FI108726B - Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108726B FI108726B FI945957A FI945957A FI108726B FI 108726 B FI108726 B FI 108726B FI 945957 A FI945957 A FI 945957A FI 945957 A FI945957 A FI 945957A FI 108726 B FI108726 B FI 108726B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- exo
- phenyl
- heptan
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 108726
Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabi-syklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien N-substituoitujen atsabisyk-5 loheptaanijohdannaisten valmistusta.
On tunnettua, että emäksisesti substituoidut 5- tai 6-jäseniset heterosykliset typpijohdannaiset vaikuttavat neurolepteinä (EP 196 132, EP 70 053, EP 110 435).
Havaituilla korkeilla affiniteeteilla serotoniini-10 reseptoreihin näyttää tällöin olevan suuri merkitys dopa-miini-affiniteettien ohella.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo [3.2.0] heptaanijohdannaisten ja niiden fysiolo-15 gisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettujen suo lojen valmistamieseksi, (I)' 20 *"Ζ'Υ : *· jossa : R1 on mahdollisesti halogeeniatomeilla, C^-alkyyli-, tri- fluorimetyyli-, hydroksi-, C^-alkoksi-, syaani- tai nitro- : 25 ryhmillä mono- tai disubstituoitu fenyyli- tai tienyyli- I I t 1 .:. ryhmä, n on luku 0, 1, 2, 3 tai 4, R3 on vetyatomi, hydroksi-, C-^-alkyyli- tai C-^-alkoksi-ryhmä tai se merkitsee yhdessä viereisen hiiliatomin kans-30 sa C=0- tai C=S-ryhmää, • · · ...’ X ja Y merkitsevät hiiliatomeja, CH-, CH2-, NH- tai C-^-al- kyyli-N-ryhmiä tai typpiatomeja, Z on suora sidos, CO-ryhmä tai CH- tai CH2-ryhmä, joissa • · vetyatomi voi olla vaihdettu hydroksi-, amino- tai 0Χ.4-’·* ’ 35 alkoksiryhmään tai halogeeniatomiin, ja 2 108726 A on vetyatomi, hydroksi-, amino-, merkapto-, C^-alkyyli-amino-, di-C1.4-alkyyliamino-, C^-alkyylitio- tai C-^-al-: koksiryhmä tai se merkitsee yhdessä viereisen hiiliatomin I kanssa C=0-ryhmää, tai 5 A on Y:hyn liittynyt C3_4-alkyleeniryhmä, joka voi sisältää yhden tai kaksi ei-kumuloitua kaksoissidosta ja jossa CH-tai CH2-ryhmä voi olla korvattu typpi- tai rikkiatomilla tai NH- tai N-CH3-ryhmällä ja jolloin rengas voi olla joko fluori- tai klooriatomilla tai metyyli-, metoksi-, nitro-10 tai aminoryhmällä monosubstituoitu tai bentseenirenkaan tapauksessa tämä voi olla fluori- tai klooriatomeilla tai metyyli-, trifluorimetyyli-, nitro-, hydroksi-, metoksi-, amino-, monometyyli- tai dimetyyliaminoryhmillä mono-, di-tai trisubstituoitu, 15 ja jossa rengas voi sisältää kaavan I oikeanpuoleisessa osassa typpiatomissa nro 1 C^-alkyyli- tai bentsyyliryhmän ja 1 - 3 ei-kumuloitua kaksoissidosta.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti käytettävien happpojen kanssa muodostetuilla 20 suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Substituentit R1, R2, R3 ja n merkitsevät erityises-; '·· ti seuraavaa: j : R1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fluoril- la, kloorilla, jodilla, nietoksilla, nitrolla, trifluorime- : 25 tyylillä tai hydroksilla, R3 on metyyli ja hydroksi, ‘!!! n on 2 .
• · · * Rengassysteemi kaavan I oikeanpuoleisessa osassa on erityisesti 30
R3 N S R\ N S
Oi XV
35 \NTpj 3 108726
R3 N R3-. N
. \'·
Edullisina pidetään erityisesti yhdisteitä, joissa R1 on edullisesti p-asemassa fluorilla ja kloorilla tai m-asemassa fluorilla tai kloorilla substituoitu fenyyli, 10 R3 on metyyli ja hydroksi, ja rengassysteemi molekyylin oikeanpuoleisessa osassa on johdettu 7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onista, 7- metyyli-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onis- 15 ta, 8- metyyli-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3,]tiatsin-6-onista, 2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidiosta, 2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onista, 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-20 onista tai 2-metyyliamino-3,6-dimetyyli-4(3H)pyrimidinonista.
. Seuraavat yhdisteet mainittakoon erityisen edulli- i : sinä: 6-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-: .·. 25 heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a] pyrimi- din-5-oni, t 6- S- [ekso-6-p-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0] - * heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi- din-5-oni, ‘ ' 30 6-S-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-
I I I
heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-2,3-dihydro-5H-tiatsolo-; [3,2-a] pyrimidin-5-oni, 7- β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0] -heptan-3-yyli]-etyyli-8-metyyli-2H,6H-pyrimido [2,1-b]- V ’ 35 [1,3]tiatsin-6-oni, I 4 108726 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, 3-β- [ekso-6-p-trifluorimetyyli-fenyyli-3-atsabisyk-' lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini- 5 dioni, 3-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-oni, 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-10 heptan-3-yyli]-etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni, 5-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoni, 15 5-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0] — heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jolla on kaava II
20 :'·· (II) J Nu— (CH2) n 1— 1 : .·. 25
• · I
• il · jossa n, R3, X, Y, Z ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Nu on nukleofuginen poistuva ryhmä, annetaan reagoida • · ·
3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisen kanssa, jolla on , kaava III
30 * · R1 v : 35 1 108726 i 5 ( j ossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon hap-poadditiosuolaksi.
5 Nukleofugisena poistuvana ryhmänä Nu tulevat kysee seen edullisesti halogeeniatomit, erityisesti bromi tai kloori.
j Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertin emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läs-10 nä ollessa, sen toimiessa happoa sitovana aineena, iner-tissä liuottimessa, kuten syklisessä tyydyttyneessä eetterissä, erityisesti tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai bentseenihiilivedyssä, kuten tolueenissa tai ksylolis-sa.
15 Reaktio tapahtuu yleensä 20 - 150 °C:n välisessä lämpötilassa, erityisesti 80 - 140 °C:ssa, ja on yleensä päättynyt 1-10 tunnin kuluessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa joko ! kiteyttämällä uudelleen tavanomaisista orgaanisista liuot- 20 timista, edullisesti alemmasta alkoholista, kuten etanolista tai suorittamalla pylväskromatografia.
: '·· Rasemaatit voidaan erottaa enantiomeereiksi yksin- .* : : kertaisella tavalla suorittamalla klassinen lohkaisu opti- sesti aktiivisilla karboksyylihapoilla, esim. viinihappo- | 25 johdannaisilla inertissä liuottimessa, esim. alemmissa ai- • * » · koholeissa.
i
Kaavan I mukaiset vapaat 3-atsabisyklo [3.2.0] hep- i · taanijohdannaiset voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla farmakologisesti käytettävän hapon happoadditiosuolaksi, 30 edullisesti lisäämällä liuokseen ekvivalentti vastaavaa happoa. Farmaseuttisesti käytettäviä happoja ovat esimer-kiksi suolahappo, fosforihappo, rikkihappo, metaanisulfo-nihappo, amidosulfonihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, • oksaalihappo, viinihappo tai sitruunahappo.
! 6 108726
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää neuro-lepteinä eli psykoosien hoidossa käytettävinä lääkeaineina (erityisesti epätyypillisinä), antidepressiivisinä ainei-5 na, rauhoittavina aineina, hypnoottisina aineina, keskushermostoa suojaavina aineina tai lihasrelaksantteina eli lihasjännitystä laukaisevina aineina. Useat mainituista I ominaisuuksista voivat olla yhdistyneenä keksinnön mukai sessa yhdisteessä. Farmakologisen vaikutuksen osoittaminen 10 tapahtuu sekä in vivo että myös in vitro, jolloin aineiden karakterisointi on mahdollista erityisesti, koska niillä j on osittain hyvin korkea ja selektiivinen affiniteetti re septori -alatyyppeihin, esimerkiksi dopamiini D-l-, D2-, D3-, D4-reseptoreihin; serotoniini IA, ID- ja 2-reseptoreihin; 15 alfa 1- ja 2-reseptoreihin; histamiini 1- sekä muskariini-reseptoreihin.
In vivo karakterisoinnissa käytettiin apuna seuraa-via menetelmiä: a) Orientoitumisliikkuvuuteen kohdistuva vaikutus 20 Hiirillä esiintyy uudessa ympäristössä lisääntynyt tä tutkimuskäyttäytymistä, mikä ilmenee motorisen aktivi- : '·· teetin lisääntymisenä. Tätä motorista aktiviteettia mita- * : : taan häkeissä, joissa on valosähköinen puomi 0-30 minuu- tin aikana siitä, kun eläimet (NMRI-naarashiiret) on ase- : 25 tettu häkkeihin. ED50: Annos, joka vähentää motorista ak- tiviteettia 50 %:lla plasebolla käsiteltyihin kontrollei-hin verrattuna.
b) Apomorfiinin vastavaikutus NMRI-naarashiiret saavat 1,21 mg/kg amomorfiinia * * » i · ’ 30 ihon alaiseen kudokseen ruiskutettuna. Amomorfiini johtaa tällä annoksella motoriseen aktivoitumiseen, mikä ilmenee pysyvänä kiipeilynä, jos eläimiä pidetään teräslankahä-keissä. Kiipeily arvioidaan vertailuasteikolla (joka toi- • i nen minuutti 30 minuutin ajan): '* ’ 35 0: Eläimellä on neljä jalkaa maassa * · » » » 7 108726 1: Eläimellä on kaksi jalkaa teräslangassa 2: Eläimellä on neljä jalkaa teräslangassa (kiipeilee). Kiipeily voidaan estää antamalla etukäteen antipsykootti-sia aineita.
5 ED50: Annos, joka estää eläinten kiipeilyaktiviteettia 50- % risesti plasebolla käsiteltyihin kontrolleihin verrattuna.
I c) Metamfetamiinin vastavaikutus NMRI-naarashiiret saavat 1 mg/kg metamfetamiinia 10 suun kautta ja ne asetetaan motorisen aktiviteetin mittausta varten 30 minuutin kuluttua häkkeihin, joissa on valosähköinen puomi (2 eläintä/häkki, 4 häkkiä/annos).
Testiaineet annetaan suun kautta 30 minuuttia ennen metam-fetamiinin antoa. Metamfetamiinin vaikutuksesta tapahtuva 15 aktiviteetin lisääntyminen lasketaan 15 - 60 minuutin aikana siitä, kun eläimet on asetettu mittaushäkkeihin, metamf etamiinikontrollien ja plasebokontrollien välisenä erona ja se asetetaan 100 %:ksi. ED100 on se annos testiainetta, joka lopettaa täydellisesti aktiviteetin lisäänty-20 misen.
d) L-5-HTP:n vastavaikutus » ; '·· Sprague-Dawley-naarasrotat saavat L-5-HTP:tä intra- i : peritoneaalisesti annoksen ollessa 316 mg/kg. Eläimet ke-
i III I
hittävät tämän jälkeen ärsytysoireyhtymän, josta oireet : 25 - for paw treading (käpälille astuminen)
» * I I
- tremor (vapina) i arvioidaan vertailuasteikolla (0 = ei esiinny, 1 = esiin- * * t ‘ tyy kohtalaisesti, 2 = esiintyy selvästi) joka kymmenes minuutti 20 - 60 minuutin aikana L-5-HTPrn annosta.
‘ * 30 L-5-HTP:n annon jälkeen saavutetaan vertailuasteikoksi • * i keskimäärin 17. Testiaineet annetaan suun kautta 60 mi- : nuuttia ennen L-5-HTPm antoa. ED50 on se annos, joka * · alentaa kontrollivertailuasteikkoa keskimäärin 50 %:lla.
Esitetyt menetelmät soveltuvat karakterisoimaan V 1 35 aineet antipsykoottisiksi aineiksi; erityisesti metamfeta- j 8 108726 miinilla aikaansaadun motorisen stimuloinnin estyminen on osoituksena antipsykoottisesta vaikutuksesta. L-5-HTP-oi-reyhtymän estymisen ohella voidaan osoittaa serotoniinin vastavaikutus, ominaisuus, joka on luonteenomainen niin 5 kutsutuille epätyypillisille neurolepteille.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä todetaan näissä testeissä hyvä vaikutus.
! Kaavan (I) mukaisille yhdisteille suoritettiin seu- raavat kokeet, joissa tutkittiin niiden aktiivisuutta D4-; 10 reseptoriin sitoutumisen suhteen. Tuloksista havaitaan, I että yhdisteet ovat erittäin tehokkaita dopamiini-D4-re- septoriantagonisteja. Dopamiini-D4-reseptoriantagonistiak-tiivisuus on tärkeä ominaisuus, koska affiniteetti dopa-miini-D4-reseptoreihin on edullista antipsykoottisen ak-15 tiivisuuden kannalta.
Kokeet suoritettiin käyttäen transfektoituja Cos7-soluja, jotka ilmentävät kloonattuja ihmisen D4-reseptore-i ja. Hajotetut solut suspendoitiin uudelleen inkubointipus- kuriin (50 mM Tris-HCI, pH 7,4), joka sisälsi 5 mM 20 EDTA:ta, 1,5 mM CaCl2, 5 mM KCI, 120 nM NaCl ja 5 mM MgCl2, pitoisuutena 105 solua/määritys. Inkubointi suoritettiin ; 25 °C:ssa käyttäen 50pM [125] spiperonia koeyhdisteen kanssa ί · tai ilman. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin käyttä- en 10'6M haloperidolia. 60 minuutin inkuboinnin jälkeen : .·. 25 sitoutunut ja vapaa radioaktiivisuus erotettiin käyttäen * » » k nopeaa suodatusta GF/B-lasikuitusuodattimien läpi (Whatman, Englanti) ja skatron-solukerääjää (Skatron, Lier, Norja). Suodattimet pestiin kylmällä Tris-HCI-pusku-rilla, jonka pH oli 7,0 ja joka sisälsi 20 mM Tris-pusku-30 ria, 20 mM MgCl2 ja 7 % polyetyleenigrykoli 6000 -yhdis-tettä. Sitoutunut radioaktiivisuus määritettiin Packard ,: 2200 CA-nestekidelaskimella. Ki-arvot (nmol/1) määritet- tiin ei-lineaarisella regressioanalyysillä käyttäen LI-GAND-ohjelmaa.
11 35 Saatiin seuraavat tulokset: 9 108726
Yhdiste, Koe 1 Koe 2 Koe 3 Koe 4 esimerkki ED50 ED50 ED50 Ki ! nro 5 1 4,2 10 1,0 8 2 12,0 7,4 8,3 1,5 38 20,0 18,2 16,8 2,9 38a 13,4 18,1 6,0 1,8 10 40 36,3 23,8 >100 25 81 >100 70,2 > 46 4,5 88 33,8 15,5 13,7 20 90 6,6 7,9 3,4 18 114 11,2 32,1 12,9 1,3 15 137 10,9 8,8 25 2,4 141 7,8 8,0 1,7 1,3 148 14,2 14,7 7,1 1,7 152 8,4 8,3 10,8 6 !l ' -"---..nr.™— i ,τ i i - - f 2 0 ___
Yhdiste (esimerkki nro) Ki * · · i : 1 8 2 1,5 25 38 2,9 • * · "V 38a 1,8 40 25 > · · 81 4,5 88 20 30 90 18 114 1,3 ,*! : 137 2,4 141 1/3 148 1,7 V : 35 152 6 I 10 1 08726 )
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa tavanomaisella tavalla suun kautta tai parenteraalisesti, ruiskeena laskimoon tai lihakseen.
; Annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja 5 painosta sekä antotavasta. Yleensä päivittäinen vaikuttavan aineen annos on noin 1 - 100 mg/painokilo suun kautta tapahtuvassa annossa ja 0,1 - 10 mg/painokilo parenteraa-! lisessa annossa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisissa ga-10 leenisissa antomuodoissa kiinteinä tai nestemäisinä, esimerkiksi tabletteina, kalvotabletteinä, kapseleina, jauheina, rakeina, lääkerakeina, peräpuikkoina, liuoksina, salvoina, emulsiovoiteina tai spraynä. Näitä valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttavat aineet voidaan tällöin 15 työstää tavanomaisten galeenisten apuaineiden, kuten tab letteja sitovien aineiden, täyteaineiden, säilöntäaineiden, tablettien hajotusaineiden, liukenemista säätelevien aineiden, pehmittimien, kostutusaineiden, dispergointlaineiden, emulgaattoreiden, liuottimien, vaikuttavien ainei-20 den vapautumista hidastavien aineiden, antioksidanttien eli hapetuksen estoaineiden ja/tai ponnekaasujen kanssa ; '· (vrt. esim. H. Sucker et ai: Pharmazeutische Technologie, j * Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) . Näin saadut antomuodot , sisältävät vaikuttavaa ainetta normaalisti 1-99 paino- j 25 prosenttia.
I ' i «
Uusien yhdisteiden synteesissä lähtöaineina tarvit- i "J* tavat kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai i t · niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen valmistusmenetelmien mukaisesti vastaavista lähtöaineista.
i f»*·* 30 Kaavan III mukaisia aineita voidaan valmistaa si- i | ten, että amiinille, jolla on kaava ! I t » ! t
Rl^X2^N"R4 (IV)/ I 11 1 08726 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on vety, asetyyli, bentsyyli tai trifluoriasetyyli, suoritetaan fo-tokemiallisesti 2+2 sykloadditio ja mahdollisesti asyyli-tai bentsyyliryhmä lohkaistaan.
5 Fotoreaktio onnistuu hyvin inertissä liuottimessa, edullisesti asetonissa 20 - 80 °C:n välisessä lämpötilassa. Valonlähteeksi soveltuu erityisen hyvin elohopeakor-| keapainelamppu. Mahdollisesti on edullista suorittaa foto- sykloadditio kvartsilaitteistossa typpiatmosfäärissä, mah-10 dollisesti lisäten noin 1 mooli suolahappoa yhtä moolia amiinia kohti.
Fotosykloadditio tapahtuu useimmissa tapauksissa hyvin diastereoselektiivisesti, jolloin saadaan bisyklisiä yhdisteitä III, joilla on ekso-konfiguraatio Rx:een ja 15 R2:een nähden: R2r 20
Molemmat enantiomeerit voidaan eristää puhtaana : ’·’ suorittamalla rasemaattien lohkaisu, esimerkiksi optisesti • · ·,· · aktiivisilla viinihappojohdannaisilla .
Asyyliryhmän lohkaisu onnistuu tunnettujen menetel- • :*: 25 mien mukaisesti. Vastaava koskee bentsyyli ryhmän lohkai- • * · · sua.
Kaavan IV mukaiset amiinit ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa siten, että joko , aldehydin R1-CH0 annetaan reagoida vinyylimagnesiumkloridin
t t I M
30 kanssa allyylialkoholiksi V
- oh (v) * » * j i2 1 08726
tämän jälkeen ryhmitellään uudelleen kloorivedyllä allyy-likloridiksi VI
Cl (VI) 5
ja lopuksi substituoidaan vastaavalla allyyliamiinilla VII
NHR4 (VII)
10 tai kanelialdehydille VIII
i r1/<^^CHO (VIII) suoritetaan suoraan pelkistävä aminointi allyyliamiinilla 15 VII, jossa R4 on vety.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä: A) Lähtöaineiden valmistus: aa) 1-(4-fluori-fenyyli.)-allyylialkoholi 4 litran sekoituskolvi täytettiin typpiatmosfääris-20 sä 1 550 ml :11a (2,0 M) 1,29 M vinyylimagnesiumkloridi- liuosta tetrahydrofuraanissa. Tämän jälkeen tähän lisät-: *·· tiin sekoittaen ja typpiatmosfäärissä 30 minuutin sisällä : 30-35 °C:ssa liuos, jossa oli 222,0 g (1,764 M) 4-fluo- ri-bentsaldehydia tetrahydrofuraanissa, jolloin reaktio-• 25 seos jäähdytettiin jäällä. Reaktioseosta sekoitettiin vie- lä 2,5 tuntia typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Tä-män jälkeen lisättiin sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen 180 ml vettä, imusuodatettiin ja suodatinjäännös pestiin , kolme kertaa 150 ml:11a tetrahydrofuraania. Suodokset yh- •II»· 30 distettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 265,7 g (99 %) tuotetta keltaisenruskeana öljynä.
ab) 3-(4-fluori-fenyyli)-allyylikloridi 273,6 g (1,798 M) 1-(4-fluori-fenyyli)-allyylialko-’·' ’ 35 holia liuotettiin sekoittaen 2 000 ml:aan metanolia. Tämän i 13 1 08726 jälkeen johdettiin 3 tunnin kuluessa 101,0 g (2,770 M) kloorivetyä, jolloin lämpötila kohosi aina 37 °C:seen. Sitten sekoitettiin edelleen 1 tunti. Sen jälkeen kun oli pesty 600 ml :11a jääkylmää vettä ja seoksella, jossa oli 5 150 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta ja 150 ml vettä, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 294,6 g (98 %) ruskeata öljyä.
ac) N-allyyli-N-[3-(4-fluori-fenyyli)-allyyli]- amiini 10 Liuokseen, jossa oli 795,0 g (13,92 M) allyyliamii- nia 360 ml:ssa tolueenia, lisättiin paluujäähdyttäen 25 minuutin sisällä 231,8 g (1,359 M) 3-(4-fluori-fenyyli)-allyylikloridia ja sekoitettiin edelleen vielä 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa. Tämän jälkeen tislattiin 15 10 cm-tislauskolonnin kautta (5 mm lasirenkaat) korkein taan 125 °C:n haudelämpötilassa 1 000 ml. Tislausjäännökseen lisättiin 1 000 ml vettä ja pH saatettiin 38-%:isella suolahapolla arvoon 0,7. Orgaaninen faasi erotettiin ja heitettiin pois. Vesipitoisen faasin pH saatettiin 20 50-%:isella natronlipeällä arvoon 12,7 ja uutettiin tolu-eenilla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin kolonnin . '·. kautta 0,7-1 mbarin paineessa. 120 - 160 °C:n välisessä : haudelämpötilassa saatiin 191,8 g (74 %) vaaleankeltaista ,T: öljyä.
25 ad) ekso-6-(p-fluori)-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]- t · « heptaani » 19,4 g-.aan (102 mmol) N-allyyli-N-[3-(4-fluori-fe- • * i ' nyyli)allyyli]-amiinia 130 ml:ssa asetonia lisättiin 130 ml 10-%:ista suolahappoa sekä 600 mg Michlerin ketonia a
M M I
* ’ 30 ja säteilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa ‘,./ 55 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelampulla : kvartsilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutet- I I t i>(>; tiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välil- . lä. Sitten saatettiin vesipitoisella ammoniakkiliuoksella V : 35 alkaliseksi ja vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Saanto: 19,3 g (99 %), sp. 165 - 166 °C (maleinaatti).
I i4 1 08726
Antipodien erottamiseksi 15,0 g:aan (78,5 mmol) rasemaattia lisättiin liuos, jossa oli 31,7 g (78,5 mmol) j (-)-di-O-toluoyyli-L-viinihappoa 300 ml:ssa kiehuvaa eta- i nolia. Jäähdytettäessä ja sekoittaessa muodostuneet kiteet 5 (13,8 g) imusuodatettiin pesten edelleen etanolilla ja ki teytettiin uudelleen 200 mlrsta etanolia lisäten 200 ml vettä. Vapauttamalla emäs saatiin (+)-antipodi (5,5 g), jonka [a]D = + 97,0° (EtOH, c = 0,969).
Edellä olevasta emäliuoksesta kiteytyi yön aikana 10 14,2 g suolaa, joka kiteytettiin uudelleen 400 ml:sta eta nolia (liukenemattoman aineosan suodattaminen erilleen kiehumislämpötilassa) (haihduttaminen 300 ml:aan). Vapauttamalla emäs saatiin tulokseksi 4,0 g (-)-antipodia, [a]D = - 96,0° (EtOH, c = 0,940) .
15 Ekso-fenyyli-konfiguraatiot osoitettiin röntgenra- kenneanalyysin avulla.
ae) ekso-6-fenyyli-3-atsabisylclo[3.2.0]heptaani 50,0 g:aan (28,9 mmol) N-kinnamyyli-N-allyyliamii-nia 1600 ml:ssa asetonia lisättiin 300 ml 10-%:ista suola-20 happoa ja säteilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpö-tilassa 48 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelam-; pulla kvartsilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktioseos : haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Sitten saatettiin vesipitoisella ammoniak-: .’. 25 kiliuoksella alkaliseksi ja vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaa-niset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet- • · » ‘ tiin.
Saanto: 49,0 g (98 %) viskoosia öljyä, sp. 177 - 178 °C ' ' 30 (maleinaatti).
af) ekso-6,7-difenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaani : 12,0 g:aan (35,4 mmol) ekso-6,7-difenyyli-3-bent- syyli-3-atsabisyklo [3.2.0] heptaania seoksessa, joka koos-• tui 300 mlrsta n-propanolia ja 16 mlrsta vettä, lisättiin V : 35 16,0 g (254 mmol) ammoniumformiaattia sekä 2,0 g palladiu- "· mia (10-%:ista) hiilen pinnalla ja reaktioseosta keitet tiin 4 tuntia paluujäähdyttäen (hiilidioksidin kehittymi- I 15 1 08726 nen). Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatettiin katalysaattorista erilleen, pestiin propanolilla ja metyleenikloridil-la ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin metyleeniklo-ridin ja veden välillä, saatettiin vesipitoisella ammoni-5 akkiliuoksella alkaliseksi ja vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 8,1 g (92 %) tuotetta, jonka sp. oli 140 -142 °C (maleinaatti).
10 ag) N-allyyli-N-3- (3,5-dikloorifenyyli.) -allyyli- amiini 12,0 g:aan (59,7 M) 3,5-dikloorikanelialdehydia 180 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 4,5 ml (60 mmol, 3,4 g) allyyliamiinia sekä 17,0 g natriumsulfaattia ja 15 reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen natriumsulfaatti suodatettiin erilleen, pestiin edelleen metyleenikloridilla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu keltainen öljy liuotettiin 200 ml:aan 1 absoluuttista metanolia, ja tähän lisättiin typpiatmosfää- 20 rissä annoksittain 2,5 g (66,0 mmol) natriumboorihydri-diä. Helposti lämpeävää reaktioseosta sekoitettiin vielä 1 : ’·' tunnin ajan ja tämän jälkeen neutraloitiin 10-%:isella j l/: ; suolahapolla (pH = 7) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäävä jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. j 25 Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä jään-nös puhdistettiin pylväskromatograf isesti (silikageeli, metyleenikloridi + 5 % metanoli).
Saanto: 9,2 g (63 %) keltaista öljyä.
tl**· 30 ah) N-allyyli-2,2,2-trifluori-N-3-(3-pyridyyli)-al- . · · lyyli]-asetamidi
Liuokseen, jossa on 10,0 g (57,5 mmol) N-allyyli-N-3- (3-pyridyyli)-allyyliamiinia ja 10,7 ml trietyyliamiinia ; 100 ml: ssa tetrahydrofuraania, tiputettiin 0 °C:ssa hi- *·' ' 35 taasti 16,1 g (76,6 mmol) trifluoriasetanhydridiä. Sitten ' ’ sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuos kaadettiin 250 ml:aan jäävettä ja I 16 1 08726
S
uutettiin kolme kertaa kulloinkin 150 ml :11a metyyli-tert-.butyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Saanto: 14,3 g (92 %) tummanruskeata öljyä.
5 ai) 2,2,2-trifluori-l-[ekso-6-(3-pyridyyli)-3-atsa- bisyklo[3.2.0]hept-3-yyli]-etanoni 14,0 g (51,8 mmol) N-allyyli-2,2,2-trifluori-N- [3-| (3-pyridyyli)-allyyli]-asetamidia liuotettiin 140 ml:aan asetonia, lisättiin 30 ml 10-%:ista vesipitoista suolahap-10 poa ja säteilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 48 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelampulla duraanilasilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktioliuos haihdutettiin, liuotettiin 150 ml:aan vettä ja pH saatettiin vesipitoisella ammoniakkiliuoksella arvoon 8-9. Vesipi-15 toinen faasi uutettiin kaksi kertaa tert.-butyyli-metyyli-eetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä jäännös fraktioitiin pyiväskromatografiällä (silikageeli, metylee-! nikloridia + 2 % metanoli). Saatiin: 6,2 g (42 %) muuttu- 20 matonta N-allyyli-2,2,2-trifluori-N-[3 -(3-pyridyyli)-ai-lyyli]-asetamidia ja 3,7 g (26 %) 2,2,2-trifluori-1-[ekso-: ’·· 6-(3-pyridyyli)-3-atsabisyklo [3.2.0] hept-3-yyli]-etanonia | | j : tummana öljynä.
. ak) ekso-6-(3-pyridyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]hep- : 25 taani • · t ·
Liuokseen, jossa oli 3,7 g ( 13,7 mmol) 2,2,2-tri-f luori-1- [ekso-6 - (3-pyridyyli) - 3-atsabisyklo [3.2.0] hept-3-yyli]-etanonia 50 ml:ssa etanolia lisättiin 2,5 g kalium-hydroksidi -levysiä. Reaktioliuosta sekoitettiin vielä 2 30 tuntia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen kaadettiin 100 > · ...* ml: aan jäävettä. Vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa tert.-butyyli-metyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
• Saanto: 2,3 g (96 %) keltaista öljyä, jonka sp. oli 202 - '·' ' 35 205 °C (hydrokloridi) .
: Vastaavasti voidaan valmistaa seuraavia aineita: 17 1 08 726 am) ekso-6-(o-fluori-fenyyli)-3-atsabisyklo [3.2.0]-heptaania, sp. 118 - 120 °C (maleinaatti) an) ekso-6-(p-kloori-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania, sp. 152 - 154 °C (maleinaatti) 5 ao) ekso-6-(m-kloori-fenyyli)-3-atsabisyklo [3.2.0]- heptaania, sp. 130 - 132 °C (maleinaatti) ar) ekso-6-(p-nitro-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania, sp. 158 - 160 °C (maleinaatti) at) ekso-6-(p-trifluorimetyyli-fenyyli)-3-atsabi-10 syklo[3.2.0]heptaania, sp. 155 - 156 °C (maleinaatti) aw) ekso-6-(3,5-dikloori-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania, sp. > 250 °C (hydrokloridi) bd) ekso-6-(p-t-butyyli-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania, sp. > 255 °C (hydrokloridi) 15 bg) ekso-6-(p-syaani-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]- heptaania, sp. 168 - 170 °C (maleinaatti) bh) ekso-6-tien-2-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania, sp. 180 - 182 °C (hydrokloridi) bi) ekso-6-tien-3-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaa-20 nia, sp. 143 - 145 °C (hydrokloridi) bk) ekso-6-(5-kloori-tien-2-yyli)-3-atsabisyklo- , [3.2.0] heptaania, sp. 156 - 157 °C (maleinaatti) .
{ B) Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 1 .·. 25 6-fi-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]- heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-din-5-oni-dihydrokloridi ? ” '"©k.
H3CT N 1 : 35 ΐ8 1 08 726 ί 2,5 g:aan (13,1 mmol) ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania 40 ml:ssa ksylolia, lisättiin 3,6 g (26 mmol) 6-(2-kloori-etyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo-I [3,2-a]pyrimidin-5-onia sekä 5,6 g (40 mmol) hienoksi jau- 5 hettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia ja keitettiin hyvin sekoittaen paluujäähdyttäen 11 tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaih-duttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä.
| 10 Vesipitoinen faasi uutettiin edelleen kaksi kertaa metyleenikloridilla ja sitten orgaaninen faasi haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Raakatuote (7,7 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee-li, eluointiaine metyleenikloridi/metanoli 96/4).
15 Vapaa emäs (3,5 g) liuotettiin 150 ml:aan eetteriä, liukenemattomat hiutaleet suodatettiin erilleen ja eette-riliuokseen lisättiin ylimäärä eetteripitoista suolahappoa. Tämän jälkeen kiinteät aineet imusuodatettiin typpi-i atmosfäärissä kylmässä, hydrokloridi pestiin edelleen run- 20 saalia määrällä eetteriä ja suola kuivattiin imusuodatti-messa typpiatmosfäärissä. Eristettiin 3,5 g (60 %) tuotet-: '·· ta x 2 HC1, sp. 222 - 224 °C. Maleinaatti sulaa 133 - | ; f 135 °C:ssa.
Vastaavasti voidaan valmistaa: • 25 la. ( + ) -6-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3 -yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-t iät solo [3,2-a] pyrimidin-5-oni-maleinaattia, sp. 158 - 160 °C, [a]D = + 56,2° (EtOH), , Ib. (-)-6-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 30 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2- ...* a] pyrimidin-5-oni-maleinaattia, sp. 147 - 149 °C, [a]D = - 52,8° (EtOH), 2. 6-β-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0] heptan-; 3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5- ‘ 35 onia, sp. 167 - 168 °C (maleinaatti), I 19 1 08726 3. 6-β-[ekso-6,7-difenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0] hep-tan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 154 - 156 °C, 4. 6-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]- pyrimidin-5-onia, 5. 6-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- ! [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]- pyrimidin-5-onia, sp. 162 - 164 °C (maleinaatti), 10 6. 6-β-[ekso-6-m-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]- I pyrimidin-5-onia, 7. 6-β-[ekso-6-m-hydroksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a]- 15 pyrimidin-5-onia (katso myös esimerkki 49) , sp. 76 - 78 °C, 8. 6-β-(2-[ekso-6-p-amino-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a]-pyrimidin-5-onia (katso myös esimerkki 50), 20 9. 6-β-[ekso-6-p-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a]- ·, '·· pyrimidin-5-onia, sp. 155 - 157 °C (maleinaatti), j ::: 10. 6-β-[ekso-6-p-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a] - j 25 pyrimidin-5-onia, sp. on 168 - 170 °C (maleinaatti) , ,:. 11. 6-β- [ekso-6-p-nitro-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a] -pyrimidin-5-onia, 12. 6-β-[ekso-6-m-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 30 [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a] - ' pyrimidin-5-onia, 13. 6-β-[ekso-6-p-hydroksi-fenyyli-3-atsabisyklo- ,,.: [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli -7-metyyli -5H-tiat solo [3,2-a] - pyrimidin-5-onia (katso myös esimerkki 49) , i 20 1 08726 14. 6-β-[ekso-6-p-trifluorimetyyli-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 187 - 189 °C (maleinaatti), 15. 6-β- [ekso-6-(p-t-butyyli-fenyyli)-3-atsabisyk- 5 lo[3.2.0]heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a]pyrimidin-5-onia, hajoamispiste: 207 - 209 °C (maleinaatti) , 16. 6-β-[endo-6-(p-t-butyyli-fenyyli)-3-atsabisyk-lo [3.2.0]heptan-3-yyli] -etyyli- 7-metyyli -5H-tiatsolo- 10 [3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 131 - 133 °C, 17. 6-β-[ekso-6-(3,4-dikloori-fenyyli-3-atsabisyk- j lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli- 7-metyyli-5H-1iatsolo- [3,2-a]pyrimidin-5-onia, 18. 6-β-[ekso-6-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-atsabi- 15 syklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a]pyrimidin-5-onia, hajoamispiste: 210 - 212 °C (di-hydrokloridi), 19. 6-β-[ekso-6-p-syaani-fenyyli-3-atsabisyklo- : [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a]- 20 pyrimidin-5-onia, sp. 130 - 132 °C, 20. 6-β-[ekso-6-(3,4-dihydroksi-fenyyli)-3-atsabi- .*·.. syklo [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo- j [3,2-a] pyrimidin-5-onia (katso myös esimerkki 49), *·.·. 21. 6-β- [ekso-6-(o-fluori-fenyyli)-3-atsabisyklo- : 25 [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a] - pyrimidin-5-onia, sp. 164 - 165 °C (maleinaatti) , I 22. 6-β- [ekso-6-tien-3-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0] - * 1 » ‘ heptan-3-yyli] -etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo [3,2-a] pyrimi- din-5-onia, ' ”· 30 23. 6-B-[ekso-6-(5-kloori-tien-2-yyli)-3-atsabisyk- lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo-.·, ; [3,2-a] pyrimidin-5-onia, 24. 6-fi-[ekso-6-pyrrol-2-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-:,· ; 35 din-5-onia, 21 1 08726 25 . 6-β-[ekso-6-pyrid-4-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a] pyrimi-din-5-onia, ; 26. 6-β-[ekso-6-pyrid-3-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]- 5 heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-din-5-onia, i 27. 6-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- I [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-2,3-dihydro-5H-ti- atsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 253 - 255 °C, 10 28. 6-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-2,3-dihydro-5H-ti- ! atsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, 29. 6-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,3,7-trimetyyli-5H-tiatsolo- 15 [3,2-a]pyrimidin-5-onia, 30. 6-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 164 - 166 °C (dihydrokloridi x H20) 31. 6-β-[ekso-6-fenyyli-fenyyli-3-atsabisyklo- 20 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin- 5-onia.
Esimerkki 32 I : 7-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- .[3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-8-metyyli-3,4-dihydro-2H, 6H- • 25 pyrimido [2,1-b] [1,3] tiatsin-6-oni-dihydrokloridi • · · · * I· · :* HaC^N^ s ...: 2,5 g:aan (13,1 mmol) ekso-6-p-fluori-fenyyli-3- atsabisyklo [3.2.0] heptaania 40 ml: ssa ksylolia lisättiin 35 3,3 g (13,6 mmol) 7-kloori-etyyli-8-metyyli-2H,6H-pyrimi- I 22 1 08726 i do[2,l-b] [1,3]tiatsin-6-onia sekä 5,0 g (36 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia ja keitettiin hyvin sekoittaen 12 tuntia paluujäähdyttäen.
i | Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaih- 5 duttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä.
Vesipitoinen faasi uutettiin edelleen kaksi kertaa metyleenikloridilla ja sitten orgaaninen faasi haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Raakatuote 10 (5,6 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee- ; li, eluointiaine metyleenikloridi/metanoli 93/7).
Vapaa emäs liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, liukenemattomat hiutaleet suodatettiin erilleen ja eetteri-liuokseen lisättiin ylimäärä eetteripitoista suolahappoa. 15 Tämän jälkeen kiinteät aineet imusuodatettiin typpiatmos-fäärissä kylmässä, hydrokloridi pestiin edelleen runsaalla määrällä eetteriä ja suola kuivattiin imusuodattimessa typpiatmosfäärissä. Eristettiin 3,2 g (52 %) tuotetta x 2 HCl, sp. 120 - 121 °C.
20 Vastaavasti voidaan valmistaa: 33. 7-β-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli] -etyyli-8-metyyli-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido- * ! : ,·. [2,1-b] [1,3] tiatsin-6-onia, | : i ·;·, 34. 7-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- 25 [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-8-metyyli-3,4-dihydro-2H, 6H- • » · "V pyrimido [2,1-b] [1,3] tiatsin-6-onia, * * · *;;; 35. 7-β-[ekso-6-p-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- ’·' * [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-8-metyyli-3,4-dihydro-2H, 6H- pyrimido[2,1-b] [1,3]tiatsin-6-onia, 30 36. 7-β-[ekso-6-p-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- ' *. [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-8-metyyli-3,4-dihydro-2H, 6H- ; pyrimido [2,1-b] [1,3] tiatsin-6-onia, ! 37. 7-β-[ekso-6-m-hydroksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-8-metyyli-3,4-dihydro-2H,6H- 23 1 08726 pyritnido [2 , l-b] [1,3]tiatsin-6-onia (katso myös esimerkki 49) , 38. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoiiinidio-5 nia, sp. 158 - 160 °C, 38a. (+)-3-S-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyk- lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-! dionia, sp. 160 - 162 °C, [e]D = + 88,6° (CH2C12) .
38b. (-)-3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyk- 10 lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 161 - 162 °C, [e]D = - 87,5° (CH2C12) .
! 39. 3-β-[3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli- 2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 158 - 160 °C, 40. 3-β- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan- 15 3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sp. 144 - 146 °C, 41. 3-β-[ekso-6-m-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidio- ! nia, sp. 284 - 286 °C (hydrokloridi), 20 42. 3-β-[ekso-6-p-syaani-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoiiinidio- : ’·· nia, sp. 230 - 232 °C, | 43. 3-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-2,4-(1H, 3H) -kinatsoliinidio- • 25 nia, sp. 183 - 185 °C, 44. 3-β-[ekso-6-p-hydroksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H, 3H)-kinatsoliinidionia, sp. 220 - 223 °C (katso myös esimerkki 49), , 45. 3-β-[ekso-6-p-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- 30 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidio- ··** nia, sp. 187 - 189 °C, 46. 3-β-[ekso-6-m-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- ....: [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidio- nia, sp. 113 - 115 °C, I 24 1 0 8 7 2 6 47. 3-β- [ekso-6-p-nitro-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidio-nia, sp. 209 - 211 °Cf 48. 3-β-[endo-6-p-nitro-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidio- nia, sp. 212 - 214 °C.
Esimerkki 49 3-β-[ekso-6-m-hydroksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni 10
OH
" N 8 O H
4,6 g:aan (11,8 mmol) 3-β-[ekso-6-m-metoksi-fenyy-1 li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)- 20 kinatsoliinidionia 120 ml:ssa metyleenikloridia tiputet tiin 28,5 ml (28,5 mmol) booritribromidia (1 M liuos mety- : ’·· leenikloridissa) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitet- ;tj j tiin yön ajan. Jäähdyttämisen jälkeen tähän lisättiin 100 ml 2 N natronlipeätä, orgaaninen faasi erotettiin ja j 25 vesipitoinen faasi uutettiin edelleen metyleenikloridilla.
Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin 4,7 g raaka-#';.t tuotetta, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (si- likageeli, eluointiaine metyleenikloridi/metanoli 96/4). Saanto: 2,8 g (61 %), sp. 149 - 151 °C (hydrokloridi).
30 Esimerkki 50 3-β- [ekso-6-p-amino-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0]-heptan-3-yyli] -etyyli-2,4- (1H,3H) -kinatsoliinidioni 16,3 g (40,1 mmol) 3-β- [ekso-6-p-nitro-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinat-’·* ‘ 35 soliinidionia liuotettiin 300 ml:aan jääetikkaa, lisättiin I t * t t s 25 1 08726 1,7 g palladiumia hiilen pinnalla (10 %) ja hydrattiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Sen jälkeen kun katalysaattori oli imusuodatettu, emäliuos haih- i ! dutettiin, jäännös liuotettiin 400 ml .-aan vettä, sitten 5 saatettiin konsentroidulla ammoniakilla sekoittaen alkali-seksi ja muodostunut kiinteä aine imusuodatettiin pesten edelleen vedellä. Raakatuote (15,3 g) puhdistettiin pyl-I väskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine metyleeni- kloridi/metanoli 95/5). Saanto: 12,4 g (76 %) , sp. 196 -10 198 °C.
Esimerkki 51 3-β- [ekso-6-p- jodi-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0]hep-tan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni 5,6 g (14,9 mmol) 3-β-[ekso-6-p-amino-fenyyli-3-at-15 sabisyklo [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatso-liinidionia liuotettiin 100 ml:aan puoliksi konsentroitua suolahappoa. Tähän tiputettiin 0-5 °C:ssa liuos, jossa oli 1,05 g (15,0 mmol) natriumnitriittiä 6 ml:ssa vettä ja seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia samassa lämpötilas-20 sa. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 2,5 g (15,0 mmol) kaliumjodidia 12 ml:ssa vettä, jäähaude poistettiin . ja seos kuumennettiin hitaasti hyvin sekoittaen 85 - 90 °- • ι'ι C:seen. 40 minuutin kuluttua jäähdytettiin, lisättiin jää- ! t « · · I ’]·. /vettä, saatettiin konsentroidulla ammoniakilla alkalisek- : .·, 25 si, lisättiin 300 ml metyleenikloridia ja sekoitettiin
• · I
edelleen voimakkaasti. Faasien erotuksen jälkeen vesipi- *' ** toinen faasi uutettiin metyleenikloridilla, yhdistetyt • > · *** orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote (6,0 g) puhdistettiin pyiväskromatografisesti (silikagee-• · 30 li, eluointiaine metyleenikloridi/metanoli 95/5). Saanto: \j 3,2 g (57 %) , sp. 162 - 164 °C.
: 52. 3-β-[ekso-6-p-trifluorimetyyli-fenyyli-3-atsa- • # · bisyklo [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-2,4- (1H, 3H) -kinatso- . liinidioni, sp. 190 - 192 °C, » » * i » » » * t > i 26 1 08726 53 . 3-β- [ekso-6-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-atsabisyk-lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-dioni, sp. 173 - 175 °C, 54. 3-β-[ekso-6-(3,4-dihydroksi-fenyyli)-3-atsabi-5 syklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsolii- nidioni (esimerkin 49 mukainen), 55. 3-β-[ekso-6-(3,5-dikloori-fenyyli)-3-atsabisyk- j lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini- dioni, sp. 189 - 192 °C, 10 56. 3-β-[ekso-6-o-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-dioni, 57. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-8-metyyli-2,4-(1H,3H)-kinat- 15 soliinidioni, sp. 170 - 173 °C, 58. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-kloori-2,4-(1H,3H)-kinatso-liinidioni, sp. 214 - 216 °C, 59. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 20 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-fluori-2,4-(1H,3H)-kinatso- liinidioni, sp. 186 - 188 °C, ! · 60. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3 -atsabisyklo- j ; ; : [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-5-kloori-2,4-(1H,3H)-kinat- I soliinidioni, sp. 194 - 196 °C (maleinaatti) , j 25 61. 3-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- ,[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-6-fluori-2,4-(1H,3H)-kinatso-> liinidioni, sp. 186 - 188 °C, 62. 3-fi-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6-metyyli-2,4-(1H,3H)-kinat- 30 soliinidioni, sp. 166 - 168 °C, 63. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3 -yyli] -etyyli-8-metoksi-2,4 - (1H, 3H) -kinat- , ; soliinidioni, i 27 1 08726 64. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6-trifluorimetyyli-2,4-(1H, - j 3H)-kinatsoliinidioni, ! 65. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-nitro-2,4- (1H,3H)-kinatso liinidioni, 66. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6-nitro-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, 10 67. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-7-amino-2,4 -(1H,3H)-kinatsoliinidioni, 68. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6-amino-2,4-(1H,3H)-kinatso-15 liinidioni, 69. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6-hydroksi-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, sp. 225 - 227 °C, ' 70. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 20 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-5-kloori-2,4-(1H,3H)-kinatso liinidioni, sp. 194 - 196 °C (maleinaatti), : ·· 71. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- j · * [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-6,7-dimetoksi-2,4-(1H,3H)- ! . kinatsoliinidioni, sp. 203 - 205 °C, I;’; 25 72. 3-β-[ekso-6-p-f luori-fenyyli-3-atsabisyklo- * ♦ » · ,:, [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-6,8-dikloori-2,4-(1H,3H)-kin- * * » t atsoliinidioni, 73. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6,7,8-trimetoksi-2,4-(1H,3H)- j » * * * 30 kinatsoliinidioni, sp. 203 - 205 °C, > » . ’ 74. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- ’ ,· [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-1-metyyli-2,4- (1H, 3H) -kinat- ,: soliinidioni, sp. 89 - 90 °C, * I I t 28 1 08726 75. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-1-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinat-soliinidioni, sp. 92 - 95 °C (hydrokloridi), 76. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-l-allyyli-2,4-(1H,3H)-kinat- soliinidioni, 77. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- j [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-1-bentsyyli-2,4-(1H,3H)-kin- atsoliinidioni, sp. 133 - 135 °C, 10 78. 3-γ-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- j [3.2.0]heptan-3-yyli]-propyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidi- I oni, sp. 75 - 77 °C, 79. 3-δ-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-butyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-15 dioni, sp. 157 - 159 °C (maleinaatti), 80. 3-β- [ekso-6-(2-tienyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, sp. 171 - 173 °C, ! 81. 3-β-[ekso-6-(5-kloori-2-tienyyli)-3-atsabisyk- 20 lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, hajoamispiste 176 °C:sta alkaen, : '·· 82. 3-β- [ekso-6-(3-tienyyli) -3-atsabisyklo [3.2.0] - j ·,· - heptan-3-yyli] -etyyli-2,4-(1H, 3H) -kinatsoliinidioni, sp.
! 158 - 159 °C, • 25 83. 3-β-[ekso-6-(3-pyridyyyli)-3-atsabisyklo- .:. [3.2.0] heptan-3 -yyli] -etyyli-2,4 - (1H, 3H) -kinatsoliini- dioni, hajoamispiste 84 °C:sta alkaen, * « · 84. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- , [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-lH-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4- 30 dioni, sp. 230 - 232 °C, 85. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-lH-tieno [2,3-d] pyrimidin-2,4- ··: dioni, 86. 3-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- ’·’ ' 35 [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-lH-tieno [3,4-d] pyrimidin-2,4- ‘ 1 dioni, sp. 180 - 181 °C, ! 29 1 08726 87. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-1-metyyli-1H,3H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2,4-dioni, 88. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-3H-kinatsolin-4 - oni, hajoamispiste 225 °C:sta alkaen (hydrokloridi), 89. 3-S-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metoksi-3H-kinatsolin-4-oni .
10 Esimerkki 90 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin- 4-oni-dihydrokloridi
15 F
i .
h3c^ N
20 1 9 ” 3,0 g:aan (15,7 mmol) ekso-6-p-fluori-fenyyli-3- ;,· · atsabisyklo [3.2.0] heptaania 60 mlrssa ksylolia lisättiin . . : 3,8 g (17 mmol) 3-(2-kloori-etyyli)-2-metyyli-4H-pyrido- • 25 [1,2-a] pyrimidin-4-onia sekä 4,2 g (30 mmol) hienoksi jau- [. hettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia ja kei- tettiin hyvin sekoittaen 11 tuntia paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja . jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesi- 30 pitoinen faasi uutettiin edelleen kaksi kertaa metyleeni-·’ kloridilla ja sitten orgaaninen faasi haihdutettiin, sen : jälkeen kun oli kuivattu natriumsulfaatilla. Raakatuote (7,8 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee-li, eluointiaine metyleenikloridi/metanoli 94/4). Vapaa ·’ ’ 35 emäs (3,4 g) liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, liukenemat- I 30 1 08726 tomat hiutaleet suodatettiin erilleen ja eetteriliuokseen lisättiin ylimäärä eetteripitoista suolahappoa. Tämän jäl-! keen kiinteät aineet imusuodatettiin typpiatmosfäärissä kylmässä, hydrokloridi pestiin edelleen runsaalla määrällä 5 eetteriä ja suola kuivattiin imusuodattimessa typpiatmos-fäärissä. Eristettiin 3,8 g (54 %) tuotetta x 2 HC1, sp. > 250 °C.
! Vastaavasti voidaan valmistaa: 91. 3-S- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0] heptan- I 10 3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, 92. 3-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-onia, 93. 3-β- [ekso-6-m-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- 15 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-4-onia, 94. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,6-dimetyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 59 - 61 (dihydrokloridi), 20 95. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,7-dimetyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 247 - 249 (dihydrokloridi), I _·{ 96. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- I [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-2,8-dimetyyli-4H-pyrido- | 25 [1,2-a] pyrimidin-4-onia, sp. > 250 (dihydrokloridi), 97. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- » s * » [3.2.0] heptan-3 - yyli] -etyyli-2,9-dimetyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onia, hajoamispiste > 208 °C (dihydrokloridi) ,
' ; · M
30 98. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,6,8-trimetyyli-4H-pyrido- :·.· [1,2-a] pyrimidin-4-onia, sp. > 260 °C (dihydrokloridi), * > ....: 99. 3-β- [ekso-6-m-kloori-fenyyli-3- atsabisyklo- ; [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli -2,7-dimetyyli-4H-pyrido- ’ 35 [1,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. > 250 (dihydrokloridi), I 31 1 08726 100. 3-β-[ekso-6-o-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,7-dimetyyli-4H-pyrido- i [1,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 262 - 264 °C (dihydroklori- ' di) , 5 101. 3-β-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hep- tan-3 -yyli] -etyyli-2,8-dimetyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din-4-onia, sp. > 250 (dihydrokloridi), I 102. 3-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli -2,9-dimetyyli-4H-pyrido- 10 [1,2-a]pyrimidin-4-onia, hajoamispiste > 213 °C (dihydro kloridi) , I 103. 3-β-[ekso-6-(5-kloori-tien-2-yyli)-3-atsabi- syklo[3.2.0]heptan-3-yyli] -etyyli-2-metyyli-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-4-onia, 15 104. 3-β-[ekso-6-pyrid-4-yyli-3-atsabisyklo [3.2.0]- heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, 105. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli- 20 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 151 - 153 °C (ma- leinaatti), : ’·· 106. 3-β- [ekso-6-p-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- :: : [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli- 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-onia, • 25 107. 3-β-[ekso-6-p-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- • * * · [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-onia, ‘ * · 108. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-4H-pyrimido[1,2-a]- ! 30 pyrimidin-4-onia, 109. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-2-metyyli-7-kloori-4H-pyrimi- ....: do [1,2 - a] pyrimidin-4-onia, 110. 3-β- [ekso-6 -p- fluori - f enyyli -3 - at sabisyklo- ’ 35 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-7-metyyli-1H,5H-imidatso- [1,2-a]pyrimidin-5-onia, I 32 1 08726 111. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyli-7,8-dihydro-4H,6H-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-onia, i 112. 2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-metyyli-bentsimidatsolia, sp. 166 - 168 °C, 113. l-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- I [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-bentsimidatsolia, sp. 94 96 °C (hydrokloridi), 10 114. l-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2,3-dihydro-bentsimidatsol-2-onia, sp. 122 - 124 °C, 115. 2-[ekso-6-m-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-metyyli-bentsimidatsolia, 15 116. 3-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo-
[3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-indolia, sp. 193 - 195 °C
(hydrokloridi), 117. 3-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-indolia, 20 118. 3-β-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hep- tan-3-yyli]-etyyli-indolia, sp. 104 - 105 °C (hydroklori-. di) , : 119. 3-β-[ekso-6-m-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-indolia, : 25 120. 2 -[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- V [3.2.0]heptan-3-yyli]-metyyli-3,4-dihydro-kinatsolin-4- ’I’,: onia, sp. 152 - 154 °C, t · « ’’ 121. 2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-metyyli-3,4-dihydro-kinatsolin-4-30 tionia, ,,,·* 122. 2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0] heptan- .,: 3-yyli]-metyyli-3,4-dihydro-kinatsolin-4-onia, sp. 147 - .: 14 9 °C, I · 123. 2-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- 35 [3.2.0] heptan-3-yyli] -metyyli-3,4-dihydro-kinatsolin-4 - onia, I 33 1 08726 124. 2-[ekso-6-o-metoksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-metyyli-3,4-dihydro-kinatsolin-4-onia, j 125. 2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-metyyli-4-hydroksi-6-metyyli-pyrimi- diiniä, sp. 174 - 175 °C, 126. 6-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-metyyli-2-metyyli-4-hydroksi-pyrimi-diiniä, sp. 147 - 149 °C (dihydrokloridi), 10 127. 6-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-metyyli-urasiiliä, sp. 201 - 203 °C, 128. 6-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-metyyli-urasiiliä, sp. 183 - 184 °C, 129. 6- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 15 [3.2.0] heptan-3-yyli]-1,2,3,4 -tetrahydro-1,3 -dimetyyli- 2.4- diokso-pyrimidiiniä, sp. 108 - 110 °C (hydrokloridi), 130. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli- 2.4- diokso-pyrimidiiniä, sp. 197 - 199 °C, 20 131. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-dime- : ’* tyyli-2,4-diokso-pyrimidiiniä, sp. 186 - 188 °C, , 132. 5-S-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- I .:: [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3,6-dime- • 25 tyyli-2,4-diokso-pyrimidiiniä, :. 133. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3,6-dime-tyyli-2,4-ditio-pyrimidiiniä, . 134. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 30 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,6-tri- metyyli-2,4-diokso-pyrimidiiniä, sp. 90 - 93 °C (hydroklo-ridi) , • 135. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- .!. [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-tiometyyli-6-metyyli-4(3H)- ' 35 pyrimidinonia, 34 1 08726 136. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-merkapto-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinonia, 137. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 5 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-tiometyyli-3,6-dimetyyli- 4(3H)-pyrimidinonia, sp. 132 - 135 °C (dihydrokloridi), , 138. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-amino-l-metyyli-2,4-diokso-pyrimidiiniä, 10 139. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-amino-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinonia, 140. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-amino-3,6-dimetyyli-4(3H)- 15 pyrimidinonia, sp. 78 - 80 °C, 141. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia, sp. 163 - 165 °C (dihydrokloridi), 142. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 20 [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-dimetyyliamino-4(3H)-pyr imidinonia, 143. 5-β- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- .*. [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3-etyyli-6- ! ··.·. metyyli-4 (3H) -pyrimidinonia, sp. 134 - 137 °C (dihydroklo- ;\.t 25 ridi) , 144. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- ;;; [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-2-amino-3-etyyli-6-metyyli- ·* * 4(3H)-pyrimidinonia, sp. 77 - 80 °C (hydrokloridi), 145. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- · '"· 30 [3.2.0] heptan-3-yyli] -etyyli-2-etyyliamino-3,6-dimetyyli- : 4(3H)-pyrimidinonia, sp. 190 - 191 °C (dihydrokloridi), . 146. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- ! [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-n-propyyliamino-3,6-dime- tyyli-4(3H)-pyrimidinonia, sp. 158 - 160 °C (dihydroklori-35 di) , • 147. 5-fi-[ekso-6-p-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli- I 35 1 08726 ! 4(3H)-pyrimidinonia, hajoamispiste 144 °C:Sta alkaen (di-hydrokloridi x H20) , 148. 5-β-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3 -atsabisyklo- I [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli- 5 4(3H)-pyrimidinonia, sp. 147 - 149 °C (dihydrokloridi), 149. 5-S-[ekso-6-o-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli- ' 4(3H)-pyrimidinonia, sp. 173 - 175 °C (dihydrokloridi), 150. 5-β- [ekso-6-p-trifluorimetyyli-fenyyli-3-atsa- 10 bisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6 - dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia, sp. 86 - 89 °C (dihydrokloridi hajoaa), 151. 5-β-[ekso-6-p-syaani-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli- 15 4(3H)-pyrimidinonia, 152. 5-β-[ekso-6-m-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia, sp. 137 - 138 °C, 153. 5-β-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 20 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli-2-metyyliamino-4-metoksi-6- metyyli-pyrimidiiniä, sp. 70 - 72 °C (tosylaatti). 1 · ·
* ' I I
Claims (4)
- 20 Rl Νμ/Ν __T NH III, • ^ • 1 t . : : jossa ί 25 R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja näin saatu yhdiste muu- ··· tetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon * « * · kanssa happoadditiosuolaksi. t » · 38 1 08726 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara N-substituerade 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivat 5 med formeln I och salter därav med fysiologiskt godtagbara syror, N—(CH2)n--U I I, — 10 z väri R1 är en eventuellt med halogenatomer, C^-alkyl-, tri-fluormetyl-, hydroxi-, C1_4-alkoxi-, cyano- eller nitrogrup-15 per mono- eller disubstituerad fenyl- eller tienylgrupp, n är 0, 1, 2, 3 eller 4, R3 är en väteatom, en hydroxi-, C1_4-alkyl- eller C1.4-alk-oxigrupp, eller tillsammans med den närliggande kolatomen betecknar en C=0- eller C=S-grupp,
- 2. X och Y betecknar kolatomer, CH-, CH2-, NH- eller C^-al- kyl-N-grupper eller kväveatomer, : '·· Z är en direkt bindning, en CO-grupp eller en CH- respek- : : tive CH2-grupp, i vilka en väteatom kan vara utbytt mot en hydroxi-, amino- eller C-^-alkoxigrupp eller en halo-; 25 genatom, och A är en väteatom, en hydroxi-, amino-, merkapto-, C^-alk- * (-;!t ylamino-, di-Ci^-alkylamino-, Cj^^-alkyltio- eller C1.4-alk- * * · oxigrupp eller tillsammans med den närliggande kolatomen betecknar en C=0-grupp, eller tl
- 3. A är en med Y förenad C3.4-alkylengrupp, som kan innehälla ..." en eller tvä icke-kumulerade dubbelbindningar och väri en : CH- eller CH2-grupp kan vara ersatt med en kväve- eller svavelatom eller en NH- eller N-CH3-grupp och varvid ringen ; antingen kan vara monosubstituerad med en fluor- eller '·’ ‘ 35 kloratom eller en metyl-, metoxi-, nitro- eller amino- 39 1 08726 grupp, eller da fräga är om en bensenring, kan denna vara mono-, di- eller trisubstituerad med fluor- eller klorato-mer eller metyl-, trifluormetyl-, nitro-, hydroxi-, met-oxi-, amino-, monometyl- eller dimetylaminogrupper, och 5 väri ringen i högra delen av formeln I vid kväveatomen nr 1 kan bära en C-^-alkyl- eller bensylgrupp och kan innehäl-la 1 - 3 icke-kumulerade dubbelbindningar, I kännetecknat därav, att en förening, som har formeln II 10 R3 . Nu-(CH2)n—I— T II x" - y z 15 där n, R3, X, Y, Z och A betecknar samma som ovan och Nu är en nukleofug avgäende grupp, omsätts med ett 3-azabi-cyklo[3.2.0]heptanderivat, som har formeln III R1
- 20 III _ NH t : där ν’ · R1 betecknar samma som ovan och den sä erhällna föreningen ::: 25 eventuellt omvandlas till ett syraadditionssalt med en ;· fysiologiskt godtagbar syra.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219974 | 1992-06-19 | ||
| DE4219974 | 1992-06-19 | ||
| DE4243287 | 1992-12-21 | ||
| DE4243287A DE4243287A1 (de) | 1992-06-19 | 1992-12-21 | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1993/001438 WO1994000458A1 (de) | 1992-06-19 | 1993-06-08 | N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptanderivate als neuroleptika usw. |
| EP9301438 | 1993-06-08 | ||
| CN93114691 | 1993-12-11 | ||
| CN93114691A CN1039996C (zh) | 1992-06-19 | 1993-12-11 | N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945957A0 FI945957A0 (fi) | 1994-12-19 |
| FI945957A FI945957A (fi) | 1994-12-19 |
| FI108726B true FI108726B (fi) | 2002-03-15 |
Family
ID=36940125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945957A FI108726B (fi) | 1992-06-19 | 1994-12-19 | Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475105A (fi) |
| EP (1) | EP0647231B1 (fi) |
| JP (1) | JP3171258B2 (fi) |
| CN (2) | CN1042133C (fi) |
| AT (1) | ATE157366T1 (fi) |
| AU (1) | AU671130B2 (fi) |
| BG (1) | BG62350B2 (fi) |
| CA (1) | CA2138289C (fi) |
| CZ (1) | CZ288787B6 (fi) |
| DE (2) | DE4243287A1 (fi) |
| DK (1) | DK0647231T3 (fi) |
| ES (1) | ES2107035T3 (fi) |
| FI (1) | FI108726B (fi) |
| GR (1) | GR3025095T3 (fi) |
| HU (1) | HU218911B (fi) |
| IL (1) | IL105989A (fi) |
| NO (1) | NO305176B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ253121A (fi) |
| PH (1) | PH30466A (fi) |
| RU (1) | RU2135503C1 (fi) |
| SG (1) | SG44782A1 (fi) |
| TW (1) | TW408126B (fi) |
| WO (1) | WO1994000458A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA934374B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427648A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4338396A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| US6458821B1 (en) * | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19848521A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen |
| DE19960074A1 (de) * | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Basf Ag | Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen |
| WO2002014295A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-21 | Elena Alexandrovna Izakson | Thiazine derivatives having antibacterial and antiviral action |
| CA2583333C (en) * | 2004-10-14 | 2013-05-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| US20060199768A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Inhibitors of RecA activities for control of antibiotic-resistant bacterial pathogens |
| CA2670116C (en) | 2006-11-22 | 2015-03-10 | Seaside Therapeutics, Llc | Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
| NZ583487A (en) * | 2007-07-27 | 2011-09-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives |
| EP3186242B1 (en) * | 2014-08-29 | 2021-10-06 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| CN112010851A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-12-01 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155668A (en) * | 1960-04-11 | 1964-11-03 | Sterling Drug Inc | 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor |
| US3328390A (en) * | 1962-02-27 | 1967-06-27 | Tri Kem Corp | Certain azabicycloalkane compounds |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| DE3228303A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Elektrische motorregelung |
| US4540318A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-10 | Robert Bosch, Gmbh | Rotary electrical tool with speed control, especially drill |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1992
- 1992-12-21 DE DE4243287A patent/DE4243287A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-08 AT AT93912910T patent/ATE157366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 WO PCT/EP1993/001438 patent/WO1994000458A1/de active IP Right Grant
- 1993-06-08 CZ CZ19943237A patent/CZ288787B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 SG SG1996007476A patent/SG44782A1/en unknown
- 1993-06-08 RU RU95105435/04A patent/RU2135503C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 CA CA002138289A patent/CA2138289C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 ES ES93912910T patent/ES2107035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 EP EP93912910A patent/EP0647231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 DK DK93912910.2T patent/DK0647231T3/da active
- 1993-06-08 DE DE59307217T patent/DE59307217D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 HU HU9403641A patent/HU218911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 US US08/356,178 patent/US5475105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 NZ NZ253121A patent/NZ253121A/en unknown
- 1993-06-08 AU AU43238/93A patent/AU671130B2/en not_active Ceased
- 1993-06-08 JP JP51781793A patent/JP3171258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 IL IL10598993A patent/IL105989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 ZA ZA934374A patent/ZA934374B/xx unknown
- 1993-06-19 CN CN93109449A patent/CN1042133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-11 CN CN93114691A patent/CN1039996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 TW TW082110584A patent/TW408126B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 PH PH47479A patent/PH30466A/en unknown
- 1994-02-28 BG BG98600A patent/BG62350B2/bg unknown
- 1994-12-16 NO NO944892A patent/NO305176B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 FI FI945957A patent/FI108726B/fi active
-
1997
- 1997-10-20 GR GR970402736T patent/GR3025095T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108726B (fi) | Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1036794B1 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| JPWO2005026126A1 (ja) | Ｃｒｆ拮抗剤および二環式複素環化合物 | |
| KR20070088621A (ko) | 코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로(1,5-알파)피리미디닐 유도체 | |
| CZ2005613A3 (cs) | Azolopyrimidiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi | |
| NO310512B1 (no) | 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater | |
| EA009742B1 (ru) | Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение | |
| EP2906221A1 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| US6734185B2 (en) | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists | |
| EP1492793B1 (en) | New-4-(pyrrolopyrimidin-6-yl)benzenesulphonamide derivatives | |
| BG63633B1 (bg) | N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им | |
| JP2006290791A (ja) | アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体 | |
| BG104151A (bg) | 3-ЗАМЕСТЕНИ 3,4,5,7-ТЕТРАХИДРОПИРОЛО [3,4,:4,5] ТИЕНО [2,39г] ПИРИМИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ | |
| KR100254665B1 (ko) | 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체 | |
| EP1200433B1 (en) | C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS | |
| KR101789590B1 (ko) | 신규한 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 TrkA 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| FI98370C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi | |
| SI9300625A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| PL175485B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same |