PL175485B1 - N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu - Google Patents

Abstract

N-podstawionepochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1, znamienne tym, że podstawniki mają niżej podane znaczenia: R1 oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawioną przez atomy chlorowca, przez grupy C1-C4-aIkilowe, trifluorometylowe, hydroksylowe, C1-C4-alkoksylowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe, grupę fenylową, albo tienylową, n oznacza liczbę 0,1, 2, 3 albo 4, R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową albo grupę C1-C4-alkoksylową, albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=O albo C=S, X i Y oznaczają atomy węgla, grupy CH, CH2, NH albo C1-C4-alkilo-N, albo atomy azotu, Z oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę CO, albo grupę CH lub CH2, w których atom wodoru jest ewentualnie wymieniony na grupę hydroksylową, aminową albo C1-C4-alkoksylową albo na atom chlorowca, zaś A oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, merkaptanową, C1-C4-alkiloaminową, di-C1-C4-alkiloaminową, C1-C4-alkilotio albo grupę C1-C4-alkoksylową, albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=O, albo Aoznacza połączoną z Y grupę C3-C4-alkilenową, która zawiera ewentualnie jedno albo dwa nie skumulowane wiązania podwójne i, w której grupa CH albo CH2 jest ewentualnie zastąpiona przez atom azotu albo siarki albo przez grupę NH lub N-NH3, i przy czym pierścień jest ewentualnie albo monopodstawiony przez atom fluoru, albo chloru, albo przez grupę metylową, metoksylową nitrową przez grupę aminową, albow przypadku pierścienia benzenowego jest on ewentualnie mono-, di- albo tripodstawiony przez atomy fluoru albo chloru, albo przez grupy metylowe, trinuorometylowe, nitrowe, hydroksylowe, metoksylowe, aminowe, przez grupy monometylo- albo dimetyloaminowe, i w których pierścień w prawej części wzoru 1 przy atomie azotu nr 1 ewentualnie posiada grupę C1-C4-alkilową, albo benzylową i ewentualnie zawiera 1-3 nie skumulowane wiązania podwójne oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe N-podstawione pochodne azabicykloheptanu.

Wiadomo, że zasadowo podstawione 5- albo 6-członowe heterocykliczne pochodne azotu wykazują działania jako środki neuroleptyczne (europejskie opisy patentowe EP 196 132, EP 70 053 i EP 110 435).

Przy tym obserwowane wysokie powinowactwa do receptorów serotoniny obok powinowactw do dopaminy wydają się odgrywać szczególną rolę.

Obecnie stwierdzono, że N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawioną przez atomy chlorowca, przez grupy C1-C4-alkilowe, trifluorometylowe, hydroksylowe, C1-C4-alkoksylowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe, grupę fenylową, albo tienylową, n oznacza liczbę 0,1, 2, 3 albo 4, R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową albo grupę C1-C4-alkoksylową, albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=0 albo C=S, X i Y oznaczają atomy węgla, grupy CH, CH2, NH albo C1-C4-alkilo-N, albo atomy azotu, Z oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę CO, albo grupę CH lub CH2, w których atom wodoru jest ewentualnie wymieniony na grupę hydroksylową, aminową albo C1-C4-alkoksylową, albo na atom chlorowca, A oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, merkaptanową, C1-C4-alkiloaminową, di-C1-C4-alkiloaminową, C1-C4-alkilotio albo grupę C1-C4-alkoksylową, albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=0, albo A oznacza połączoną z Y grupę C3-C4-alkilenową, która zawiera ewentualnie jedno albo dwa nie skumulowane wiązania podwójne i, w której grupa CH albo CH2 jest ewentualnie zastąpiona przez atom azotu albo siarki, albo przez grupę NH lub N-NH3, i przy czym

175 485 pierścień jest ewentualnie albo monopodstawiony przez atom fluoru, albo chloru, albo przez grupę metylową, metoksylową, nitrową albo aminową, albo w przypadku pierśeienia benzenowego jest on ewentualnie mono-, di- albo tripodstawiony przez atomy fluoru, albo chloru, albo przez grupy metylowe, trifluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe, metoksylowe, aminowe, przez grupy monometylo- albo dimetyloaminowe, i w których pierścień w prawej części wzoru 1 przy atomie azotu nr 1 ewentualnie posiada grupę Ci-Cą-alkilową, albo benzylową i ewentualnie zawiera 1-3 nie skumulowane wiązania podwójne oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami posiadają cenne właściwości farmakologiczne.

Niżej wymienione są szczególne znaczenia podstawników Ri, R³ oraz n: R¹ oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez atom fluoru, chloru, jodu, przez grupę metoksylową, nitrową, trifluorometylową, albo przez grupę hydroksylową, R3 oznacza grupę metylową albo hydroksylową, n oznacza liczbę 2.

Układ pierścieniowy w prawej części wzoru I przedstawiony jest szczególnie wzorami 9-I4.

Korzystne są w szczególności związki, w których Ri oznacza grupę fenylową korzystnie podstawioną w pozycji para przez atom fluoru i chloru albo w pozycji meta przez atom fluoru albo chloru, R3 oznacza grupę metylową i hydroksylową, a układ pierścieniowy w prawej części cząsteczki wywodzi się od

7-metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-onu,

7- metylo-2,3-dihydro-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-onu,

8- metylo-2H,6H-pirymido [2. i-bj [i, 3]-tiazyn-6-onu,

2,4-(IH, 3H)-chinazolinodionu,

2-metylo-4H-pirydo[I,2-a]pirymidyn-4-onu,

6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[i,2-a]pirymidyn-4-onu albo

2- metyloamino-3,6-dimetylo-4(3H)pirymidynonu.

Szczególnie korzystne są następujące związki:

6-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y]o)-etylo-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on,

6-β-(egzo-6-p-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-5Htiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on,

6- β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-2,3-dihydro-5H-tiaz:olo[3,2-a]pirymidyn-5-on,

7- β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-8-metylo-2H,6Hpirymido [2,i-b] [I,3]tiazyn-6-on,

3- β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4-(IH,3H)chinazolinodion,

3-β-(egzo-6-p-trifluorometylo-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4(IH,3H)-chinazolinodion,

3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyk]o[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metylo-4H-pirydo[I,2-a]pirymidyn-4-on,

3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[I,2-a]pirymidyn-4-on,

5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metyloamino3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon,

5-β-(egzo-6-m-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metyloamino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon.

Związki według wynalazku o wzorze i wytwarza się w ten sposób, że związek o wzorze 2, w którym n, R3, X, Y, Z i A mają wyżej podane znaczenia, a Nu oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 3, w którym Ri i R² mają wyżej podane znaczenia, i tak otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z fizjologicznie tolerowanym kwasem.

Jako nukleofugitywną grupa odszczepialna Nu w rachubę wchodzą korzystnie atomy chlorowca, szczególnie atom bromu albo chloru.

175 485

Reakcję przeprowadza się korzystnie w obecności obojętnej zasady, jak trietyloaminy albo węglanu potasu, jako środka wiążącego kwas, w obojętnym rozpuszczalniku, jak cyklicznym eterze nasyconym, zwłaszcza tetrahydrofuranie albo dioksanie, albo w węglowodorze benzenowym, jak toluenie albo ksylenie.

Reakcję przeprowadza się z reguły w temperaturze 20 - 150°C, szczególnie 80 - 140°C, a czas trwania reakcji wynosi na ogół 1-10 godzin.

Związki według wynalazku o wzorze 1 można oczyścić albo przez przekrystalizowanie ze zwykłych rozpuszczalników organicznych, korzystnie z niskiego alkoholu, jak etanolu, albo przez chromatografię kolumnową.

Racematy można rozdzielić na enancjomery w prosty sposób przez klasyczne rozszczepienie optycznie czynnymi kwasami karboksylowymi, np. pochodnymi kwasu winowego, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w niskich alkoholach.

Wolne pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1 można w zwykły sposób przeprowadzić w sól addycyjną z farmakologicznie tolerowanym kwasem, korzystnie przez zadanie roztworu równoważnikiem odpowiedniego kwasu. Jako farmaceutycznie tolerowane kwasy stosuje się na przykład kwas solny, fosforowy, siarkowy, metanosulfonowy, amidosulfonowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy albo kwas cytrynowy.

Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Można je stosować jako środki neuroleptyczne, zwłaszcza nietypowe, leki przeciwdepresyjne, uspokajające, nasenne, środki osłaniające ośrodkowy układ nerwowy albo jako środki zmniejszające napięcie mięśni. Kilka z wymienionych rodzajów działania może występować łącznie w przypadku jednego związku według wynalazku. Stwierdzenie farmakologicznego działania następuje zarówno in vivo jak też in vitro, przy czym charakteryzowanie substancji możliwe jest, zwłaszcza przez częściowe bardzo wysokie i selektywne powinowactwo do subtypów receptorów, np. receptorów dopaminy D1, D 2, D 3, D 4; receptorów serotoniny 1A, 1D i 2; receptorów alfa 1 i 2; receptorów histaminy 1 oraz muskaryny.

Dla scharakteryzowania in vivo zastosowano następujące metody:

a) Wywieranie wpływu na orientacyjną czynność ruchową

Myszy w nowym otoczeniu wykazują wzmożone zachowanie badawcze, które uzewnętrznia się w podwyższonej aktywności ruchowej. Tę aktywność ruchową mierzy się w oświetlonej klatce szafkowej w czasie 0-30 minut po umieszczeniu zwierząt (myszy NMRI rodzaju żeńskiego) w klatce.

ED50: dawka, która redukuje aktywność ruchową o 50%, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi placebo.

b) Antagonizm apomorfiny

Myszy NMRI rodzaju żeńskiego otrzymują podskórnie 1,21 mg/kg apomorfiny. W tej dawce apomorfina prowadzi do ruchowego uaktywnienia, które objawia się w cągłym wspinaniu się zwierząt, kiedy trzyma się je w klatkach z siatki drucanej. Wspinanie się oceniane jest przez punktację (co 2 minuty w czasie 30 minut), przy czym:

oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na podłodze, oznacza, że zwierzę ma dwie łapki na drucie, oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na drucie (wspinanie).

Przez uprzednie potraktowanie środkami antypsychotycznymi hamuje się wspinanie.

ED 50: dawka, która hamuje aktywność wspinania zwierząt o 50%, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi placebo.

c) Antagonizm metamfetaminy

Myszy NMRI rodzaju żeńskiego otrzymują doustnie 1 mg/kg metamfetaminy doustnie i po upływie 30 minut umieszcza się je w oświetlonej klatce szafkowej w celu pomiaru aktywność ruchowej (2 zwierzęta/klatkę; 4 klatki/dawkę). Badane substancje podaje się 30 minut przed metamfetaminą. Wzrost aktywność spowodowany metamfetaminą oblicza się dla czasu 15-60 minut po umieszczeniu zwierząt w klatkach mierniczych jako różnicę zwierząt kontrolnych potraktowanych metamfetaminą i zwierząt kontrolnych potraktowanych placebo i przyjmuje za 100%.

ED100: dawka badanej substancji, która całkowicie znosi wzrost aktywności.

175 485

d) Antagonizm L-5-HTP

Szczury Sprague-Dawley rodzaju żeńskiego otrzymują wewnątrz-otrzewnowo L-5-HTP w dawce 316 mg/kg. Zwierzęta rozwijają potem syndrom pobudzenia, którego objawy

- deptanie łapkami i

- drżenie ocenia się za pomocą punktacji (0 = nie występują, 1 = umiarkowane, 2 = wyraźnie wybitne) co 10 minut w czasie 20 - 60 minut po podaniu L-5-HTP. Przeeiętnie po podaniu L-5-HTP osiąga się punktację 17. Badane substancje podaje się doustnie 60 minut przed L-5-HTP. Jako ED50 oblicza się dawkę, która zmniejsza średnio o 50% punktację zwierząt kontrolnych.

Przytoczone metody przydatne są do scharakteryzowania substancji jako środka antypsychotycznego; zwłaszcza hamowanie indukowanego przez metamfetaminę ruchowego pobudzenia ma znaczenie jako prognoza dla działania antypsychotycznego. Hamowaniem syndromu L-5-HTP można wskazać na działanie antagonistyczne wobec serotoniny, jakość działania, jaka jest charakterystyczna dla tak zwanych nietypowych środków neuroleptycznych.

W tych testach nowe związki wykazują dobre działanie.

Wynalazek dotyczy odpowiednio do tego także leczniczego środka, który charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 1 albo jego farmakologicznie tolerowaną sól addycyjną z kwasem jako substancję czynną obok zwykłych nośników i rozcieńczalników oraz zastosowania nowych związków przy zwalczaniu chorób.

Związki według wynalazku można stosować w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo, dożylnie albo domięśniowo.

Dozowanie zależy od wieku, stanu i dężaru pacjenta oraz od sposobu podawania. Z reguły dzienna dawka substancji czynnej wynosi około 1 -100 mg/kg dężaru dała przy podawaniu doustnym, a 0,1 -10 mg/kg dężaru dała przy podawaniu pozajelitowym.

Nowe związki można stosować w zwykle używanych galenowych postadach zastosowania stałych lub dekłych, np. jako tabletki, tabletki warstewkowe, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maśd, kremy albo aerozole. Wytwarza się je w zwykły sposób. Substancje czynne można przy tym przerabiać ze zwykłymi galenowymi środkami pomocniczymi, jak spoiwami tabletek, napełniaczami, środkami konserwującymi, środkami rozkruszającymi tabletki, środkami regulującymi płynięde, zmiękczaczami, środkami zwilżającymi, dyspergatorami, emulgatorami, rozpuszczalnikami, środkami opóźniającymi, przedwutleniaczami i/albo propelentami aerozolowymi (porównaj H. Sucker i współpracownicy: Pharmazeutische Technologie, wydawnictwo Thieme, Stuttgart, 1978). Tak otrzymane postade zastosowania zawierają normalnie substancję czynną w ilośd

1-99% wagowych.

Poniższe testy wykonano w celu sprawdzenia aktywnośd wiązania receptora, zaś tabela pokazuje, że nowe związki są bardzo silnymi antagonistami receptora dopaminowego D4. Badania wiązania wykonano stosując transfekowane komórki dos7 ekspresjonujące klonowane ludzkie receptory D4. Poddane lizie komórki zawieszono w buforze do inkubacji (50 mM Tris-Hdl, pH 7,4) zawierającym 5 mM EDTA, 1,5 mM dadl₂, 5 mM KOJ120 nM Nadl i 5 mM Mgdh, w gęstości 10⁵ komórek/badanie.

Inkubację prowadzono w 25°d z 50 pM [ ^Ij-spiperone w obecności albo pod nieobecność badanych związków. Wiązanie nie swoiste określono przy użyciu 10’⁶ M haloperidolu. Po 60 minutach inkubacji związaną i wolną radioaktywność rozdzielono przez szybkie filtrowanie przez filtry z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) stosując urządzenie Skatron dell Harvester (Skatron, Lier, Norwegia). Filtry płukano zimnym buforem TrisHa, pH 7,0, zawierającym 20 mM Tris, 20 mM Mgdl₂ i 7% poliglikol etylenowy 6000. Radioaktywność związaną oznaczono licznikiem scyntylacyjnym w fazie płynnej Packard 2200 dA. Wartośd Ki [nmol1] określono analizą regresji nieliniowej stosując program LIGAND. Otrzymano następujące wyniki:

175 485

Tabela

Związek według	Badanie 1	Badanie 2	Badanie 3	Badanie 4
Przykładu	ED50	ED50	ED50	Ki
I	4,2	i0	1,0	8
II	i2,0	7,4	8,3	1,5
XXII	20,0	18,2	16,8	2,9
XXIIIa	13,4	18,1	6,0	i,8
XXV	36,3	23,8	>i00	25
LVII	>i00	70,2	>46	4,5
LXII	33,8	15,5	13,7	20 ·
LXIII	6,6	7,9	3,4	18
LXXVI	ii,2	32,1	12,9	1,3
LXXXIX	10,9	8,8	25	2,4
XLI	7,8	8,0	1,7	1,3
XCVII	14,2	14,7	7,1	1,7
C	8,4	8,3	i0,8	6

Związek według Przykładu	Ki
I	8
II	1,5
XXII	2,9
XXIIIa	i,8
XXV	25
LVII	4,5
LXII	20
LXIII	18
LXXVI	1,3
LXXXIX	2,4
XLI	1,3
XCVII	1,7
C	6

Właściwości antagonistyczne wobec receptora dopaminowego D4 są bardzo istotne ponieważ powinowactwo do receptorówdopaminowych D4 jest korzystne dla skuteczności antypsychotycznej. Ostatnie wyniki wiążą silnie receptor dopaminy sklasyfikowany jak D4 z etiologią schizofrenii. Sugeruje się, że związki zdolne do zakłócania funkcji tego receptora, występującego u schizofreników w ilości 6-krotnie przewyższającej poziom normalny, powinny być przydatne w leczeniu tej choroby (Nature 1993, 365:441).

Potrzebne jako substancje wyjśeiowe do syntezy nowych związków substancje o wzorze 2 są znane albo można je syntetyzować według metod wytwarzania opisanych w literaturze z analogicznych substancji wyjściowych.

Substancje o wzorze 3 można wytwarzać w ten sposób, że aminę o wzorze 4, w którym Ri i R² mają wyżej podane znaczenia, a R⁴ oznacza atom wodoru, grupę acetylową, benzylową albo trifluoroacetylową, poddaje się fotochemicznie cykloaddycji 2+2 i ewentualnie odszczepia się grupę acylową albo benzylową.

Fotoreakcję prowadzi się dobrze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie acetonie, w temperaturze 20-80°C. Jako źródło świ^'^^a nadaje się szczególnie dobrze rtęciowa lampa wysokociśnieniowa. Ewentualnie korzystne jest przeprowadzenie fotocykloaddycji w aparaturze kwarcowej w atmosferze azotu ewentualnie przy dodaniu około i mola kwasu solnego na mol aminy.

Fotocykloaddycja w większości przypadków przebiega wysokodiastereoselektywnie do bicyklicznych związków o wzorze 3 o konfiguracji egzo odnośnie Ri i R2, co przedstawia wzór i5.

Przez rozszczepienie racematu, np. optycznie czynnymi pochodnymi kwasu winowego, można wyodrębnić obydwa enancjomery czyste.

Odszczepianie grupy acylowej prowadzi się znanymi metodami. To samo dotyczy usunięcia grupy benzylowej.

Aminy o wzorze 4 są znane z literatury albo można je wytwarzać w ten sposób, że albo aldehyd R-CHO poddaje się reakcji z chlorkiem winylomagnezowym do alkoholu allilowego o wzorze 5, następnie chlorowodorem przekształca się w chlorek allilu o wzorze 6 i na koniec podstawia się odpowiednią alłiłoaminą o wzorze 7, albo aldehyd cynamonowy o wzorze 8 poddaje się bezpośrednio redukcyjnemu animowaniu alliloaminą o wzorze 7, w którym R⁴ oznacza atom wodoru.

Następujące przykłady służą do objaśnienia wynalazku.

A. Wytwarzanie substancji TwyjjcioYwch aa) Alkohol l-(4-fluorofenylo)-aliilowy

W kolbie z mieszadłem o pojemności 41 umieszczono pod azotem 1550 ml (2,0 mole)

1,29 N roztworu chlorku winylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Następnie podczas mieszania i pod azotem w ciągu 30 minut w temperaturze 30 - 35°C dodano roztwór 222,0 g (1,764 mola) 4-fluorobenzaldehydu w tetrahydrofuranie, przy czym zestaw reakcyjny chłodzono lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2,5 godziny pod azotem w temperaturze pokojowej. Potem podczas mieszania i chłodzenia lodem dodano 180 ml wody, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość na filtrze przemyto trzykrotnie stosując 150 ml tetrahydrofuranu. Przesącze połączono, wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 265,7 g (99%) produktu w postaci żółtobrunatnego oleju.

ab) Chlorek 3-(4-fluorofenylo)-allilu

273,6 g (1,798 mola) alkoholu 1-(4-fluorofenylo)-allilowego rozpuszczono podczas mieszania w 2000 ml metanolu. Następnie w ciągu 3 godzin wprowadzono 101,0 g (2,770 moli) chlorowodoru, przy czym temperatura wzrosła do 37°C. Mieszano dalej przez 1 godzinę. Po przemyCu 600 ml lodowato zimnej wody i mieszaninę złożoną ze 150 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i 150 ml wody fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 294,6 g (98%) brunatnego oleju.

ac) N-allilo-N-/3-(4-fluorofenylo)-allilo/-amina

Do roztworu 795,0 g (13,92 moli) alliloaminy w 360 ml toluenu dodano przy orosieniu podczas 25 minut 231,8 g (1,359 moli) chlorku 3-(4-fluorofenylo)-allilu i mieszano dalej przez godzinę w temperaturze orosienia. Następnie przez kolumnę destylacyjną 10 cm (5 mm pierścionki szklane) oddestylowano przy temperaturze łaźni wynoszącej 125°C 1000 ml. Pozostałość podestylacyjną zadano 1000 ml wody i przy użyCu 38% kwasu solnego ustawiono pH 0,7. Fazę organiczną oddzielono i odrzucono. Fazę wodną doprowadzono do pH 12,7 przy użyciu 50% ługu sodowego i ekstrahowano toluenem oraz zatężono. Pozostałość destylowano przy ciśnieniu wynoszącym 0,07 - 0,1 kPa. Przy temperaturze łaźni 120 - 160°C otrzymano 191,8 g (74%) jasnożółtego oleju.

ad) egzo-6-(p-fluorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan

Do 19,4 g (102 mmoli) N-alliio-N-/3-(4-ifuorofenylo)-allilo/-aminy w 130 ml acetonu dodano 130 ml 10% kwasu solnego oraz 600 mg ketonu Michlera i pod azotem naświetlano przez 55 godzin rtęCową lampą wysokoCśnieniową 150 W w aparaturze kwarcowej w temperaturze pokojowej. Następnie zatężono zestaw reakcyjny i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Wydajność: 19,3 g (99%); temperatura topnienia: 163-166°C (maleinian).

W celu rozdzielenia antypod 15,0 g (78,5 mmoli) racematu dodano do roztworu 31,7 g (78,5 mmoli) kwasu (-)-di-0-toluilo-L-winowego w 300 ml wrzącego etanolu. Otrzymane przy ochłodzeniu podczas mieszania kryształy (13,8 g) odsączono pod zmniejszonym Ciśnieniem przy przemywaniu etanolem i przekrystalizowano z 200 ml etanolu z dodatkiem 200 ml wody. Uwolnienie zasady dało (+)-antypodę (5,5 g) o [«]d = +97,0° (etanol, c = 0,969).

Z powyższego ługu maCerzystego wykrystalizowało przez noc 14,2 g soli, którą przekrystalizowano z 400 ml etanolu (odsączenie nierozpuszczonych części w temperaturze wrzenia; zatężenie do 300 ml). Uwolnienie zasady dało 4,0 g (-)-antypody o [a ]d = -96,0° (etanol, c = 0,940).

175 485

Egzo-fenylo-konfiguracje stwierdzono za pomocą rentgenowskiej analizy strukturalnej.

ae) egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan

50,0 g (28,9 mmoli) N-cynamylo-N-alliloaminy w 1600 ml acetonu zadano 300 ml 10% kwasu solnego i pod azotem naświetlano przez 48 godzin w aparaturze kwarcowej w temperaturze pokojowej rtęciową lampą wysokociśnieniową 150 W. Następnie zestaw reakcyjny zatężono i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Wydajność: 49,0 g (8%) lepkiego oleju. Temperatura topnienia: 177-178°C (maleinian).

af) -allilo-N-3-(3,5-dichlorofenylo)-alliloamma

Do 12,0 g (59,7 mmoli) aldehydu 3,5-dichlorocynamonowego w 180 ml chlorku metylenu dodano 4,5 ml (60 mmoli, 3,4 g) alliloaminy oraz 17,0 g siarczanu sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potem odsączono siarczan sodu, przemyto go chlorkiem metylenu i przesącz zatężono do sucha. Tak otrzymany żółty olej rozpuszczono w 200 ml absolutnego metanolu i pod azotem dodano porcjami

2,5 g (66,0 mmoli) borowodorku sodu. Lekko podgrzewającą się mieszaninę reakcyjną mieszano dalej jeszcze przez godzinę i potem zobojętniono 10% kwasem solnym (pH=7). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu + 5% metanol). Wydajność: 9,2 g (63%) żółtego oleju.

ag) N-allilo-2,2,2-trifluoro-N-/3-(3-pirydylo)-allilo/-acetamid

Do roztworu 10,0 g (57,5 mmoli) N-allilo-N-3-(3-pirydylo)-alliloaminy i 10,7 g trietyloaminy w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono powoli w temperaturze 0°C 16,1 g (76,6 mmoli) bezwodnika kwasu trifluorooctowego. Mieszano dalej jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Potem roztwór reakcyjny wylano na 250 ml wody z lodem i ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 150 ml eteru metylowo-tert-butylowego. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Wydajność 14,3 g (92%) Ciemnobrunatnego oleju.

Analogicznie wytworzono następujące substancje:

ah) egzo-6-(o-fluorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 118-120°C (maleinian) ai) egzo-6-(p-chlorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 152-154°C (maleinian) ak) egzo-6-(m-chlorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 130-132°C (maleinian) al) egzo-6-(p-nitrofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 158-160°C (maleinian) am) egzo-6-(m-nitrofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan an) egzo-6-(p-trifluorometylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 155-156°C (maleinian) ao) egzo-6-(3,5-dichlorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: >250°C (chlorowodorek) ba) egzo-6-(p-tert-butylofenylo)-3-azabicyklor3.2.0]heptan, temperatura topnienia: >255°C (chlorowodorek) bb) egzo-6-(p-cyjanofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0jheptan, temperatura topnienia: 168-178°C (maleinian) bc) egzo-6-tien-2-ylo-3-azabicyklo[3.2.001101^111, temperatura topnienia: 180-182°C (chlorowodorek) bd) egzo-6-tieno-3-ylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 143-145°C (chlorowodorek)

175 485 be) egzα-6-(5-chtoro-iien-2-yto)-3-a:αłbi(tyklo[3.2.0]hepian, temperatura topnienia: 156-157°C (maleinian)

B. Wytwarzanie produktów końcowych

Przykład I. Dichlorowodor e k 6-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-onu o wzorze 16

2,5 g (13,1 mmoli) egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu w 40 ml ksylenu zadano 3,6 g (26 mmoli) 6-(2-chloroetylo)-7-met^ylo-5H-t^iazc^.lc^[3.2-n]p^ii^ymidyn5-onu oraz 5,6 g (40 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu i 0,5 g jodku potasu, i podczas dobrego mieszania utrzymywano we wrzeniu przy orosieniu przez 11 godzin. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę.

Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną po wysuszeniu siarczanem sodu zatężono. Surowy produkt (7,7 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 96/4).

Wolną zasadę (3,5 g) rozprowadzono w 150 ml eteru, odsączono nierozpuszczone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Następnie odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem cało stałe pod azotem na zimno, chlorowodorek przemyto obfice eterem i sól wysuszono na nuczy pod azotem. Wyodrębniono 3,5 g (60%) produktu x 2 HCl; temperatura topnienia: 222 - 224°C. Maleinian topnieje w temperaturze 133 - 135°C.

Analogicznie wytworzono następujące związki:

la. (+)-6-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-alpirymidyn-5-on jako maleinian, temperatura topnienia: 158 - 160°C, [a]D = +56,2° (etanol), lb. (-)-6-β-(e.gzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyk.lo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pńymidyn-5-on jako maleinian, temperatura topnienia: 147 - 149°C, [α ]d = +52,8° (etanol),

II. 6-β-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 167 - 168°C, (maleinian),

III. 6-β-(egzo-6,7-difenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etyl<t-7-rnetylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 154 - 156°C,

IV. 6-β-(egzo-6-m-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-5Htiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 162 - 164°C (maleinian),

V. 6 -β-(egzo-6-m-metoksfenyło-3-azabicyklo[3.2-a]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 149 - 152°C (maleinian),

VI. 6-β-(egzo-6-m-hydroksyfenykt-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3 -ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on (patrz również przykład XLIX), temperatura topnienia: 76 - 78°C,

VII. 6-β-[2-(egzo-6-p-aminofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on (patrz również przykład L),

VIII. 6 -β-(egzo-6-p-chlorofenylo-3-azabi<ykło[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 155 - 157°C (maleinian),

IX. 6-β-(egzo-6-p-metoksyfenylo-3-azabicyklo[3.2,0jheptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 168 - 170°C (maleinian),

X. 6 -β-(egzo-6-p-hydroksyfenylo-3-azabicykio[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on (patrz również przykład XLIX),

XI. 6-β-(egzo-6-p-trifluctrttmetylofenykt-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y'kt)-etykt-7metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 187 - 189°C (maleinian),

XII. 6-β-(egzo-6-(p-ter--butylofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yk>)~etylo-7-metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura rozkładu: 207 - 209°C (maleinian),

XIII. 6-β-(endo-6-(p-tert-butylofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 131 - 133°C

175 485

XIV. 6-β-(egzo-6-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura rozkładu: 210 - 212°C (dichlorowodorek),

XV. 6-β-(egzo-6-p-cyjanofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 130 - 132°C,

XVI. 6-β-(egzo-6-(3,4-dihydroksyfenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7metylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on (patrz także przykład XLIX),

XVII. 6-β-(egzo-6-o-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 164 - 165°C (maleinian),

XVIII. 6-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-7-metylo2,3-dihydro-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 253 - 255°C,

XIX. 6-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyldo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyn-5-on, temperatura topnienia: 164 - 166°C (dichlorowodorek x H2O)

Przykład XX. Dichlorowodorek 7-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-8-metylo-3,4-dihydro-2H,6H-pirymido[2.1-b][1.3]tiazyn-6onu o wzorze 17

Do 2,5 g (13,1 mmoli) egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo-[3.2.0]heptanu w 40 ml ksylenu dodano 3,3 g (13,6 mmoli) 7-chloroetylo-8-metylo-2H,6H-pirymido[2.1-b][1.3]tiazyn-6-onu oraz 5,0 g (36 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu i 0,5 g jodku potasu i przy dobrym mieszaniu ogrzewano we wrzeniu przy orosieniu przez 12 godzin.

Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę.

Wodną fazę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i organiczną fazę po wysuszeniu siarczanem sodu zatężono. Surowy produkt (5,6 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 93/7).

Wolną zasadę rozprowadzono w 200 ml eteru, odsączono nierozpuszczone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Następnie odsączono Ciało stałe pod zmniejszonym Ciśnieniem na zimno pod azotem, przemyto chlorowodorek obfiCe eterem i wysuszono sól na nuczy pod azotem. Wyodrębniono 3,2 g (52%) produktu x 2 HC1); temperatura topnienia: 120 - 121°C.

Analogicznie wytwarza się następujące związki:

XXI. 7-β-(egzo-6-m-hydroksyfenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-8-metylo-3,4-dihydro-2H,6H-pirymido[2.1-b][1.3]tiazyn-6-on (patrz także przykład XLIX),

XXII. 3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-2,4-(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 158-160°C,

XXIIIa. (+ )-3-β-(egzo-ć—p-fl^Łi)>rofenylc--3-azalbicykl)>[3.2.C]]heptan-3-ylo)-etylo-2,4(1H,3H)-chinazolinodion,

XXIIIb. (-)-3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 161-162°C, [a ]d = -87,5° (CIU^) xXiV. 3-β-(azabicyklo[3.2.0jheptan-3-ylo)-etylo-2,4-(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 158 - 160°C,

XXV. 3-β-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0jheptan-3-ylo)-etylo-2,4-(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 144 - 146°C,

XXVI. 3-β-(egzo-6-m-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yIo)-etylo-2,4-(1H,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia chlorowodorku: 284 - 286°C,

XXVII. 3-β-(egzo-6-p-cyjanofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4-(1ll,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia: 230 - 232C,

XXVIII. 3-β-(egzo-ó-m-cWorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4-(1H,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia: 183 - 185°C,

XXIX. 3-β-(egzo-6-p-hydroksyfenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4-(1H,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia: 220 - 223°C (patrz także przykład XLlX),

XXX. 3-β-(egzo-6-p-chlorofenylo-3-azabicyldo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4-(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 187 - 189°C,

175 485

XXXI. 3-β-(egzo-6-m-metoksyfenylo-3-azabicyklo[3.2.01heptan-3-ylo)-etylo-2,4(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 113 -115 O,

XXXII. 3-β-(egzo-6-p-nitrofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 209 - 211^oC,

XXXIII. 3-9-(endo-6-p-nitr(ffenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,4(1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 212 - 214°C,

Przykład XXXIV. 3-9-(egzo-6-m-hydroksyfenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3ylo)-etylo-2,4-((H,3H)-chinazolinodion wzorze 18

Do 4,6 g (11,8 mmoli) 3-β((egzo-6-m(metoksyfenylO(3-azabicyklo[3,2.0]heptan(3ylo)-etylo-2,4-(lH,3H)(Chinazolinodionu w 120 ml chlorku metylenu wkroplono w temperaturze pokojowej 28,5 ml (28,5 mmoli) tribromku boru (1 molowy roztwór w chlorku metylenu) i mieszaninę mieszano przez noc. Po ochłodzeniu dodano 100 ml 2 N ługu sodowego, oddzielono fazę organiczną -i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymano 4,7 g surowego produktu, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 96/4). Wydajność: 2,8 g (61%), temperatura topnienia: 149 - 151°C (chlorowodorek).

Przykład XXXV. 3-β((egzO(6-p(aminofenylO(3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3(ylo.)etylO(2,4-(1H,3H)-chinazolinodion

16,3 g (40,1 mmoli) 3-9 ((egzo-6(p-nitrofenylo-3-azabicyklo[3,2.0]heptan-3-ylo)-etylo2.4- (1H,3H)-chinazolinodionu rozpuszczono w 300 ml lodowatego kwasu octowego, dodano 1,7 g palladu na węglu (10%) i uwodorniono przez 4 godziny w temperaturze pokojowej pod normalnym dśnieniem. Po odsączeniu katalizatora pod zmniejszonym ciśnieniem, zatężono ług maderzysty, pozostałość rozprowadzono w 400 ml wody, podczas mieszania zalkalizowano stężonym amoniakiem i wytrącone dało stałe odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem przy przemywaniu wodą.' Surowy produkt (15,3 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 95/5). Wydajność: 12,4 g (76%), temperatura topnienia: 196 - 198°d.

Przykład XXXVI. 3-9-(egzoA-p-jodofenyloró-azabicyklop^Ojheptanró-yloj-etylo-2,4-(lH,3H)-chinazolinodion

5,6 g (14,9 mmoli) 3-9-(egzo-6-p-aminofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]]hepta^n^-^3-ylo)-etylo2.4- (1H,3H)(Chinazolinodionu rozpuszczono w 100 ml półstężonego kwasu solnego. W temperaturze 0-5°d wkroplono do tego roztwór 1,05 g (15,0 mmoli) azotynu sodu w 6 ml wody i zestaw mieszano jeszcze przez 20 minut w tej samej temperaturze. Następnie dodano roztwór 2,5 g (15,0 mmoli) jodku potasu w 12 ml wody, usunięto łaźnię lodową i mieszaninę ogrzewano powoli podczas dobrego mieszania aż do temperatury 85-90°C. Po 40 minutach pozostawiono do ochłodzenia, dodano lodu/wody, zalkalizowano stężonym amoniakiem, dodano 300 ml chlorku metylenu i mieszano dalej intensywnie. Po rozdzieleniu faz ekstrahowano fazę wodną chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono. Surowy produkt (6,0 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 95/5). Wydajność: 3,2 g (57%), temperatura topnienia: 162 - 164°C.

Analogicznie wytwarza się następujące związki:

XXXVII. 3-9-(egzoró-p-trifhiorometylofenyloró-azabicyklo^^Ojheptanró-yloj-etylo-2.4-(1H,3H)-chinazolinodion. temperatura topnienia: 190 - 192°d,

XXXVIII. 3-9-(egzo-6-(.3,4(dichk-rofenyk-)-3(azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etyk-2.4- (1H,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 173 - 175°d,

XXXIX. 3-9-(egzo-6-(3,4(dihydr-ksyf'enylo)-3(azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo2.4- (1H.3H)(Chinazolinodion (analogicznńe do przykładu XLIX),

XL. 3-9-(egzo-6-(3,5-dichlorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2.4( (1H,3H)(Chinazolinodion, temperatura topnienia: 189 - 192°d,

XLI. 3 -9-(egzo-6(p-fluorofenylo-3(azabicyklo[3,2,0]heptan-3-ylo)-etylo-8-metylo2.4((1H.3H)(Chmazolinodion, temperatura topnienia: 170 - 173°C,

XLIL 3-9((egzo-6-p-fluorofenylO(3(azabicyklo[3,2.0]heptan-3(ylo)(etylo-7-chlorO(

2.4- (1H.3H)-chinazolinodion. temperatura topnienia: 214 - 216' C,

175 485

XLIII. 3-β-(egzo-6-p-fluorccfenylo-3-azabicyklo[3.2.()]heptan-3-ylo)-etylo-7-f]uoro2.4- (IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: I86 - I88°C,

XLIV. 3 -β-(egzo-6-p-flu(rcofenyCo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)--etylo-5-ch]orc)2.4- (IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: i94 - I96°C (maleinian),

XL V. 3 -β-(egzo-6-p-fluororeny-o-3-azabi<yklo/3.2.0/heptan-3-ylo)-etylo-6-fluoro2.4- (IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: i86-I88°C,

XLVI. 3-β-(egzo-6-p-fluorofeny]o-3-azabicyklo[3.2.l)]heptan-3-y]o)-etylo-6-metylo2.4- (IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: I66 - I68°C,

XLVII. 3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y]o)-etylo-6-hydroksy-'2fy^(iH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 225 - 227°C,

XLViIi. 3-β-(egzo-6-p-fluorofenyk)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-ety]o-5-chloro2.4- (IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: i94 - i96°C (maleinian),

XLIX. 3-β-(egzo-6-p-fluorofeny]o-3-azabicykkc[3.2.ί0heptan-3-ylo)-ety]o-6,7-dirnetoksy-2,4-(IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 203 - 205°C,

L. 3 -β-(egzo-6-p-fluoroi^e^ny^lo-3-aza^t^icyklo[3.:^.(^]ł^(^;ptan-3-ylo)-etylo-6,7,i^^l^]rimetoksy-2fy^(IH,3H)-chinaz.olinodion, temperatura topnienia: 203 - 205°C,

LI. 3-β-(egzo-6-p-Ωuorofeny]o-3-azabicykkc[3.2.()0heptan-3-ylo)-etykc-l-metykc-2,4(IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 89 - 90°C,

LII. 3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.(0heptan-3-ylo)-etylo-l-etylo-2,4(IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: 92 - 95°C,

LIII. 3-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-I-benzylo2.4- ( IH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: I33 - I35°C,

LIV. 3-y-(egzo-6-p-fluorccfenykc-3-azabicyk]o[3.2.(01^eptan-3-ylo)~propy]o-2,4-(1H,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia: 75 - 77°C,

LV. 3-ó-(egz(c-6-p-fluorccfenykc-3-azabicykkc[3.2.0]heptan-3-ylo)-butylo-2,4-(1H,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia: I57 - i59°C (maleinian),

LVI. 3-β-(egzo-6-(2-tienylo)-3-azabicyklo[3.2.(0heptan-3-ylo)-etylo-2,4-(lH,3H)-chinazolinodion, temperatura topnienia: i7i - i73°C,

LVII. 3 -β ((egzo-6-(5(Chk-ro-2-tieny]o)-3(azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y]o)-ety]O(2,4(IH,3H)-chinazolinodion, temperatura rozkładu: od I76°C, lViII. 3-β-(egzO(6-(3-tienylo)-3(azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-ety]o-2,4-(1H,3H)chinazolinodion, temperatura topnienia: I58 - I59°C,

LIX. 3-β-(egzo-6-(3(pirydykc)-3-azabicyklo[3.2.(0heptan(3-yk-)(etylo-2,4-(1H,3H)( chinazolinodion, temperatura rozkładu: od 84°C,

LX. 3-β-(egzo-ć(p-fluorofenylo-3-azabicyko[3.2Ό]heptan-3(ylo)-etylo-1H-tieno-[3.2-d]pirymidyio-2,4-dion, temperatura topnienia: 230 - 232°C,

LXI. 3-β-(egzo-(>p-fklorofenyk)-3-azabicykkc[3.2.0]heptan-3(ykc)-etykc-1H(tieno[3.4(d]pirymidyno-.^-dion, temperatura topnienia: i80 - I8I°C,

LXII. 3-β-(egzO(6(p-fluor-i;eny]o-3-azabicykk-[3.2.ϋ]heptan-3-ylo)(2-metyl(0(3H(Chinazolin-4(on, temperatura rozkładu: od 225°C (chlorowodorek).

Przykład LXIII. Dichlorowodorek 3-JS-(egzo-6-p-(luorofenylo-3-azabicy( k]o[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metylo-4H-eizydo[1.2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze I9

Do 3,0 g (i5,7 mmoli) erao-6-p(fluorofenylo-3-azabicyklo-[3.2.Q]heptanu w 60 ml ksylenu dodano 3,8 g (i7 mmoli) 3-(2(Chlozortylo)(2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4onu oraz 4,2 g (30 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu i 0,5 g jodku potasu, i podczas dobrego mieszama oorrewano w temperaturze wrrenia ppzz οπ>^ηΗΐ ppzez ii godzin. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Wodną fazę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (7,8 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 94/4). Wolną zasadę (3,4 g) rozprowadzono w 200 ml eteru, odsączono nirrozpuzacaone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Następnie odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem ciało stałe pod azotem na

175 485 zimno, przemyto chlorowodorek obficie eterem i wysuszono sól na nuczy pod azotem. Wyodrębniono 3,8 g (54%) produktu x 2 HCl; temperatura topnienia: >250°C.

Analogicznie wytwarza się następujące związki:

LXIV. 3-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,6-dimetylo-4H-pirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: 59 - 61°C (dichlorowodorek),

LXV. 3-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,7-dimetylo-4H-pirydyo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: 247 - 249°Ć (dichlorowodorek),

LXVI. 3-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,8-dimetylo-4H-pirydyo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: >250°C (dichlorowodorek),

LXVII. 3-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,9-dimetylo-4H-pirydyo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: >208°C (dichlorowodorek),

LXVIII. 3-/3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,6,8-trimetylo-4H-pirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: >260°C (dichlorowodorek),

LXIX. 3-/?-(egzo-6-m-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,7-dimetylo-4H-pirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: >250°C (dichlorowodorek),

LXX. 3-/3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,7-dimetylo-4H-pirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: 262 - 264°C (dichlorowodorek),

LXXI. 3-/?-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,8-dimetylo-4Hpirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: >250°C (dichlorowodorek),

LXXII. 3-/Ś-(egzo-6-m-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,9-dimetylo-4H-pirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura rozkładu: >213°C (dichlorowodorek),

LXXIII. 3-/3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-6,7,8,9tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1.2-a]pirymidyn-4-on, temperatura topnienia: 151 - 153°C (maleinian),

LXXTV. 2-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-benzimidazol, temperatura topnienia: 166 - 168°C,

LXXV. l-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-benzimidazol, temperatura topnienia: 94 - 96°C (chlorowodorek),

LXXVI. l-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2,3-dihydro-benzimidazol-2-on, temperatura topnienia: 122 - 124°C,

LXXVII. 3-/?-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-indol, temperatura topnienia: 193 - 195°C (chlorowodorek),

LXXVIII. 3-/3-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-indol, temperatura topnienia: 104 - 105°C (chlorowodorek),

LXXIX. 2-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-3,4-dihydro-chinazolin-4-on, temperatura topnienia: 152 - 154°C,

LXXX. 2-(egzo-6-p-fenylo-3-azabicyłdo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-3,4-dihydro-chinazolin-4-on, temperatura topnienia: 147 - 149°C,

LXXXI. 2-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-4-hydroksy-6-metylo-pirymidyna, temperatura topnienia: 174 - 175°C,

LXXXII. 6-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-4-hydroksy-pirymidyna, temperatura topnienia: 147 - 149°C (dichlorowodorek),

LXXXIII. 6-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-uracyl, temperatura topnienia: 201 - 203°C,

LXXXIV. 6-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-metylo-uracyl, temperatura topnienia: 183 - 184°C,

LXXXV. 6-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dimetylo-2,4-diokso-pirymidyna, temperatura topnienia: 108 - 110°C (chlorowodorek),

LXXXVI. 5-/3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-l,2,3,4tetrahydro-6-metylo-2,4-diokso-pirymidyna, temperatura topnienia: 197 - 199°Ć,

LXXXVII. 5-j3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-metylo-2,4-diokso-pirymidyna, temperatura topnienia: 186 - 188°C,

175 485

LXXXVIII. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-i,2,3,4-tetrahydro-i,3,6-trimetylo-2,4-diokso-pirymidyna, temperatura topnienia: 90 - 93°C (chlorowodorek),

LXXXIX. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-tiometylo-3,6-diinetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: I32 - i35°C (dichlorowodorek),

XC. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]hepta.n-3-ylo)-etylo-2-ammo-3,6dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: 78 - 80°C,

XCi. 5 -β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metylo· amino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidyna, temperatura topnienia: i63 - i65°C (dichlorowodorek),

XCII. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metylo· ammo-3-etylo-6-metylo-4(3H)-piiymidynon, temperatura topnienia: i34 - i37°C (dichlo· rowodorek),

XCIII. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-amino-3 etylo-6-metylo-4(3H)-pirymidyna, temperatura topnienia: 77 - 80°C (chlorowodorek),

XCIV. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicykl.o[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-etylo ammo-3,6-dimetyio-4(3H)-piiymidynon, temperatura topnienia: i90 - i9i°C (dichlorowo dorek),

XCV. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-n-propy loamino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: i58 - ió0°C (dichlo rowodorek),

XCVI. 5-β-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metylo amino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura rozkładu: od i44°C (dichlorowodo rek x 2 H2O),

XCVII. 5-β-(egzo-6-m-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-mety loamino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: i47 - i49°C (dichlo rowodorek),

XCVIII. 5-β-(egzo-ó-o-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-mety loamino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: i73 - i75°C (dichlo rowodorek),

XCiX. 5-β-(egzo-6-p-trifluorometylo-fenylc)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo

2-metyloamino-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: 86 - 89°C (di chlorowodorek), rozkład

C. 5 -β-(egzo-6-m-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-2-metyloami no-3,6-dimetylo-4(3H)-pirymidynon, temperatura topnienia: i37 - i38°C,

Ci. 5-β-(egzo-6-p-fluo:rofeny.lo-3-azabicyklo[3.2.0]heptani3iylo)-etylo-2imetyloami no-4-mftoksyi6-metylo-pirymidyna, temperatura topnienia: 70 - 72°C (tozylan).

175 485 ^RY© N-(CH₂)_n-+ γ

Wzór 1

Nu-(CH₂)_n

R³ N A

-T v

X'Z'^Y

Wzór 2

Wzór 3

175 485

N-R⁴

OH

WZÓR 4 WZÓR 5 rIy-yyyCI

WZÓR 6

NHR⁴ rWXH0

WZÓR 7

WZÓR 8

175 485

WZÓR

WZÓR 10

WZÓR 11

O

WZÓR 12

175 485

Ο

WZÓR 13

Ο

WZÓR 14

R²^

NH

WZÓR 15

175 485

F

WZÓR 17

175 485

WZÓR 19

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]hęptanu o wzorze 1, znamienne tym, że podstawniki mają niżej podane znaczenia: R¹ oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawioną przez atomy chlorowca, przez grupy Ci-C4-alkilowe, trifluorometylowe, hydroksylowe, Ci-C4-alkoksylowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe, grupę fenylową, albo tienylową, n oznacza liczbę 0,1,2, 3 albo 4, R³ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową albo grupę Ci-C4-alkoksylową, albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=0 albo C=S, X i Y oznaczają atomy węgla, grupy CH, CH2, NH albo Ci-C4-alkilo-N, albo atomy azotu, Z oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę CO, albo grupę CH lub CH2, w których atom wodoru jest ewentualnie wymieniony na grupę hydroksylową, aminową albo Ci-C4-alkoksylową albo na atom chlorowca, zaś A oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, merkaptanową, Ci-Ci-alkiloaminową, di-Ci-C4-alkiloaminową, Ci-C4-alkilotio albo grupę Ci-C4-alkoksylową, albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=O, albo A oznacza połączoną z Y grupę C3-C4-alkilenową, która zawiera ewentualnie jedno albo dwa nie skumulowane wiązania podwójne i, w której grupa CH albo CH2 jest ewentualnie zastąpiona przez atom azotu albo siarki albo przez grupę NH lub N-NH3, i przy czym pierśeień jest ewentualnie albo monopodstawiony przez atom fluoru, albo chloru, albo przez grupę metylową, metoksylową nitrową przez grupę aminową, albo w przypadku pierŚCienia benzenowego jest on ewentualnie mono-, di- albo tripodstawiony przez atomy fluoru albo chloru, albo przez grupy metylowe, trifluorometylowe, nitrowe, hydroksylowe, metoksylowe, aminowe, przez grupy monometylo- albo dimetyloaminowe, i w których pierŚCień w prawej częŚCi wzoru 1 przy atomie azotu nr 1 ewentualnie posiada grupę Ci-C4-alkilową, albo benzylową i ewentualnie zawiera 1-3 nie skumulowane wiązania podwójne oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

   * * *