TW205551B - - Google Patents

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經濟部中央標準局ΚΧ工消伢合作杜印製 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎之稠合型二氮雜革酮類，彼等之製 造方法，以及含有此等化合物而用於治療中樞神經糸統疾 病及用於促進腦部血液流動之藥劑。 帶有抗潰瘍性質及胃液分泌折制效果之稠合型二氮雜 革酮類化合物已由EP—A—39519及57428以 由美國專利3660380;3691159; 4213984 ;4213985 ;421〇 648 ; 4410527 ;4424225 ;4424222 及 4424226等獲知。 關於稠合型二氮雜革酮類化合物，EP—A— 15 6 19 1 (美國專利 4550107)及 EP — A — 3 1 2 8 9 5描述其化合物之藥理性質如何與前述公開文

獻之化合物的藥現性質完全不同，即，對心搏率之有利效 應可藉引入烷胺醯基或二烷胺醯基圍而加以引發。EP-A — 213293, EP-A-254955, EP-A

273239, EP-A306698, DE-A-3800986, DE-A- 3802334, DE-A -3819444, DE-A-3820346 及 DE-A—3820345内之化合物亦是如此。此等公告刊物 内之化合物適於充作迷走神經定調劑以治療人類心跳過缓 及過缓性心律不齊，以及充作獸用藥物，而此等用途乃由 於其對心搏率展現有利之效果以及對1液及唾液分泌缺乏 抑制效果，以及無放腫效果而來者。EP — A2 — 4 0 2 7 3 4記述稠合型二氮雜革酮可充作治療中樞神經 (請先閱請背而之注意事項外本 裝- 訂· 線< 本《张尺度边用中8困家標毕（CNS)TM規格（210x297公;《：) 81. 2. 20,000 五、發明説明e ) (請先閱讀背而之注意事項?}-填窍，|4 f 糸統及增進腦部血液流動用之藥劑。此等藥劑適用於老人 醫學及用於治療偏頭痛，此文獻内所掲示之許多化合物証 具有良好之C N S —可用性且因而可用於治療中樞神經糸 統疾病，尤其是Alzheimer氏病。 依據迄今所衍化之結構一活力方程式，一終結之鹼性 N —原子之存在於側鍵據發現為帶有高度M2—選擇力之 輦毒龄拮抗劑所必需者（參考US Patent 4550107，EP — A2 — A02734 及 Engel等人 於 Med. Chem. 32; 1718 (1989)内所描述者 )〇 令人驚奇的是：本發明者今發現到：對結合至二氮雜 革酮環之胺基氮原子之上之側鐽的终結鹼性氪原子施以醯 化之結果，會獲得具有高度親和力之M2_選擇性輦毒鹼 拮抗劑。 經濟部屮央梂準而貝工消赀合作杜印製 本發明之'^羧醯胺類化合物〃亦証實其所具之Μ 比率較先前所述之—選擇性拮抗劑為佳，即，本發 明之新穎化合物對Μ 2 —受體之結合親和力的有利比率遠 較對Μ;—受髏之結合親和力比率為高。 *Μ2-選擇力之觀點來看，本發明化合物可充作人 類及獸類藥物以治療心跳過緩以及過缓性心律不齊。由對 腦血液流動之有利效果來看，本發明化合物尤適用於老人 學以及治療偏頭病。動物實驗已証實（在大鼠内）：本發 明化合物會增加老動物之學習能力。 本發明之新穎二氮雜革酮類，在某些場合中，為高度 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CNS) Τ4規格（210x297公*) -5 81. 2. 20,000 Λ Γ) II 6 〇δ〇5ΐ 五、發明説明6 ) 親油性，因此，滿足了良好之腦-可用性之必要條件。同 時該高度親油性導致其在血液之濃度快速降落，此意即， 心搏率不受影鎏。具有有利之CNS—穿透力且同時具有 一 M2/Mi選擇力—選擇性拮抗劑尤適於治療中植 神經疾病，尤其是Alzheimer氏病。 本發明之稠合型二氮雜革酮類化合物乃如下通式I所 示者，

〇 U

式中B示下列諸二價基圍中之一 r 經濟部屮央標準局员工消1V合作社印製

(S) (T) (U) (V) 本紙張尺度边用中a Η家標準（CNS) TM規怙（210X297公;«：) 6 81. 2. 20,〇〇〇 肌5b: 五、發明説明紅） 而 (請先閲讀背而之注意事項冉填寫本( X, 1, m, η及R7至R7等之定義乃如下述： X示=CH —基圍或，若Β示二價基圍（S),則X亦可 示一氧原子； 1示一整數1，2或3 ; m示一整數1或2; η示由1至4之一整數， 只2示一氫原子或一直鏈型或支鐽型（：、2-«烷基， R a示一氫原子，一直鏈型或支鐽型烷基，一直鐽型 或支鏈型C4-5烯基，一 C3-7環烷基而任意被一 Cp 3烷基所取代者，一金剛烷基，一苯基而任意被 一或^丁甲基/或甲氣基或被一鹵素原子所取代者，或 示一苯烷基（其伸烷基部份帶有1至3個碩原子）而 在其芳基上任意被一甲基或甲氣基或被一鹵素原子所 取代者， Γ R 3及《4可相同或不同地示氫或鹵素原子或甲基，乙基， 甲氧基或乙氧基； 經濟部屮央標準局Α工消费合作社印si R 5示一氫原子或氯原子或一甲基， 尺5及尺7可相同或不同地各示氫原子或C 烷基，但 R4可額外地示一鹵素原子。 通式I之合宜化合物乃為那些，其中， X不一氮原子， B示二價基團（S )， 1示整數2， 本紙張尺度边用中B 8家«準(CNS) «Ρ 4規格（210X297公;¢) 81. 2. 20,000 五、發明説明（5 ) m示整數1 , η示整數3或4 , R 2示一直鍵型C 2-4烷基， R 2示一直鐽型C4-e烷基，一環丙基，環丁基，瑗戊基， 環已基，環庚基，甲環戊基，甲環己基，甲瓌庚基或 金剛烷基， R3及R4示氫原子或二者中之一示一甲基或一鹵素原子而 取代基一 （CH2) „-NR2 — C0 — R2則連接 至哌啶環之4一位置上。 尤合宜之化合物乃為那些化合物，其中，Rz示一乙 基者， 支鏈型烷基或烯基之例包括1一甲基一乙基，1， 1 —二甲基一乙基，1，1_三甲基一丙基，1, 1 一二甲 基一丁基，1，1, 3 —三甲基丁基，1—乙基一 1 一甲 經濟部屮央梂準而Κζ工消t合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項苏填寫本f 基一乙基，1—乙基一 1—甲基一丙基，1—乙基一 1_ 甲基一丁基，1一乙基一1， 3—二甲基一丁基，1一丙 基一1—甲基一乙基，1—丙基一 1 一甲基一丙基，1 — 丙基一 1-甲基一 丁基，1-,乙基一乙基，1，1-二乙 基一乙基，1,1一二乙基一丙基，1,1一二甲基一丁 基及1，1 一二甲基一丁一 3 —嫌基。 本發明亦關於由通式I化合與有機酸，例如與氫氣酸 ,氫溴酸，硫酸，反式丁烯二酸，順式丁烯二酸，蘋果酸 ，檸樣酸，酒石酸所形成之酸加成塩。 依照本發明，通式I所示之新穎的醯化二氮雜革類係 本紙張尺度边用中a Η家樣準（CNS) f 4規格（210X297公;¢) 8 - 81. 2. 20,000 05551 五、發明説明（δ ) 依下列方法製得者 A 6 Η 6 類 a)令如下式I I所示之經鹾取代之稠合型二氮雜革

〇

Ο II

(CH2)n 卞 Η

(II

R (請先閲讀背而之注意事項.朴塡寫木f ' (III) 經漪部屮央標準而A工消佾合作社印製 式中 X，Β, 1 , m , η及R2等之定義悉如前述，與如下 通式式I I I所示之羧酸起反應 〇 R2 - C - 〇Η 式中 R 2之定義同前，或與其反應性術生物起反應。 如通式I I I所示之羧酸的反應性衍生物例包括其酯 類，例如甲酯，乙酯或笮酯，其硫酯類，例如硫趕甲酯， 硫趕乙酯，其鹵化物，例如酸氮化物，其酐類及醯替咪哇 類。 此反應傜方便地於一溶劑（例如二氯甲烷，氣仿，四 氯化碩，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，苯，甲苯，乙睛或二 本紙張尺度边用中a S家標準（CNS) T4規怙（210X297公¢) 81. 2. 20,000 9

Λ 6 MG 經濟部中央梂準^只工消贽合作社印31 五、發明説明（7 ) 甲基甲醛胺）内，任意於一酸活性劑一脱水劑之存在下（ 例如於氣甲酸乙酯，亞硫醯氯，三氯化磷，五氧化二磷， N,N<—二環己基碩化二亞胺，N, N/—二環己基碩 化二亞胺/N-羥基丁二醯亞胺，N, N/-羧基二咪唑 或N, N / —亞硫醛基二眯唑或三苯膦/四氯化碩之存在 下），以及任意於一種無機鹼（例如碩酸納）或一種三级 胺（例如三乙胺或吡啶，彼等可同時兼作溶劑）之存在下 ，於一 25至150它間之溫度（但以由一 101C至所用 溶劑之沸點間之溫度為宜）進行。此反應亦可於不用溶劑 之情況下進行，再者，於反應期間形成之水分可藉共沸蒸 餾方法予以分離，例如，使用水分離器加入甲苯加熱或添 加一乾燥劑（例如硫酸鎂或分子篩）等方式為之。 舉例言之，此反應可藉用一種酸鹵化物，於惰性溶劑 (例如乙醚，甲苯，二氣甲烷等），於一 50*C至反應混 合物之沸點間之溫度（以0Ό至50 °C為宜），且宜於一 鹵化氫一結合劑（例如一種三级胺，碳酸鈉或磺酸鈣）之 存在下進行。不僅通式II之游離胺可予使用，而且藉加 入輔助性鹼而於原地釋出游離胺之塩類亦可予使用。 此反應可，例如，於醯替咪唑或碩化二亞胺之存在下 ，於一高沸點溶劑（例如二甲苯），於迴流溫度下進行。 b)令如下通式I V所示之二氮雜革類化合物 (請先閲誚背而之注意事項·再填寫木f、 本紙張又度逍用中B Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公;«：) 81. 2. 20,000 五、發明説明e

(IV) 式中， X及B之定義同前，受如下通式v所示之羧酸衍生物 的醛化反應 〇 II • C . (CH2)nTN，

(V) (請先閲讀背而之注意事項冉填寫本f、 經濟部屮央榇準/tjcs:工消费合作社印製 式中， 1，m，n, R’及R2等之定義悉如同前，而Nu示 一親核性基圍或移離基。 通式I V化合物與通式V之酸衍生物間之反應偽依已 知方式進行。移離基Nu係指一基圍，它乃與它所鍵結之 幾基共同形成一反應性羧酸衍生物。反應性羧酸衍生物之 例包括酸鹵化物，酯類，酐類或混合型酸酐，此等衍生物 之形成方式乃如由對應酸（Nu = 〇H)之塩類及酸氯化 物（例如磷醯氯，二磷醯四氣）或氯甲酸酯或N —烷基一 2—醯氣基吡啶錨塩所形成，後者係使通式V (Nu= OH)化合物與N —烷基—2 —鹵基吡啶鐵塩起反應而形 本紙張尺度逍用中a a家標毕(CNS) «Ρ4規格（210x297公龙） S1. 2. 20,000 -11 Λ 6 15 6 五、發明説明（9 ) 成者。 此反應宜用強無機酸（尤指二氡基磷酸）之混合型酸 酐而進行。此反應可任意於一種酸結合劑（質子接受劑） 之存在下進行，通宜之質子接受劑為鹼金屬碩酸塩或磺酸 氫鉀，三级有機胺（例如吡啶三乙胺，乙基♦二異丙基胺 ，4 一 （二甲胺基）吡啶）或氣化納。此反應係於 一 25t：至1301C間之溫度，於一惰性溶劑内進行。惰 性溶劑例包括氯化脂旋烴類（例如二氯甲烷，1，2 —二 氯乙烷）；開環型或環狀醚類（例如二乙醚，四氫呋喃或 1, 4 一二噁烷）；芳族烴類（例如苯，甲苯，二甲苯， 磷一二氯苯）；極性非質子性溶劑（例如乙睛，二甲基甲 醯胺或六甲基磷酸三醯胺）；或其混合物。反應時間由1 5分鐘至80小時，取決於所用之通式V醯化劑之型態及 數量，吾人不需要製造純淨型之通式V化合物，相反地， 通式V化合物可依已知方式於反應化合物由原地形成。 經濟部屮央榡準局A工消赀合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再蜞, 如此獲得之通式I所示的鹼類隨後可予轉化或其酸加 成塩，或假若獲得之産物為酸加成塩時，彼等可予將化或 游離鹼或其他生理上可接受之酸加成塩。 本發明之通式I所示的新穎稠合型二氮雜革類含有至 多二個獨立之鏡像重叠碩原子。受醯化之三環型化合物本 身可被認為進一步之鏡像重昼要素，此化合物可以二丁鏡 像對稱型態發生。三環化合物之性質乃決定是否在此中心 發生轉化所需之能量界線是如此之高以致於個別化合物在 室溫下安定且能加以單離。本發明者發現：在通式I化合 本紙張尺度逍用中a B家«毕（CNS)甲4規格（210x297公*) 12 81. 2. 20,000 Λ 6 Μ 6 05551 五、發明説明do) (請先閲讀背而之注意事項·再项窍木f, 物中，式中，X示一氮原子而與二氮雜革環相鄰之位置為 未經取代者，則所需之活化能量乃降低至非對映異構物不 能再被偵測之程度，更不必說於室溫下進行製備性單離了 〇 本發明之通式I所示之新穎裯合型二氮雜革類因此含 至多鏡像重昼中心，其中之一在某些狀況下，於周圍溫度 下，在結構上並不安定。 此類化合物，因此，可以多種非對映異構物及/或對 映體（+ ) —及（一）一型式存在。本發明亦包括個別之 異構物及與混合物。非對映異構物可依其不同之物化性質 ，藉例如由適宜之溶劑内行分级晶析，或高壓液相層離法 ，柱型層離法或氣相層離法而予以分離。 通式II化合物之任何消旋物可依已知方法予以裂解 ，例如藉使用一種旋光性酸，如（+ ) —或（一）一酒石 酸或其一衍生物，例如（+ ) -或（一）一二乙醯基酒石 酸，（+ ) —或（一)_酒石酸單甲酯或（+ ) —樟腦磺 酸。 經濟部中央標準局CX工消伢合作社印製 依據對映體分離之傳統方法，通式I所示之化合物的 消旋物乃與前述旋光性酸中之一，以等莫耳量，於一溶劑 由起反應，而獲得之晶狀非對映異構物塩類乃依具不同之 溶解度加以分離。此反應可於任何種類之溶劑内進行，只 要此溶劑能使塩類在其内所展示之溶解度有足夠大之差異 即可。吾人宜使用甲醇，乙醇或其混合物（其容積比乃例 如5 ◦ : 5 0 )。然後，將各旋光性塩類溶於水中，中和 本紙5民尺度逍用中S B家標毕(CNS)TM規格（210X29?公；«：) 81. 2. 20,000 五、發明説明（11 ) 以一種鹼（例如碩酸鈉或磺酸鉀），依此方式，對應之游 離化合物乃以（+ ) —或（一）一型式獲得。 假若前述之合成方法係於僅用一對應之對映體之狀況 下進行時，則僅有通式I之單一對映體或二旋光性非對映 異構化合物之一混合物告獲得。 通式II之起始化合物可依下列方式製得例如： 使如下通式VI所示之一種（胺烷基）吡啶 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本f

經濟部屮央梂準鈞A工消费合作社印製 式中，η及之定義同前（此類化合物可由文獻獲 知，且在某些場合中，可由市面購得），依己知方法，受 丁氧羰化，由此形成通式VII之化合物

依已知方法，對此等化合物施以催化性氫化作用，例 如，於氣化氫之乙醇溶液内，使用氣化鉑（四價）作為觸 媒（參照 F . F . Blicke et al., J.Org. Chemistry -^-6 : 3 2 5 8 ( 1 9 6 1 ))或於冰醋酸内，於氣化齡 本紙張尺度边用中a a家«準(CNS) τ4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 Λ Γ» Π 6 立、1?叨祝η/〗12 ) (E價）之存在下進行上述作用（參考W. F. Minor et al·’ J. Med. Pharm.Chem.5 :96， 1 0 5 f f ( 1962)及A. H. Sommer et al. ， J. Amer. Chem. soc* Z_5_： 57，58ff (1753))，得如下通 式VI I I所示之化合物 CH. (CH2)n-N - CO - 0 - C - CH. (VIII) (請先閲請背而之注意事項^Γ^

N- I H R· CH. 此類化合物隨後乃與如下通式I X所示之鹵醯基化合 物起反應

〇 II NH _ C

B IX) r 經濟部屮央標準局β工消赀合作社印製

X 0

N C - (CH2)mHal 式中，A, B及m之定義同前，而Ha I示一氣，溴或确原 子 本紙張尺度逍用中Η因家«毕(CHS) Ή規格（210x297公《:) 81- 2. 2〇,〇〇〇 Λ 6 II 6 五、發明説明α3) 此胺化反應係於一惰性溶劑内，於一 1 〇 *〇至所用溶 劑之沸點間之溫度，宜用至少二莫耳量之如通式VIII 所示之二级胺及一輔助鹼而進行。溶劑例包括鹵代烴類（ 例如二氣甲烷，氣仿，或二氣乙烷）；開環型或環狀醚類 (例如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷）；環旋烴類（例如苯 ，甲苯，二甲苯，氯苯或吡啶醇類（例如乙醇或異丙 醇）；酮類（例如丙酮）；乙睛，二甲基甲醯胺或1，3 -二甲基-2-眯唑烷酮。輔助性鹼之例包括三级有機鹼 (例如三乙胺，Ν—甲基哌啶，二乙基苯胺，吡啶及4一 (二甲胺基）吡啶），或無機鹼（例如鹼金屬或鹼土金屬 之碩酸塩或碩酸氫塩或之氫氧化物或之氣化物）。若必要 時，此反應可藉加入齡金屬碘化物而加速進行。 於此方式中，如下.通式X所示之化合物 (請先閲讀背而之注意事項存塡窍米f、

ΤΛ CH. 經濟部屮央標準>ί<;Α工消伢合作社印Μ

〇=C-(CH2)nTN

(CHq) -N-CO-O-C-CH. 2 n I, I · (X)

R CH. 及告獲得，其中，基圍B, X，R7及m與n等之定 義悉如前述，且由此式（X)化合物，第三丁氣羰基乃依 B知方法，例如於冰醋酸内使用氫溴酸而予以裂解，由此 形成如通式I I所示之化合物。 本紙張尺度边用中a明家標毕(CNS) 規格（210X297公*) S1. 2. 20,000 Λ 6 It 6 五、發明説明（14) 式I I所示之活化羧酸係依文獻内所知悉之方法，方 便地於反應混合物内獲得。 通式I V所示之二氮雜草酮係由文獻獲知（參考E P -A-39519 ; EP-A-39519 ; DE-C — 1 179943 及 120468 〇；F. Hunzicker et al .，Arzneim-Forsch 1 3 :324 (1963) ) 〇 通式V之主羧酸衍生物，其中，Nu示一烷氧基者， 係依如下方式製得：令通式VIII所示之經取代哌啶基 與對應之鹵基烷羧酯，於任意使用額外之輔助胺（例如三 乙胺）或觸媒（例如Triton B)之狀況下起反應。皂化 生成之酯類，例如使用氫氧化鋇溶液來皂化，得通式V之 羧酸，其中，Nu示一羧基者，依此方式獲得之羧酸其後 乃充作製造帶有其他親核性基圍之衍生物的起始物，此衍 生物之例乃如式V之酸鹵化物。 本發明亦關於藥學組成物，它含有一種以上之如通式 I所示之稠合型二氮雜革酮類化合物或其生理上可接受之 塩類。 經濟部屮央榀準局κχ工消合作社印製 (請先WI讀背而之注意事項再填窝表f, 為達成此目的，通式I化合物可依已知方法予以摻入 傳統之藥學製劑内，此等製劑之例乃如溶液，栓劑平面（ 裸）錠或加衣錠，膠囊或輸注液。其每日劑量通常介於 〇.02至5mg/kg,宜介於0. 02至2. 5mg /kg,尤宜介於◦· 05至1. 〇mg/kg體重，該 每曰劑量可任意予以分成數次作為單一劑量服用（以1至 3次為宜），以獲致所欲之結果。 本紙尺度逍用中_ Η家標準(CNS) T4規格（210X297公址） -17 - 81. 2. 20,000 Λ 6 II 6 經濟部屮央標準灼Α工消#合作杜印製 五、發明説明（15 ) 如前所述，通式I所示之經鹼取代之稠合型二氮雜革 酮及其酸加成塩具有有價值之性質；如此，彼等對心臓 M2-受體具有有利之選擇力，因此可在人用及獸用醫藥 内充作迷走種經定調劑以治療心跳過缓及過缓性心律不整 0 由van Charldorp及 van Zwieten所作之研究（參 K.J. van Cha r1 dorp and Ρ·Α. van Zwietin Di sserta-t i on 、、Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System " Amsterdam 1988;K.J.van Char 1 dorp ，D.Daridesko and P . A . Van Zwietin，Eur. J· Pharmacol 150 : 197-199( 1988) ;K · J·van char 1 dor- P and P . A . van Zw i t en.Naunyu Schm i edeberg * s Arch. Pharmacol .339： 403-408 (1 987 ))得知：負責血管收縮而 在顧底動脈内之輦毒受體乃靥1^2—型。因此，吾人可期 待：M2_拮抗劑會弛缓腦血管，由而增加血流動量。 可在大腦血管内測知之輦毒受體抑制乃導致血管收縮 可受到防止，且獲致由動脈硬化所引發之大腦血液流動失 調症之正常化上的改良。本發明化合物尤適於改良或正常 化由動脈硬化所引發之大腦血液流動失調症。 通式I之許多化合物由於具有高度之親油性，展示良 好之CNS —可用性，因此額外適於治療中樞神經条統疾 病.尤其是Alzheimer氏病。在Alzheimer氏型老年廢呆症 中，膽鹼激性神經軸之變性，尤其在海馬組織及腦皮層投 影之場合中，會導致神經傳遞者乙醯膽鹼之釋出減少。然 (請先閱請背而之注意事項，#堝巧，本f 本紙Λ尺度遑用中a Η家«準（CNS) T4規格（2丨0x297公;it) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η 6 經濟部屮央柹準局EX工消#合作社印製 五、發明説明（16 ) 後，前神經鍵自動受體受阻滞，使得負性回頷機構中斷， 而該回饋機轉係被神經傳遞者蓮用在寂靜之完整神經原上 ，由而引起乙醯膽鹼之釋出增加，且，結果，引起後神經 鐽受體受到剌激（D.C· Mash, D.L. Flyun and L.T.Potter， Science 228 · 115-117(1985) ；Ε·Κ.Perry e t a 1 .. Can. J. Neurol . Sc i· 13 :521_527(1986);M.Sarter et al. , TINS 11:13-17(1988))。因此，本發明化合物 適用於老人病學，且重大地改進學習能力及注意能力。 為欲証明本發明化合物對大腦血液流動展示有利之效 果，吾人乃進行下列試驗： A.結合至螢羞夸餺的研究 取雄性 Wistar 大鼠（Chbb :TH0M種，1 8 0 _ 2 2 ◦體重），藉對其頸背施以一重擊而殺死之。取出其 大腦皮質，心臓及唾腺，經清洗後，將之置於2 0倍容量 之HEPES —缓衝液（20mM4 — （2 —羥乙基）一 1 一哌陡乙礎酸，100mM氣化鈉，l〇mM氣化錢， PH7. 5)内，使用Ultra-Turax裝置（一種均化器） ，以6 ◦ g之最大轉動速率加以均。將均化物依據其原本 之組織量稀釋至1 : 500。在進行結合試驗時，取結 合至皮質之M/ —受體之〔3H〕pirenzepine(3. 2 2 TBq/mmojn InM及供結合至心臓及埵腺之〔 3H〕NMS - (3H — N — 甲基東莨菪鹼 0. 3nM ( 2. 64TBq/mm〇i),於周圍溫度下孵化40分 (請先閱筇背而之注意事喟朴填寫未(、 本紙Λ尺度边用中B國家榣準(CNS)T4規格(210乂297公龙) 81. 2. 20,000 Λ (5 It 6 ,0咖 五、發明説明α7) 鐘，而在使用〔3H〕pirenzepine之場合中，孵化90分 鐘，而在使用〔3H〕NMS之場合中，則孵化40分鐘 ，在各場合中，使用取自心臓，唾腺及皮質之蛋白質分別 各0· 35, 0. 30及◦. 20mg作為每樣品（ 0 . 5 m又）。藉Sowry等人方法測定蛋白質濃度（J . Biol.Chem._il : 265 )。孵化终結後，使用 Shatron Cell Harrester (一種細胞收集器），令孵化物快速濾 過一玻璃纖維濾墊。經清洗濾器二次後（以約3 液體 清洗10秒），將濾液置於空氣中乾燥，填入迷你型玻瓶 内，以4m5閃爍液體加以振盪，使用Pachard4 6 0 C 裝置，以45_5〇%收率，計算具閃爍數。所有之試驗 進行三次。非結合性結合力之定義為於1 wM ( —）_3 一奎寧基苄醇塩之存在下所展現之放射量。藉電腦輔助之 非腺型最少方陣曲線適當方法分析結合數據（He inzel， 經濟部屮央榀準局£3：工消伢合作杜印製 G. 1 982 » i η Pharmacokinetics during Drug Develope-ment ： Data Analysis and Evaluation Techniques ， eds . G. Bozler and J. M. van Rossum (Gustav~Spr i ~ nger-Verlag) .page 2 07 ) 〇 依照 Cheny and Prusoff ( B i _ ochem· Pharmacol. @:3099(1973))計算解離常數 Ki。其 結果乃列示於表1内。 B ·對中椐所展現^活力的研究 原理：

Arecoline對中樞及周圍活性組份。其周圍效果（低 本紙張足度边用中曲國家«準（CNS) T4規格(210X297公：¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Η6 五、發明説明as) 血壓）被ν—甲基東莨菪鹼所阻斷，因此 ,a reco 1 i ne只 展現其中植效果（高血壓），大腦可用性抗輦毒劑會阻斷 此中植效果： 方法： 取體重達300g之雄性大鼠，經由腹脈内注射胺甲 酸酯（1. 2g/kg)而予以麻醉。將其氣管孵化，使 動物呼吸空氣/氣氣混合物（每分鐘呼吸8 0次）。俟將 導管插入頸動脈後，藉一壓力記錄器之助（Bell and Howell Type 4 -327- 1)記錄其血壓。經由頸靜脈 投服試驗物（◦. 5m〇i/kg)。於試驗前始前，先 使動物服用N —甲基一東莨菪鹾◦. 5mg/ks。毎隔 15 分鐘投服 arecoline (劑量 0. 3mg/kg)。俟 2比較值後，於投服areco line前5分鐘，將試驗物之注 射量漸漸增加。 將獲得之結果與起始值作比較，並以抑制百分率值之 方式加以測定，表2含有於arecoline試驗内所發現之值 (請先閲誚背而之注意事項填寫表ί ' 經濟部屮央櫺準局ex工消1V合作社印5i C .在Morris水诛宵内對13億：> 效果 此試驗偽籍使用R.G.M. Morris氏於Learn Motive 12:239—249 (1981)所記述之水迷宮，使 用此文獻内所記述之方法而逹成。 於第一日，將24月久，因而學習能力不全之大型鼠 本紙張尺度遑用中a Β家楳毕（CNS) Τ4規格（210X297公;¢) 21 Si. 2. 20,000 五、發明説明（19 ) (請先閲請背而之注意事項.再塥转^-f (n=7/每組）皮下注射以化合物D 0.2 mg/kg,而將此等動物之另一組投服生理食塩水（皮 下注射），於Morris水迷宫内觀察各組鼠4曰。 圖1内所示之曲線途徑顯示：投服化合物D記億力獲 得改良（當與因年齡關係學習能力不全且僅受生理食塩水 處理之動物作比較時）。因此，舉例來說，於第二日，其 潛伏期乃減低大約5 0%。於第4日，受物質D處理之動 物到達如同僅受生理食塩水處理之由年青大型鼠所組成之 對照組（n = 7 /每組）的水平。依照本發明，Μ 2 —拮 抗體之該效果令人警奇，蓋因於投服Μζ -選擇性拮抗劑 pirenzepine後，發現到學習力及記億力退化（A.J.Hun-ter and F.F·Rober t s ， Pharmacol .Biochem. and Behavior Vo 1 - 30_* 519-523(1988) , Title:、、The ef f ec-t s of pirenzepine on spatial learning in the Mo r r- 經濟部中央榀準而A工消t合作社印製 is Water Maze 〃）。於服用非選擇性物質，例如東莨菪_ 或阿托品後，負性觀察（即上述之能力退化之觀察）亦被 A · J · Hunter , F.F. Roberts 及 C.A.Tutty 報導方$Br· J · Pharmacol. 87_ ：41P (1986)； R.J. Sutherland , I.Q.

Wishaw及 J.C.Regehr，J. Comp.Physio 1 . Psycho 1 . 96 : 563-573(1982)及 I.Q. Wishaw， Behav. Neurosci. 99 ：979-1005(1985) 〇 下列諸化合物乃以本發明化合物之例子的方式，藉使 用前述方法加以研究： 各紙張尺度逍用中國B家標準(CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 〇挪1 Λ 6 II 6 經濟部中央榀準局工消伢合作杜印奴 五、發明説明（20 ) A = 5 , 11 一二氣—11—〔〔4 —〔3 -〔（2，2 —二甲基一 1 —合氧基丁基）一乙胺基〕丙基〕_ 1 一哌啶基〕乙醯基〕_6H_吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1，4〕苯並二氮雜革一 6 —酮 B = 5, 1 1—二氫一 〔〔4 — C 3 — 〔 （2, 2—二甲 基一 1 一合氣基戊基）一乙胺基〕丙基〕—1_哌陡 基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2,3 — b〕 〔1， 4〕苯並二氮雜革一 6 —酮 C = 5 , 11—二氫一 11—〔〔4一 C 4 —〔（2，2 一二甲基一1 一合氧基戊基）一乙胺基〕丁基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2，3_b〕 〔1，4〕苯並二氮雜草一 6 —酮 D = 5 , 11—二氫一 8 - 氯基一 11—〔〔4 一〔3 — 〔（2, 2 —二甲基一1—合氧基丙基）一乙胺基〕 丙基〕_1 一哌啶基〕一乙醯基〕—6H —吡啶並〔 2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜萆一6 —酮 E = 5 , 1 1—二氫一8 —甲基一1 1— 〔 〔4 - 〔3 — 〔（2， 2—二甲基一1—合氧基丙基）一乙胺基〕 丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2 ,3 - b ] 〔1,4〕苯並二氮雜革—6 —酮 (請先閲讀背而之注意事項"填窍木f、 本紙張尺度边用中a國家揉準（CNS)T4規格（210x297公;a：) 81. 2. 20,000 <0 五、發明説明它1 ) (諳先閲讀背而之注意事項.#蜞寫本f F = 5 , 11-二氫-11—〔〔4-〔3-〔（2, 2 —二甲基一 1 一合氧基丙基）_乙胺基〕丙基〕_1 一呢症基〕乙醒基〕_6H—社淀並〔2, 3_b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革一 6 —酮 G = 5 , 11—二氫一8-甲基一 11- 〔 〔4 — 〔3 — 〔（2, 2 —二甲基一 1—合氣基丁基）乙胺基〕^ 基〕一1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革一 6_酮 且將此等化合物與下列已知物質作比較： H=ll —〔〔2 —〔（二乙胺基）甲基〕一 1 一哌啶基 〕乙醯基〕一 5, 1 1 —二氫一 6H —吡啶並〔2, 3-b〕 〔1，4〕苯並二氮雜革一6 —酮（見 U S Patent No.4550 1 07) 經濟部中央榀準局Α工消费合作社印製 1 = 11—〔〔4 一 （4 -(二乙胺基）丁基〕一 1一哌 啶基〕一乙醯基〕一 5, 1—二氫一6H—吡啶並〔 2 , 3 - b ] 〔1, 4〕一苯並二氮雜革一 6_酮 (見 EP-A2- 312895) 由 EP-A1-402734 取： 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)規怙（210x297公：«：) S1. 2. 20,000 〇5b5i

A 6 15 G 經濟部中央栉準^β工消费合作社印製 五、發明説明泛2 ) J = 5 , 1 1—二氫一 1 1一〔1 一合氧基一 6— （1 一 一哌啶基）一 4 一乙炔基一 1 一基〕一 6 Η —吡啶並 〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革一 6 —酮 K = (±) — 9 一氯基一1 1- 〔〔2 — 〔（二乙胺基） 甲基〕一 1 一哌啶基〕一乙醯基〕一 5，1 1—二氫 一6^1—吡啶並〔2,3 — 13〕—〔1,4〕苯並二_ 氮雜革一 6 _酮 L = 5, 11—二氫一 11-〔〔〔2 -〔2 -〔（二丙 胺基）甲基〕一1 一哌啶基〕乙基〕胺基〕鍵基〕一 6H—吡啶並〔2, 3 - b〕一〔1, 4〕苯並二氮 雜革一6—酮甲磺酸塩 Μ = 5 , 11—二氫一 11—〔〔3 —〔3- (1 —哌啶 基）一1—丙基〕—1—哌啶基〕乙醯基〕一6Η — 吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革一 6 N = 4 , 9 —二氣一 3_ 甲基一4 — 〔 〔4 — 〔3_ (1 _哌啶基）一1 一丙基〕一1—哌啶基〕乙醯基〕一 10H—P塞吩並〔3，4-b〕一 〔1, 5〕苯並二 氮雜革一 1 0 —酮 (請先閱請背而之注意事項.#填寫木{ 本紙張尺度边用中a S家楳毕（CKS) Ή規格（210x297公;it) S1. 2. 20,000 經濟部+央#準局β工消t合作社印製 五、發明説明63) 0 = 5, 1 1 一二氣一 1 1 一〔1一合氣基—6 — (1 — 哌啶基）一1 一己基〕一 6H-吡啶並〔2, 3 — b 〕〔1,4〕苯並二氮雜革一1◦一酮 P = 4，9 一 二氮一 3 — 甲基一 4_〔6— （六氣一1H 一 1 _氪雜革基）一 1 一合氣基一 4 —己炔基一 1 一 基〕一10H — 1« 盼並〔3，4 一 b〕 〔1,5〕一 苯並二氮雜革一10—酮 Q=ll — 〔4 一 （3 -〔（二乙胺基）甲基〕一4 一嗎 福啉基〕一1 一合氣基一 1一 丁基〕一5, 1 1 -二 氮—6H -社淀並〔2，. 3 — b〕 〔1，4〕一苯並 二氮雜革—6 —酮 R = 5 , 1 1—二氫 一1 1- 〔〔〔2 — （1-甲基一2 一吡咯烷基）一乙基〕一甲胺基〕乙醯基〕一6H-妣陡並〔2，3 — b〕一〔1，4 〕一苯並二氣雜 革一 6 —酮 S = 5 , 1 1 一二氫一1 1- 〔〔〔2 — (1-甲基一六 氫一 1H — 2 —氮雜革基）一乙基〕一甲胺基〕乙醯 基〕一6H-吡啶並〔2,3-b〕 〔1,4〕苯並 二氮雜革一6 —酮 其結果乃列示於下面之表1及2 : (請先間誚背而之注意事項>1-填寫，本「 本紙张尺度边用中國囷家標毕（CNS)平4規格（210x297公；ft) SI. 2. 20,000

VI fi6 An 五、發明説明24 ) 表1 經濟部中央榀準，^Α工消费合作社印製 受體結合試驗， 結果 : 玻管内： 物質 受體結合試驗Ki[ ηΜ] 選擇力比率 MW皮質） Μ 2 (心脇!） Μ 3 (舌下腺） (M2 y m2) A 500 25 750 20 B 150 15 300 10 C 500 38 875 13 D 866 25 916 35 E 1000 100 1500 10 F 900 65 1500 14 G 600 25 750 24 Η 500 79 1995 6 I 20 5 151 4 J 794 120 1820 6.6 κ 126 25 759 5 L 30 7.9 100 3.8 Μ 13 2 • 13 6.5 N 7. 9 2 6 4 0 10 5 40 2 P 35 7.6 30 4.6 Q 50 20 50 2.5 R 7 · 1 3 30 2.4 S 16 3 25 5.3 (請先閲讀背而之注意事項"填寫本f 本紙Λ尺度边用中Sffl家標毕（CNS)肀4規格（210x29/公：¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明泛5 ) 表2 (請先閲讀背而之注意事項.#蜞寫冰{ CNS —穿透，活體内（大鼠） 物質 使由 ED a r eco1 i η 5 〇〔 m g e所引起之血壓增加減少所需之 /kg] A 4 .5 B 1 .3 C 2 .0 D 5 .0 E 2 .8 F 6 .5 G 5 .1 Η >10 .0 Κ >10 .0 L >10 .0 0 >10 .0 經濟部屮央榀準^Ks工消伢合作社印製 如表1所示，指定之化合物A至G展示優越之M,/ Μ 2選擇比，此比值介於1 0 — 3 5。該比值証明指定之 化合物具有高度Μ2-選擇力，因此可在Mi-受體不受影 饗之劑量下阻斷大腦内之前種經鏈M2—受髏。在對比上 ，比較用物質Η至S僅展示中度顯著之Μ』/Μ2選擇，其 81. 2. 20,〇〇〇 本紙張尺度边用中明a家《毕（CNS)<P4規格（210><297公;《：) Λ 6 五、發明説明) 選擇比值為<6. 6。此等選擇力比值上之比較顯示通式 (請先閲請背而之注意事項"项窍本( I之新穎二氮雜箪酮遠較比較用物質優越。 化合物在治療中樞經条統疾病上之適宜性要件為物質 之大腦可用性。用以証示CNS (中樞神經条統）一穿透 力之前述模式顯示物質A至G能抑制areco line所仲介之 中植效果。此發現只能以良好之CNS可用性作為依據來 解釋。在對照上，比較用物質，Η, K， L及◦經試驗得 知其ED5。值大於10mg/kg (i. v.)，對於由 arecoline所造成之血壓增加無並效應。此事實顯示，此 等化合物穿透入中樞神經条統之能力實質上較差劣。 下列諸實例旨在說明本發明： 奮例1 5， 11一二氫一11—〔〔4一〔3-〔（2，2—二 甲基一 1 一合氧基丁基乙胺基〕-丙基〕—1 一呢啶基 〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯 經濟部屮央標準而β工消仲合作杜印製 並二氣雜革一6 — BUI_______ 取2， 2—二甲基丁醯氯1. 48g (0. 01 mop)，溶於四氫呋喃20mi?内，於周圍溫度下逐滴 加至5，1 1 一二氫一1 1 一〔〔4 一〔3 —乙胺基）丙 基〕一1 一哌啶基〕乙醯基〕_6H—吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革一6—酮4. 2g ( 〇.Olmoin及三乙胺2mj之150m5四氫呋喃 本紙》尺度遑用中B國家標毕(CNS> T4規格（210x297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明67 ) (請先閲請背而之注意事項.#蜞寫本( 溶液内。為欲使反應完全，將溶液於5 ◦ t：每次攪拌一小 時。經冷卻後，濾除沈澱之三胺塩酸埴，使用一旋轉式蒸 發器，於水噴射真空中將濾液蒸乾。為欲純化殘渣，將殘 渣溶於乙酸乙酯内。對乙酸乙酯萃取以10%塩酸二次， 丢棄有機相，於水相中加入濃氨水使之鹼性化，然後以乙 酸乙酯萃取水相二次。將有機相置於硫酸鈉上乾燥，於真 空中蒸乾之，將獲得之殘渣置於乙酸乙酯内蒸發，使用之 晶析，得無色晶體，m. p. 136 — 138t：。 收量：2. 4g (46. 2%理論收率）。 啻例2 5, 1 1 —二氫一1 1 一〔〔4_ C3 —〔（苯甲醯基） 艺胺基〕丙基〕一1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並 〔2， 3—b〕 〔1， 4〕苯並二氮雜革一6—酮二塩酸 _______ 經濟部屮央櫺準扃β工消费合作社印si 傜依類似於實例1之方法，由5,11-二氫一11 一〔〔4_〔3— （乙胺基）丙基〕一 1 一呢症基〕乙醒 基〕一 6H — Hit 陡並〔2, 3 - b〕 〔1，4〕苯並二氮 雜革-6-酮及苯甲醯氯製得。將游離鹼溶於乙酸乙酯内 ，藉加入氮化氫之乙醚溶液使二燋酸塩沈澱出。令收集之 沈澱物由乙醚内晶析，得所欲之化合物，收率62%。 無色晶體，m. P. 152— 154C (乙醇）。 啻例3 本紙張尺度边用中国國家標毕(CHS)T4規格(210x297公;¢) 81. 2. 20,000 經濟部屮央標準而β工消伢合作杜印Μ 五、發明説明祕） 5，11-二氫一 11-〔〔4一〔3—〔 （4_ 甲氧基 苯甲醯基）乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醛基〕一 6 Η—吡啶並〔2,3_b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革一6 一酮二掐酴檢__ 像依類似於實例1之方法，由5, 11—二氫一11 —〔〔4 一〔3 — （乙胺基〕丙基〕一 1 一呢症基〕乙醒 基〕一6H-吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯並二氮 雜革一6_酮及4 一甲氧基苯甲醯氯製得，將游離鹼溶於 乙酸乙酯内，加入氣化氫之乙醚溶液使之塩酸塩沈澱出。 令沈澱物由乙醇内晶析，得所欲之化合物，收率81%。 無色晶體，m. P. 163— 165Ό (分解）。 奮例4 5 , 10 —二氣—11_〔〔4 —〔3 -〔（3，4 —二 甲氧基苯甲醯基）乙胺基〕一丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯 基〕—6H—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮 雜革一 6 —酮二捺酸搶_ 僳依類似於實例1之方式，由5,11—二氫一11 _〔〔4一〔3 —(乙胺基）丙基〕一1 一哌啶基〕乙醯 基〕一 6H -吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮 雜革一6 —酮及3, 4 —二甲氧基苯甲醯氮製得。將游離 險溶於乙酸乙酯内，通入氣化氫之乙醚溶液，使二塩酸塩 沈澱出。 收率：理論值之78% (請先閲讀背而之注意氺項_再塡寫； 本紙5fc尺度边用中國困家楳毕（CNS)T4規怙（210X297公址) S1. 2. 20,000 五、發明説明) (請先閲請背而之注意事項，外蜞寫木f 無色晶體，m. p.160—162¾ (乙醇内晶析）。 奮例5 5, 1 1-二氫一 1 Γ-〔〔4 一〔3 —〔（苯乙醯基） 乙胺基〕一丙基〕一1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶 並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革一 6 —酮二垴 mm___ 僳依類似實例1之方式，由5, 11 —二氫一11 一 〔〔4 一〔3_ (乙胺基）丙基〕一1 一哌啶基〕乙醯基 〕一 6H —吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜 革一 6 —酮及苯乙醯氯製得。藉令游離鹼於矽膠（Merck ，30-60 wm)上行層離作用而加以純化，使用乙酸乙酯/ 甲醇（98 : 2)作為洗提劑，然後藉使純化之游離鹼受 氣化氫之乙醚溶液之處理而予以轉化或其二塏酸塩。 收率：理論值之24%。 經濟部屮央榀準局ex工消费合作社印製 無色晶體，m. P. 149 — 152°C (乙醇内晶析）。 窨例6 5, 11 — 二氫一11—〔〔4 —〔3 —〔（乙醯基）乙 胺基〕一丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H-吡啶並 C 2 , 3 - b Ί 「1.4Ί 栄祐二氣雜K— fi-M_ 傜依類似於實例1之方式，由5 , 1 1 —二氫一 1 1 一〔〔4 一〔3— （乙醯基）一丙基〕一 1 一哌啶基〕乙 醒基〕-6H-吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中国國家標準（CNS) T4規格（210X297公:«:) -32 Λ 6 Π 6 205b5i 五、發明説明（3〇 ) 氮雜革一6— _及乙醯氯製得，其理論收率為56%。 (請先閲讀背而之注悉事項./h堝寫本{ 無色晶體，m. ρ. 178—18〇Ό (由乙酸乙醋 内晶析）。 窨例7 5，11-二氫-11-〔〔4 -〔3 -〔（2，2 -二 甲基一1一合氧基丙基）乙胺基〕一丙基〕一1一哌啶基 〕乙醯基〕一6Η—吡啶並〔2,3_b〕 〔1,4〕苯 祐二氣雜革—6 —闕 俗依類似於實例1方式，由5,11—二氫一11一 〔〔4一〔3— （乙胺基）一丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯 基〕一 6Η—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮 雜革一6—酮及特戊醯氯製得，理論收率為61%。 無色晶體，m. ρ. 154—155Ό (由乙酸乙酯 内晶析）。 音例8 經濟部屮央榀準灼β工消伢合作社印製 5 , 11 — —氮一11 一 〔〔2 — 〔2 — 〔（本甲酿基） 甲胺基〕乙基〕一1 一哌啶基〕乙醯基〕_6Η —吡啶並 ί 2 , 3 - b 1 「1.4Ί ___________ 取11—(氯乙醯基）—5, 11_二氫一 6H — D比 症並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革一 6 —酮 9. 5 g (〇.0 3 3 m ο ί ) , 2 - 〔2 - 〔 （2 -苯 甲醯基）甲胺基〕乙基〕哌啶9. 8g ( 0 . 0 4 m 〇 5 本紙張尺度逍用中ffl困家楳毕（CNS) T4規格（210X297公龙） S1. 2. 20,000 20咖i Λ6 五、發明説明（31) )及磺酸鈉4. 2g (0. 04moJM混於3〇0m文 乙睛内，迴流10小時。將反應混合物過濾，於真空中蒸 乾滤液。令粗製産物於砂朦（Baker 30-60jum)上行層離 作用而予以純化，使用二氯甲烷/甲醇/環己烷/氨/乙 酸乙酯=68:15:15:2:500由混合物作為洗 提劑。 無色晶體，m. p. 1 15-130^0 收量：3. 8g (理論收率25%)。 管例9 5， 11-二氫-11一〔〔4一〔3-〔（2, 2-二 甲基一 1 一合氧基丙基）一乙胺基〕丙基〕一 1—哌啶基 〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯 並二氙雜箪-6 -酮 傜依類似於實例1方式由5,11—二氫一11一〔 〔4 一 〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1—呢捉基〕乙醒基〕 一 6H —妣症並〔2，3 - b〕 〔1，4〕苯並二氮雜革 經济部中央標準局只工消"合作社印製 一6—酮及2， 2—二甲基戊醯氯内製得，理論收率為 6 2%。 無色晶體，m. p. 1 38 — 140¾ (由二乙醚内晶析 )〇 窨例1 0 5，11一二氫一8 —氣基一11—〔〔4 —〔3 -〔（ 81. 2. 20,000 (請先間讀背而之注意事項#蜞寫木(、 本紙》尺度逍用肀國國家«準(CNS)TM規格(210x297公*) λ ；0555 Λ 6 Η 6 五、發明説明G2 ) 2, 2 —二甲基一1 一合氧基丙基）乙胺基〕丙基〕一1 (請先閲讀背而之注意事項"蜞寫.夫 一呢症基〕乙醯基〕_6H.— Dtt症並〔2, 3. — b〕 〔1 .4]苯並二氤雜罩一6—__ 係依類似於實例1方式，由5,11_二氫一8—氣 基一1 1 一〔〔4 一〔3— （乙胺基）丙基〕一 1 一呃啶 基〕一乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3_b〕 〔1,4 〕苯並二氮雜草- 6 —酮及特戊醯氯製得，其收率為理論 值之77%。無色晶體，m. p. 168—1701C (由 乙乙酸乙酯内晶析）。 窨例1 1 5, 1 1 —二氫一 8—氯基一 1 1 一〔〔4_〔3 —〔（ 2, 2 —二甲基一 1_合氧基丁基）一乙胺基〕丙基〕_ 1—呢啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並〔2,3_b〕〔 1 . 4 1笨並二氙雜革—6 _ 傜依類似於實例1方式，由5 , 1 1 _二氫一 8 —氯 經濟部屮央桴準而Μ工消费合作社印^ 基一 1 1 一〔4 一〔3 —(乙胺基）丙基〕一 1 一哌啶基 〕一乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕 苯並二氮雜革一6—酮及2, 2—二甲基丁醯氣製得，其 收率為理論值之3 6 %。 無色晶體，m. P. 173 — 174 °C (由二異丙醚内晶析）。 奮例1 2 S1. 2. 20,000 本紙张尺度边用中Η國家標準（CNS)>P4規怙（210x297公徒) 35 A β M 6 五、發明説明^3 ) 5, 11 —二氫一 8 - 氣基一 11—〔〔4一〔3 —〔（ (請先閲讀背而之注意事項"堝寫本f 2, 2 —二甲基一 1 一合氧基戊基）一乙胺基〕丙基〕一 1_哌啶基〕乙醯基〕—6H-吡啶並〔2, 3 — b〕〔 1 . 荣#二気雜m—s —aa_ 係依類似於實例1方式，由5,11—二氫一8—氣 基一1 1 一〔〔4一〔3— （乙胺基）丙基〕一 1一哌啶 〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯 並二氮雜革一6—酮及2, 2—二甲基戊醯氯製得，其收 率為理論值之70%。無色晶體，m. p. 172 — 1 7 3 Ό (由乙酸乙酯内晶析）。 奮例1 3 5, 11—二S— 8 —甲基一11— 〔 〔4_ 〔3 — 〔（ 環丙羰基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6只一吡啶並〔2,3-13〕 〔1，4〕苯並二氪雜草一 6 — _ 像依類似於實例1方式，由5, 11 —二氫一 8 —氯 經濟部屮央櫺準局貝工消1V合作社印製 基—1 1 一〔〔4一〔3— （乙胺基）丙基〕一1 一哌啶 基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2,3 — b〕 [1,4] 苯並二氮雜革一6—酮及將環丙烷甲醯氯製得，其收率為 環論值7 6 %。 無色晶體，m. p.136—138C (而乙醚/乙酸乙酯内晶析）。 81- 2. 20,000 本紙張尺度边用中《國家樣準(CNS)〒4規格（210x297公货） Λ β l\6 五、發明説明64 ) 窨例1 4 5, 11 —二氫一 8 —甲基一 11一 〔 〔4 一 〔3 —〔（ 2, 2 —二甲基一 1 一合氧基丙基）一乙胺〕丙基〕_1 一哌啶基〕乙醛基〕一 6H—吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1 .41荣#二氤雜堇一6___ 像依類似於實例1方式，由5,11—二氫一8—甲 基一 1 1 一〔〔4一〔3— （乙胺基）丙基〕一1_呢淀 基〕一乙醯基〕一 6H—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4 〕苯並二氮雜草- 6 -酮及將戊醯氯製得，其收率為理論 值之23%。無色晶體，m. P. 177 — 1791C (由 乙腈内晶析）。 奮例〗F5 5, 11-二氫一 9 一氯基一 11 一〔〔4_〔3 —〔（ 2, 2 —二甲基一 1 一合氧基戊基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕—6H —吡啶並〔2, 3 — b〕〔 經濟部中央桴準：：Γβ工消费合作社印製 (請先閲請背而之注意事項#填窍木(、 1，4]苯並二氙雜_ 傜依類似於實例1之方式，由5,11-二氫一9_ 氯基一1 1一〔〔4-〔3 -(乙胺基）丙基〕一1—呢 啶基〕一乙醯基〕—6H-吡啶並〔2，3—b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革_6 —酮及2, 2 —二甲基戊醯氯製得 ，藉砂膠（Maker 30-60/im)上行層離作用而予以純化， 使用乙酸乙酯/氨（1 0 : 0 . 1 )混合液作為洗提劑。 本紙張尺度边用中國困家標準(CMS) Τ4規格（210X297公；《：) 81. 2. 20,000

Λ β Μ G 五、發明説明色5 ) 收率：理論值之48%。 先 ntl in 背 而 之 注 事 -項 無色晶體，m. ρ. 150 — 152t：(由乙醚内晶析）

奮例1 R 5，1 1 一二氫一 9 一氯基一1 1-〔〔4 —〔3 —〔（ 2, 2 —二甲基一 1 一合氣基丁基）_乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2，3 — b〕〔 1 , 4]笨祐二氙雜M— fi —an _ 係依類似於實例1之方式，由5, 11 —二氫一 9 一 氮基一 1 1 一〔〔4_〔3— （乙胺基）丙基〕一 1 一哌 啶基〕一乙醯基〕一6H—吡啶並〔2，3—b〕 〔1， 4〕苯並二氮雜草一 6_酮及2, 2 —二甲基丁醛氯製得 。藉矽膠（Maker 30-60；um)上令游離鹼行層離作用而 予以純化，使用乙酸乙酯/氨（10 : 〇. 1)混合液作 為洗提劑。 收率：理論值之54%。 經濟部屮央榀準>t;EX工消赀合作社印製 無色晶體，m. p. 123—125°C (由乙_内晶析） 奮例1 7 5， 11 _ —氮一8 —甲基 一 11 — 〔 〔4 — 〔3 — 〔（ 2，2 —二甲基一 1 一合氧基丁基）乙胺基〕丙基〕一丄 —哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2，3 — b〕 〔1 S1. 2. 20,000 卜紙張尺度边用中® Η家標準（CNS)T4規格（210x297公徒）

Λ 6 l\G 五、發明説明备6 ) 丄4]苯並二氙雜Μ — 6 —酮_ (請先wlift背而之注意事項#填转< 傜依類似於，實例1之方式，由5, 11-二氫一8_ 甲基一 1 1 一〔〔4 一〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1 一哌 啶基〕一乙醯基〕一6Η—吡啶並〔2,3—b〕 〔1， 4〕苯並二氮雜革_6 —酮及2, 2 —二甲基丁醯氛製得 。藉矽膠（Baker 30-60Wm)上行層離作用而予以純化， 使用乙酸乙酯/氨（10 : 0. 1)混合液作為洗提劑。 收率：理論值之4 1 %。 無色晶體，m. p. 97—99C (由乙酸乙酯内晶析） 0 窨例1 8 5， 1 1—二氫一8 —甲基一 1 1一 〔〔4- 〔3 — 〔（ 2，2 —二甲基一1 一合氧基戊基）乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2，3 — b〕 〔1 .4]荣祐二Μ雜堇一A—酮 _ 係依類似於實例1之方式，由5, 11 —二氫一 8 — 經濟部屮央桴準局貝工消費合作社印3i 甲基一 1 1一 〔 〔4 一 〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1 一呢 淀基〕一乙酿基〕一6H_D比症並〔2，3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革一 6 —酮及2，2 —二甲基戊醯氯製得 ，藉矽膠（Baker 30-60 ym)上行層離作用而予以純化， 使用乙酸乙酯/氨（10 : 0. 1)混合液作為洗提劑。 收率：理論值之28%。 無色晶體，m. P. 83—85Ό (由乙酸乙酯内晶析） 本紙張尺度边用中典Η家標毕（CNS) Τ4規怙（210x297公;Ϊ) 81. 2. 20,000 五、發明説明67) Ο 育伊I 1 5, 11 —二氫一8 —氣基一11—〔〔4 —〔3 —〔（ 2, 2 —二甲基一 1 一合氧基戊烯—I—基）乙胺基〕丙 基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2，3 — Η Ί 「1, 4] 笨#二氣雜革一 6 —酮---- 傺依類似於實例1之方式，由2， 2_二甲基一4一 戊稀酵氯及5，1 1一二氫一 8 —氛基一1 1 一〔〔4 一 〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕—6H 一 Bft淀並〔2，3 — b〕 〔1，4〕苯並二氮雜革一 6 — 酮製得。藉矽膠（Baker 30-60/im)上行層離作用而予以 純化，使用乙酸乙酯/甲醇/環己烷/氨=8:1:1: '0 ._ 1作為洗提劑。 收率：理論值之8 8%。 無色晶體，m. p. 157 — 1581C (由乙醚内晶析） 〇 經濟部屮央標準而κχ工消费合作社印製 窨例2 0 5，1 1—二氫一 8 —氣基一1 1-〔〔4 —〔3 —〔（ 環己羰基）一·乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並〔2,3_b〕 〔1,4〕苯並二氮雜箪一 6 _ 綱______ 傜依類似於實例1之方式，由5,11—二氫一8— 本紙》尺度边用中國困家標毕（CNS)T4規怙（210x297公没） 81. 20,000

Λ ί； It G 五、發明説明68 ) 氣基一1 1 一〔〔4_〔3 —(乙胺基）丙基〕一 1—哌 啶基〕乙醯基〕—6H —吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4 〕苯並二氮雜革一 6 及環己烷甲醯氯製得。藉於矽膠 (Baker 30-60/im)上行層離作用而予以純化。使用乙酸 乙酯/甲醇/環己烷/氨=8 : 1 : 1 : 0. 1作為洗 提劑。 收率：理論值之70%。 無色晶體，m. P. 162— 163Ό (由乙醚内晶析） Ο 奮例2 1 5，1 1 一二氫一8—氛基一1 1 一〔〔4 一〔3 —〔（ 合氧基戊基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醛基〕 一 6Η-吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革 一 6 — __ 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 (請先wl-ifr背而之注意事項.#堝寫.本(、 僳依類似於實例1之方式，由5,11—二氫_8— 氯基一11 一〔〔4 一〔3 —(乙胺基）丙基〕一 1 一哌 症基〕_乙醯基〕_6H—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4 〕苯並二氮雜革—6 —酮及戊醯氣製得。藉矽膠（Baker 30-60 wm)上行層離作用而予以純化，使用乙酸乙酯/甲 醇/環己烷/氨=8 : 1 : 1 : 1作為洗提^。 收率：理論值之73%。 無色晶體，m. P. 150— 1521C (由乙醚内晶析） 本紙张尺度边用中Η Η家標毕（CNS)T4規格（210X297公;¢) 41 81. 2. 20,000 Λ Π c 五、發明説明09 ) 奮例2 2 5 , 11—二氫一 8— 氣基一 11一〔〔4 —〔3 —〔（ 合氧基丁基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕 一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革 一 6 ~~ 嗣_____ 係依類似於實例1之方式，由5,11—二Μ—8— 氯基一 1 1 一〔〔4 一〔3— （乙胺基）丙基〕一1—哌 啶基〕乙醯基〕一6Η—吡啶並〔2,3-b〕 [1,4 〕苯並二氮雜革一 6 —酮及丁醯氯製得。依類似於實例 2 1之方式以矽膠上行層離作用而進行純化。 收率：理論值之75%。 無色晶體，m. p. 152—154C (由乙醚内晶析） Ο 奮例2 3 5，1 1—二氫—8—氯基—1 1_〔〔4 —〔3 —〔（ 合氧基丙基）_乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕 —6H —吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革 —6 ~~ 嗣__ 係依類似於實例1之方式，而5,11—二氫一8_ 氯基一1 1一〔〔4 —〔3 —(乙胺基）丙基〕一1 一哌 qS基〕一乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1， 4〕苯並二氮雜革一 6 —酮及丙醯氯製得。依類似於實例 本紙張尺度边用中S Η家«^MCNS) Ή規fM21〇x29/公；《：) 請 先 閱 in 背 而 之 注 意 事 -項 # m 寫

經濟部屮央榀準局C3：工消伢合作社印製 81. 2. 20,000

Λ 6 M G 五、發明説明40 ) 21方式以矽膠上行層離作用而進行純化。 (請先閲請背而之注意枣-^朴填方表 收率：理論值之77%。 無色晶體，m. p. 141 — 143*0 (由乙醚内晶析） Ο 窨例2 4 5，1 1 一二氫—1 1—〔〔4 一〔3 —〔（合氧基丙基 )一乙胺基〕一丙基〕一1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H — 吡啶# Γ2. 3 — b1 「1. 4Ί 荣#二Μ雜罩一 6 —酮 係依類似於實例1之方式，而5, 1 1 —二氫一 1 1 一〔〔4 一〔3_ (乙胺基）丙基〕一1一哌啶基〕乙醛 基〕一 6Η—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕苯並二氮 雜草一 6 —酮及丙醯氯製得。依類似於實例21方式以矽 膠上行層離作用而進行純化。 收率：理論值之50%。 無色晶體，m. p. .1 23 — 1251 (由乙醚内晶析） 〇 經濟部屮央桴準而貝工消伢合作社印製 啻例2 5 5，11 一二氫-11-〔〔4 一〔3 —〔（合氧基丁基 )乙胺基〕一丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡 __L2_j__3 — bl .〔1, 4Ί 笼祐二氣雜罩 一6__ 傜依類似於實例1之方式，而5,11—二氫一11 一〔〔4 — 〔3— （乙胺基）丙基〕一哌啶基〕乙醯 S1. 2. 20,000 本紙»尺度边用中國Β家標準（CNS) Τ4規怙（210X297公:¢) Λ f> It 6 五、發明説明电1 ) (諳先閲讀背而之注意事頂#填容^ 基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯並二気 雜革一 6 -酮及丁醯氯製得。依類似於實例2 1方式以砂 膠上行層離作用而進行純化。 收率：理論值之61%。

無色晶體，m. p. 1 74—1 75^ (由乙醚内晶析） 奮例2 R 5 , 11—二氫—11 一〔〔4 一〔3 —〔（1 一合氣基 戊基）乙胺基〕一丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H 一吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕一苯並二氮雜革一 6 -m 傜依類似於實例1之方式，而5,11_二氫一11 一〔〔4 一〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醒 基〕—6H —妣旋並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮 雜革一 6 —酮及戊醯氣製得。依類似於實例2 1方式，於 矽膠上行層離作用而進行純化。 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印製 收率：理論值之6 4 %。 無色晶體，m. p. 167 — 168¾ (由乙醚内晶析） Ο 審例2 7 5 , 1 1—二氫一 8 —氯基一1 1-〔〔4一〔3 —〔（ 1 一甲基環己基一羰基）乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕 81. 2. 20,000 本《張尺度边用中B B家«準（CNS)T4規怙（210X297公；tt) Λ fi Μ 6 五、發明説明42 ) 乙醛基〕一6H—毗啶並〔2， 3—b〕 〔1，4〕苯並 (請先閲讀背而之注意事填爲夫 二氛雜罩—6 -酮_ . -_ 取1 一甲基環己烷甲酸313mg (2. 2mMoi? )及 N, N"* -羰基二眯唑 340mg (3. OMoiM. 溶於四氫呋喃20mi内，於45¾加熱一小時，隨熱隨 拌。然後，加入5, 1 1-二氫一 8_氯基一 1 1一〔〔 4 一〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並〔2,3-b〕 〔1,4〕苯並二氮雜革一 6 —酮920mg (2mM〇i),於95°C每次搜拌此 反應溶液2小時。俟反應终結後，將反應混合物倒入飽和 之氣化鈉溶液内，分離出有機相，於真空中蒸乾。令殘渣 分佈於水及乙酸乙酯之間，取出乙酸乙酯相，於真空中蒸 乾之。令粗製産物於矽膠（Baker 30-60 // m)上行層離作 用而予以純化，使用乙酸乙酯/甲醇/氨（9 : 1 : 〇· 1)之混合液作為洗提劑。所欲之化合物係以不定形 産物之型式獲得，收量130mg (理論收率11%), 經濟部屮央榣準局β工消1Υ·合作社印製 於薄層色層分離譜内所展現之只“直：〇. 4 (TLC板 :Merck公司之矽膠；洗提劑：二氯甲烷/環己烷/甲醇 / 氨= 680: 150: 150:20) 〇 實例2 8 5，11 一二氫一8 —氯基一 11 一〔4 一〔3_ 〔（. 三環〔3，3, 1，I3,7〕癸一 1—基羰基）乙胺基〕 丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕—6H —吡啶並〔2, 3 本紙張尺度边用中國Η家標毕（CNS) T4規怙（210x297公;《：) 81. 2. 20,000 五、發明説明43 ) _b] ft . 4·Ί苯並二氛雜革一6 傈依類似於實例1方式，由5, 酮 1 一二氫一 8 —氛 基_1 1_〔〔4一〔3 —乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基 〕一乙醯基〕一6Η—吡啶並〔2,3-b〕 〔1,4〕 苯並二氮雜革一 6 —酮及三環〔3，3，1，I3,7〕癸 烷一 1 一甲醯氣内製得，收率為理論值之20%。於矽膠 (Baker)上行層離作用而進行純化。使用乙酸乙酯/環 己烷/甲醇/氨=80:10:10:1之混合液作為洗 提劑。於色層分離譜内所展現之RW直：〇. 65 ( T L C板：矽膠（Merck出品）；洗提劑：二氣甲烷/環 己烷/ 甲醇/氨=680 :150 : 150 : 20) 〇 奮例2 9 5,11 二氫一11— 〔 〔4 — 〔4 — 〔 （2，2 —

7^ 閲 背 而 之 注 意 事 •項 % K 經濟部屮央標準而只工消ίν·合作社印Μ 甲基一 1_合氧基丙基）一乙胺基〕丁基〕一 1 一哌啶基 〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯 祐二Μ雜堇一6—酮_ 傜依類似於實例1方式，由5,11-二氫_11一 〔〔4 一〔4 一 （乙胺基）丁基〕一 1_哌啶基〕乙醯基 〕一6»-吡啶並〔2,3 — 13〕 〔1,4〕苯並二氮雜 革一6—酮及接戊醯氯製得，其收率為環論值之62%。 無色晶體，m. Ρ. 2 0 6 — 2061C (由乙酸乙酯内晶 析）〇 本紙张尺度逍用ta國家標华(CNS)T4規格（210X297公Λ) S1. 2. 20,000 Λ 6 H6 五、發明説明紅4 ) 奮例3 0 5，1 1 一 二氫一 1 1一〔〔4 一〔4 一〔（環丙羰基） 一乙胺基〕丁基〕_1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶 並一〔2,3 — bl 「1.41茱祐二氙雜革一 R -醐 係依類似於實例1之方式，由5， 11一二氫一11 一〔〔4一〔4一 （乙胺基）丁基〕二1 一呢淀基〕乙酵 基〕一6H—吡啶並〔2,3_b〕 〔1,4〕苯並二氮 雜革-6-酮及環丙烷甲醯氣製得。其收率為環論值之 6 7 % 〇 無色晶體，m. p. 202—2〇4Ό (由乙酸乙酯晶析 )〇 曹例3 1 5，11—二氫—11—〔〔4 —〔4 一〔（2, 2 —二 甲基一 1 一合氧基丁基）_乙胺基〕丁基〕一1 一哌啶基 〕乙醯基〕一6Η—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯 並革一 6—酮 _ (請先閲讀背而之注意事項#填、 f 經濟部中央標準·而工消赀合作社印製 係依類似於實例1方式，由5，1 1 一二氫一 1 1 — 〔〔4 一〔4 一 （乙胺基）丁基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基 〕一6H—吡啶並〔2，3—b〕 〔1,4〕苯並二氮雜 革一 6 —酮及2, 2 —二甲基丁醯氯製得，其收率為環論 值之6 4 % 〇 無色晶髏，m. p . 153— 155Ό (由乙醚晶析）。 本紙張尺度边用中B明家標毕（CNS)>F4規格（210X297公tf) 81· 2. 20,000

Λ 6 Π G 五、發明説明（45) 奮例3 2 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫k 5,11-二氫一11一〔〔4—〔4—〔（2， 2—二 甲基一 1 一合氣基戊基）一乙胺基〕丁基〕一1 一呢旋基 〕乙酿基〕_6H—U比陡並—〔2，3 — b〕 Cl, 4 ] 笼祐二Μ雜箪一6__ 係依類似於實例1方式，由5,11—二氫~11一 〔〔4 一〔 4 一 （乙胺基）丁基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基 〕一6H — Dlt陡並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜 革一6—酮及2, 2—二甲基戊醯氛製得，其收率為環論 值之6 9 %。 無色晶體，m. p. 168 — 169t：(由乙酸乙酸晶析 )〇 窨例3 3 5, 11 - 二氫-11-〔〔4-〔4 -〔（3，4 —二 經濟部中央梂準局ts：工消伢合作社印¾ 甲氧基苯甲醯基）一乙胺基〕丁基〕一 1 一哌啶基〕乙醯 基〕一 6H—D比旋並〔2，3 — b〕 〔1，4〕苯並二気 雜罩一 6 —酮_ 偽依類似於實例1方式，由5,11—二氫—11一 〔〔4 一〔4 一 （乙胺基）丁基〕一1 一哌啶基〕乙醯基 〕一61^—吡啶並〔2,3 — 1)〕 〔1,4〕苯並二氮雜 革一6 —酮及3, 4 —二甲氧基苯甲醯氣製得，收率為理 論值之6 7 %。 無色晶體，m. p. 1 32 — 1 35t：(由乙酸乙酯晶析 81. 2. 20,000 本紙ft尺度逍用中a國家標毕（CNS)T4規格（210x297公¢) Λ (5 Π 6 經濟部屮央標準局Μ工消伢合作社印製 五、發明説明紅6 ) )〇 奮例3 4 5, 11—二氫一 8 — 氣基一 11—〔〔4一〔4 一〔（ 2, 2 —二甲基一 1 一合氧基丙基）乙胺基〕丁基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並一〔2, 3 — b〕〔 1 . 4· Ί笨並二氣雜堇_ 6 ___ 僳依類似於實例1方式，由5,11—二氫一8—氦 基一 1 1 一〔〔4 一〔4 一 （乙胺基）丁基〕一1 一哌啶 基〕一乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕 苯並二氮雜革-6-酮及將戊醯氛製得，其收率為理論值 之 5 5 %。 無色晶體，m. P. 205 — 207t：(由乙酸乙酯晶析 )〇 奮例3 5 5, 1 1 —二氫一8-氣基一 1 1一〔〔4 一〔4 —〔（ 2, 2 —二甲基一1 一合氧基戊基）乙胺基〕丁基〕_1 —哌啶基〕乙醯基〕一6H_吡啶並—〔2 , 3 - b〕 〔1 .4]茱祐二Μ雜罩一 β —醐_____ 像依類似於實例1方式，由5 , 1 1 —二氫一 8 — 氯基一 1 1 一〔〔4 一〔4 一 （乙胺基）丁基〕一 1 一哌 啶基〕一乙醯基〕一6Η—砒啶並〔2,3—b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革一 6_酮及2, 2_二甲基戊醯氯製得 (請先閲請背而之注意事項再填裒-/ / 本紙張尺度逍用中《困家標毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000

Λ 6 1$ G 經濟部+央標準局β工消伢合作社印3i 五、發明説明体7 ) ，其收率為理論值之60%。 無色晶體，m. P·149—151¾ (由乙酸乙酯晶析 )〇 . 奮例3 6 4, 9_ 二氯一3 —甲基一4 — 〔〔4 — 〔3 — 〔 （2, 2 —二甲基一 1 一合氣基丁基）一乙胺基〕丙基〕_1 一 哌啶基〕乙醯基〕=1〇Η—吡啶並〔3,4_b〕 〔1 .B 1荣拍二氙雜堇-1 〇— __ 傜依類似實例1方式，由4, 9_二氣一3 —甲基一 4 一〔〔4 一〔3 —乙胺基）丙基〕一 1 一哌啶基〕一乙醯 基〕-10H—1«盼並〔3,4-b〕 〔1,5〕苯並二 氮雜革一10—酮及2, 2—二甲基丁醯氯製得，其收率 為理論值之1 9 %。 無色晶體，m. P. 207—2〇8它（由乙睛内晶析） Ο 奮例3 7 4, 9 一二氯一 3 —甲基 一 4 - 〔 〔4 — 〔3 — 〔 （2, 2 —二甲基一 1 一合氧基丁基）一乙胺基〕丙基〕一 1一 哌啶基〕乙醯基〕一10H — P塞盼並〔'3,4 — b〕 〔1 ,5]荣#二氙雜罩一6 —西间__ 俗依類似實例1方式，由4， 9一二氣一3—甲基一4 一〔〔4 —〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1-哌啶基〕一乙 (請先閲請背而之注意事碩容. 本紙尺度边用中a國家標準（CNS) T4規格(210X297公¢) 81. 2. 20,000 20ualil Λ 6 Π 6 五、發明説明伸） 酸基〕一 10Η —睡吩並〔3, 4_b〕 〔1,5〕苯並 二氮雜革一10—酮及待戊醯氯製得，其收率為理論值之 2 9 % 〇 無色晶體，m. P. 1 8 8— 189Ό (由乙腈内晶析） 啻例3 ft 5 , 11—二氳一 1 1一〔〔4 一〔2—〔（苯甲醯基） 甲胺基〕乙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並 〔2,3 — b] 「1.41 荣拍二Μ雜望:-6 -酮 (請先閲讀背而之注意枣碩#堝寫k 經濟部中央梂準鈞CX工消费合作社印製 係依類似於實例1方式，由5, 11-二氫一 1 1_ 〔〔4 一〔2 — （甲胺基）乙基〕一1 一哌啶基〕乙醯基 〕一6^1-吡啶並〔2,3-1)〕 〔1,4〕苯並二氮雜 革一6—_及苯甲醯氯製得，其收率為理論值之80%。 無色晶體，m. P. 12 ◦— 122 °C (由乙酸乙酯内晶 析）〇 奮例3 9 5， 11 一二氫一1 1 一 〔〔4 一 〔〔（乙醯基）甲胺基 〕甲基〕_1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2, 3 - b 1 〔1.41荥#二氙雜革一6_酮_ 保依類似於實例1方式，由5, 11—二氣一1 1_ 〔〔4 一〔（甲胺基）甲基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯並二氮雜草一 本紙Λ尺度边用中a Η家標準（CHS) «Ρ4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 ο Γ-3

Λ 6 Π G

Lihl_ .- 五、發明説明钵9 ) 6—酮及乙醯氮製得，其收率為理論值之83%。 (請先閱讀背而之注意事項存堝哀^、 無色晶體，m. P. 242 — 243¾ (由乙酸乙酯内晶 析）〇 啻例4 0 3 —氣基一4 —〔〔4 一〔3-〔 （2，2 —二甲基一 1 一合氣基丙基）乙胺基〕丙基〕一 1—哌啶基〕乙醯基〕 一1_甲基一1， 4， 9， 10—四氫吡咯載〔3， 2— —----- hi Γ1.5Ί笨並二m雜箪一10—酮 係依類似於實例1方式，由3 —氣基一 4 一〔〔4 一 〔3 — （乙胺基）丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 1 — 甲基一 1, 4，9， 10 —四氫吡咯並〔3，2_b〕〔 1, 5〕苯並二氮雜革_ 10 —酮及持戊醛氯製得，其收 率為理論值之4 2%。 無色晶體，m . p . 1 5 0 — 1 5 1 °C (由乙酸乙酯内晶 析）。 經濟部屮央栉準局A工消伢合作杜印製 奮例4 1 6 , 11—二氫—11—〔〔4—〔3 —〔（2，2 —二 甲基一 1 一合氧基戊基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基 〕乙醯基〕一 5H —吡啶並〔2,3-b〕 〔1,5〕苯 並二氙雜革一 5 —酿____ 像依類似於實例1方式，由6，1 1一二氫一 1 1 — 〔〔4 —〔3 — （乙胺基）两基〕·一 1 一呢症基〕乙酿基 本紙張尺度边用中國國家«準(CNS)甲4規怙（2〗0><297公址) 8】.2. 20,000 經济部屮央標準而β工消费合作社印製 五、發明説明50 ) 〕一 5H~Ift旋並〔2，3 一 b〕 〔1，5〕苯並二氮雜 革一 5—_及2，2~二甲基戊醯氣製得，其收率為理論 值之44%。於薄層色曆分離譜内所展現之^ η直： 0. 6 (TLC板：矽駿，Merck ;洗提劑：二氣甲烷/ 環己烷/甲醇/氨=6. 8:1. 5:1. 5:0. 2) Ο 啻例4 2 5，11—二氫 一8~ 氣基-11-〔〔4 一〔3 —〔（ 2，2-二甲基一 1 一合氧基戊基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2, 3 — b〕〔 1. 41栄祐二氙雜_ 取〇.52g (4mMoiM之2, 2 -二甲基特戊 酸及0. 54g (4πιΜ〇ί)之1一羥基苯並三唑，溶 於50mP之四氫呋喃内，加入〇. 82g (4mMo又 )之n , n / —二環己基碩化二亞胺，於0 1C攪拌。將混 合物於0 °C再次攪拌3 0分鐘，然後加入1 , 8 g ( 4 ιώΜ〇5)之 5, 11-二氫一8 —氯基一11 一 〔 〔4 一〔3 — （乙胺基）丙基〕一1 一哌啶基〕一乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1, 4〕苯並二氮雜革一 6 —酮。於周圍溫度下再次攪拌此混合物1 2小時。以吸 氣方式濾除形成之二環己基脲。於真空中蒸乾濾液。令殘 渣於藉矽膠（Baker)上行層離作用而予以純化，使用乙 酸乙醋/甲醇/環己烷/氨=8 : 1 : 1 : 0. 1混合液 本紙張尺度边用中SH家標準（CNS)T4規格（210X297公Λ) _ 53_ 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項典填寫< CH5bb^：- 五、發明説明61 ) (請先閲讀背而之注意事項外项寫k 作為洗提劑。得無色晶體，m. P. 172— 1731C ( 由乙酸乙酯内晶析）。收量：160mg=理論值之7% 依照物化及分光數據得知此物質完全相同於依照實例 1 2獲得之物質。 管例4 3 5, 1 1 — 二氫 _1 1—〔〔3 —〔3 -〔（苯甲醯基） 甲胺基〕丙基〕_1_哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並 〔2,3-b] [1,4]苯沛二氙雜基 _ β —酿I__ 係依類似於例8之方式，由11 一 （氣乙醯基）一 5 ,11一二氯一61^—吡啶並〔2,3 — 13〕 〔1,4〕 一苯並二氮雜草一 6 —酮及3 —〔3_〔（苯甲醒基）甲 胺基〕一丙基〕哌啶。以矽膠上行層離作用而進行純化。 使用二氣甲烷/甲醇=99:1混液作為洗提劑。 收率為理論值之4 3%。 無色晶體，m. p. 172—173 °C。 經洧部屮央標準^β工消赀合作社印製 奮例4 4 5， 11—二氫一11 一 〔〔3 — 〔3 -〔（乙醯基）甲 胺基〕丙基〕—1—哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔 2. 3 — hi 「1.4Ί 荣# 二氙雜 Μ— 6 — iil_ 係依類似於實例8方式，由11一 （氯乙醯基）_5 ,ll一二氯一6H—吡啶並〔2,3 — b〕 〔1,4〕 本AUfc尺度边用中國困家楳準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 li 6 五、發明説明62 ) 一苯並二氮雜革一6—酮及3—〔3 —〔（乙醛基）甲胺 基〕-丙基〕呢啶製得。藉於矽膠（Baker)上行層離作 用而予以純化，使用二氯甲烷/甲醇混合液（其中甲醇之 量漸譜）作為洗提劑。 收率為理論值之2 3%。 無色晶體，m. p. 170— 172t：。 * 啻例4 FS 5 , 1 1 一二氫一 11 一〔〔4 —〔3 —〔（2, 2 —二 甲基一 1 一合氧基戊基）_胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕 乙醯基〕一 6H —吡啶並〔2, 3 — b〕一〔1, 4〕苯 並二氣雜茧一fi—aa (請先WJ-iir背而之注意事項孙堝寫4/ 經濟部屮央標準局A工消tvI合作社印製 係依類似於實例1方式，由5, 11_二氯一 11 一 〔〔4一 （3 —胺丙基）—1 一呢旋基〕乙醒基〕- 6H — 吡啶並〔2, 3 — b〕一〔1, 4〕苯並二氮雜草一 6 — 酮及2, 2_二甲基一戊醯氣製得，其收率為理論值之 6 4 %。 無色晶體，m . p . 1 5 ◦— 1 5 2 °C (由乙酸乙酯内晶 析）。 奮例4 6 5 , 1〇一二氫一 5 — 〔 〔4 — 〔3 — 〔 （2, 2 —二甲 基一 1 一合氧基戊基）一乙胺基〕丙基〕一 1—哌啶基 〕乙醯基〕一11H—吡啶並〔b，e〕 〔1，4〕二氮 本紙張尺度逍用中a Η家«毕(CNS)T4規格(210x297公*) S1. 2. 20,000 Λ 6 \\6 五、發明説明63 ) 雜革一 1 1 一 _______ (請先閲請背而之注意事碩#填窓 像依類似於實例1方式，由5, 10 —二氫一5 —〔 〔4 一〔3 -乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一 1 1H~二苯並〔b, e〕 〔1, 4〕二氮雜革一 1 1 — _。 藉於砂膠（Merck 30-00^171)上ί了層離作用而進"ί 了純 化，使用乙酸乙酯/氨（10 : 1)混合液作為洗提劑。 收率為理論值之5 3%。 無色晶體，m. ρ. 1 24 — 1 26"0 (由乙酸内晶析） 。於薄層色層分離譜内展現之只“直：0. 5 (TLC板.. Silica gel，Merck;洗提劑··二氯甲院/環己院/甲醇/ 氣=6. 8:1. 5:1. 5:0. 2)。 下列諸實例乃說明某些藥用投服型之諝製。

窨例I 含有5， 11—二氣一11—〔〔4_〔3_〔（2 經濟部中央榀準而员工消费合作社印製 ,2 —二甲基一 1 一合氣基丁基）乙胺基〕丙基〕一1 一 哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2,3 — b〕 〔1， 4〕苯並二氮雜革一 6 —酮5mg之錠劑 組成： 每一錠錠含有： 活性物質 5.0mg 乳糖 148.Omg 本紙張尺度逍用中国ffl家標準（CNS) Ή規格（210x297公;U:) 81. 2. 20,000 妙1 Λβ J _MC_ 五、發明説明（54 ) 馬鈴薯澱粉 65.〇mg 硬脂酸鎂 2 . 0 m g 2 2 Ο . 0 m g 調製方法 藉加熱方式製得10%馬鈐薯澱粉膠液，將活性物質 ，乳糖及剩餘之馬鈐薯澱粉混勻，經以前述之膠液加以揑 合後，使之通過1. 5mm篩網而予以製成顆粒。將顆粒 於4 5 t：乾燥，用力使之通過相同之篩網，混以硬脂酸镁 ，壓製成錠。 每錠重：22〇mg 穿孔機 9 m g

奮例I I 含有 5, 1 1 —二氫一 1 1 一〔〔4 一〔3 —〔 （2 ,2 —二甲基）一1_合氣基丙基）乙胺基〕丙基〕_1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1 經濟部屮央榀準而Α工消<ν合作社印31 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫ί.>χ) .4]荣#二氙雜罩一6之加衣錄_ 將依實例I製得之錠劑依已知方法予以加衣，其外衣 實質由糖及滑石粉所組成。將加衣錠以蜂蠟予以磨光。 每加衣錠重：330mg

審例T I I 含有 5, 1 1 —二氫—1 1—〔〔4 —〔4 一〔 （2 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)肀4規怙（210X297公:¾) S1. 2. 20,000 Λ 6 η 6 五、發明説明（5) ，2_二甲基）一1 一合氧基丙基）乙胺基〕丁基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H-吡啶並〔2,3—b〕 〔1 』4]苯並二氮雜革一6— _二惊酸惊1 筱割 組成： 每一安瓶含有： 10. 0 m g 8 . 0 m g (請先閲讀背而之注意事Jli#碣寫4/„ 活性物質 氯化鈉 蒸餾水 加至 1m 調製方法 將活性物質及氯化鈉溶於蒸餾水内，加蒸餾水，至所 指定之容量，將溶液無菌過滹，將濾液填入lmi安瓶内 。滅菌：於120 °C進行20分鐘。

奮例I V 經濟部屮央榀準工消1ν·合作社印製 含有 5，1 1 一二氮一 8 -氛基一1 1 一〔〔4一〔 3 —〔 （2, 2 —二甲基一1 一合氧基一戊基）乙基一胺 基〕丙基〕一 1一哌啶基〕乙醛基〕一 6H —吡啶並〔2 ，3 — b〕一〔1, 4〕苯並二氣雜革一6 —酮 20mg 之栓割_ _ 組成： · 毎一安瓶含有： 2 0 . 0 m g 活性物質 栓劑基質（例如 Witepsol W 45® ) 1 6 8 0. 0 m g 1 7 0 0. 0 m g 82. 2. 20,000 本紙張尺度边用中Β Η家猱毕(CNS) ΤΗ規格（210X297公;¢) Λ 6 H6 五、發明説明66 ) 諝製方法 將溶性物質細未懸浮於預先已被冷卻至40Ρ之熔融 栓劑基質中。將混合物倒入微冷卻之栓劑模子（371) 内。 栓劑重1 . 7 g。 窨例V 含有 5， 11 一二氫一 11_ 〔 〔4 一 〔4_ 〔 （2 ,2 —二甲基）一 1 一合氣基一戊基）乙胺基〕丁基〕一 1—哌啶基〕乙醯基〕一6H —吡啶並〔2,3 — b〕〔 1. 4Ί荣#二氤雜箪一 6—酮之滴液_ 組成： 每1 ◦◦ m 商液含有： (請先閲讀背而之注意事項再堝寫k j 經濟部屮央櫺準：工消费合作社印製 對一羥基苯甲酸甲酯 0 . 0 3 5 g 對一羥基苯甲醯丙酯 0 . 〇 1 5 g 大茴香子 〇. 〇 5 g 薄荷腦 0 . 〇 6 s 純乙醇 10. 0 g 活性物質 0 . 5 g 環己烷胺磺酸鈉 1 . 〇 g 甘油 15. 〇 g 蒸餾水 加至 10 0. 0 m 1 本紙張尺度边用中a Η家楳準(CNS)肀4規怙(210x29/公釐） 81. 2. 20,000 五、發明説明57 ) 諝製方法 將活性物質及環己烷胺磺酸鈉溶於大約7〇mi?水内 ，加入甘油。另一方面’，將對一羥基苯甲酸酯，大茴香子 及薄荷腦溶於乙醇，將此乙醇溶液加至先前之水溶液内， 隨加隨拌。最後，以加水至全基，過濾，以移除懸浮之粒 子。 (請先«1讀背而之ii意本^) 經濟部屮央榀準局A工消1V合作社印製 S). 2. 20,000 本紙ft尺度逍用中HS家標毕（CNS)甲4規格（210x297公址)

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件一（A ): 第81102753號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 1 .如下通式（I)所示之稠合型二氮雜革酮類化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 U

   .裝· 訂· 式中 B示下列二價基團中之一 經濟部中央櫺準房貝工消费合作社印製 而

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 1 81.9.10,000 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 X，1，m, η及只：至！^7等之定義乃如下： X不=CH —，或假若Β示二價基園（S) »則X亦 可示一氮原子； 1示整數1 , 2或3 ; m示整數1或2 ; η示整數1, 2, 3或4; R 7示一氫原子或一直鏈型或支鏈型C:-6烷基， R2示一氫原子，一直鏈型或支鍵型C』·8烷基，一直鏈型 或支鍵型C4-e烯基，一 C3-7環烷基而任意被一 C:-3烷基所取代者，一金剛烷基，一苯基而任意被 一或二個甲基或甲氣基或被一鹵素原子所取代者，或 示一苯烷基（其烷基部份帶有1至3値碩原子）而任 意被一甲基或甲氧基或被一鹵素原子在其芳基内取代 者； R 3及R 4可相同或不同地示氫或鹵素原子或甲基，乙基， 甲氧基或乙氧基； R 5示一氫或氛原子或一甲基， R5及R7可相同或不同地各示氫原子或烷基，但 R 7可額外地示一鹵素原子； 及其藥學上可接受之塩類。 如申請專利範圍第1項之通式（I)所示之稠合 型二氮雜革酮類化合物，其中 X示一氮原子， B示二價基固（S), 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼） ~ 2 ~ 81.9.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 1示整數2 , m示整數1 , η示整數3或4 , R 1示一直鏈型C 烷基， R2示一支鍵型C4-e烷基，一環丙基，環丁基，環戊基， 環已基，環庚基，甲基環戊基，甲基環己基，甲基環 庚基或金剛垸基， R 3及R 4示一氫原子，或二者中之一示一甲基或一鹵素原 子，取代基一（CH2) n—NR^-CO — R2乃 連接至哌啶環之4一位置上， 以及其藥學上可接受之塩類。 3. 如申請專利範圍第2項之通式（I)所示之稠合 型二氮雜草酮類化合物，其中，R 2示一乙基者，以及其 藥學上可接受之塩類。 4. 如申請專利範圍第1項之通式（I)所示之稠合 型二氮雜革酮類化合物，其為下列化合物： 5，11一 二氩一 11 一〔〔4一〔3—〔（2，2 - 二 甲基一 1 一合氧基丁基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基 〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2,3—b〕 〔1,4〕苯 -並二氮雜革一 6 -酮， 5，11-二氫一〔〔4 一〔3-〔（2, 2-二甲基一 1 一合氧基戊基）乙基胺基〕丙基〕一1 一哌啶基〕乙醯 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）3 - 81.9.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂· «濟部中央標準扃貝工消费合作杜印« 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 A7 B7 C C7 _____D7_ 六、申請專利範圍 基〕~6H-吡啶並〔2, 3 — b〕一〔1，4〕苯並二 氮雜革一6 —酬， 5，11 -二氫-11-〔〔4-〔4 一〔（2，2 - 二 甲基一 1~合氧基戊基）一乙胺基〕丁基〕一 1 一哌啶基 〕乙醯基〕一6^1—吡啶並〔2,3 — 1)〕 〔l,4〕t苯 並二氮雜革一6—酮， 5，11一二氮一 8 —氯基一 11—〔〔4一〔3 —〔（ 2，2 —二甲基一 1 一合氣基丙基）乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醛基〕一 6H_吡啶並〔2, 3 — b〕 〔1 ,4〕苯並二氮雜革一 6 —酮， 5，11 一二氫一 8 — 甲基一 11— 〔〔4一 〔3 —〔（ 2，2 —二甲基一 1 一合氧基丙基）乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基〕乙醯基〕一6H—吡啶並〔2, 3—b〕 〔1 ,4〕苯並二氮雜革一 6 —酮， 5, 11-二氫一 11 一〔〔4-〔3-〔（2，2 -二 甲基一 1 一合氧基丙基）一乙胺基〕丙基〕一 1 一哌啶基 〕乙醯基〕一6H—吡啶並一〔2， 3—b〕 〔1,4〕 苯並二氮雜革_6—酮，及 5， 11一二氫一8—甲基一11一〔〔4一〔3—（2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -4 - 81.9.10,000 Α7 Β7 C7 D7 夂、申請專利範团 ，2 —二甲基一 1 一合氣基丁基）一乙胺基〕丙基〕一 ；L 一哌啶基〕乙醯基〕一6H-吡啶並〔2,3—b〕 〔1 ，4〕苯並二氮雜革一 6 —酮， 以及其藥學上可接受之塩類。 5. —種用於治療由動脈硬化所引起之大腦血液,流動 失調症或治療中樞神經条統失調症之藥學组成物，它含有 至少一種如申請專利範圍第1至4項所述之通式（I)所 示之稠合型二氮雜革酮類化合物或其藥學上可接受之塩類 ，以及習用之載劑及/或賦形劑。 6. —種製備如申請專利範圍第1至4項所述之通式 (I)所示之稠合型二氮雜革酮類化合物的方法，其特徵 為： a)令如下式（II)所示之經鹼取代之稠合型二氣 雜革酮類化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

   ο ο

   (CH-)^-Ν-Η II) 式中 X，Β, 1 , m , η及R 2等之定義悉在如申請專利範 81.9.10,000 夂紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）~ 5 - A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 圍第1項内所述及，與如下通式（I I I)所示之羧酸 0 R2 - C - 〇H (HD 式中 R2之定義乃如申請專利範圍第1項内所述及，或與其反 應性衍生物，於一溶劑内，於最高達反應混合物之沸點的 溫度下起反應，或 b)令如下通式（IV)所示之二氮雜革酮類化合物 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. X

   (IV) 訂. 經濟部中央標準屬興工消费合作杜印* 式中，X及B之定義悉如在申請專利範圍第1項所述及，與 如下通式（V)所示羧酸衍生物 Nu 〇 II C, N (CH 2'1 (ch2) -n-c-r2 2nl· (V) 本·紙張尺度適用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）-6 - 81.9.10,000 A7 05551 B7 ,v C7 ____D7_ 六、申請專利範面 式中 1，m, n, R2及R2之定義悉如在申請專利範圍第1項 内所述及，Nu示一親核性基圃，於一溶劑内起反應，其 後，若需要的，將如此獲得之通式I化合物分離成其非對 映異構物或對映體及/或將如此獲得之塩類轉化為其游離 鹼，及/或將如此獲得之游離鹼轉化為其酸加成塩，尤其 是以無機或有機酸轉化為生理上可接受之塩類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 經濟部中央標準扃霣工消费合作杜印製 81.9.10,000 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）