HRP940753A2 - Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion - Google Patents
Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940753A2 HRP940753A2 HRP-325/92A HRP940753A HRP940753A2 HR P940753 A2 HRP940753 A2 HR P940753A2 HR P940753 A HRP940753 A HR P940753A HR P940753 A2 HRP940753 A2 HR P940753A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- piperidinyl
- dihydro
- acetyl
- benzodiazepine
- pyrido
- Prior art date
Links
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 24
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 title 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 74
- -1 methylcyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 3
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2-methoxy-4-sulfobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1S([O-])(=O)=O RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHJYRHZMQNOGL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperidin-3-ylpropylamino)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CNCCCC1CCCNC1 PTHJYRHZMQNOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFASOLHOBNIPTB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(3-piperidin-3-ylpropylamino)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNCCCC1CCCNC1 RFASOLHOBNIPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 11-[2-[4-(tritritiomethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C([3H])([3H])[3H])CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- WYKIVLYHNSLTKU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpent-4-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)CC=C WYKIVLYHNSLTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- NBZNYIDZGKBGDP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.N1=NC=CC=C2C1=CC=CC2=O Chemical compound CS(=O)(=O)O.N1=NC=CC=C2C1=CC=CC2=O NBZNYIDZGKBGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Izum se odnosi na nove kondenzirane diazepinone, na postupke za njihovu pripravu i na sredstva koja sadrže te spojeve za liječenje bolesti središnjeg živčanog sustava i za pospješivanje cerebralne prokrvljenosti.
Iz EP-A-0 039 519 i 0 057 428 kao također iz USA-A3.660.380; 3,691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 i 4.424.226 već su poznati kondenzirani diazepinoni sa svojstvima suzbijanja ulkusa i suzbijanja izlučivanja želučanog soka.
U EP-A-0 156 191 (US-PS 4.550:107) i EP-A-0 312 895 obznanjeno je, u usporedbi sa spojevima iz gore navedenih publikacija, kondenzirani diazepinoni uvođenjem alkilaminoacilnih ili dialkilaminoacilnih ostataka mogu " inducirati potpuno drugačija farmakološka svojstva, naime korisne učinke na srčanu frekvenciju. To također vrijedi za spojeve iz spisa EP-AO 213 293, EP-A-0 254 955, EP-A-0 273 239, .EP-A-0 306 698, DE-A-38 00 986, DE-A-38 02 334, DE-A-3 819 444, DE-A-38 20 346 i DE-A-38 20 345. Spojevi iz tih publikacija na osnovi svojih korisnih učinaka na srčanu frekvenciju i s obzirom na to da utječu na suzbijanje izlučivanja želučane kiseline, suzbijanje salivacije i midriatične utjecaje, prikladne su kao vagusni stimulatori za liječenje bradikardija i bradiaritmija u humanoj medicini i veterini. U EP-A-0 402 734 opisani su kondenzirani diazepinoni kao sredstva za liječenje oboljenja središnjeg živčanog sustava i za pospješivanje cerebralne prokrvljenosti. Ta sredstva su prikladna za upotrebu u gerijatriji i kod migrene. Niz tamo opisanih spojeva pokazuju dobru tranzitivnost središnjeg živčanog sustava i stoga se mogu upotrijebiti za terapiju oboljenja središnjeg živčanog sustava, osobito Alzheimerove bolesti.
Prema dosada izvedenim odnosima struktura i učinaka, prisutnost terminalnog bazičnog N-atoma u bočnom lancu vrijedi kao bitna za muskarinske antagoniste s visoke M2-selektivnosti (usporedi uz to US-PS 4.550.107, EP-A-20.402.734 i Engel et al. u J. Med. Chem. 32, 1718 (1989)).
Sada smo iznenađujuće utvrdili da se aciliranjem terminalnog bazičnog atoma dušika bočnog lanca, vezanog na amino dušik diazepinskog prstena, dobiju visoko afinitetni M2-selektivni muskarinski antagonisti.
Pored toga, u usporedbi s dosada opisanim M2 selektivnim antagonistima, "karboksamidi" prema izumu pokazuju poboljšani omjer M2/M1, tj. novi spojevi imaju uglavnom bolji omjer afiniteta vezanja za M2-receptore u usporedbi s M1-receptorima.
Temeljem njihove M2-selektivnosti spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti za liječenje bradikardija i bradiaritmija u humanoj medicini i veterini. S obzirom na korisne .učinke na cerebralnu prokrvljenost spojevi su prikladni osobito također i za upotrebu u gerijatriji i kod migrene. Kako se je pokazalo u pokusima na životinjama (štakorima) oni povećavaju sposobnost učenja starih životinja.
Novi kondenzirani diazepinoni prema izumu su djelomično visoko lipofilni i time ispunjavaju bitnu pretpostavku za dobru tranzitivnost u mozgu. Istovremeno ta visoka lipofilija dovodi do brzog pada razine krvi, tako da ne dolazi do utjecaja na srčanu frekvenciju. M2-selektivni antagonisti, koji pokazuju dobru penetraciju središnjeg živčanog sustava i istovremenu M2/M1-selektivnost, posebno su prikladni za terapiju oboljenja središnjeg živčanog sustava, osobito Alzhimerove bolesti.
Kondenzirani diazepinoni prema izumu imaju opću formulu I
[image]
u kojoj
B predstavlja jedan od dvovalentnih ostataka
[image]
a X, l, m, n i R1 do R7 imaju slijedeća značenja:
X je skupina =CH, ili ako B predstavlja dvovalentni ostatak (S), također i atom dušika;
1 je cijeli broj 1, 2 ili 3;
m je cijeli broj 1 ili 2;
n je cijeli broj od 1 do 4;
R1 je atom vodika ili ravna skupina s 1 do 6 ugljikovih atoma, ili razgranata alkilna skupina s 1 do 6 ugljikovih atoma,
R2 je atom vodika, ravna ili razgranata alkilna skupina s 1 do 8 ugljikovih atoma, ravna ili razgranata alkenilna skupina sa 4 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkilna skupina s 3 do 7 ugljikovih atoma u datom slučaju supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, adamantilna skupina, fenilna skupina, u datom slučaju supstituirana s jednom ili dvije metilne ili metoksi skupine ili atomom halogenog, ili fenilalkilna skupina s 1 do 3 ugljikova atoma u alkilnom dijelu, u datom slučaju supstituirana na aromatu s metilnom ili metoksi skupinom ili atomom halogenog:
R3 i R4, koji mogu biti jednaki ili međusobno različiti, su atomi vodika ili halogeni ili metilne, etilne, metoksi ili etoksi skupine;
R5 je atom vodika ili klora ili metilna skupina,
R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili međusobno različiti, predstavljaju atom vodika ili alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma, a R7 također može biti i halogeni atom.
Spojevi gornje opće formule kojima se daje prednost su oni u kojima
X je atom dušika,
B je dvovalentni ostatak (S),
1 je broj 2,
m je broj 1,
n predstavlja brojeve 3 i 4,
Rl je ravna alkilna skupina s 1 do 4 ugljikova atoma;
R2 je razgranata alkilna skupina sa 4 do 6 ugljikovih atoma, ciklopropilna, ciklobutilna, ciklopentilna, cikloheksilna, cikloheptilna, metilciklopentilna, metilcikloheksilna, metilcikloheptilna ili adamantiina skupina,
R3 i R4 predstavljaju atome vodika ili jedan od tih ostataka je metilna skupina ili halogeni atom, a supstituent - (CH2)n-NRl-CO-R2 povezan je s položajem 4 piperidinilnog prstena.
Pri tome posve osobitu prednost imaju spojevi u kojima R1 predstavlja etilnu skupinu.
Kao razgranate alkilne ili alkenilne skupine u obzir dolaze npr. 1-metil-etilna, 1,1-dimetil-etilna, 1,1-dimetil-propiltia, 1,1-dimetil-butilna, 1,1',3-trimetil-butilna, 1-etil-1-metil-etilna, 1-etil-1-metil-propilna, letil-1-metil-butilna, 1-etil-1,3-dimetil-butilna, 1-propil1-metil-etilna, 1-propil-1-metil-propilna, 1-propil-1metil-butilna, 1-etil-etilna, 1,1-dietil-etilna, 1,1-dietil-propilna, l,l-dimetil-butilna ili 1,1-dimetil-but-3-enilna skupina.
Predmet izuma su također kiselinske adicijske soli s anorganskim ili organskim kiselinama, npr. sa solnom kiselinom; bromovodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom.
Prema izumu novi acilirani diazepinoni opće formule I dobiju se po slijedećim postupcima:
a) Kemijskom pretvorbom bazićno supstituiranih kondenziranih diazepinona opće formule II
[image]
u kojoj su X, B, l, m, n i R1 definirani kao u uvodu, s karboksilnom kiselinom opće formule III
[image]
u kojoj je R2 definiran kako je gore spomenuto, ili s njenim derivatima sposobnim za reakcije.
Kao derivati karboksilne kiseline opće formule III sposobni za reakcije u obzir dolaze npr. njeni esteri, kao metilni, etilni ili benzilni ester, njeni tioesteri, kao metiltic ili etiltioester, njeni halogenidi, kao kiselinski klorid, njeni anhidridi ili imidazolidi.
Kemijsku pretvorbu provodi se smisleno u otapali kao metilenkloridu, kloroformu, tetraklorugljiku, eteru, tetrahidrofuranu, dioksanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu ili dimetilformamidu, u datom slučaju u prisutnosti sredstva koje aktivira kiselinu ili sredstva koje oduzima vodu, npr. u prisutnosti etilestera klormravlje kiseline, tionilklorida, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N’-dicikloheksilkarbodiimida, N,N’-dicikloheksilkarbodi-imid/N-hidroksisukcinimida; N,N’-karbonildiimidazola ili N,N’-tionildimidazola ili trifenilfosfin/tetraklorugljika, i u datom slučaju u prisutnosti anorganske baze, kao natrijevog karbonata ili tercijarne organske baze, kao trietilamina ili piridina, koji mogu istovremeno poslužiti, kao otapala, pri temperaturama između -25°C i 150°C ponajprije pri temperaturama između -10°C i vrelišta upotrijebljenog otapala. Kemijsku pretvorbu provodi se također i bez otapala, nadalje, vodu koja nastaje tijekom kemijske pretvorbe može se odvojiti azeotropnom destilacijom, npr. grijanjem s toluenom na separatoru vode ili dodatkom sredstva za sušenje, kao magnezijevog sulfata ili molekulskog sita.
Kemijske pretvorbe provode se, na primjer, s kiselinskim halogenidima u inertnim otapalima, kao eteru, toluenu, metilenkloridu, pri temperaturama između -50°C i vrelišta reakcijske smjese, ponajprije između 0°C i 50°C, i ponajprije u prisutnosti sredstva koje veže halogenovodik, npr. tercijarnog amina, natrijevog karbonata ili kalcijevog karbonata. Pri tome mogu se upotrijebiti ne samo slobodni amini opće formule II, već također i njihove soli, iz kojih se amini oslobađaju in situ pomoću dodatih pomoćnih baza.
Npr. kemijsku pretvorbu može se provesti u prisutnosti imidazolida ili karbodiimida, u otapalu visokog vrelišta, kao ksilenu, pri temperaturi refluksa.
b) Aciliranjem diazepina opće formule IV
[image]
gdje X i B imaju gore navedena značenja, s derivatima karboksilne kiseline opće formule V
[image]
u kojoj su l, m, n, R1 i R2 definirani kao gore, a Nu predstavlja nukleofilnu skupinu, odnosno otpusnu skupinu.
Kemijska pretvorba spojeva opće formule IV s kiselinskim derivatima opće formule V odvija se na poznat način. Otpusna skupina Nu je skupina koja zajedno s karbonilnom skupinom na koju je vezana tvori reaktivan derivat karboksilne kiseline. Kao reaktivni derivati karboksilne kiseline mogu se navesti npr. kiselinski halogenidi, esteri, anhidridi ili miješani anhidridi, koji nastaju iz soli odgovarajućih kiselina (Nu = OH) i kiselinskih klorida, kao fosfornog oksiklorida, tetraklorida difosforne kiseline ili estera klormravlje kiseline, ili N-alkil-2-aciloksipiridinijeve soli koje nastaju kod kemijske pretvorbe spojeva opće formule V (Nu = OH) s N-alkil-2-halogenpiridinijevim solima.
Reakciju se provodi ponajprije s miješanim anhidridima jakih mineralnih kiselina, osobita diklorfosforne kiseline. U datom slučaju reakciju se provodi u prisutnosti sredstva za vezanje kiseline (protonskog akceptora). Kao prikladni protonski akceptori mogu se navesti npr. alkalijski karbonati ili hidrogen-karbonati, kao natrijev karbonat ili kalijev hidrogen-karbonat; tercijarni organski amini kao piridin, trietilamin, etildiizopropilamin, 4-(dimetil-amino)piridin ili natrijev hidrid. Reakciju se provodi pri temperaturama između -25°C i 130°C u inertnom otapalu. Kao inertna otapala u obzir dolaze npr. klorirani alifatski ugljikovodici, kao metilenklorid, 1,2-dikloretan; eteri s otvorenim lancem ili ciklički eteri kao dietileter, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan; aromatski ugljikovodici, kao benzen, toluen, ksilen, o-diklorbenzen; polarna aprotićka otapala, kao acetonitril, dimetilformamid ili triamid heksametilfosforne kiseline: ili njihove smjese. Vremena reakcije, ovisno o količini i vrsti upotrijebljenog sredstva za aciliranje opće formule V, iznose između 15 minuta i 80 sati. Nije potrebno pripremati spojeve opće formule V u čistim oblicima već ih je bolje proizvesti u nastavku reakcije na poznat način in situ.
Tako dobivene baze opće formule I mogu se zatim prevesti u njihove kiselinske adicijske soli ili dobivene se kiselinske adicijske soli prevedu u slobodne baze ili u druge farmakoliški prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Novi kondenzirani diazepinoni opće formule I prema izumu sadrže do 2 neovisna kiralna ugljikova atoma. Kao daljnji kiralni element smatra se sam acilirani tricikl koji može biti u dva. zrcalna oblika. Od prirode tricikla ovisi jeli energetska barijera za inverziju na tom središtu tako visoka da su pojedinačni izomeri stabilni pri sobnoj temperaturi tako da se mogu izolirati. Kod spojeva opće formule I, u kojoj je X atom dušika, a položaji susjedni diazepinonskom prstenu nisu supstituirani, pokazalo se je da je potrebna energija aktivacije smanjena do te mjere da se stereoizomeri pri sobnoj temperaturi više ne mogu. dokazati, već samo preparativno izolirati.
Novi kondenzirani diazepinoni opće formule I prema izumu sadrže dakle do 3 kiralna elementa, od kojih jedan pri sobnoj temperaturi u datom slučaju nema postojanu konfiguraciju. Takovi spojevi se mogu pojaviti u više diastereomernih oblika i/ili svaki puta kao enantiomerni (+)- i (-)-oblici. Izum obuhvaća pojedinačne izomere, te također i njihove smjese. Rastavljanje pojedinačnih diastereomera na osnovi različitih fizičko-kemijskih svojstava, npr. frakcijskom prekristalizacijom, uspijeva iz prikladnih otapala, s visokotlačnom tekućinskom kromatografijom, kromatografijom u koloni ili postupkom plinske kromatografije.
Rastavljanje mogućih racemičnih spojeva opće formule I može se provesti poznatim postupcima, npr. upotrebom optički aktivne kiseline, kao (+)- ili (-)-vinske kiseline, ili njenog derivata, kao (+)- ili (-)-diacetilvinske kiseline, (+)- ili (-)-monometiltartarata ili (+)-kafrasulfonske kiseline.
Po uobičajenom postupku za rastavljanje izomera racemičan spoj opće formule I kemijski se pretvori s jednom od gore navedenih optički aktivnih kiselina u ekvimolarnoj količini u otapalu i dobivene kristalinične diastereomerne soli rastave se primjenom njihove različite topivosti. Tu kemijsku pretvorbu može se provesti u svakoj vrsti otapala, ako ta otapala pokazuju dovoljnu razliku topivosti soli. Ponajprije se upotrebljava metanol, etanol ili njihove mješavine, npr. u volumnom omjeru 50:50. Zatim se svaku od diastereomernih soli otopi u vodi, neutralizira s bazom kao natrijevim karbonatom ili kalijevim karbonatom i time se dobije odgovarajući slobodan spoj u (+)- ili (-)-obliku.
Samo jedan enantiomer, odnosno smjesu dvaju optički aktivnih diastereomernih spojeva, koji spadaju pod opću formulu I, dobije se također i tako da se gore opisane sinteze provode s odgovarajućim enantiomerima.
Polazni spoj opće formule II može pripremiti npr. kako slijedi:
(Aminoalkil)piridin opće formule VI
[image]
u kojoj su n i R1 definirani kao gore (spojevi te vrste poznati su iz literature i djelomično se mogu naći na tržištu), na poznat način se terc.butoksi-karboniliraju, pri čemu nastaju spojevi opće formule VII:
[image]
Katalitičkim hidriranjem tih spojeva po poznatim postupcima, npr. u etanolno-solno kiseloj otopini i uz upotrebu platina(IV)-oksida kao katalizatora (usporedi F.F. Blicke et al., J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961) ili u ledenoj octenoj kiselini u prisutnosti platina(IV)-oksida (usporedi W.F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 195 ff (1962) i A. H. Sommers et al., J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58 ff (1953)) dobiju se spojevi opće formule VIII:
[image]
Takav spoj kemijski pretvori se zatim s halogenacilnim spojem opće formule IX
[image]
u kojoj su X, B i m definirani kao gore, a Hal predstavlja atom klora, broma ili joda.
To aminiranje odvija se u inertnom otapalu pri temperaturi između -10°C i vrelišta otapala, ponajprije s barem 2 mola sekundarnog amina opće formule VIII ili s 1 do 2 mola sekundarnog amina opće formule VIII i s pomoćnom bazom. Kao otapala u obzir dolaze npr. klorirani ugljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili dikloretan; eteri s otvorenim lancem ili ciklički eteri kao dietileter, tetrahidrofuran ili dioksan; aromatski ugljikovodici kao benzen, toluen, ksilen, klorbenzen ili piridin; alkoholi kao etanol ili izopropanol; ketoni, kao aceton; acetonitril, dimetilformamid ili 1,3-dimetil-2-imidazolidinon. Kao pomočne baze mogu se navesti npr. tercijarne organske baze kao trietilamin, N-metilpiperidin, dietilanilin, piridin i 4-(dimetilamino)piridin, ili anorganske baze, kao alkalijski ili zemno alkalijski karbonati ili hidrogenkarbonati, hidroksidi ili oksidi. U datom slučaju reakciju se može ubrzati dodatkom alkalijskih jodida.
Pri tome dobije se spoj opće formule X
[image]
u kojoj su ostaci B, X, R1, te m i n deinirani kao gore, i iz njega se npr. pomoću bromovodične kiseline u ledenoj octenoj kiselini na poznat način odcijepi terc.butoksilirani ostatak, čime nastane spoj opće formule II.
Aktivirane karboksilne kiseline opće formule dobiju se smisleno u reakcijskoj smjesi po metodama poznatim iz literature.
Diazepinoni opće formule IV poznati su iz literature (usporedi EP-A-0.039519; EP-A-0.057.428; DE-C-1.179,943 i 1-204.680; F. Hunzicker et al., Arzneim.-Forsch. 13, 324 (1963) .
Derivati karboksilne kiseline opće formule V, u kojoj Nu predstavlja alkoksi skupinu, dobiju se kemijskom pretvorbom supstituiranih piperidina opće formule VIII s odgovarajućim esterima halogealkanske kiseline, u datom slučaju uz upotrebu dodatnih pomoćnih baza, npr. trietilamina, ili katalizatora, npr. Tritona B. Saponifikacijom dobivenih estera, npr. s barijevom lužinom, dobiju se karboksilne kiseline koje spadaju pod opću formulu V i u kojima Nu predstavlja hidroksilnu skupinu. Tako dobivene karboksilne kiseline služe zatim kao polazne tvari za pripravu derivata s drugim nukleofilnim skupinama, npr. kiselinskim halogenidima formule V.
Daljnji predmet izuma su lijekovi koji sadrže jedan ili više kondenziranih diazepinona opće formule I, odnosno njihove fiziološki podnošljive soli.
Spojevi opće formule I mogu se na poznat način preraditi u uobičajene farmaceutske pripravke, npr. otopine, suspenzije, tablete, dražeje, kapsule ili čajne pripravke. Dnevna doza općenito je između 0,02 i 5 mg/kg, ponajprije između 0, 02 i 2, 5 mg/kg, osobito između 0, 05 i 1,0 mg/kg tjelesne težine, i da se postignu željeni rezultati dozu se daje po potrebi u obliku više, ponajprije 1 do 3 pojedinačna davanja.
Kako je već uvodno spomenuto bazično supstituirani kondenzirani diazepinoni opće formule I i njihove kiselinske adicijske soli imaju dragocjena svojstva; također pokazuju korisnu selektivnost za kardijalne M2-receptore i stoga se mogu upotrijebiti kao vagusni stimulatori za liječenje bradikardija i bradiaritmija u humanoj medicini i veterini.
Iz istraživanja Charldorpa i van Zwietena (vidi K.J. van Charldorp, dizertacija "Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System", Amsterdam 1988: K.J. van Charldorp, D. Davidesko i P.S. van Zwieten, Eur. J. Pharmacol. 150, 197-199: K.J. van Charldorp i P.A. van Zwieten, Naunyn S'chmiedeberg s Arch. Pharmacol. 339, 403408 (1989) poznato je da su muskarinski receptori u bazilarnim arterijama odgovorni za kontrakciju žila tipa M2. Zato se može očekivati da M2 antagonisti snizuju tonus cerebralnih krvnih žila i time povisuju prokrvljenost.
Inhibicija u moždanim žilama dokazljivih muskarinskih receptora dovodi dakle do toga da se izbjegavaju kontrakciju i poboljšavaju, odnosno normaliziraju poremećaji cerebralne prokrvljenosti uvjetovane arteriosklerozom. Novi spojevi u skladu s izumom posebno su vrlo prikladni za poboljšavanje, odnosno za normalizaciju poremećaja cerebralne prokrvljenosti uvjetovane arteriosklerozom.
Niz spojeva opće formule I zbog visoke lipofilije pokazuje dobru tranzitivnost središnjeg živčanog sustava i stoga su dodatno prikladni za terapiju oboljenja središnjeg živčanog sustava, osobito Alzheimerove bolesti: Kod senilne demencije Alzheimerovog tipa degeneracija holinergičnih neurona, osobito u hipokampalnim i kortikalnim projekcijama, dovodi do smanjenja oslobađanja neurotransmitera acetilholina. Blokada presinaptičkih autoreceptora prekida sada negativan povratni mehanizam pripajanja, kojeg neurotransmiter vrši na intaktnim neuronima, i stoga uzrokuje povećano oslobađanje aceilholina i - povezano s tim - stimulaciju postsinaptičkih receptora (D.C. Mash, D.Z. Flynn i Z.T. Potter, Science 228, 115-117 (1985); E.K. Perry et al., Can. J. Neurol. Sci. 13, 521-537 (1986): M. Sarter et al., TINS 11, 13-17 (1988)). Spojevi su stoga prikladni u gerijatriji i na signifikantan način pospješuju sposobnost učenja i pamćenja.
Za dokaz korisnih djelovanja na cerebralnu prokrvljenost izvršili smo slijedeće pokuse.
A) Proučavanje vezanja na muskarinskim receptorima
Samci štakori Wistar (Chbb: soj THOM, tjelesne težine 180-220 g) usmrte se udarcem po potiljku. Odstrani se koru velikog mozga, srce i slinoavke, ispere i homogenizira u dvadeseterostrukom volumenu pufera HEPES (20 mM 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonske kiseline, 100 mM natrijevog klorida, 10 mM magnezijevog klorida, pH 7,5) pomoću aparata Ultra-Turrax pri najvećoj rotaciji 60 g. Homogenati se razrijede na 1:500 u odnosu prema prvobitnoj količini tkiva. Za pokus vezanja inkubira se 1 nM [3H]pirenzepina (3,22 TBq/mmolu) koji se veže na Ml-receptore korteksa, i 0,3 nM [3H]NMS (3H-N-Me-tilskopolamina) (2, 64 TBq/mmolu) za vezanje na srce i slinavku pri sobnoj temperaturi, za [3H]piperazin 90 minuta, za [3H]NMS 40 minuta svaki puta sa po 0,35, 0,30 i 0,20 mg proteina po uzorku (0,5 ml) za srce, slinavku i korteks. Proteinsku koncentraciju odredi se po metodi Lowryja et al. (J. Hiol. Chem. 93, 265). Inkubacija se završava brzom filtracijom kroz filterski preplet od staklenih vlakana i upotrebom Skatron Cell skupljača stanica. Nakon dvostrukog ispiranja (ispire se 10 sekundi s pribl. 3 ml tekućine) filteri se osuše na zraku, stave u mini vijale, tresu preko noći sa 4 ml scintilacijske tekućine i brojenje se vrši s učinkovitošću 45-50% pomoću aparata Packard 460C. Svi se pokusi provode tri puta. Nespecifično vezanje definirano je kao radioaktivnost u prisutnosti 1 µM (-)-3-kinuklidinil-benzilata. Podaci vezanja analiziraju se računalom metodom nelinearnog "last-squer curve fittinga" (Heinzel, G., 1982, v: Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, eds. G. Bozler i J.M. van Rossum (Gustav-Springer-Verlag), str. 207). Konstante disocijacije Ki izračunaju se iz vrijednosti IC50 prema podacima Chenyja i Prusoffa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)). Rezultati su zbirno prikazani u tablici l.
B) Istraživanje središnjeg učinka
Načelo:
Arekolin ima kako središnje, tako također i periferno učinkovitu komponentu. Periferne (koje snizuju krvni tlak) učinke blokira N-metilskopolamin, tako da nastupa samo još središnji (koji povisuje krvni tlak) učinak arekolina. Taj središnji učinak blokiraju moždani prethodni antimuskarinici.
Metoda:
Samci štakori težine 300 g narkotiziraju se s uretanom (1,2 g/kg) i.p. Traheju se inkubira, životinjama se daje umjetno disanje smjese zraka i kisika (80 podizaja u minuti). Krvni tlak registrira se nakon kanuliranja A. carotis preko registratora tlaka (Bell i Howell, tip 4-327-I). Ispitne tvari apliciraju se preko V. jugularis (0,5 mola/kg). Prije početka pokusa životinje dobiju 0,5 mg/kg N-metil-skopolamina. Aplikacije arekolina vrši se (svaki puta 0,3 mg/kg) u razmaku po 15 minuta. Nakon 2 usporedbene vrijednosti, svaki puta prije ponovne aplikacije arekolina, ubrizga se ispitnu tvar s rastućim doziranjem.
Postignuti rezultati uspoređuju se s prosječnim polaznim vrijednostima i odredi se % inhibicije. Vrijednosti dobivene ispitivanjem s arekolinom navedene su u tablici 2.
C) Utjecaj na pamćenje u Morrisovom vodenom labirintu
Istraživanje se provodi upotrebom vodenog labirinta kojeg je opisao R.G.M. Morris u Learn Motive 12, 239-249 (1981) po tamo opisanoj provedbi pokusa.
Štakori stari 24 mjeseca sa smetnjama u učenju (n = 7/skupini) dobiju 1. dana 0,2 mg/kg spoja D subkutano, druga skupina tih životinja dobije fiziološku otopinu kuhinjske soli (s.c.). Skupine, se promatraju 4 dana u Morrisovom vodenom labirintu.
Iz tijeka dobivenih krivulja prikazanih na slici 1 vidi se da davanje spoja S uzrokuje poboljšanu sposobnost pamćenja životinja u usporedbi sa životinjama koje su dobile samo fiziološku otopinu kuhinjske soli, i kojima starost ometa učenje. Tako se npr. drugog dana smanji latentno vrijeme za približno 50%. Za 4 dana životinje obrađene s tvari D postižu jednaku razinu kao i kontrolne životinje skupine mladih štakora (n = 7/skupini), koji su dobili samo fiziološku otopinu kuhinjske soli. Taj učinak M2-antagonista prema izumu je iznenađujući, jer je za M2-selektivan antagonist pirenzepin opažena slabija sposobnosti učenja i sposobnosti pamćenja (A.J. Hunter i F.F. Roberts, Pharmacol. Biochem. in Behavior Vol. 30, 519523 (1988), naslov: "The effects of pirenzepin on spatial learning in the Morris Water Maze"). O sličnim negativnim opažanjima kod selektivnih tvari, kao skopolamina ili atropina; pišu također i A.J. Hunter, F.F. Roberts i C.A. Tutty u Br. J. Pharmacol. 87, 41P, 1986; R.J. Sutherland, I.Q. Wishaw i J.C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psysiol. Psychol. 96, 563-573 (1982) i Wihaw, Behav. Neurosci. 99, 979-1005 (1985).
U skladu s gornjim izvedbama ispitali smo slijedeće spojeve:
A=5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksobutil]etila-mino]-propil-1-piperidinil]acetil-6H-pirido[2,3-b]-[l,4-benzodiazepin-6-on,
B=5,11-dihidro-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil]etil-amino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4-benzodiazepin-6-on,
C=5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(2,2-dimetil-1-oksopentil]etil-amino]-butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4-benzodiazepin-6-on,
D=5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1oksopentil]etil-amino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2, 3-b]-[1,4-benzodiazepin-6-on,
E=5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-oksopropil]etil-amino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[1,4-benzodiazepin-6-on,
F=5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil]etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4-benzodiazepin-6-on,
G=5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksobutil]etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on,
i usporedili sa slijedećim tvarima:
H=11-[[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]acetil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (vidi USPS br. 4,550,107),
I=11-[[4-[4-(dietilamino)butil)-1-piperidinil]acetil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (vidi EP-A2-0 312 895),
iz EP-A1-= 402 734:
J = 5,11-dihidro-11-[1-okso-6-(1-piperidinil)-4-heksil-1-il]-6H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodiazepin-6-on,
K=(+)-9-klor-11-[[2-[(dietilamino)metil]-1-piperidinil]-acetil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on,
L=5,11-dihidro-11-[[[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil]etil]amino]karbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on-metansulfonat,
M=5,11-dihidro-11-[[3-[3-(1-piperidinil)-1-propil]-1-piperidinil]karbonil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-6-on,
N=4,9-dihidro-3-metil-4-[[4-][3-(1-piperidinil)-1-propil]-1-piperidinil]acetil]-10H-tieno[2,3-b]-[l,5] benzodiazepin-10-on,
O = 5,11-dihidro-11-[1-okso-6-(1-piperidinil)-1-heksil)-1-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on,
P=4,9-dihidro-3-metil-4-[6-heksahidro-1H-1-azepinil)-1-okso-4-heksil-1-il]-10H-tieno[3,4-b]-[1,5] benzodiazepin-10-on,
Q=11-[4-[3-(dietilamino)metil]-4-morfolinil]-1-okso-1-butil]-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-10-on,
R=5,11-dihidro-11-[[[2-(1-metil-2-pirolidinil)etil]metil-amino]acetil-6H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on,
S=5,11-dihidro-11-[[[2-(1-metil-2-heksahidro-1H-2-azepinil)-etil]-metilamino]acetil-6H-pirido[2,3-b]-[1,5] benzodiazepin-10-on.
Rezultati su navedeni u slijedećim tablicama 1 i 2.
Tablica 1
Ispitivanje vezanja receptora in vitro
Rezultati:
[image]
Tablica 2
Penetracija središnjeg živčanog sustava in vitro (štakor)
[image]
Kako se vidi iz tablice l, navedeni spojevi od A do G pokazuju izvanrednu selektivnost M1/M2 u području 10-35. Taj omjer znači da su navedeni spojevi visoko M2-selektivni i stoga mogu blokirati presinaptičke M2-receptore u mozgu, i to u području doza u kojima nema utjecaja na Ml-receptore. Suprotno tome, usporedbene tvari H do S pokazuju samo umjerenu M1/M2 selektivnost s omjerom selektivnosti ispod 6,6. Usporedba tih vrijednosti selektivnosti pokazuje da novi diazepinoni opće formule I jako nadmašuju usporedbene tvari.
Glavna pretpostavka za upotrebljivost spojeva za liječenje bolesti središnjeg živčanog sustava je moždana tranzitivnost tvari. Prethodno opisani pokusni model za dokaz penetracije središnjeg živčanog sustava jasno pokazuje (vidi tablicu 2) da su tvari A do G sposobne inhibirati središnje učinke posredovane s arekolinom. Tu činjenicu se može objasniti samo na osnovi dobre tranzitivnosti središnjeg živčanog sustava. Suprotno tome ispitane usporedbene tvari H, K, Z i O s vrijednostima ED50 iznad 10 mg/kg (i.v.) ne djeluju na povećanje krvnog tlaka posredovanog arekolinom. Time je jasno dokazano da ti spojevi pokazuju bitno slabiju penetraciju u središnji živčani sustav.
Slijedeći primjeri potanja objašnjavaju izum.
Primjer 1
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksobutil]etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]
-benzodiazepin-6-on
1,48 g (0,01 mola) klorida 2,2-dimetilmaslačne kiseline otopljenog u 20 ml tetrahidrofurana dokaplje se uz miješanje pri sobnoj temperaturi k otopini od 4,2 g (0,01 mola) 5,11-dihidro-11-[[4-(3-etilamino)propil-1-piperidinil]-acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepin-6-ona u 2 ml trietilamina u 150 ml tetrahidrofurana. Za završetak reakcije otopinu se miješa još 1 sat pri 50°C. Nakon hlađenja izlučeni trietilamin-hidroklorid se odvoji filtracijom i filtrat se ispari do suhog na rotacijskom isparivaču na vakuumu vodene sisaljke. Za čišćenje ostatak se otopi u etilesteru octene kiseline. Otopinu u etilesteru octene kiseline protrese se dva puta s 10%-tnom solnom kiselinom, organsku fazu se odvoji a vodenu fazu se zaluži dodatkom koncentriranog amonijaka. Zatim se vodenu fazu ekstrahira dva puta s etilesterom octene kiseline. Organsku fazu se osuši iznad natrijevog sulfata i ispari u vakuumu do suhog. Dobiveni ostatak kristalizira digeriranjem u etilesteru octene kiseline. Dobiju se benzbojni kristali s talištem 136-138°C.
Iskorištenje: 2,4 g (46,2% od teorijskog).
Primjer 2
5,11-dihidro-11-[[4-(3-[(benzoil)-etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6
-ondihidroklorid
Pripremljen analagno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido] [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida benzojeve kiseline. Slobodnu bazu otopi se u etilesteru octene kiseline i dodatkom eterske solne kiseline istaloži se dihidroklorid. Prekristalizacijom iz etanola dobije se željeni spoj s iskorištenjem od 62%.
Bezbojni kristali s talištem 152-154°C (etanol).
Primjer 3
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(metoksibenzoil)etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-ondihidroklorid
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino)-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 4-metoksibenzojeve kiseline. Slobodnu bazu otopi se u etilesteru octene kiseline i dodatkom eterske solne kiseline istaloži se dihidroklorid. Prekristalizacijom iz etanola dobije se željeni spoj s iskorištenjem od 81%.
Bezbojni kristali s talištem 163-165°C (etanol).
Primjer 4
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(3,4-dimetoksibenzoil)-etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzo-di-azepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]-propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 3,4-dimetoksibenzojeve kiseline. Slobodnu bazu otopi se u etilesteru octene kiseline i dodatkom eterske solne kiseline istaloži se dihidroklorid.
Iskorištenje: 78% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 160-162°C (etanol).
Primjer 5
5,11-dihidro-11-[[4-[3-((fenilacetil)etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin
-6-on-dihidroklorid
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]-propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida fenilacetilklorida. Slobodnu bazu čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Merck. 30-60 µn) s mješavinom etilestera octene kiseline i metanola (98:2) kao sredstvom za ispiranje i zatim se obradom s eterskom solnom kiselinom prevede dihidroklorid.
Iskorištenje: 24% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 149-152°C (etanol).
Primjer 6
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(acetil)etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino)-propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i acetilklorida s iskorištenjem 56 % od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 178-180°C (etilester octene kiseline).
Primjer 7
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzo-di-azepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,12-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]propil)-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenjem 61% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 154-155°C (etilester octene kiseline).
Primjer 8
5,11-dihidro-11-[[2-[2-(benzoil)metilamino]etil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Smjesu od 9,5 g (0,033 mola) 11-(kloracetil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona, 9,8 g (0,04 mola) 2-[2-(benzoil)metilamino]etil-1-piperidina, 4,2 g (0,04 mola) natrijevog karbonata i 300 ml acetonitrila grije se 10 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu filtrira i filtrat se ispari u vakuumu do suhog. Dobiveni sirov proizvod očisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Raker, 30-60 µm) i s mješavinom od metilen-klorid/metanol/ cikloheksan/amonijak/octeni ester = 68:15:15:2:500 kao sredstvom za ispiranje.
Bezbojni kristali s talištem 115-130°C.
Iskorištenje: 3,8 g (28% od teorijskog).
Primjer 9
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[2,2-dimetil-1-okso-pentil]etilamino]-propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzo-di-azepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetilvalerijanske kiseline s iskorištenjem 62% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 138-140°C (dietileter).
Primjer 10
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil]-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenjem 77% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 168-170°C (etilester octene kiseline).
Primjer 11
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksobutil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][l, 4]-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetil-maslačne kiseline s iskorištenjem 36% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 173-174°C (diizopropileter).
Primjer 12
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetil-valerijsnake kiseline s iskorištenjem 70% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 172-173°C (etilester octene kiseline).
Primjer 13
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(ciklopropilkarbonil)etil-amino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodiazepin-6-ona i klorida ciklopropan-karboksilne kiseline s iskorištenjem 76% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 136-138°C (dietileter/etilester octene kiseline).
Primjer 14
5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenjem 23% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 177-179°C (acetonitril).
Primjer 15
5,11-dihidro-9-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-9-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetil-valerijanske kiseline. Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Merck, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/amonijak (10:0,1) kao sredstvom za ispiranje. Iskorištenje 48% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 150-152°C (dietilster).
Primjer 16
5,11-dihidro-9-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksobutil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-9-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetilmaslačne kiseline. Bazu se očisti kromatografijom na silika gelu (tvrtke Merck, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/amonijak (10:0,1) kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje 54% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 123-125°C (dietileter).
Primjer 17
5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksobutil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1, 4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetil-maslačne kiseline. Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/amonijak (10:0,1) kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje 41% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 97-99°C (etilester octene kiseline).
Primjer 18
5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(etilamino]propil)-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetil-valerijanske kiseline. Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/amonijak (10:0,1) kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje 28% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 83-85°C (etilester octene kiseline).
Primjer 19
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-okso-4-penten-1-il)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz klorida 2,2-dimetil-4-pentenske kiseline i 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona. Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/metanol/cikloheksan/amonijak (8:1:1:0,1) kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje 88% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 157-158°C (dietileter).
Primjer 20
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(cikloheksilkarbonil)-etil-amino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida cikloheksankarboksilne kiseline. Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/metanol/cikloheksan/amonijak (8:1.1:0,1) kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje 70% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 162-163°C (dietileter).
Primjer 21
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil)-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida valerijanske kiseline. Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/metanol/cikloheksan/amonijak (8:1.1:0,1) kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje 73% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 150-520°C (dietileter).
Primjer 22
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(1-oksobutil)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida maslačne kiseline. Čišćenje kromatografijom na silika gelu analogno primjeru 21.
Iskorištenje 75% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 152-154°C (dietileter).
Primjer 23
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(1-oksopropil)etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida propionske kiseline. Čišćenje kromatografijom na silika gelu analogno primjeru 21.
Iskorištenje 77% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 141-143°C (dietileter).
Primjer 24
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(1-oksopropil)etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida propionske kiseline. Čišćenje kromatografijom na silika gelu analogno primjeru 21.
Iskorištenje 50% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 123-125°C (dietileter).
Primjer 25
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(1-oksobutil)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin
-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida maslačne kiseline. Čišćenje kromatografijom na silika gelu analogno primjeru 21.
Iskorištenje 61% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 174-175°C (dietileter).
Primjer 26
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(1-oksopentil)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin
-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida valerijanske kiseline. Čišćenje kromatografijom na silika gelu analogno primjeru 21.
Iskorištenje 77% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 167-168°C (dietileter).
Primjer 27
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(1-metilcikloheksilkarbonil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Otopinu od 313 mg (2,2 mmola) 1-metilcikloheksan-karboksilne kiseline i 340 mg (3,0 mmola) N,N’-karbonil-diimidazola u 20 ml tetrahidrofurana grije se uz miješanje 1 sat pri 45°C. Zatim se doda 920 mg (2 mmola) 5, 11-dihidro-8-klor-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i reakcijsku smjesu miješa se još 2 sata pri 45°C. Po završetku reakcije reakcijsku smjesu izlije se u zasićenu otopinu natrijevog klorida, organsku fazu se odvoji i ispari do suhog u vakuumu. Dobiveni ostatak se podijeli između vode i etilestera octene kiseline i fazu u etilesteru octene kiseline zatim se ispari u vakuumu. Dobiveni sirov proizvod čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/metanol/amonijak (9:1:0,1). Željeni spoj dobije se kao amorfni proizvod s iskorištenjem 130 mg (11% od teorijskog.
Vrijednost Rf u tankoslojnom kromatogramu: 0,4 (pločice CD: silika gel tvrtke Merck; sredstvo za ispiranje: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amonijak = 680:150:150:20).
Primjer 28
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(triciklo[3,3,1,13,7]dec-1-il-karbonil)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida triciklo-[3,3,1,13,7]dekan-1-karboksilne kiseline s iskorištenjem 20% od teorijskog. Čišćenje kromatografijom na silika gelu (tvrtke Baker, 30-60 µm) s mješavinom od etilester octene kiseline/cikloheksan/metanol/amonijaka (80:10:10:1) kao sredstvom za ispiranje.
Vrijednost Rf u tankoslojnom kromatogramu: 0,65 (pločice CD: silika gel tvrtke Merck; sredstvo za ispiranje: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amonijak = 680:150:150:20).
Primjer 29
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)-etil-amino]butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
-benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-5H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenje 62% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 206-207°C (etilester octene kiseline).
Primjer 30
5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(ciklopropilkarbonil)-etilamino]-butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida ciklopropankarboksilne kiseline s iskorištenje 67% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 202-204°C (etilester octene kiseline).
Primjer 31
5,11-dihidro-11-[[4-[(2,2-dimetil-1-oksobutil)etilamino]-butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodi-azepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetilmaslačne kiseline s iskorištenje 64% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 153-155°C (detileter).
Primjer 32
5,11-dihidro-11-[[4-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)etilamino]-butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetilvalerijanske kiseline s iskorištenje 69% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 168-169°C (etilester octene kiseline).
Primjer 33
5,11-dihidro-11-[[4-[(3,4-dimetoksibenzoil)etilamino]butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 3,4-dimetoksibenzojeve kiseline s iskorištenje 67% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 132-135°C (etilester octene kiseline).
Primjer 34
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[(2,2-dimetil-1-okso-propil)-etilamino]butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[4-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenje 55% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 205-207°C (etilester octene kiseline).
Primjer 35
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[(2,2-dimetil-1-okso-pentil)-etilamino]butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[4-[(etilamino]butil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2, 2-dimetilvarijanske kiseline s iskorištenje 60% od teorijskog:
Bezbojni kristali s talištem 149-151°C (etilester octene kiseline).
Primjer 36
4,9-dihidro-3-metil-[[4-[(3-2,2-dimetil-1-oksobutil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-10H-tieno-[3,4-b]
[1,4]benzodiazepin-10-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 4,9-dihidro-3-metil-4-[[4-[3-[(etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-ona i klorida 2,2-dimetilmaslačne kiseline s iskorištenje 19% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 207-208°C (acetonitril).
Primjer 37
4,9-dihidro-3-metil-[[4-[4-3[2,2-dimetil-1-oksopropil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-10H-tieno-[3,4-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 4,9-dihidro-3-metil-4-[[4-[3-[(etilamino)propil]-1-piperidinil]acetil]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenje 29% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 188-189°C (acetonitril).
Primjer 38
5,11-dihidro-11-[[4-[2-(benzoil)metilamino]etil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[2-[(metilamino)etil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i benzoilklorida s iskorištenje 80% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 120-122°C (etilester octene kiseline).
Primjer 39
5,11-dihidro-11-[[4-[[(acetil)metilamino]metil-1-piperidinil]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[-(metilamino]metil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i acetilklorida s iskorištenje 83% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 242-243°C (etilester octene kiseline).
Primjer 40
3-klor-4-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)metilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-1-metil-1,4,9,10-tetrahidro
-pirolo-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 3-klor-4-[[4-[3-[(etilamino]propil)-1-piperidinil]acetil-1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-ona i klorida pivalinske kiseline s iskorištenje 42% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 150-151°C (etilester octene kiseline).
Primjer 41
6,11-dihidrp-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)etilamino)-propil-1-piperidinil]acetil]-1-metil-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 6,11-dihidro-11-[[4[3-[(etilamino)propil-1-piperidinil]acetil]-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetilvalerijanske kiseline s iskorištenje 44% od teorijskog.
Vrijednost Rf. u tankoslojnom kromatogramu: (pločice DC: silika gel tvrtke Merck; sredstvo ispiranje: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amonijak = 6, 8:1, 5:l, 5:0,2).
Primjer 42
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)-etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b-1,4]benzodiazepin-6-on
U otopinu od 0,52 g [4 mmola] 2,2-dimetilvalerijanske kiseline i 0,54 g (4 mmola) 1-hidroksibenzotriazola u 50 ml tetrahidrofurana doda se pri 0°C uz miješanje 0,82 g (4 mmola) N,N’-dicikloheksilkarbodiimida. Miješa se još 30 minuta pri istoj temperaturi i zatim se doda 1,8 g (4 mmola) 5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(etilamino) propil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona. Zatim se miješa još 12 sati pri sobnoj temperaturi. Nastalu dicikloheksilureu se odsisa i filtrat se ispari do suhog u vakuumu. Ostatak se očisti na silika gelu (tvrtke Baker) s mješavinom etilestera octene kiseline/metanola/cikloheksana/amonijaka = 8:1:1:0,1 kao sredstvom za ispiranje. Dobiju se bezbojni kristali s talištem 172-173°C (etilester octene kiseline).
Iskorištenje. 160 mg = 7% od teorijskog.
Ova tvar je u skladu sa svojim fizičko-kemijskim i sprektroskopskim podacima potpuno identična s tvari dobivenom u primjeru 12.
Primjer 43
5,11-dihidro-11-[[3-[3-[(benzoil)metilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirida[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6
-on
Pripremljen analogno primjeru 8 iz 11-(kloracetil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i
3-[3[(benzoil)metilamino]propil]piperidina. Čišćenje se provodi na silika gelu s mješavinom od metilenklorid/metanola = 99:1 kao sredstvom za ispiranje.
Iskorištenje: 43% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 172-173°C.
Primjer 44
5,11-dihidro-11-[[3-[3-[(acetil)metilamino]propil-1piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 8 iz 11-(kloracetil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i 3-[3[(acetil)metilamino]propil]piperidina. Čišćenje se provodi na silika gelu (tvrtke Baker) s metilenkloridom kojem se dodaju rastuće količine metanola.
Iskorištenje: 23% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 170-172°C.
Primjer 45
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)amino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]
benzodi-azepin-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,11-dihidro-11-[[4-[3-(aminopropil]-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona i klorida 2,2-dimetilvalerijanske kiseline s iskorištenje 64% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 150-152°C (etilester octene kiseline).
Primjer 46
5,10-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)-propil]-1-piperidinil]acetil]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
-6-on
Pripremljen analogno primjeru 1 iz 5,10-dihidro-5-[[4-[3-etilamino]propil]-1-piperidinil]acetil]-11H-dibenzo[b, e]-[1,4]diazepin-6-ona.
Čisti se kromatografijom na silika gelu (tvrtke Merck, 30-60 µm) s mješavinom etilester octene kiseline/amonijaka (10:0,1) kao sredstva za ispiranje.
Iskorištenje 53% od teorijskog.
Bezbojni kristali s talištem 124-126°C (dietileter).
Vrijednost Rf u tankoslojnom kromatogramu: 0,5 (pločice DC: silika gel tvrtke Merck; sredstvo za ispiranje: metilenklorid/cikloheksan/metanol/amonijak = 6,8:1,5:1,5:0,2.
U nastavku je opisano nekoliko primjera priprave farmaceutskih uporabnih oblika.
Primjer I
Tablete s 5 mg 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-okso-butil)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H
-pirido[2,3-b]-[1, 4]benzodiazepin-6-ona
Sastav:
1 tableta sadrži
aktivna tvar 5,0 mg
mliječni šećer 148,0 mg
krumpirov škrob 65,0 mg
magnezijev stearat 2,0 mg
220, 0 mg
Postupak priprave
Iz krumpirovog škroba grijanjem se pripremi 10%-tnu sluz. Aktivnu tvar, mliječni šećer i preostali krumpirov škrob se pomiješaju s gornjom sluzi, granulira se kroz sito širine oka 1,5 mm. Granulat se osuši pri 45°C, još jednom se prosije kroz gornje sito, pomiješa s magnezijevim stearatom i ispreša u tablete.
Masa tableta 220 mg.
Promjer: 9 mm.
Primjer II
Dražeje s 5 mg 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-okso-butil)etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]-6H
-pirido[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepin-6-ona
Tablete pripremljene u skladu s primjerom 1 prevlače se s prevlakom koja se sastoji uglavnom iz šećera i talka. Gotove dražeje poliraju se pomoću pčelinjeg voska.
Masa dražeje 300 mg.
Primjer III
Ampule s 10 mg s 5 mg 5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil]etilamino]propil-1-piperidinil]acetil]
-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona
Sastav:
1 ampula sadrži
aktivna tvar 10,0 mg
natrijev klorid 5,0 mg
dest. voda ad 1 ml
Postupak priprave
Aktivnu tvar i natrijev klorid otopi se u destiliranoj vodi i zatim se nadopuni do navedenog volumena. Otopinu se sterilno filtrira i puni u ampule volumena 1 ml.
Sterilizacija: 20 minuta pri 120°C.
Primjer IV
Čepići s 20 mg 5, 11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-1-oksopentil)etil-amino]-propil-1-piperidinil]acetil]
-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona
Sastav:
1 čepić sadrži
aktivnu tvar 20,0 mg
masa čepića (npr. Witepsol W 45®) 1680,0 mg
1700, 0 mg
Postupak priprave
Aktivnu tvar usitnjenu u finu prašinu suspendira se u talini mase za čepiće ohlađenoj na 40°C. Masu se lijeva pri 37°C u prethodno malo pothlađene kalupe za čepiće.
Masa čepića: 1,7 g.
Primjer V
Kapljice s 5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(2,2-dimetil)-1-oksopentil]etilamino]butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-ona
Sastav:
100 ml otopine kapljica sadrži:
metilester p-hidroksibenzojeve kiseline 0,035 g
propilester p-hidroksibenzojeve kiseline 0,015 g
anisovo ulje 0,05 g
mentol 0,06 g
čisti etanol 10, 0 g
aktivna tvar 0, 5 g
natrijev ciklamat 1,0 g
glicerin 15,0 g
destiliraba voda ad 100 ml
Postupak priprave
Aktivnu tvar i natrijev ciklamat otopi se u približno 70 ml vode i doda se glicerin. Ester p-hidroksibenzojeve kiseline, anisovo ulje i metanol otope se u eteru i tu otopinu doda se k vodenoj otopini. Na kraju se nadopuni s vodom na 100 ml i filtrira tako da nema lebdećih čestica.
Claims (9)
1. Kondenzirani diazepinoni opće formule I
[image]
naznačeni time, da
B predstavlja jedan od dvovalentnih stataka
[image]
a X, 1, m, n i R1 do R7 imaju slijedeća značenja:
X je skupina =CH ili, ako B predstavlja dvovalentni ostatak (S), također i atom dušika;
1 je cijeli broj 1, 2 ili 3;
m je cijeli broj 1 ili 2;
n je cijeli broj od 1, 2, 3 ili 4;
R1 predstavlja atom vodika ili ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma;
R2 predstavlja atom vodika, ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu s 1 do 8 ugljikovih atoma, ravnu ili razgranatu alkenilnu skupina sa 4 do 6 ugljikovih atoma, cikloalkilnu skupinu s 3 do 7 ugljikovih atoma, u datom slučaju supstituiranu s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, adamantilnu skupinu, fenilnu skupinu, u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije metilne ili metoksi skupine ili atomom halogenog, ili fenilalkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma u alkilnom dijelu, u datom slučaju supstituiranu na aromatu s metilnom ili metoksi skupinom ili atomom halogenog;
R3 i R4, koji mogu biti jednaki ili međusobno različiti, predstavljaju atome vodika ili halogenih ili metilne, etilne, metoksi ili etoksi skupine;
R5 predstavlja atom vodika ili klora ili metilnu skupinu;
R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili međusobno različiti, predstavljaju atome vodika ili alkilne skupine s 1 do 3 ugljikova atoma, a R7 dodatno također može predstavljati i halogeni atom, i njihove soli a anorganskim ili organskim kiselinama.
2. Kondenzirani diazepinoni opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
X je atom dušika,
B je dvovalentni ostatak (S),
1 je broj 2,
m je broj 1,
n predstavlja brojeve 3 i 4,
R1 je ravna alkilna skupina s 1 do 4 ugljikova atoma,
R2 je razgranata alkilna skupina sa 4 do 6 ugljikovih atoma, ciklopropilna, ciklobutilna, ciklopentilna, cikloheksilna, cikloheptilna, metilciklopentilna, metil-cikloheksilna, metilcikloheptilna ili adamantilna skupina,
R3 i R4 predstavljaju atome vodika ili jedan od tih ostataka predstavlja metilnu skupinu ili halogeni atom i
supstituent - (CH2)n-NR1-CO-R2 povezan je s položajem 4 piperidinilnog prstena,
i njihove soli a anorganskim ili organskim kiselinama.
3. Kondenzirani diazepinoni opće formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da R1 predstavlja etilnu skupinu, i njihove soli a anorganskim ili organskim kiselinama.
4. Slijedeći spojevi opće formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da su
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksobutil]etil-amino]propil]-1-piperidinil] acetil]-6H-pirido [2,3-b]-[1,4]- benzodiazepin-6-on;
5,11-dihidro-[[4-[3-f(2/2-dimetil-1-oksopentil]etil-amino]-propil]-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[14]-benzodiazepin-6-on;
5,11-dihidro-11-[[4-[4-[(2,2-dimetil-1-oksopentil]etil-amino]-butil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4J-benzodiazepin-6-on;
5,11-dihidro-8-klor-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-okso-pentil]etilamino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[l,4]-benzodiazepin-6-on;
5,11-dihidro-8-metil-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil]etil-amino]-propil-1-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b-[1,4]-benzodiazepin-6-on;
5,11-dihidro-11-[[4-[3-[(2,2-dimetil-l-oksopropil]etil-amino]-propil-l-piperidinil]acetil]-6H-pirido[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepin-6-on i
5,11 -dihidro-8-metil-11 -[[4-[3-[(2,2-dimetil-1 -okso-butil]etil-amino]-propil-1- piperidinil]acetil] -6H- pirido-[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepin-6-on;
i njihove soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
5. Fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama, naznačene time, da su soli spojeva prema zahtjevima 1 do 4.
6. Pripravci lijekova, naznačeni time, da pored uobičajenih nosača i/ili pomoćnih tvari sadrže barem jedan kondenzirani diazepinon prema zahtjevima 1 do 4 ili fiziološki podnošljivu sol prema zahtjevu 5.
7. Upotreba kondenziranih diazepinona prema zahtjevima 1 do 5, naznačena time, da se koriste za pripravu lijekova za liječenje poremećaja cerebralne prokrvljenosti uvjetovanih arteriosklerozom, odnosno za terapiju bolesti središnjeg živčanog sustava.
8. Upotreba kondenziranih diazepinona prema zahtjevima 1 do 5 i 7, naznačena time, da se koriste za pripravu lijekova za povišenje sposobnosti učenja i poboljšanje pamćenja.
9. Postupak za pripravu novih kondenziranih diazepinona opće formule I prema zahtjevima 1 do 5, naznačena time, da se
a) bazično supstituirani kondenzirani diazepinon opće formule II
[image]
u kojoj su X, B, 1, m, n i R1 definirani kao u zahtjevu 1, kemijski pretvori s karboksilnom kiselinom opće formule III
[image]
u kojoj je R2 definiran kao u zahtjevu 1, ili s njenim derivatom sposobnim za reakciju, u otapalu i pri temperaturi do vrelišta reakcijske smjese, ili
b) diazepinon opće formule IV
[image]
u kojoj su X i B definirani kao u zahtjevu 1, kemijski se pretvori s derivatom karboksilne kiseline opće formule V
[image]
u kojoj su 1, m, n, R1 i R2 definirani kao u zahtjevu 1 i Nu predstavlja nukleofilnu skupinu, u otapalu, i dobiveni spojevi opće formule I zatim se po želji rastavljaju na njihove diastereomere, odnosno enantiomerne oblike i/ili se dobivene soli prevedu u slobodne baze i/ili se dobivene slobodne baze prevedu u njihove kiselinske adicijske soli, naročito u njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112014A DE4112014A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
| YU32592A YU48645B (sh) | 1991-04-12 | 1992-03-30 | Kondenzovani diazepinoni i postupci za njihovo dobijanje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940753A2 true HRP940753A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=6429483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-325/92A HRP940753A2 (en) | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5641772A (hr) |
| EP (1) | EP0508370B1 (hr) |
| JP (1) | JPH0597845A (hr) |
| KR (1) | KR100196969B1 (hr) |
| AT (1) | ATE140004T1 (hr) |
| AU (1) | AU653802B2 (hr) |
| CA (1) | CA2065800A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ283399B6 (hr) |
| DE (2) | DE4112014A1 (hr) |
| DK (1) | DK0508370T3 (hr) |
| ES (1) | ES2090396T3 (hr) |
| FI (1) | FI97470C (hr) |
| GR (1) | GR3020860T3 (hr) |
| HR (1) | HRP940753A2 (hr) |
| HU (2) | HUT61301A (hr) |
| IE (1) | IE921147A1 (hr) |
| IL (1) | IL101560A (hr) |
| MX (1) | MX9201675A (hr) |
| NO (1) | NO180303C (hr) |
| NZ (1) | NZ242305A (hr) |
| PL (1) | PL169745B1 (hr) |
| RU (1) | RU2081870C1 (hr) |
| SG (1) | SG48793A1 (hr) |
| SI (1) | SI9210325A (hr) |
| SK (1) | SK279466B6 (hr) |
| TW (1) | TW205551B (hr) |
| YU (1) | YU48645B (hr) |
| ZA (1) | ZA922617B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP3638950B2 (ja) * | 1993-04-05 | 2005-04-13 | マンカインド コーポレイション | 神経障害の治療用ｍ▲下２▼レセプターリガンド |
| AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
| US20070105835A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kazantsev Aleksey G | Compositions and methods for modulating poly(ADP-ribose) polymerase activity |
| JP2010531854A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-09-30 | エーシー イミューン ソシエテ アノニム | 抗アミロイド剤としてのピレンゼピンおよびその誘導体 |
| KR102478480B1 (ko) | 2021-11-17 | 2022-12-19 | 주식회사 지농 | 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치 |
| KR20240109659A (ko) | 2023-01-04 | 2024-07-12 | 주식회사 다온정보기술 | 스마트기기를 이용한 스마트팜 제어시스템 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3735895A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3919076A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
-
1991
- 1991-04-12 DE DE4112014A patent/DE4112014A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-03-30 SI SI9210325A patent/SI9210325A/sl unknown
- 1992-03-30 YU YU32592A patent/YU48645B/sh unknown
- 1992-04-07 AT AT92105989T patent/ATE140004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-07 SG SG1996001728A patent/SG48793A1/en unknown
- 1992-04-07 DK DK92105989.5T patent/DK0508370T3/da active
- 1992-04-07 ES ES92105989T patent/ES2090396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 DE DE59206679T patent/DE59206679D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 EP EP92105989A patent/EP0508370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 TW TW081102753A patent/TW205551B/zh active
- 1992-04-10 PL PL92294184A patent/PL169745B1/pl unknown
- 1992-04-10 RU SU925011249A patent/RU2081870C1/ru active
- 1992-04-10 CA CA002065800A patent/CA2065800A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-10 HU HU9201247A patent/HUT61301A/hu unknown
- 1992-04-10 IL IL10156092A patent/IL101560A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 ZA ZA922617A patent/ZA922617B/xx unknown
- 1992-04-10 JP JP4089174A patent/JPH0597845A/ja active Pending
- 1992-04-10 NZ NZ242305A patent/NZ242305A/en unknown
- 1992-04-10 IE IE114792A patent/IE921147A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-10 MX MX9201675A patent/MX9201675A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 AU AU14814/92A patent/AU653802B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 NO NO921447A patent/NO180303C/no unknown
- 1992-04-10 FI FI921589A patent/FI97470C/fi active
- 1992-04-11 KR KR1019920006036A patent/KR100196969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 SK SK1111-92A patent/SK279466B6/sk unknown
- 1992-04-13 CZ CS921111A patent/CZ283399B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-25 HR HRP-325/92A patent/HRP940753A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,108 patent/US5641772A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 HU HU95P/P00158P patent/HU211156A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402217T patent/GR3020860T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6175015B1 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| KR920003980B1 (ko) | 축합 디아제핀온의 제조방법 | |
| WO2004043960A1 (en) | 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| HRP940753A2 (en) | Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion | |
| EP1615634B1 (en) | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| AU658533B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CA1311752C (en) | Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds | |
| US5756501A (en) | Saturated and unsaturated pyridazino 4,5-B! indolizines useful as antidementia agents | |
| SG181594A1 (en) | [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof | |
| US5610155A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
| SK5122001A3 (en) | 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders | |
| JPH0232074A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、それらを製造する方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPS624288A (ja) | 新規なジアゼピノン化合物 | |
| HU203347B (en) | Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |