KR100254665B1 - 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체 - Google Patents

신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체

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KR100254665B1
KR100254665B1 KR1019940704633A KR19940704633A KR100254665B1 KR 100254665 B1 KR100254665 B1 KR 100254665B1 KR 1019940704633 A KR1019940704633 A KR 1019940704633A KR 19940704633 A KR19940704633 A KR 19940704633A KR 100254665 B1 KR100254665 B1 KR 100254665B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, n, R3, A, X, Y 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같다.
이러한 신규 화합물은 질병 치료에 적합하다.

Description

신경이완제 등으로서 유용한 N-치환된 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 유도체
본 발명은 신규한 N-치환된 아자비시클로헵탄 유도체, 이의 제조 방법 및 제약 제조용 용도에 관한 것이다.
염기성 치환체를 갖는 5- 또는 6원 헤테로시클릭 질소 유도체가 신경이완 효과를 갖는다는 것은 공지되어 있다(EP 196 132, EP 70 053, EP 110 435)
이 경우 도파민 친화성 외에 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성이 특히 중요한 것으로 나타난다.
본 발명의 발명자들은 하기 일반식(I)의 N-치환된 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 산과의 염이 유용한 약리 특성을 가짐을 발견하였다.
상기 식에서 R1은 비치환되거나, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로로 1- 또는 2치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 피롤기이고, R2는 수소 또는 비치환되거나 할로겐, 메톡시, 히드록실 또는 아미노로 치환된 페닐이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3은 수소, 히드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 인접하는 탄소 원자와 함께 C=O 또는 C=S이며, X 및 Y는 각각 C, CH, CH2, NH 또는 C1-C4-알킬-N 또는 N이고, Z는 직접 결합, CO, CS 또는 CH, 또는 수소 하나가 히드록실, 아미노, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 CH2이며, A는 수소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬티오 또는 C1-C4-알콕시이거나, 인접하는 탄소 원자와 함께 C=O 이거나, 또는 A는 Y에 결합되고 비연접(non-cumulative) 이중 결합을 1개 또는 2개 포함할 수 있는 C3-C4-알킬렌이고, 여기서 CH 또는 CH2중 하나는 N, S, NH 또는 N-CH3로 치환될 수 있으며, 여기서 환은 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 아미노로 일치환될 수 있거나, 벤젠 환의 경우, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, 아미노, 모노메틸아미노 또는 디메틸아미노로 1-, 2- 또는 3 치환될 수 있고, 여기서 일반식(Ⅰ)의 우측상의 환은 C1-C4-알킬, 알릴 또는 N-1에 결합된 벤질을 가질 수 있으며, 비연접 이중 결합 1 내지 3개를 포함할 수 있다.
하기 정의는 R1, R2, R3및 n에 대해 상세하게 언급될 수 있다:
R1: 비치환되거나 불소, 염소, 요오드, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 히드록실 또는 아미노로 치환된 페닐,
R2: 수소
R3: 메틸 및 히드록실,
n : 2.
일반식(Ⅰ)의 우측상의 환 시스템은 특히 하기와 같다:
R1이 p 위치에서 불소 및 염소에 의해서 또는 m 위치에서 불소 또는 염소로 바람직하게 치환된 페닐이고,
R2가 수소이며,
R3이 메틸 및 히드록실이고,
분자의 우측 환 시스템이
7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
7-메틸-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온,
2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온,
2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는
2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온으로부터 유래되는 것인 화합물이 특히 바람직한 화합물이다.
다음 화합물이 특히 바람직하다:
6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
6-β-[엑소-6-p-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-7-메틸-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온,
6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온,
3-β-[엑소-6-p-트리플루오로메틸페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온,
3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2-메틸-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온,
3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온,
5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
5-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 유도체와 반응시키고, 경우에 따라 생성된 화합물을 생리학적으로 허용되는 산의 부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, n, X, Y, Z 및 A는 상기 정의된 바와 같고, Nu는 구핵성(nucleofugic)
이탈기이다.
구핵성 이탈기 Nu에 대해 적합하고 바람직한 것은 할로겐, 특히 브롬 또는 염소이다.
상기 반응은 산을 결합시키기 위한 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 불활성 염기의 존재하에 시클릭 포화 에테르, 특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소와 같은 불활성 용매 중에서 편리하게 수행한다.
상기 반응은 통상적으로 20 내지 150℃, 특히 80 내지 140℃에서 수행하며, 일반적으로 1 내지 10시간 후에 완결된다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 유기 용매, 바람직하게는 에탄올과 같은 저급 알콜로부터 재결정화시키거나, 또는 컬럼 크로마토그라피시켜 정제할 수 있다.
라세미체는 불활성 용매, 예를 들면 저급 알콜 중에서 광학 활성 카르복실산, 예를 들면 타르타르산 유도체를 사용하는 전통적인 방법으로 직접 에난티오머로 분해시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 유리 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 유도체는 통상의 방법으로 제약적으로 허용되는 산과의 부가염으로, 바람직하게는 이의 용액에 1 당량의 적합한 산을 가하여, 전환시킬 수 있다. 제약적으로 허용되는 산의 예로는 염산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 설팜산, 말레산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산 또는 시트르산이 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 신경이 완제(특히 이형성), 우울증 치료제, 진정제, 최면제, CNS 보호제 또는 근육 이완제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물에서 상기 언급한 효과 중 하나이상이 함께 나타날 수 있다. 상기 약리학적 효과는 생체내 및 시험관내 시험으로 모두 입증되며, 상기 물질은 특히, 도파민 D1, D2, D3및 D4수용체, 세로토닌 1A, 1D 및 2 수용체, 알파 1 및 2 수용체, 히스타민 1 및 무스카린 수용체와 같은 수용체 아형(subtype)에 대해, 어떤 경우 매우 높고 선택적인 친화성을 가짐을 특징으로 한다.
생체내 특성화에 대해 하기 방법을 사용한다:
a) 방향 운동성에 대한 영향
새로운 환경에서 마우스는 운동성을 증가시킴으로써 명백해지는 탐구적인 행위를 나타낸다. 상기 운동성은 동물(암컷 NMRI 마우스)을 우리에 넣은 후 30분동안 광전자 검출기로 우리에서 측정한다.
ED50 : 위약(僞藥)-처리 대조군 보다 모터 활성을 50% 감소시키는 투여량
b) 아포모르핀 길항 작용
암컷 NMRI 마우스에게 피하내로 아포모르핀을 1.21mg/kg 공급한다. 상기 투여량에서, 아포모르핀은 운동성을 활성화시키는데, 이는 동물을 철망 우리에 놓았을 때 계속 기어오르는 것으로 입증된다. 기어오르기는 다음과 같은 방법으로 점수를 환산한다(30분간 2분마다):
0 : 동물이 바닥에 4개의 발을 모두 놓고 있음.
1 : 동물이 2개의 발을 철망에 놓고 있음.
2 : 동물이 4개의 발을 철망에 놓고 있음.
(=기어오름)
기어오르는 행위는 정신병 치료제로 미리 처리함으로써 억제된다.
ED50 : 위약-처리 대조군 보다 동물의 기어오르는 활성을 50% 억제시키는 투여량.
c) 메트암페타민 길항 작용
암컷 NMRI 마우스에게 메트암페타민을 1mg/kg 경구 투여하고, 30분 후, 우리에 넣고 광전자 검출기로 운동성을 측정한다(2마리 동물/우리, 4개의 우리/투여량). 메트암페타민 투여 30분 전에 시험 물질을 경구 투여한다. 동물을 우리에 넣은 후 15 내지 60분간에 걸쳐 메트암페타민에 의해 유발되는 활성에서의 증가치를 메트암페타민 대조군과 위약 대조군간의 차이로 계산하고 100%로 고정시킨다. ED100은 활성 증가치를 완전히 소실케하는 시험 물질의 투여량이다.
d) L-5-HTP 길항 작용
암컷 스프라그-다울리 쥐에게 L-5-HTP를 316mg/kg의 투여량으로 복강내 투여한다. 그다음 동물이 흥분 상태가 되도록 한 다음, 다음 증상
- 발 걸음 및
- 진전(tremoer)에 대해 L-5-HTP 투여후 20 내지 60분간 매 10분마다 점수로 환산한다(0=없음, 1=중간, 2=현저). L-5-HTP 투여후 평균 점수는 17이다. 시험 물질을 L-5-HTP 투여 60분전에 경구 투여한다. ED50은 대조군 보다 평균 점수를 50% 감소시키는 투여량이다.
상기 언급한 방법은 정신병 치료제로서 물질을 특성화하는데 적합하다. 특히, 메트암페타민-유발 운동성 자극의 억제는 정신병 치료 효과를 나타내는 것으로 인식된다. L-5-HTP 흥분 억제는 세로토닌-길항 효과를 나타내는데, 이는 이형성 신경이완제의 특징이다.
신규 화합물은 이들 시험에서 양호한 효과를 나타낸다.
본 발명은 따라서 통상의 부형제 및 희석제 외에, 활성 성분으로서 일정량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 치료 조성물, 및 질병을 억제하기 위한 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 경구 또는 비경구, 정맥내 또는 근육내로 통상의 방법으로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 증상 및 체중 및 투여 방법에 따른다. 활성 성분의 1일 투여량은 경구 투여의 경우 통상 약 1-100mg/체중 kg이고 비경구 투여의 경우 0.1-10mg/체중 kg이다.
신규 화합물은 통상의 고체 또는 액체 제약형, 예를 들면 나정 또는 (필름-) 제피정제, 캡슐제, 산제, 입제, 좌제, 액제, 연고제, 크림제 또는 스프레이로 사용할 수 있다. 이들은 통상의 방법으로 생산한다. 이를 위하여 활성 성분을 통상의 제약 보조제, 예를 들면 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매 완염제, 산화방지제 및/또는 추진 가스와 함께 가공할 수 있다(H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978 참조). 상기 방법으로 수득한 제형은 통상 활성 성분을 1 내지 99중량% 함유한다.
신규 화합물 합성시 출발 물질로서 요구되는 일반식(Ⅱ)의 물질은 공지되어 있거나 적합한 출발 물질로부터 문헌에 기술된 방법으로 합성할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 물질은 일반식(Ⅳ)의 아민을 광화학적 2+2 시클로 부가 반응시켜, 경우에 따라 아실 또는 벤질기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R4는 수소, 아세틸, 벤질 또는 트리플루오로아세틸이다.
광반응은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 아세톤 중에서 20 내지 80℃에서 만족스럽게 일어난다. 특히 적합한 광원은 고압 수은 램프이다. 경우에 따라, 아민 몰 당 염산 약 1몰을 가하거나 또는 가하지 않고 질소 대기하에 실리카 기구에서 광화학적 고리화 첨가 반응시키는 것이 유리하다.
대부분의 경우, 광화학적 고리화 첨가 반응이 고도로 디아스테레오 선택적으로 일어나 엑소 배위인 R1및 R2를 갖는 두고리(bicyclic) 화합물(Ⅲ)을 제공한다.
상기 2개의 에난티오머는 예를 들면 광학 활성 타르타르산 유도체를 사용하여 라세미체 분해시켜, 순수하게 분리시킬 수 있다.
아실기는 통상의 방법으로 제거하며 벤질기도 마찬가지이다.
일반식(Ⅳ)의 아민은 문헌에 기술되어 있거나 알데히드 R1-CHO를 비닐마그네슘 클로라이드와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 알릴 알콜을 수득하고, 이어서 염화 수소로 재배열시켜 일반식(Ⅵ)의 알릴 클로라이드를 수득하고 최종적으로 적합한 알릴아민(Ⅶ)로 치환시키거나 일반식(Ⅷ)의 신남알데히드를 R4가 수소인 알릴아민(Ⅶ)으로 직접 환원적 아미노화시켜 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다:
A. 출발 물질의 제조
aa) 1-(4-플루오로페닐)알릴 알콜
테트라히드로푸란 중 비닐마그네슘 클로라이드 1.29 M 용액 1550ml(2.0M)를 질소하에서 4 1-교반 플라스크로 도입시켰다. 이어서, 질소하에 교반시키면서, 테트라히드로푸란 중 4-플루오로벤즈알데히드 222.0g의 용액(1.764 M)을 30-35℃에서 30분간 가하고 이때 혼합물은 얼음 중에서 냉각시켰다. 그다음 혼합물을 실온 질소 대기하에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 교반 및 얼음으로 냉각시키면서, 물 180ml를 가하고, 혼합물을 흡인 여과하고, 필터 상의 잔사를 테트라히드로푸란 150ml로 3회 세척하였다. 여액을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 황갈색 오일로서 생성물 265.7(99%)을 수득하였다.
ab) 3-(4-플루오로페닐) 알릴 클로라이드
1-(4-플루오로페닐)-알릴 알콜 273.6g(1.798 M)을 교반시키면서 메탄올 2000ml에 용해시켰다. 이어서, 염화수소 101.0g(2.770 M)을 3시간 동안 통과시키고, 이 동안 온도를 37℃로 상승시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 빙냉수 600ml 및 포화염수 152ml와 물 150ml의 혼합물로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일 294.6g(98%)을 수득하였다.
ac) N-알릴-N-[3-(4-플루오로페닐)아릴]아민
3-(4-플루오로페닐)-아릴 클로라이드 231.8g(1.359 M)을 25분에 걸쳐 톨루엔 360ml 중 알릴아민 795.0g(13.92 M)의 환류 용액에 가한 다음 1시간 동안 계속 환류시켰다. 이어서, 1000ml를 125℃ 이하의 조를 사용하여 10cm 컬럼(5mm 유리환)을 통해 증류 제거하였다. 잔사에 물 1000ml를 가하고, 38% 염산으로 pH를 0.7로 조정하였다. 유기상을 분리하고 기울여 따라냈다. 50% 수산화 나트륨 용액으로 수상의 pH를 12.7로 조정하고 톨루엔으로 추출하여 농축시켰다. 120-160℃조를 사용하여 0.7-1mbar 하에서 컬럼을 통해 잔사를 증류시켜 담황색 오일 191.8g(74%)을 수득하였다.
ad) 엑소-6-(p-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄
10% 염산 130ml 및 마이클러의 케톤 600mg을 N-알릴-N-[3-(4-플루오로페닐)알릴]아민 19.4g(102 mM)에 가하고, 혼합물을 질소하의 실온에서 실리카 기구 중 150 와트 고압 수은 램프에 55시간 동안 노출시켰다. 그다음 혼합물을 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 암모니아 수용액으로 수성상을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 2회 이상 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다.
수율 19.3g(99%), 융점 : 165-166℃(말레에이트).
비등하는 에탄올 300ml중 (-)-d-O-톨루오일-L-타르타르산 31.7g(78.5 mM)의 용액에 라세미체 15.0g(78.5 mM)을 가하여 대장체를 분리시켰다. 냉각시 분리되는 결정(13.8g)을 흡인 여과하고, 에탄올로 세척하여 물 200ml를 가하여 에탄올 200ml로부터 재결정화시켰다. 염기 방출로 [α]D= +970°(EtOH, c=0.969)인 (+)대장체(5.5g)가 수득되었다.
염 14.2g이 밤새 모액으로부터 결정화되었고 에탄올 400ml로부터 재결정화시켰다(비점에서 불용성 물질을 여과하고 용액을 300ml로 농축시켰다). 염기를 방출시켜 [α]D= -96.0°(EtOH, c=0.940) (-) 대장체 4.0g을 수득하였다.
엑소-페닐 배위는 X-선 구조 분석으로 입증되었다.
ae) 엑소-6-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄
10% 염산 300ml를 아세톤 1600ml 중 N-신나밀-N-알릴아민 50.0g(28.9 mM)에 가하고 혼합물을 질소하에서 실온의 실리카 기구 중 150 와트 고압 수은 램프에 48시간 동안 노출시켰다. 그다음 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 암모니아 수용액으로 수용액을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 2회 이상 추출시켰다. 유기상을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다.
수율 : 점성 오일 49.0g(98%), 융점 177-178℃(말레에이트)
af) 엑소-6,7-디페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄
암모늄 포르메이트 16.0g(254 mM) 및 탄소상 팔라듐(10%) 2.0g을 n-프로판올 300ml 및 물 16ml의 혼합물 중 엑소-6,7-디페닐-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 12.0g(35.4 mM)에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다(이산화탄소 방출). 냉각 후, 촉매를 흡인 여과하고 프로판올 및 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음 여액을 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시키고, 암모니아 수용액으로 수성 상을 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 2회 이상 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 융점이 140-142℃ (말레에이트)인 생성물 8.1g(92%)을 수득하였다.
ag) N-알릴-N-3-(3,5-디클로로페닐)알릴아민
알릴아민 4.5ml(60 mM, 3.4g) 및 황산 나트륨 17.0g을 메틸렌 클로라이드 180ml 중 3,5-디클로로신남알데히드 12.0g(59.7 mM)에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 황산 나트륨을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하여 여액을 증발 건조시켰다. 생성된 황색 오일을 무수 메탄올 200ml에 용해시키고, 질소하에, 수소화붕소나트륨 2.5g(66.0 mM)을 어느 정도 시간이 경과된 후에 가하였다. 혼합물을 약간 가온된 다음 1시간 동안 교반시키고, 이어서 10% 염산으로 중화(pH=7)시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 정제시켰다(실리카겔, 메틸렌 클로라이드 +5% 메탄올).
수율 : 황색 오일 9.2g(63%)
ah) N-알릴-N-[3-(3-피리딜)알릴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
트리플루오로아세트산 무수물 16.1g(76.6 mM)을 테트라히드로푸란 100ml 중 N-알릴-N-3-(3-피리딜)알릴아민 10.0g(57.5 mM) 및 트리에틸아민 10.7ml의 용액에 0℃에서 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 빙수 250ml에 부어, 메틸 3급-부틸 에테르로 매회 150ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다.
수율 : 암갈색 오일 14.3g(92%)
ai) 2,2,2-트리플루오로-1-[엑소-6-(3-피리딜)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]에탄온
N-알릴-N-[3-(3-피리딜)알릴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 14.0g(51.8 mM)을 아세톤 140ml에 용해시키고, 10% 염산 수용액 30ml를 가하여, 혼합물을 질소하에 듀란 유리 기구 중에서 150 와트 고압 수은 램프에 48시간 동안 노출시켰다. 그다음 상기 용액을 농축시키고, 잔사를 물 150ml에 용해시켜 암모니아 수용액으로 용액의 pH를 8-9로 조정하였다. 수성 상을 메틸 3급-부틸에테르로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 +2% 메탄올)로 분획화하여 갈색 오일로서 쇄상이 아닌 N-알릴-N-[3-(3-피리딜)-알릴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 6.2g(42%) 및 2,2,2-트리플루오로-1-[엑소-6-(3-피리딜)-3-아자비시클로-[3.2.0]헵트-3-일]에탄온 3.7g(26%)을 수득하였다.
ak) 엑소-6-(3-피리딜)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄
수산화 칼륨 펠릿 2.5g을 에탄올 50ml중 2,2,2-트리플루오로-1-[엑소-6-(3-피리딜)-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]에탄온 3.7g(13.7 mM)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 이어서 빙수 100ml에 부었다. 수성 상을 메틸 3급-부틸 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수율 : 황색 오일 2.3g(96%), 융점 202-205℃(염산염).
다음 물질을 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
al) 엑소-6-(m-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
am) 엑소-6-(o-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 118-120℃(말레에이트),
an) 엑소-6-(p-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 152-154℃(말레에이트),
ao) 엑소-6-(m-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 130-132℃(말레에이트),
ap) 엑소-6-(p-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
aq) 엑소-6-(m-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
ar) 엑소-6-(p-니트로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 158-160℃(말레에이트),
as) 엑소-6-(m-니트로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
at) 엑소-6-(p-트리플루오로메틸페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 155-156℃(말레에이트),
au) 엑소-6-(m-트리플루오로메틸페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
av) 엑소-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
aw) 엑소-6-(3,5-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 〉250℃(히드로클로라이드),
ax) 엑소-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
ay) 엑소-6-(m-히드록시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
az) 엑소-6-(p-히드록시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
ba) 엑소-6-(3,4-디히드록시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
bb) 엑소-6-(p-메틸페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
bc) 엑소-6-(m-메틸페닐)-3-아자비시클로[3,2.0]헵탄,
bd) 엑소-6-(p-t-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 〉255℃(히드로클로라이드),
be) 엑소-6-(m-아미노페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
bf) 엑소-6-(p-아미노페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
bg) 엑소-6-(p-시아노페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 168-178℃(말레에이트),
bh) 엑소-6-티엔-2-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 180-182℃(히드로클로라이드),
bi) 엑소-6-티엔-2-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 143-145℃(히드로클로라이드),
bk) 엑소-6-(5-클로로티엔-2-일)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 융점 156-157℃(말레에이트),
bl) 엑소-6-피롤-2-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
bm) 엑소-6-피리드-4-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄,
bn) 엑소-6-피리드-2-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄.
B. 최종 생성물의 제조.
6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 디히드로클로라이드
6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 3.6g(26 mM) 및 미분 탄산 칼슘 5.6g(40 mM) 및 요오드화 칼륨 0.5g을 크실렌 40ml 중 엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 2.5g(13.1 mM)에 가하고, 상기 혼합물을 강력하게 교반시키면서 11시간 동안 환류시켰다.
냉각 후, 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다.
수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 유기상을 황산 나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물(7.7g)을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 96/4)로 정제하였다.
유리 염기(3.5g)를 에테르 150ml에 용해시키고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 과량의 에테르성 염산을 상기 용액에 가하였다. 그 다음 고체를 질소 대기하에 냉각하에서 흡인 여과하고 다량의 에테르로 세척하여 질소하에 깔때기 상에서 건조시켰다. 생성물 × 2HCl(융점 222-224℃) 3.5g(60%)이 분리되었다. 말레에이트는 133-135℃에서 용융되었다.
다음을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
1a.(+)-6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 말레에이트, 융점 158-160℃, [α]D= +56.2°(EtOH),
1b.(-)-6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 말레에이트, 융점 147-149℃, [α]D= -52.8°(EtOH),
2. 6-β-[엑소-6-p-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 167-168℃(말레에이트),
3. 6-β-[엑소-6,7-디페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 154-156℃,
4. 6-β-[엑소-6,7-비스-(p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
5. 6-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 162-164℃(말레에이트),
6. 6-β-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 149-152℃(말레에이트),
7. 6-β-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 49 참조), 융점 76-78℃,
8. 6-β-[엑소-6-p-아미노페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 50 참조),
9. 6-β-[엑소-6-p-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 155-157℃(말레에이트),
10. 6-β-[엑소-6-p-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 168-170℃(말레에이트),
11. 6-β-[엑소-6-p-니트로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
12. 6-β-[엑소-6-m-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
13. 6-β-[엑소-6-p-히드록시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 49 참조),
14. 6-β-[엑소-6-p-트리플루오로메틸페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 187-189℃(말레에이트),
15. 6-β-[엑소-6-(p-t-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 분해점 207-209℃(말레에이트),
16. 6-β-[엔도-6-(p-t-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 131-133℃,
17. 6-β-[엑소-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
18. 6-β-[엑소-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 분해점 210-212℃(디히드로클로라이드),
19. 6-β-[엑소-6-p-시아노페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 130-132℃,
20. 6-β-[엑소-6-(3,4-디히드록시페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 49 참조),
21. 6-β-[엑소-6-(o-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 164-165℃(말레에이트),
22. 6-β-[엑소-6-티엔-3-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
23. 6-β-[엑소-6-(5-클로로티엔-2-일)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
24. 6-β-[엑소-6-피롤-2-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
25. 6-β-[엑소-6-피리드-4-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
26. 6-β-[엑소-6-피리드-3-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
27. 6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 253-255℃,
28. 6-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
29. 6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,3,7-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
30. 6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 164-166℃(디히드로클로라이드×H2O),
31. 6-β-[엑소-6-p-페닐페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,
[실시예 32]
7-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온 디히드로클로라이드
7-클로로에틸-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온 3.3g(13.6 mM) 및 미분 탄산 칼슘 5.0g(36 mM) 및 요오드화칼륨 0.5g을 크실렌 40ml중 엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 2.5g(13.1 mM)에 가하고 강력하게 교반시키면서 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다.
냉각 후, 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다.
그다음 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 조 생성물(5.6g)을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 93/7)로 정제하였다.
유리 염기를 에테르 200ml에 용해시키고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 과량의 에테르성 염산을 상기 용액에 가하였다. 고체를 질소하에 냉각시키면서 흡인 여과하고, 다량의 에테르로 세척하여 질소하에 깔때기에서 건조시켰다. 생성물 × 2HCl(융점 120-121℃) 3.2g(52%)을 분리시켰다.
다음을 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
33. 7-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온,
34. 7-β-[엑소-6-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온,
35. 7-β-[엑소-6-p-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온,
36. 7-β-[엑소-6-p-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온,
37. 7-β-[엑소-6-m-히드록시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온(실시예 49 참조),
38. 7-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 158-160℃,
38a. (+)-3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 160-162℃, [α]D= -88.6°(CH2Cl2),
38b. (-)-3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 161-162℃, [α]D= -87.5°(CH2Cl2),
39. 3-β-[3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 158-160℃,
40. 3-β-[엑소-6-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 144-146℃,
41. 3-β-[엑소-6-m-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
42. 3-β-[엑소-6-p-시아노페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 230-232℃,
43. 3-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 183-185℃,
44. 3-β-[엑소-6-p-히드록시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 220-223℃(실시예 49 참조),
45. 3-β-[엑소-6-p-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 187-189℃,
46. 3-β-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 113-115℃
47. 3-β-[엑소-6-p-니트로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 209-211℃,
48. 3-β-[엔도-6-p-니트로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 212-214℃.
[실시예 49]
3-β-[엑소-6-m-히드록시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
삼브롬화 붕소 28.5ml(28.5 mM)(메틸렌 클로라이드 중 1M 용액)를 메틸렌 클로라이드 120ml 중 3-β-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-3-일]에틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 4.6g(11.8 mM)에 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 냉각 후, 2N 수산화 나트륨 용액 100ml를 가하고, 유기상을 분리하여, 수상은 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 건조 및 농축시켜 조생성물 4.7g을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 96/4)로 정제하였다. 수율 : 2.8g(61%), 융점 149-151℃(히드로클로라이드).
[실시예 50]
3-β-[엑소-6-p-아미노페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-β-[엑소-6-p-니트로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온 16.3g(40.1 mM)을 빙초산 300ml에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(10%) 1.7g을 가한 다음, 대기압하의 실온에서 4시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 흡인 여과하고, 모액을 농축시킨 다음, 잔사를 물 400ml에 용해시키고, 농축 암모니아와 함께 교반시켜 용액을 알칼리성으로 만들어, 침전된 고체를 흡인 여과하고 물로 세척하였다. 조 생성물(15.3g)을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95/5)로 정제하였다. 수율 : 12.4g(76%) 융점 196-198℃
[실시예 51]
3-β-[엑소-6-p-요오드페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온
3-β-[엑소-6-p-아미노페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온 5.6g(14.9 mM)을 50% 농축 염산 100ml에 용해시켰다. 0-5℃에서, 물 6ml 중 질산나트륨 1.05g(15.0 mM)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반시켰다. 이어서, 물 12ml 중 요오드화 칼륨 2.5g(15.0 mM)의 용액을 가하고, 얼음조를 제거한 다음, 강력하게 교반시키면서 85-90℃로 가열하였다. 40분 후, 혼합물을 냉각시키고, 빙/수를 가하여, 농축 암모니아로 혼합물을 알칼리성으로 만든 다음, 메틸렌 클로라이드 300ml를 가하고, 혼합물을 강력하게 교반시켰다. 상 분리 후, 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 합하여 건조 농축시켰다. 조 생성물(6.0g)을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95/5)로 정제하였다. 수율 : 3.2g(57%), 융점 162-164℃.
52. 3-β-[엑소-6-p-트리플루오로메틸페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 190-192℃,
53. 3-β-[엑소-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
54. 3-β-[엑소-6-(3,4-디히드록시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온(실시예 49 참조),
55. 3-β-[엑소-6-(3,5-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 189-192℃
56. 3-β-[엑소-6-o-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
57. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 170-173℃,
58. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-클로로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 214-216℃,
59. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-클로로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
60. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-5-클로로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점,
61. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6-플루오로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 186-188℃,
62. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6-메틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 166-168℃,
63. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-8-메톡시-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
64. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H,3H)퀴나졸린디온
65. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-니트로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
66. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6-니트로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
67. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-아미노-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
68. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6-아미노-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
69. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6-히드록시-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
70. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-5-클로로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 194-196℃(말레에이트),
71. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6,7-디메톡시-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 203-205℃,
72. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6,8-디클로로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
73. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6,7,8-트리메톡시-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
74. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1-메틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 89-90℃,
75. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1-에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 92-95℃(히드로클로라이드),
76. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1-알릴-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
77. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1-벤질-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 133-135℃,
78. 3-γ-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]프로필-2,4-(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 75-77℃,
79. 3-δ-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]부틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
80. 3-β-[엑소-6-(2-티에닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4-(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 171-173℃,
81. 3-β-[엑소-6-(5-클로로-2-티에닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 176℃ 이상에서 분해,
82. 3-β-[엑소-6-(3-티에닐)-3--아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 융점 158-159℃,
83. 3-β-[엑소-6-(3-피리딜)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온, 84℃ 이상에서 분해,
84. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온, 융점 230-232℃,
85. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1H-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온,
86. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2,4-디온,
87. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1-메틸-1H,3H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온,
88. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 225℃ 이상에서 분해(히드로클로라이드),
89. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온,
[실시예 90]
3-β[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 디히드로클로라이드
3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 3.8g(17 mM) 및 미분 탄산 칼륨 4.2g(30 mM), 및 요오드화 칼륨 0.5g을 크실렌 60ml 중 엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 3.0g(15.7 mM)에 가하고, 상기 혼합물을 강력하게 교반시키면서 11시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한 다음, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물(7.8g)을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 94/4)로 정제하였다.
유리 염기(3.4g)를 에테르 200ml에 용해시키고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 과량의 에테르성 염산을 상기 용액에 가하였다. 그다음 고체를 질소하 냉각 상태에서 흡인 여과하고, 다량의 에테르로 세척하여 질소하에 깔때기에서 건조시켰다. 생성물×2HCl 융점 250℃이상, 3.8g(54%)이 분리되었다.
다음을 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
91. 3-β-[엑소-6-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
92. 3-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
93. 3-β-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
94. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,6-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 59-61℃(디히드로클로라이드),
95. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,7-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 247-249℃(디히드로클로라이드),
96. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,8-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 〉250℃(디히드로클로라이드),
97. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 분해점 〉208℃(디히드로클로라이드),
98. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,6,8-트리메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 〉260℃(디히드로클로라이드),
99. 3-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,7-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 〉250℃(디히드로클로라이드),
100. 3-β-[엑소-6-o-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,7-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 262-264℃(디히드로클로라이드),
101. 3-β-[엑소-6-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,8-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 〉250℃(디히드로클로라이드),
102. 3-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 분해 〉213℃(디히드로클로라이드),
103. 3-β-[엑소-6-(5-클로로티엔-2-일)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
104. 3-β-[엑소-6-피리드-4-일-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
105. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 융점 151-153℃(말레에이트),
106. 3-β-[엑소-6-p-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
107. 3-β-[엑소-6-p-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온,
108. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2메틸-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온,
109. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-7-클로로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온,
110. 6-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-7-메틸-1H,5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-4-온,
111. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸-7,8-디히드로-4H,6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-온,
112. 2-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸벤즈이미다졸, 융점 166-168℃,
113. 1-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸벤즈아미다졸, 융점 94-96℃(히드로클로라이드),
114. 1-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온,
115. 2-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸벤즈이미다졸,
116. 3-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸인돌, 융점 193-195℃(히드로클로라이드),
117. 3-β-2-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸인돌,
118. 3-β-[엑소-6-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸인돌, 융점 104-105℃(히드로클로라이드),
119. 3-β-[엑소-6-m-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸인돌,
120. 2-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논, 융점 152-154℃,
121. 2-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-3,4-디히드로-4-퀴나졸린티온,
122. 2-[엑소-6-p-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논, 융점 147-149℃,
123. 2-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논,
124. 2-[엑소-6-o-메톡시페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-3,4-디히드로-4-퀴나졸리논,
125. 2-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-4-히드록시-6-메틸피리미딘, 융점 174-175℃,
126. 6-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸-2-메틸-4-히드록시피리미딘, 융점 147-149℃(디히드로클로라이드),
127. 6-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸우라실, 융점 201-203℃,
128. 6-[엑소-6-p-페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]메틸우라실, 융점 183-184℃,
129. 6-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,3-디메틸-2,4-디옥소피리미딘, 융점 108-110℃(히드로클로라이드),
130. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-2,4-디옥소피리미딘, 융점 197-199℃,
131. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-디메틸-2,4-디옥소피리미딘, 융점 186-188℃,
132. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1,2,3,4-테트라히드로-3,6-디메틸-2,4-디옥소피리미딘,
133. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1,2,3,4-테트라히드로-3,6-디메틸-2,4-디티오피리미딘,
134. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소피리미딘, 융점 90-93℃(히드로클로라이드),
135. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-티오메틸-6-메틸-4(3H)-피리미딘온,
136. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메르캅토-6-메틸-4(3H)-피리미딘온,
137. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-티오메틸-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
138. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소피리미딘,
139. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-아미노-6-메틸-4(3H)-피리미딘온,
140. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온, 융점 78-80℃,
141. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온, 융점 163-165℃(디히드로클로라이드),
142. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-디메틸아미노-4(3H)-피리미딘온,
143. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3-에틸-6-메틸-4(3H)-피리미딘온,
144. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-아미노-3-에틸-6-메틸-4(3H)-피리미딘온, 융점 77-80℃(히드로클로라이드),
145. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-에틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
146. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-n-프로필아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
147. 5-β-[엑소-6-p-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온, 144℃ 이상에서 분해(디히드로클로라이드 ×2H2O),
148. 5-β-[엑소-6-m-클로로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온, 융점 147-149℃(디히드로클로라이드),
149. 5-β-[엑소-6-o-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온, 융점 173-175℃(디히드로클로라이드),
150. 5-β-[엑소-6-p-트리플루오로메틸페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
151. 5-β-[엑소-6-p-시아노페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
152. 5-β-[엑소-6-m-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-3,6-디메틸-4(3H)-피리미딘온,
153. 5-β-[엑소-6-p-플루오로페닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일]에틸-2-메틸아미노-4-메톡시-6-메틸피리미딘.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 N-치환된 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
    상기 식에서 R1은 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C4-알콕시, 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노 또는 니트로로 1- 또는 2치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 피롤이고,
    R2는 수소 또는 비치환되거나 할로겐, 메톡시, 히드록실 또는 아미노로 치환된 페닐이며,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R3은 수소, 히드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 인접하는 탄소 원자와 함께 C=O 또는 C=S이며,
    X 및 Y는 각각 C, CH, CH2, NH 또는 C1-C4-알킬-N 또는 N이고,
    Z는 직접 결합, CO, CS 또는 CH2, 또는 수소 하나가 히드록실, 아미노, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 CH2이며,
    A는 수소, 히드록실, 아미노, 메르캅토, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬티오 또는 C1-C4-알콕시이거나, 인접하는 탄소 원자와 함께 C=O이거나, 또는
    A는 Y에 결합되고 비연접(non-cumulative) 이중 결합을 1개 또는 2개 포함할 수 있는 C3-C4-알킬렌이고, 여기서 CH 또는 CH2중 하나는 N, S, NH 또는 N-CH3로 치환될 수 있으며, 여기서 환은 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 아미노로 일치환될 수 있거나, 벤젠 환의 경우, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 메톡시, 아미노, 모노메틸아미노 또는 디메틸아미노로 1-, 2- 또는 3치환될 수 있고, 여기서 일반식(Ⅰ)의 우측상의 환은 C1-C4-알킬, 알릴 또는 N-1에 결합된 벤질을 가질 수 있으며, 비연접 이중 결합 1 내지 3개를 포함할 수 있다.
  2. 통상의 부형제 및 희석제 외에 활성성분으로서, 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염을 함유하는, 정신병 치료제로 사용되는 치료 조성물.
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