be carried out using the deprotection reaction described above.

製法(e) Process (e)
式(I)においてAが式(A−2)で表される基である化合物は、下記式(II): Compound A is a group represented by the formula (A-2) in formula (I), by the following formula (II):

(式中、R 、R 、R 及びR は前掲と同じものを意味する。) (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 are the same as defined above.)
で表される化合物と、下記式(A−2'): In a compound represented by the following formula (A-2 '):

(式中、R 52はR と同じものを意味する。) (Wherein, R 52 is the same as defined R 5.)
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。 A compound represented by or a reactive derivative thereof can be prepared by reacting. 但し、(1)R 52がヒドロキシで置換された低級アルキル基である場合、反応性誘導体を用いず、(2)R 52が低級アルコキシ基である場合、式(A−2')の酸ハライドを用いる。 However, (1) when R 52 is a lower alkyl group substituted with hydroxy, without using the reactive derivative, acid halides (2) when R 52 is a lower alkoxy group, the formula (A-2 ') It is used.

式(A−2')の化合物またはその反応性誘導体と式(II)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 Reaction of a compound or compounds of the reactive derivative of the formula (II) thereof of the formula (A-2 ') is carried out in a solvent or without a solvent.

式(A−2')の化合物の反応性誘導体としては、前記製法(d)のところで述べたものが挙げられる。 As the reactive derivative of the compound of formula (A-2 '), include those described for the above described production method (d). また、式(A−2')の化合物自体を用いる場合には、前記製法(d)のところで述べた縮合剤の存在下に反応させることができる。 In the case of using a compound itself of formula (A-2 ') may be reacted in the presence of a condensing agent described for the above described production method (d). 使用する溶媒としては、前記製法(d)のところで示した溶媒が挙げられるが、原料化合物等に従って適宜選択されるべきである。 The solvent used, the production method (d) of but solvents indicated and the like where it should be suitably selected according to the raw material compounds or the like. 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記製法(d)のところで示した塩基が挙げられるが、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary, specific examples of the base, the production method (d) has a base indicated the like at the, also serve as an excess of the compound of formula (II) it can. 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。 The reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds to be used, typically from about -30 ° C. ~ about 200 ° C., preferably about -10 ℃ ~ about 0.99 ° C..

式(A−2')の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。 Compounds of formula (A-2 ') can be prepared either commercially available, or by a known method.

さらに、式(I)の化合物は、以下に示す方法によっても製造することができる。 Furthermore, compounds of formula (I) can be also produced by the following method.

式(I)においてAがホルミル基である化合物は、式(II)の化合物を通常のホルミル化をすることにより製造することができる。 Compound A is a formyl group in formula (I) can be prepared by a conventional formylation of a compound of formula (II).

前記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。 The compound produced by each method is chromatography, recrystallization, isolated by conventional methods of reprecipitation, etc., it is purified.

式(I)の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。 Compounds of formula (I), the selection of the raw material compounds, the reaction and treatment conditions are obtained in the form of the free base or acid addition salts. 酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。 Acid addition salts, a conventional method, for example alkali carbonates, by treatment with a base such as alkali hydroxide, can be converted into the free base. 一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。 On the other hand, the free base can be converted into an acid addition salt by treating with various acids in a conventional manner.

後述する試験から明らかなように、式(I)で表される本発明の化合物は5−HT 4受容体に対して強力な親和性を示すので、5−HT 4受容体作動薬として5−HT 4受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。 As is clear from the later-described test, the compounds of the present invention represented by formula (I) exhibits a strong affinity for 5-HT 4 receptor, as 5-HT 4 receptor agonists 5- stimulation of HT 4 receptors may be used in the treatment and prevention of a disease or disorder caused by deficient. 具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘等の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。 Specifically, irritable bowel syndrome digestive disorders, flaccid constipation, habitual constipation, the treatment and prevention of such constipation by drug-induced, such as morphine or an antipsychotic, also suddenly, chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric neurosis, postoperative paralytic ileus, senile ileus, postgastrectomy syndrome, the treatment and prevention of digestive disorders such as intestinal pseudo-obstruction, as well as these digestive diseases and gastric and duodenal ulcers, scleroderma, diabetes, anorexia in diseases such as esophagus, biliary diseases, nausea, vomiting, abdominal distension, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, can be used for the treatment and prevention of such 曖気. さらに、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)の治療および予防にも用いることができる。 Furthermore, it is possible to use the central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory disorders, anxiety, etc.) in the treatment and prevention of and urinary diseases (urinary obstruction, dysuria due to prostatic hypertrophy). このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。 Thus, the compounds of the present invention, it is possible to use a variety of gastrointestinal dysfunction treatment and prevention associated with the treatment, etc. of the above-mentioned various diseases, especially gastrointestinal diseases and the above-mentioned various diseases, gastrointestinal motility it is particularly useful as enhancers or prokinetic agent.

その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。 As the administration route, oral administration may be either parenteral or rectal administration. 投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常0.01〜30mg/kg/日、好ましくは0.05〜10mg/kg/日の範囲である。 Dosage, kind of the compound, administration method varies depending on the patient's symptoms, age and the like of, usually 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably in the range of 0.05 - 10 mg / kg / day.

式(I)の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。 Compound or a physiologically acceptable acid addition salts of formula (I) when using the above-mentioned pharmaceutical applications, usually administered in the form of a formulation prepared by mixing with pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。 The pharmaceutically acceptable carrier or diluent, is commonly used in the pharmaceutical field, and substances that do not react the compound represented by formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt. 具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、 Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partly pregelatinized starch, white sugar, magnesium metasilicate aluminate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethyl cellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, Veegum, ルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。 Carboxymethyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oils, waxes, water, propylene glycol, ethanol, sodium chloride, sodium hydroxide , hydrochloric acid, citric acid, benzyl alcohol, glutamic acid, glycine, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate and the like.

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。 Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, nasal preparations, sublingual, and the like. これらの製剤は常法に従って調製される。 These preparations may be prepared by a conventional method. なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。 Note In the liquid formulation, at the time of use, may be in the form of dissolved or suspended in water or other proper medium. また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。 Tablets and granules may be coated in a known manner. 注射剤の場合には、式(I)の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またpH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。 In the case of an injection, but a compound of formula (I) is prepared by dissolving in water, may be dissolved by using an isotonic agent or a solubilizer if required, also a pH adjusting agent, a buffering agent or a preservative may be added.

これらの製剤は、式(I)の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を0.01%以上、好ましくは0.1〜70%の割合で含有することができる。 These formulations Compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt 0.01% or more, preferably be contained in an amount 0.1 to 70%. これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。 These preparations may also contain other ingredients that are therapeutically valuable.

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Further illustrate the present invention by way of Reference Examples and Examples below, but the present invention is not limited to these examples. 化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクトル、NMRスペクトル等により行った。 Identification elemental analysis values ​​of the compound, Mass spectrum, IR spectrum, was carried out by NMR spectrum or the like.

また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。 There is also be used in the following Reference Examples and Examples, the following abbreviations in order to simplify the description.
[再結晶溶媒] [Recrystallization solvent]
E :エタノール、 E: ethanol,
IP :イソプロパノール、 IP: isopropanol,
AN :アセトニトリル、 AN: acetonitrile,
T :トルエン、 T: toluene,
EA :酢酸エチル。 EA: ethyl acetate.
[NMR] [NMR]
s :一重線、 s: singlet,
d :二重線、 d: double line,
t :三重線、 t: triplet,
q :四重線、 q: quartet,
m :多重線、 m: multiplet,
brs:幅広い一重線、 brs: broad singlet,
J :結合定数。 J: coupling constant.

参考例1: Reference Example 1:
6−ベンジルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの製造: 6-benzylamino-2-methoxypyridine -3-carboxylic acid methyl ester:
方法1 :(1)2−メトキシ−6−(p−トルエンスルフィニル)ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル6.1 g、ベンジルアミン3.6 g、ジメチルホルムアミド60mlの混合物を100℃で23時間加熱した。 Method 1: (1) 2-methoxy-6-(p-toluene-sulfinyl) pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 6.1 g, benzylamine 3.6 g, a mixture of dimethylformamide 60ml at 100 ° C. 23 hours heating did. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/ヘキサン=10/1から5/1で溶出される2つのフラクションを得た。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography to give two fractions eluted with 5/1 from ethyl acetate / hexane = 10/1. 低極性部分は6−ジメチルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステルで2.4gを固体として得、高極性部分は目的物(6−ベンジルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステル)で1.6 gを固体として得た。 Low polarity portion as a solid and 2.4g 6-dimethylamino-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester, more polar moiety, the target compound (6-benzylamino-2-methoxy pyridine-3-carboxylic acid was obtained 1.6 g as a solid methyl ester).

方法2: (2−1)ベンジルアミン17.1 gのクロロホルム300ml溶液に氷冷却下、二炭酸ジ−t−ブチルジカルボナート34.9 gを滴下した。 Method 2: (2-1) ice under cooling in chloroform 300ml solution of benzylamine 17.1 g, was added dropwise di -t- butyl dicarbonate 34.9 g. 室温で15.5時間攪拌した後、反応液を水洗さらに飽和食塩水での洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 After stirring 15.5 h at room temperature, the reaction mixture washed further subjected to washing with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. 溶媒を減圧下で留去し、N−ベンジル−N−(t−ブトキシカルボニル)アミン34.5 gを油状物として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N- benzyl-N-(t-butoxycarbonyl) amine 34.5 g as an oil.
(2−2)上記生成物34.5 gのジメチルホルムアミド400 ml溶液中に氷冷下、約60%水素化ナトリウム7.0 gを少しずつ加えた。 (2-2) under ice-cooling to dimethylformamide 400 ml solution of the above product 34.5 g, was added portionwise 60% sodium hydride 7.0 g. 内温を40℃から50℃に昇温した後、2,6−ジクロロ−3−トリフルオロメチルピリジン34.6 gをゆっくり加えた。 After the internal temperature was raised to 50 ° C. from 40 ° C., it was slowly added 2,6-dichloro-3-trifluoromethylpyridine 34.6 g. 同温度で2.5時間攪拌した後、飽和重曹水100 mlおよび水500mlを加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring 2.5 hours at the same temperature, addition of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution 100 ml and water 500 ml, and extracted with ethyl acetate. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して6−[N−ベンジル−N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンを含む残渣62.7 gを得た。 The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure 6- [N-benzyl-N-(t-butoxycarbonyl) amino] -2-chloro-3 - to obtain a residue 62.7 g containing trifluoromethylpyridine.
(2−3)粗製の上記生成物62.7g、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液123.4g、テトラヒドロフラン800 mlの混合物を18.5時間還流した。 (2-3) crude above product 62.7 g, 28% sodium methoxide methanol solution 123.4 g, a mixture of tetrahydrofuran 800 ml was refluxed for 18.5 hours. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、6−ベンジルアミノ−2−クロロ−3−トリメトキシメチルピリジンと6−ベンジルアミノ−2−メトキシ−3−トリメトキシメチルピリジンの混合物50.8 gを得た。 The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, 6-benzyl amino-2-chloro-3-trimethoxy-methylpyridine and 6-benzyl-amino-2- to obtain a mixture 50.8 g of methoxy-3-trimethoxy-methylpyridine.
(2−4)上記混合物50.8 gをメタノール600mlと水5.7gに溶解し、5%硫酸水溶液3 mlを加えて60℃から70℃で4.5時間攪拌した。 (2-4) The above mixture 50.8 g was dissolved in methanol 600ml and water 5.7 g, was stirred for 4.5 hours at 70 ° C. from 60 ° C. by adding 5% aqueous sulfuric acid solution 3 ml. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and extracted with chloroform. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、6−ベンジルアミノ−2−クロロピリジン−3−カルボン酸メチルエステルと6−ベンジルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステルとの混合物43.6 gを得た。 The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, 6-benzyl amino-2-chloro-3-carboxylic acid methyl ester and 6-benzyl amino-2 - to obtain a mixture 43.6 g of the methoxy pyridine-3-carboxylic acid methyl ester.
(2−5)上記混合物17.5 g、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液36.5 g、テトラヒドロフラン350mlの混合物を16時間還流した。 (2-5) was the mixture 17.5 g, 28% sodium methoxide in methanol 36.5 g, a mixture of tetrahydrofuran 350ml was refluxed for 16 hours. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、粗製の6−ベンジルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステルの固体を得、この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)で溶出・精製し、得られた固体を酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶し、目的物2.8 gを結晶として得た。 The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the crude 6-benzylamino-2-methoxy pyridine-3-carboxylic acid methyl ester solid, subjected solid to silica gel flash column chromatography, eluent: ethyl acetate / n-hexane (10/1), and resulting solid was recrystallized from ethyl acetate -n- hexane, the desired product 2.8 It was obtained g as crystal.

参考例2: Reference Example 2:
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸の製造: Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid:
(1)6−ベンジルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステル2.3 g、10%パラジウム炭素0.7 g、エタノール60ml、酢酸6mlの混合物を室温下常圧で接触還元を行った。 (1) 6-benzylamino-2-methoxy pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 2.3 g, 10% palladium on carbon 0.7 g, ethanol 60 ml, a mixture of acetic acid 6ml catalytic reduction at room temperature under normal pressure went It was. 理論量の水素ガスの吸収を確認後、触媒を減圧下で濾去し、濾液を減圧で留去して得た残渣をクロロホルムに溶解した。 After confirming absorption of the theoretical amount of hydrogen gas, the catalyst was filtered off under reduced pressure, the residue and the filtrate were distilled off under reduced pressure and dissolved in chloroform. 有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して6−アミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステルを固体として1.5g得た。 The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure 6-amino-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester as a solid It was obtained 1.5g.
(2)上記生成物1.5 g、N−クロロコハク酸イミド1.1 g、ジメチルホルムアミド15mlの混合物を80℃で2時間加熱した。 (2) was the product 1.5 g, N-chlorosuccinimide 1.1 g, a mixture of dimethylformamide 15ml was heated for 2 hours at 80 ° C.. 室温に冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステル1.6 gを得た。 After cooling to room temperature, the resulting water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 6-amino-5-chloro-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 1.6 g It was.
(3)上記生成物1.55 g、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/l)7.5 ml、メタノール20mlの混合物を4時間還流した。 (3) the product 1.55 g, aqueous sodium hydroxide (2mol / l) 7.5 ml, was refluxed in methanol 20 ml 4 hours. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue solid was dissolved in water. 水溶液の液性を塩酸(2mol/l)で酸性(約7.5 ml加えた)にした後、析出した固体を濾取、水洗後、乾燥して目的物1.4 gを得た。 After acidification (plus about 7.5 ml) in the liquid of aqueous hydrochloric acid (2 mol / l), the precipitated solid was collected by filtration, washed with water to obtain the desired product 1.4 g was dried.

参考例3: Reference Example 3:
6−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸の製造: Preparation of 6-amino-5-bromo-2-methoxy-3-carboxylic acid:
参考例2の(2)におけるN−クロロコハク酸イミドの代わりにN−ブロモコハク酸イミドを用い、参考例2の(2)および(3)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Using N- bromosuccinimide in place of N- chlorosuccinimide in Reference Example 2 in (2), to give the desired compound reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 2 (2) and (3).

参考例4: Reference Example 4:
5−クロロ−6−ジメチルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸の製造: Preparation of 5-chloro-6-dimethylamino-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid:
(1)6−ジメチルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステル2.3g、N−クロロコハク酸イミド1.45 g、ジメチルホルムアミド10mlの混合物を80℃で5時間加熱した。 (1) 6-dimethylamino-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 2.3g, was heated for 5 hours N- chlorosuccinimide 1.45 g, a mixture of dimethylformamide 10ml at 80 ° C.. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform. クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。 The chloroform solution was washed with water, saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 残渣にn−ヘキサン加え、析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1から5/1)で溶出・精製して5−クロロ−6−ジメチルアミノ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸メチルエステル1.9 gを固体として得た。 Residue n- hexane was added, The precipitate was filtered off, The filtrate was concentrated The residue obtained was subjected to flash column chromatography, eluting with ethyl acetate / n- hexane (10/1 from 5/1) · the purified 5-chloro-6-dimethylamino-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 1.9 g as a solid.
(2)上記生成物1.9 g、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/l)17.5 ml、メタノール30mlの混合物を2時間還流した。 (2) was the product 1.9 g, aqueous sodium hydroxide (2mol / l) 17.5 ml, a mixture of methanol 30ml was refluxed for 2 hours. 室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。 After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue solid was dissolved in water. 水溶液の液性を塩酸(2mol/l)で酸性(約8ml加えた)にした後、析出した固体を濾取し、これを水洗、乾燥して目的物1.7 gを得た。 After the liquid of the aqueous solution with hydrochloric (2 mol / l) under acidic (approximately plus 8 ml), precipitated solid was collected by filtration, rinsed with water to obtain the desired product 1.7 g was dried.

参考例5: Reference Example 5:
1−[(1−ベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンの製造: 1 - [(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine: Prepared
(1)4−アミノ−1−ベンジルピペリジン95gのクロロホルム600ml溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル109gのクロロホルム600ml溶液を氷冷下で滴下した。 (1) 4-amino-1-chloroform 600ml solution of benzyl piperidine 95 g, chloroform 600ml solution of di -t- butyl 109g was added dropwise under ice cooling. 室温で5時間撹拌後、反応液を水で2回および飽和食塩水で洗浄した。 After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was washed twice and saturated saline water. 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して1−ベンジル−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン136gを固体として得た。 Dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent petroleum ether to the residue obtained was distilled off under reduced pressure was added, and filtered the insoluble solid which dried to give 1-benzyl--4-(t-butoxycarbonylamino) piperidine 136g It was obtained as a solid.
(2)上記生成物70gとエタノール600mlとの溶液に、10%パラジウム炭素5gを加え、常圧下40℃で接触還元を行った。 (2) To a solution of the product 70g and ethanol 600 ml, 10% palladium-carbon 5g added, and the mixture was catalytically reduced at atmospheric pressure 40 ° C.. 理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン48.6gを固体として得た。 After hydrogen absorption of the theoretical amount, the catalyst was filtered off to give was distilled off the filtrate ethanol under reduced 4-(t-butoxycarbonylamino) piperidine 48.6g as a solid.

融点 155〜158℃。 Melting point 155~158 ℃.
(3)1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸26gの塩化メチレン200ml溶液に、塩化チオニル14.4mlを室温下で滴下した。 (3) 1-Benzyl methylene chloride 200ml solution oxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid 26 g, thionyl chloride 14.4ml was added dropwise at room temperature. 1時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。 After heating under reflux for 1 hour, the solvent was distilled off and excess thionyl chloride in vacuo. 残渣に塩化メチレン400mlを加えた後、氷冷下で上記生成物の4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン20gおよびトリエチルアミン27mlの混合物を加えた。 After adding the residue in methylene chloride 400 ml, under ice-cooling was added a mixture of the product 4-(t-butoxycarbonylamino) piperidine 20g and triethylamine 27 ml. 室温で4時間撹拌後、反応液を水、10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution with water, 10% aqueous citric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 溶媒を減圧で留去して1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルカルボニル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン39gを固体として得た。 The solvent to obtain a distilled to 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylcarbonyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine 39g as a solid in vacuo. 融点 150〜152℃(酢酸エチルから再結晶) Mp 150 to 152 ° C. (recrystallized from ethyl acetate)
(4)上記生成物16.5gのテトラヒドロフラン170ml懸濁液に、氷冷下で1Mボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液100mlを滴下後、室温で13時間撹拌した。 (4) in tetrahydrofuran 170ml suspension of the above product 16.5 g, 1M borane-tetrahydrofuran complex under ice-cooling - was added dropwise tetrahydrofuran solution 100 ml, and stirred at room temperature for 13 hours. 反応液にメタノール100mlを滴下し、1時間加熱還流した。 To the reaction solution was added dropwise to methanol 100 ml, it was heated under reflux for 1 hour. 溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, water, aqueous sodium hydroxide, then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物13gを固体として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel flash column chromatography to give the desired product 13g as a solid eluent: ethyl acetate.

融点 130〜132℃(酢酸エチルから再結晶)。 Mp 130 to 132 ° C. (recrystallized from ethyl acetate).

参考例6: Reference Example 6:
4−アミノ−1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)ピペリジンの製造: 4-Amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine: Prepared
1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン7.8gのエタノール30ml溶液に、氷冷下で30%塩酸エタノール溶液15mlを加えた後、室温で5時間撹拌した。 1- to (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) ethanol 30ml solution of piperidine 7.8 g, was added to 30% hydrochloric acid solution in ethanol 15ml under ice-cooling and stirred at room temperature for 5 hours. 溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, was made alkaline added potassium carbonate and extracted with chloroform. 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物6.0gを油状物として得た。 The extract was washed with saturated saline to obtain the desired product 6.0g as an oil by distilling off dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent in vacuo.

参考例7: Reference Example 7:
4−アミノ−1−(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニルメチル)ピペリジンの製造: 4-amino-1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine: Prepared
(1)1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン5.6gのエタノール100ml溶液に、5%パラジウム炭素0.6gを加え、常圧下30℃で接触還元を行った。 (1) 1- (the 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) ethanol 100ml solution of piperidine 5.6 g, 5% palladium-carbon 0.6g addition, normal It was carried out catalytic reduction at a reduction 30 ℃. 理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去して粗製の4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジン4.13gを得た。 After hydrogen absorption of the theoretical amount, the catalyst was filtered off, the filtrate ethanol was evaporated under reduced pressure to give crude 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine 4.13g It was obtained.
(2)上記生成物3.5gの塩化メチレン100ml懸濁液中に、室温下、塩化ジメチルカルバモイル1.2g、トリエチルアミン1.1gを順に加えた。 (2) in methylene chloride 100ml suspension of the above product 3.5 g, was added at room temperature, dimethylcarbamoyl chloride 1.2g, triethylamine 1.1g sequentially. 反応液を室温下で26時間攪拌した後、クロロホルムを加えて溶解させた。 After stirring 26 hours at room temperature the reaction mixture was dissolved by adding chloroform. 水洗、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 Washed with water, then with saturated brine, and it evaporated and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent in vacuo. 得られた固体の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム/メタノール(20:1)で溶出・精製して目的物4.2gを固体として得た。 The resulting solid residue was subjected to silica gel flash column chromatography, chloroform chloroform / methanol: eluent: to the desired product 4.2g was obtained as a solid (20 1).

1 H−NMRスペクトル(CDCl 3 ,δppm):1.12−2.18(13H,m),1.46(9H,s,(CH 33 ),2.63−2.82(4H,m),2.80(6H,s,(CH 32 ),3.42(1H,m),3.59−3.70(2H,m),4.42(1H,d,J=8.2Hz,NH)。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3, δppm): 1.12-2.18 (13H, m), 1.46 (9H, s, (CH 3) 3), 2.63-2.82 (4H, m), 2.80 (6H, s , (CH 3) 2), 3.42 (1H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.2Hz, NH).
(3)上記生成物を参考例6と同様に反応・処理して目的物を得た。 (3) to give the desired compound of the above product reactions and treatments were performed in the same manner as in Reference Example 6.

参考例8: Reference Example 8:
4−アミノ−1−〔1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル〕ピペリジンの製造: 4-amino-1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine of preparation:
参考例7の(2)における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに対応する塩化ピロリジンカルボニルを用い、参考例7の(2)および(3)と同様に反応・処理して目的物を得た。 With chloride pyrrolidinecarbonyl corresponding instead of dimethylcarbamoyl chloride in (2) of Reference Example 7 to give the desired compound reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 7 (2) and (3).

参考例9: Reference Example 9:
4−アミノ−1−[1−(3−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造: 4-amino-1- [1- (3-methoxy-propionyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine of preparation:
(1)4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジンと3−メトキシプロピオン酸を用い、後記実施例1と同様に反応・処理して4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−[1−(3−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジンを得た。 (1) 4- with (t-butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine and 3-methoxypropionate, and the reaction and treatment in the same manner as in Example below 1 4- (t- was obtained butoxycarbonylamino) -1- [1- (3-methoxy-propionyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine.
(2)上記生成物を参考例6と同様に反応・処理して目的物を得た。 (2) to give the desired compound of the above product reactions and treatments were performed in the same manner as in Reference Example 6.

参考例10: Reference Example 10:
4−アミノ−1−[1−(モルホリノスルホニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造: 4-amino-1- [1- (morpholinocarbonyl) -4- piperidinylmethyl] piperidine of preparation:
(1)塩化スルフリル0.97mlのジクロロメタン5ml溶液に、氷冷下、モルホリン1.1mlのジクロロエタン5ml溶液を滴下した。 (1) in dichloromethane 5ml solution of sulfuryl chloride 0.97 ml, it was dropwise added under cooling with ice dichloroethane 5ml solution of morpholine 1.1 ml. 室温で1時間攪拌した後この反応液を4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジン3.0g、トリエチルアミン3.2ml、ジクロロエタン20mlの混合液中に滴下し、室温で一晩攪拌した。 The reaction was stirred 1 hour at room temperature 4- (t-butoxycarbonylamino) - (4-piperidinylmethyl) piperidine 3.0 g, triethylamine 3.2 ml, was added dropwise to a mixture of dichloroethane 20 ml, room temperature in the mixture was stirred overnight. 反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 The reaction water, washed successively with saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. 溶媒を減圧留去後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル中結晶化を行い、4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−[1−(モルホリノスルホニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジンを黄色粉末として1.51gを得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate - performs diisopropyl ether during crystallization, the 4-(t-butoxycarbonylamino) -1- [1- (morpholinocarbonyl) -4- piperidinylmethyl] piperidine as a yellow powder It was obtained 1.51g.

1 H−NMRスペクトル(CDCl 3 ,δppm):1.18−1.25(2H, m),1.18−1.44(1H, m),1.45(9H, s),1.60 (2H,m),1.79−2.06(6H, m) ,2.18(2H, br−d),2.76−2.84(4H,m),3.19−3.22(4H, m),3.45(1H, br−s),3.70−3.73(1H, m),4.42(1H,br−s)。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3, δppm): 1.18-1.25 (2H, m), 1.18-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.79-2.06 (6H, m), 2.18 (2H, br-d), 2.76-2.84 (4H, m), 3.19-3.22 (4H, m), 3.45 (1H, br-s), 3.70-3.73 (1H, m), 4.42 (1H, br-s).
(2)4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1−[1−(モルホリノスルホニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジンの1.51gのジクロロメタン10ml溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、室温下3時間攪拌した。 (2) 4-(t-butoxycarbonylamino) -1- 10ml of dichloromethane solution of 1.51g of [1- (morpholinocarbonyl) -4- piperidinylmethyl] piperidine, under ice-cooling, trifluoroacetic acid 3ml It dropped, and stirred at room temperature for 3 hours. 反応液を減圧留去後、水に溶解し、2mol/l水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調製後クロロホルムで抽出した。 The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, dissolved in water and extracted with pH9 preparation after chloroform 2 mol / l aqueous sodium hydroxide. 抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して目的物1.11gを黄色粉末として得た。 To give the desired product 1.11g as a yellow powder extract was evaporated under reduced pressure after drying the solvent over magnesium sulfate.

以下に示す実施例Aは中間体(II)の実施例である。 Example A below are examples of the intermediates (II).

実施例A: Example A:
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミドの製造: 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- (4- piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide:
(1)6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸490mgのジメチルホルムアミド10ml溶液中にN,N'−カルボニルジイミダゾール390mgを室温で加え、1時間攪拌した後、4−アミノ−1−(1−ベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル)ピペリジン790mgのジメチルホルムアミド5ml溶液を加えた。 (1) 6-amino-5-chloro-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid 490mg of dimethylformamide 10ml solution N in the N'- carbonyldiimidazole 390mg added at room temperature, after stirring for 1 hour, 4- amino-1- (1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl) dimethylformamide 5ml solution of piperidine 790mg was added. 混合物を室温で24時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。 The mixture was stirred for 24 hours at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform. クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。 The chloroform solution was washed with water, saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム/メタノール(40/1)で溶出・精製して6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド1.0 gを油状物として得た。 The resulting residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluent: chloroform / methanol (40/1) to chloroform 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide 1.0 g as an oil.
(2)上記生成物1.0g、メタンスルホン酸1.9g、アニソール2.2g、クロロホルム20mlの混合物を4時間還流した。 (2) it was refluxed above product 1.0 g, methanesulfonic acid 1.9 g, anisole 2.2g, a mixture of chloroform 20 ml 4 hours. 室温に冷却し、大部分の有機層をデカンテーションで除いた後、残渣を水に溶解した。 After cooling to room temperature and remove most organic layer by decantation, the residue dissolved in water. 水溶液をクロロホルムで洗浄し、水層に固体の炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。 The aqueous solution was washed with chloroform and, after addition of solid potassium carbonate to the aqueous layer and extracted with chloroform. クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。 The chloroform solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 得られた残渣を塩基性シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム/メタノール(40/1)で溶出・精製して目的物0.3gをアモルファスとして得た。 The resulting residue was subjected to flash column chromatography on a basic silica gel to give the desired product 0.3g as an amorphous by eluent: chloroform / methanol (40/1) to chloroform.
(3)上記遊離塩基を常法に従ってフマル酸で処理して目的物のジフマル酸塩・1/4水和物を得た。 (3) to obtain a difumaric acid salt 1/4 hydrate of the desired product by treating the free base with fumaric acid in a conventional manner. 融点 175〜177℃(エタノールから再結晶) Mp one hundred seventy-five to one hundred seventy-seven ° C. (recrystallized from ethanol)
1 H−NMRスペクトル(DMSO−d , δppm): 1.1−1.4 (2H, q, J = 12Hz), 1.45−1.6 (2H, q, J = 10Hz), 1.8 (5H, d, J= 12Hz), 2.0−2.25(4H, m), 2.7−2.9 (4H, m), 3.3(2H, d, J = 12Hz), 3.8(1H, br−s), 3.92(3H, s, OCH ), 6.53(2H,s,フマル酸), 6.92(2H, s, NH ), 7.65(1H, d, J = 7Hz, CONH), 7.91(1H, s,ピリジン4−H)。 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6, δppm) : 1.1-1.4 (2H, q, J = 12Hz), 1.45-1.6 (2H, q, J = 10Hz), 1. 8 (5H, d, J = 12Hz), 2.0-2.25 (4H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.3 (2H, d, J = 12Hz), 3.8 (1H, br-s) , 3.92 (3H, s, OCH 3), 6.53 (2H, s, fumaric acid), 6.92 (2H, s, NH 2), 7.65 (1H, d, J = 7Hz, CONH), 7.91 (1H, s, pyridine 4-H).

実施例1: Example 1:
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミドの製造: 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1- pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide:
(1)6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸480mgのジメチルホルムアミド10ml溶液中にN,N'−カルボニルジイミダゾール380mgを室温で加え、30分攪拌した後、4−アミノ−1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジン700mgのジメチルホルムアミド5ml溶液を加えた。 (1) 6-amino-5-chloro-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid 480mg of dimethylformamide 10ml solution N in the N'- carbonyldiimidazole 380mg added at room temperature, after stirring for 30 minutes, 4- dimethylformamide 5ml solution of amino-1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine 700mg was added. 混合物を室温で22時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。 The mixture was stirred at room temperature for 22 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform. クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。 The chloroform solution was washed with water, saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム/メタノール(40/1)で溶出・精製して目的物630mgをアモルファスとして得た。 The resulting residue was subjected to silica gel flash column chromatography to give the desired product 630mg as an amorphous by eluent: chloroform / methanol (40/1) to chloroform.
(2)常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のモノフマル酸塩を得た。 (2) according to a conventional method, to obtain a Monofumaru salt of interest was treated with the free base with fumaric acid. 融点209〜211℃(エタノールから再結晶) Mp 209 to 211 ° C. (recrystallized from ethanol)
1 H−NMRスペクトル(DMSO−d , δppm): 0.9−1.2(2H, m), 1.4−1.85(11H, m), 2.15−2.3(4H, m), 2.51(1H, s), 2.64(2H, t, J = 12Hz), 2.84(2H, d, J = 11Hz), 3.23(4H, s), 3.44(2H, d, J = 13Hz), 3.92(3H, s, OCH ), 6.60(2H, s, フマル酸), 6.92(2H, s, NH ), 7.66(1H, d, J= 7.5Hz, CONH), 7.91(1H, s,ピリジン4−H)。 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6, δppm) : 0.9-1.2 (2H, m), 1.4-1.85 (11H, m), 2.15-2.3 (4H, m), 2.51 (1H, s), 2.64 (2H, t, J = 12Hz), 2.84 (2H, d, J = 11Hz), 3.23 (4H, s), 3.44 (2H, d, J = 13Hz ), 3.92 (3H, s, OCH 3), 6.60 (2H, s, fumaric acid), 6.92 (2H, s, NH 2), 7.66 ( 1H, d, J = 7.5Hz, CONH), 7.91 (1H, s, pyridine 4-H).

実施例2〜12: Examples 2 to 12:
実施例1における6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸および4−アミノ−1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]ピペリジンの代わりに対応する各種カルボン酸および各種4−アミノ−1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)ピペリジンを用い、実施例1と同様に反応・処理して下記第1表で表される化合物を得た。 It corresponds to an alternative embodiment of the 1 6-amino-5-chloro-2-methoxy-pyridine-3-carboxylic acid and 4-amino-1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine obtains various kinds with carboxylic acids and various 4-amino-1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) piperidine, the compound represented by the following table 1 by reaction and treatment in the same manner as in example 1 to It was.

実施例13: Example 13:
6−アミノ−5−クロロ−N−[1−[1−(モルホリノスルホニル)−4−ピペリジニルメチル]−4-ピペリジニル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミドの製造: 6-amino-5-chloro -N- [1- [1- (morpholinocarbonyl) -4- piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy-3-carboxamide:
6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシピリジル−3−カルボン酸0.65gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、室温攪拌下、N,N'−カルボニルジイミダゾール0.62gを加え1時間攪拌後、参考例10で得たアミン1.11gのジメチルホルムアミド5ml溶液に滴下した。 6-amino-5-chloro-2-methoxy-pyridyl-3-carboxylic acid dimethylformamide 5ml solution of 0.65 g, stirring at room temperature, N, N'-carbonyl diimidazole 0.62g after 1 hour added and stirred, reference It was added dropwise to dimethyl formamide 5ml solution of the resulting amine 1.11g in example 10. 混合液を終夜攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 After stirring mixture overnight, the solvent in the residue obtained was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added and the aqueous was washed successively with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 溶媒を減圧留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)により精製を行い、目的物0.90gを、白色アモルファスとして得た。 The solvent was evaporated under reduced pressure, silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 97: 3) and purified, the desired product 0.90 g, as a white amorphous. 目的物のフリーベース体をエタノールに溶解し、フマル酸0.22gを加え、析出した結晶を濾取、乾燥を行い、目的物のフマル酸塩・半水和物0.89gを白色粉末として得た。 Dissolving a free base of the target compound in ethanol, to give the fumaric acid 0.22g was added, and the precipitated crystals collected by filtration, dried to obtain the fumarate hemihydrate 0.89g of desired product as a white powder It was. 融点200℃(エタノールから再結晶) Mp 200 ° C. (recrystallized from ethanol)
1 H−NMRスペクトル(DMSO−d , δ ppm): 1.07−1.14(2H, m), 1.50−1.82 (7H, m), 2.10−2.28(4H, m), 2.76−2.87(4H, m), 3.07−3.10(4H, m), 3.60−3.63(6H, m), 3.62(1H, m), 3.92(3H,s), 6.61(2H,s), 6.91(2H,s), 7.65(1H, d, J = 7.7Hz), 7.91(1H,s) 。 1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6, δ ppm ): 1.07-1.14 (2H, m), 1.50-1.82 (7H, m), 2.10-2.28 (4H , m), 2.76-2.87 (4H, m), 3.07-3.10 (4H, m), 3.60-3.63 (6H, m), 3.62 (1H, m ), 3.92 (3H, s), 6.61 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.91 (1H, s).

以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。 Hereinafter, the test results for pharmacological effects of representative compounds of the present invention.

試験例1 :セロトニン4(5−HT 4 )受容体結合試験 5−HT 4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol., 1993, 109 , 618-624参照]に準拠して行った。 Test Example 1:. Preparation of serotonin 4 (5-HT 4) receptor binding assay 5-HT 4 receptor binding assay and receptor membrane preparation is, Grossman et al. Method [British J. Pharmacol, 1993, 109 , 618 It was carried out in accordance with -624 reference].

Std-Hartley 系モルモット(体重300〜400g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。 After decapitation std-Hartley type guinea pigs (body weight 300 to 400 g), promptly removed brain was separated striatum. 得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes)緩衝液(50mM、pH 7.4、4℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、48,000 x g(4℃)で15分間遠心分離した。 The resulting tissue of 15 times Hepes (Hepes) buffer (50mM, pH 7.4,4 ℃) was added and homogenized with a Teflon homogenizer, 15 in 48,000 x g (4 ° C.) minutes and centrifuged. 得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30mgに対し1mlの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。 The resulting sediment was suspended by adding at the rate of 1ml Hepes buffer to wet weight 30mg tissue was a receptor sample.

アッセイチューブには、0.1nMの[ 3 H]−GR113808(化学名:[1−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−4−ピペリジニル]メチル 1−メチルインドール−3−カルボキシレート)、受容体サンプル、および試験化合物または30μMセロトニンを含むヘペス緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)1mlを37℃で30分間インキュベーションした。 The assay tube, [3 H] -GR113808 of 0.1 nM (chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate), the receptor body samples, and test compound or HEPES buffer containing 30μM serotonin (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) and incubated for 30 min at 1ml to 37 ° C.. 反応の停止は、0.1%ポリエチレンイミンに1時間浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上にブランデルセル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した50mM Tris−HCl(pH7.7)4mlで3回洗浄することにより行った。 At the stop of the reaction is carried out rapidly filtered using a Buranderuseru harvesters 1 hour soaked in advance Whatman GF / B on the filter is 0.1% polyethyleneimine, ice-cold 50mM Tris-HCl (pH7.7) 4ml It was carried out by washing three times. フィルター上の放射活性は、ACSIIシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。 The radioactivity on the filters, added ACSII scintillator was measured by a liquid scintillation counter.

[ 3 H]−GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から50%阻害濃度(IC 50 )を求めた。 It was determined 50% inhibition concentration of inhibitory rate of [3 H] test compound on the specific binding minus non-specific binding from the total binding amount of -GR113808 (IC 50). 結果を第2表に示す。 The results are shown in Table 2.

* :実施例1の化合物(フマル酸塩)を意味する(以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する)。 *: The compound of Example 1 means a (fumarate) (hereinafter, refers to the fumarate salt of the compound of Example No.).

試験例2 :マウス排便試験 Test Example 2: mouse defecation test
Std-ddy系雄性マウス(体重25〜30g)を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。 Use the std-ddy strain male mice (body weight 25-30 g), food and water until the start of the experiment were available ad libitum.

マウス1群25匹を5グループに分け、絶食ケージ内に移し、約1時間新しい環境に順応させた。 Dividing one group 25 mice in 5 groups, transferred into fasting cages and allowed to acclimate to about 1 hour new environment. 各グループ5匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約1時間新しい環境に順応させた。 Each group of 5 mice were transferred to each fasting gauge, were acclimated to about 1 hour new environment. 0.5%トラガント液に懸濁した試験化合物1mg/kgを経口投与し、30、60、120分後にそれぞれ便の重量を測定した。 The test compound 1 mg / kg suspended in 0.5% tragacanth solution was orally administered, were weighed respectively flight after 30, 60, 120 minutes. 結果を第3表に示す。 The results are shown in Table 3.

効力判断は対照群と試験化合物との間でDunnett検定により処理した。 Efficacy determination were processed by Dunnett's test between the test compound and the control group.

−:作用なし +:中程度促進(p<0.05) -: No effect +: moderate promotion (p <0.05)
++:著明促進(p<0.01) ++: markedly promote (p <0.01)

* :実施例1の化合物のフマル酸塩を意味する(以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する)。 *: Mean a fumarate salt of a compound of Example 1 (hereinafter, it refers to the fumarate salt of the compound of Example No.).

製剤例1 :錠剤の製造 Formulation Example 1: Preparation of tablets

上記成分を常法により混合、造粒し、1錠あたり145mgで打錠、1000錠を製する。 Admixed in a conventional method above components, granulated, tabletted per tablet 145 mg, Seisuru 1000 tablets.

製剤例2 :カプセル剤の製造 Formulation Example 2: Preparation of capsules

常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒200mgをカプセルに充填し、1000カプセルを製する。 Usual manner, mixing the ingredients, granulating, filled with granules 200mg capsules, Seisuru 1000 capsules.

製剤例3 :散剤の製造 Formulation Example 3: Preparation of Powder

常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。 Usual manner, after mixing the ingredients, Seisuru the powder.

製剤例4 :注射剤の製造(1000アンプルあたり) Formulation Example 4: Preparation of injection (per 1,000 ampoules)

6−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。 6-amino-5-chloro-2-methoxy -N- [1- [1- (1- pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide fumarate and sorbitol It was dissolved in a portion of the water for injection, to the total amount prepared by adding the remainder of the water for injection. この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で濾過し、濾液を2mlアンプル中に充填し、次いでこれを121℃で20分間滅菌する。 The solution was filtered through a membrane filter (0.22 [mu] m) and filled filtrate into 2ml ampoules, then sterilized for 20 minutes this at 121 ° C..

本発明の前記一般式(I)で表される化合物及びその生理的に許容される塩は、5−HT 4受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患(過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など)、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)、泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常(例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など)の治療および予防に用いることができる。 Formula compounds and salts acceptable physiologically represented by (I) of the present invention exhibit a strong affinity for 5-HT 4 receptor, digestive diseases (irritable bowel syndrome , flaccid constipation, habitual constipation, constipation due to drug-induced, such as morphine and antipsychotics), central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory disorders, anxiety, etc.), urinary diseases (urinary obstruction, various gastrointestinal dysfunction accompanied by the treatment of various diseases and various diseases such as dysuria) due prostatic hyperplasia (e.g., anorexia, nausea, vomiting, can be used for the treatment and prevention of abdominal fullness, etc.) . 特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であり、これらの治療剤を提供することができる。 Particularly useful as prokinetic agents or prokinetic agent, it is possible to provide these therapeutic agents.

Claims (8)

  1. 下記式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 Compound or a physiologically acceptable acid addition salt represented by the following formula (I).
    [式中、R はハロゲン原子を意味し、 [In the formula, R 1 denotes a halogen atom,
    は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
    は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、 R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group,
    は低級アルキル基を意味し、 R 4 denotes a lower alkyl group,
    Aは下記式(A−1)または(A−2)で表される基を意味する。 A represents a group represented by the following formula (A-1) or (A-2).
    (式中、Zは−CO−、−CS−または−SO −を意味し、Q およびQ は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル(低級)アルキル基を意味するか、或いはQ およびQ が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい。) (Wherein, Z is -CO -, - CS- or -SO 2 - it means a, Q 1 and Q 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenyl (lower) or refers to an alkyl group, or a pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which Q 1 and Q 2 are attached, a piperidine ring, hexahydroazepine ring, a morpholine ring, thiomorpholine ring, or one nitrogen atom may form an optionally piperazine ring optionally substituted by lower alkyl or benzyl.)
    (式中、R は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を意味する。)] (Wherein, R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group .)]
  2. およびR が共に水素原子であり、R がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, R 4 is a methyl group, an ethyl group, a compound or a physiologically acceptable acid addition salt according to claim 1, wherein a propyl group or an isopropyl group.
  3. 下記式(I−1)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 Compound or a physiologically acceptable acid addition salt represented by the following formula (I-1).
    [(式中、R はハロゲン原子を意味し、R 41はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、A は下記式(A −1)または(A −2)で表される基を意味する。) [(In the formula, R 1 denotes a halogen atom, R 41 means methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, A 1 is of the formula (A 1 -1) or (A 1 -2) It means a group represented by.)
    (式中、Zは−CO−、−CS−または−SO −を意味し、Q 11およびQ 21は同一または異なって、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味するか、Q 11は水素原子をQ 21はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていてもよいフェニル基(該置換基はハロゲン、C 〜C アルキルもしくはC 〜C アルコキシ)を意味するか、或いはQ 11およびQ 21が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。)、 (Wherein, Z is -CO -, - CS- or -SO 2 - means, Q 11 and Q 21 are the same or different and each means a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, Q 11 Q 21 hydrogen atoms refers to a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or an optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy) or, alternatively pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which Q 11 and Q 21 are attached, may form a piperidine ring or a morpholine ring.)
    (式中、R 51は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換されたC 〜C アルキル基または置換されていてもよいフェニル基(該置換基はハロゲン、C 〜C アルキル、C 〜C アルコキシおよびアミノから選ばれる1〜3個の置換基を意味する。))] (Wherein, R 51 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, methoxy, ethoxy, C 1 substituted with methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl -C 4 alkyl or substituted also a phenyl group (said substituents means 1 to 3 substituents selected halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and amino.))
  4. 下記式(I−2)で表される化合物およびその生理的に許容される酸付加塩。 Compounds and their physiologically acceptable acid addition salt represented by the following formula (I-2).
    (式中、R 11は塩素原子または臭素原子を意味し、R 42はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味し、Z は−CO−または−CS−を意味し、Q 12は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Q 22はメチル基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或いはQ 12およびQ 22が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。) (Wherein, R 11 means a chlorine atom or a bromine atom, R 42 means methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, Z 1 denotes a -CO- or -CS-, Q 12 is a hydrogen atom means a methyl group or an ethyl group, Q 22 is a methyl group, or means an ethyl group or a phenyl group, or Q 12 and Q 22 are taken together with the nitrogen atom attached to form a pyrrolidine ring or a morpholine ring and it may be.)
  5. 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物を含有する医薬組成物。 Any pharmaceutical composition comprising a compound of one of claims 1 to 4.
  6. 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物を有効成分とするセロトニン4受容体作動薬。 Serotonin 4 receptor agonist comprising as an active ingredient a compound of any one of claims 1 to 4.
  7. 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物を有効成分とする消化管機能改善剤。 Gastrointestinal function improving agent comprising as an active ingredient a compound of any one of claims 1 to 4.
  8. 下記式(II)で表される化合物またはその酸付加塩。 Or an acid addition salt represented by the following formula (II).
    (式中、R はハロゲン原子を意味し、 (In the formula, R 1 denotes a halogen atom,
    は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
    は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、 R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group,
    は低級アルキル基を意味する) R 4 represents a lower alkyl group)
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