PL170736B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PLInfo
- Publication number
- PL170736B1 PL170736B1 PL92304124A PL30412492A PL170736B1 PL 170736 B1 PL170736 B1 PL 170736B1 PL 92304124 A PL92304124 A PL 92304124A PL 30412492 A PL30412492 A PL 30412492A PL 170736 B1 PL170736 B1 PL 170736B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- ethyl
- hal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny o ogólnym wzorze 1 wzór 1 w którym: n oznacza 1, 2 lub 3, p oznacza 1 lub 2; q oznacza 1 lub 2, X oznacza jeden lub wieksza liczbe podstawników niezaleznie wybranych z grupy obejmujacej atom wodoru, nizszy alkil, aryl, aryloksyl, CN, nizszy alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupe nitrowa, trifluorometyl, grupe alkilosulfonamidowa, NHCOR, gdzie R oznacza nizszy alkil lub aryl, N R 1R 2, gdzie R 1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub nizszy alkil albo razem tworza pierscien, CO 2R, gdzie R oznacza nizszy alkil, lub cykloalkil, cykloalkenyl lub bicykloalkil ewentualnie podstawione nizszym alkilem; Y oznacza CO lub CR 3R 4 , gdzie R 3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom w wodoru, nizszy alkil, nizszy alkoksyl lub razem tworza cykliczny acetal; Z oznacza N lub CH, a oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub cykloheksylowa, gdzie W oznacza jeden lub wieksza liczbe podstawników niezaleznie wybranych z grupy obejmujacej atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkoksyl lub atom chlorowca, jego stereoizomery i izomery optyczne i racematy gdy takie izomery istnieja, a takze jego farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich solwaty; z wyjatkiem zwiazku, w którym n = 1,p = 1,q = 1,X=H ,Y=CO, Z=N, a = niepodstawiony fenyl, oraz zwiazku, w którym n=2, p = l, q = 1,X=H, Y=CO,Z=N,a = 4-chlorofenyl, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 wzór 4 w którym Z, W, n, p i q maja wyzej padane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5 wzór 5 w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny o czynności terapeutycznej.
Główną cechą choroby Alzheimera (otępienia starczego, SDAT) jest wyraźne zaburzenie ośrodkowej czynności cholinergicznej. To upośledzenie czynności cholinergicznej wiązano z upośledzeniem funkcji poznawczych (P. T. Francis i in., New Engl. J. Med., 1985, 313. 7). Dotychczasowe różne próby zwiększenia ośrodkowej czynności cholinergicznej, a zatem odwrócenia upośledzenia funkcji poznawczych, odniosły ograniczony sukces.
Istnieją pewne dowody na to, że zastosowanie alkaloidu fizostygminy może w pewnych przypadkach przynosić marginalną korzyść, jednak kliniczne stosowanie tego związku uniemożliwiają jego niski wskaźnik terapeutyczny, krótki okres półtrwania i słaba biodostępność. Doniesiono o terapeutycznej wartości inhibitora cholinoesterazy,
9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakiydyny (THA) w leczeniu niewielkiej grupy pacjentów z SDAT (W.K. Summers i in., New Engl. J. Med., 1986, 315. 1241). Dalsze próby kliniczne z użyciem THA przyniosły pewne zachęcające rezultaty, jednak hamulcem są tu toksyczne efekty uboczne stosowania tego leku.
Przedmiotem doniesień były inne związki zbliżone budową do fizostygminy lub THA i stanowią one temat trwających obecnie badań.
Istnieje pilne zapotrzebowanie na bezpieczny i klinicznie skuteczny lek do stosowania w objawowym leczeniu choroby Alzheimera i pokrewnych stanów.
Związek o budowie zbliżonej do budowy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, a mianowicie 1-[1-(4-benzylopiperazynylo)metylo]izatynę, ujawniono w Chemical Abstract 98(3):16650w z powołaniem się na Boll Chim. Farm., 1982, 121 (5), str. 221 - 229. Podano, że ten związek ma czynność farmakologiczną.
W japońskim zgłoszeniu patentowym nr 138443/86 (publikacja nr Kokai JP 62-294654A2) ujawniono 1-[2-(4-benzylopiperazynylo)etylo]izatynę jako związek pośredni w syntezie pochodnych izatyny użytecznych jako środki w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy u ssaków, w tym ludzi. Ten pojedynczy związek wyeliminowano z zakresu ochrony.
Ponadto europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 010 398 dotyczy pochodnych izatyny użytecznych w leczeniu objawów alergii. Wśród konkretnych związków tam ujawnionych znajduje się tylko jeden objęty ogólnym wzorem I związków według niniejszego wynalazku, a mianowicie 1-[3-{4-(4-chlorobenzylo)-i-piperazynylo}propylo]izatyna. Również ten pojedynczy związek wyeliminowano z zakresu ochrony.
Głównym celem wynalazku jest dostarczenie związków o nowej budowie, które dzięki swemu profilowi farmaceutycznemu wzmagają czynność cholinergiczną i są wartościowe jako środki w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych, które można powiązać ze starzeniem się lub takimi stanami jak choroba Alzheimera, otępienia starcze i pokrewne, choroba Parkinsona, zespół Downa i pląsawica Huntingtona, a także w leczeniu takich stanów jak jaskra lub miastenia. Ta użyteczność uwidocznia się np. jako zdolność tych związków do inhibitowania enzymu acetylocholinesterazy. Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku są związkami ogólnie silnie i selektywnie działającymi, o polepszonej dhagotp.vało.ści działania i ogólnie są mniej toksyczne od związków dotychczas znanych.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego związku o ogólnym wzorze 1
CH0-/CH~ / “Z z - 2— n
NZp
L CH2_/q
Ί'λ wzór 1
170 736 w którym:
n oznacza 1, 2 lub 3; p oznacza 1 lub 2; q oznacza 1 lub 2;
X oznacza jeden lub większą liczbę podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, niższy alkil-, ary!, arylolisyl, CN, niższy alkoksyl, atom chlor rawca, hydroksyl, grupę nitową, tr^uormn^yf grapm alkiosulfon^idąwą, grupę o wzorze NHCOr, w którym R oznacza niższy alkil lub aryl, grupę o wzorze NR1R2, w którym R1 i R 2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil albo razem tworzą pierścień; grupę o wzorze CCtyR, w którym R oznacza niższy alkil; lub X oznacza cykloalkil, cykloalkrnel lub bicykloalkil ewentualnie podstawione niższym alkilem;
Y oznacza CO lub grupę o wzorze CR3R4, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub razem tworzą cykliczny acetal;
Z oznacza N lub CH; a w
oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub cekkihrkselową, w której W oznacza jeden lub większą liczbę podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub atom chlorowca;
jego strreoikomrry i izomery optyczne lub racematy gdy takie izomery istnieją, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich solwaty;
z wyjątkiem związku, w którym n=1, p=1, q=1, X=H,Y=CO, Z=N, a w
niepodstawiony fenyl, oraz związku, w którym n=2, p=1, q=1, X=H, Y=CO, Z=N, a
W
oznacza 4ichloroter^yl.
Korzystną grupę związków wytworzonych sposobem według wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze 2 Q
w którym p, X, W i Z mają wyżej podane znaczenie; lub związki o ogólnym wzorze 3
wzór 3
170 736 w którym p, X, W i Z mają wyżej podane znaczenie.
W całym opisie i załączonych doń zastrzeżeniach patentowych dany wzór chemiczny lub nazwa chemiczna będą obejmować wszystkie stereoizomery i izomery optyczne lub racematy gdy takie izomery istnieją, a także farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i solwaty, np. hydraty.
W całym opisie i załączonych doń zastrzeżeniach patentowych obowiązują następujące definicje.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie niższy alkil dotyczy prostej lub rozgałęzionej grupy alkilowej o 1 - 6 atomach węgla. Przykładami takich niższych alkili są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl oraz prostołańcuchowe i rozgałęzione pentyle i heksyle.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie cykloalkil dotyczy cyklicznej grupy alkilowej o pierścieniu C3 do C7, ewentualnie dodatkowo podstawionym niższym alkilem. Przykładami takich cykloalkill są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylocykloheksyl i cykloheptyk
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie cykloalkenyl dotyczy cyklicznej grupy alkenylowej o pierścieniu C3 do C7, ewentualnie dodatkowo podstawionym niższym alkilem. Przykładami takich cykloalkenyli są cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, metylocykloheksenyl i cykloheptenyl.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie aryloksyl dotyczy grupy fenoksylowej, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie dodatkowo podstawiony niższym alkilem, niższym alkoksylem lub atomem chlorowca.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie niższy alkoksyl dotyczy prostej lub rozgałęzionej grupy alkoksylowej o 1 - 6 atomach węgla. Przykładami takich niższych' alkoksyli są metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl oraz prostołańcuchowe i rozgałęzione pentoksyle i heksoksyle.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie atom chlorowca będzie oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie aryl dotyczy grupy fenylowej, furylowej lub tienylowej, w których pierścień jest ewentualnie dodatkowo podstawiony niższym alkilem, niższym alkoksylem lub atomem chlorowca.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie bicykloalkil dotyczy bicyklicznej grupy alkilowej Cs do C9, ewentualnie dodatkowo podstawionej niższym alkilem. Przykładami takich bicykloalkili są bicyklo[2.2.1]heptyi, bicyklo[2.2.2]oktyl i bicyklo[2.2.3]nonyl.
O ile nie podano lub wskazano inaczej, określenie cykliczny acetal obejmuje cykliczną grupę acetalową o pierścieniu C5 do C7. Przykładami takich cyklicznych acetali są 1,3-dioksolanyl i 1,3-dioksanyl.
Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 2 lub o ogólnym wzorze 3, w których: p oznacza 1, W oznacza atom wodoru lub F, zwłaszcza 4-F, X oznacza niższy alkil, zwłaszcza metyl lub etyl, niższy alkoksyl, zwłaszcza metoksyl lub etoksyl, cykloalkil, zwłaszcza C5 do C7 cykloalkn, F, aryl, zwłaszcza fenyl, lub NR1R2, zwłaszcza 1-pirolidynyl lub 1-piperydynyl. Korzystniejszymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 2 lub o ogólnym wzorze 3, w których podstawnik X znajduje się w pozycji 5.
Wśród najkorzystniejszych związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku znajdują się:
- 1,3-dihydro-5-metylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-pipera2ynylo]etylo]-2H-indol-2-on,
- 5-cykloheksylo-l,3-dihydro-l-[2-[4-(fenylometylo)-l-pipera:yunylo]etylo]-2H-indol-2-on,
- 1,3-dihydro-1-[2-[4-[(4-fluorofenylo)metylo]-1-pipera5ynylo]etylo]-5-metylo-2H-indol-2-on,
-5-cykloheksylo-1,3-dihydro-1-[2-[4-[4--fluorofenylo)-metylo]-1-pipera2ynylo]etylo]
-2H-indol-2-on,
170 736
-5-:metylo-1-[2- [4-(fenylometylo)-1-piperazunylo]-etylo]-1H-inyolo-2,3-dion, -1-[2-[Φ-[[^(fluorofenylo)metylo]-1-piperzzunylo]-etylo]-5-wrtylo-1H-inyolo-2,3-dion,
- 5-cykloheksylo-1-[2-[4-(fenylowetylo)-1-piprrakU'nylo]etylo]-1H-:inyolo-2,3-dion,
- 5-fiuoro-1q2-i4-Tenylometylo)-1-piperazynyk)letylol-1H-indolQ-2,3-dion,
- 1,3-dihydro-5-fluoro-1-[2-[4-(fenylσmetylo)-1-piperazynulo]rtylo]-2H-inyol-2-on,
- 1,3-dihydro-5-frnylo-1-[2-[4-(fenylomrtylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-inyol-2-on, -1,3-diJhydro-5-fenylo-1-[2-['4-(fenylometylo)-1-pipezzzunylo]rtylo]-5-(1-piperycłunyl
o)-2H-indol-2-on,
- 5-cyklohrksulo-1,3-yihydro-1-[2-[1-(fenylowetulo)-4-piprruyunylo]etulo]-2H-indol-2-on i ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich solwaty. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 4
Hal—CH2—/ĆH2
wzór 4 w którym Z, W, n, p i q mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, lub jego addycyjną sól z kwasem poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5 x —
H wzór 5 w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie.
Sposób ten można zrealizować, np. poddawszy reakcji związek o wzorze 4 lub jego addycyjną sól z kwasem i związek o wzorze 5 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub 3-wetylo-2-lłutznon lub yimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy lub trietyloamina lub bezwodny węglan potasowy, ewentualnie z dodatkiem katalitycznej ilości jodku potasowego. Tę reakcję należy prowadzić w odpowiedniej temperaturze, zwykle 0 - 100°C, ewentualnie w obojętnej atmosferze. Zgodnie z korzystnym wariantem roztwór związku o wzorze 5 w dimetyloformamidzie poddaje się w 0°C działaniu mocnej zasady, korzystnie wodorku sodowego. Po odpowiednim okresie czasu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się związek o wzorze 4 lub jego addycyjną-sól z kwasem i pozwala się, by proces zachodził w temperaturze pokojowej lub wyższej. Żądany związek o wzorze 1 można następnie wyodrębnić, oczyścić i scharakteryzować z użyciem znanych technik.
Związki o wzorze 4, w którym Hal oznacza podstawnik chlorowcowy, korzystnie atom chloru lub bromu, są w zależności od znaczenia podstawnika W, albo związkami znanymi, albo związkami, które można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
170 736
Zastosowanie takich sposobów w celu syntezy związków o wzorze 4 będzie łatwo zrozumiałe dla fachowców.
Związki o wzorze 5, w których Y oznacza CO są znane jako izatyny (nazwa systematyczna 1H-indolo-2,3-diony). Izatyny o wzorze 5 są, w zależności ud charakteru poastawnika(-ów) X, albo związkami uprzednio opisanymi w literaturze, albo związkami łatwymi do wytworzenia z prostym użyciem znanych sposobów. Szczególnie użytecznym sposobem jest reakcja Sandmeyera (Organic Syntheses, Coll. Vol. I, str. 327), zgodnie z którą anilinę, hydrat chloralu i hydroksyloaminę poddaje się razem reakcji z wytworzeniem pośredniego izonitrozoacetanilidu, który następnie cyklizuje się do izatyny działaniem mocnego kwasu.
Związki o wzorze 5, w których Y oznacza CH2 są znane jako oksindole (nazwa systematyczna 1,3-dihydro-2H-indol-2-ony). Oksindole o wzorze 5 są, w zależności od charakteru podstawnika(-ów) X, albo związkami znanymi, albo związkami, które można wytworzyć z użyciem znanych sposobów. Dobrze znaną ogólną metodą syntezy oksindoli jest reakcja Gassmana (P.G. Gassman i in. J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5508 i 5512).
Związki o wzorze 5, w których Y oznacza acetal lub cykliczny acetal, można wytworzyć ze związków o wzorze 5, w których Y oznacza CO, z prostym użyciem znanych sposobów, łatwo zrozumiałych dla fachowców.
Niektóre ze stosowanych związków o wzorach, odpowiednio, 4 i 5, a mianowicie związki o wzorze
Hal-CH2—/CH2 /ĆH2-7P
N-/CH„ / - 2- q
W
w którym Z i Hal mają wyżej podane znaczenie, n=p=q=1, a W oznacza Me, OMe lub F W lub oznaczają cykloheksyl, z wyjątkiem związków, w których Z oznacza N,
oznacza 2-metylofenyl oraz związków o wzorze 5 wzór 5
170 736 w którym X oznacza cykloalkil, cykloalkenyl lub bicykloalkil ewentualnie podstawione niższym alkilem, albo X oznacza grupę o wzorze N (CH2)n ' ---O
X oznacza liczbę 4 do 7, a Y oznacza CH2 lub CO lub grupę o wzorze C w którym n \
(CH2)m-,w
O którym m oznacza liczbę 2 do 4, z wyjątkiem związku, w którym X oznacza 5icyklohei ksyl, a Y oznacza CO, są związkami nowymi i można je wytwarzać jak opisano niżej.
W pewnych przypadkach korzystne jest wytwarzanie oksindoli z odpowiednich izatyn. Tę przemianę można zrealizować z użyciem takich znanych sposobów jak:
a) katalityczne uwodornianir/hydrogenolika;
b) wytwarzanie odpowiedniego 3lhydrakonw, a potem redukcyjna eliminacja w warunkach zasadowych (reakcja Wolffa-Kischnera) lub
c) wytwarzanie odpowiedniego 3-ditioacrtalw, a potem redukcja z użyciem niklu Raneya lub borku niklowego.
bposób (c) to korzystny sposób przemiany pewnych izatyn o wzorze 1; Y = CO lub o wzorze 5; Y = CO w odpowiednie oksindole, odpowiednio o wzorze 1; Y = CH2 lub o wzorze 5; Y = CH2.
Związki o wzorze 1 stosuje się w postaci środków farwlace.slΐycknech zawierających je jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Tak więc, związki o wzorze 1, ich strreoikomere i izomery optyczne lub κ^π7ηηγ, o ile takie izomery istnieją, a także ich tarmacrutycznir dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich solwaty, stosuje się do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia takich stanów jak jaskra i miastenia, a w szczególności do stosowania w profilaktyce i leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych, które mogą być związane ze starzeniem się lub takimi stanami jak choroba Alzheimera, otępienia starcze i pokrewne, choroba Parkinsona, zespół Downa i pląsawica Juntingtona.
Leczenie zaburzeń czynności cholinergicknej, przy użyciu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku polega na podawaniu farmakologicznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.
Związki o ogólnym wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń funkcji poznawczych, takich jak występujące w chorobie Alzheimera.
O tej użyteczności świadczy zdolność owych związków do inhibitowania enkewu acetylocholinestrr£ky.
Próba inhibitowania acetylfcholinesteraky
Zdolność związków do ogólnego inhibitowania działania acetylocholinesteraky w homogenizacje mózgu szczura określono z użyciem metody spektrofotometrycznej Ellmana i in., Biochem. Pharwacol.- 1961, 2, 88. Wyniki wyrażano jako IC50 w nonamolach (to jest jako nanowolowr stężenie badanego związku potrzebne dla zahamowania c^yiności enzymu w 50%).
Ponadto związki wytworzone sposobem według wynalazku wzmagają czynność choEnergiczną w mózgu w ten sposób, że po podaniu ich gryzoniom związki te wywołują wyraźną reakcję cholinergiczną, taką jak drżączka.
To zastosowanie demonstruje ponadto zdolność tych związków do prkewracania pamięci utraconej na tle niedomogi cholinrrgicknej w teście z opóźnionym zadaniem nie dopasowanym do próbki.
170 736
Próba z opóźnionym zadaniem nie dopasowanym do próbki
Szczury wytrenowano dla spełniania opóźnionego zadania nie dopasowanego do ππττ 1 QQ1 1 OC
UillJliJcUAUŁJ j ±uj ą τ\τ*ΑΤ-*1/~ί kn ntMC^oPdn Ag |JiKXMJVŁ) puuuunvgu UU Op*±OCiilV-^\_? ρ/Α^-ιΚ/Zj ATA •irrrnfo UA A CA j CA i to Ocizsłar^n ____
AAA·} X oj CzAip/AALAA AAA'
134 - 136. Skopolamina, środek przeciwcholinergiczny znany z wywoływania upośledzenia pamięci, powoduje upośledzenie zdolności wykonywania tego zadania. Upośledzenie to zostało odwrócone dzięki związkom według wynalazku opisanego tu typu.
Środki farmaceutyczne
Leczenie z zastosowaniem związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można dogodnie realizować drogą doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego podawania w dawkach np. około 0,0001 - 10 mg/kg, korzystnie około 0,01 - 0,2 mg/kg, a zwłaszcza 0,01 - 0,2 mg/kg, w 1 - 4 dawkach lub zabiegach dziennie. Dawka będzie zależeć od drogi podawania, przy czym korzystne jest podawanie doustne. Należy wziąć pod uwagę, iż nasilenie choroby, wiek pacjenta i inne czynniki normalnie brane pod uwagę przez lekarza prowadzącego, będą miały wpływ na sposób dawkowania i najbardziej odpowiednią dawkę w przypadku danego pacjenta.
Środki farmaceutyczne zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku mogą mieć dogodnie postać tabletek, pigułek, kapsułek, syropów, proszków lub granulatów do podawania doustnego, jałowych roztworów lub suspensji do podawania pozajelitowego, względnie czopków do podawania doodbytniczego.
W celu wytworzenia środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w formie postaci dawkowanej do podawania doustnego substancję czynną można zmieszać z substancją pomocniczą/nośnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią, taką jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, środkiem wiążącym, takim jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, i środkiem smarującym, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, poliglikol etylenowy, woski, parafina, itp., a następnie sprasować je w tabletki. Gdy pożądane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone powyższym sposobem można powlec stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu, itp. Alternatywnie tabletkę można powlec polimerem znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwolotnym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do tych powłoczek można dodawać barwniki w celu łatwego rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnych.
W celu wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych substancję czynną można zmieszać np. z olejem roślinnym lub poliglikolem etylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej z dowolną z wyżej wspomnianych zaróbek, np. z laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią (taką jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna), pochodnymi celulozy lub żelatyną. Twarde kapsułki żelatynowe można także napełniać lekiem w postaci cieczy lub substancji półstałej.
Postaciami dawkowanymi do podawania doodbytniczego mogą być roztwory lub suspensję lub można je wytwarzać w postaci czopków zawierających substancję czynną w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową, względnie żelatynowych kapsułek doodbytniczych zawierających substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub suspensji, np. roztworów zawierających około 0,02 - 20% wagowych opisanej tu substancji czynnej i jako resztę cukier i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako zagęszczacz, względnie inne znane zaróbki.
Roztwory do podawania pozajelitowego drogą iniekcji można wytwarzać w postaci wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji czynnej, korzystnie w stężeniu około 0,5 - 10% wagowych. Te roztwory mogą także zawierać środki solubilizujące i/lub buforujące i mogą być wygodnie dostarczane w ampułkach zawierających różne ich dawki.
Przykłady 1-12 dotyczą wytwarzania substancji wyjściowych.
Przykład 1. 5-(1-Metyloetylo)-1H-indolo-2,3-dion
4- (l-Metyloetylo)anilinę (6,75 g) rozpuszczono w wodzie (30 ml) zawierającej stężony kwas solny (4,4 ml). Dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (16,9 g) w wodzie (48 ml) i dekahydratu siarczanu sodowego (100 g) w wodzie (120 ml), a potem hydratu chloralu (16,5 g) w etanolu (180 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie wlano do wody. Stały pośredni izonitrozoacetanilid odsączono, przemyto i wysuszono. Ten materiał ochłodzono na łaźni lód-sól i w trakcie mieszania wkroplono stężonego kwasu siarkowego (48 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzano do 80°C w ciągu 20 minut, a następnie wylano ją na pokruszony lód. Powstałą czerwoną substancję stałą odsączono, przemyto, wysuszono, a następnie poddano rekrystalizacji z toluenu - lekkiej nafty, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
T.t. 127 - 129°C.
m/z 207 (M + NH4+) i 190 (M + H+).
Ή NMR (CDCh) 1,16 (6H, d), 2,95 (1H, septuplet), 6,9 (1H, d), 7,45 (1H, dd),
7,5 (1H, d) i 9,0 (1H, br s).
Przykład 2. 5-Tetradecylo-1H-indolo-2,3-dion
Zastosowawszy sposób z przykładu 1 i 4-tetradecyloanilinę jako związek wyjściowy otrzymano związek tytułowy,
t.t. 87 - 89°C.
m/z 361 (M + NH4+) i 344 (M + H+).
Przykład 3. 5-Cykloheksylo-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
5- Cyk!oheksylo-'lH-indolo-2,3-dion (3,4 g) w metanolu (100 ml) poddano działaniu
1,2-etanoditiolu (1,5 g) i dietyloeteratu trifluorku boru (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano odpowiedni ditioacetal. Ten materiał w etanolu (100 ml) poddano działaniu niklu Raneya (50% zawiesina w wodzie, 40 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę przesączono przez Celit, a pozostałość przemyto dokładnie etanolem. Połączone przesącze odparowano i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (2,9 g, 88%),
t.t. 153 - 155°C.
XH NMR (d6-DMSO) 1,2 - 1,5 (5H, m), 1,7 - 2,0 (5H, m), 2,5 (1H, m), 3,5 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,08 (1H, dd) i 7,15 (1H, d) ppm.
Przykład 4. 5-Etylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Tytułowy związek wytworzono z 5-etylo-1H-indolo-2,3-dionu zastosowawszy sposób z przykładu 3.
T.t. 136 - 137°C.
*H NMR (CDCls) 1,25 (3H, t), 2,6 (2H, q), 3,55 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,05 (1H, dd),
7,1 (1H, d) i 8,9 (1h, br s) ppm.
Przykład 5. 1-(2-Chloroetylo)-4-[(2-metoksyfenylo)metylo]piperazyna
Chlorek 2-metoksybenzylowy (16 g) i 1-(2-hydroksyetylo)-piperazynę (13 g) w etanolu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i powstały olej przepuszczano przez warstwę żelu krzemionkowego, eluując 10% metanolem-amoniakiem w dichlorometanie, w wyniku czego otrzymano 1-(2-h^^rokss^«^t^ylo)^z^^[(2-Ime^1:tO^ί^S^lf^nn^ll'>)^rme1^t^ll0IPiPerazynę w postaci bezbarwnego oleju (80%), 13C NMR (CDCI3) 157,4, 130,3, 127,8, 125,2, 119,8,
170 736
119.0, 59,5, 57,6, 55,2, 54,8, 52,7 i 52,4 ppm. Ten materiał (15 g) poddano w 0°C działaniu chlorku tionylu (15 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano toluenu i mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą substancją stałą 'wyodrębniono i dokładnie przemyto, w wyniku czego ftrkewano dichlorowodorek tytułowego związku w postaci białej substancji stałej,
t.t. 276 - 279°C (rozkład).
Stwierdzono: C 48,1; H 6,8: N 8,0.
Dla C14H21CIN2O · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 47,95; H 6,9; N 8,0%. Tę substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie i wyekstrahowano dwukrotnie 1N roztworem wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną przemyto następnie wodą, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano l-(2-chloiOetylo)l4-f('2-wetf)k.svtenylo)mrteloJpiperazenę w postaci oleju.
X 1CMR (CDCl3) 157,6, 139,3, 127,9, 125,5 120,0, 110,2, 59,6, 55,1, 52,9 i 40,7 ppm.
Następujące związki z przykładów 6 do 12 wytworzono sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z wpycirw ll(2lhydroksyrtylf)piperazeny i odpowiedniego chlorku jako związków wyjściowych.
Przykład 6. 1l(2-Chloroetylo)l4l[(3-mrtoksetenylo)metyki]piperazena 13C NMR (CDCl3) 159,4 139,5 128,9, 121,2, 114,3, 112,2, 62,6, 59,6, 54,9, 52,9 i 40,7 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 262 - 289°C (rozkład).
Stwierdzono: C 48,1; H 6,65; N 7,9.
Dla C14H21CIN2O · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 47,95; H 6,9; N 8,0%.
Przykład 7. 1l(2-Chlorortylf)-4-[(3-mrtelotenylo)metylαipiperazena 13C NMR (d6-DMbO) 137,9, 137,0, 129,3, 128,0, 127,4, 125,7, 61,9, 59,1, 52,4,
52,4, 41,3 i 20,8 ppm.
Dichlfrowfdorrk - biwierdzono: C 50,6; H 7,1; N 8,3.
Dla C14H21CIN2O · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 50,2; H 7,2; N 8,4%.
Przykład 8. 1l(2-Chlorortelo)-4-[(4-fluorofenylo)metelo]piperakena
13C NMR (d6-DMbO) 162,9 i 159,34 (d, J = 241 Hz), 134,20 i 134,15 (d, J = 3,4 Hz), 130,46 i 130,34 (d, J = 8,1 Hz), 114,81 i 114,50 (d, J = 21 Hz), 61.0, 59,0, 52,4, 52,3 i 41,3 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 253 - 256 °C (rozkład).
btuierdzono: C 47,4; H 5,9; N 8,5; F 5,8. Dla Ci3Hi8ClFN2 · 2, HCl teoretycznie C 47,4; H 6,1; N 8,5; F 5,8%. ' ' ,
Przykład 9. 1-(2-Chloroetylf)-4-(cyjdoheksyjometylo)piperakyna 13C NMR (d6-DMbO) 64,7, 59,1, 53,0, 52,5, 41,4, 34,3, 31,1, 26,3 i 25,4 ppm.
Przykład 10. 1-(2-Chloroetylo)-4l(2-fenyloetylo)piprrazena ’3C NMR (CDCl3) 140,1, 128,5, 128,2, 125,9, 60,3, 59,6, 53,0, 52,8, 40,7 i 33,4 ppm.
Przykład 11. 1-(2-Chlorortelo)-4-[(3lfluorofenylo)wetylo]piperakena NMR (CDCl3) 2,3 - 2,6 (8H, m), 2,7 (2H, t), 3,55 (2H, t), 6,9 (1H, m), 7,1 (2H, w) i 7,2 - 7,3 (1H, w) ppm.
Przykład 12. 1-(2-Chlorortelf)-4-[(2-fluorofenelo)wetelo]piprrakyna 13C NMR (CDCl3) 162,3 i 158,7 (d), 130,6 (d), 128,8 (d), 123,9 (d), 123,0 (d),
114,5 i 114,2 (d), 64,0, 54,2, 52,3, 51,8 i 40,2 ppm.
Dichlorowodorek - btwierdkono·. C 46,1; H 6,2; N 8,0.
Dla Ci3HisClFN2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 46,1; H 6,25; N 8,3%.
Przykład 13. Dichlorowodorek 5-wetelo-l-[2-[4-(fenyjomeryjof-l-piperal kenylo]rtelo]-1Hlindolo-2,3ldionu
5lMrtylo-1H-indolo-2,3-dion (12,85 g) w bezwodnym DMF (50 ml) w 0 - 5°C poddano działaniu wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju winrralnyw, 2,53 g). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i po dalszych 10 minutach
170 736 dodano 1-(2-chloroetylo)-4-(fenylometylo)piperazyny (20 g) w bezwodnym DMF (70 ml). Mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 3 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek i 17,75 e). Następnie no podziałaniu etanolowym roztworem HCl otrzymano nichlorowonorek 5-metylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-1H-innolo-2,3-dionu (16,8 g), t.t. 270 - 275°C (rozkład).
Ή NMR (d6-DMSO) 2,4 (3H, s), 3,3 - 3,9 (10H, m), 4,2 (2H, br s), 4,45 (2H, br s), 7,3 (1H, d), 7,45 - 7,6 (5H, m) i 7,75 (2H, m) ppm.
Przykład 14. 5-Cykloheksylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-'1-pipera;ynylo]-etylci]1H-indolo-2,3-nion
5-Cγkll')heksylo-1H-mdolo-2,3-nion (3,45 g) w bezwodnym DMF poddano w 0°C działaniu wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym, 550 mg). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i dodano l-(2-chloroetylo)-4-(fenylometylo)piperazyny (3,9 g) w bezwodnym DMF (25 ml).
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej w 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci czerwonego oleju (4,2 g, 65%).
13C NMR (CDCl3) 183,8,158,3,148,9,143,7,137,9,136,8,129,0,128,1, 126,9, 123,4,
117,6, 111),0, 66,8, 54,6, 55^ 52,8, 43,6, 37,7, 34,2, 22,5 i 25/7 ppm. Ten ole] (4 g) w etanolu (50 ml) poddano działaniu etanolowego roztworu HCl i otrzymano dichlorowodorek 4-cykloheksylo-'1-[2-[4-fenylometylo)-1-p(perazynyl(c]etylo]-'1H-indolo-2,3-dionu w postaci pomarańczowej substancji stałej, t.t. 251 - 254°C (rozkład).
Związki z przykładów 15 do 21 wytworzono sposobem analogicznym do sposobu z przykładów 13 i 14, z użyciem 0-(5-chloroetylo)-4-(fenylometylo)piperazyny i odpowiednio podstawionego 1H-innolc-2,3-nionu jako związków wyjściowych.
Przykład 15. 5-Butylo-0-[5-[4-(fenylometylo)-0-piperazynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-nion ‘ii NMR (CDCl3) 0,85 (3H, t), 0,24 ^H, m), 1,5 (2H, m), 2,4 - 2,9 (12H, m), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,8 (1H, d) i 7,2 - 7,4 (7H, m) ppm.
Dichlorcwodorek, t.t. 217 - —0°C (rozkład).
Stwierdzono: C 60,7; H 7,0; N 8,7.
Dla C25H31N3O2 · 2 HCl · HO teoretycznie C 60,5; H 7,1; N 8,5%.
Przykład 16. 5-(0-Metyloetylc)-0-[2-[Φ-(fenylometylo)-0-p(per^cynylo]etylo]-1H-indolo-2,7-dion m/z 391 (M+), 189 i 91.
Dichlorowodorek, t.t. 573 - 533°C (rozkład).
Stwierdzono: C 58,7; H 6,7; N 8,6.
Dla C24H3N3O2 · 2 HCl · 1,5 H2O teoretycznie C 58,7; H 7,0; N 8,55%.
Przykład 17. 4-Heksylo-1-[5-[4-(fenylometylo)-0-piperazynylo]etylc]-1H-indolo-5,3-dion m/z 433 (M+), 189, 91.
Dichlorowonorek, t.t. 223 - 554°C (rozkład).
1H NMR (d^-DMS) 0,9 (3H, t), 1,35 (6H, br s), 1,6 (2H, m), 2,6 (2H, t), 3,4 - 3,9 (10H, m), 4,15 br s), 4,45 (2H, br s), 7,25 (1H, dd, 7,45 (1H, dd, 7,5 - 7,6 (4H, m) i 7,7 (2H, m) ppm.
Przykład 18. 5-Etylc-1-[2-[^'^(^eny]^i^:met^]^o)-1-pipera^2ynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-dion m/z 377 (M+), 189, 91.
Dichlorowonorek, t.t. 243 - 245°C (rozkład).
Stwierdzono: C 60,9; H 6,1; N 9,2.
Dla C23H27N3O2 · 2 HCl teoretycznie C 61,3; H 6,5; N 9,3%.
170 736
Przykład 19. 1-[2-['^-^(]^isn^]^l^]^^t^]^io)-1-piper^a^2ynylo]etyl^]-^:^^1^t^i^]radecylo-1Hindolo-2,3-dion
T.t. 67 - 68°C.
m/z 545 (M+), 189. 91.
Stwierdzono: C 75,5; H 9,65; N 7,55.
Dla C35H51N3O2 · 0,5 H2O teoretycznie C 75,8; H 9,45; N 7,6%.
Przykład 20. Dichlorowodorek 5-(1-metylopropylo)-l1[2-[4-fenylometyio)1
1-piperazynylo]etylo-1H-indolo-2,3-dionu
T.t. 235 - 236°C (rozkład).
1H NMR (d6-DMSO) 0,75 (3H, t), 1,15 (3H,d), 1,5 (2H, m), 2,6 (1H, m), 3,3, - 3,9 (10H, m), 4,1 (2H, br s), 4,4, (2H, br s), 7,25 (1H, d), 7,35 - 7,6 (5H, m) i 7,7 (2H, m) ppm.
Stwierdzono: C 62,5; H 6,9; N 8,55; Cl 14,5.
Dla C25H31N3O2 · 2 HCl teoretycznie C 62,75; H 6,95; N 8,8; Cl 14,8%.
Przykład 21. Dichlorowodorek 5-(1,1-dimetyletylo)1l-[2-[4-(fenylometylo)1-piperazynylo]etylo]-1H-indoio12,3-dionu
T.t. 241 - 242°C (rozkład).
Ή NMR (dó-DMSO) 1,3 (9H, s), 3,3, - 3,9 (10H, m), 4,1 (2H, br s), 4,35 (2H, br s), 7,25 (1H, d), 7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (2H, m) i 7,7 (1H, d) ppm.
Przykład 22. Dichlorowodorek 1-[2-[4-(cykloheksylometylQ)1l-piperazynylo]etylo]- 1H-indolo-2,3-dionu
1H-indolo-2,3-dion (2,4 g) w bezwodnym DMF (8 ml) poddano w 0°C działaniu wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym, 500 mg). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano l-(2-chloroetylo^^cykloheksylometylojpiperazyny (4 g) w bezwodnym DMF (8 ml). Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 1,5 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, a następnie, po podziałaniu etanolowym roztworem HCl, otrzymano dichlorowodorek l-[2-[4(cykloheksylornetylo)-1-piperazynylo]-etylo]-1H-indolo-2,3-dionu, t.t. 256 - 258°C.
Stwierdzono: C 57,9; H 7,6; N 9,5.
Dla C21H29N3O2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 57,7; 7,4; N 9,6%.
Produkty z przykładów 23 do 27 wytworzono sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 22, lecz z użyciem jako związku wyjściowego odpowiedniej 4-podstawionej
1-(21chloroetylo)pipera:;y'ny.
Przykład 23. Dichlorowodorek 1-[2-[4-(2-fenyloetylo)-1-piperazynylo]etylo-1H-indolo-2,3-dionu
T.t. 252 - 254°C (rozkład).
Stwierdzono: C 59,7; H 6,2; N 9,2.
Dla C22H25N3O2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 59,3; H 6,3; N 9,4%.
Przykład 24. Dichlorowodorek i-[2-[4-(2-metoksyfenylo)metylo]-l-pipera1 zynylo]etylo]-1H-indolo-2,31dionu
T.t. 224 - 225°C (rozkład).
‘H NMR (de-DMSO) 3,4 - 4,0 (10H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (2H, br s), 4,4 (2h, br s), 7,1 (1H, t), 7,2 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, d) i 7,75 (2H, m) ppm.
Przykład 25. Dichlorowodorek 1-[2-[4-[(2-metoksyfenylQ)metylo]-1-pipe1 razynylo]etylo]-5-(1-metyloetylo)-1H1indolo-2,3-dionu
T.t. 215 - 220°C. m/z 422 (M + H+).
Stwierdzono: C 59,9; H 6,8; N 8,4.
Dla C25H31N3O3 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 59,6; H 6,8; N 8,35%.
170 736
Przykład 26. Dichlorowodorek 1-[2-[4-[(3-metoksyfenylo)metulo]-1-piprrαzynulo]rtylo]-1H-indolo-2,3-yionw
T.t. 241 - 244°C (rozkład), m/z 380 (M + H+).
Stwierdzono: C 58,0; H 6,0; N 9,1.
Dla C22H25N3O3 · 2 HCl teoretycznie C 58,4; H 6,0; N 9,3%.
Przykład 27. Dichlorowodorek 1-[2-[4-[(3-Imetylofenylo)mrtulo]-1-piprrazunulo]rtylo]-1H-indolo-2,3-dionw
T.t. 242 - 245°C (rozkład), m/z 364 (M + H+).
1H NMR (d6-DMSO) 2,4 (3H, s), 3,35 - 4,05 (10H, m), 4,25 (2H, br s), 4,45 (2H, br s), 7,25 (1H, t), 7,3 - 7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,65 (1H, d) i 7,75 (1H, t) ppm.
Stwierdzono: C 59,4; H 6,2; N 9,4.
Dla C22H25N3O2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 59,3; H 6,3; N 9,4%.
Przykład 28. 1-[2-[4-[(4-Fluorofrnylo)mrtulo]-1-piprza5U'nylo]rtulo]-1H-indolo-2,3-dion
1H-Indolo-2,3-dion (2,9 g) w bezwodnym DMF (5 ml) poddano w 0°C działaniu wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym, 600 mg). Mieszaninę ogrzano do 40°C i po 45 minutach dodano roztworu 1-(2-chlorortulo)-4-[(4-flworofrnylo)metulo]piprrzzyny (5,1 g) w bezwodnym DMF (8 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80ŻC przez 5 godzin, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano dwukrotnej rekrystalizacji i otrzymano 1-[2-[4-[(4-fl·uorofenylo)mrtylo]-1piprrazunulo]rtuio]-1H-indolo-2,3-yion, t.t. 146 - 147°C.
13C NMR (d6-DMSO) 183,4, 162,9 i 159,3 (d), 157,9, 150,7, 138,1, 134,2 (d), 130,4 (d), 124,3, 123,0, 117,3, 114,8 i 114,5 (d), 110,9, 61,0, 54,2, 52,6, 52,4 i 37,2 ppm.
Stwierdzono: C 68,4; H 6,3; N 11,4.
Dla C21H22FN3O2 teoretycznie C 68,65; H 6,0; N 11,4%.
Zastosowawszy ten sam ogólny sposób co w przykładzie 28 z użyciem odpowiednio podstawionych związków wyjściowych otrzymano związki z przykładów 29 do 32.
Przykład 29. 1-[2-[4-[(4-Chlorofenylα)metylo]-1-pipera:ynulo]rtulo]-1H-indolo-2,3-dion
T.t. 126 - 128°C (rozkład).
13C NMR (d6-DMSO) 183,4, 157,9, 150,7, 138,1, 137,1, 131,1, 130,4, 128,0, 124,3, 123,0, 117,3, 1109), 60,9, 52,5, 52,4 i 37,2 ppm.
Przykład 30. 1-[2-[4-[(4-Fluorofrnylo)wetulo]-1-piprza5unulo]rtulo]-5-metylo-1H-inyolo-2,3-yion
13C NMR (CDCh) 183,7, 163,6 i 160,0 (d), 158,3, 148,7, 138.6. 133,6 (d), 133,3,
130,5 (d), 125,6, 117,6, ΙίΙ^,Ο i 114,7 (d), 67.,0 54,5, 513,,^, 5^,^, 37,7 i 20,5 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 238 - 240°C (rozkład).
Stwierdzono: C 57,1; H 5,7; N 9,2.
Dla C22H24FN3O2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 57,0; H 5,9; N 9,1%.
Przykład 31. c-[2-[4-[(2-Fluorofenylo)metuIo]-1-piperazynulo]etylo]-5-wetylo-1H-indolo-2,3-dion
T.t. 104 - 106°C.
Ή NMR (CDCh) 2,25 (3H, s), 2,3 - 2,6 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t), 6,75 (1H, d) i 6,9 - 7,4 (6H, m) ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 240 - 246°C (rozkład).
Stwierdzono: C 57,3; H 5,6; N 8,9.
Dla C22H24FN3O2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 57,0; H 5,9; N 9,1%. Przykład 32. 1-[2-[4-[(3-Fluorofrnylo)metulo]-1-piper£kunylo]rtulo]-5-metulo-1H-indolo-2,3-yion
170 736 nC NMR (CDCfe) 183,7, 164,6 i 161,0 (d), 158,3, 148,7, 140,8 (d), 138,6, 133,3,
129,5 (d), 125,6, 124,5 (d), 117,6, 115,8 i 115,5 (d), 114,0 i 113,7 (d), 110,1, 62,2, 54,6,
53,1, 52,9, 37,8 i 20,6 ppm.
240 c (ru^kiad).
ινιπυι rr uuui ν-'Λ.·
Przykład 33. Dichlorowodorek 4.)-dimetylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-i-piperazynylo]etylo]-iH-indolo-2,3-dionu
4,7-Dimetylo-1H-indolo-2,3-dion (700 mg) w bezwodnym DMF (10 ml) ochłodzono do 0°C i dodano wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym, 120 mg). Po 30 minutach w 0°C dodano 1-(2-chloroetylo)-4-(fenylometylo)piperazyny (1 g) w bezwodnym DMF (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 2 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, a następnie, po podziałaniu etanolowym roztworem HCl, otrzymano dichlorowodorek 4,7-dimetylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-iH-indolo-2,3-dionu, t.t. 223 - 227°C (rozkład).
m/z 377 (M + H+).
*H NMR (d6-DMSO) 2,5 i 2,55 (każdy 3H, s), 3,3 - 4,0 (10H, m), 4,3 (2H, t),
4,45 (2H, br s), 6,9 i 7,4 (kkżdy 1H, d), 775 (3H, m) i 7,7 (2H, m) ppm.
Związki z przykładów 34 do 42 wytworzono z użyciem odpowiednio podstawionego lH-indolo-2.3-dionu sposobem z przykładu 33.
Przykład 34. Dichlorowodorek 4-metylo-1-[2-[4-(ί'enylometylo)-i-piperżzynylo]etylo]-1H-myolo-2,3-yionu
T.t. 228 - 230°C (rozkład), m/z 363 (M+), 189 i 91.
Stwierdzono: C 59,0; H 6,1; N 9,5.
Dla C22H25N3O2 · 2 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 59,3; H 6,3; N 9,4%.
Przykład 35. 5-Chloro-7-metyło-1-[2-[4-(fenylometylo)-i-piρerżzynylo]etylo]- 1H-indolo-2.3-dion UC NMR (dó-DMSO) 199,3, 169,6, 150,6, 138,3, 135,4, 130,5, 129,8, 129,1, 128,3,
127.1, 120,9, 120,4, 62,3, 57,9, 52,8, 44,0 i 20,0 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 241 - 243°C (rozkład), m/z 399 i 397 (M+), 189 i 91.
Przykład 36. Dichlorowodorek 5-chloro-l-[2-[4-(fenyłometylo)-l-piperazynylo]etylo]-iH-indolo-2.3-dionu
T.t. 240 - 243°C (rozkład).
Przykład 37. Dichlorowodorek 5-joyo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-iH-myolo-2,3-yionu
T.t. 226 - 229°C (rozkład).
2H NMR (dó-DMSO) 3,3, - -4,0 110H, mi, 4,2 (HT, br s), -4,45 (2H, br s), 7,3 (1H, d), 7,5 (HH, m), Ί,7 ΡΗ.ιιι), -7,9 ^H, d) i 8,55 ^H, dd) ppm.
Przykład 38. Dichlobowoyorek 4,7-yichlobo-i-[2-[4-(fenylαmetylo)-i-pipebazynylo]etylo]-iH-inyolo-2,3-dionu
T.t. 248 - 252°C (rozkład).
nC NMR (dó-DMSO) 177,8, 158,6, 145,7, 139,5, 131.4. 130,3, 129,5, 129,1, 128,7,
125,7. 117,8, 114,2 i 35,4 ppm.
Przykład 39. 4-Nitro-i-[2-[4-(fenylometylo)-i-piperazynylo]etylo]-i0Ϊ-indolo-2,3-yion 'H NMR (dó-DMSO) 2,4 - 2,6 (8H, m), 2,7 (2H, t), 3,5 (2H, t), 3,55 (2H. s), 7,0 (1H, dd, 7,35 - 7,35 (5H, m), 8,2 (1H, dd) i 8,6 (1H, d) ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 240 - 245°C (rozkład).
Przykład 40. 4-Metoksy-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-1H-indolo-^-dion
Ή NMR (d6-DMSO) 2,3 (4H, br s). 2.4 - 2,6 (8H, m). 3,4 (2H, s), 3,7 - 3,8 (5H. m), 7,15 - 7.2 (2H. m) i 7.25 7.4 (6H, m) ppm.
170 736
Dichlorowodorek, t.t. 235 - 245°C (rozkład).
Stwierdzono: C 58,1; H 5,9; N 9,1.
Dla C22H25N3O3 • 2 HCl teoretycznie C 58,4; H 6,0; N 9,3%.
Przykład 41. Dichlorowodorek 7-metoksy-1-r2-r4-(('e.riylomety}o)-1-piperazynylo]etylo]-1-1H-indolo-2,3-dionu
T.t. 226 - 229°C (rozkład).
Przykład 42. 1-[2-[4-(Fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-5-trifluorometylo1H-indolo-2,3-dion
H NMR (CDCl3) 2,3 - 2,6 (10H, m), 3,4 (2H, s), 3,8 (2H, t), 7,0 (1H, d), 7,25 (5H, br s) i 7,8 (2H, m) ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 235 - 239°C (rozkład).
Przykład 43. 5-Metylo-1-[3-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]propylo]-1Hindolo-2,3-dion
5-Metylo-1H-indolo-2,3-dion (1,54 g) w bezwodnym DMF (10 ml) w 0°C poddano działaniu wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym, 300 mg). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i po dalszych 10 minutach dodano
1-(3-chloropropylo)-4-(fenylometylo)piperazyny (2,53 g) w bezwodnym DMF (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 3 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
1H NMR (CDCfe) 1,85 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,3 - 2,5 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,9 (1H, d) i 7,2 - 7,4 (7H, m) ppm.
Po podziałaniu etanolowym roztworem HCl otrzymano dichlorowodorek 5-metylo1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]pro-pylo]-1H-indolo-2,3-dionu, t.t. 256 - 261°C (rozkład).
Przykład 44. Dichlorowodorek 1-[3-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]-propylo]-1H-indolo-2,3-dionu
Zastosowawszy sposób z przykładu 43, lecz z użyciem 1H-indolo-2,3-dionu jako związku wyjściowego, otrzymano tytułowy związek.
T.t. 233 - 236°C (rozkład).
nC NMR (D6-DMSO) 183,6, 158,8, 150,6, 138,7, 131,6, 130,0, 129,6, 124,9, 123,8,
117,9, 111,0 59,0 53,3 48,2, 36,7 i 21,5 ppm.
Przykład 45. 1-[3-[4-(Fenylometylo)-1-(heksahydro-1H-1,4-diazepinylo)]propylo]-1H-indolo-2,3-dion
Do roztworu 1H-indolo-2,3-dionu (660 mg) w bezwodnym DMF (6 ml) dodano w 0°C wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym, 140 mg). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano roztworu 1-(3-chloropropylo)-4-(fenylometyło)heksahydro-1H-1,4-diazepiny (1,3 g) w bezwodnym DMF (8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci czerwonego oleju (820 mg, 48%).
Ή NMR (d«-DMSO) 1,6 - 1,7 (4H, m), 2,4 - 2,7 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t) i 7,1 - 7,7 (9H, m) ppm.
Przykład 46. 6-Metoksy-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-pipera5ynylo]-etylo]-1Hindolo-2,3-dion
T.t. 136 - 138°C
Przykład 47. 7-Metylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperajynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-dion l3C NMR (D6-DMSO) 200,6, 170,6, 151,9 138,3, 136,5, 132,2, 129,2, 128,4, 127,2,
127,1, 120,1, 117,5, 62,3, 58,1, 52,7, 52,6, 44,2 i 20,3 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 248 - 249°C (rozkład).
170 736
Przykład 48. 1,3-Dihydro-1-[2-[4-(tenyjometelo)-1-piperaiymylo]-rtylf]-2Hl indolo©-on
Do roztworu 1,3ldihydrOl2H-indol-2-fnu (1,12 g) w bezwodnym DMF (5 ml) w 0°C dodano wodorku sodowrgo (80% dyspersja w oleju mineralnym, 250 mg). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i po 50 minutach dodano roztworu 1-(2lchlfrfetylf)-4l(fenylowrtylo)piprraieny (2,02 g) w bezwodnym DMF (6 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 8C)°C przez 2 godziny, a następnie odparowano pod kwniejskfnew ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,1 g, 40%) w postaci oleju.
13C NMR (d6-DMbO) 174,1, 144,2, 138,1, 128,7, 128,0, 127,4, 126,7, 124,6, 124,1,
121,5, 108,3, 62,0, 54,6, 52,7, 52,5, 36,9 i 35,0.
Po podziałaniu etanolowymi HCl otrzymano dichlorowodorek 1,3 - dihydrOl1-[2[4-(tenylometylo)l1-piprrakenelo]etylo]-2H-mdol-2-fnu, t.t. 253 - 256°C (rozkład).
Przykład 49. Dichlorowodorek 1,3-dihydro-3,3-diwetylo-1l[2-[4-(fenelowrtylo)-1-piperakenylo]etylo]-2H-indol-2-onu
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 48, lecz z użyciem jako związku wyjściowego l,3-sHhyslro-3,3-dimetylo-2]I-indolo^-omu, otrzymano dichlorowodorek 1,3-dihedrf-3,3-diwrtelo-1-[2-[4-(frnylowrtelo)l1-piprrazynylf]etelo]-2H-indol-2-onu, t.t. 218 220°C (rozkład).
btwierdz(fnf: C 62,0; H 7,4; N 9,3.
Dla C23H29N3O · 2 HCl · 1,5 H2O teoretycznie C 62,0; H 7,2; N 9,4%.
Związki z przykładów 50 do 52 wytworzono z użyciem odpowiednio podstawionego
1,3-dihydrOl2H-indoll2-onu sposobem z przykładu 48.
Przykład 50. Dichlorowodorek 1,3-dihydrf-7-zretelol1-[2l[4-(frnelowetelo)-1-piperaiemlylo]etylo]-2H-indol-2-onu
T.t. 234 - 236°C (rozkład). w/z 349 (M+), 189 i 91.
Przykład 51. 1,3-Dihydro-5-wetylo-1-[2-[4-(fenylometelo)-1-piperakynlylo]etel lo] ^H-indol^-on 1H NMR (CDCfe) 2,3 (3H, s), 2,4 - 2,7 (10H, w), 3,4 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,5 (1H, d), 7,0 (2H, m), 7,2 - 7,35 (5H, m) ppm.
Diszczawian, t.t. 219 - 223°C (rozkład). btwierdzonf: C 57,3; H 5,9; N 7,5.
Dla C22H27N3O2 · 2 (CO2H)2 · H2O teoretycznie C 57,0; H 6,1; N 7,7%.
Przykład 52. 5-Ckloheksylo-1,3-dihydrOl1l[2l[4-(łenylomrtylo)-1-piperazyl nylo]etylo]-2H-indoll2lOn 'ii. NMR (CD2Cl2) 1,1, - 1,4 (5H, m), 1,6 - 1,8 (5H, m), 2,2, - 2,55 (11H, w), 3,3, (2H, s), 3,35 (2H, s), 3,65 (2H, t), 6,65 (1H, d), 6,95 (1H, dd), 7,0 (1H, d) i 7,1 - 7,25 (5H, m) ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 218 - 220,5°C (rozkład). btwierdzono: C 64,1; H 7,7; N 8,0.
Dla C27H35N3O · 2 HCl · H2O teoretycznie C 63,8; H 7,7; N 8,3%.
Przykład 53. Diszczawian 1,3-dihydrf-1-[3-[4-(fenylαmetylo)l1-piprrakjnιylo]propelf]l2H-indol-2lOnu
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 43, lecz z użyciem jako związku wyjściowego odpowiednio podstawionego 1,3-dΓhydro-2H-indol-2-onw otrzymano tytułowy związek. T.t. 216 - 217°C.
btwierdzono: C 56,9; H 5,7; N 7,5.
Dla C22H27N3O · 2 C2H2O4 · H2O teoretycznie C 57,0; H 6,1; N 7,7%.
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 48, lecz z użyciem jako związku! wyjściowego odpowiednio podstawionego 1,3-dihydrf-2H-indol-2lOnw wytworzono związki z przykładów 54 do 57.
170 736
Przykład 54. 4-Cykopentylo-2,3-dihydro-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-indol-2-on 13C NMR (CDCh) 174,6,142,0,140,1,137,7, 128,8,127,8,125,8,124,3,123,0,107,6,
62,1 , 54,6, 55.,9, 52,6, 44,3, 37,3, 33,5, 344, ^25,2 ppm.
Przykład 55. 1,3-Dihydro-4-(1-meΐylopropylo)-2-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-indol-2-on
13C NMR (CDCl3) 174,5,142,0, 141,3,137,5, 128,8,127,8, 126,7,125,9, 122,8,107,6,
62,5, 5^5, 55,8, 5^^^, 44,0, 3372, 33,44 31,0, 21,9 i 12,0 ppm.
Przykład 56. 1,3-Dihydro-4-etylo-1-[?-r4-(feny]ometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-indol-1-on
13C NMR (CDCh) 174,9,141,1,138,3,137,5, 129,2,128,2, 127,1, 126,8,124,6,124,1, 108.0, 62,8, 54,7, 53,0, 52,8, 37,5, 35,7, 28,4 i 16,0 ppm.
Przykład 57. 1,3-Dihydro-4-nitro-1-[2-[4-(fenylometylo)-2-p]perazynylo]etylo] -2H-indol-2-on
T.t. 134 - 136°C.
^C NMR (CDCh) 174,7,150,3. 143,0, 137,6, 12952,128,2,127,1,125,1,115,0,120,1,
107,9, 62,8, 54,9, 53,2, 52,9, 38,1 i 35,2 ppm.
Diszczawian, t.t. 205 - 208°C (rozkład).
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 14, lecz z użyciem jako związku wyjściowego odpowiednio podstawionego 1H-indolo-2,3-dionu wytworzono związki z przykładów 58 do 65.
Przykład 58. 5-Cyklopentylo-2-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]1H-indolo-2,3-dion
13C NMR (CDCh) 183,9, 158,5,148,9,141,4, 137,9,137,1,129,2,128,1,127,1, 123,9,
117,7, 110,0i 63,0, 54,7, 53,52,9i 445,1, 37,9, 34,5 i 25,3 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 232 - 240°C (rozkład). m/z 418 (M + H+).
Przykład 59. 7-Cyldopentylo-2-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]1H-indolo-2,3-dion
13C NMR (CDCh) 184,0, 160,6, 1447,6, 138,0, H^,, 131,6, 129,1, 118,1, 127,0,
124.1, 123,1, 119,8, 62,9, ,,Λ 43,2, 53,0, 41,3, 39,0, 34,9 i 25,5 ppm.
Przykład 60. 5-Cykaheptylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]2H-indolo-1,3-d]on 13C NMR (CDCl3) 158,4,148,7,145,7, 137,9,136,6,129,1,127,0,123,4,117,6,
110.0, 62,9,54,6, 53,2, 52,9, 46,1, 37,8, 36,6, 27,7 i 26,9 ppm.
Przykład 61. 7-Cykoheptylo-2-[1-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]1H-indo]o-2,3-dion
UCNMR (CDCh) 184,0,160,1, 145,8,137,9, 137,8,134,6, 129,2,118,2,127.0,124,2.
123.1, Hę,,, 63,0, 55,3, 53,2, 53,0, 41,1, 39,2, 36,6, 27,4 i 26,8 ppm.
Przykład 62. Dichlorowodorek 5-fenok.sy-l-[2-[4-(ferlylometykΊ)-l-p]perazynylo]etyło]-1H-mdolo-2,3-dionu
T.t. 233 - 236°C (rozkład). m/z 442 (M + H+).
Stwierdzono: C 61,8; H 5,6; N 8,0.
Dla C27H27N3O3 · 2 HCl · 0,5 H,O teoretycznie C 61,95; H 5,8; N 8,0%.
Przykład 63. Dichlorowodorek 4-cyano-1-[2-[4-(fenylometylo)-2-piperazynylo]etylo]-2H-indolo-2,3-dionu
T.t. 244 - 246°C (rozkład), m/z 375 (M + H+).
Przykład 64. Dichlorowodorek 5-fluoro-l-[2-[4-(fenylometylo)-l-piperazynylo]etylo]-2H-indolo-2,3dionu m/z 368 (M + H+).
Stwierdzono: C 57,0; H 5,6; N 9,5.
170 736
Dla C21H22N3O2F · 2 HCl teoretycznie C 57,3; H 5,5; N 9,5%.
Przykład 65. 5-Etoksy-l1[2-[4-(fenylometylo)-1-ρiperazynylo]etylo]-1H1indolo-2?3-dion ~C NMR (CDCl3) 183,8, 158,2,155,5,144,6,137,9, 129,0, 128,0, 126,8, 125,0,117,8,
111.2, 109,9, 64,1, 62,8, 54,6, 52,9, 52,7, 237,7 i 14,5 ppm. '
Przykład 66. 5-Amino-1,3-dihydro-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-indol-2-on
1,3-Dihydro15-nitro-1-[2-[4-(fenylometylo)1l-piperazynylo]etylo]-2Ił-indol-21orl (200 mg) w etanolu (100 ml) zawierającym 5% palladu na węglu (60 mg) mieszano w atmosferze wodoru i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Katalizator odsączono, przesącz odparowano do sucha i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym.
13C NMR (CDCl3) 174,3,141,8,137,9,136,4,129,1 128,1,126,9,113,5, 112,7,108,6,
62,9, 54,8, 53/1, 52,8, 37,5 i 35,9 ppm.
Trichlorowodorek, t.t. 205 - 220°C (rozkład).
Przykład 67. 3-Acetyloamino1l ,3-dłhydΓo-1-[2-[4-(fenylometylo)1l-pipera1 zynylo] etylo] -2H-indol-2-on
Związek z przykładu 66 i trietyloaminę w bezwodnym dichlorometanie poddano działaniu chlorku acetylu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyną poddano obróbce i produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek, t.t. 145 - 147°C.
„C NMR (CDCl3) 174,7, 168,5,141,0,137,9,132,8,129,2, 128,2,127,0,125,2,119,9, 118,0, 108,2, 62,9, 54,8, 53,2, 52,9, 37,7, 33,9 i 24,3 ppm.
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 48, lecz z użyciem jako związku wyjciowego odpowiednio podstawionego '1,3-dihydro-2H-indol-21onu i z użyciem 1-(2-chlorometylo)-4-[(4-fluorofenylo)metylo]piperEzyny otrzymano związki z przykładów 68 do 72.
Przykład 68. Diszczawian 1,51dihydro-l1[2-[4-[(4-fluorofenylo)raetylo]-l1pipe1 razynylo] etylo] -ŻH-indol^-onu
T.t. 202 - 205°C (rozkład), m/z 534 (M + H+).
Stwierdzono: C 55^ H 5,3; N 7,8.
Dla C21H24N3OF · 2 szczawian · 0,5 H2O teoretycznie C 55,33; H 5,4; N 7,75%.
Przykład 69. Diszczawian 1,3-dihydro-1-[2-[4-[(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo] etylo]-5-metylo12H-indol-2-onu
T.t. 206 - 208°C (rozkład).
Stwierdzono: C 33,6; 3,4; N 7,1.
Dla C22H26N3OF · 2 szczawian · 0,5 H2O teoretycznie C 55^ H 5,7; N 7,4%.
Przykład 70. 5-Cykloheksylo1l,5-dihydro-l1[2-[4-[(4-fluoΓofenylo)metylo]1 ip.iperazynylojetylo] 2H-indol-2-on 13C NMR (CDCI3) 174,6, 1655'4 i 159,8 (dublet), 142,0, 133,4, 130,3, 130,2, 125,6,
124.3, 122,8, 114,8 i 114,5 (dublet), 107,7, 61,8, 54,6, 52,3, 43,9, 37,2, 35,5, 34,4, 26,5 i 26,0 ppm.
Przykład 71. Dichlorowodorek 1,3-dihydro-5-fluoro-1-[2-[4-[(4-fluorofenylo)metylo]1l-piperazynylo]etylo]-2H-indol-2-onu
T.t. 227 - 235^3 (rozkład).
Stwierdzono: C 54,8; H 5,7; N 8,8.
Dla C21H23F2N3O · 2 HCl · H2O teoretycznie C 54,6; H 5,9; N 9,1%.
Przykład 72. Dichlorowodorek l,3-dihydro-3-etylo-1-[2-[4-[(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etylo]-2H-mdol-2-onu
T.t. 242 - 243°C (rozkład).
Stwierdzono: C 58,4; H 6,4; N 8,6.
Dla C23H28N3OF · 2 HCl · teoretycznie C 58^ H 6,8; N 8,9%.
170 736
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 48, lecz z użyciem jako związku wyjściowego odpowiednio podstawionego 1,3-dihydro-2H-mdol-2-onw, otrzymano związki z przykładów 73 do 86.
Przykład 73. 1,3-Dihydro-5-fiuoro-3-[2-ί4-(ίenuiowrtyIoj-3-piperazynuio]etylo]-2H-indol-2-on
13C NMR (CDCls) 174,5, 160,8 i 157,0 (dublet), 140,5, 137,8, 129,2, 128,2, 127,0,
126,1 i 126,0 114,1 ΐ 113,7 ,011^), 112,7 i 112,3 (^^ι^1Ζ1611, 107,7 i 108,6
62,9, 54,8, 53,2, 52,9, 37,8 i 35,9 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 214 - 219^ (rozkład).
Przykład 74. Dichlorowodorek 2,3-dihudro-3-[2-[4-(i'irnylomrtulo)-1-piprrazynylo] etylo] -5-trifluorowrtulo-2H-indol-2-onu
T.t. 233 - 237°C (rozkład).
Przykład 75. Dichlorowodorek 1,3-dihydro-7-fluoro-3-[2-[4-(fenulometylo)1-piperazynulo]rtulol-2H-inyol-2-onu
T.t. 240 - 24/0
Stwierdzono: C 56,6; H 6,3; N 9,5.
Dla C21H24FN3O · 2 HCl · teoretycznie C 56,8; H 6,3; N 9,5%. Przykład 76. Dichlorowodorek 5-bromo-1,3-dihydro-3-[2-[4-(fenylometylo)1-piprrazynylo]rtylol-2H-inyol-2-onw T.t. 260 - 664ŻC (rozkład).
Przykład 77. 5-Cyjjzno-1,3-dihydro-3-[2-[4-(fenyloImetylo)-3-piperazynulo]etylo]-2H-indol-2-on UCNMR (CDCh) 174,1, 148,3, 137,7, 132,9, 128,9,127,9, 127,4,126,8, 125,2,119,0,
108.6, 104,8, 62,7, 54,7, 53,0, 52,7, 37,7 i 34,8 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 247 - 252°C (rozkład).
Przykład 78. 7-Cykk)h(rptylo-1,3-yihudro-3-[2-[4-(ftrnylowrtulo)-3-piprrazynylo] etylo] -2H-inyol-2-on
13C NMR (CDCh) 175,9,139,6, 137,9, 132,4, HOl, 128,1,127,0,125,3, mA
121.7, 63,0, 55,9, 53,3, 53,0, 40,4, 38,8, 37,2, 35,4, 27,5 i 27,2 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 210 - 215°C (rozkład).
Przykład 79. Dichlorowodorek 5-cuklohrptylo-1,3-dihydro-1-[2-[4-(frnylometylo)-3 -piper azynylo] etylo] -2H-indol-2-onu
T.t. 212 - 216°C (rozkład).
Przykład 80. 5-Dietylαamino-1,3-yihydro-3-[2-[4-(fe:nylowetylQ)-1-piprrαzynyloletylo]-2H-:inyol-2-on 1'c NMR (CDCh) 174,5, 144,5, 137,9,134,7,1^^9,2, Κδ! 126,0,111,9,111,1,
108.8, 63,0, 54,9, 53,3, 53,0, 44,9, 37,6, 36,4 i 12,5 ppm.
Trichlorowoyorrk, t.t. 188 - 193°C (rozkład).
m/z 406 (M+), 189, 91.
Przykład 81. '1,3-Dihydro-3-[2-[4-(fenylormetylo)-3-piperazynylo]rtylo]-5-(2pizoliyunulo)-2H-indol-2-on
NMR (CDCh) 174,3, 144,7,137,9, 134,0,129,2, 128,2, 127,0,125,9, 309,2,1085,8, 63,0, 54,9, 55,4, 52,9, 48,0, 37,6, 36,,5 i 22,3 ppm.
Trichlorowodorek, t.t. 233 - 239°C (rozkład), m/z 404 (M+), 189, 91.
Stwierdzono: C 57,7; H 7,3; N 10,4.
Dla C25H32N4O · 3 HCl · 0,5 H2O teoretycznie C 57,4; H 6,9; N 10,7%. Przykład 82. 3,3-Dihydro-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazunylo]etylo]-5-(3piperidunulo)-2H-inyol-2-on 13C. NMR (CDCh) 174,6, 148,7, 137,9, 137,5,129,^ 128,1,127,0,125,4,116,2,115,4, 308,3, 53,0, 52,2, 37,6, 336,1, 26,0 i ^0, ppm.
Przykład 83. 3,3-Dihydro-5-etoksykarbonylo-1-[6-[4-(fenylometylo)-1-piprrazunulo]rtylo]-2H-inyol-2-on
170 736 nC NMR (CDCfe) 175,0, 166,2,14^,^, 137,8,137,8,130,3,129,0, 058,0,126,9,125,5,
124,3, 124,2, 107,7, 62,,8, 60,65, 54,8, 53,1, 52,8, 37,8, 35,2 i 14,2 ppm.
Przykład 84. 1.,3-Dihynro-5-metoksy-1-[5-[3-(fenylllmetyl(c)-1-piperazyπylo]etylo]-2 H-indol-2 -on
13c NMR (CDCl,) 174,2, 155,3, 137,7, 128,9, 127.9, 125,6, 111,7, 111,6,
108,2, 62,7, 45,4, 54,6, 53,0, 52,7, 37,4 i 35,8 ppm.
Przykład 85. 1,3-D(l^ynro-6-metoksy-1-[2-[4-(4enyl(lmetylo)-1-piperazyIlylo]etylo]-5H-(nnol-5-cn nC NMR (CDCfe) 175,3,159,7,145,2,137,6,128,8,128,0,126,7. tt^, 116,0,105,5,
96.1, 44,1, 54,6, ,,,,, 37,1 i 33:7 ppm.
Przykład 86. 1,3D(hynro-4,4-nimetok)y-1-[2-[4-(fenylomet:ylo)-'1.-piperazynylo]etylo]-2H-mdol-2-on
13C NMR (CDCfe) 173,9, 147,6, 145,5,138,3, 137,6, 128,7,127,9,126,7,1^14,6,111,2,
102.1, 62,5, 49,4, 55,9, ,,,,, 43:0, „A ',,, i 33,8 ppm.
Przykład 87. 5-Benzo(loammo-1,3-dihydro-3,4-dimetok)y-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-p(perazynylo]etylo]-5H-mnolo-2-on
Związek z przykładu 66 i trietyloaminę w bezwodnym dichlorometanie poddano działaniu chlorku benzoilowego. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną poddano obróbce i produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
13C NMR (CDCfe) 714,8, 165,8,141,1,137,8, 134,7,133,0,131,8,129,0,128,5,1^,0,
127.1, 127,0, 125,1, 120:3: 118,,, 108,2, 62,9, 54,7, 53,1, „J, 37,7 i 35,8 ppm.
Dichlcrowodorek, t.t. 2,3 - ,,6^ (rozkład).
Przykład 88. 1:7-Dihynr<c-4-metylosulfonam(do-1-[5-[3-(fenylometylo)-1-p(perazynylo^tylo^H-indol^-on
Związek z przykładu 66 w eterze dietylowym poddano działaniu chlorku metancsulfcnylowego. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną poddano obróbce i produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
T.t.'196 - 198°C. m/z 428 (Mł), 189, 91.
Przykład 89. 1,3-D(hydro-4-hydroksy-1-[2-[4-(fenylome^ylo)-1-p(perazy nylo]etylo]-2H-indol-2-on
Związek z przykładu 84 w bezwodnym dichlorometanie poddano w -70°C i w atmosferze azotu działaniu tribromku boru ^,, równoważnika). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszano ją przez 2 godziny, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w temperaturze pokojowej z metanolem przez 1 godzinę, a następnie poddano zwykłej obróbce i otrzymano tytułowy związek.
13C NMR (CDCfe) 175,1,152,5,137,3,136,2, 129,3,128,2, 127,1, Π,Α 113,9,112,9,
108.5, ,,,,, 54,7, ,,,,, 36,9 i 36,1 ppm.
Przykład 90. 1,3-Dihydro-3:5-nihydrok)y-1-[5-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo^etylo]-ŹH-inncl-5-on
Związek z przykładu 86 poddano działaniu zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 89, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
13C NMR (d6-DMSO) 173,8, 142,1, 141,3, 137,7, 136,8, 128,8, 128,1, 126,9, 113,7,
110.5, 99,0, 61,8, 54,6, ,,,, ,,,', 36,9 i ,,,, ppm.
Przykład 91. 5'-CVkloheksylospirc[1,3-dioksolano-2,3'-[3H]-indoll-2'(rH)-on
5-Cyklohek)ylo -1H-(nnolo-5,3-nion (1 równoważnik), etanoi1,2-d(ol (5 równoważników) i kwas p-toulenosulfonowy (0,02 równoważnika) w bezwodnym toulenie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez ncc usuwając azeotropowo wodę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO,, a pctem poddano zwykłej obróbce i otrzymane tytułowy związek.
170 736
T.t. 178 - 180°C.
13C NMR (CDCls) 175,8, 143,4, 139,6, 129,9, 124,1, 123,4, 110,5, 102,6, 65,7, 44,1,
34,5, 26,8 i 26,0 ppm.
Przykład 92. 5'-Fenylo-spiro[i,3ldifksolanOl2,3'-[3H]-mdol]-2'(1'H)-Qn
5'-Bromo-sęiro[1,3-dioksolano-2,3'-[3H]-lndol]-2'-1Ή)-on (5,3 g) w dimrtokseetanie (130 ml) i etanolu (33 wl) poddano działaniu kwasu frneloboronowego (7,2 g), tetrakis(trifrnelofosfina)palladu(0) (0,5 g), trieteloaminy (4,1 wl) i 2M wodnego roztworu węglanu sodowego (19,6 wl). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, ochłodzono i przesączono przez warstwę żelu krzewionkowego. Przesącz odparowano do sucha i pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu.
T.t. 189 - 191°C. w/z 267
13C NMR (dó-DMbO) 174,4, 142,1, 139,5, 134,6, 129,8, 128,8, 127,0, 126,1, 125,5, 123.0, 110,8, 101,6 i 65,5 ppm.
Przykład 93. 5'--Biceklo[6.2.1]hept-2lylo)-spiro[1,3-dioksoiano-2,3'-[3H]linl dol]-2'(rH)-on
5'lJodo-spiro[1,3-dioksolano-2,3'-[3H]-indol]-2'(1Ή)-on (3,5 g), biceklo[2.2.1]hepl ten (1,15 g), piperidynę (3,2 g) i octan bis(trifrnylofosfina)palladw (II) ogrzewano i wieszano w atmosferze azotu w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, dodano wody (50 wl) i octanu etylu (50 ml) i po 5 minutach oddzielono warstwę organiczną, którą przemyto, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (60%).
T.t. 159 - 161°C.
Przykład 94. 5'-FrnelOlΓ-[2-[4-(fenelowetelo)-1-piprrakynylo]rtelo]-spiro[1,3l dioksolan-2,3'-[3H]-indol]-2'(1'H)-on
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 14, 5'-fenylospiro[l,3ldioksolanOl2,3'l [3H]-indol]-2'( 1' H^^nn i Z- (2-cłfofoetyio)-4t(fneyizmetylo)piperίemn ę oddanooreakcji, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
13C NMR (dó-aceton) 173,9, 144,5, 141,0, 139,6, 136,6, 130,7, 129,7, 128,9, 127,9,
127,6, 127,3, 126,2, 124,1, 110,6, 102,7, 66,5, 63,3, 55,6, 54,0, 53,8 i 38 ppm.
Dichlorowfdorrk, t.t. 252 - 254°C (rozkład).
Przykład 95. 5-Fenelo-1-[2-[4-(fenylometelo)l1lpiperazenylo]etylf]l1Hlinl dolo^^-dion
Związek z przykładu 94 w mieszaninie tetrahydrofuranu (40 wl) i 3M kwasu solnego (20 wl) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
nC NMR (dć-aceton) 184,0 158,5, 150,9, 139,5, 139,1, 136,7, 129,3, 129,2, 128,4,
127.1, 126,8, 122,8, 118,6, 111,8, 62,8, 55,0, 54,4, 53,3 i 38,0 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 262 - 265°C (rozkład).
Przykład 96. 5-Bicykio[2.2.lihept-2-yjo)-1-[2-[4-(fenylometelo)-1-pięerakynylo]etelo]-1Hlindolo-2,3-dion
Zastosowawszy sposoby z przykładów 94 i 95 5'-(bicyklo-[6.2.1]hept-2l elo)-spiro[1,3-dioksolano-2,3'-[3H]-indσl]-2'-(1Ή)-fn przeprowadzono w 5'-(bicyklo52.2.'1]hrpt-2lykf)-i'l[2l[4--tenylowrtelo)-i-piperazynelo]etyl0lspiro[1,3-diokso-kln-2,3'l [3H]-indol]-2'(1Ή)lOn, a następnie w tytułowy związek.
nC NMR (CDCls) 183,9,158,4,148,6,143,4,137,3,137,0, 129,3,128,2, 127,3,123,5,
117,5, 110,0, 62,7, 54,5, 52,8, 46,4, 42,7, 39,0, 37,7, 36,8, 35,9, 30,3 i 28,6 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 242 - 245°C (rozkład).
Przykład 97. 1,3lDihedrol5ltenelo-1-[2-[4-(fenylometelo)-1-piperakenelf]etyl lo^H-indol^-on
170 736
Związek z przykładu 95 (400 mg), etano-l,2-tiol (100 mg) i kwas p-toluenosulfonowy (500 mg) w lodowatym kwasie octowym mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość poddano działaniu wodnego roztworu NaHCOj i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,3-dihydro-3,3-etylenoditio-5-fenylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-indol-2-on. Do tego produktu (500 mg) w metanolu (13 ml) i tetrahydrofuranie (4 ml) dodano heksahydratu chlorku niklu (II) (1,6 g). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i po 5 minutach dodano borowodorku sodowego (760 mg). Po dalszych 30 minutach w 0°C mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu. Przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (30 ml), dodano 3M HCl (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a stanowiący pozostałość wodny roztwór zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu NaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Tak otrzymany materiał oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
13C NMR (d6-aceton) 175,5, 145,7, 142,3, 140,1, 136,1, 130,2, 130,1, 129,4, 128.1. 128.0, 127,8, 127,5, 126,9, 124,4, 109,9, 63,9, 56,3, 54,6, 38,7 i 36,4 ppm.
Dichlorowodorek, t.t. 256 - 258°C (rozkład).
Przykład 98. 5-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)-1,3-dihydro-1-[2-[4-(fenylometylo)1-piperazynylo]etylo-2H-indol-2-on
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 97 5-bicyldo-[2.2.1]hept-2-ylo)-1-[2-[4(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-dion przeprowadzono w 5-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)-1,3-dihydro-3,3,-etylenoditio-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-pipera;ynylo] etylo]-2H-indol-2-on, a następnie w tytułowy związek.
',3C NMR (dć-aceton) 174,8, 143,2, 141,7, 139,5, 129,6, 128,8, 127,5, 126,6, 125,5, 124,0, 108,6, 63,3, 55,8, 54,0, 53,8, 47,7, 44,0, 39,7, 38,0, 37,4, 36,4, 35,9, 31,0 i 29,3 ppm.
Dichlorowodorek, 253 - 254°C (rozkład).
Przykład 99. 5'-Metylo-r-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperidynyloletylol-spiro[1,3dioksolan-2,3 '-[3H]-indol]-2' (1 'H)-on
5'-Metylo-spiro[1,3-dioksolan-2,3'-[3H]-indolj-2'(rH)-on (1 równoważnik) w bezwodnym DMF (5 ml) wkroplono do wodorku sodowego (3 równoważniki) w bezwodnym DMF (2 ml) w 0°C. Po 20 minutach dodano powoli roztwór chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-l-(fenylometylo)piperazyny (1,5 równoważnika) w bezwodnym DMF (15 ml). Mieszaninę ogrzano do 80°C i w tej temperaturze mieszano przez 3 godziny, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (53%).
]3c NMR (CDC3) 17^,:^, 141,5,138,5,132,8,131,8, 129,2,128,1,126,9,125,6,124,0,
108.6, 102,1, 65,8, 63,4, 53,6, 37,5, 33,6, 33,4, 32,1 i 20,9 ppm.
Przykład 100. 5-Metylo-1-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperidynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-dion
Związek z przykładu 99 (850 mg) w tetrahydrofuranie (30 ml) poddano działaniu 3M kwasu solnego (17 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a następnie ochłodzono ją i zobojętniono przez dodanie wodnego roztworu NaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto, odparowano i wysuszono, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
13C NMR (CDCb) 183,9, 158,1, 148,6,138,7, 138,4, 133,5, 129,2, 128,1, 126,9, 125,8,
117.6, 109,9, 63,4, 53,6, 37,9, 33,3, 32,1 i 20,7 ppm.
Chlorowodorek, t.t. 195 - 197°C.
170 736
Zastosowawszy ogólne sposoby z przykładów 99 i 100 z użyciem jako związku wyjściowego odpowiednio podstawionego spiro^^-dioksolano-Z^-DHj-indolj-Z© 'H)-onu wytworzono związki z przykładów 101 i 102.
Przykład 101. 4-Metok)y-1-[2-[i-(fenvlometylo)-4-pineπ'dynylo]etvlo]-iH» * «. ł \ ·» --indolo-2.3-)ion nC NMR (CDCfe, 183,7, 158.0, 156,3,144,5. 138,3. 129,0, 128,0,126.8, 124,4,117,9. 110,9, 109,6, 63,2, 55,8, 53,4, 37,8, 33,5, 33,2 i 32,0 ppm.
Przykład 102. 5-Cykloheksylo-1-[2-[i-3fenylometylo)-4-piperid)nlylo--etylo-iH-indolo-2,(-dion nC NMR ’(CDCfe( 183,8, 158,3, 148,7,143,9. 136,8,129,5. 128,2,127,4,123,6,117,7. 109.8, 62,9, 53,2, 43,7. 37,8, 34,2, ΟΛ 33,0, 31,4, 26,6 i 25,8 ppm.
Chlorowodorek, t.t. 211 - 213°C.
Przykład 103. i,3-Dihydro-5-metylo-5-[H-[5-(fenylometylo)-4-piperidynylo]etylo-^H-indoK-on
Związek z przykładu 100 poddano reakcji z użyciem ogólnego sposobu z przykładu
97. w wyniku czeeo otrzymano tytułowy związek.
' nC NMR (CDCfe) 174,6, 142,0,138,3, 131,4,129.1 128,3,127.9.126,7.125,2,124,6,
107.8, 63,2, 53,5, 37,6, 35,6, 33,7, 33.5, 31,9 i 20,9 ppm.
Przykład 104. 5,3-Dihyyro-4-metok)y-i-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperiyynylo]etylo]-2H-indol-2-on
Związek z przykładu 101 poddano reakcji z użyciem ogólnego sposobu z przykładu w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
nC NMR (CDCfe( 174.2, 144,5, 138,2, 137,8, 129,0, 128.0. 126,7, 125,9, 112,0,
111.8, 108,2, 63,2, 54,6, 43,4. 37,6, 35,9, 33,7, 33,3 i 32,0 ppm.
Przykład 105. 5-Cykloheksylo-5,3-dihydro-i-[2-[i-3fenylometylo)-4-piperidynylo]etylo--2H-inyol-2-on
Związek z przykładu 102 poddano reakcji z użyciem ogólnego sposobu z przykładu w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
1C NMR (CDCfe( 174,8, 142,2,142,3,138,4,129,1,128,1,126,8.125.8.124.7,123,1,
107.9, 63,4. 53,6, 44,2. 37,7. 35,9, 34,8, 33,9, 33,5, 32.1, 26,9 i 26,1 ppm.
Związek z przykładu 106 do 109 wytworzono z użyciem odpowiednio podstawionej aniliny zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 1.
Przykład 106. 4-Cyklopentylo-iH-indolo-2,3-yion T.t. 138 - 140°C.
13C NMR (CDCfe, 183,8, 160.2. 147,5. 142,7, 137.8, 124.0, 117,9, 112,5. 45,1, 34,4 i 25,3 ppm.
Przykład 107. )-cykklpentylo-iH-inyokl-2,3-yion 'ii NMR (CDCfe) 1,5 - 1,9 (6H. m), 2.1 (2H, m), 3,0 (1H, m), 7,05 (1H. t), 7,45 (2H, m) i 9,0 (1H, br s) ppm.
Przykład 108. 5-Cykloheptylo-1H-indolo-2.3-yion 1H NMR (CDCfe) 15 1 9 9 122Η, m, 2,65 (1H, m), 6H5 (,Η^), Ί,) -IH, dd),
7.45 (1H, d) i 8,6 ,ΙΗ, to s) ppm.
Przykład 109. 7-Cykloheptylo-1H-inyolo-2,3-yion
1H NMR (CDCfe) 1,5 - 2.0 (KH, m), 2,65 (1H, m), 7,05 (1H. t), 7,45 (2H. d) i 8,6 (1H, br s) ppm.
Związki z przykładów ϋ0 )o 112 wytworzono z użyciem odpowiednio podstawionego 1H-indolo-2,3-dionu zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 3.
Przykład Ud. 5-C^ik^(^]pentylo-1,3-yihy^ro-2H-inyol-2-on 1H NMR (CDCfe) 1,5 - 1,9 (6H, m). 2,05 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,44 (2H, s).
6,8 )). 7.1 (2H. m) i 8,6 ^H. br s) ppm.
Przykład 1Π. 5-Cykloheptylo-1,3-yihydro-2H-indol-2-on 'ił NMR (CDCl3) 15,2,0 C^H, m, 2,65 (1H, m), 3,H5 (2Η, 1, 6,8 (IH, d),
7,05 (2H, m} i 8,0 pri, br i) ppm.
170 736
Przykład 112. 7-Cykk)heptylo-'1(3-dihvdro-2H-indol-2-on 1 1 NMR (CDCh) 1,5 - 2,0 (12H, m), 2,65 (1H m), 3,55 (2H, s), 6,95 - 7,1 (3H, m) i 8,4 (1H, br s) ppm.
P łtV i 3 i4 11D -io p π idyinj .i~\ ott.· jl^i a x 1 z, y λ. 1 a u uj. ijJ-rymyuiu-j-^i-pntJiiuynyiuj-^n-uiu.ui-z.-uiL
2-Metylo-4-(l-piroildynylo)an]l]nę przeprowadzono w pochodną N-(t-butoksykarbonylową), a następnie w tytułowy związek według sposobu podanego przez R.D. Clarka i in. w Synthesis 1991, 871 - 878.
13C NMR (d6-DMSO) 175,7, 143,8, 133,1, 116,7, 110,0 109,4, 109,1, 47,8, 36,1 i 24,7 ppm.
Przykład 114. 1(3-D]hydro-4-(1-p]peridynyk))-2H-mdol-2-on Tytułowy związek wytworzono z 1-mety]o-4-(1-piperidynylo)aniliny zastosowawszy sposób z przykładu 113.
T.t. 154 - 156°C.
13C NMR (CDCh) 177,8, 148,3, 136,2, 116,1, 117,0, 115,4, 109,9 52,6, 36,7, 25,8 i 24,0 ppm.
Przykład 115. 5-Dietyloamino-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Tytułowy związek wytworzono z 4-dietyk)amino-2-IΏetyk)-an]liny zastosowawszy sposób z przykładu 113.
T.t. 122 - 124°C.
1H NMR (CDCh) 1,1 (6H, t), 3,25 (4H, q), (2H, s), 6,6 (1H, dd), 6,75 (2H, m) i 9,0 (1H, br s) ppm.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 4,00 zł
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny o ogólnym wzorze 1 wzórY r—I CH !_ _ Γ- \ 2~ p / CHO_/n“z N —/ CH 2 n \_/ '
- 2-©W wzór 1 w którym: n oznacza 1, 2 lub 3; p oznacza 1 lub 2; q oznacza 1 mb 2, X oznacza jeden lub większą liczbę podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, niższy alkil, aryl, aryloksyl, CN, niższy alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę alkilosulfonamidową, NHCOR, gdzie R oznacza niższy alkil lub aryl, NRiRz, gdzie Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil albo razem tworzą pierścień, CO2R, gdzie R oznacza niższy alkil, lub cykloalkil, cykloalkenyl lub bicykloalkil ewentualnie podstawione niższym alkilem; Y oznacza CO lub CR3R4, gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub razem tworzą cykliczny wI_ acetal; Z oznacza N lub CH; a oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub cykloheksylową, gdzie W oznacza jeden lub większą liczbę podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub atom chlorowca;jego stereoizomery i izomery optyczne i racematy gdy takie izomery istnieją, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich solwaty;z wyjątkiem związku, w którym n=1, p=1, q=1, X=H, Y=CO, Z=N,W = niepodstawiony fenyl, oraz związku, w którym n=2, p=1, q=1, X=H,Y=CO, Z=N, a wzorze 4W = 4-chlorofenyl, znamienny tym, że związek o ogólnym /CH~ / — 2 ΌHal-CH2-/ CH_ /-Z — 2— nZ CH2_/qW wzór 4 w którym Z, W, n, p i q mają wyżej padane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5170 736ΖΖ.Ζ ' ΊΝ wzór 5 w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie.2. Sposób wedłi_w zastrz. 1, znamienny eyiny żyw prz^póku adkwarzania związali o ogólnym wzorze 2 wzór 2 w którym Z = N, a p, X i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n = 1, q = 1, Z = N, a p, Hal i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5,H wzór 5 w którym Y oznacza CO, a X ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 3. Sposób wedłzw zastrzz 1, znamienny eym, że w przg}adkxι adkwawzama związku o ogólnym wzorze 2,CH2 z-/ch0 7 / \2~ P-Z N-CH?\_/W wzór 2170 736 w którym Z oznacza CH, a p, X i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n = 1, a = 1, Z oznacza CH, a p, Hal i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5,-Ν' wzór 5 w którym Y oznacza CO, a X ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, tym, że w przwadłyi wdkwarzania związku o ogólnym wzorze 3,X ch2 — ch2-/£h2_/pN— CH, wzór 3 w którym Z oznacza N, a p, X i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, związek o ogólnym wzorze 4,Hal-CH2—/CH2_/n wzór 4 w którym n = 1, q = 1, Z oznacza N, a p, Hal i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, poddaje w którym Y oznacza CH2, a X ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 5. Sposób) wedłun zast^ 1, znamienny tyrn, żyw przgpadku \vytwareagia kαvίązku o wzorze 3,170 736 wzór 3 w którym Z oznacza CH, a p, X i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n = 1,q = 1, Z = CH, a p, Hal i W mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji ze kwiązkiew o ogólnym wzorze 5, wzór 5 w którym Y oznacza CH2, a X ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 6. bposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, wzór 1 w którym n, p, q, Y, Z, W i X mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 i X jest w pozycji 5, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p, q, Z, W i Hal mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Y i X mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 i X jest w pozycji 5.
- 7. bposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1,170 736 wzór 1 w którym n, q, Y i Z maja znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a p = 1, W oznacza atom wodoru lub F, a X oznacza niższy alkil, niższy alkoksyl, cykloalkil, F, aryl lub NR1R2, gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil albo razem tworzą pierścień, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, q, Z i Hal mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, p = 1 i W oznacza atom wodoru lub F, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym Y ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a X oznacza niższy alkil, niższy alkoksyl, cykloalkil, F, aryl lub NR 1R 2, gdzie R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil albo razem tworzą pierścień.
- 8. Sposób weóbiw easurz. w zzamiznity lym, że w przy w adku wy^a^yina związku o ogólnym wzorze 1, wzór 1 w którym n, q, Y i Z mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, p = 1, W oznacza H lub 4-F, a X oznacza metyl, etyl, metoksyl, etoksyl, C5 do C7 cykloalkil, F, aryl, zwłaszcza fenyl, lub NR 1R2, zwłaszcza 1-pizolidynyl lub 1-piperyrdynyl, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, q, Z i Hal mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, p = 1, a W oznacza H lub 4-F poddaje się reakcji ze związkiem] o wzorze 5, w którym Y ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a X oznacza metyl, etyl, metoksyl, etoksyl, C5 do C7 cuklozlkil, F, aryl, zwłaszcza fenyl, lub NR1R2, zwłaszcza 1-pirolidunul lub 1- piperudynul.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,3-dihyyro-5-metylo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazunulo]rtulo]-2H-mdol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza S-metyl, a Y oznacza CH2.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-cyklohrksylo-1,3-dihydro-1-[2-[4-(fenylometulo)-1-piperazynulo]rtylo]-2H-indol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H,170 736 a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-cykloheksyl, a Y oznacza CH2.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,3dihvdno-1-12-14-r(4-fluorofenv^o)]metvlol-1-DiDerazvnvloletvlol-5-metvlo-2H-indol-2^-onu.d f y e i λ. χ. a a λ e i a z związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, Hal oznacza chlorowiec, a W oznacza 4-F, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-metyl, a Y oznacza CH2.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-cykloheksylo-1,3-dihydro-1-[2-[4-[(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etylo]2H-indol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, Hal oznacza chlorowiec, a W oznacza 4-F, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-cykloheksyl, a Y oznacza CH2.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-metylo-.1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2Hnnoolo-2,3-dionu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H i Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-metyl, a Y oznacza CO.
- 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania l-[2[4-[(4-fluorcfenylo)metylo]-1-piperazynylo]etylo]-5-metylo-1H-indolo-2,3-nionu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza 4-F i Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-metyl, a Y oznacza CO.
- 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-cykloheksylo-1-[2-[4-(fenylo-metylo)-1-piperazynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-dionu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-cykloheksyl, a Y oznacza CO.
- 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-fluoro-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-1H-indolo-2,3-nionu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-fluoro, a Y oznacza CO.
- 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,3dihydro-5-thκlΓo-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-2H-innol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-fluoro, a Y oznacza CH2.
- 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,3nihynro-5-fenylo-1-[2-[4-(fenylornetylo)-1-piperazynylo]etylo]-1H-indol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-fenyl, a Y oznacza CH2.
- 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wyrwarzania 1,3dihydro-1-[2-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]etylo]-5-(1-piperynynylo)-2H-indol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza N, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-(1-piperycłynyl), a Y oznacza CH2.
- 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku 5-cykloheksylo-1,3-dihydro-1-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-2H-innol-2-onu, związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, p i q oznaczają 1, Z oznacza CH, W oznacza H, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza 5-cykloheksyl, a Y oznacza CH2.170 736
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9103752A SE9103752D0 (sv) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | New compounds |
PCT/SE1992/000873 WO1993012085A1 (en) | 1991-12-18 | 1992-12-16 | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL170736B1 true PL170736B1 (pl) | 1997-01-31 |
Family
ID=20384648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92304124A PL170736B1 (pl) | 1991-12-18 | 1992-12-16 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PL |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5585378A (pl) |
EP (1) | EP0624156A1 (pl) |
JP (1) | JPH07502272A (pl) |
CN (1) | CN1034939C (pl) |
AP (1) | AP389A (pl) |
AU (1) | AU675055B2 (pl) |
BG (1) | BG98815A (pl) |
CA (1) | CA2124826A1 (pl) |
CZ (1) | CZ146694A3 (pl) |
EE (1) | EE9400428A (pl) |
FI (1) | FI942913A (pl) |
HU (1) | HUT69704A (pl) |
IL (1) | IL104107A0 (pl) |
IS (1) | IS3958A (pl) |
MX (1) | MX9207382A (pl) |
NO (1) | NO942316L (pl) |
PL (1) | PL170736B1 (pl) |
SE (1) | SE9103752D0 (pl) |
SI (1) | SI9200405A (pl) |
SK (1) | SK278321B6 (pl) |
TN (1) | TNSN92114A1 (pl) |
WO (1) | WO1993012085A1 (pl) |
ZA (1) | ZA929700B (pl) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5620973A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use |
SE9504267D0 (sv) * | 1995-11-29 | 1995-11-29 | Astra Ab | New therapeutic use |
GB2308362A (en) | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
AU4078997A (en) * | 1996-08-22 | 1998-03-06 | New York University | Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease |
WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
NZ506217A (en) * | 1998-03-06 | 2002-05-31 | Astra Ab | Compound for treatment of tuberculosis and other mycobacterial diseases |
GB9810886D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-22 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9820489D0 (en) * | 1998-09-22 | 1998-11-11 | Steiger Malcolm J | Compounds for improved treatment of parkinson's disease |
EP1118322A4 (en) | 1998-09-30 | 2004-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | MEDICINES FOR IMPROVING BUBBLE EMPTYING STRENGTH |
US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
US20030153598A1 (en) * | 2000-07-25 | 2003-08-14 | Raymond Pratt | Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors |
JP2003525903A (ja) * | 2000-03-03 | 2003-09-02 | エーザイ株式会社 | コリンエステラーゼ阻害剤の新規使用法 |
UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
CN1317276C (zh) * | 2000-09-29 | 2007-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
WO2002070478A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
US6770638B2 (en) | 2001-04-20 | 2004-08-03 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroindolone and purine derivatives linked to arylpiperazines |
JP4272056B2 (ja) * | 2001-07-30 | 2009-06-03 | スペクトラム・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | アリールピペラジンに連結したテトラヒドロインドロン及びプリン誘導体 |
EP1764134B1 (en) * | 2001-07-30 | 2009-01-28 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Purine derivatives linked to arylpiperazines |
JP4964593B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2012-07-04 | セノメド バイオサイエンシーズ,エルエルシー | 神経学的病状の治療用のテトラヒドロインドロン誘導体 |
US20050107439A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Helton David R. | Composition and method for treating emesis |
GT200500185A (es) * | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
MY150958A (en) * | 2005-06-16 | 2014-03-31 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
US8926959B2 (en) | 2005-07-22 | 2015-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | System for optical stimulation of target cells |
US10052497B2 (en) | 2005-07-22 | 2018-08-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | System for optical stimulation of target cells |
US9238150B2 (en) | 2005-07-22 | 2016-01-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells |
US9274099B2 (en) | 2005-07-22 | 2016-03-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel |
US20090093403A1 (en) | 2007-03-01 | 2009-04-09 | Feng Zhang | Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells |
JP2009502140A (ja) | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 光活性化陽イオンチャネルおよびその使用 |
WO2008086470A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | System for optical stimulation of target cells |
US8401609B2 (en) | 2007-02-14 | 2013-03-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics |
US10035027B2 (en) | 2007-10-31 | 2018-07-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique |
US10434327B2 (en) | 2007-10-31 | 2019-10-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Implantable optical stimulators |
WO2009062134A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Cenomed Biosciences, Llc | Treatment of post-traumatic stress disorder with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds |
US20090264443A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | David Helton | Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds |
EP2281039B1 (en) | 2008-04-23 | 2016-09-28 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells |
EP2294208B1 (en) | 2008-05-29 | 2013-05-08 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Cell line, system and method for optical control of secondary messengers |
WO2009155369A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apparatus and methods for controlling cellular development |
WO2010006049A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system |
NZ602416A (en) | 2008-11-14 | 2014-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto |
WO2010090680A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-12 | Wyeth Llc | Substituted oxindole cb2 agonists |
SG183899A1 (en) | 2010-03-17 | 2012-10-30 | Univ Leland Stanford Junior | Light-sensitive ion-passing molecules |
BR112012024380A2 (pt) | 2010-03-25 | 2015-09-15 | Glaxosmithkline Llc | compostos químicos |
CN101863823B (zh) * | 2010-06-03 | 2012-02-08 | 山东大学 | 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用 |
JP6155192B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-06-28 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 光により制御される中枢神経系(cns)機能不全 |
AU2011323228B2 (en) | 2010-11-05 | 2016-11-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Control and characterization of memory function |
US9992981B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-06-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Optogenetic control of reward-related behaviors |
ES2716819T3 (es) | 2010-11-05 | 2019-06-17 | Univ Leland Stanford Junior | Opsinas quiméricas activadas por luz y métodos de uso de las mismas |
EP2635111B1 (en) | 2010-11-05 | 2018-05-23 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same |
EP2635341B1 (en) | 2010-11-05 | 2018-08-08 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Upconversion of light for use in optogenetic methods |
US8696722B2 (en) | 2010-11-22 | 2014-04-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Optogenetic magnetic resonance imaging |
EP3524676A1 (en) | 2011-12-16 | 2019-08-14 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Opsin polypeptides and methods of use thereof |
CA2865296A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Karl A. DEISSEROTH | Compositions and methods for treating neurogenic disorders of the pelvic floor |
CN103006642B (zh) * | 2013-01-04 | 2014-10-22 | 中国药科大学 | 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途 |
US9636380B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area |
EP2968997B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-26 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Optogenetic control of behavioral state |
CN105431046B (zh) | 2013-04-29 | 2020-04-17 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 用于靶细胞中的动作电位的光遗传学调节的装置、系统和方法 |
CN104530065A (zh) * | 2013-05-13 | 2015-04-22 | 江西科技师范大学 | 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用 |
CN103242332B (zh) * | 2013-05-13 | 2015-11-04 | 江西科技师范大学 | 1-n酰基取代吲哚酮衍生物 |
CN105829538A (zh) | 2013-08-14 | 2016-08-03 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 用于控制疼痛的组合物和方法 |
CN103420941B (zh) * | 2013-08-26 | 2015-09-23 | 浙江大学 | 2-甲氧基苯基-二甲胺基甲酸酯衍生物及制备和用途 |
US10568516B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-02-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons |
US11294165B2 (en) | 2017-03-30 | 2022-04-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture |
CN117624015A (zh) * | 2023-12-06 | 2024-03-01 | 广东医科大学 | 一种取代靛红-褪黑激素衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3573310A (en) * | 1967-09-28 | 1971-03-30 | Miles Lab | 1-substituted derivatives of 2-indolinone |
US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
DE2123923A1 (de) * | 1971-05-14 | 1972-11-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GR65270B (en) * | 1978-10-10 | 1980-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isatin derivatives and processes for the preparation thereof |
US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
JPS62294654A (ja) * | 1986-06-13 | 1987-12-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | イサチン誘導体 |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
FR2651230B1 (fr) * | 1989-08-25 | 1992-03-13 | Synthese Rech | Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments. |
RU2124511C1 (ru) * | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
SE9302080D0 (sv) * | 1993-06-16 | 1993-06-16 | Ab Astra | New compounds |
-
1991
- 1991-12-18 SE SE9103752A patent/SE9103752D0/xx unknown
-
1992
- 1992-12-14 ZA ZA929700A patent/ZA929700B/xx unknown
- 1992-12-14 AP APAP/P/1992/000464A patent/AP389A/en active
- 1992-12-15 IL IL104107A patent/IL104107A0/xx unknown
- 1992-12-16 SK SK734-94A patent/SK278321B6/sk unknown
- 1992-12-16 EP EP93900490A patent/EP0624156A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-16 HU HU9401844A patent/HUT69704A/hu unknown
- 1992-12-16 CA CA002124826A patent/CA2124826A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-16 JP JP5510848A patent/JPH07502272A/ja active Pending
- 1992-12-16 CZ CZ941466A patent/CZ146694A3/cs unknown
- 1992-12-16 AU AU31759/93A patent/AU675055B2/en not_active Ceased
- 1992-12-16 PL PL92304124A patent/PL170736B1/pl unknown
- 1992-12-16 WO PCT/SE1992/000873 patent/WO1993012085A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-17 MX MX9207382A patent/MX9207382A/es unknown
- 1992-12-17 IS IS3958A patent/IS3958A/is unknown
- 1992-12-18 SI SI19929200405A patent/SI9200405A/sl unknown
- 1992-12-18 TN TNTNSN92114A patent/TNSN92114A1/fr unknown
- 1992-12-18 CN CN92115358A patent/CN1034939C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98815A patent/BG98815A/bg unknown
- 1994-06-17 NO NO942316A patent/NO942316L/no unknown
- 1994-06-17 FI FI942913A patent/FI942913A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-11-23 EE EE9400428A patent/EE9400428A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,695 patent/US5585378A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA929700B (en) | 1993-08-10 |
WO1993012085A1 (en) | 1993-06-24 |
BG98815A (bg) | 1995-05-31 |
IL104107A0 (en) | 1993-05-13 |
EP0624156A1 (en) | 1994-11-17 |
AU675055B2 (en) | 1997-01-23 |
US5585378A (en) | 1996-12-17 |
SK73494A3 (en) | 1995-03-08 |
NO942316D0 (no) | 1994-06-17 |
AP389A (en) | 1995-08-02 |
SI9200405A (en) | 1993-06-30 |
IS3958A (is) | 1993-06-19 |
HUT69704A (en) | 1995-09-28 |
CN1034939C (zh) | 1997-05-21 |
CN1079464A (zh) | 1993-12-15 |
JPH07502272A (ja) | 1995-03-09 |
NO942316L (no) | 1994-06-17 |
AP9200464A0 (en) | 1993-01-31 |
CZ146694A3 (en) | 1995-06-14 |
AU3175993A (en) | 1993-07-19 |
CA2124826A1 (en) | 1993-06-24 |
MX9207382A (es) | 1993-07-01 |
SE9103752D0 (sv) | 1991-12-18 |
FI942913A (fi) | 1994-08-17 |
HU9401844D0 (en) | 1994-09-28 |
FI942913A0 (fi) | 1994-06-17 |
TNSN92114A1 (fr) | 1993-06-08 |
EE9400428A (et) | 1996-04-15 |
SK278321B6 (en) | 1996-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL170736B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PL | |
EP0464558B1 (en) | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives | |
CA2045359C (en) | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines | |
HUT70195A (en) | Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
BR112014018165B1 (pt) | compostos de indolizina, seu processo de preparação, composições farmacêuticas, seus usos e sal de cloridrato | |
WO2002076953A1 (en) | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
NO300809B1 (no) | Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse | |
CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
HU218911B (hu) | N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
CZ288896B6 (cs) | 3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití | |
TW542833B (en) | Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists | |
JP3004727B2 (ja) | ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 | |
JP2519734B2 (ja) | 新規置換ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン,その製法及びその化合物を含む医薬 | |
CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
US3717638A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR | |
TW205551B (pl) | ||
JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
JP2004002318A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
JPH09508637A (ja) | 5ht2bレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
CS250654B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů indolin-2-onu | |
TW393482B (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof | |
GB1568265A (en) | Azabicylic compounds and methods for the preparation thereof | |
PL175485B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu | |
HU187332B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyil-piperazinyl/-propyl/-carbazole, its salts and the solvates of the salts | |
HU211641A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-14., 17-18. igénypontokra vonatkozik |