SI9300625A - N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba - Google Patents

N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba Download PDF

Info

Publication number
SI9300625A
SI9300625A SI9300625A SI9300625A SI9300625A SI 9300625 A SI9300625 A SI 9300625A SI 9300625 A SI9300625 A SI 9300625A SI 9300625 A SI9300625 A SI 9300625A SI 9300625 A SI9300625 A SI 9300625A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
azabicyclo
exo
heptan
ethyl
group
Prior art date
Application number
SI9300625A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9300625B (sl
Inventor
Gerd Steiner
Liliane Unger
Berthold Behl
Hans-Juergen Teschendorf
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Priority to SI9300625A priority Critical patent/SI9300625B/sl
Publication of SI9300625A publication Critical patent/SI9300625A/sl
Publication of SI9300625B publication Critical patent/SI9300625B/sl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisane so spojine s formulo (I), v kateri imajo R1, R2, R3, n, A, X, Y, in Z v opisu navedeni pomen, kot tudi njihova priprava. Nove spojine so primerne za zdravljenje bolezni.

Description

BASF Aktiengesellschaft
N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
Izum se nanaša na nove N-substituirane derivate azabicikloheptana, na njihovo pripravo in uporabo za pripravo zdravilnih učinkovin.
Znano je, da kažejo bazično substituirani derivati 5- ali 6-členskega heterocikličnega dušika učinke kot nevroleptiki (EP 196 132, EP 70 053, EP 110 435).
Pri tem se zdi, da imajo poleg afinitet za dopamin posebno vlogo opažene afinitete za serotoninske receptorje.
Sedaj pa smo ugotovili, da imajo N-substituirani derivati 3-azabiciklo[3.2.0jheptana s formulo I
R1
R2'
I, v kateri
R1 pomeni atom vodika ali v danem primeru z atomi halogena, Cj-C^-alkilnimi, trifluorometilnimi, hidroksi, Cj-C^-alkoksi, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano ali nitro skupinami mono- ali disubstituirano fenilno, piridilno, tienilno ali pirolno skupino,
R2 je atom vodika ali v danem primeru s halogenom, metoksi, hidroksi ali amino substituirana fenilna skupina, n pomeni število 0,1,2,3 ali 4,
R3 je atom vodika, hidroksi, Cj-C^-alkilna ali C1-C4-alkoksi skupina, ali pomeni skupaj s sosednjim atomom ogljika skupino C=O ali C=S,
X in Y pomenita atome ogljika, skupine CH, CH2, NH ali C1-C4-alkil-N- ali atome dušika,
Z predstavlja direktno vez, skupino CO, skupino CS ali skupino CH oz. CH2, v katerih je lahko en atom vodika zamenjan s hidroksi, amino ali C1-C4-alkoksi skupino ali atomom halogena, in
A pomeni atom vodika, hidroksi, amino, merkapto, C1-C4-alkilamino, di-Cj-C4alkilamino, C1-C4-alkiltio ali Cj-C4-alkoksi skupino ali skupaj s sosednjim atomom ogljika skupino C=O, ali
A pomeni z Y povezano C3-C4-alkilensko skupino, ki lahko vsebuje eno ali dve nekumulirani dvojni vezi in v kateri je lahko ena skupina CH ali CH2 nadomeščena z atomom dušika ali žvepla ali skupino NH ali N-CH3 in pri čemer je lahko obroč bodisi monosubstituiran z atomom fluora ali klora ali z metilno, metoksi, nitro ali amino skupino ali je lahko v primeru benzenovega obroča le-ta mono-, di- ali trisubstituiran z atomi fluora ali klora ali metilnimi, trifluorometilnimi, nitro, hidroksi, metoksi, amino, monometil- ali dimetilamino skupinami, in v kateri lahko nosi obroč v desnem delu formule I na atomu dušika št. 1 Cj-C4alkilno, alilno ali benzilno skupino in lahko vsebuje 1 do 3 nekumulirane dvojne vezi, in njihove soli s fiziološko prenesljivimi kislinami dragocene farmakološke lastnosti.
Kot substituente R1, R2, R3 in n je treba navesti zlasti te-le pomene:
R1: fenil, v danem primeru substituiran s fluorom, klorom, jodom, metoksi, nitro, tri fluorometilom, hidroksi ali amino,
R2: vodik,
R3: metil in hidroksi, n: 2.
Obročni sistem v desnem delu formule I je zlasti
Prednostne so zlasti spojine, v katerih so
R1 prednostno v para legi s fluorom in klorom ali v meta legi s fluorom ali klorom substituiran fenil,
R2 vodik in
R3 metil in hidroksi in je obročni sistem v desnem delu molekule izveden iz
7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona,
7- metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona,
8- metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-ona,
2,4-(lH,3H)-kinazolindiona,
2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona,
6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona ali
2- metilamino-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinona.
Kot posebno prednostne je treba navesti te-le spojine:
6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-7-meti]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on,
6-/3-[ekso-6-p-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on,
6- /3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-7-metiI-2,3-dihidro5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on,
7- /3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-on,
3- /3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
3-/3-[ekso-6-p-trifluorometil-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H) kinazolindion,
3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3'azabiciklo[3.2.0j-heptan-3-il]etil-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on,
3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-6,7,8,9-tetrahidro-2metil-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-on,
5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-2-metilamino-3,6-di metil-4(3H)-pirimidinon,
5-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]etil-2-metilamino-3,6-di metil-4(3H)-pirimidinon.
Spojine v smislu izuma s formulo I lahko pripravimo tako, da spojino s formulo II
R3
N·
Nu-(CH2)n
II v kateri imajo n, R3, X, Y, Z in A zgoraj navedene pomene in Nu predstavlja nuklefugno odhodno skupino, presnovimo z derivatom 3-azabiciklo[3.2.0]heptana s formulo III
R1
v kateri imata R1 in R2 zgoraj navedeni pomen, in tako dobljeno spojino v danem primeru prevedemo v kislinsko adicijsko sol fiziološko prenesljive kisline.
Kot nukleofugna odhodna skupina za Nu pridejo v poštev prednostno atomi halogena, zlasti brom ali klor.
Presnova se vrši smotrno v prisotnosti inertne baze, kot trietilamina ali kalijevega karbonata kot sredstva za vezavo kisline, v inertnem topilu, kot cikličnem nasičenem etru, zlasti tetrahidrofuranu ali dioksanu, ali v benzenskem ogljikovodiku, kot toluenu ali ksilenu.
Presnova se vrši praviloma pri temperaturah od 20 do 150°C, zlasti od 80 do 140°C, in je v splošnem končana v 1 do 10 urah.
Spojine s formulo I v smislu izuma lahko bodisi prekristaliziramo s prekristalizacijo iz običajnih organskih topil, prednostno iz nižjega alkohola, kot etanola, ali očistimo s kolonsko kromatografijo.
Racemate lahko na enostaven način s klasično cepitvijo z optično aktivnimi karboksilnimi kislinami, npr. derivati vinske kisline, v inertnem topilu, npr. v nižjih alkoholih, ločimo v enantiomere.
Proste derivate 3-azabiciklo[3.2.0]heptana s formulo I lahko na običajen način prevedemo v kislinsko adicijsko sol farmakološko prenesljive kisline, prednostno tako, da dodamo raztopini ekvivalent ustrezne kisline. Farmacevtsko prenesljive kisline so npr. solna kislina, fosforjeva kislina, žveplova kislina, metansulfonska kislina, amidosulfonska kislina, maleinska kislina, fumarna kislina, oksalna kislina, vinska kislina ali citronska kislina.
Spojine v smislu izuma kažejo dragocene farmakološke lastnosti. Uporabimo jih lahko kot nevroleptike (zlasti atipične), antidepresive, sedative, hipnotike, protektive centralnega živčevja ali mišične relaksante. Pri spojini v smislu izuma lahko nas-topa kombinirano več navedenih učinkov. Farmakološki dokaz učinka se vrši tako in vivo kot tudi in vitro, pri čemer je možno karakteriziranje substance zlasti z deloma zelo visoko in selektivno afiniteto do podvrst receptorjev, npr. dopamin Dj-, D2-, D3-, D4receptorjev; serotonin 1A-, ID- in 2-receptorjev; alfa 1- in 2-receptorjev; histaminskih 1 kot tudi muskarinskih receptorjev.
Za karakteriziranje novih snovi in vivo smo uporabili te-le metode:
a) Vpliv na orientacijsko motiliteto
Miši kažejo v novem okolju zvečano eksploracijsko obnašanje, ki se kaže kot močnejša motorična aktivnost. To motorično aktivnost merimo v kletkah s svetlobnimi pregradami v času od 0 do 30 min potem, ko smo postavili živali (mišje samice NMRI) v kletke. ED50: doza, ki zmanjša motorično aktivnost v primerjavi s kontrolami, obdelanimi s placebom, za 50%.
b) Antagonizem proti apomorfinu
Mišje samice NMRI dobe 1,21 mg/kg apomorfina s.c. Apomorfin povzroči v tej dozi motorično aktiviranje, ki se kaže, če imamo živali v kletkah z žično mrežo, kot stalno plezanje. Plezanje ovrednotimo s točkovanjem (vsaki 2 min v teku 30 min):
0: žival ima 4 tačke na tleh
1: žival ima 2 tački na mreži
2: žival ima 4 tačke na mreži (pleza).
S predhodno obdelavo z antipsihotiki se da plezalno obnašanje zavirati.
ED50: doza, ki zavre plezalno aktivnost živali v primerjavi s kontrolami, obdelanimi s placebom, za 50%.
c) Antagonizem proti metamfetaminu
Mišje samice NMRI dobe 1 mg/kg metamfetamina p.o. in po 30 min jih postavimo v kletke s svetlobno pregrado za merjenje motorične aktivnosti (2 živali/kletko, 4 kletke/dozo). Testne snovi damo oralno 30 min pred metamfetaminom. Zvečanje aktivnosti zaradi metamfetamina izračunamo za čas 15 do 60 min po postavitvi živali v kletke za merjenje kot razliko med kontrolami z metamfetaminom in kontrolami s placebom in postavimo enako 100%. ED100 je doza testne snovi, ki popolnoma odpravi zvečanje aktivnosti.
d) Antagonizem proti L-5-HTP
Podganje samice Sprague-Dawley dobe L-5-HTP v dozi 316 mg/kg i.p.. Pri živalih se nato razvije sindrom vzburjenosti, za katerega ovrednotimo s pomočjo točkovanja (0 = ni prisotno, 1 = zmerno izraženo, 2 = jasno izraženo) vsakih 10 min v času od 20 do 60 min po dajanju L-5-HTP simptome for paw treading in - tremor.
V povprečju dosežemo po dajanju L-5-HTP 17 točk. Testne snovi damo p.o. 60 min pred L-5-HTP. Kot ED50 izračunamo dozo, ki zmanjša kontrolne točke v povprečju za 50%.
Navedene metode so primerne za karakteriziranje snovi kot antipsihotikov; zlasti zaviranje motorične stimulacije, inducirane z metamfetaminom, velja kot napoved antipsihotičnega učinka. Z zaviranjem sindroma L-5-HTP se lahko pokaže antagonistični učinek proti serotoninu, učinek, kakršen je značilen za t.i. atipične nevroleptike.
Snovi v smislu izuma kažejo v teh testih dober učinek.
Izum se ustrezno nanaša tudi na terapevtsko sredstvo, ki je označeno z vsebnostjo spojine s formulo I ali njene farmakološko prenesljive kislinske adicijske soli kot učinkovine poleg običajnih nosilcev in razredčil, kot tudi tudi na uporabo novih spojin pri zdravljenju bolezni.
Spojine v smislu izuma lahko dajemo na običajen način oralno ali parenteralno, intravensko ali intramuskularno.
Doziranje je odvisno od starosti, stanja in mase bolnika kot tudi od načina uporabe. Praviloma znaša dnevna doza učinkovine med okoli 1 in 100 mg/kg telesne mase pri oralnem dajanju in med 0,1 in 10 mg/kg telesne mase pri parenteralnem dajanju.
Nove spojine lahko uporabimo v običajnih galenskih uporabnih oblikah trdne ali tekoče, npr. kot tablete, s filmom prevlečene tablete, kapsule, praške, granulate, dražeje, supozitorije, raztopine, mazila, kreme ali razpršine. Pripravimo jih na običajen način. Pri tem lahko učinkovine predelamo z običajnimi galenskimi pomožnimi sredstvi, kot vezivi za tablete, polnili, konservirnimi sredstvi, dezintegracijskimi sredstvi, sredstvi za reguliranje tekočnosti, mehčali, omočili, dispergenti, emulgatorji, topili, retardirnimi sredstvi, antioksidanti in/ali pogonskimi plini (primerjaj H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Tako dobljene uporabne oblike vsebujejo učinkovino normalno v množini od 1 do 99 mas.%.
Snovi s formulo II, ki so potrebne kot izhodne snovi za sintezo novih spojin, so znane ali se jih da sintetizirati iz analognih izhodnih materalov po metodah za pripravo, opisanih v literaturi.
Snovi s formulo III lahko pripravimo tako, da amin s formulo IV
R1
N-R4
IV, v kateri imata R1 in R2 zgoraj navedene pomene in R4 pomeni vodik, acetil, benzil ali trifluoroacetil, fotokemično podvržemo cikloadiciji 2+2 in nato v danem primeru odcepimo acilno ali benzilno skupino.
Fotoreakcija se dobro posreči v inertnem topilu, prednostno acetonu, pri temperaturah od 20 do 80°C. Kot svetlobni vir je posebno primerna živosrebrna visokotlačna svetilka. V danem primeru je ugodno izvesti fotocikloadicijo v kvarčni aparaturi pod atmosfero dušika, v danem primeru ob dodatku okoli 1 mola solne kisline na mol amina.
Fotocikloadicija poteka v večini primerov visoko diastereoselektivno do bicikličnih spojin III z ekso-konfiguracijo glede na R1 in R2:
S cepljenjem racemata, npr. z optično aktivnimi derivati vinske kisline, se da oba enantiomera izolirati čista.
Odcepitev acilne skupine uspe po znanih metodah. Analogno velja za odstranitev benzilne skupine.
Amini s formulo IV so znani iz literature in jih lahko pripravimo tako, da bodisi aldehid RFCHO presnovimo z vinil magnezijevim kloridom v alil alkohol V
OH
Rt nato premestimo s klorovodikom v alil klorid VI C1 VI in končno substituiramo z ustreznim alil aminom VII r2\^\^NHR4 vii bodisi cimetov aldehid VIII 'CHO
VIII direktno reduktivno ammiramo z alil aminom VII, v katerem je R4 vodik.
Za pojasnitev izuma rabijo te-le primeri:
A) Priprava izhodnih materialov aa) l-(4-fluorofenil)-aliIalkohol
V 4-litrsko mešalno bučo smo napolnili pod dušikom 1550 ml (2,0 M) 1,29 M raztopine vinilmagnezijevega klorida v tetrahidrofuranu. Nato smo med mešanjem in pod dušikom v teku 30 min pri 30 do 35°C dodali raztopino 222,0 g (1,764 M)
4-fluoro-benzaldehida v tetrahidrofuranu, pri čemer smo reakcijski nastavek hladili z ledom. Reakcijsko zmes smo mešali še 2,5 h pod dušikom pri sobni temperaturi. Nato smo med mešanjem in hlajenjem z ledom dodali 180 ml vode, odsesali in filtrski ostanek na filtru trikrat sprali s. 150 ml tetrahidrofurana. Filtrate smo združili, posušili z natrijevim sulfatom in uparili. Dobili smo 265,7 g (99%) produkta v obliki rumeno rjavega olja.
ab) 3-(4-fluorofenil)-alil klorid
273,6 g (1,798 M) l-(4-fluorofenil)-alil alkohola smo med mešanjem raztopili v 2000 ml metanola. Nato smo v 3 h uvedli 101,0 g (2,770 M) klorovodika, pri čemer je temperatura narasla do 37°C. Mešali smo še 1 h. Po spiranju s 600 ml ledeno mrzle vode in zmesjo iz 150 ml nasičene raztopine kuhinjske soli in 150 ml vode smo organsko fazo posušili nad natrijevim sulfatom in uparili. Dobili smo 294,6 g (98%) rjavega olja.
ac) N-alil-N-[3-(4-fluorofenil)-alil]-amin
K raztopini 795,0 g (13,92 M) alilamina v 360 ml toluena smo pod refluksom v teku 25 min dodali 231,8 g (1,359 M) 3-(4-fluorofenil)-alil klorida in mešali še 1 h pri temperaturi refluksa. Nato smo oddestilirali preko 10 cm-ske destilacijske kolone (5 mm stekleni obroči) pri temperaturi kopeli do 125°C 1000 ml. Destilacijskemu preostanku smo dodali 1000 ml vode in ga z 38%-no solno kislino naravnali na pH 0,7. Organsko fazo smo ločili in zavrgli. Vodno fazo smo s 50%-nim natrijevim lugom naravnali na pH 12,7 in ekstrahiraH s toluenom in uparili. Preostanek smo destilirali preko kolone pri 0,7 do 1 mbar. Pri temperaturi kopeli 120 do 160°C smo dobili 191,8 g (74%) svetlo rumenega olja.
ad) Ekso-6-(p-fluorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan
K 19,4 g (102 mM) N-alil-N-[3-(4-fluorofenil)-alil]-amina v 130 ml acetona smo dodali 130 ml 10%-ne solne kisline kot tudi 600 mg Michlerjevega ketona in pod dušikom obsevali 55 h v kvarčni aparaturi pri sobni temperaturi s 150 vvattno živosrebrno visokotlačno svetilko. Nato smo reakcijski nastavek uparili in preostanek porazdelili med metilen kloridom in vodo. Naalkalili smo z vodno raztopino amoniaka in vodno fazo ekstrahirali še dvakrat z metilen kloridom. Združene organske faze smo posušili z natrijevim sulfatom in uparili. Dobitek: 19,3 g (99%), tal. 165-166°C (maleinat).
Za ločenje antipodov smo dodali k 15,0 g (78,5 mM) racemata raztopino 31,7 g (78,5 mM) (-)-di-O-toluoil-L-vinske kisline v 300 ml vrelega etanola. Kristale, ki so se pri ohlajenju med mešanjem izločili (13,8 g), smo ob spiranju z etanolom odsesali in prekristalizirali iz 200 ml etanola ob dodatku 200 ml vode. Sprostitev baze je dala (+)-antipod (5,5 g) z [a]D = + 97,0° (EtOH, c = 0,969).
Iz gornje matične lužnice je izkristaliziralo preko noči 14,2 g soli, ki smo jo prekristalizirali iz 400 ml etanola (odfiltriranje netopnega deleža pri temperaturi vrelišča) (uparjenje na 300 ml). Sprostitev baze je dala 4,0 g (-)-antipoda z [a]D = - 96,0° (EtOH, c = 0,940).
Ekso-fenilne konfiguracije smo dokazali z rentgensko strukturno analizo.
ae) Ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0jheptan
K 50,0 g (28,9 mM) N-cinamil-N-alilamina v 1600 ml acetona smo dodali 300 ml 10%-ne solne kisline in pod dušikom obsevali 48 h v kvarčni aparaturi pri sobni temperaturi s 150 wattno živosrebrno visokotlačno svetilko. Nato smo reakcijski nastavek uparili in preostanek porazdelili med metilen kloridom in vodo. Naalkalili smo z vodno raztopino amoniaka in vodno fazo ekstrahirali še dvakrat z metilen kloridom. Združene organske faze smo posušili z natrijevim sulfatom in uparili.
Dobitek: 49,0 g (98%) viskoznega olja, tal. 177-178°C (maleinat).
af) Ekso-6,7-difenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan
K 12,0 g (35,4 mM) ekso-6,7-difenil-3-benzil-3-azabiciklo[3.2.0]heptana v zmesi iz 300 ml n-propanola in 16 ml vode smo dodali 16,0 g (254 mM) amonijevega formiata in 2,0 g paladija (10%-nega) na oglju in reakcijsko zmes kuhali 4 h ob refluksu (razvijanje ogljikovega dioksida). Po ohlajenju smo odsesali od katalizatorja, sprali s propanolom in metilen kloridom in filtrat uparili. Preostanek smo porazdelili med metilen kloridom in vodo, naalkalili z vodno raztopino amoniaka in ekstrahirali vodno fazo še dvakrat z metilen kloridom. Združene organske faze smo posušili z natrijevim sulfatom in uparili. Dobili smo 8,1 g (92%) produkta, tal. 140-142°C (maleinat).
ag) N-alil-N-3-(3,5-diklorofenil)-alilamin
K 12,0 g (59,7 mM) 3,5-diklorocinamaldehida v 180 ml metilen klorida smo dodali 4,5 ml (60 mM, 3,4 g) alilamina kot tudi 17,0 g natrijevega sulfata in reakcijsko zmes mešali 24 h pri sobni temperaturi. Nato smo natrijev sulfat odfiltrirali, sprali z metilen kloridom in filtrat uparili do suhega. Tako dobljeno rumeno olje smo raztopili v 200 ml absolutnega metanola in pod dušikom po obrokih dodali 2,5 g (66,0 mM) natrijevega borohidrida. Reakcijsko zmes, ki se je rahlo segrela, smo mešali še 1 h in nato nevtralizirali z 10%-no solno kislino (pH = 7). Topilo smo odstranili v vakuumu in preostali ostanek prevzeli v metilen kloridu. Organsko fazo smo sprali dvakrat z vodo, posušili nad natrijevim sulfatom in uparili. Preostali ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, metilen klorid + 5% metanola).
Dobitek: 9,2 g (63%) rumenega olja.
ah) N-alil-2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-piridil)-alil]-acetamid
K raztopini 10,0 g (57,5 mM) N-alil-N-3-(3-piridil)-alilamina in 10,7 ml trietilamina v 100 ml tetrahidrofurana smo pri 0°C počasi dokapali 16,1 g (76,6 mM) anhidrida trifluoroocetne kisline. Mešali smo še 2 h pri sobni temperaturi. Potem smo reakcijsko raztopino zlili na 250 ml ledene vode in trikrat ekstrahirali s po 150 ml metil terc.butil etra. Združene organske faze smo posušili nad natrijevim sulfatom in uparili. Dobitek: 14,3 g (92%) temno rjavega olja.
ai) 2,2,2-trifluoro-l-[ekso-6-(3-piridil)-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il]etanon
14,0 g (51,8 mM) N-alil-2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-piridil)-alil]acetamida smo raztopili v 140 ml acetona, dodali 30 ml 10%-ne vodne solne kisline in pod dušikom obsevali 48 h s 150 vvattno živosrebrno visokotlačno svetilko v aparaturi iz stekla Duran® pri sobni temperaturi. Nato smo reakcijsko raztopino uparili, prevzeli v 150 ml vode in naravnali z vodno raztopino amoniaka na pH 8 do 9. Vodno fazo smo ekstrahirali dvakrat s terc.butil metil etrom, združene organske faze posušili nad natrijevim sul13 fatom in uparili. Preostali ostanek smo frakcionirali s kolonsko kromatografijo (silikagel, metilen klorid + 2% metanola). Dobili smo 6,2 g (42%) nespremenjenega N-alil-2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-piridil)-alil]-acetamida in 3,7 g (26%) 2,2,2-trifluorol-[ekso-6-(3-piridil)-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il]etanona kot temno olje.
ak) Ekso-6-(3-piridil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan
K raztopini 3,7 g (13,7 mM) 2,2,2-trifluoro-l-[ekso-6-(3-piridil-3azabiciklo[3.2.0]hept-3-il]etanona v 50 ml etanola smo dodali 2,5 g peletov kalijevega hidroksida. Reakcijsko raztopino smo mešali še 2 h pri sobni temperaturi in nato zlili na 100 ml ledene vode. Vodno fazo smo trikrat ekstrahirali s terc,butilmetil etrom, združene organske faze posušili nad natrijevim sulfatom in uparili. Dobitek 2,3 g (96%) rumenega olja, tal. 202 do 205°C (hidroklorid).
Analogno se da pripraviti te-le snovi:
al) ekso-6-(m-fluorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, am) ekso-6-(o-fluorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. 118-120°C (maleinat), an) ekso-6-(p-klorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. 152-154°C (maleinat), ao) ekso-6-(m-klorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. 130-132°C (maleinat), ap) ekso-6-(p-metoksi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, aq) ekso-6-(m-metoksi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, ar) ekso-6-(p-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. 158-160°C (maleinat), as) ekso-6-(m-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, at) ekso-6-(p-trifluorometil-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. 155-156°C (maleinat), au) ekso-6’(m-trifluorometil-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, av) ekso-6-(3,4-diklorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, aw) ekso-6-(3,5-diklorofenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. >250°C (hidroklorid), ax) ekso-6-(3,4-dimetoksifenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, ay) ekso-6-(m-hidroksifenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, az) ekso-6-(p-hidroksifenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, ba) ekso-6-(3,4-dihidroksifenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, bb) ekso-6-(p-metilfenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, bc) ekso-6-(m-metilfenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, bd) ekso-6-(p-t-butilfenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, tal. >255°C (hidroklorid), be) ekso-6-(m-aminofenil)-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, bf) ekso-6-(p-aminofenil)-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, bg) ekso-6-(p-cianofenil)-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, tal. 168-178°C (maleinat), bh) ekso-6-tien-2-il-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, tal. 180-182°C (hidroklorid), bi) ekso-6-tien-3-il-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, tal. 143-145°C (hidroklorid), bk) ekso-6-(5-klorotien-2-il)-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, tal. 156-157°C (maleinat), bi) ekso-6-pirol-2-il-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, bm) ekso-6-pirid-2-il-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan, bn) ekso-6-pirid-2-il-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan.
B Priprava končnih produktov
Primer 1
6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2-a]pirimidin-5-on dihidroklorid
K 2,5 g (13,1 mM) ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptana v 40 ml ksilena smo dodali 3,6 g (26 mM) 6-(2-kloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona kot tudi 5,6 g (40 mM) fino uprašenega kalijevega karbonata in 0,5 kalijevega jodida in med dobrim mešanjem kuhali pod refluksom 11 h.
Po ohlajenju smo uparili na rotacijskem uparjalniku in preostanek porazdelili med metilen kloridom in vodo.
Vodno fazo smo ekstrahirali še dvakrat z metilen kloridom in nato organsko fazo po sušenju z natrijevim sulfatom uparili. Surovi produkt (7,7 g) smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, eluent metilen klorid/metanol 96/4).
Prosto bazo (3,5 g) smo prevzeli v 150 ml etra, odfiltrirali netopne kosmiče in etrni raztopini dodali prebitno etrno solno kislino. Nato smo trdne snovi pod dušikom odsesali v hladnem, sprali hidroklorid z obilo etra in sol sušili na nuči pod dušikom. Izolirali smo 3,5 g (60%) dihidroklorida produkta, tal. 222-224°C. Maleinat se tali pri 133 do 135°C.
Analogno lahko pripravimo:
la. ( + )-6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.ajpirimidin-5-on, maleinat, tal. 158-16O°C, [a]D = 56,2° (EtOH), lb. (-)-6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, maleinat, tal. 147-149°C, [a]D = -52,8° (EtOH),
2. 6-y3-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal. 167-168°C, (maleinat),
3. 6-/3-[ekso-6,7-difenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal. 154-156°C,
4. 6-/3-[ekso-6,7-bis-(p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on
5. 6-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 162-164°C (maleinat),
6. 6-/3-[ekso-6-m-metoksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 149-152°C (maleinat),
7. 6-/3-[ekso-6-m-hidroksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, (glej tudi primer 49), tal.: 76-78°C,
8. 6-/3-(2-[ekso-6-p-amino-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, (glej tudi primer 50),
9. 6-y3-[ekso-6-p-kloro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 155-157°C (maleinat),
10. 6-/3-[ekso-6-p-metoksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 168-170°C (maleinat),
11. 6-/3-[ekso-6-p-nitro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
12. 6-/3-[ekso-6-m-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
13. 6-j3-[ekso-6-p-hidroksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0jheptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, (glej tudi primer 49),
14. 6-/3-[ekso-6-p-trifluorometil-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il] etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 187-189°C (maleinat),
15. 6-/3-[ekso-6-p-t-butil-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, temperatura razkroja 207-209°C (maleinat),
16. 6-/3-[endo-6-(p-t-butil-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 131-133°C,
17. 6-/3-[ekso-6-(3,4-dikloro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
18. 6-/3-[ekso-6-(3,4-dimetoksi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]· etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, temperatura razkroja 210-212°C (dihidroklorid),
19. 6-/3-[ekso-6-p-clano-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 130-132°C,
20. 6-j3-[ekso-6-(3,4-dihidroksi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il] etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, (glej tudi primer 49),
21. 6-j3-[ekso-6-(o-fluoro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 164-165°C (maleinat),
22. 6-/3-[ekso-6-tien-3-il-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
23. 6-/3-[ekso-6-(5-klorotien-2-il)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
24. 6-/3-[ekso-6-pirol-2-il)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
25. 6-/3-[ekso-6-pirid-4-il)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
26. 6-/3-[ekso-6-pirid-3-il)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
27. 6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]18 etil-7-metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 253-255°C,
28. 6-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
29. 6j3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,3,7-trimetil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on,
30. 6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on, tal.: 164-166°C, (dihidroklorid x H2O),
31. 6-/3-[ekso-6-fenil-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-5H-tiazolo[3.2.a]pirimidin-5-on.
Primer 32
7-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido [2.1-b][1.3]tiazin-6-on dihidroklorid
K 2,5 g (13,1 mM) ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptana v 40 ml ksilena smo dodali 3,3 g (13,6 mM) 7-kloroetil-8-metil-2H,6H-pirimido[2.1-b][l,3]tiazin6-ona kot tudi 5,0 g (36 mM) fino uprašenega kalijevega karbonata in 0,5 g kalijevega jodida in med dobrim mešanjem kuhali pod refluksom 12 h.
Po ohlajenju smo uparili na rotacijskem uparjalniku in preostanek porazdelili med metilen kloridom in vodo.
Vodno fazo smo ekstrahirali še dvakrat z metilen kloridom in nato organsko fazo po sušenju z natrijevim sulfatom uparili. Surovi produkt (5,6 g) smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, eluent metilen klorid/metanol 93/7).
Prosto bazo smo prevzeli v 200 ml etra, odfiltrirali netopne kosmiče in etmi raztopini dodali prebitno etrno solno kislino. Nato smo trdne snovi pod dušikom odsesali v hladnem, sprali hidroklorid z obilo etra in sol posušili na nuči pod dušikom. Izolirali smo 3,2 g (52%) dihidroklorida produkta, tal. 120-121°C.
Analogno lahko pripravimo:
33. 7-/3-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2.1-b][1.3]tiazin-6-on,
34. 7-jS-[eksO'6-m-klorofenil'3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2.1-b][1.3]tiazin-6-on,
35. 7-/3-[ekso-6-p-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2.1-b][1.3]tiazin-6-on,
36. 7-/3-[ekso-6-p-metoksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2.1-b][1.3]tiazin-6-on,
37. 7-/3-[ekso-6-m-hidroksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2.1-b][1.3]tiazin-6-on, (glej tudi primer 49),
38. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofeml-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 158-160°C,
38a. (+)-3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal. 160-162°C, [a]D = +88,6° (CH2C12),
38b. (-)-3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal. 161-162°C, [a]D = -87,5° (CH^),
39. 3-/3-[3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 158-16O°C,
40. 3-/3-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 144-146°C,
41. 3-/3-[ekso-6-m-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
42. 3-/3-[ekso-6-p-cianofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 230-232°C,
43. 3-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 183-185°C,
44. 3-/3-[ekso-6-p-hidroksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 220-223°C, (glej tudi primer 49),
45. 3-/3-[ekso-6-p-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 187-189°C,
46. 3-/3-[ekso-6-m-metoksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 113-115°C,
47. 3-/3-[ekso-6-p-nitro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 209-211°C,
48. 3-/3-[endo-6-p-nitro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 212-214°C.
Primer 49
3-/3-[ekso-6-m-hidroksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,4-(lH,3H) kinazolindion
OH
K 4,6 g (11,8 mM) 3-/3-[ekso-6-m-metoksi-fenil-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindiona v 120 ml metilen klorida smo pri sobni temperaturi dokapali 28,5 ml (28,5 mM) borovega tribromida (IM raztopina v metilen kloridu) in zmes mešali preko noči. Po ohlajenju smo dodali 100 ml 2 N natrijevega luga, organsko fazo ločili in vodno fazo ekstrahirali še z metilen kloridom. Po sušenju in uparjenju smo dobili 4,7 g surovega produkta, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, eluent metilen klorid/metanol 96/4). Dobitek: 2,8 g (61%), tal. 149-151°C (hidroklorid).
Primer 50
3-/3-[ekso-6-p-amino-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)kinazolindion
16,3 g (40,1 mM) 3-/3-[ekso-6-p-nitro-fenil-3-azabiciklo-[3.2.0jheptan-3-il]etil2,4-(lH,3H)-kinazolindiona smo raztopili v 300 ml ledaste ocetne kisline, dodali 1,7 g paladija na oglju (10%-nega) in 4 h hidrirali pri sobni temperaturi in normalnem tlaku. Po odsesanju katalizatorja smo matično lužnico uparili, preostanek prevzeli v 400 ml vode, med mešanjem naalkalili s koncentriranim amoniakom in ob spiranju z vodo odsesali izločeno trdno snov. Surovi produkt (15,3 g) smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, eluent metilen klorid/metanol 95/5). Dobitek: 12,4 g (76%), tal. 196-198°C.
Primer 51
3-/3-[ekso-6-p-jodo-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)kinazolindion
5,6 g (14,9 mM) 3-)3-[ekso-6-p-amino-fenil-3-azabiciklo-[3.2.0]heptan-3-il]etil2,4-(lH,3H)-kinazolindiona smo raztopili v 100 ml polkoncentrirane solne kisline. Pri 0-5°C smo dokapali raztopino 1,05 g (15,0 mM) natrijevega nitrita v 6 ml vode in nastavek mešali še 20 min pri isti temperaturi. Nato smo dodali raztopino 2,5 g (15,0 mM) kalijevega jodida v 12 ml vode, odstranili ledeno kopel in zmes med dobrim mešanjem počasi segreli do 85-90°C. Po 40 min smo pustili ohladiti, dodali led/vodo, naalkalili s koncentriranim amoniakom, dodali 300 ml metilen klorida in še intenzivno mešali. Po ločenju faz smo vodno fazo ekstrahirali z metilen kloridom, združene organske faze posušili in uparili. Surovi produkt (6,0 g) smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, eluent metilen klorid/metanol 95/5).
Dobitek: 3,2 g (57%); tal.: 162-164°C.
52. 3-/3-[ekso-6-p-trifluorometil-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 190-192°C,
53. 3-/3-[ekso-6-(3,4-dikloro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
54. 3-/3-[ekso-6-(3,4-dihidroksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion (analogno primeru 49),
55. 3-)3-[ekso-6-(3,5-dikloro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 189-192°C,
56. 3-/3-[ekso-6-o-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
57. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 170-173°C,
58. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-kloro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 214-216°C,
59. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-7-fluoro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
60. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]23 etil-5-kloro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
61. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6-fluoro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal. 186-188°C,
62. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal. 166-168°C,
63. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-8-metoksi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
64. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6-trifluorometil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
65. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-nitro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
66. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6-nitro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
67. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-7-amino-2,4’(lH,3H)-kinazolindion,
68. 3-j3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6-amino-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
69. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6-hidroksi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
70. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-5-kloro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 194-196°C, (maleinat),
71. 3-/?-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6,7-dimetoksi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 203-205°C,
72. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6,8-dikloro-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
73. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-6,7,8-trimetoksi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
74. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 89-90°C,
75. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l-etil-2,4-(lH,3H)-kmazolindion, tal.: 92-95°C (hidroklorid)
76. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l-alil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
77. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-l-benzil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 133-135°C,
78. 3-7-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]propil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 75-77°C,
79. 3-S-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljbutil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion,
80. 3-/3-[ekso-6-(2-tienil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 171-173°C,
81. 3-/3-[ekso-6-(5-kloro-2-tienil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, temperatura razkroja nad 176°C,
82. 3-/3-[ekso-6-(3-tienil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, tal.: 158-159°C,
83. 3-/3-[ekso-6-(3-piridil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, temperatura razkroja nad 84°C,
84. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-lH-tieno[3.2-d]pirimidin-2,4-dion, tal.: 230-232°C,
85. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-lH-tieno[2.3-d]pirimidin-2,4-dion,
86. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-lH-tieno[3.4-d]pirimidin-2,4-dion,
87. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l-metil-lH,3H-pirido[2.3-d]pirimidin-2,4-dion,
88. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metil-3H-kinazolin-4-on, temperatura razkroja nad 225°C (hidrokorid),
89. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metoksi-3H-kinazolin-4-on.
Primer 90
3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2-metil-4H-pirido[1.2-a]pirimidin-4-on dihidroklorid
K 3,0 g (15,7 mM) ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptana v 60 ml ksilena smo dodali 3,8 g (17 mM) 3-(2-kloro-etil)-2-metil-4H-pirido[1.2-a]pirimidin-4-ona kot tudi 4,2 g (30 mM) fino uprašenega kalijevega karbonata in 0,5g kalijevega jodida in med dobrim mešanjem kuhali 11 h pod refluksom. Po ohlajenju smo uparili na rotacijskem uparjalniku in preostanek porazdelili med metilen kloridom in vodo. Vodno fazo smo ekstrahirali še dvakrat z metilen kloridom in nato organsko fazo po sušenju z natrijevim sulfatom uparili. Surovi produkt (7,8 g) smo očistili s kolonsko kromatografijo (silikagel, eluent metilen klorid/metanol 94/4). Prosto bazo (3,4 g) smo prevzeli v 200 ml etra, odfiltrirali netopne kosmiče in etrni raztopini dodali prebitno etrno solno kislino. Nato smo trdno snov pod dušikom odsesali v hladnem, sprali hidroklorid z obilo etra in sol posušili na nuči pod dušikom. Izolirali smo 3,8 g (54%) dihidroklorida produkta, tal. >250°C.
Analogno lahko pripravimo:
91. 3-/3-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2-metil-4H-pirido[1.2-a]pirimidin-4-on,
92. 3-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2-metil-4Hpirido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
93. 3-/3-[ekso-6-m-metoksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2-metil-4Hpirido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
94. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,6dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: 59-61°C (dihidroklorid),
95. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,7dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: 247-249°C (dihidroklorid),
96. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0jheptan-3-il]-etil-2,8dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: > 250°C (dihidroklorid),
97. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,9dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, temperatura razkroja > 208°C (dihidroklorid),
98. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,6,8trimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: > 260°C (dihidroklorid),
99. 3-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,7dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: > 250°C (dihidroklorid),
100. 3-/3-[ekso-6-o-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,7dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: 262-264°C (dihidroklorid),
101. 3-/3-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,827 dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: > 250°C (dihidroklorid),
102. 3-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil-2,9dimetil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, temperatura razkroja: > 213°C (dihidroklorid),
103. 3-/3-[ekso-6-(5-klorotien-2-il)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil2-metil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
104. 3-j3-[ekso-6-pirid-4-il)-3-azabiciklo[3,2.0jheptan-3-il]-etil2-metil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
105. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on, tal.: 151-153°C (maleinat),
106. 3-/3-[ekso-6-p-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
107. 3-/3-[ekso-6-p-metoksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
108. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil2-metil’4H-pirimido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
109. 3-j3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-ilj-etil2-metil-7-kloro-4H-pirimido-[1.2-a]pirimidin-4-on,
110. 6-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil7-metil-lH,5H-imidazo-[1.2-a]pirimidin-5-on,
111. 3-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil2-metil-7,8-dihidro-4H,6H-pirolo-[1.2-a]pirimidin-4-on,
112. 2-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metilbenzimidazol, tal.: 166-168°C,
113. l-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etilbenzimidazol, tal.: 94-96°C (hidroklorid),
114. l-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil2.3- dihidro-benzimidazol-2-on,
115. 2-[ekso-6-m-metoksi-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil benzimidazol,
116. 3-/3-[ekso-6-p-fluoro-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etilindol, tal.: 193-195°C (hidroklorid),
117. 3-/3-(2-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil indol,
118. 3-/3-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etilindol, tal.: 104-105°C (hidroklorid),
119. 3-/3-[ekso-6-m-metoksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil indol,
120. 2-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil3.4- dihidro-kinazolin-4-on, tal.: 152 do 154°C,
121. 2-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil3.4- dihidro-kinazolin-4-tion,
122. 2-[ekso-6-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil3.4- dihidro-kinazolin-4-on, tal.: 147-149°C,
123. 2-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil3,4-dihidro-kinazolin-4-on,
124. 2-[ekso-6-o-metoksifenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil3,4-dihidro-kinazolin-4-on,
125. 2-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil29
4-hidroksi-6-metil-pirimidin, tal.: 174-175°C,
126. 6-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metil2-metil-4-hidroksi-pirimidin, tal.: 147-149°C, (dihidroklorid),
127. 6-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metiluracil, tal.: 201-203°C,
128. 6-[ekso-6-p-fenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-metiluracil, tal.: 183-184°C,
129. 6-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]l,2,3,4-tetrahidro-l,3-dimetil-2,4-diokso-pirimidin, tal.: 108-110°C, (hidroklorid),
130. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-2,4-diokso-pirimidin, tal.: 197-199°C,
131. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l,2,3,4-tetrahidro-l,6-dimetil-2,4-diokso-pirimidin, tal.: 186-188°C
132. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-2,4-diokso-pirimidin,
133. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-2,4-ditio-piriniidin,
134. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l,2,3,4-tetrahidro-l,3,6-trimetil-2,4-diokso-pirimidin, tal.: 90-93°C (hidroklorid),
135. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-tiometil-6-nietil-4(3H)-pirimidinon,
136. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-merkapto-6-metil-4(3H)-pirimidinon,
137. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2-tiometil-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, tal.: 132-135°C (dihidroklorid),
138. 5-)3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-l,2,3,4-tetrahidro-6-amino-l-metil-2,4-diokso-pirimidin,
139. 5-j3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2-amino-6-metil-4(3H)-pirimidinon,
140. 5-/?-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-amino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, tal.: 78-80°C,
141. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, tal.: 163-165°C, (dihidroklorid),
142. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-dimetilamino-4(3H)-pirimidinon,
143. 5-j3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2-metilamino-3-etil-6-metil-4(3H)-pirimidinon,
144. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-amino-3-etil-6-metil-4(3H)-pirimidinon, tal.: 77-80°C (hidroklorid),
145. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-etilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon,
146. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-n-propilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon,
147. 5-/3-[ekso-6-p-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-iljetil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, temperatura razkroja nad 144°C (dihidroklorid x 2 H2O),
148. 5-/3-[ekso-6-m-klorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, tal.: 147-149°C (dihidroklorid),
149. 5-j3-[ekso-6-o-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon, tal.: 173-175°C (dihidroklorid),
150. 5-/3-[ekso-6-p-trifluorometilfenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il] etil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon,
151. 5-/3-[ekso-6-p-cianofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon,
152. 5-j3-[ekso-6-m-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metilamino-3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon,
153. 5-/3-[ekso-6-p-fluorofenil-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]etil-2-metilamino-4-metoksi-6-metil-pirimidin.
BASF Aktiengesellschaft:

Claims (2)

  1. Patentna zahtevka
    1. N-substituirani derivati 3-azabiciklo[3.2.]heptana s formulo I i, v kateri
    R1 pomeni atom vodika ali v danem primeru z atomi halogena, C^C^alkilnimi, trifluorometilnimi, hidroksi, CJ-C4-alkoksi, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano ali nitro skupinami mono- ali disubstituirano fenilno, piridilno, tienilno ali pirolno skupino,
    R2 je atom vodika ali v danem primeru s halogenom, metoksi, hidroksi ali amino substituirana fenilna skupina, n pomeni število 0,1, 2, 3 ali 4,
    R3 je atom vodika, hidroksi, C^C^alkilna ali C^C^alkoksi skupina, ali pomeni skupaj s sosednjim atomom ogljika skupino C=O ali C=S,
    X in Y pomenita atome ogljika, skupine CH, CH2, NH ali C -C4-alkil-N- ali atome dušika,
    Z predstavlja direktno vez, skupino CO, skupino CS ali skupino CH oz. CH2, v katerih je lahko en atom vodika zamenjan s hidroksi, amino ali C^C^-alkoksi skupino ali atomom halogena, in
    A pomeni atom vodika, hidroksi, amino, merkapto, C1-C4-alkilamino, di-C^O,alkilamino, C1-C4-alkiltio ali CJ-C4-alkoksi skupino ali skupaj s sosednjim atomom ogljika skupino C=O, ali
    A pomeni z Y povezano C3-C4-alkilensko skupino, ki lahko vsebuje eno ali dve nekumulirani dvojni vezi in v kateri je lahko ena skupina CH ali Cl·^ nadomeščena z atomom dušika ali žvepla ali skupino NH ali N-CH3 in pri
    -33čemer je lahko obroč bodisi monosubstituiran z atomom fluora ali klora ali z metileno, metoksi, nitro ali amino skupino ali je lahko v primeru benzenovega obroča le-ta mono, di- ali trisubstituiran z atomi fluora ali klora ali metilnimi, trifluorometilnimi, nitro, hidroksi, metoksi, amino, monometil- ali dimetilamino skupinami, in v kateri lahko nosi obroč v desnem delu formule I na atomu dušika št. 1 C -C,1 4 alkilno, alkilno ali benzilno skupino in lahko vsebuje 1 do 3 nekumulirane dvojne vezi, in njihove soli s fiziološko prenesljivimi kislinami.
  2. 2. Uporaba spojin s formulo I po zahtevku 1 za pripravo zdravil z nevroleptičnim, antidepresivnim, sedativnim, hipnotičnim, protektivnim učinkom na centralno živčevje in mišično relaksantnim učinkom.
    23473-III-94-MD
    N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
    Povzetek
    Opisane so spojine s formulo I
    N.
    Z xY
    -A
    I, v kateri imajo R1, R2, n R3, A, X, Y in Z v opisu navedeni pomen, kot tudi njihova priprava. Nove spojine so primerne za zdravljenje bolezni.
SI9300625A 1993-12-02 1993-12-02 N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba SI9300625B (sl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9300625A SI9300625B (sl) 1993-12-02 1993-12-02 N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9300625A SI9300625B (sl) 1993-12-02 1993-12-02 N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9300625A true SI9300625A (sl) 1995-06-30
SI9300625B SI9300625B (sl) 2002-02-28

Family

ID=20431287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300625A SI9300625B (sl) 1993-12-02 1993-12-02 N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba

Country Status (1)

Country Link
SI (1) SI9300625B (sl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA018971B1 (ru) * 2009-12-09 2013-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Соединения азабицикло[3.2.0]гепт-3-ила, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA018971B1 (ru) * 2009-12-09 2013-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Соединения азабицикло[3.2.0]гепт-3-ила, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Also Published As

Publication number Publication date
SI9300625B (sl) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6583135B2 (en) Substituted azepino[4,5b]indole derivatives
AU665366B2 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
CA2138289C (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
US9718820B2 (en) Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful TRPM8 receptor modulators
SI9520094A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
HU220070B (hu) N-szubsztituált aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SI9300625A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
SK99794A3 (en) Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
HRP931499A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their production and use
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물
SI9300628A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
PL175485B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu
CZ328399A3 (cs) Derivát pyrrolo[2,3d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy a jeho použití
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof