NO180303B

NO180303B - Kondenserte diazepinoner, og midler som inneholder disse forbindelser

Info

Publication number: NO180303B
Application number: NO921447A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Eberlein; Gerhard Mihm; Wolfhard Engel; Klaus Rudolf; Henri Doods; Harald Ziegler; Michael Entzeroth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1991-04-12
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1996-12-16
Also published as: IE921147A1; HU9201247D0; DK0508370T3; KR100196969B1; EP0508370A1; AU1481492A; CZ283399B6; PL294184A1; DE59206679D1; IL101560A; HUT61301A; CZ111192A3; ATE140004T1; GR3020860T3; IL101560A0; RU2081870C1; CA2065800A1; HRP940753A2; DE4112014A1; AU653802B2

Description

Oppfinnelsen angår nye kondenserte diazepinoner, fremgangsmåter for deres fremstilling og midler som inneholder disse forbindelser og som kan benyttes til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet og til å forbedre den cerebrale gjennomblødning. Fra EP-A-0 039 519 og 0 057 428 samt fra US-A-3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 og 4.424.226 er det allerede kjent kondenserte diazepinoner med ulcushemmende og mavesaftsekresj onshemmende egenskaper.

I EP-A-0 156 191 (US-patent 4.550.107) og EP-A-0 312 895 er det for kondenserte diazepinoner beskrevet at det ved innføring av alkylaminoacyl- eller dialkylaminoacylrester kan induseres helt andre farmakologiske egenskaper enn de angitt i de ovennevnte publikasjoner, nemlig gunstige virkninger på hjertefrekvensen. Dette gjelder også forbindelsene fra EP-A-0 213 293, EP-A-0 254 955, EP-A-0 273 239, EP-A-0 306 698, DE-A-38 00 986, DE-A-38 02 334, DE-A-3 819 444, DE-A-38 20 346 og DE-A-38 20 345. På grunn av deres gunstige virkninger på hjertefrekvensen og som følge av manglende mavesyresekresjons-hemmende, salivasjonshemmende og mydriatiske virkninger, er forbindelsene i henhold til disse publikasjoner egnet som vågal pacemaker for behandling av bradykardier og bradyarytmier innen human- og veterinærmedisinen. I EP-A2-0 402 734 beskrives kondenserte diazepinoner som midler til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet og til å forbedre den cerebrale gjennomblødning. Disse midlene egner seg til anvendelse innen geriatrien og ved migrene. En rekke av de der beskrevne forbindelsene oppviser god CNS-tilgjengelighet og kan derfor benyttes terapeutisk ved sykdommer i sentralnervesystemet, særlig ved Alzheimer's sykdom.

Ifølge de hittil avledede strukturer/virknings-relasjoner ansees nærvær av et terminalt basisk N-atom i sidekjeden som essensielt for muskarine antagonister med høy M^-selektivitet (sml. US-patent 4.550.107 EP-A2-0.402.734 og Engel et al. i J. Med. Chem. 32, 1718 (1989).

Det har nå overraskende vist seg at M2~selektive muskarine antagonister med høy affinitet oppnås ved acylering av det terminale basiske nitrogenatom på sidekjeden bundet til aminonitrogenet i diazepinonringen.

De nye "karboksamider" i henhold til oppfinnelsen oppviser dessuten vesentlig forbedret M^/ M^- forhold sammelignet med hittil beskrevne M^-selektive antagonister, hvilket betyr at de nye forbindelsene oppviser et vesentlig gunstigere forhold for bindingsaffiniteten overfor M2~reseptorer sammelignet med M1-reseptorer.

På grunn av deres M2-selektivitet kan de nye forbindelsene benyttes til behandling av bradykardier og bradyarytmier innen human- og veterinærmedisinen. Som følge av gunstige effekter på den cerebrale gjennomblødning, er forbindelsene dessuten også egnet for geriatrisk anvendelse og ved migrene. Som det fremgår av dyreforsøk (rotte), øker de innlæringsevnen hos eldre dyr.

De nye kondenserte diazepinonene i henhold til opp-finnelsen, er tildels høyt lipofile og oppfyller dermed en vesentlig forutsetning for en god hjerne-tilgjengelighet. Samtidig fører denne høye lipofili til at blodspeilet avtar raskt slik at det ikke skjer noen påvirkning av hjertefrekvensen. M2~selektive antagonister som oppviser en gunstig CNS-penetrering og samtidig har en M2/M1-selektivitet er særlig egnet til terapi av sykdommer i sentralnervesystemet, spesielt Alzheimer's sykdom.

De kondenserte diazepinonene i henhold til oppfinnelsen, har den-generelle formel I

hvor

X betyr en =CH-gruppe eller et nitrogenatom, n betyr tallet 3 eller 4,

R<1> betyr en rettkjedet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R<2> betyr en forgrenet alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer,

en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl, cykloheptyl-, metylcyklopentyl, metylcykloheksyl-,

metylcykloheptyl- eller adamantylgruppe, og

R<3> betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en metyl-gruppe,

og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer.

Særlige foretrukne forbindelser er slike hvor R<1> utgjør en etylgruppe.

Aktuelle forgrenede alkylgrupper er eksempelvis, 1,1-dimetyl-etyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 1,1-dimetyl-butyl-, 1-etyl-1-metyl-etyl-, 1-etyl-1-metyl-propyl-, 1-propy1-1-metyl-etyl-, 1-etyl-etyl-, 1,1-dietyl-etyl-, 1,1-dimetyl-butyl-gruppe.

Oppfinnelsen omfatter også de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fumar-syre, maleinsyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre.

De nye acylerte diazepinoner med den generelle formel I kan f.eks. oppnås etter følgende fremgangsmåter: a) omsetning av basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel II

hvor

X, R<1> og R<3> er som innledningsvis definert,

med karboksylsyrer med den generelle formel III

hvor

R 2 er som ovenfor definert, eller med reaktive derivater av disse.

Som reaktive derivater av en karboksylsyre med den generelle formel III kommer eksempelvis deres estere, så som metyl-, etyl- eller benzylesteren, deres tioestere, så som metyltio- eller etyltioesteren, deres halogenider så som syrekloridet, deres anhydrider eller imidazolider, i betraktning.

Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vann-tiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base, så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base, som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom -25°C og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidel. Omsetningen kan også foretas uten oppløsningsmiddel, og dessuten kan vann som oppstår under omsetningen, fraskilles ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarming med toluen via vannfelle, eller ved tilsetning av et tørkemiddel, som f .eks,, magnesiumsulf at eller molekyl-sil.

Eksempelvis foretas omsetningene med et syrehalogenid i inerte oppløsningsmidler som eter, toluen, metylenklorid og lignende, ved temperaturer mellom -50°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C, og fortrinnsvis i nærvær av et halogenhydrogenid-bindende middel, f.eks. et tertiært amin, natriumkarbonat eller kalsiumkarbonat. Derved kan det foruten de frie aminer med den generelle formel II også benyttes salter av disse, hvorunder aminene frigjøres in situ av de tilsatte hjelpebasene.

Eksempelvis foretas omsetningene i nærvær av imidazolider eller karbodiimider i et høytkokende oppløsningsmiddel, så som xylen, ved tilbakeløpstemperatur.

b) acylering av diazepinoner med den generelle formel IV

hvor

X og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med karboksylsyrederivater med den generelle formel V

hvor

1 2

n, R og R er som ovenfor definert og

Nu utgjør en nukleofug gruppe, resp. utgående gruppe.

Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel IV med syrederivater med den generelle formel V skjer på i og for seg kjent måte. Den utgående gruppe Nu er en gruppe som sammen med karbonylgrupen som den er bundet til, danner et reaktivt karboksylsyrederivat. Som reaktive karboksylsyrederivater kan eksempelvis nevnes syrehalogenider, -estere, -anhydrider eller blandede anhydrider slik som de dannet fra salter av de tilsvarende syrer (Nu=OH) og syreklorider, som fosforoksyklorid, difosforsyretetraklorid eller klormaursyreestere, eller de N-alkyl-2-acyloksypyridiniumsalter som oppstår ved omsetning av forbindelser med den generelle formel V (Nu=OH) med N-alkyl-2-halogenpyridiniumsalter.

Fortrinnsvis utføres omsetningen med de blandede anhydrider av sterke mineralsyrer, særlig diklorfosforsyre. Reaksjonen utføres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel (protonakseptor). Som egnede protonakseptorer kan eksempelvis nevnes alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, som natriumkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat; tertiære organiske aminer som pyridin, trietylamin, etyldi-isopropylamin, 4-(dimetylamino)pyridin eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -25°C og 130°C i et inert oppløsningsmiddel. Aktuelle inerte oppløsningsmidler er eksempelvis klorerte alifatiske hydrokarbonar, som metylenklorid, 1,2-dikloretan; åpne eller cykliske etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, o-diklorbenzen,- polare aprotiske oppløsningsmidler som azetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller blandinger av disse. Avhengig av mengden og typen av det anvendte acyleringsmiddel med den generelle formel V, utgjør reaksjonstidene mellom 15 minutter og 80 timer. Det er ikke nødvendig å fremstille forbindelsene med den generelle formel V i ren form. De kan derimot ^fremstilles in situ i reaksjonsblandingen på kjent måte.

De således oppnådde baser med den generelle formel I kan deretter overføres i deres syreaddisjonssalter, mens eventuelt oppnådde syreaddisjonssalter kan overføres i deres frie baser eller i andre farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.

De nye kondenserte diazepinoner med den generelle formel I inneholder opptil ett chiralt karbonatom. Som ytterligere chiralt element må også ansees den acylerte tricyklus selv, som kan foreligge i to speilbilledlige former. Det avhenger av naturen av den tricykliske forbindelse om energibarrieren for en inversjon ved dette sentrum er så høy at de enkelte isomerer er stabile og isolerbare ved romtemperatur. Det har ved forbindelser med den generelle formel I, hvor X er et nitrogenatom og hvor posisjonene i nabostilling til diazepinonringen er usubstituert, vist seg at den nødvendige aktive-ringsenergi er så sterkt nedsatt at diastereomerer ikke lenger kan påvises, langt mindre isoleres, ved romtemperatur.

De nye kondenserte diazepinoner med den generelle formel I, inneholder altså opptil to chiralitetselementer, hvorav det ene iblant ikke er konfigurasjonsstabilt ved romtemperatur. Slike forbindelser kan derfor opptre i flere diastereomerer og/eller i respektive enantiomere (+)- og (-)-former. Oppfinnelsen omfatter de enkelte isomerer såvel som deres blandinger. Spaltningen av de respektive diastereomerer oppnås på grunn av ulike fysikalsk-kjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert omkrystallisasjon fra egnede oppløsningsmidler, ved høytrykks-væskekromatografi, kolonnekromatografi eller ved gasskromatografiske metoder.

Spaltningen av eventuelle racemater av forbindelser med den generelle formel I, kan foretas etter kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved anvendelse av en optisk aktiv syre, så som (+)- eller (-)-vinsyre, eller et derivat derav, som (+)-eller (-)-diacetylvinsyre, (+)- eller (-)-monometyltartrat eller (+)-kamfersulfonsyre.

Etter en vanlig fremgangsmåte for spaltning av isomerer, omsettes racematet av en forbindelse med den generelle formel I med en. av de tidligere angitte optisk aktive syrer i ekvimolare mengder i et oppløsningsmiddel, hvoretter de oppnådde krystallinske diastereomere salter adskilles under utnyttelse av deres ulike oppløselighet. Denne omsetning kan utføres i et hvilket som helst oppløsningsmiddel dersom bare oppløseligheten av saltene er tilstrekkelig forskjellig i dette. Fortrinnsvis benyttes metanol, etanol eller blandinger av disse, for eksempel i volumforholdet 50:50. Deretter blir hver av de diastereomere salter, etter oppløsning i vann, nøytralisert med en base som natriumkarbonat eller kalium-karbonat, hvorved de tilsvarende frie forbindelser oppnås i eller (-)-form.

Kun én enantiomer, hhv. en blanding av to optisk aktive diastereomere forbindelser som faller inn under den generelle formel I, kan også oppnås ved at de ovenfor beskrevne synteser gjennomføres med kun én tilsvarende enantiomer.

En utgangsforbindelse med den generelle formel II kan for eksempel fremstilles på følgende måte:

et (aminoalkyl)pyridin med den generelle formel VI

hvor

n og R<1> er som ovenfor definert (forbindelser av denne type er kjent fra litteraturen og kan tildels skaffes kommersielt) omsettes med tertiær-butoksykarbonyleres på kjent måte, hvorved forbindelser med den generelle formel VII dannes:

Katalytisk hydrering av disse forbindelser etter kjente fremgangsmåter, f.eks. i etanolisk saltsur oppløsning og under bruk av platina(IV)-oksyd som katalysator (sml. F.F. Blicke et al., J. Org. Chemistry, 26., 3258 (1961)) eller i iseddik i nærvær av platina(IV)-oksyd (sml. W.F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105ff (1962) og A.H. Sommers et al., J. Amer. Chem. Soc, 75, 57, 58ff (1953)) fører til forbindelser med den generelle formel VIII En slik forbindelse omsettes deretter med en halogenacyl-forbindelse med den generelle formel IX

hvor

X og R<3> er som ovenfor definert og Hal betyr et klor-, brom-eller jodatom.

Denne aminering skjer i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis med minst 2 mol sekundær amin med den generelle formel VIII eller med 1 til 2 mol av det sekundære amin med den generelle formel VIII og en hjelpebase. Aktuelle oppløsningsmidler er eksempelvis klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller dikloretan,- åpne eller cykliske etere sem dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, klorbenzen eller pyridin; alkoholer som etanol eller isopropanol; ketoner som aceton; acetonitril, dimetylformamid eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Som hjelpebaser kan eksempelvis nevnes tertiære organiske baser som trietylamin, N-metylpiperidin, dietylanilin, pyridin og 4-(dimetylamino)pyridin, eller uorganiske baser som alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonater eller -hydrogenkarbonater, -hydroksyder eller -oksyder. Eventuelt kan reaksjonen påskyndes ved tilsetning av alkalimetallj odider.

Man oppnår herved en forbindelse med den generelle formel

X

hvor restene X, R1, R<3> og n er som ovenfor definert og hvorfra den tertiære butoksykarbonylrest kan avspaltes på i og for seg kjent måte ved hjelp av f.eks. hydrogenbromidsyre i iseddik, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel II.

Den aktiverte karboksylsyre med formel III oppnås hensiktsmessig i reaksjonsblandingen etter fremgangsmåter kjent fra litteraturen.

Diazepinoner med den generelle formel IV er kjent fra litteraturen (sml. EP-A-0.039.519; EP-A-0.057.428; DE-C-1.179 . 943 og 1.204.680; F. Hunzicker et al., Arzneim.-Forsch. 13, 324 (1963)).

Karboksylsyrederivater med den generelle formel V, hvor Nu betyr en alkoksygruppe, oppnår man ved omsetning av substituerte piperidiner med den generelle formel VIII med tilsvarende halogenalkansyreestere, eventuelt under bruk av ytterligere hjelpebaser, f.eks. trietylamin eller katalysatorer, f.eks. Triton B. Ved forsåpning av den oppnådde ester, f.eks. med bariumhydroksyd, oppnår man karboksylsyrer som faller inn under den generelle formel V og hvor Nu betyr hydroksygruppen. De således oppnådde karboksylsyrer tjener som utgangsforbindelser for fremstilling av derivater med andre nukleofuge grupper, eksempelvis syrehalogenidene med formel V.

Oppfinnelsen angår også legemidler som inneholder én eller flere kondenserte diazepinoner med den generelle formel I eller deres fysiologisk akseptable salter.

Forbindelsene med den generelle formel I lar seg her-under, på kjent måte, innarbeide i vanlige farmasøytiske preparatformer, f.eks. i oppløsninger, suppositorier,

tabletter, drasjeer, kapsler eller teblandinger. Døgndosen ligger vanligvis mellom 0,02 og 5 mg/kg, fortrinnsvis 0,02 og 2,5 mg/kg, spesielt 0,05 og 1,0 mg/kg legemsvekt, som eventuelt kan gis i flere, fortrinnsvis 1 til 3, adskilte doser for å oppnå de ønskede resultater.

Som allerede nevnt innledningsvis oppviser de basiske substituerte kondenserte diazepinonene med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, verdifulle egenskaper. De har således gunstig selektivitet overfor kardielle lys-reseptorer og kan derfor benyttes som vågal pacemaker for behandling av bradykardier og bradyarytmier innen human- og også innen veterinærmedisinen.

Fra undersøkelser foretatt av van Charldorp og van Zwieten (se K.J. van Charldorp, Dissertation "Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System", Amsterdam 1988; K.J. van Charldorp, D. Davidesco og P.A. van Zwieten, Eur. J. Pharmacol. 150, 197-199 (1988); K.J. van Charldorp og P.A. van Zwieten, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 339, 403-408 (1989)) er det kjent at de muskarine reseptorene i basalarteriene som er ansvarlige for en kontraksjon av karene, er av M2~type. Det er derfor å forvente at M2-antagonister senker tonus i de cerebrale blodkar og dermed øker blod-gj ennomstrømningen.

Hemming av muskarine resptorer som kan påvises i kar i hjernen, fører altså til at konstriksjonen unngås og til en forbedring eller normalisering av arteriosklerotisk betingede forstyrrelser av den cerebrale gjennomblødning. De nye forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, egner seg særlig godt til å forbedre eller normalisere arteriosklerotisk betingede forstyrrelser av den cerebrale gjennomblødning.

En rekke av forbindelsene med den generelle formel I oppviser som følge av høy lipofili, en god CNS-tilgjengelighet og egner seg derfor også til terapi ved sykdommer i sentralnervesystemet, spesielt Alzheimer's sykdom. Ved senil demens av Alzheimer-type fører degenerasjon av kolinerge neuroner, spesielt hippocampale og corticale projeksjoner, til nedsatt frigjøring av neurotransmitteren acetylkolin. Blokkeringen av de presynaptiske autoreseptorer avbryter dermed den negative tilbakekoblingsmekanisme som neurotransmitteren utøver på de fremdeles intakte neuroner og bevirker dermed en øket acetylkolin-frigjøring, og - i forbindelse med dette - en stimulering av de postsynaptiske reseptorer (D.C. Mash, D. L. Flynn og L.T. Potter, Science 228, 115-117 (1985); E. K. Perrym.fl., Can. J. Neurol. Sei. 13, 521-527 (1986); M. Sarter m.fl., TINS 11, 13-17 (1988)). Forbindelsene egner seg derfor innen geriatrien og fremmer således innlærings- og registreringsevnen på signifikant måte.

For å påvise de gunstige virkningene på den cerebrale blodgjennomstrømning ble følgende forsøk utført: A Undersøkelse av binding til muskarine reseptorer Wistar-hannrotter (Chbb: THOM-stamme, 180-220 g kropps-vekt) ble avlivet ved et slag mot nakken. Storhjernebark, hjerte og spyttkjertel ble tatt ut, vasket og homogenisert hver for seg i 20 ganger volumet HEPES-buffer (20 mM 4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinetansulfonsyre, 100 mM natriumklorid, 10 mM magnesiumklorid, pH 7,5) med et Ultra-Turrax-apparat ved en maksimal omdreining på 60 g. Homogenatet ble fortynnet til 1:500, beregnet på basis av den opprinnelige vevsmengde. For bindingsforsøket ble 1 nM [<3>H]pirenzepin (3,22 TBq/mmol), som binder seg til M^reseptorer i cortex, og 0,3 nM [<3>H]NMS (<3>H-N-metylscopolamin) (2,64 TBq/mmol) inkubert for å oppnå binding til hjerte og spyttkjertel ved romtemperatur, for [<3>H]pirenzepinets vedkommende 90 minutter, for [<3>H]NMS 40 minutter med respektivt 0,35, 0,30 og 0,20 mg protein per prøve (0,05 ml) for hjerte, spyttkjertel og cortex. Protein-konsentrasjonen ble bestemt etter Lowry et al. (J. Biol. Chem. 93, 265). Inkuberingen ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom en glassfiber-filtermatte og anvendelse av en Skatron cellehøster. Etter to gangers vask (10 sekunder vask med ca. 3 ml væske) ble filterne lufttørket, fylt over på små glass (minivials), ristet over natten med 4 ml scintillasjons-væske og scintillasjonstelling foretatt ved hjelp av et Packard 460C-apparat med en virkning på 45-50%. Alle forsøk ble foretatt i tre paralleller. Den ikke-spesifikke binding ble definert som radioaktiviteten i nærvær av 1 jU.M (-)-3-chinuclidinyl-benzilat. Bindingsdataene ble analysert ved hjelp av en EDB-støttet metode for beregning av ikke-lineær "least-square curve fitting" (Heinzel, G., 1982 i: Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, eds. G. Bozler og J.M. van Rossum (Gustav Springer-verlag), side 207). Dissosiasjonskonstantene Ki ble beregnet ut fra IC50~verdiene etter Cheny og Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)). Resultatene er sammen-fattet i Tabell l.

B Undersøkelse av sentral virkning

Prinsipp:

Arecolin har en sentral såvel som en perifer virksom komponent. De perifere (blodtrykkssenkende) effektene blokkeres av N-metylscopolamin slik at kun den sentrale (blod-trykksøkende) effekt av arecolin opptrer. Hjernetilgjengelige antimuskarinika blokkerer denne sentrale effekt.

Metode:

Hannrotter på 300 g ble anestetisert med uretan

(1,2 g/kg) i.p. Trakea ble inkubert og dyrene respirert med en luft/oksygenblanding (80 slag/min.). Blodtrykket ble registrert etter kanylering av A. carotis via en trykk-

måler (Bell et Howell type 4-327-1). Testforbindelsene ble tilført gjennom V. jugularis (0,5 mol/kg). Før forsøksstart fikk dyrene 0,5 mg/kg N-metylscopolamin. Arecolin-administrasjonen (0,3 mg/kg porsjoner) ble foretatt med 15 minutters mellomrom. Etter 2 sammenligningsverdier ble testforbindelsen injisert med tiltakende dosering 5 minutter før den nye arecolin-administrasjonen. De oppnådde resultater ble sammenlignet med de gjennomsnittlige utgangsverdier og angitt i prosent hemming. Tabell 2 inneholder verdiene funnet ved arcolintesten.

C Innflytelse på hukommelsen - Morris' vannlabyrint

Undersøkelsene ble foretatt under bruk av vann-labyrinten beskrevet av R.G.M. Morris i Learn Motive 12, 239-249 (1981) og den der angitte forsøksutførelse. Den første dag fikk 24 måneder gamle og derved innlæringshemmede rotter (n=7/gruppe) 0,2 mg/kg av forbindelse D subkutant, mens en annen gruppe av disse dyr ble gitt fysiologisk koksalt-oppløsning (s.c). Gruppen ble observert over 4 dager i Morris' vannlabyrint. Som det fremgår av forløpet av de oppnådde kurver i figur 1, bevirker administrasjon av forbindelse D en forbedret hukommelsesprestasjon sammenlignet med dyr som på grunn av alder var hemmet i innlæringen og kun var behandlet med fysiologisk koksaltoppløsning. Således ble f.eks. latenstiden på den 2. dag senket med tilnærmet 50%. Den 4. dag oppnådde dyr behandlet med substans D det samme nivå som kontrollgruppen av unge rotter (n=7/gruppe) som kun var behandlet med den fysiologiske koksaltoppløsningen. Denne virkning av M2~antagonistene i henhold til oppfinnelsen, er overraskende idet det for den M1~selektive antagononist pirenzepin, ble observert en forverring av innlæringsevnen og hukommelsesprestasjonen (A.J. Hunter og F.F. Robert, Pharmacol. Biochem. and Behavior Vol. 30, 519-523 (1988), tittel: "The effeets of pirenzepine on spatial learning in the Morris Water Maze"). Lignende negative observasjoner ved ikke-selektive substanser som scopolamin eller atropin omtales også av A.J. ^Hunter, F. F. Roberts og CA. Tut ty i Br. J. Pharmacol. 87, 41P, 1986; R.J. Sutherland, I.Q. Wishaw og J.C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psychol. £6/ 563-573 (1982) og I.Q. Wishaw,

Behav. Neurosci. 99, 979-1005 (1985).

Etter angivelsene ovenfor ble eksempelvis følgende forbindelser undersøkt: A = 5,11-dihydro-ll-[[4- [3-[ (2,2-dimetyl-l-oksobutyl]etyl- amino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on

B = 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etyl-amino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-

[1,4]benzodiazepin-6-on

C = 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2, 2-dimetyl-l-oksopentyl)etyl-amino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

D = 5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso-pentyl) -etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

E = 5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso-propyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

F = 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopropyl)etyl-amino] propyl]-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

G= 5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso-butyl) etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

og sammenlignet med følgende kjente substanser:

H = 11-[[2-[(dietylamino) metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (se US-patent 4.550.107)

I = 11-[ [4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2, 3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (se EP-A2-0 312 895)

fra EP-Al-0 402 734:

J = 5,11-dihydro-ll-[l-okso-6-(1-piperidinyl)-4-heksin-l-yl]- 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

K = (±)-9-klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

L = 5,11-dihydro-ll-[[[2-[2-[(dipropylamino)metyl]-1-piperidinyl]etyl]amino]karbonyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on-metansulfonat

M = 5,11-dihydro-ll-[ [3-[3-(1-piperidinyl)-1-propyl]-1-piperidinyl]karbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

N = 4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(1-piperidinyl)-1-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on

0= 5,11-dihydro-ll-[l-okso-6-(1-piperidinyl)-1-heksyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-10-on

P =4,9-dihydro-3-metyl-4-[6-(heksahydro-lH-l-azepinyl)-1-okso-4-heksin-l-yl]-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on

Q =11-[4-[3-[(dietylamino)metyl]-4-morfolinyl]-1-okso-l-butyl] -5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

r = 5,11-dihydro-ll- [[ [2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]metyl-amino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

S = 5,11-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-heksahydro-lH-2-azepinyl)-etyl]metylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on

Resultatene er gjengitt i de etterfølgende Tabeller 1 og 2 :

Som det fremgår av Tabell 1 oppviser de nevnte forbindelser A til G utmerket M1/M2-selektivitet i området 10-35. Dette forhold viser at de nevnte forbindelser er høyt M2~selektive og derfor er istand til å blokkere presynaptiske M2-reseptorer i hjernen i et doseområde hvor M1~reseptorer enda ikke påvirkes. I motsetning til dette har sammenligningssubstansene H til S kun middels utpreget N^/M^selektiviteter med et selektivitetsforhold <6,6. En sammenligning av disse selektivitetsverdiene viser at de nye diazepinonene klart er bedre enn sammeligningssubstansene.

En vesentlig forutsetning for anvendeligheten av forbindelsene til behandling av CNS-sykdommer er substansenes hjernetilgjengelighet. Den beskrevne undersøkelsesmodell for påvisning av CNS-penetrering viser entydig (se Tabell 2) at substansene A til G er istand til å hemme de sentrale effekter forårsaket av arecolin. Disse funn kan bare forklares på grunnlag av en god CNS-tilgjengelighet. I motsetning til dette viser de undersøkte sammenligningssubstansene H, K, L og 0 med EDj-Q-verdier >10 mg/kg (i.v.) ingen effekt på blodtrykks-økningen forårsaket av arecolin. Det er dermed entydig bevist at disse forbindelsene har en vesentlig dårligere penetrering i sentralnervesystemet.

Eksempel 1

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksobutyl)etylamino] - propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzo-diazepin-6-on

1,48 g (0,01 mol) 2,2-dimetylsmørsyreklorid oppløst i

20 ml tetrahydrofuran, tilsettes dråpevis under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning av 4,2 g (0,01 mol) 5,11-dihydro-ll- [[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2 ml trietylamin i 150 ml tetrahydrofuran. For fullføring av reaksjonen, omrøres oppløsningen i ytterligere en time ved 50°C. Etter avkjøling frafiltreres det utfelte trietylaminhydroklorid og filtratet inndampes til tørrhet på en rotasjonsfordamper i vannstråle-vakuum. Til rensing oppløses residuet i eddiksyreetylester. Eddiksyretylester-oppløsningen utristes to ganger med 10% saltsyre, hvoretter den organiske fase fraskilles og den vandige fase gjøres alkalisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk. Den vandige fase ekstraheres deretter to ganger med eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes over natrium-sulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnådde residuum bringes til krystallisasjon gjennom utgnidning i eddiksyreetylester. Det oppnås farveløse krystaller med smp. 136-138°C.

Utbytte.: 2,4 g (46,2% av det teoretiske)

Eksempel 2

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(benzoyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og benzosyreklorid. Den frie base oppløses i eddiksyreetylester og dihydrokloridet utfelles gjennom tilsetning av eterisk saltsyre. Den ønskede forbindelse oppnås gjennom omkrystallisering fra etanol i et utbytte på 62%.

Farveløse krystaller med smp. 152-154°C (etanol).

Eksempel 3

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(4-metoksybenzoyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og 4-metoksybenzosyreklorid. Den frie base oppløses i eddiksyreetylester og dihydrokloridet utfelles gjennom tilsetning av eterisk saltsyre. Den ønskede forbindelse oppnås i et utbytte på 81% gjennom omkrystallisering fra etanol.

Farveløse krystaller med smp. 163-165°C (etanol).

Eksempel 4

5,11-dihydro-[[4-[3-[(3,4-dimetoksybenzoyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4- [3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3,4-dimetoksybenzosyreklorid. Den frie base oppløses i eddiksyreetylester og dihydrokloridet utfelles gjennom tilsetning av eterisk saltsyre .

Utbytte: 78% av det teoretiske

Farveløse krystaller med smp. 160-162°C (etanol).

Eksempel 5

5,11-dihydro-ll- [ [4-[3-[(fenylacetyl)etylamino]propyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og fenylacetylklorid. Den frie base renses ved kromatografi på kiselgel (Firma Merck, 30-60 fim) med en blanding av eddiksyreetylester/metanol (98:2) som elueringsmiddel og overføres deretter i dihydrokloridet ved behandling med eterisk saltsyre.

Utbytte: 24% av det teoretiske

Farveløse krystaller med smp. 149-152°C (etanol).

Eksempel 6

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(acetyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on og acetylklorid i et utbytte på 56% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 178-180°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 7 '

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso-propyl)etylamino]-propyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzo-diazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 61% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 154-155°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 8

5,11-dihydro-ll-[[2-[2- [ (benzoyl)metylamino]etyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

En blanding av 9,5 g (0,033 mol) 11-(kloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, 9,8 g

(0,04 mol) 2-[2-[(benzoyl)metylamino]etyl]piperidin, 4,2 g (0,04 mol) natriumkarbonat og 300 ml acetonitril kokes under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker, 3 0-60 /im) med en blanding av metylenklorid/metanol/- cykloheksan/ammoniakk/etylacetat = 68:15:15:2:500, som elueringsmiddel.

Farveløse krystaller med smp. 115-130°C.

Utbytte: 3,8 g (25% av det teoretiske).

Eksempel 9

5,11-dihydro-ll-[[4- [3- [ (2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etylamino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin- 6 -on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylvaleriansyreklorid i et utbytte på 62% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 138-140°C (dietyleter).

Eksempel 10

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopropyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 77% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 168-170°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 11

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksobutyl)etyl-amino] propyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylsmørsyre-klorid i et utbytte på 36% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 173-174°C (diisopropyleter).

Eksempel 12

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etyl-amino] propyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylvaleriansyreklorid i et utbytte på 70%.

Farveløse krystaller med smp. 172-173°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 13

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(cyklopropylkarbonyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og cyklopropankarboksylsyreklorid i et utbytte på 76% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 13 6-13 8°C (dietyleter/eddiksyreetylester).

Eksempel 14

5, ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3- [ (2,2-dimetyl-l-oksopropyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-metyl-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 23% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 177-179°C (acetonitril).

Eksempel 15

5,ll-dihydro-9-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-9-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylvaleriansyreklorid. Rensingen ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Merck, 30-60 fim) med en blanding av eddiksyreetylester /ammoniakk (10 0,1) som elueringsmiddel.

Utbytte: 48% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 150-152°C (dietyleter).

Eksempel 16

5,ll-dihydro-9-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksobutyl)etyl-amino] propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-9-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylsmørsyre-klorid. Rensing av basen ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Merck, 30-60 /im) med en blanding av eddiksyreetylester/ammoniakk (10:0,1).

Utbytte: 54% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 123-125°C (dietyleter).

Eksempel 17

5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4- [3- [ (2,2-dimetyl-l-oksobutyl)etyl-amino] propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-metyl-ll<- [ [4- [3- (etylamino) propyl] -1-piperidinyl] acetyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylsmørsyre-klorid. Rensing ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker, 30-60 /im) med en blanding av eddiksyreetylester/ammoniakk (10:0,1) som elueringsmiddel.

Utbytte: 41% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 97-99°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 18

5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2, 2-dimetyl-l-oksopentyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-metyl-11-[[4-[3-(etylamino)propyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylvaleriansyreklorid. Rensing ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker, 30-60 /un) med en blanding av eddiksyreetylester/ammoniakk (10:0,1) som elueringsmiddel.

Utbytte: 28% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 83-85°C (eddiksyreetylester).

Eksempel . 19

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2, 2-dimetyl-l-okso-4-penten-l-yl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2,2-dimetyl-4-pentensyreklorid og 5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-(etylamino)-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker, 30-60 /im) med en blanding av eddiksyreetylester/metanol/cykloheksan/ammoniakk = 8:1:1:0,1 som elueringsmiddel .

Utbytte: 88% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 157-158°C (dietyleter).

Eksempel 2 0

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(cykloheksylkarbonyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og cykloheksankarboksyl-syreklorid. Rensing ble foretatt ved kromatografi på kiselgel.

(Firma Baker, 30-60 /im) med en blanding av eddiksyreetylester//metanol/cykloheksan/ammoniakk = 8:1:1:0,1 som elueringsmiddel.

Utbytte: 70% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 162-163°C (dietyleter).

Eksempel 21

5, ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(1-oksopentyl)etylamino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin- 6 -on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og valeriansyreklorid. Rensing .ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker, 30-60 /im) med en blanding av eddiksyreetylestea-met anol/cy kl ohek san/ammoniakk = 8:1:1:0,1 som elueringsmiddel. Utbytte: 73% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 150-152°C (dietyleter).

Eksempel 22

5, ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(1-oksobutyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-t[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og smørsyreklorid. Rensing ved kromatografi på kiselgel analogt med Eksempel 21. Utbytte: 75% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 152-154°C (dietyleter).

Eksempel 23

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(1-oksopropyl)etylamino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzo-diazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og propionsyreklorid. Rensing ved kromatografi på kiselgel analogt med Eksempel 21. Utbytte: 77% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 141-143°C (dietyleter).

Eksempel" 24

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(1-oksopropyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og propionsyreklorid. Rensing ved kromatografi på kiselgel analogt med Eksempel 21.

Utbytte: 50% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 123-125°C (dietyleter).

Eksempel 25

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(1-oksobutyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og smørsyreklorid. Rensing ved kromatografi på kiselgel analogt med Eksempel 21.

Utbytte: 61% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 174-175°C (dietyleter).

Eksempel 26

5,11-dihydro-ll-[ [4- [3-[(1-oksopentyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og valeriansyreklorid. Rensing ved kromatografi på kiselgel analogt med Eksempel 21.

Utbytte: 64% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 167-168°C (dietyleter).

Eksempel 27

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(1-metylcykloheksylkarbonyl)-etylamino]propyl-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2, 3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

En oppløsning av 313 mg (2,2 mmol) 1-metylcykloheksan-karboksylsyre og 340 mg (3,0 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 20 ml tetrahydrofuran oppvarmes under omrøring i 1 time til 45°C. Deretter tilsettes 920 mg (2 mmol) 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-on og reaksjonsoppløsningen omrøres ved 45°C i ytterligere 2 timer. Etter avsluttet reak-sjon helles reaksjonsblandingen over i en mettet natriumklorid-oppløsning, hvorpå den organiske fase fraskilles og inndampes til tørrhet i vakuum. Det således oppnådde residuum fordeles mellom vann og eddiksyreetylester, hvoretter eddiksyreetylester-fasen inndampes i vakuum. Det oppnådde råprodukt renses kromatografisk på kiselgel (Firma Baker, 30-60 fim) under bruk av en blanding av eddiksyreetylester/metanol/ammoniakk (9:1:0,1). Den ønskede forbindelse oppnås dermed som et amorft produkt i et utbytte på 13 0 mg (11% av det teoretiske).

Rf-verdi i tynnskiktkromatogram: 0,4 (DC-plater: kiselgel, Firma Merck; elueringsmiddel: metylenklorid/cykloheksan/- metanol/ammoniakk = 680:150:150:20).

Eksempel 28

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(tricyklo[3,3,1,l<3>'<7>]dek-1-ylkarbonyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-li-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og tricyklo[3,3,1,1 3 ' 7]-dekan-l-karboksylsyreklorid i et utbytte på 20% av det teoretiske. Rensing ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker) med en blanding av eddiksyreetylester/cyklo-heksan/metanol/ammoniakk = 80:10:10:1 som elueringsmiddel. Rf-verdi: i tynnskiktkromatogram: 0,65 (DC-plater: kiselgel, Firma Merck; elueringsmiddel: metylenklorid/cykloheksan/- metanol/ammoniakk = 680:150:150:20).

Eksempel 29

5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oksopropyl)etylamino]-butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin- 6 -on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-(etylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 62% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 206-207°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 3 0

5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(cyklopropylkarbonyl)etylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-11-[[4-[4-(etylamino)butyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og cyklopropankarboksylsyreklorid i et utbytte på 67% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 202-204°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 31

5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oksobutyl)etylamino]-butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin- 6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-11-[[4-[4-(etylamino)butyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylsmørsyreklorid i et utbytte på 64% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 153-155°C (dietyleter).

Eksempel 32

5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etylamino]-butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzo-diazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[ [4-[4-(etylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetyl-valeriansyreklorid i et utbytte på 69% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 168-169°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 33

5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(3,4-dimetoksybenzoyl)etylamino]-butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin- 6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-(etylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og 3,4-dimetoksybenzosyreklorid i et utbytte på 67% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 132-135°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 34

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-1-oksopropyl)-etylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2, 3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[4-(etylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl] -6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 55% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 205-207°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 35

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)-etylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-8-klor-11-[[4-[4-(etylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetylvaleriansyreklorid i et utbytte på 60% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 149-151°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 36

4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4- [3-[(2,2-dimetyl-l-oksobutyl)-etyl-amino] propyl]-piperidinyl]acetyl]-10H-tieno-[3,4-b] [1,5]benzo-diazepin-10-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl] -10H-tieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 2,2-dimetylsmørsyre-klorid i et utbytte på 19% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 207-208°C (acetonitril).

Eksempel 37

4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4- [3-[(2,2-dimetyl-1-oksopropyl)etyl-amino] propyl] -piperidinyl]acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzo-diazepin- 10 -on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl] -10H-tieno[3,4-b] [1, 5] benzodiazepin-10-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 29% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 188-189°C (acetonitril).

Eksempel 3 8

5,11-dihydro-ll-[[4-[2-[(benzoyl)metylamino]etyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-11-[ [4-[2-(metylamino)etyl]-1-piperidinyl]acetyl] -6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og benzoylklorid i et utbytte på 80% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 120-122°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 39

5,11-dihydro-ll-[[4-[[(acetyl)metylamino]metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstillet analogt med Eksempel l fra 5,11-dihydro-ll-[[4-[(metylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og acetylklorid i et utbytte på 83% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 242-243°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 40

3-klor-4-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-1-oksopropyl)etylamino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 3-klor-4-[[4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on og pivalinsyreklorid i et utbytte på 42% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 150-151°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 41

6,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etylamino]-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-5-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 6,11-dihydro-ll-[ [4-[3-(etylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on og 2,2-dimetylvaleriansyreklorid i et utbytte på 44%.

Rf-verdi i tynnskiktkromatogram: 0,6 (DC-plater: kiselgel, Firma Merck; elueringsmiddel: metylenklorid/cykloheksan/- metanol/ammoniakk = 6,8:1,5:1,5:0,2.

Eksempel 42

5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on

En oppløsning av 0,52 g (4 mmol) 2,2-dimetylvaleriansyre og 0,54 g (4 mmol) 1-hydroksybenzotriazol i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved 0°C 0,82 g (4 mmol) N, N' - dicykloheksylkarbodiimid. Omrøringen fortsettes ved samme temperatur i ytterligere 3 0 minutter og blandingen tilsettes deretter 1,8 g (4 mmol) 5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-(etyl-amino) propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on. Deretter fortsettes omrøringen i 12 timer ved romtemperatur. Det således oppnådde dicykloheksylurea suges av, hvorpå filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet renses kromatografisk på kiselgel (Firma Baker) med en blanding av eddiksyreetylester/metanol/cykloheksan/- ammoniakk = 8:1:1:0,1 som elueringsmiddel. Det oppnås farveløse krystaller med smp. 172-173°C (eddiksyreetylester). Utbytte: 160 mg = 7% av det teoretiske.

Forbindelsen er ifølge dens fysikalsk-kjetniske og spektroskopiske data helt identisk med substansen oppnådd ifølge Eksempel 12.

Eksempel 43

5,11-dihydro-ll-[[3-[3-[(benzoyl)metylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstilling analogt med Eksempel 8 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[(benzoyl)metylamino]propyl]piperidin. Rensing foretas ved kromatografi på kiselgel med en blanding av metylenklorid/metanol = 99:1 som elueringsmiddel.

Utbytte: 43% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 172-173°C.

Eksempel 44

5,11-dihydro-ll-[[3-[3-[(acetyl)metylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Fremstilling analogt med Eksempel 8 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[(acetyl)metylamino]propyl]piperidin. Rensing foretas ved kromatografi på kiselgel (Firma Baker) med metylenklorid som tilsettes økende mengder metanol.

Utbytte: 23% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 170-172°C.

Eksempel 45

5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)amino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin- 6 -on

Fremstilling analogt med Eksempel 1 fra 5,11-dihydro-ll-[[4-(3-aminopropyl)-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on og 2,2-dimetyl-valeriansyreklorid i et utbytte på 64% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 150-152°C (eddiksyreetylester).

Eksempel 46

5,10-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etylamino]-propyl] -1-piperidinyl] acetyl] -HH-dibenzo [b, e] [1,4]diazepin-11-on

Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 5,10-dihydro-5-[ [4- [3-etylamino] propyl] -1-piperidinyl] acetyl] -HH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on.

Rensingen ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (Firma Merck, 30-60 /xm) med en blanding av eddiksyreetylester/ammoniakk (10:0,1) som elueringsmiddel.

Utbytte: 53% av det teoretiske.

Farveløse krystaller med smp. 124-126°C (dietyleter). Rf-verdi i tynnskiktkromatogram: 0,5 (DC-plater: kiselgel, Firma Merck; elueringsmiddel: metylenklorid/cykloheksan/- metanol/ammoniakk = 6,8:1,5:1,5:0,2.

I det følgende beskrives fremstillingen av farmasøytiske anvendelsesformer ved hjelp av noen eksempler:

Eksempel I

Tabletter med 5 mg 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl)-1-oksobutyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Sammensetning:

1 tablett inneholder:

Fremstillingsmetode:

Fra potetstivelse fremstilles ved oppvarming et 10% slim. Virkestoffet, melkesukkeret og resten av potetstivelsen blandes og granuleres med det ovenfor oppnådde slim gjennom en sikt med en maskevidde på 1,5 mm. Granulatet tørkes ved 45°C, utgnis igjen gjennom den ovenfor nevnte sikt, blandes med magnesiumstearat og presses til tabletter.

Tablettvekt: 220 mg

Stempel: 9 mm

Eksempel II

Drasjéer- med 5 mg 5,11-dihydro-ll- [ [4-[3-[ (2, 2-dimetyl)-1-oksobutyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Tablettene fremstillet i henhold til Eksempel I over-trekkes etter kjente fremgangsmåter med et overtrekk som i det vesentlige består av sukker og talkum. De ferdige drasjéene poleres ved hjelp av bivoks.

Drasjévekt: 300 mg

Eksempel III

Ampuller med 10 mg 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl)-1-oksopentyl)etylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid

Sammensetning:

1 ampulle inneholder:

Fremstillingsmetode:

Virkestoffet og natriumklorid oppløses i destillert vann og fylles deretter opp til det angitte volum. Oppløsningen sterilfiltreres og fylles i 1 ml ampuller.

Sterilisering: 20 minutter ved 120°C.

Eksempel IV

Suppositorier med 20 mg 5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etylamino]propyl]-1-piperidinyl] acetyl] - 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

Sammensetning:

Fremstillingsmetode:

Det finpulveriserte virkestoff suspenderes i den smeltede og avkjølte (40°C) suppositoriemasse. Massen helles ved 37°C over i suppositorieformer som på forhånd er svakt avkjølt. Suppositorievekt 1,7 g

Eksempel V

Dråper med 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl)-1-okso-pentyl)etylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid

Sammensetning:

100 ml dråpeoppløsning inneholder:

Fremstillingsmetode:

Virkestoffet og natriumcyklamat oppløses i ca. 70 ml vann og tilsettes glycerol. p-hydroksybenzosyreester, anisolje og mentol oppløses i etanol og denne oppløsningen tilsettes under omrøring til den vandige oppløsningen. Tilslutt justeres volumet til 100 ml med vann, hvorpå svevende partikler frafiltreres.

Claims

1. Kondenserte diazepinoner, karakterisert ved den generelle formel I hvor X betyr en =CH-gruppe eller et nitrogenatom, n betyr tallet 3 eller 4, R<1> betyr en rettkjedet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R<2> betyr en forgrenet alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl, cykloheptyl-, metylcyklopentyl, metylcykloheksyl- , metylcykloheptyl- eller adamantylgruppe, og R<3> betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en metyl- gruppe, og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer.

2. Kondenserte diazepinoner med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr en etyl-gruppe, og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer.

3. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt blant følgende: 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksobutyl]etyl- amino] -propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 5,11-dihydro-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etyl- amino] -propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzo-diazepin-6-on 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)etyl- amino] butyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[ 2, 3-b] [1,4]-benzo-diazepin-6-on 5,ll-dihydro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso- pentyl) -etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso- propyl)-etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-1-oksopropyl)-etyl- amino] propyl] -1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-okso- butyl) -etylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on, og 5,10-dihydro-5-[[4-[3[(2,2-dimetyl-l-oksopentyl)-etyl- amino] -propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer.

4. Legemiddelpreparat, karakterisert ved at det inneholder minst et kondensert diazepinon ifølge krav 1 til 3 ved siden av vanlige bærer- og/eller hjelpe-stoffer.

5. Anvendelse av kondenserte diazepinoner ifølge krav l til 3, for fremstilling av legemidler til bekjempelse av arterio-sklero-tisk betingede forstyrrelser av den cerebrale gjennom-blødning, f.eks. til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet .

6. Anvendelse av kondenserte diazepinoner ifølge krav l til 3, for fremstilling av legemidler for å øke innlæringsevnen og forbedre hukommelsen.