SI9210325A - Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion - Google Patents

Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion Download PDF

Info

Publication number
SI9210325A
SI9210325A SI9210325A SI9210325A SI9210325A SI 9210325 A SI9210325 A SI 9210325A SI 9210325 A SI9210325 A SI 9210325A SI 9210325 A SI9210325 A SI 9210325A SI 9210325 A SI9210325 A SI 9210325A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
piperidinyl
dihydro
acetyl
pyrido
propyl
Prior art date
Application number
SI9210325A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Wolfhard Engel
Klaus Rudolf
Henri Doods
Harald Ziegler
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SI9210325A publication Critical patent/SI9210325A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

v kateri B predstavlja enega od dvovalentnih ostankov
(U),
(V) in so X, I, m, n in R1 do R7 definirani kot v zahtevku 1, nadalje njihove soli z anorganskimi ali organskimi kislinami in postopke za njihovo pripravo. Snovi služijo za izboljšanje oz. normaliziranje arteriosklerotsko pogojenih motenj cerebralne prekrvavitve, za terapijo obolenj centralnega živčnega sistema, zlasti Alzheimerjeve bolezni in Parkinsonove bolezni, in kot vagusni stimulatorji za zdravljenje bradikardijin bradiaritmij, nadalje za ojačitev spominske kapacitete.
(S), (T),
DR. KARI THOMAE GMBH
Kondenzirani diazepinoni, postopki za njihovo pripravo in sredstva, ki vsebujejo te spojine, za zdravljenje obolenj centralnega živčnega sistema in za pospeševanje cerebralne prekrvavitve
Izum se nanaša na nove kondenzirane diazepinone, na postopke za njihovo pripravo in na sredstva, ki vsebujejo te spojine, za zdravljenje obolenj centralnega živčnega sistema in za pospeševanje cerebralne prekrvavitve.
Iz EP-A-0 039 519 in 0 057 428 kot tudi iz US-A-3.660.380; 3,691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 in 4.424.226 so že znani kondenzirani diazepinoni z lastnostmi zaviranja ulkusa in zaviranja izločanja želodčnega soka.
V EP-A-0 156 191 (US-PS 4.550.107) in EP-A-0 312 895 je za kondenzirane diazepinone opisano, da lahko z uvedbo alkilaminoacilnih ali dialkilaminoacilnih ostankov v primerjavi s spojinami zgoraj navedenih publikacij lahko inducirajo popolnoma drugačne farmakološke lastnosti, namreč ugodne učinke na srčno frekvenco. To velja tudi za spojine spisov EP-A0 213 293, EP-A-0 254 955, EP-A-0 273 239, EPA-0 306 698, DE-A-38 00 986, DE-A-38 02 334, DE-A-3 819 444, DE-A-38 20 346 in DE-A-38 20 345. Spojine teh publikacij so na osnovi svojih ugodnih učinkov na srčno frekvenco in glede na to, da nimajo vpliva zaviranja izločanja želodčne kisline, zaviranja salivacije in midriatičnih vplivov, primerne kot vagusni stimulatorji za zdravljenje bradikardij in bradiaritmij v humani medicini in veterini. V
ΕΡ-Α2-0 402 734 so opisani kondenzirani diazepinoni kot sredstva za zdravljenje obolenj centralnega živčnega sistema in za pospeševanje cerebralne prekrvavitve. Ta sredstva so primerna za uporabo v geriatriji in pri migreni. Vrsta tam opisanih spojin kaže dobro prehodnost centralnega živčnega sistema in se da zato uporabiti za terapijo obolenj centralnega živčnega sistema, zlasti Alzheimerjeve bolezni.
Po doslej izvedenih odnosih struktura-učinek velja prisotnost terminalnega bazičnega N-atoma v stranski verigi kot bistvena za muskarinske antagoniste z visoko M2selektivnostjo (prim. k temu US-PS 4.550.107, EPA-2-0.402.734 in Engel et al. v J. Med. Chem. 32,1718 (1989)).
Sedaj smo presenetljivo ugotovili, da dobimo z aciliranjem terminalnega bazičnega atoma dušika stranske verige, vezane na amino dušiku diazepinonskega obroča, visoko afine M2-selektivne muskarinske antagoniste.
Karboksamidi v smislu izuma kažejo poleg tega v primerjavi z doslej opisanimi M2 selektivnimi antagonisti bistveno izboljšano razmerje M2/Mp t.j. nove spojine imajo bistveno bolj ugodno razmerje vezivnih afinitet proti M2-receptorjem v primerjavi z Mj-receptorji.
Spojine v smislu izuma lahko na osnovi njihove M2-selektivnosti uporabimo za zdravljenje bradikardij in bradiaritmij v humani medicini in veterini. Glede na ugodne učinke na cerebralno prekrvavitev so spojine primerne zlasti tudi za uporabo v geriatriji in pri migreni. Kot se je pokazalo v živalskem poskusu (podgana), povečajo sposobnost učenja starih živali.
Novi kondenzirani diazepinoni v smislu izuma so delno visoko lipofilni in izpolnjujejo s tem bistveno predpostavko za dobro prehodnost možganov. Istočasno vodi ta visoka lipofilija do hitrega padca krvnega nivoja, tako da ne pride do vpliva na srčno frekvenco. M2-selektivni antagonisti, ki imajo ugodno penetracijo centralnega živčnega sistema in istočasno M^/Mj-selektivnost, so zlasti primerni za terapijo obolenj centralnega živčnega sistema, zlasti Alzheimerjeve bolezni.
Kondenzirani diazepinoni v smislu izuma imajo splošno formulo I (I) ο
η
NH - C
(CH„)m 2 Π
- Ν
(CH^i
I' 2 (CH2)n-N-C-R v kateri B predstavlja enega od dvovalentnih ostankov
X, 1, m, n in R1 do R7 naslednje pomene:
X je skupina =CH ali, če B pomeni dvovalentni ostanek (S), tudi atom dušika;
je celo število 1, 2 ali 3;
m je celo število 1 ali 2;
n je celo število 1 do 4;
R1 je atom vodika ali ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika,
R2 je atom vodika, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 8 atomi ogljika, ravna ali razvejena alkenilna skupina z 4 do 6 atomi ogljika, v danem primeru z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika substituirana cikloalkilna skupina s 3 do 7 atomi ogljika, adamantilna skupina, v danem primeru z eno ali dvema metilnima ali metoksi skupinama ali atomom halogena substituirana fenilna skupina ali v danem primeru z metilno ali metoksi skupino ali atomom halogena na aromatu substituirana fenilalkilna skupina z 1 do 3 atomi ogljika v alkilenskem delu,
R3 in R4, ki sta lahko enaka ali različna drug od drugega, sta atoma vodika ali halogena ali metilni, etilni, metoksi ali etoksi skupini;
R5 je atom vodika ali klora ali metilna skupina,
R6 in R7, ki sta lahko enaka ali različna drug od drugega, pomenita atoma vodika ali alkilni skupini z 1 do 3 atomi ogljika, R7 pa lahko dodatno pomeni tudi atom halogena.
Prednostne spojine z gornjo splošno formulo so tiste, v katerih pomenijo
X atom dušika,
B dvovalentni ostanek (S), število 2, m število 1, n števili 3 in 4
R1 ravno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika,
R2 razvejeno alkilno skupino z 4 do 6 atomi ogljika, ciklopropilno, ciklobutilno, ciklopentilno, cikloheksilno, cikloheptilno, metilciklopentilno, metilcikloheksilno, metilcikloheptilno ali adamantilno skupino,
R3 in R4 atoma vodika ali eden od teh ostankov metilno skupino ali atom halogena in je substituent -(CH^-NRLCO-R2 povezan z lego 4 piperidinilnega obroča.
Prav posebno prednostne so pri tem spojine, v katerih R1 predstavlja etilno skupino.
Kot razvejene alkilne ali alkenilne skupine pridejo npr. v poštev 1-metil-etilna, 1,1dimetil-etilna, 1,1-dimetil-propilna, 1,1-dimetil-butilna, 1,1,3-trimetil-butilna, 1-etil1-metil-etilna, 1-etil-l-metil-propilna, 1-etil-l-metil-butilna, l-etil-l,3-dimetil-butilna, 1-propil-l-metil-etilna, 1-propil-l-metil-propilna, 1-propil-l-metil-butilna, 1-etiletilna, 1,1-dietil-etilna, 1,1-dietil-propilna, 1,1-dimetil-butilna ali l,l-dimetil-but-3enilna skupina.
Predmet izuma so tudi kislinske adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, npr. s solno kislino, bromovodikovo kislino, žveplovo kislino, fumarno kislino, maleinsko kislino, jabolčno kislino, citronsko kislino, vinsko kislino.
V smislu izuma dobimo nove acilirane diazepinone s splošno formulo I po naslednjih postopkih:
a.) S presnovo bazično substituiranih kondenziranih diazepinonov s splošno formulo II
O
v kateri so
X, B, 1, m, n in R1 definirani, kot je omenjeno v uvodu, s karboksilnimi kislinami s splošno formulo III
O
H
R2 - C - OH (III), v kateri je
R2 definiran, kot je omenjeno zgoraj, ali z njihovimi reakcije sposobnimi derivati.
Kot reakcije sposobni derivati karboksilne kisline s splošno formulo III pridejo v poštev npr. njeni estri, kot metil-, etil- ali benzilester, njeni tioestri, kot metiltio- ali e til tioester, njeni halogenidi, kot kislinski klorid, njeni anhidridi ali imidazolidi.
Presnovo izvedemo smotrno v topilu, kot metilenkloridu, kloroformu, tetraklorogljiku, etru, tetrahidrofuranu, dioksanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu ali dimetilformamidu, v danem primeru v prisotnosti sredstva, ki aktivira kislino, ali sredstva, ki odtegne vodo, npr. v prisotnosti etilestra klormravljinčne kisline, tionilklorida, fosforjevega triklorida, fosforjevega pentoksida, N,N’dicikloheksilkarbodiimida, N,N’-dicikloheksilkarbodiimida/N-hidroksisukcinimida, Ν,Ν’-karbonildiimidazola ali Ν,Ν’-tionildiimidazola ali trifenilfosfina/tetraklorogljika, in v danem primeru v prisotnosti anorganske baze, kot natrijevega karbonata ali terc.organske baze, kot trietilamina ali piridina, ki lahko istočasno služijo kot topila, pri temperaturah med -25 in 150°C, prednostno pa pri temperaturah med -10°C in vreliščem uporabljenega topila. Presnovo pa lahko izvedemo tudi brez topila, nadalje lahko med presnovo nastajajočo vodo odločimo z azeotropno destilacijo, npr. s segrevanjem s toluenom na ločilniku vode, ali z dodatkom sušilnega sredstva, kot magnezijevega sulfata ali molekulskega sita.
Npr. presnove izvedemo s kislinskim halogenidom v inertnih topilih, kot etru, toluenu, metilenkloridu ipd., pri temperaturah med -50°C in vreliščem reakcijske zmesi, prednostno med 0 in 50°C in prednostno v prisotnosti sredstva, ki veže halogenovodik, npr. terc.amina, natrijevega karbonata ali kalcijevega karbonata. Pri tem lahko uporabimo ne le proste amine s splošno formulo II, ampak tudi njihove soli, iz katerih sprostimo amine in situ s pomočjo dodanih pomožnih baz.
Npr. presnove izvedemo v prisotnosti imidazolidov ali karbodiimidov, v topilu z visokim vreliščem, kot ksilenu, pri temperaturi refluksa.
b) Z aciliranjem diazepinonov s splošno formulo IV
IV ο
II
NH - C tf' (IV) , kjer imata
X in B zgoraj navedene pomene, z derivati karboksilne kisline s splošno formulo V
Nu
O
II ,C
ϋ ;
(CH2>n’fC-R
T v kateri so
1, m, n, R1 in R2 definirani kot zgoraj in
Nu predstavlja nukleofugalno skupino oz. odhodno skupino.
Presnova spojin s splošno formulo IV s kislinskimi derivati s splošno formulo V poteče na znan način. Odhodna skupina Nu je skupina, ki skupaj s karbonilno skupino, na katero je vezana, tvori reaktiven derivat karboksilne kisline. Kot reaktivne derivate karboksilne kisline naj navedemo npr. kislinske halogenide, estre, anhidride ali mešane anhidride, kot nastanejo iz soli ustreznih kislin (Nu=OH) in kislinskih kloridov, kot fosforjevega oksidklorida, tetraklorida difosforjeve kisline ali estrov klormravljinčne kisline, ali N-alkil-2-aciloksipiridinijeve soli, ki nastajajo pri presnovi spojin s splošno formulo V (Nu=OH) z N-alkil-2-halogenpiridinijevimi solmi.
Prednostno izvedemo reakcijo z mešanimi anhidridi močnih mineralnih kislin, zlasti diklorfosforjeve kisline. Reakcijo izvedemo v danem primeru v prisotnosti sredstva za vezanje kisline (protonskega akceptorja). Kot primerne protonske akceptorje naj navedemo npr. alkalijske karbonate ali hidrogenkarbonate, kot natrijev karbonat ali kalijev hidrogenkarbonat; terc.organske amine, kot piridin, trietilamin, etildiizopropilamin, 4-(dimetilamino)piridin ali natrijev hidrid. Reakcijo izvedemo pri temperaturah med -25°C in 130°C v inertnem topilu. Kot inertna topila pridejo v poštev npr. klorirani alifatski ogljikovodiki, kot metilenklorid, 1,2-dikloretan; etri z odprto verigo ali ciklični etri, kot dietileter, tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan; aromatski ogljikovodiki, kot benzen, toluen, ksilen, o-diklorbenzen; polarna aprotična topila, kot acetonitril, dimetilformamid ali triamid heksametilfosforjeve kisline; ali njihove zmesi. Reakcijski časi znašajo glede na količino in vrsto uporabljenega acilimega sredstva s splošno formulo V med 15 minutami in 80 urami. Ni potrebno, da pripravimo spojine s splošno formulo V v čisti obliki, pač pa jih raje proizvedemo v reakcijskem nastavku na znan način in situ.
Tako dobljene baze s splošno formulo I lahko nato prevedemo v njihove kislinske adicijske soli ali dobljene kislinske adicijske soli v proste baze ali druge farmakološko prenesljive kislinske adicijske soli.
Novi kondenzirani diazepinoni s splošno formulo I v smislu izuma vsebujejo do 2 neodvisna kiralna atoma ogljika. Kot nadaljnji kiralni element je treba smatrati sam aciliran tricikel, ki se lahko nahaja v dveh zrcalnih oblikah. Od narave tricikla je odvisno, če je energijska bariera za inverzijo na tem centru tako visoka, da so posamezni izomeri stabilni pri sobni temperaturi in da se dajo izolirati. Pokazalo se je, da je pri spojinah s splošno formulo I, v kateri je X atom dušika in so lege, ki so sosednje diazepinonskemu obroču, nesubstituirane, potrebna aktivirna energija tako močno zmanjšana, da diastereomerov pri sobni temperaturi ne moremo več dokazati, kaj šele preparativno izolirati.
Novi kondenzirani diazepinoni s splošno formulo I v smislu izuma vsebujejo torej do 3 kiralitetne elemente, od katerih eden pri sobni temperaturi v danem primeru ni konfiguracijsko stabilen. Take spojine zato lahko nastopajo v več diastereomemih oblikah in/ali vsakokrat kot enantiomerne (+)- in (-)-oblike. Izum zajema posamezne izomere, prav tako pa tudi njihove zmesi. Ločenje vsakokratnih diastereomerov uspe na osnovi različnih fizikalno-kemičnih lastnosti, npr. s frakcionirano prekristalizacijo iz primernih topil, z visokotlačnotekočinsko kromatografijo, s kolonsko kromatografijo ali s plinskokromatografskimi postopki.
Cepitev morebitnih racematov spojin s splošno formulo I lahko izvedemo po znanih postopkih, npr. ob uporabi optično aktivne kisline, kot (+)- ali (-)-vinske kisline, ali njenega derivata, kot (+)- ali (-)-diacetilvinske kisline, (+)- ali (-)-monometiltartrata ali (+)-kafrasulfonske kisline.
Po običajnem postopku za ločenje izomerov racemat spojine s splošno formulo I presnovimo z eno od preje navedenih optično aktivnih kislin v ekvimolski količini v topilu in dobljene kristalne diastereomerne soli ločimo ob uporabi njihove različne topnosti. To presnovo lahko izvedemo v vsaki vrsti topila, če ta kaže zadostno razliko v topnosti soli. Prednostno uporabimo metanol, etanol ali njihove zmesi, npr. v volumskem razmerju 50:50. Nato vsako od diastereomernih soli raztopimo v vodi, nevtraliziramo z bazo, kot natrijevim karbonatom ali kalijevim karbonatom, in s tem dobimo ustrezno prosto spojino v (+)- ali (-)-obliki.
Vsakokrat le en enantiomer oz. zmes dveh optično aktivnih diastereomernih spojin, ki spadajo s splošno formulo I, dobimo tudi tako, da zgoraj opisane sinteze izvedemo le z ustreznim enantiomerom.
Izhodno spojino s splošno formulo II se da npr. pripraviti, kot sledi:
(Aminoalkil)piridin s splošno formulo VI
(CH2)n -N-H R1 (VI) , v kateri sta n in R1 definirana kot zgoraj (spojine te vrste so znane iz literature in jih lahko deloma dobimo na trgu), na znan način terc.butoksikarboniliramo, pri čemer nastanejo spojine s splošno formulo VII:
CH.
I (CH.) -N-CO-O-C-CH^ k2n i l J (VII),
CH.
S katalitskim hidriranjem teh spojin po znanih postopkih, npr. v etanolno-solno kisli raztopini in ob uporabi platinovega(IV)-oksida kot katalizatorja (prim. F.F. Blicke et al., J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)) ali v ledoctu v prisotnosti platinovega(IV) oksida (prim. W.F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96,195ff (1962) in A.H. Sommers et al., J. Amer. Chem.Soc., 75, 57, 58ff (1953)) dobimo spojine s splošno formulo VIII:
l
H
Tako spojino nato presnovimo s halogenacilno spojino s splošno formulo IX
O
v kateri so
X, B in m definirani kot zgoraj in Hal pomeni atom klora, broma, ali joda.
To aminiranje poteče v inertnem topilu pri temperaturi med -10°C in vreliščem topila, prednostno bodisi z vsaj 2 moloma sek.amina s splošno formulo VIII ali z 1 do 2 moloma sek.amina s splošno formulo VIII in pomožno bazo. Kot topila pridejo v poštev npr. klorirani ogljikovodiki, kot metilenklorid, kloroform ali dikloretan; etri z odprto verigo ali ciklični etri, kot dietileter, tetrahidrofuran ali dioksan; aromatski ogljikovodiki, kot benzen, toluen, ksilen, klorbenzen ali piridin; alkoholi, kot etanol ali izopropanol; ketoni, kot aceton; acetonitril, dimetilformamid ali l,3-dimetil-2imidazolidinon. Kot pomožne baze naj npr. navedemo terc.organske baze, kot trietilamin, N-metilpiperidin, dietilanilin, piridin in 4-(dimetilamino)piridin, ali anorganske baze, kot alkalijske ali zemeljskoalkalijske karbonate ali hidrogenkarbonate, hidrokside ali okside. V danem primeru lahko reakcijo pospešimo z dodatkom alkalijskih jodidov.
Pri tem dobimo spojino s splošno formulo X
O
(CH2)n-N-CO-O-C-CH3 i ι i
R CH,
CH.
v kateri so ostanki B, X, R1 in m in n definirani kot zgoraj, in iz nje s pomočjo npr. bromovodikove kisline v ledoctu odcepimo terc.butoksikarbonilni ostanek na znan način, s čimer nastane spojina s splošno formulo II.
Aktivirane karboksilne kisline s splošno formulo III dobimo smotrno v reakcijski zmesi po metodah, znanih iz literature.
Diazepinoni s splošno formulo IV so znani iz literature (prim. EP-A-0.039519; EPA0.057.428; DE-C-1.179.943 in 1-204.680; F. Hunzicker et al., Arzneim.-Forsch. 13, 324 (1963)).
Derivate karboksilne kisline s splošno formulo V, v kateri Nu pomeni alkoksi skupino, dobimo s presnovo substituiranih piperidinov s splošno formulo VIII z ustreznimi estri halogenalkanske kisline, v danem primeru ob uporabi dodatnih pomožnih baz, npr. trietilamina, ali katalizatorjev, npr. Tritona B. Z umiljenjem dobljenih estrov, npr. z barijevim lugom, dobimo karboksilne kisline, ki spadajo pod splošno formulo V in v katerih pomeni Nu hidroksi skupino. Tako dobljene karboksilne kisline služijo nato kot izhodne snovi za pripravo derivatov z drugimi nukleofugalnimi skupinami, npr. kislinskih halogenidov s formulo V.
Nadaljnji predmet izuma so zdravila, ki vsebujejo enega ali več kondenziranih diazepinonov splošno formulo I oz. njihove fiziološko prenesljive soli.
Spojine s splošno formulo I se dajo za to na znan način vdelati v običajne farmacevtske oblike pripravkov, npr. raztopine, supozitorije, tablete, dražeje, kapsule ali čajne pripravke. Dnevna doza je na splošno med 0,02 in 5 mg/kg, prednostno 0,02 in 2,5 mg/kg, zlasti 0,05 in 1,0 mg/kg telesne mase, ki jo dajemo v danem primeru v obliki več, prednostno 1 do 3 posameznih dajanj, za dosego želenih rezultatov.
Kot že uvodoma omenjeno imajo bazično substituirani kondenzirani diazepinoni s splošno formulo I in njihove kislinske adicijske soli dragocene lastnosti; tako imajo ugodne selektivnosti za kardialne M2-receptorje in jih lahko zato uporabimo kot vagusne stimulatorje za zdravljenje bradikardij in bradiaritmij v humani medicini in tudi v veterini.
Iz raziskav Charldorpa in van Zwietena (glej K.J. van Charldorp, disertacija Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System, Amsterdam 1988; K.J. van Charldorp, D.Davidesko in P.A. van Zvvieten, Eur. J. Pharmacol. 150, 197-199 (1988); K.J. van Charldorp in P.A. van Zwieten, Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 339, 403-408 (1989) je znano, da so muskarinski receptorji v bazilarnih arterijah, ki so odgovorne za kontrakcijo žil, tipa M2-. Zato je pričakovati, da M2 antagonisti znižajo tonus cerebralnih krvnih žil in s tem zvišajo prekrvavitev.
Zaviranje v možganskih žilah dokazljivih muskarinskih receptorjev vodi torej do tega, da se izognemo konstrikcijam, in do izboljšanja oz. normaliziranja arteriosklerotsko pogojenih motenj cerebralnih prekrvavitev. Nove spojine v smislu izuma so zlasti zelo primerne za izboljšanje oz. normaliziranje arteriosklerotsko pogojenih motenj cerebralne prekrvavitve.
Vrsta spojin s splošno formulo I kaže zaradi visoke lipofilije dobro prehodnost centralnega živčnega sistema in je zato dodatno primerna tudi za terapijo obolenj centralnega živčnega sistema, zlasti Alzheimerjeve bolezni. Pri senilni demenci /Alzheimerjevega tipa vodi degeneracija holinergičnih nevronov, zlasti v hipokampalnih in kortikalnih projekcijah, do zmanjšanega sproščanja nevrotransmiterja acetilholina. Blokada presinaptičnih avtoreceptorjev prekine sedaj negativen povratni pripajalni mehanizem, ki ga nevrotransmiter izvaja na še intaktnih nevronih, in povzroči zato povečano sproščanje acetilholina in - s tem povezano - stimuliranje postsinaptičnih receptorjev (D.C. Mash, D L. Flynn in L.T. Potter, Science 228, 115117 (1985); E.K. Perry idr., Can. J. Neurol. Sci. 13, 521-527 (1986); M. Sarter idr., TINS 11,13-17 (1988)). Spojine so zato primerne v geriatriji in na signifikanten način pospešujejo sposobnost učenja in pomnjenja.
Za dokaz ugodnih učinkov na cerebralno prekrvavitev smo izvedli naslednje poskuse:
A Vezivne študije na muskarinskih receptorjih
Samce podgan Wistar (Chbb: soj THOM, telesna masa 180-220 g) usmrtimo z udarcem po tilniku. Odstranimo skorjo velikih možganov, srce in slinovke, izperemo in homogeniziramo vsakokrat v 20-kratnem volumnu pufra HEPES (20 mM 4-(2hidroksietil)-l-piperazinetansulfonske kisline, 100 mM natrijevega klorida, 10 mM magnezijevega klorida, pH 7,5) s pomočjo aparata Ultra-Turrax pri največji rotaciji 60 g. Homogenate razredčimo na 1:500 glede na prvotno količino tkiva. Za vezivni poskus inkubiramo 1 nM [3H]pirenzepina (3,22 TBq/mmol), ki se veže na Mjreceptorje korteksa, in 0,3 nM [3H]NMS (3H-N-Me-tilskopolamina) (2,64 TBq/mmol) za vezavo na srce in slinavko pri sobni temperaturi, za [3H]pirenzepin 90 minut, za [3H]NMS 40 minut vsakokrat z 0,35, 0,30 in 0,20 mg proteina na vzorec (0,5 ml) za srce, slinavko in korteks. Proteinsko koncentracijo določimo po metodi Lowry-ja et al. (J. Biol. Chem. 93, 265). Inkubacija je končana s hitrim filtriranjem skozi filtrski preplet iz steklenih vlaken in uporabo Skatron Celi harvesterja. Po dvakratnem izpiranju (10-sekundno izpiranje z okoli 3 ml tekočine) posušimo filtre na zraku, polnimo v mini-fiole, stresamo preko noči s 4 ml scintilacijske tekočine in štetje izvedemo z učinkovitostjo 45-50% s pomočjo aparata Packard 460C. Vse poskuse izvedemo 3-krat. Nespecifično vezavo definiramo kot radioaktivnost v prisotnosti 1 μΜ (-)-3-kinuklidinil-benzilata. Vezivne podatke analiziramo z računalniško podprto nelinearno least-square curve fitting-metodo (Heinzel, G., 1982, v: Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, eds. G. Bozler in J.M. van Rossum (Gustav-Springer-Verlag), str. 207). Disociacijske konstante Ki preračunamo iz vrednosti IC50 po podatkih Cheny-ja in Prusoffa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)). Rezultati so zbrani v tabeli 1.
B Preiskava na centralni učinek
Princip:
Arekolin ima tako centralno kot tudi periferno učinkovito komponento. Periferne (krvni tlak zmanjšajoče) učinke blokira N-metilskopolamin, tako da nastopi le še centralni (krvni tlak povišajoči) učinek arekolina. Možgansko prehodni antimuskariniki blokirajo ta centralni učinek.
Metoda:
Samce podgan z maso 300 g narkotiziramo z uretanom (1,2 g/kg) i.p.. Trahejo inkubiramo, živalim pa dajemo umetno dihanje z zmesjo zraka/kisika (80 dvigov/min). Krvni tlak registriramo po kanuliranju A. carotis preko registratorja tlaka (Bell in Howell, tip 4-327-1). Testne snovi apliciramo preko V.jugularis (0,5 mol/kg). Pred začetkom poskusa dobijo živali 0,5 mg/kg N-metil-skopolamina. Aplikacije arekolina (vsakokrat 0,3 mg/kg) potečejo v razmikih 15 minut. Po 2 primerjalnih vrednostih injiciramo testno snov v naraščajočem doziranju vsakokrat 5 minut pred ponovno aplikacijo arekolina.
Dosežene rezultate primerjamo s povprečnimi izhodnimi vrednostmi in določimo % zaviranja. Tabela 2 vsebuje pri arekolinskem testu dobljene vrednosti.
C Vpliv na spomin pri Morrisovem vodnem labirintu
Preiskave izvedemo ob uporabi vodnega labirinta, ki ga je opisal R.G.M. Morris v Learn Motive 12, 239-249 (1981) po tam opisani izvedbi poskusa.
1. dne dobijo 24 mesecev stare in s tem v učenju ovirane podgane (n = 7/skupino) 0,2 mg/kg spojine D subkutano, drugi skupini teh živali pa damo fiziološko raztopino kuhinjske soli (s.c.). Skupine opazujemo 4 dni v Morrisovem vodnem labirintu.
Kot se pokaže iz poteka pri tem dobljenih krivulj na sl. 1, povzroči dajanje spojine D izboljšano spominsko kapaciteto v primerjavi z živalmi, obdelanimi le s fiziološko raztopino kuhinjske soli, ki so zaradi starosti v učenju ovirane. Tako se npr. 2. dne zniža latenčni čas za približno 50%. 4. dne dosežejo s snovjo D obdelane živali enak nivo kot kontrolne skupine mladih podgan (n = 7/skupino), ki smo jih obdelali le s fiziološko raztopino kuhinjske soli. Ta učinek Μ,-antagonistov v smislu izuma je presenetljiv, ker so za Mj-selektiven antagonist Pirenzepine opazili poslabšanje sposobnosti učenja in spominske kapacitete (A.J. Hunter in F.F. Roberts, Pharmacol. Biochem. in Behavior Vol. 30, 519-523 (1988), naslov: The effects of pirenzepine on spatial learning in the Morris Water Maže). O podobnih negativnih opazovanjih pri neselektivnih snoveh, kot skopolaminu ali atropinu, poročajo tudi
A.J. Hunter, F.F. Roberts in C.A. Tutty v Br. J. Pharmacol. 87, 41P, 1986; R.J. Sutherland, I.Q. Wishaw in J.C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psysiol. Psychol. 96, 563573 (1982) in I.Q. Wihaw, Behav. Neurosci. 99, 979-1005 (1985).
Po gornjih izvedbah smo preiskali npr. naslednje spojine:
A = 5,li-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
B = 5,ll-dihidro-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
C = 5,11-dihidro -ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-oksope'ntil]etilaminoj butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
D = 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
E = 5,ll-dihidro-8-metil-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
F = 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
G = 5,ll-dihidro-8-metil-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil]etil amino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on in primerjali z naslednjimi znanimi snovmi, kot so:
H = ll-[[2-[(dietilamino)metil]-l-piperidinil]acetil]-5,lldihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (glej US-PS št. 4,550,107)
I = ll-[[4-[4-dietilamino)butil]-l-piperidinil]acetil]5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (glej EP-A2-0 312 895) izEP-Al-0 402 734:
J = 5,ll-dihidro-ll-[l-okso-6-(l-piperidinil)-4-heksin-l-il]6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
K = (±)-9-klor-ll-[[2-[(dietilamino)metil]-l-pipelidinil]acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
L = 5,ll-dihidro-ll-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-l-piperidinil]etil]amino]karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-metansulfonat
M = 5,ll-dihidro-ll-[[3-[3-(l-piperidinil)-l-propil]-lpiperidinil]karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
N = 4,9-dihidro-3-metil-4-[[4-[3-(l-piperidinil)-l-propil]l-piperidinil]acetil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
O = 5,ll-dihidro-ll-[l-okso-6-(l-piperidinil)-l-heksil]-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-10-on
P = 4,9-dihidro-3-metil-4-[6-(heksahidro-lH-l-azepinil)l-okso-4-heksin-l-il]-10H-tieno[3,4-b][l,5jbenzodiazepin-10-on
Q = ll-[4-[3-[(dietilamino)metil]-4-morfolinil]-l-okso-lbutil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
R = 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-2-pirolidinil)etil]metilamino]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
S = 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-heksahidro-lH-2-azepinil) etil]metilamino]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Rezultati so podani v naslednjih tabelah 1 in 2: '
- 18 Tabela 1
Receptorski vezivni testi in vitro
Rezultati:
gnov Receptorski vezivni testi Selektivnostjo razmerje
Ki [nM)
M1 M2 M3 (m1/m2)
(korteks) (srce) (Submandibularis)
A 500 25 750 20
B 150 15 300 10
C 500 38 875 13
D 866 25 916 35
E 1000 100 1500 10
F 900 65 1500 14
G 600 25 750 24
H 500 79 1995 6
I 20 5 151 4
J 794 120 1820 6,6
K 126 25 759 5
L 30 7,9 100 3,8
M 13 2 13 6,5
N 7,9 2 6 4
0 10 5 40 2
P 35 7,6 30 4,6
Q 50 20 50 2,5
R 7,1 3 30 2,4
S 16 3 25 5,3
Tabela 2
Penetracija centralnega živčnega sistema in vivo (podgarfij
Snov Upadanje z arekolinom induciranega povečanja krvnega tlakaED50 [mg/kg]
A 4,5
B 1,3
C 2,0
D 5,0
E 2,8
F 6,5
G 5,1
H >10,0
K >10,0
L >10,0
0 >10,0
Kot je razvidno iz tabele 1, kažejo navedene spojine A do G izvrstne Mj/M2selektivnosti v območju 10-35. To razmerje pomeni, da so navedene spojine visoko M2-selektivne in zato sposobne, da blokirajo presinaptične M2-receptorje v možganih, in sicer v območju doz, v katerem ni vpliva na M^receptorje. V nasprotju s tem imajo primerjalne snovi H do S le zmerno izražene Mj/Mj-selektivnosti s selektivnostnim razmerjem pod 6,6. Primerjava teh vrednosti selektivnosti kaže, da novi diazepinoni s splošno formulo I močno prekašajo primerjalne snovi.
Bistvena predpostavka za uporabnost spojin za zdravljenje obolenj centralnega živčnega sistema je možganska prehodnost snovi. Predhodno opisani preskusni model za dokaz penetracije centralnega živčnega sistema jasno kaže (glej tabelo 2), da so snovi A do G sposobne zavirati z arekolinom posredovane centralne učinke. To ugotovitev lahko razjasnimo le na osnovi dobre prehodnosti centralnega živčnega sistema. V nasprotju s tem preiskovane primerjalne snovi H, K, L in O z vrednostmi ED50 nad 10 mg/kg (i.v.) ne kažejo učinkov na povečanje krvnega tlaka, ki ga posreduje arekolin. S tem je jasno dokazano, da imajo te spojine bistveno slabšo penetracijo v centralni živčni sistem.
Naslednji primeri podrobneje pojasnjujejo izum:
Primer 1
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
1,48 g (0,01 mol) klorida 2,2-dimetilmaslene kisline, raztopljenega v 20 ml tetrahidrofurana, dokapamo ob mešanju pri sobni temperaturi k raztopini 4,2 g (0,01 mola) 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-etilamino)propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepina-6-ona v 2 ml trietilamina v 150 ml tetrahidrofurana.
Za dokončanje reakcije raztopino mešamo še 1 uro pri 50°C. Po ohlajenju odfiltriramo izločeni trietilamin-hidroklorid in filtrat uparimo na rotacijskem uparjalniku v vakuumu vodnega curka do suhega. Za čiščenje raztopimo ostanek v etilestru ocetne kisline. Raztopino etilestra ocetne kisline iztresemo dvakrat z 10%-no solno kislino, odločimo organsko fazo in naalkalimo vodno fazo z dodatkom koncentriranega amoniaka. Nato vodno fazo dvakrat ekstrahiramo z etilestrom ocetne kisline. Organsko fazo posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo v vakuumu do suhega. Dobljeni ostanek kristaliziramo z digeriranjem v etilestru ocetne kisline. Dobimo brezbarvne kristale s tal. 136-138°C.
Dobitek: 2,4 g (46,2% teor.).
Primer 2
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(benzoil)-etilamino]-propiljl-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilamino]-propiljl-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodi-azepin-6-ona in klorida benzojske kisline. Prosto bazo raztopimo v etilestru ocetne kisline in z dodatkom etrske solne kisline oborimo dihidrokiorid. S prekristalizacijo iz etanola dobimo želeno spojino z dobitkom 62%.
Brezbarvni kristali s tal. 152-154°C (etanol).
Primer 3
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(4-metoksibenzoil)-etilamino]-propiljl-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilamino]-propil]l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodi-azepin-6-ona in klorida
4-metoksibenzojske kisline. Prosto bazo raztopimo v etilestru ocetne kisline in oborimo dihidrokiorid z dodatkom etrske solne kisline. S prekristalizacijo iz etanola dobimo želeno spojino z dobitkom 81%.
Brezbarvni kristali s tal. 163-165°C (etanol).
Primer 4
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(3,4-dimetoksibenzoil)-etilaminojpropil]-l-piperidiniljacetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilamino]-propil]21 l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodi-azepin-6-ona in klorida 3,4dimetoksibenzojske kisline. Prosto bazo raztopimo v etilestru ocetne kisline in oborimo dihidroklorid z dodatkom etrske solne kisline.
Dobitek 78% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 160-162°C (etanol).
Primer 5
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(fenilacetil)-etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorid
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilamino]-propil]l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in fenilacetilklorida. Prosto bazo čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Merck, 30-60 μτη) z zmesjo etilestra ocetne kisline/metanola (98:2) kot eluirnega sredstva in z obdelavo z etrsko solno kislino nato prevedemo v dihidroklorid. Dobitek 24% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 149-152°C (etanol).
Primer 6
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(acetiletilamino] propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilamino]-propil]l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in acetilklorida z dobitkom 56% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 178-180°C (etilester ocetne kisline).
Primer 7
5,11-dihid ro-11-[[4-[3-[(2,2-di metil-1 -okso-propil)etilamino] propil]4-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,1 l-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilamino]propil]l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida pivalinske kisline z dobitkom 61% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 154-155°C (etilester ocetne kisline).
Primer 8
5,ll-dihidro-ll-[[2-[2-[(benzoil)metilamino]etil-lpiperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-on
Zmes iz 9,5 g (0,033 molov) ll-(kloracetil)-5,ll-di-hidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona, 9,8 g (0,04 molov) 2-[2-[(benzoil)metilaminojetiljpiperidina, 4,2 g (0,04 molov) natrijevega karbonata in 300 ml acetonitrila segrevamo 10 ur ob refluksu. Nato reakcijsko zmes filtriramo in filtrat uparimo v vakuumu do suhega. Dobljeni surovi produkt čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker, 30-60 μ-m) z zmesjo iz metilenklorida/metanola/cikloheksana/amoniaka/ocetestra = 68:15:15:2:500 kot eluirnega sredstva.
Brezbarvni kristali s tal. 115-130°C.
Dobitek: 3,8 g (25% teor.)
Primer 9
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-okso-pentil)etilamino] propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,11-dihidro-ll-[[4-[3-[(etilaminojpropiljl-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2dimetilvalerianske kisline z dobitkom 62% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 138-140°C (dietileter).
Primer 10
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil)etilamino] propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida pivalinske kisline z dobitkom 77% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 168-170°C (etilester ocetne kisline).
Primer 11
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil)etilamino] propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,1 l-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilmaslene kisline z dobitkom 36% teor. Brezbarvni kristali s tal. 173-174°C (diizopropileter).
Primer 12
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilamino] propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilvalerianske kisline z dobitkom 70%. Brezbarvni kristali s tal. 172-173°C (etilester ocetne kisline).
Primer 13
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(ciklopropilkarbonil)etilamino] propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida ciklopropankarboksilne kisline z dobitkom 76% teor. Brezbarvni kristali s tal. 136-138°C (dietileter/etilester ocetne kisline).
Primer 14
5,ll-dihidro-8-metil-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil)etilamino]propil)-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-metil-ll[[4-[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida pivalinske kisline z dobitkom 23% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 177-179°C (acetonitril).
Primer 15
5,ll-dihidro-9-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-9-klor-ll[[4-[3-[(etilammo]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilvalerianske kisline. Čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Merck, 30-60 /u,m) z zmesjo etilestra ocetne kisline/amoniaka (10:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek 48% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 150-152°C (dietileter).
Primer 16
5,ll-dihidro-9-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-9-klor-ll[[4-[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilmaslene kisline. Bazo čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Merck, 30-60 /im) z zmesjo etilestra ocetne kisline/amoniaka (10:0,1).
Dobitek 54% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 123-125°C (dietileter).
Primer 17
5,ll-dihidro-8-metil-U-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-metil-ll[[4-[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilmaslene kisline. Čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker, 30-60 /im) z zmesjo etilestra ocetne kisline/amoniaka (10:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek 41% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 97-99°C (etilester ocetne kisline).
Primer 18
5,ll-dihidro-8-metil-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-metil-ll[[4-[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilvalerianske kisline. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker, 30-60 /im) z zmesjo etilestra ocetne kisline/amoniaka (10:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek 28% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 83-85°C (etilester ocetne kisline).
Primer 19
5.11- dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-okso-4-penten-l-il)etilamino]propil]-l-piperidiniljacetilj-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz klorida 2,2-dimetil-4-pentenske kisline in
5.11- dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(etilammo]propil]-l-piperidiniJ]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker, 3 0-60 /im) z zmesjo etilestra ocetne kisline/metanola/cikloheksana/amoniaka = 8:1:1:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek 88% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 157-158°C (dietileter).
Primer 20
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(cikloheksilkarbonil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,1 l-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetilj-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida cikloheksankarboksilne kisline. Čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker, 30-60 μιη) z zmesjo etilestra ocetne kisline/metanola/cikloheksana/amoniaka = 8:1:1:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek 70% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 162-163°C (dietileter).
Primer 21
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(l-oksopentil)etilamino]propilj-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-ona in klorida valerianske kisline. Čistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker, 30-60 μτη) z zmesjo etilestra ocetne kisline/metanola/cikloheksana/amoniaka = 8:1:1:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek 73% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 150-152°C (dietileter).
Primer 22
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(l-oksobutil)etilamino]propilj-l-piperidinil]acetilj-6H-pirido[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propilj-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida maslene kisline. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu analogno primeru 21.
Dobitek 75% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 152-154°C (dietileter).
Primer 23
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(l-oksopropil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetilj-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida propionske kisline. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu analogno primeru 21.
Dobitek 77% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 141-143°C (dietileter).
Primer 24
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(l-oksopropil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,1 l-dihidro-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida propionske kisline. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu analogno primeru 21.
Dobitek 50% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 123-125°C (dietileter).
Primer 25
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(l-oksobutil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetilj-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida maslene kisline. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu analogno primeru 21.
Dobitek 61% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 174-175°C (dietileter).
Primer 26
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(l-oksopentil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3 -b] [ l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida valerianske kisline. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu analogno primeru 21.
Dobitek 64% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 167-168°C (dietileter).
Primer 27
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(l-metilcikloheksilkarbonil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Raztopino 313 mg (2,2 mmola) 1-metilcikloheksankarboksilne kisline in 340 mg (3,0 mmoli) Ν,Ν’-karbonildiimidazola v 20 ml tetrahidrofurana segrevamo ob mešanju 1 uro na 45°C. Nato dodamo 920 mg (2 mmola) 5,ll-dihidro-8-klor-[[4-[3-(etilamino)propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]bezodiazepin-6-ona in reakcijsko raztopino mešamo še 2 uri pri 45°C. Po končani reakciji zlijemo reakcijsko zmes v nasičeno raztopino natrijevega klorida, odločimo organsko fazo in uparimo v vakuumu do suhega. Dobljeni ostanek porazdelimo med vodo in etilester ocetne kisline in fazo etilester ocetne kisline nato uparimo v vakuumu. Dobljeni surovi produkt čistimo kromatografsko na kremeničnem gelu (firma Baker, 30-60 μπΐ) ob uporabi zmesi, ki obstoji iz etilestra ocetne kisline/metanola/amoniaka (9:1:0,1). Želeno spojino dobimo kot amorfen proizvod v dobitku 130 mg (11% teor.).
Vrednost Rf v tenkoslojnem kromatogramu: 0,4 (plošče DC: kremenični gel, firma Merck; eluirno sredstvo: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amoniak = 680:150:150:20).
Primer 28
5,ll-dihidro-8-k]or-ll-[[4-[3-[(triciklo[3,3,l,l3’7]dec-1ilkarbonil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[3-[(etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida triciklo[3,3,l,l3,7]dekan-l-karboksilne kisline v dobitku 20% teor. Čiščenje s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker) z zmesjo iz etilestra ocetne kisline/cikloheksana/metanola/amoniaka = 80:10:10:1 kot eluirnega sredstva.
Vrednost Rp v tenkoslojnem kromatogramu: 0,65 (plošče DC: kremenični gel, firma Merck; eluirno sredstvo: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amoniak = 680:150:150:20).
Primer 29
5,ll-dihidro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-oksopropil)etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,11-dihidro-ll-[[4[4-[(etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida pivalinske kisline z dobitkom 62% teor. Brezbarvni kristali s tal. 206-207°C (etilester ocetne kisline).
Primer 30
5,ll-dihidro-ll-[[4-[4-[(ciklopropilkarbonil)etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,11-dihidro-l l-[[4[4-[(etilamino)]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida ciklopropankarboksilne kisline z dobitkom 67% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 202-204°C (etilester ocetne kisline).
Primer 31
5,ll-dihidro-n-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-oksobutil)etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-([4[4-[(etilamino)]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin'6-ona in klorida 2,2-dimetilmaslene kisline z dobitkom 64% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 153-155°C (dietileter).
Primer 32
5,ll-dihidro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,1 l-dihidro-ll-[[4[4-[(etilamino)]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilvalerianske kisline z dobitkom 69% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 168-169°C (etilester ocetne kisline).
Primer 33
5,ll-dihidro-ll-[[4-[4-[(3,4-dimetoksibenzoil)etilamino]butil]-l-piperidiniI]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4[4-[(etilamino)]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b]32 [l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 3,4-dimetoksibenzojske kisline z dobitkom 67% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 132-135°C (etilester ocetne kisline).
Primer 34
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-okso-propil)etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[4-[(etilamino)]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida pivalinske kisline z dobitkom 55% teor. Brezbarvni kristali s tal. 205-207°C (etilester ocetne kisline).
Primer 35
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-okso-pentil)etilamino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4[4'[(etilamino)]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilvalerianske kisline z dobitkom 60% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 149-151°C (etilester ocetne kisline).
Primer 36
4,9-dihidro-3-metil-[[4-[4-[(3-2,2-dimetil-l-oksobutil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 4,9-dihidro-3-metil-4-[[4[3-[(etilamino)]propil]-l-piperidinil]acetil]-10H-tieno-[3,4-b]33 [l,5]benzodiazepin-10-ona in klorida 2,2-dimetilmaslene kisline z dobitkom 19% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 207-208°C (acetonitril).
Primer 37
4,9-dihidro-3-metil-[[4-[4-3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 4,9-dihidro-3-metil-4-[[4[3-[(etilamino)]propilj-l-piperidinil]acetil]-10H-tieno-[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-ona in klorida pivalinske kisline z dobitkom 29% teor. Brezbarvni kristali s tal. 188-189°C (acetonitril).
Primer 38
5,ll-dihidro-ll-[[4-[2-(benzoil)metilamino]etil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,11-dihidro-ll-[[4-[2(metilamino)etil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona in benzoilklorida z dobitkom 80% teor. Brezbarvni kristali s tal. 120-122°C (etilester ocetne kisline).
Primer 39
5,ll-dihidro-ll-[[4-[[(acetil)metilamino]metil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,11-dihidro-l l-[[4-[(metilamino)metil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-bj[l,4]benzodiazepin-6-ona in acetilklorida z dobitkom 83% teor. Brezbarvni kristali s tal. 242-243°C (etilester ocetne kisline).
Primer 40
3-klor-4-[[4-[3[(2,2-dimetil-l-oksopropil)etilaminojpropil]l-piperidinil]acetil]-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 3-klor-4-[[4-[3-(etilamino)propil]-l-piperidinil]-acetil-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-ona in klorida pivalinske kisline v dobitku 42% teor. Brezbarvni kristali s tal. 15O-15TC (etilester ocetne kisline).
Primer 41
6,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-5H-pirido[2,3-b][l,5j benzodiazepin-5-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 6,11-dihidro-ll-[[4-[3(etilamino)propil]-l-piperidinil]acetil]-5H-pirido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ona in klorida 2,2-dimetilvalerinske kisline z dobitkom 44%. Vrednost-RF v tenkoslojnem kromatogramu: 0,6 (plošče DC: kremenični gel, firma Merck; eluirno sredstvo: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amoniak = 6,8:1,5:1,5:0,2.
Primer 42
5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilamino]propilj-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
V raztopini 0,52 g (4 mmole) 2,2-dimetilvalerianske kisline in 0,54 g (4 mmole) l-hidroksibenzotriazola v 50 ml tetrahidrofurana vnesemo pri 0°C ob mešanju 0,82 g (4 mmole) Ν,Ν’-dicikloheksilkarbodiimida. Mešamo še 30 minut pri enaki temperaturi in dodamo nato 1,8 g (4 mmole) 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-(etil35 amino)propilJ-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]bezodiazepin-6-ona. Potem mešamo še 12 ur pri sobni temperaturi.Odsesamo nastalo dicikloheksilsečnino in filtrat uparimo v vakuumu do suhega. Ostanek čistimo kromatografsko na kremeničnem gelu (firma Baker), z zmesjo iz etilestra ocetne kisline/metanola/cikloheksana'amoniaka = 8:1:1:0,1 kot eluirnega sredstva). Dobimo brezbarvne kristale s tal. 172-1 '3°C (etilester ocetne kisline).
Dobitek: 160 mg = 7% teor.
Snov je ustrezno svojim fizikalno-kemičnim in spektroskopskim podatkom popolnoma identična s snovjo, dobljeno po primeru 12.
Primer 43
5,ll-dihidro-ll-[[3-[3-[(benzoil)metilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Priprava analogno primeru 8 iz ll-(kloracetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-ona in 3-[3-[(benzoiI)metilamino]propil]piperidina. Čiščenje poteče s kromatografijo na kremeničnem gelu z zmesjo iz metilenklorida/metanola = 99:1 kot eluirnega sredstva.
Dobitek: 43% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 172-173°C.
Primer 44
5,ll-dihidro-ll-[[3-[3-[(acetil)metilaminojpropil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Priprava analogno primeru 8 iz ll-(kloracetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-ona in 3-[3-[(acetil)metilamino]propil]piperidina. Čiščenje poteče s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Baker) z metilenkloridom, ki mu dodamo naraščajoče količine metanola.
Dobitek: 23% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 170-172°C.
Primer 45
5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)amino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Priprava analogno primeru 1 iz 5,ll-dihidro-ll-[[4-(3-(aminopropil)l-piperidinil]acetil-6H-pirido][2,3-bj[l,4]-benzodiazepin-6-ona in klorida 2,2-dimetilvalerianske kisline v dobitku 64% teor. Brezbarvni kristali s tal. 150-152°C (etilester ocetne kisline).
Primer 46
5,10-dihidro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil)etilaminojpropil]-l-piperidinil]acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin11-on
Pripravljen analogno primeru 1 iz 5,10-dihidro-5-[[4-[3-etilamino]propil]-l-piperidinil]acetil]-llH-dibenzo[b,ej[l,4]diazepin-ll-ona.
Čiščenje poteče s kromatografijo na kremeničnem gelu (firma Merck, 30-60 gm) z zmesjo iz etilestra ocetne kisline/amoniaka (10:0,1) kot eluirnega sredstva.
Dobitek: 53% teor.
Brezbarvni kristali s tal. 124-126°C (dietileter).
Vrednost Rp v tenkoslojnem kromatogramu: 0,5 (plošče DC: kremenični gel, firma Merck; eluirno sredstvo: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amoniak = 6,8:1,5:1,5:0,2).
V nadaljevanju je opisana priprava farmacevtskih uporabnih oblik s pomočjo nekaterih primerov:
Primer I
Tablete s 5 mg 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetill-oksobutil)etilaminojpropil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona
Sestava: 1 tableta vsebuje: učinkovito snov 5,0 mg
mlečni sladkor 148,0 mg
krompirjev škrob 65,0 mg
magnezijev stearat 2,0 mg
220,0 mg
Postopek priprave
Iz krompirjevega škroba pripravimo s segrevanjem 10%-no sluz. Učinkovito snov, mlečni sladkor in preostali krompirjev škrob pomešamo in z gornjo sluzjo granuliramo skozi sito s širino zanke 1,5 mm. Granulat posušimo pri 45°C, še enkrat zribamo skozi gornje sito, pomešamo z magnezijevim stearatom in stisnemo tablete.
Masa tablet: 220 mg punec: 9 mm
Primer II
Dražeje s 5 mg 5,ll-dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetill-okso-butil)etil-amino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona
Po primeru 1 pripravljene tablete po znanih postopkih prevlečemo z ovojnico, ki v bistvu obstoji iz sladkorja in smukca. Gotove dražeje poliramo s pomočjo čebeljega voska.
Dražejska masa: 300 mg
Primer III
Ampule z 10 mg 5,ll-dihidro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetill-okso-pentil)etil-amino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H'pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidroklorida
Sestava:
ampula vsebuje:
učinkovita snov 10,0 mg natrijev klorid 8,0 mg dest. voda ad 1 ml
Postopek priprave
Učinkovito snov in natrijev klorid raztopimo v dest. vodi in nato napolnimo navedeni volumen. Raztopino sterilno filtriramo in polnimo v 1 ml-ske ampule.
Sterilizacija: 20 minut pri 120°C.
Primer IV
Supozitoriji z 20 mg 5,ll-dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2dimetil-l-okso-pentil)etil-amino]propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona
Sestava:
svečka vsebuje:
učinkovita snov 20,0 mg masa za svečke (npr. Witepsol W 45®) 1680,0 mg
700,0 mg
Postopek priprave
Fino uprašeno učinkovito snov suspendiramo v staljeni in na 40°C ohlajeni masi za svečke. Maso zlijemo pri 37°C v rahlo predhodno ohlajene modele za svečke.
Masa svečk 1,7 g.
Primer V
Kapljice s 5,ll-dihidro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil)l-okso-pentil)etil-amino]butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidrokloridom
Sestava:
100 ml raztopine za kapljice vsebuje:
metilester p-hidroksibenzojske kisline 0,035 g propilester p-hidroksibenzojske kisline 0,015 g janeževo olje 0,05 g mentol 0,06 g čisti etanol 10,0 g učinkovita snov 0,5 g natrijev ciklamat 1,0 g glicerin 15,0 g dest.voda ad 100,0 ml
Postopek priprave
Učinkovito snov in natrijev ciklamat raztopimo v okoli 70 ml vode in dodamo glicerin. Raztopimo ester p-hidroksibenzojske kisline, janeževo olje kot tudi mentol v etanolu in dodamo to raztopino ob mešanju k vodni raztopini. Končno napolnimo z vodo na 100 ml in filtriramo, tako da ni lebdečih delcev.

Claims (9)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Kondenzirani diazepinoni s splošno formulo I o
    11 2 (CH0) -N-C-R Z ΓΪ | il (I) v kateri predstavlja
    B enega od dvovalentnih ostankov p- (S) (T) (U) (V) in imajo
    X, 1, m, n in R1 do R(S) * 7 naslednje pomene:
    X pomeni skupino =CH ali, če B pomeni dvovalenten ostanek (S), tudi atom dušika;
    1 pomeni število 1, 2 ali 3;
    m pomeni število 1 ali 2;
    n pomeni število 1, 2, 3 ali 4;
    R1 pomeni atom vodika ali ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika,
    R2 pomeni atom vodika, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 8 atomi ogljika, ravno ali razvejeno alkenilno skupino s 4 do 6 atomi ogljika, v danem primeru z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika substituirano cikloalkilno skupino s 3 do 7 atomi ogljika, adamantilno skupino, v danem primeru z eno ali dvema metilnima ali metoksi skupinama ali z atomom halogena substituirano fenilno skupino ali v danem primeru z metilno ali metoksi skupino ali z atomom halogena na aromatu substituirano fenilalkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika v alkilenskem delu,
    R3 in R4, ki sta lahko enaka ali različna drug od drugega, pomenita atoma vodika ali halogena ali metilni, etilni, metoksi ali etoksi skupini;
    R5 pomeni atom vodika ali klora ali metilno skupino,
    R6 in R7, ki sta lahko enaka ali različna drug od drugega, pomenita atoma vodika ali alkilni skupini z 1 do 3 atomi ogljika, R7 pa lahko dodatno pomeni tudi atom halogena, in njihove soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
  2. 2. Kodenzirani diazepinoni s splošno formulo I po zahtevku 1, kjer pomenijo
    X atom dušika,
    B dvovalenten ostanek (S),
    1 število 2, m število 1, n število 3 in 4
    R1 ravno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika,
    R2 razvejeno alkilno skupino z 4 do 6 atomi ogljika, ciklopropilno, ciklobutilno, cik lopentilno, cikloheksilno, cikloheptilno, metilciklopentilno, metilcikloheksilno, metil cikloheptilno ali adamantilno skupino,
    R3 in R4 atoma vodika ali eden od teh ostankov metilno skupino ali atom halogena in je substituent -(CH2)n-NR1-CO-R2 povezan z lego 4 piperidinilnega obroča, in njihove soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
  3. 3. Kodenzirani diazepinoni s splošno formulo I po zahtevku 2, v katerih R1 predstavlja etilno skupino, in njihove soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
  4. 4. Naslednje spojine s splošno formulo I po zahtevku 1:
  5. 5.11- dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
    5.11- dihidro-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
    5.11- dihidro -ll-[[4-[4-[(2,2-dimetil-l-oksopentil]etilamino] butil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
    5.11- dihidro-8-klor-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopentil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on '
    5.11- dihidro-8-metil-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
    5.11- dihidro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil]etilamino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on in
    5.11- dihidro-8-metil-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil]etil43 amino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on in njihove soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
    5. Fiziološko prenesljive soli z anorganskimi ali organskimi kislinami spojin po zahtevkih 1 do 4.
  6. 6. Pripravki zdravil, ki vsebujejo vsaj en kondenziran diazepinon po zahtevkih 1 do 4 ali fiziološko prenesljivo sol po zahtevku 5 poleg običajnih nosilcev in/ali pomožnih snovi.
  7. 7. Uporaba kondenziranih diazepinonov po zahtevkih 1 do 5 za pripravo zdravil za zatiranje arteriosklerotsko pogojenih motenj cerebralne prekrvavitve oz. za terapijo obolenj centralnega živčnega sistema.
  8. 8. Uporaba kondenziranih diazepinonov po zahtevkih 1 do 5 in 7 za pripravo zdravil za povišanje sposobnosti učenja in izboljšanje spomina.
  9. 9. Postopek za pripravo novih kondenziranih diazepinonov s splošno formulo I po zahtevkih 1 do 5, označen s tem, da
    a.) bazično substituirane, kondenzirane diazepinone s splošno formulo II
    O
    II (II) v kateri so
    X, B, 1, m, n in R1 definirani kot v zahtevku 1, presnovimo s karboksilnimi kislinami s splošno formulo III ο
    t«
    R2 - C - OH , (HI) v kateri je
    R2 definiran kot v zahtevku 1, ali z njihovimi reakcije sposobnimi derivati v topilu pri temperaturah do vrelišča reakcijske zmesi ali
    b) diazepinone s splošno formulo IV
    O v kateri sta
    X in B definirana kot v zahtevku 1, presnovimo z derivati karboksilne kisline s splošno formulo V
    O o v kateri so
    1, m, n, R1 in R2 definirani kot v zahtevku 1 in
    Nu predstavlja nukleofugalno skupino, v topilu in po želji nato dobljene spojine s splošno formulo I ločimo v njihove diastereomere oz. enantiomerne oblike in/ali dobljene soli prevedemo v proste baze in/ali dobljene proste baze v njihove kislinske adicijske soli, zlasti v njihove fiziološko prenesljive soli, z anorganskimi ali organskimi kislinami.
SI9210325A 1991-04-12 1992-03-30 Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion SI9210325A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112014A DE4112014A1 (de) 1991-04-12 1991-04-12 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
YU32592A YU48645B (sh) 1991-04-12 1992-03-30 Kondenzovani diazepinoni i postupci za njihovo dobijanje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9210325A true SI9210325A (en) 1995-04-30

Family

ID=6429483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9210325A SI9210325A (en) 1991-04-12 1992-03-30 Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5641772A (sl)
EP (1) EP0508370B1 (sl)
JP (1) JPH0597845A (sl)
KR (1) KR100196969B1 (sl)
AT (1) ATE140004T1 (sl)
AU (1) AU653802B2 (sl)
CA (1) CA2065800A1 (sl)
CZ (1) CZ283399B6 (sl)
DE (2) DE4112014A1 (sl)
DK (1) DK0508370T3 (sl)
ES (1) ES2090396T3 (sl)
FI (1) FI97470C (sl)
GR (1) GR3020860T3 (sl)
HR (1) HRP940753A2 (sl)
HU (2) HUT61301A (sl)
IE (1) IE921147A1 (sl)
IL (1) IL101560A (sl)
MX (1) MX9201675A (sl)
NO (1) NO180303C (sl)
NZ (1) NZ242305A (sl)
PL (1) PL169745B1 (sl)
RU (1) RU2081870C1 (sl)
SG (1) SG48793A1 (sl)
SI (1) SI9210325A (sl)
SK (1) SK279466B6 (sl)
TW (1) TW205551B (sl)
YU (1) YU48645B (sl)
ZA (1) ZA922617B (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK0693070T3 (da) * 1993-04-05 2002-11-11 Pharmaceutical Discovery Corp Pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepinoner som M2-receptorligand til behandling af neurologiske lidelser
WO1996013488A1 (fr) * 1994-10-31 1996-05-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de benzodiazepinone et composition medicinale constituee de celui-ci
US20070105835A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating poly(ADP-ribose) polymerase activity
EP2173355A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-14 AC Immune S.A. Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents
KR102478480B1 (ko) 2021-11-17 2022-12-19 주식회사 지농 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3919076A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung

Also Published As

Publication number Publication date
IE921147A1 (en) 1992-10-21
HU9201247D0 (en) 1992-07-28
DK0508370T3 (da) 1996-11-04
KR100196969B1 (ko) 1999-06-15
EP0508370A1 (de) 1992-10-14
AU1481492A (en) 1992-10-15
CZ283399B6 (cs) 1998-04-15
NO180303B (no) 1996-12-16
PL294184A1 (en) 1993-05-04
DE59206679D1 (de) 1996-08-08
IL101560A (en) 1996-03-31
HUT61301A (en) 1992-12-28
CZ111192A3 (en) 1993-04-14
ATE140004T1 (de) 1996-07-15
GR3020860T3 (en) 1996-11-30
IL101560A0 (en) 1992-12-30
RU2081870C1 (ru) 1997-06-20
CA2065800A1 (en) 1992-10-13
HRP940753A2 (en) 1997-08-31
DE4112014A1 (de) 1992-10-15
AU653802B2 (en) 1994-10-13
SK111192A3 (en) 1995-04-12
NO180303C (no) 1997-03-26
YU48645B (sh) 1999-06-15
ES2090396T3 (es) 1996-10-16
JPH0597845A (ja) 1993-04-20
HU211156A9 (en) 1995-10-30
FI921589A (fi) 1992-10-13
US5641772A (en) 1997-06-24
TW205551B (sl) 1993-05-11
KR920019792A (ko) 1992-11-20
NO921447L (no) 1992-10-13
YU32592A (sh) 1998-09-18
FI97470B (fi) 1996-09-13
FI921589A0 (fi) 1992-04-10
FI97470C (fi) 1996-12-27
EP0508370B1 (de) 1996-07-03
SK279466B6 (sk) 1998-11-04
NZ242305A (en) 1994-09-27
ZA922617B (en) 1993-10-11
SG48793A1 (en) 1998-05-18
PL169745B1 (pl) 1996-08-30
MX9201675A (es) 1992-10-01
NO921447D0 (no) 1992-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU603004B2 (en) 1-((2-pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
EP1562945A1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
JPS6216952B2 (sl)
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
SI9210325A (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US20040127491A1 (en) Novel diazabicyclic biaryl derivatives
EP0306698B1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ITMI980305A1 (it) Esteri ed ammidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
SG181594A1 (en) [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
DE3820346A1 (de) Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0345629B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH0240371A (ja) 新規縮合ジアゼピノン、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬的組成物