HU218911B - N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU218911B HU218911B HU9403641A HU9403641A HU218911B HU 218911 B HU218911 B HU 218911B HU 9403641 A HU9403641 A HU 9403641A HU 9403641 A HU9403641 A HU 9403641A HU 218911 B HU218911 B HU 218911B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azabicyclo
- alkyl
- hydrogen
- exo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány új N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek előállítási eljárásaira vonatkozik.
Ismeretes, hogy bázikusan szubsztituált 5 vagy 6 tagú heterociklusos nitrogénszármazékok neuroleptikus hatást mutatnak (lásd az EP 196 132, EP 70 053 és EP 110 435 számú szabadalmi leírásokat).
Úgy tűnik, hogy ebben a dopaminaffinitások mellett fontos szerepet jászának a szerotoninreceptorok iránt mutatott magas affinitások is.
Kísérleteink eredményeként azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok - amely képletben R1 jelentése piridilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal,
1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4;
B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez;
(d) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
(e) általános képletű csoport, ahol
R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Y’ jelentése egy vagy két 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
(f) általános képletű csoport, ahol
R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése hidrogénatom, amino-, merkapto-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
(g) általános képletű csoport, ahol
R3’, R4’és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
(h) , (i) vagy (k) képletű csoport;
(j), (j’) vagy (1) általános képletű csoport, ahol
R3’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A’jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,
Z jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és ezek gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az R1 és R2 szubsztituensek jelentéseként és n értékeként különösen a következőket említjük meg:
R1 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy jódatommal, metoxi-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és n értéke 2.
Az (I) általános képlet jobb oldali részén lévő B gyűrűrendszer különösen (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport lehet.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R1 jelentése előnyösen 4-helyzetben fluor- vagy klóratommal, vagy 3-helyzetben fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
és a molekula jobb oldali részén lévő B gyűrűrendszer, 7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onból,
7- metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onból,
8- metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-onból,
2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dionból,
2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-onból, 6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4onból vagy
2- (metil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinonból vezethető le.
Különösen előnyös vegyületekként a következőket említhetjük meg:
6-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3- il]-etil} -7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; 6-{2-[exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6- {2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-7-metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
7- {2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3il]-etil} -8-metil-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3]tiazin-6-on; 3-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2,4-( lH,3H)-kinazolin-dion;
3-[2-{exo-6-[p-[trifluor-metil)-fenil]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion;
3-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on;
3-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on;
5-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3,6-dimetil-4-(3H)pirimidinon;
5-{2-[exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3,6-dimetil-4-(3H)pirimidinon;
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a képletben n értéke és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és
HU218911 Β
Nu jelentése nukleofug kilépőcsoport egy (III) általános képletű 3-aza-biciklo[3.2.0]heptánszármazékkal a képletben
R1 és R2 jelentése azonos a fent megadottakkal reagáltatunk, és az így kapott vegyületet adott esetben átalakítjuk valamilyen fiziológiailag elviselhető savval képezett savaddíciós sójává.
Nu nukleofug kilépőcsoportként előnyösen halogénatomok, különösen bróm- és klóratom jönnek számításba.
Az átalakítást célszerűen savmegkötő szerként valamilyen inért bázis, így trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, így egy ciklusos telített éterben, különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy valamilyen benzolszénhidrogénben, így toluolban vagy xilolban hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint 20 °C és 150 °C közötti, különösen 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és általában 1-10 óra alatt végbemegy.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy a szokásos szerves oldószerekből, előnyösen valamilyen rövid szénláncú alkoholból, így etanolból végzett átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk meg.
A racemátokat egyszerű módon valamilyen inért oldószerben, például egy rövid szénláncú alkoholban optikailag aktív karbonsavakkal, például borkősavszármazékokkal végzett klasszikus bontással szétválaszthatjuk az enantiomerekre.
Az (I) általános képletű szabad 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékokat a szokásos módon átalakíthatjuk valamilyen gyógyászatilag elviselhető savval képezett savaddíciós sóikká, előnyösen úgy, hogy oldatukat a megfelelő sav ekvivalens mennyiségével elegyítjük. Gyógyászatilag elviselhető savak például a sósav, foszforsav, kénsav, metánszulfonsav, szulfamidsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borkősav vagy citromsav.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Alkalmazást nyerhetnek (különösen atípusos) neuroleptikumokként, antidepresszív szerekként, nyugtató- és altatószerekként, központiidegrendszer-protektívumként (ZNS-protektíva) és izomrelaxánsként. A találmány szerinti vegyületeknél az említett hatások közül egymással kombinálva több is felléphet. A farmakológiai hatás kimutatása mind in vivő, mind in vitro történik, amikor is az anyag jellemzése a receptorszubtípusok, így a dopamin Dr, D2-, D3- és D4-receptorok; a szerotonin 1A-, ID- és 2receptorok, alfa 1- és 2- receptorok; hisztamin 1-, valamint muszkarinreceptorok iránti részben igen magas és szelektív affinitás révén lehetséges.
In vivő jellemzés céljára a következő módszereket használjuk.
a) A tájékozódási motilitás befolyásolása
Egerek új környezetben megnövekedett vizsgálódási magatartást mutatnak, ami fokozott motorikus aktivitásban nyilvánul meg. Ezt a motorikus aktivitást fénysorompóketrecekben az állatoknak (nőstény NMRI-egerek) a ketrecbe helyezése utáni 0-30 percben méljük. ED50: az az adag, amely ezt a motorikus aktivitást a placebóval kezelt kontrolokhoz képest 50%-kal csökkenti.
b) Apomorfinantagonizmus
Nőstény NMRI-egerekbe 1,21 mg/kg mennyiségben apomorfmt fecskendezünk szubkután. Az apomorfm ebben az adagban motorikus aktiválásra vezet, ami abban nyilvánul meg, hogy a dróthálóból készült ketrecekben tartott állatok állandóan felmásznak a ketrec falára. Ezt a mászást egy skálán kiértékeljük (30 perc alatt minden második percben):
0: az állatnak mind a négy mancsa a padlózaton van;
1: az állatnak két mancsa a dróton van;
2: az állatnak mind a négy mancsa a dróton van (mászik).
Antipszichotikumokkal való előkezeléssel a mászási viselkedés gátolható. ED50: az az adag, amely az állatok mászási aktivitását a placebóval kezelt kontrollokhoz képest 50%-kal gátolja.
c) Metamfetaminantagonizmus
Nőstény NMRI-egereknek szájon át 1 mg/kg mennyiségben metamfetamint adunk, és 30 perc elteltével a motorikus aktivitás mérése céljából fénysorompó-ketrecekbe helyezzük azokat (ketrecenként 2 állatot, adagonként 4 ketrecbe). A vizsgálati anyagokat a metamfetamin adása előtt 30 perccel per os adjuk az állatoknak. A metamfetamin által okozott aktivitásnövekedést az állatoknak a mérőketrecekbe való helyezése utáni 15. és 60. perc között, a metamfetaminkontrollok és placebo-kontrollok közötti különbséggel számoljuk, és ezt vesszük 100%-nak. ED100 a vizsgálati anyagnak az az adagja, amely az aktivitásnövekedést teljesen megszünteti.
d) L-5-HTP-antagonizmus
Nőstény Sprague-Dawley-patkányok intraperitoneálisan 316 mg/kg L-5-HTP-t kapnak. Az állatok ennek hatására izgalmitünet-együttest mutatnak; a tünetek közül a
- négy lábon járást (four paw treading) és a
- remegést (tremor) egy pontskála segítségével (0=nem fordul elő; ^mérsékelt; 2=kifejezett) az L-5-HTP adása utáni 20. és 60. perc között 10 percenként értékeljük. Átlagban az L-5HTP adása után 17 pontot érnek el. A vizsgálati anyagokat az L-5-HTP adása előtt 60 perccel szájon át adjuk az állatoknak. ED50 az az adag, amely a kontrollpontokat átlagban 50%-kal csökkenti.
Az említett módszerek alkalmasak az anyagnak antipszichotikumként való jellemzésére; különösen a metamfetamin által indukált motorikus ingerlést tekinthetjük az antipszichotikus hatás szempontjából jelzésértékűnek. Az L-5-HTP-tünetegyüttes gátlásával szerotoninantagonista hatást lehet kimutatni, olyan hatást, amely az úgynevezett atipikus neuroleptikumokra jellemző.
Ezekben a tesztekben a találmány szerinti vegyületek jó hatékonyságot mutatnak. Az alábbi 1. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselőjére kapott ED50-értéket adjuk meg.
HU 218 911 Β
1. táblázat
A példa száma | a) teszt, ED50 | b) teszt, EDS0 | d) teszt, EDS0 |
39. | 4,2 | 10 | 1,0 |
41. | 12,0 | 7,4 | 8,3 |
57. | 20,0 | 18,2 | 16,8 |
58a. | 13,4 | 18,1 | 6,0 |
59. | 36,3 | 23,8 | >100 |
90. | >100 | 70,2 | >46 |
95. | 33,8 | 15,5 | 13,7 |
96. | 6,6 | 7,9 | 3,4 |
109. | 11,2 | 32,1 | 12,9 |
121. | 10,9 | 8,8 | 25 |
122. | 7,8 | 8,0 | 1,7 |
128. | 14,2 | 14,7 | 7,1 |
131. | 8,4 | 8,3 | 10,8 |
Az alábbi in vitro tesztet a receptorkötési aktivitás vizsgálatára végeztük el, és a 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek nagyon hatásos dopamin D4-receptor-antagonisták. A kötési vizsgálatokat klónozott humán D4-receptorokat expresszáló, transzfektált COS7 sejtek felhasználásával végeztük a következők szerint.
A lizált sejteket inkubációs pufferben (50 mM Tris.HCl, pH 7,4, amely 5 mM EDTA-t, 1,5 mM CaCl2-ot, 5 mM KCl-ot, 120 nM NaCl-ot és 5 mM MgCl2-ot tartalmazott) reszuszpendáltuk 105 sejt/assay koncentrációban.
Az inkubálást 25 °C-on 50 pM [125I] spiperone-nal a vizsgálandó vegyületek jelenlétében vagy távollétében végeztük. A nem specifikus kötéseket 10 6 M haloperidollal határoztuk meg. Hatvanperces inkubálás után a kötött és szabad radioaktivitást GF/B üvegszálas szűrőkön (Whatman, Anglia) keresztüli gyors szűréssel elválasztottuk egy Skatron sejtleválasztó (Skatron, Lier, Norvégia) segítségével. A szűrőket hideg Tris.HCl-pufferrel (pH 7,0) mostuk, amely 20 mM Tris-t, 20 mM MgCl2-ot és 7% polietilénglikol 6000-et tartalmazott. A kötött radioaktivitást egy Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóval mértük.
A Ki-értékeket (nmol/1) nem lineáris regressziós analízissel LIGAND program segítségével határoztuk meg. A kapott Ki-értéket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
A példa száma | Ki |
39. | 8,0 |
41. | 1,5 |
57. | 2,9 |
58a. | 1,8 |
59. | 25,0 |
90. | 4,5 |
A példa száma | Ki |
95. | 20,0 |
96. | 18,0 |
109. | 1,3 |
121. | 2,4 |
122. | 1,3 |
128. | 1,7 |
132. | 6,0 |
A dopamin D4-receptor-antagonista tulajdonság igen lényeges, mivel a dopamin D4-receptorok irányába mutatott affinitás előnyös az antipszichotikus hatékonyság szempontjából.
Jelenleg bizonyított, hogy a D4 osztályba sorolt dopaminreceptorok erőteljesen részt vesznek a skizofrénia etiológiájában. Feltételezik, hogy azok a vegyületek, melyek képesek a dopamin D4-receptor - amely a skizofréniában a normálszintnél hatszor magasabb szinten van jelen - funkciójával interferálni, felhasználhatók lehetnek ennek a betegségnek a kezelésében [Natúré 365, 441 (1993)].
A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, a szokásos hordozó- és segédanyagok mellett. A találmány ezek előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti készítményeket a szokásos módon orálisan vagy parenterálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazhatjuk. Az adagolás függ a beteg korától, állapotától és testtömegétől, valamint a beadás módjától. A napi hatóanyag-mennyiség szájon át adva rendszerint 1-100 mg/testtömeg-kg és parenterális adagolásnál 0,1-10 mg/testtömeg-kg között van.
Az új vegyületeket felhasználhatjuk a szokásos szilárd vagy folyékony galénoszi formákban, így tabletták, filmbevonatú tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, kúpok, oldatok, kenőcsök, krémek vagy permetek formájában. Ezeket a szokásos módon állíthatjuk elő. A hatóanyagokat emellett feldolgozhatjuk a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, így kötő-, töltő-, szétesést fokozó anyagokkal, konzerváló-, viszkozitást szabályozó, lágyító-, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló-, oldószerekkel, a felszívódást késleltető szerekkel, antioxidánsokkal és/vagy hajtógázokkal (lásd H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így kapott alkalmazási formák a hatóanyagot általában 1 és 99% közötti mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerinti új vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy hasonló kiindulási anyagokból előállíthatok a szakirodalomban leírt előállítási eljárásokkal.
A (III) általános képletű anyagok előállíthatok úgy, hogy egy (IV) általános képletű aminszármazékot a képletben
R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és
HU 218 911 Β
R4 jelentése hidrogénatom, acetil-, benzil- vagy trifluor-acetil-csoport fotokémiai úton 2+2 cikloaddíciónak vetünk alá, és adott esetben az acil- vagy benzilcsoportot lehasítjuk.
A fotokémiai reakció jól sikerül inért oldószerben, előnyösen acetonban, 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Fényforrásként különösen jól alkalmazható egy nagynyomású higanygőzlámpa. Adott esetben előnyös a fotocikloaddíciót kvarckészülékben, nitrogénatmoszférában, adott esetben az aminszármazék 1 móljára számított körülbelül 1 mól sósav hozzáadásával végrehajtani.
A fotocikloaddíció a legtöbb esetben erősen diasztereoszelektív módon a (III) általános képletű biciklusos vegyületekre vezetően, R'-et és R2-t illetően a (g) általános képletű exokonfigurációban megy végbe.
A racemátok szétválasztásával, például optikailag aktív borkősavszármazékokkal, a két enantiomer tisztán izolálható.
Az acilcsoport lehasítása az ismert módszerekkel vihető végbe. Hasonló feltételek érvényesek a benzilcsoport eltávolítására.
A (IV) általános képletű aminszármazékok ismeretesek a szakirodalomból vagy előállíthatok úgy, hogy vagy egy R'-CHO általános képletű aldehidet vinilmagnézium-kloriddal reagáltatva az (V) általános képletű allil-alkohol-származékot kapjuk, majd ezt hidrogénkloriddal a (VI) általános képletű allil-kloriddá alakítjuk át, amit végül a megfelelő (VII) általános képletű allilamin-származékkal szubsztituálunk; vagy egy (VIII) általános képletű fahéjaldehid-származékot a (VII) általános képletű allil-aminnal - ahol R4 jelentése hidrogénatom - közvetlenül reduktív aminálásnak vetünk alá.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
A. A kiindulási anyagok előállítása
1. példa
-(4-Fluor-fenil)-allil-alkohol előállítása
Egy keverővei ellátott 4 literes lombikba nitrogénatmoszférában vinil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készített 1,29 M oldatából 1550 ml-t (2,0 M) töltünk. Ezután keverés közben, nitrogénatmoszférában, 30 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 222,0 g (1,764 M) 4-fluor-benzaldehid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában még további 2,5 órán keresztül keverjük. Ezután keverés közben, jeges hűtés mellett 180 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, leszívatjuk, és a szűrési maradékot 3x150 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. így sárgásbarna olaj alakjában 265,7 g terméket kapunk.
Kitermelés: 99%.
2. példa
3-(4-Fluor-fenil)-allil-klorid előállítása
273,6 g (1,798 M) l-(4-fluor-fenil)-allil-alkoholt keverés közben oldunk 2000 ml metanolban. Ezután 3 óra alatt 101,0 g (2,770 M) hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba, miközben a hőmérséklet 37 °C-ig emelkedik, majd további 1 órán át keveijük a reakcióelegyet. 600 ml jéghideg vízzel és 150 ml telített nátriumklorid-oldat és 150 ml víz elegyével végzett mosás után a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. így 294,6 g barna olajat kapunk.
Kitermelés: 98%.
3. példa
N-Allil-N-[3 -(4-fluor-fenil)-allil]-amin előállítása
795,0 g (13,92 M) allil-amin 360 ml toluollal készített oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén 25 perc alatt 231,8 g (1,359 M) 3-(4fluor-fenil)-allil-kloridot adunk, és forralás közben még 1 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 5 mm-es üveghengerekkel töltött 10 cm hosszú desztillálókolonnán át 125 °C-ig terjedő furdőhőmérséklet mellett az elegyből 1000 ml-t ledesztillálunk. A desztillációs maradékhoz 1000 ml vizet adunk, és az oldat pH-ját 38%-os sósavoldattal 0,7-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 12,7-re állítjuk, toluollal extraháljuk és bepároljuk. A maradékot egy desztillálókolonnán át 0,7xlO2 Pa és lxlO2 Pa (0,7-1 mbar) nyomáson ledesztilláljuk. 120 °C és 160 °C közötti fürdőhőmérsékletnél 191,8 g világossárga olajat kapunk.
Kitermelés: 74%.
4. példa
Exo-6-(4-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása
130 ml acetonban oldott 19,4 g (102 mM) N-allilN-[3-(4-fluor-fenil)-allil]-aminhoz 130 ml 10%-os sósavoldatot és 600 mg Michler-ketont [(tetrametil-diamino)-benzofenon] adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, kvarckészülékben egy 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával 55 órán keresztül besugározzuk. Ezután betöményítjük a reakcióelegyet, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 19,3 g terméket kapunk.
Kitermelés: 19%.
Amaleinátsó olvadáspontja: 165-166 °C.
Az antipódok szétválasztása céljából 15,0 (78,5 mM) racemátot 300 ml forrásban lévő etanolban oldott 31,7 g (78,5 mM) (-)-di-O-toluoil-L-borkősavhoz adjuk. A keverés közben történő lehűlés során kiváló 13,8 g kristályos terméket etanollal mosva leszívatjuk, és 200 ml etanol és 200 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. A bázis felszabadításával 5,5 g (+)-antipódot kapunk.
[a]D=+ 97,0°, (c=0,969; etanol).
A fenti anyalúgból egy éjszaka alatt 14,2 g só kristályosodik ki, amelyet 400 ml etanolból (az oldhatatlan részeknek a forrás hőmérsékletén való kiszűrésével, majd 300 ml-re történő bepárlással) átkristályosítunk. A bázis felszabadításával 4,0 g (-)-antipódot kapunk.
HU 218 911 Β [a]D=+96,0°, (c=0,940; etanol).
Az exofenilkonfigurációt röntgendiffrakciós szerkezetvizsgálattal igazoljuk.
5. példa
Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása 1600 ml acetonban oldott 50,0 g (28,9 mM) N-cinnamil-N-allil-aminhoz 300 ml 10%-os sósavat adunk, és kvarckészülékben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egy 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával 48 órán keresztül besugározzuk. Azután a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. így 49,0 g viszkózus olajat kapunk.
Kitermelés: 98%.
A maleinátsó olvadáspontja: 177-178 °C.
6. példa
6,7-difenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása 300 ml propanol és 16 ml víz elegyében oldott
12,0 g (35,4 mM) exo-6,7-difenil-3-benzil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 16,0 g (254 mM) ammónium-formiátot és 10%-os töménységben szénre lecsapott 2,0 g palládiumot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, miközben szén-dioxid fejlődik. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, propanollal és metilén-dikloriddal öblítjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 8,1 g terméket kapunk.
Kitermelés: 92%.
A maleinátsó olvadáspontja: 140-42 °C.
7. példa
N-Allil-N-3-(3,5-diklór-fenil)-allil-amin előállítása 180 ml metilén-dikloridban oldott 12,0 g (59,7 mM)
3,5-diklór-fahéjaldehidhez 4,5 ml (3,4 g; 60 mM) allilamint és 17,0 g nátrium-szulfátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keveqük. Ezután a nátrium-szulfátot kiszűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott sárga olajat oldjuk 200 ml vízmentes metanolban, és az oldathoz nitrogénatmoszférában részletekben 2,5 g (66,0 mM) nátrium-[tetrahidro-borát](l-)-et adunk. Az enyhén felmelegedő reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd 10%-os sósavoldattal pH=7-ig semlegesítjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban oldjuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél; metilén-diklorid+5% metanol) tisztítjuk. így 9,2 g sárga olajat kapunk.
Kitermelés: 63%.
8. példa
N-Allil-2,2,2-trifluor-N-[3-(3-piridil)-allil]acetamid előállítása
100 ml tetrahidrofüránban oldott 10,0 g (57,5 mM) N-allil-N-3-(3-piridil)-allil-aminhoz és 10,7 ml trietilaminhoz 0 °C-on lassan hozzácsöpögtetünk 16,1 g (76,6 mM) trifluor-ecetsavanhidridet. Ezután szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd azt 250 ml jeges vízre öntjük, és 3 χ 150 ml metilterc-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 14,3 g sötétbarna olajat kapunk.
Kitermelés: 92%.
9. példa
2,2,2-Trifluor-l-[exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etanon előállítása
14,0 g (51,8 mM) N-allil-2,2,2-trifluor-N-[3-(3piridil)-allil]-acetamidot oldunk 140 ml acetonban, hozzáadunk 30 ml 10%-os vizes sósavoldatot, és szobahőmérsékleten, Durán üvegkészülékben, nitrogénatmoszférában, 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával 48 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-9-re állítjuk. A vizes fázist terc-butil-metil-éterrel kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél; metilén-diklorid+2% metanol) ffakcionáljuk. így 6,2 g (42%) változatlan N-allil2,2,2-trifluor-N-[3-(3-piridil)-allil]-acetamidot és sötét olaj alakjában 3,7 g 2,2,2-trifluor-l-[exo-6-(3-piridil)3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etanont kapunk.
Kitermelés: 26%.
10. példa
Exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása
3,7 g (13,7 mM) 2,2,2-trifluor-l-[exo-6-(3-piridil)3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il] etanon 50 ml etanollal készített oldatához 2,5 g szemcsés kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet még 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 100 ml jeges vízre öntjük. A vizes fázist terc-butil-metil-éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 96%.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 202-205 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő anyagokat.
11. példa
Exo-6-(m-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
12. példa
Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 118-120 °C.
13. példa
Exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 152-154 °C.
HU 218 911 Β
14. példa
Exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A maleinátsó olvadáspontja: 130-132 °C.
75. példa
Exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
16. példa
Exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
17. példa
Exo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A maleinátsó olvadáspontja: 158-160 °C.
18. példa
Exo-6-(m-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
19. példa
Exo-6-[p-(trifluor-metil)-fenil]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 155-156 °C.
20. példa
Exo-6-[m-(trifluor-metil)-feniI]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
21. példa
Exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
22. példa
Exo-6-(3,5-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A hidrokloridsó olvadáspontja 250 °C fölött van.
23. példa
Exo-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
24. példa
Exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
25. példa
Exo-6-(p-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
26. példa
Exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
27. példa
Exo-6-(p-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
28. példa
Exo-6-(m-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
29. példa
Exo-6-(p-terc-butil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A hidrokloridsó olvadáspontja 255 °C fölött van.
30. példa
Exo-6-(m-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
31. példa
Exo-6-(p-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
32. példa
Exo-6-(p-ciano-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 168-178 °C.
33. példa
Exo-6-(2-tienil)-3-aza-bicikIo[3.2.0]heptán
A hidrokloridsó olvadáspontja: 180-182 °C.
34. példa
Exo-6-(3-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A hidrokloridsó olvadáspontja: 143-145 °C.
35. példa
Exo-6-(5-klór-2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A hidrokloridsó olvadáspontja: 156-157 °C.
37. példa
Exo-6-(4-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
38. példa
Exo-6-(2-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán B. A végtermékek előállítása
39. példa
6-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-on-dihidroklorid előállítása - [(la) képlet] ml xilolban oldott 2,5 g (13,1 mM) exo-6-(p-fluorfenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 3,6 g (26 mM) 6-(2klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont, valamint 5,6 g (40 mM) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával erős keverés közben 11 órán keresztül forraljuk.
Lehűlés után rotációs bepárlón betöményítjük az oldatot, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk.
A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer újból extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 7,7 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid:metanol (96:4) elegyből álló eluens] tisztítjuk.
A 3,5 g szabad bázist 150 ml dietil-éterben oldjuk, a nem oldódó pelyheket leszűrjük, és a dietil-éteres oldatot fölös mennyiségű dietil-éteres sósavval elegyítjük. Ezután nitrogénatmoszférában hidegen leszűrjük a képződött szilárd anyagot, a hidrokloridsót bőségesen mossuk dietil-éterrel, és nuccsszűrőn nitrogénatmoszférában megszárítjuk. így 3,5 g dihidrokloridsót kapunk.
Olvadáspont: 222-224 °C.
Kitermelés: 60%.
A maleinátsó olvadáspontja: 133-135 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
40a. példa (+)-6- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 158-160 °C.
[a]D=+56,2° (etanol).
HU 218 911 Β
40b. példa (-)-6-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 147-149 °C.
[a]D=-52,8° (etanol).
41. példa
6-[2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-aJpirimidin-5-onmaleinát
Olvadáspont: 167-168 °C.
42. példa
6-{2-[Exo-(6,7-difenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on Olvadáspont: 154-156 °C.
43. példa
6-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5 -on-maleinát Olvadáspont: 162-164 °C.
44. példa
6-{2-[Exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 149-152 °C.
példa
6-{2-[Exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (lásd még a 89. példát is)
Olvadáspont: 76-78 °C.
46. példa
6-{2-[Exo-6-(p-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 155-157 °C.
47. példa
6-{2-[Exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 168-170 °C.
48. példa
6-{2-[Exo-6-[p-(trifluor-metil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 187-189 °C.
49. példa
6-[2-{Exo-6-[p-(terc-butil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Bomláspont: 207-209 °C.
50. példa
6-[2-{Endo-6-[p-(terc-butil)-fenil]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
Olvadáspont: 131-133 °C.
51. példa
6-{2-[Exo-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-dihidroklorid Bomláspont: 210-212 °C.
52. példa
6-{2-[Exo-6-(p-ciano-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
Olvadáspont: 130-132 °C.
53. példa
6-{2-[Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát
Olvadáspont: 164-165 °C.
54. példa
6-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-2,3-dihidro-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
Olvadáspont: 253-255 °C.
55. példa
6- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-dihidroklorid-xH20
Olvadáspont: 164-166 °C.
56. példa
7- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-8-metil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1.3]tiazin-6-on-dihidroklorid előállítása - [(Ib) képlet] ml xilolban oldott 2,5 g (13,1 mM) exo-6-(pfluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 3,3 g (13,6 mM) 7-klór-etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][1.3]tiazin-6-ont, valamint 5,0 g (36 mM) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával erélyes keverés közben 12 órán keresztül forraljuk.
Lehűlés után rotációs bepárlón betöményítjük az oldatot, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk.
A vizes fázist metilén-dikloriddal még kétszer extraháljuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 5,6 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid metanol (93:7) elegyből álló eluens] tisztítjuk.
A szabad bázist 200 ml dietil-éterben oldjuk, a nem oldódó pelyheket leszűrjük, és az éteres oldathoz fölös mennyiségben oldunk dietil-éteres sósavoldatot. Ezután a szilárd anyagot nitrogénatmoszférában hidegen
HU 218 911 Β leszűrjük, a hidrokloridsót bőségesen mossuk dietiléterrel, és nuccsszűrőn, nitrogénatmoszférában megszárítjuk. így 3,2 g dihidrokloridsót kapunk.
Kitermelés: 52%.
Olvadáspont: 120-121 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
57. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 158-160 °C.
58a. példa (+)-3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 160-162 °C.
[a]D=+88,6° (metilén-diklorid).
58b. példa (-)-3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Olvadáspont: 161-162 °C.
[a]D=+87,5° (metilén-diklorid).
59. példa
3-[2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil ]-2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 144-146 °C.
60. példa
3-{2-[Exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 284-286 °C (hidroklorid).
61. példa
3-{2-[Exo-6-(p-ciano-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 230-232 °C.
62. példa
3-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 183-185 °C.
63. példa
3-{2-[Exo-6-(p-hidroxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 220-223 °C.
64. példa
3-{2-[Exo- 6-(p-klór-fenil)-3 -azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 187-189 °C.
65. példa
3-{2-[Exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 113-115 °C.
66. példa
3- {2-[Exo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 209-211 °C.
67. példa
3-{2-[Endo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 212-214 °C.
68. példa
3-{2-[Exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion előállítása - [(Ic) képlet]
120 ml metil-dikloridban oldott 4,6 g (11,8 mM)
3-{2-[exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dionhoz szobahőmérsékleten 1 M-os metilén-dikloridos oldat formájában 28,5 ml (28,5 mM) bór-tribromidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Lehűlés után 100 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 4,7 g nyersterméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid:metanol (96:4) elegyből álló eluens] tisztítunk. így 2,8 g terméket kapunk.
Kitermelés: 61%.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 149-151 °C.
69. példa
3-{2-[Exo-6-(p-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindion előállítása
16,3 g (40,1 mM) 3-{2-[exo-6-(p-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindiont oldunk 300 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk 1,7 g csontszénre lecsapott 10% palládiumot, és szobahőmérsékleten és légköri nyomásnál 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az anyalúgot bepároljuk, a maradékot oldjuk 400 ml vízben, és ezt az oldatot keverés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott 15,3 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid: metanol (95:5) elegyből álló eluens] tisztítjuk. így 12,4 g terméket kapunk.
Kitermelés: 76%.
Olvadáspont: 196-198 °C.
70. példa
- {2- [Exo-6-(p-jód-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3 -il ] - etil} -2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion előállítása
HU 218 911 Β
5,6 g (14,9 mM) 3-{2-[exo-6-(p-amino-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindiont oldunk 100 ml félig koncentrált sósavban. 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 1,05 g (15,0 mM) nátriumnitrit 6 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük az oldathoz, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 20 percig keverjük. Ezután 2,5 g (15,0 mM) kálium-jodid 12 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet jól keverve lassan 85-90 °C-ra melegítjük. 40 perc elteltével lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, hozzáadunk 300 ml metilén-dikloridot, és erélyesen keverjük. A fázisok elválasztása után a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 6,0 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid: metanol (95:5) elegyből álló eluens] tisztítjuk. így 3,2 g terméket kapunk.
Kitermelés: 57%.
Olvadáspont: 162-164 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
71. példa
3-[2-{Exo-6-(p-trifluor-metil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 190-192 °C.
72. példa
3-{2-[Exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil} -2,4-( 1 H,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 173-175 °C.
73. példa
3-{2-[Exo-6-(3,5-diklór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0jheptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 189-192 °C.
74. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-8-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 170-173 °C.
75. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-klór-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 214-216 °C.
76. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-fluor-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 186-188 °C.
77. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-5-klór-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 194-196 °C (maleinát).
78. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6-fluor-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 186-188 °C.
79. példa
3- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3,2.0]hep tán-3-il]-etil-6-metil-2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 166-168 °C.
80. példa
3- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6-hidroxi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 225-227 °C.
81. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-5-klór-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dionmaleinát
Olvadáspont: 194-196 °C.
82. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6,7-dimetoxi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 203-205 °C.
83. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6,7,8-trimetoxi-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 203-205 °C.
84. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-l-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 89-90 °C.
85. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3 -il]-etil} -1 -etil-2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dionhidroklorid
Olvadáspont: 92-95 °C.
86. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-l-benzil-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 133-135 °C.
87. példa
3-{3-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-propil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 75-77 °C.
88. példa
3-{4-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-buti 1} -2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 157-159 °C (maleinát).
HU 218 911 Β
89. példa
3-{2-[Exo-6-(2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil} -2,4-(1 H,3H)-kinazolin-dion
Olvadáspont: 171-173 °C.
90. példa
3-{2-[Exo-6-(5-klór-2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Bomlik: 176°C-tól.
91. példa
3-{2-[Exo-6-(3-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Olvadáspont: 158-159 °C.
92. példa
3-{2-[Exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Bomlik: 84 °C-tól.
93. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-lH-tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-dion Olvadáspont: 230-232 °C.
94. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-lH-tieno[3,4-d]pirimidin-2,4-dion Olvadáspont: 180-181 °C.
95. példa (referenciapélda)
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-metil-3H-kinazolin-4-onhidroklorid
Bomlik: 225 °C-tól.
96. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil)-2-metil-4Hpirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid előállítása - [(ld) képlet] ml xilolban oldott 3,0 g (15,7 mM) exo-6(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 3,8 g (17 mM) 3-(2-klór-etil)-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont, valamint 4,2 g (30 mM) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával erélyes keverés közben 11 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet. Lehűlés után rotációs bepárlóban betöményítjük, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 7,8 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid:metanol (94:4) elegyből álló eluens] tisztítjuk. A 3,4 g szabad bázist oldjuk 200 ml dietil-éterben, a nem oldódó pelyheket kiszűrjük, és az éteres oldathoz fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk. Ezután a szilárd anyagot nitrogénatmoszférában hidegen leszűrjük, a dihidrokloridsót dietil-éterrel bőségesen mossuk, és nuccsszűrőn nitrogénatmoszférában megszárítjuk. így 3,8 g dihidrokloridsó terméket kapunk.
Kitermelés: 54%.
Olvadáspont: 250 °C fölött.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
97. példa
3- {2-[Exo-6-(p-fhror-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il)-etil}-2,6-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 59-61 °C.
98. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il)-etil}-2,7-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 247-249 °C.
99. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,8-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 250 °C felett.
100. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,9-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Bomlik: 208 °C fölött.
101. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,6,8-trimetil-4Hpirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 260 °C fölött.
102. példa
3-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,7-dimetil-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 250 °C fölött.
103. példa
3-{2-[Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,7-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 262-264 °C.
104. példa
3-[2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil]-2,8-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ondihidroklorid
Olvadáspont: 250 °C fölött.
105. példa
3-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,9-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Bomláspont: 213 °C fölött.
HU 218 911 Β
106. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-maleinát Olvadáspont: 151-153 °C.
107. példa
2- {[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3 -il] -metil} -benzimidazol Olvadáspont: 166-168 °C.
108. példa
- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-benzimidazolhidroklorid
Olvadáspont: 94-96 °C.
109. példa
1- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,3-dihidro-benzimidazol2- on
Olvadáspont: 122-124 °C
110. példa
3- [2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil]-indol-hidroklorid
Olvadáspont: 104-105 °C.
111. példa
2-{[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-metil}-3,4-dihidro-kinazolin4- on
Olvadáspont: 152-154 °C.
112. példa
2-[(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)metil] -3,4-dihidro-kinazolin-4-on Olvadáspont: 147-149 °C.
113. példa
2- {[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-metil}-4-hidroxi-6-metilpirimidin
Olvadáspont: 174-175 °C.
114. példa
6-{[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-metil}-2-metil-4-hidroxi-pirimidindihidroklorid
Olvadáspont: 147-149 °C.
115. példa
6- {[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-metil} -uracil Olvadáspont: 201-203 °C.
116. példa
6-[(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)metil]-uracil
Olvadáspont: 183-184 °C.
117. példa
5-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-l ,3dimetil-2,4-dioxo-pirimidin-hidroklorid Olvadáspont: 108-110 °C.
118. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-2,4-dioxopirimidin
Olvadáspont: 197-199 °C.
119. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-íl]-etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1,6-dimetil-2,4dioxo-pirimidin
Olvadáspont: 186-188 °C.
120. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1,3,6-trimetil-2,4dioxo-pirimidin-hidroklorid
Olvadáspont: 90-93 °C.
121. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-(metil-tio)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-dihidroklorid
Olvadáspont: 132-135 °C.
122. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-dihidroklorid
Olvadáspont: 163-165 °C.
123. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3-etil-6-metil4(3 H)-pirimidinon
Olvadáspont: 134-137 °C (dihidroklorid).
124. példa
5- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-amino-3-etil-6-metil-4(3H)pirimidinon-hidroklorid
Olvadáspont: 77-80 °C.
125. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep· tán-3-il]-etil}-2-(etil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon
Olvadáspont: 190-191 °C (dihidroklorid).
126. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(propil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon
Olvadáspont: 158-160 °C (dihidroklorid).
HU 218 911 Β
127. példa
5-{2-[Exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2-(metil-amino)-3,6dimetil-4(3H)-pirimidinon-dihidroklorid-dihidrát Bomláspont: 144°C-tól.
128. példa
5-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon-dihidroklorid Olvadáspont: 147-149°C.
129. példa
5-{2-[Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)3.6- dimetil-4(3H)-pirimidinon-dihidroklorid
Olvadáspont: 173-175 °C.
130. példa
5-[2-{Exo-6-[p-(trifluor-metil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-2-(metil-amino)3.6- dimetil-4(3 H)-pirimidinon
Olvadáspont: 86-89 °C (dihidroklorid), bomlik.
131. példa
5-{2-[Exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)3.6- dimetil-4(3H)-pirimidinon
Olvadáspont: 137-138 °C.
132. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)-4-metoxi-6-metilpirimidin
Olvadáspont: 70-72 °C (tozilát).
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok - a képletben R1 jelentése piridilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez;(d) általános képletű csoport, aholR4 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom, halogénatom,1 -4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxicsoport;(e) általános képletű csoport, aholR3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ésY’ jelentése egy vagy két 1 -4 szénatomos alkilcsoport;(f) általános képletű csoport, aholR3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése hidrogénatom, amino-, merkapto-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;(g) általános képletű csoport, aholR3’, R4’és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;(h) , (i) vagy (k) képletű csoport;(j), (j ’) vagy (1) általános képletű csoport, aholR3’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,A’ jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,Z jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és ezek gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sói.
- 2. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékot tartalmaz a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
- 3. Eljárás (I) általános képletű N-szubsztituált 3aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sóik előállítására - a képletbenR1 jelentése piridilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;n értéke 0,1,2, 3 vagy 4;B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez;(d) általános képletű csoport, aholR4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, ésY jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy egyhárom 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;(e) általános képletű csoport, aholR3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ésY’ jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport;HU 218 911 Β (f) általános képletű csoport, aholR3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése hidrogénatom, amino-, merkapto-, (1-4 szénatomos alkilj-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;(g) általános képletű csoport, aholR3’, R4’és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;(h) , (i) vagy (k) képletű csoport;(j), (j ) vagy 0) általános képletű csoport, aholR3’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,A’jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,Z jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke és B jelentése a fentiekben5 megadott és Nu egy nukleofüg kilépőcsoportot jelent egy (III) általános képletű 3-aza-biciklo[3.2.0]heptánszármazékkal - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval10 savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.0]heptán-származékot - ahol R1, R2, B és n15 jelentése a 3. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4219974 | 1992-06-19 | ||
DE4243287A DE4243287A1 (de) | 1992-06-19 | 1992-12-21 | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
CN93114691A CN1039996C (zh) | 1992-06-19 | 1993-12-11 | N-取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT71351A HUT71351A (en) | 1995-11-28 |
HU218911B true HU218911B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=36940125
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9403641A HU218911B (hu) | 1992-06-19 | 1993-06-08 | N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5475105A (hu) |
EP (1) | EP0647231B1 (hu) |
JP (1) | JP3171258B2 (hu) |
CN (2) | CN1042133C (hu) |
AT (1) | ATE157366T1 (hu) |
AU (1) | AU671130B2 (hu) |
BG (1) | BG62350B2 (hu) |
CA (1) | CA2138289C (hu) |
CZ (1) | CZ288787B6 (hu) |
DE (2) | DE4243287A1 (hu) |
DK (1) | DK0647231T3 (hu) |
ES (1) | ES2107035T3 (hu) |
FI (1) | FI108726B (hu) |
GR (1) | GR3025095T3 (hu) |
HU (1) | HU218911B (hu) |
IL (1) | IL105989A (hu) |
NO (1) | NO305176B1 (hu) |
NZ (1) | NZ253121A (hu) |
PH (1) | PH30466A (hu) |
RU (1) | RU2135503C1 (hu) |
SG (1) | SG44782A1 (hu) |
TW (1) | TW408126B (hu) |
WO (1) | WO1994000458A1 (hu) |
ZA (1) | ZA934374B (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4427648A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4338396A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19836406A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19848521A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen |
DE19960074A1 (de) * | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Basf Ag | Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen |
WO2002014295A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-21 | Elena Alexandrovna Izakson | Thiazine derivatives having antibacterial and antiviral action |
MX2007004358A (es) * | 2004-10-14 | 2007-07-17 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. |
US20060199768A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Inhibitors of RecA activities for control of antibiotic-resistant bacterial pathogens |
EP2578216A1 (en) | 2006-11-22 | 2013-04-10 | Seaside Therapeutics, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome |
EP2183246A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives |
ES2901114T3 (es) | 2014-08-29 | 2022-03-21 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa |
CN112010851A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-12-01 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155668A (en) * | 1960-04-11 | 1964-11-03 | Sterling Drug Inc | 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor |
US3328390A (en) * | 1962-02-27 | 1967-06-27 | Tri Kem Corp | Certain azabicycloalkane compounds |
US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
US4540318A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-10 | Robert Bosch, Gmbh | Rotary electrical tool with speed control, especially drill |
DE3228303A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Elektrische motorregelung |
US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1992
- 1992-12-21 DE DE4243287A patent/DE4243287A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-08 WO PCT/EP1993/001438 patent/WO1994000458A1/de active IP Right Grant
- 1993-06-08 JP JP51781793A patent/JP3171258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 ES ES93912910T patent/ES2107035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 DK DK93912910.2T patent/DK0647231T3/da active
- 1993-06-08 CZ CZ19943237A patent/CZ288787B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 US US08/356,178 patent/US5475105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 DE DE59307217T patent/DE59307217D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 AT AT93912910T patent/ATE157366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 HU HU9403641A patent/HU218911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 AU AU43238/93A patent/AU671130B2/en not_active Ceased
- 1993-06-08 EP EP93912910A patent/EP0647231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 RU RU95105435/04A patent/RU2135503C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 SG SG1996007476A patent/SG44782A1/en unknown
- 1993-06-08 NZ NZ253121A patent/NZ253121A/en unknown
- 1993-06-08 CA CA002138289A patent/CA2138289C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 IL IL10598993A patent/IL105989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 ZA ZA934374A patent/ZA934374B/xx unknown
- 1993-06-19 CN CN93109449A patent/CN1042133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-11 CN CN93114691A patent/CN1039996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 TW TW082110584A patent/TW408126B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 PH PH47479A patent/PH30466A/en unknown
- 1994-02-28 BG BG98600A patent/BG62350B2/bg unknown
- 1994-12-16 NO NO944892A patent/NO305176B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 FI FI945957A patent/FI108726B/fi active
-
1997
- 1997-10-20 GR GR970402736T patent/GR3025095T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218911B (hu) | N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
AU665366B2 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists | |
US8314234B2 (en) | Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors | |
WO2005026126A1 (ja) | Crf拮抗剤および二環式複素環化合物 | |
NO162384B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. | |
PL170736B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PL | |
HU190997B (en) | Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives | |
AU2013329097B2 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
KR100415391B1 (ko) | 항정신병성4-(1h-인돌릴-1-일)-1-치환된피페리딘유도체 | |
HU220070B (hu) | N-szubsztituált aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
IE51954B1 (en) | Hexahydro-trans-and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
US6492366B1 (en) | Cyano-indole serotonin-reuptake inhibitor compound | |
KR19990022265A (ko) | 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 | |
KR100254665B1 (ko) | 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체 | |
SI9300625A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
US6150533A (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression | |
EP1068199B1 (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression | |
FI98370C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi | |
PL175485B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu | |
MXPA00009808A (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |