CZ288787B6 - N-Substituovaný azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát a jeho použití - Google Patents
N-Substituovaný azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288787B6 CZ288787B6 CZ19943237A CZ323794A CZ288787B6 CZ 288787 B6 CZ288787 B6 CZ 288787B6 CZ 19943237 A CZ19943237 A CZ 19943237A CZ 323794 A CZ323794 A CZ 323794A CZ 288787 B6 CZ288787 B6 CZ 288787B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- group
- exo
- methyl
- heptan
- Prior art date
Links
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- -1 N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane Chemical class 0.000 claims description 199
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 44
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CVIBKISSHDMEKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)N(CC)C2=C1 CVIBKISSHDMEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- LETMUHYAZQNEQL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound S1C(CC)=CN2C1=NC(C)=CC2=O LETMUHYAZQNEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1CCC2CCN21 WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- YJJOJBNUDCBRTM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3,6-dimethyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=C(C)N=C(NC)N(C)C1=O YJJOJBNUDCBRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKKRVLCXVRLMMU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 DKKRVLCXVRLMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CS1 IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=CCCl)C=C1 AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYIIBJTIKVPGF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=C(F)C=C1 MBYIIBJTIKVPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKVLOXUKWNLUNA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=C1C=CS2)=O)=O PKVLOXUKWNLUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQUAFCXWPCUDGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound C(C)C1CCN2C(S1)=NC(=CC2=O)C DQUAFCXWPCUDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Bis(dimethylamino)benzophenone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCQJOAKZFIVDM-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)C=1NC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound Cl.C(C)C=1NC2=CC=CC=C2C1 BSCQJOAKZFIVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHRCRZSVBJLHA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)C=1C(N(C(=NC1C)NC)C)=O Chemical compound Cl.Cl.C(C)C=1C(N(C(=NC1C)NC)C)=O JSHRCRZSVBJLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-benzimidazolinone Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC)C2=C1 CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQMACURBNQQID-UHFFFAOYSA-N 1-butylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)N(CCCC)C2=C1 LDQMACURBNQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDALVHHIHIZUQY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trimethoxyquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC(=C(C(=C12)OC)OC)OC)=O)=O WDALVHHIHIZUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPCLOIFWORBJP-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoroquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC(=CC=C12)F)=O)=O QNPCLOIFWORBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLDIIDRJIFICP-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-hydroxyquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC(=CC=C12)O)=O)=O YPLDIIDRJIFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJSQHFEPQJHMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(C)=CC(=O)NC1=O HWJSQHFEPQJHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDKELZTBPEWSU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC(=CC=C12)C)=O)=O HKDKELZTBPEWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSQBVYHLGJWOC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-nitroquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])=O)=O RQSQBVYHLGJWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBZFPVPLNWGTKT-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-fluoroquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=C(C=C12)F)=O)=O BBZFPVPLNWGTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDPSEFHAGRCLG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C(C)N1C=CN2C1=NC(=CC2=O)C MWDPSEFHAGRCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCYJSWKKNULSF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-nitroquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])=O)=O XDCYJSWKKNULSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCWKLRJRRLPBL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-8-methoxyquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=CC(=C12)OC)=O)=O RDCWKLRJRRLPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFRPKKXZVEXEA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-8-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=CC(=C12)C)=O)=O TWFRPKKXZVEXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSQGTAUBSVMBZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethylthieno[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C=2C1=CSC=2)=O)=O AVSQGTAUBSVMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUMICHRQFXDJN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrimidin-6-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C=CN=CN1 JDUMICHRQFXDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(C)=N1 UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZFHKRVXVKBOU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-ethyl-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCN1C(N)=NC(C)=CC1=O ZBZFHKRVXVKBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RYSJGZGNERNLEP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1H-benzimidazole hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)C=1NC2=C(N1)C=CC=C2 RYSJGZGNERNLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXVPPKIGHREJO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NCC2=C1 OMXVPPKIGHREJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFMDBDLIURSOD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=S)C2=C1 MPFMDBDLIURSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTWCBKWTPELCK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1H-pyridin-2-ol Chemical compound CC1(NC=CCC1)O DXTWCBKWTPELCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTRYCWBEAGXLS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-6-methyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)C=1C(N(C(=NC=1C)NC)CC)=O IZTRYCWBEAGXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCCXFINVVHKRJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(=O)N1C RMCCXFINVVHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFFRHQCFMCVIQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)C=C(C)N(C)C1=O OGFFRHQCFMCVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAZKRBHISMWEG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(N(C2=C(C1=O)C=CC=N2)C)=O QFAZKRBHISMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHHIFDIGVENEC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(=O)N(C)C2=C1 BPHHIFDIGVENEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPADSOPDVUAYGG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methoxyquinazolin-4-one Chemical compound C(C)N1C(=NC2=CC=CC=C2C1=O)OC XPADSOPDVUAYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTPNFVIILANHV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 ZKTPNFVIILANHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDRRNMYROMFGT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCN1C(=O)C=C(C)NC1=S FBDRRNMYROMFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=CC1=CC=CC=C1 MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEBKXHFIGGHAR-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrimidin-5-one dihydrochloride Chemical compound C1C(=O)C=NC=N1.Cl.Cl UIEBKXHFIGGHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QAZLESDATKIWGZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-ethylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)=O QAZLESDATKIWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYESCWWMKKCHKO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3,6-trimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=C(C)N(C)C(=O)N(C)C1=O AYESCWWMKKCHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSPMARRNGTFMN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-methoxy-N,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(C)C=1C(=NC(=NC=1C)NC)OC JCSPMARRNGTFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- OSRPAHRCPIGTJZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-ethylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C(N)C=C2C(=O)NC(=O)N(CC)C2=C1 OSRPAHRCPIGTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGAVIXWLAXEGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-ethyl-1-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)C=C(N)N(C)C1=O ZXGAVIXWLAXEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDBAMDLQNRULO-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 MMDBAMDLQNRULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOJIUFIJUGTHDB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1-ethylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=C(C=C12)N)=O)=O KOJIUFIJUGTHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELASANXXMJSKG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethylquinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)NC(=O)N(CC)C2=C1 UELASANXXMJSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTANWUGQJTFBY-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2CCSC2=N1 XVTANWUGQJTFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJKYZNYECUQCF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound C1CCSC2=NC(C)=CC(=O)N21 MJJKYZNYECUQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGHTSWZCKOKBR-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(N(C(=NC=1C)NCCC)C)=O Chemical compound C(C)C=1C(N(C(=NC=1C)NCCC)C)=O QFGHTSWZCKOKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIAGEIATEPBHQS-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C)C1=CN2C(=NC(=CC2)C)S1 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C)C1=CN2C(=NC(=CC2)C)S1 WIAGEIATEPBHQS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QAHVGRZFFIFRFG-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C)N1C(NC(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C)N1C(NC(C2=C(C=CC=C12)Cl)=O)=O QAHVGRZFFIFRFG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GOEQLTJCLUKOFD-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C)N=C(N)N(C)C1=O Chemical compound CCC1=C(C)N=C(N)N(C)C1=O GOEQLTJCLUKOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKYHKUZEKBFAP-CLFYSBASSA-N CCOC(=O)/C=C(/C1C=C(N=C2N1C=CS2)C)\C(=O)O Chemical compound CCOC(=O)/C=C(/C1C=C(N=C2N1C=CS2)C)\C(=O)O VMKYHKUZEKBFAP-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QWLFRQDFSFCNNU-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N1C(=NC2=CC=CC=C2C1=O)C Chemical compound Cl.C(C)N1C(=NC2=CC=CC=C2C1=O)C QWLFRQDFSFCNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAPLDCADRIQQZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N1C(N(C2=CC=CC=C2C1=O)CC)=O Chemical compound Cl.C(C)N1C(N(C2=CC=CC=C2C1=O)CC)=O FOAPLDCADRIQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHXAJLIUILIMF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)C1=C(N=C2N(C1)C=CC(=C2)C)C Chemical compound Cl.Cl.C(C)C1=C(N=C2N(C1)C=CC(=C2)C)C DEHXAJLIUILIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- CHBWQDVGQWGGMS-UHFFFAOYSA-N N1C=NC(CC1=O)=O.Cl Chemical compound N1C=NC(CC1=O)=O.Cl CHBWQDVGQWGGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXAMHNGYGUTFZ-BTJKTKAUSA-N N=1C=NCC(C1)=O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O Chemical compound N=1C=NCC(C1)=O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O DSXAMHNGYGUTFZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002493 climbing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Jsou pops ny N-substituovan azabicyklo[3,2,0]heptanov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n., R.sup.2.n., n, Q, D, R.sup.3.n., A, B, X, Y a Z maj specifick² v²znam. Tyto nov slou eniny jsou ur eny k pou it nap°. jako neuroleptika, antidepresiva, sedativa nebo hypnotika.\
Description
(57) Anotace:
Jsou popsány N-substituované azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, n, Q, D, R3, A, B, X, Y a Z mají specifický význam. Tyto nové sloučeniny jsou určeny k použití např. jako neuroleptika, antidepresiva, sedativa nebo hypnotika.
Z 288787 B6
N——(Ch’i)n—Q (i)
N-Substituovaný azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát a jeho použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových N-substituovaných azabicyklo[3,2,0]heptanových derivátů a jejich použití při potírání nemocí.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že bazicky substituované pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické dusíkaté deriváty mají účinek jako neuroleptika (evropské patentové spisy č. 196 132, 70 053 a 110 435).
Přitom se ukazuje, že vedle dopaminové afinity zvláštní úlohu hraje pozoruhodně vysoká afinita k serotoninovým receptorům.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dosud nepopsané N-substituované azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou substituovanou fenylovou skupinu, n je číslo 0,1,2, 3 nebo 4,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená dohromady se sousedícím atomem uhlíku skupinu vzorce -C=O nebo -C=S,
X a Y značí atomy uhlíku, skupiny vzorce =CH-, -CH2-, -NH- nebo -N-,
I alkyl kde „alkyl“ obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomy dusíku,
Z znamená přímou vazbu, skupinu vzorce -CO-, -CS, =CH- nebo -CH2-, kde atom vodíku je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s
-1CZ 288787 B6 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a přičemž kruh v pravé části obecného vzorce I na atomu dusíku číslo 1 nese alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a popřípadě obsahuje 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, jak jsou vyznačené ve významech substituentů X, Y a Z a doplněné na odpovídající počet symbolem „čárkovaná čára“ vyznačeným v kruhu,
A znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu nebo dohromady se sousedním atomem uhlíku znamená skupinu vzorce -C=O nebo
A společně s Y představuje alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, která obsahuje popřípadě jednu nebo dvě nekumulované dvojné vazby a ve které skupina =CH- nebo CHr~ je popřípadě nahrazena atomem dusíku, atomem síry nebo skupinou =NH- nebo =NCH3- a přičemž kruh je buď popřípadě monosubstituován atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou, nebo v případě benzenového kruhu je tento kruh popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethyovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, a jejich soli s fyziologicky vhodnou kyselinou.
Zvláštní skupinou předmětných sloučenin jsou N-substituované azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce Γ
ď) ve kterém
R1 znamená popřípadě atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo nitroskupinou substituovanou fenylovou, thienylovou nebo pyrrolovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu, n je číslo 1,2,3 nebo 4
Q představuje skupinu obecného vzorce
(a) nebo
X-Z-Y
-2CZ 288787 B6 přičemž kruh
Χ-Ζ-Ϊ ve skupině (a) a (b) popřípadě obsahuje 1 až 3 nekumulované dvojné vazby,
R3 znamená hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu,
X a Y značí atomy uhlíku, skupiny vzorce =CH- nebo atom dusíku, který je popřípadě substituován methylem,
Z znamená přímou vazbu nebo skupinu vzorce -CO-,
A značí atomy vodíku, methylovou skupinu nebo fenylový zbytek, nebo společně sY představuje alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jedna skupina CH2- je popřípadě nahrazena atomem síry a která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, jak jsou vyznačené ve významech substituentů X, Y a Z a doplněné na odpovídající počet symbolem „čárkovaná čára“ vyznačeným v kruhu, a jejich soli s fyziologicky vhodnou kyselinou.
Jinou zvláštní skupinou N-substituovaných azabicyklo[3,2,0]heptanových derivátů podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu, n je číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady se sousedícím atomem uhlíku znamená skupinu vzorce -C=O,
X a Y značí atomy uhlíku, skupiny vzorce =CH-, -CH2-, -NH- nebo -N-,
I alkyl kde „alkyl“ obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomy dusíku,
-3CZ 288787 B6
Z znamená přímou vazbu, skupinu vzorce -CO- nebo =CH- nebo -CH2-, ve kterých atom vodíku je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a
A znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu nebo dohromady se sousedícím atomem uhlíku znamená skupinu vzorce -C=O nebo
A představuje společně sY alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě nekumulované dvojné vazby, a ve které skupina vzorce CH2- je popřípadě nahrazena atomem dusíku, atomem síry nebo skupinou vzorce NH- nebo NCH3, a přičemž kruh je buď popřípadě monosubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo v případě benzenového kruhu tento kruh je popřípadě monosubstituován nebo disubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo aminoskupinou, a ve kterém kruh v pravé části obecného vzorce I na atomu dusíku nese alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, jak jsou vyznačené ve významech substituentů X, Y a Z a doplněné na odpovídající počet symbolem „čárkovaná čára“ vyznačeným v kruhu, a jejich soli s fyziologicky vhodnou kyselinou.
Všechny výše popsané předmětné sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti.
N-Substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, jsou určeny k použití při potírání nemocí. Toto jejich použití je další částí předmětu vynálezu.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Substituenty R*, R2, R3 a n mají zvláště tyto významy:
R1 znamená fenyl, který je popřípadě substituován atomem fluoru, chloru, jodu, methoxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou,
R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená methylovou skupinu a hydroskupinu, n představuje číslo 2.
Kruhový systém v pravé části obecného vzorce I je zvláště tvořen skupinami vzorce
-4CZ 288787 B6
Výhodné jsou obzvláště sloučeniny, ve který
R* znamená fenyl, s výhodou substituovaný v poloze para atomem fluoru a atomem chloru nebo v poloze meta atomem fluoru nebo atomem chloru,
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená methylovou skupinu a hydroskupinu, a kruhový systém v pravé části molekuly je odvozen od
7-methyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu,
7- methyl-2,3-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu,
8- methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1 —b] [ 1,3]thiazin-6-onu,
2,4-( 1 H,3H)-chinazolindionu,
2-methyl-4H-pyridol[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu,
6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[ 1,2-a]pyrimidin—4-onu nebo
2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinonu.
Dále uvedené sloučeniny se jeví jako zvláště výhodné:
6-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl}-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-
a]pyrimidin-5-on,
-5CZ 288787 B6
6-p~(exo-6-p-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl}-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2a]pyrimidin-5-on,
6- p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyI-7-methyl-2,3,-dihydro-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
7- ph-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-8-methyl-2H,6Hpyrimido[2,1—b] [ 1,3]thiazin-6-on,
3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,20]heptan-3-yl)-ethyl-2,3-(lH,3H)-chinazolidon,
3-^-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)chinazolindion,
3-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methyl-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin-4-on,
3-|3-(exo-6-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl4H-pyrÍdo[l ,2-a]pyrimidin-^4-on,
5~P-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methylamino-3,6dimethyl-4(3H)-pyrimidinon a
5-|3-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methylamino-3,6dimethyl-4(3H)-pyrimidinon.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se mohou vyrobit, pokud se sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém n, R3, X, Y, Z a A mají význam uvedený výše a
Nu představuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s 3-azabicyklo[3,2,0]heptanovým derivátem obecného vzorce III
(III), ve kterém
R1 a R2 mají význam uvedený výše, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky snášenlivou kyselinou.
-6CZ 288787 B6
Jako nukleofugní odštěpitelná skupina Nu přichází v úvahu s výhodou atomy halogenu, zvláště atom bromu nebo atom chloru.
Reakce se účelně provádí v přítomnosti inertní báze, jako triethylaminu nebo uhličitanu draselného, jako činidla vázajícího kyselinu, v inertním rozpouštědle, jako cyklickém nasyceném etheru, zvláště tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v uhlovodíku typu benzenu, jako je toluen nebo xylen.
Reakce se provádí zpravidla za teploty od 20 do 150 °C, zvláště od 80 do 140 °C a je obecně ukončena v průběhu 1 až 10 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být činěny buď rekrystalizací z obvyklého organického rozpouštědla, s výhodou z nižšího alkoholu, jako ethanolu, nebo sloupcovou chromatografíí.
Racemáty se mohou dělit na enantiomery jednoduchým způsobem, klasickým štěpením s opticky aktivními karboxykyselinami, jako například deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, například v nižších alkoholech.
Volné 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce I se mohou převést běžným způsobem na adiční soli s kyselinami, které jsou zvolené z farmakologicky přijatelných kyselin, s výhodou předložením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky snášenlivé kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny nacházejí použití jako neuroleptika (zvláště atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, látky chránící centrální nervový systém nebo relaxační prostředky pro svaly. Větší počet z uvedených účinků může nastat při použití kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu. Důkaz farmakologického účinku se dosáhne jak in vivo, tak také in vitro, přičemž charakterizace látek je zvláště možná částečně velmi vysokou a selektivní afinitou k různým typům subsystému receptorů, například dopaminovým Di-, Dt-, D3- a D4-receptorům, serotoninovým 1A-, ID- a 2-receptorům, a-1- a -2-receptorům, histaminovým 1-, stejně jako muskarinovým receptorům.
Pro charakterizaci nových látek in vivo lze použít tyto metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši projevují v novém prostředí vzrůstající pátrací chování, které se projevuje zvýšenou motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří v kleci se světelnou závorou po dobu 0 až 30 minut po vnesení zvířete (samičí myši kmene NMRI) do klece. Hodnota ED50 představuje dávku, která snižuje motorickou aktivitu o 50 %, ve srovnání s kontrolními zvířaty ošetřenými placebem.
b) Apomorfní antagonizmus
Samičí myši kmene NMRI obdrží subkutánně dávku 1,21 mg/kg apomorfinu. Apomorfín vede v této dávce k motorické aktivitě, která se projevuje permanentním šplháním, pokud se zvíře udržuje v kleci z drátěného pletiva. Šplhání se hodnotí podle stupnici uvedené dále (každé 2 minuty během třicetiminutového intervalu):
zvíře má všechny 4 tlapky na podlaze, zvíře má 2 tlapky na drátu, zvíře má 4 tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychoticky účinnou látkou se omezí chování, které se projevuje šplháním.
ED50 představuje dávku, která omezí šplhací aktivitu zvířete o 50 %, ve srovnání s kontrolními zvířaty ošetřenými placebem.
c) Methamfetaminový antagonizmus
Samičí myši kmene NMRI obdrží 1 mg/kg methamfetaminu perorálně a po 30 minut se použijí k měření motorické aktivity v kleci se světelnou závorou (2 zvířata v kleci, 4 klece na dávku). Testovaná látka se podává orálně 30 minut před methafetaminem. Vzestup aktivity způsobený methamfetaminem se vypočítá pro dobu 15 až 60 minut po nasazení zvířat do měřicích klecí jako rozdíl hodnot u myší ovládaných methamfetaminem a myší ovládaných placebem a předpokládá se, že je roven 100 %. ED1Oo je dávka pro testovanou látku, která úplně zruší vzestup aktivity.
d) L-5-HTP antagonizmus
Samičí krysy kmene Sprague-Dawley obdrží intraperitoneálně L-5-HTP v dávce 316 mg/kg. Zvířata na tuto dávku reagují souborem příznaků projevujících rozčílení, z nichž se hodnotí příznaky
- našlapávání na tlapky a
-třes pomocí stupnice (0 = příznaky se neprojevují, 1 = mírné příznaky, 2 = zřetelně výrazné příznaky) každých 10 minut po dobu od 20 do 60 minut po podání dávky L-5-HTP. V průměru se po dávce L-5-HTP dosáhne 17 bodů. Zkušební látka se podává perorálně 60 minut před podáním L-5-HTP. Jako ED50 se vypočítá dávka, která snižuje průměr o 50 % v porovnání s kontrolním stanovením.
U uvedené metody jsou vhodné, aby posloužily k charakterizaci látek jako antipsychotik, zvláště potlačení motorické stimulace vyvolané methamfetaminem má prediktivní platnost pro antipsychotický účinek. Potlačením syndromu vyvolaného L-5-THP se může prokázat účinek antagonistický serotoninu, přičemž je charakteristická jakost účinku, jaká je pro tak zvaná atypická neuroleptika.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají při těchto testech dobrý účinek.
Vynález se proto týká také terapeutického prostředku, který se vyznačuje obsahem sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky snášenlivé adiční soli s kyselinou jako účinné látky, vedle obvyklých nosných a ředicích látek, stejné jako použití nových sloučenin při ošetřování nemocí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně, intravenózně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, stejně jako na druhu aplikace. Denní účinná dávka zpravidla činí přibližně od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální dávce.
Nové sloučeniny se mohou zpracovávat na obvyklé pevné nebo kapalné galenické aplikační formy, například jako na tablety, potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, které nebo spreje. Tyto formy se mohou vyrábět obvyklými způsoby. Přitom se
-8CZ 288787 B6 účinná látka může zpracovávat s obvyklými galenickými pomocnými látkami, jako pojivý tablet, plnivy, konzervačními přísadami, látkami napomáhajícími rozpadu tablet, prostředky regulujícími tekutost, změkčovadly, povrchově aktivními látkami, dispergačními činidly, emulgátory, rozpouštědly, prostředky s retardačními účinky, antioxidačními prostředky a/nebo vynášecími plyny (srov. H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart /1978/). Takto získané aplikační formy obvykle obsahují účinnou látku v množství od 1 až do 99 % hmotnostních.
Sloučeniny obecného vzorce II, potřebné jako výchozí sloučeniny pro syntézu nových sloučeniny, jsou známé látky nebo se mohou syntetizovat podle výrobních způsobů popsaných v literatuře z analogických výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit, jestliže se amin obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
R1 a R2 mají významy uvedené výše a
R4 představuje atom vodíku, acetyl, benzyl nebo trifluoracetyl, podrobí fotochemicky 2+2 cykloadici a nakonec se popřípadě odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
Fotoreakce se dobře podaří v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, za teploty od 20 do 80 °C. Jako zdroj světla se hodí zvláště dobře vysokotlaká rtuťová výbojka. Je popřípadě výhodné, aby se fotocykloadice prováděla v zařízení zhotoveném z křemíku pod dusíkovou atmosférou a popřípadě za přídavku přibližně 1 mol kyseliny chlorovodíkové na 1 mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysoce diastereoselektivně na bicyklické sloučeniny obecného vzorce III s exo-konfigurací, s ohledem na substituenty R1 a R2:
Racemickým štěpením, například s opticky aktivním derivátem kyseliny vinné, se dají izolovat oba čisté enantiomery.
Odštěpení acylové skupiny se daří provádět o sobě známými způsoby. Analogické platí také pro odštěpení benzylové skupiny.
Aminy obecného vzorce IV jsou známé z literatury nebo se mohou vyrobit, pokud se nechá reagovat buď aldehyd obecného vzorce
R'-CHO s vinylmagneziumchloridem na allylalkohol obecného vzorce V
-9CZ 288787 B6 (V),
který se poté přesmykne chlorovodíkem na allylchlorid obecného vzorce VI
(VI) a tato sloučenina se konečně nechá reagovat s odpovídajícím allylaminem obecného vzorce VII
(VII) nebo se skořicový aldehyd obecného vzorce VIII
CHO (VIII) přímo podrobí reduktivní aminaci s allylaminem obecného vzorce VII, ve kterém R4 znamená atom vodíku.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady slouží k objasnění tohoto vynálezu.
A) Výroba výchozích sloučenin aa) Způsob výroby l-(4-fluorfenyl)allylalkoholu
Do míchané baňky o objemu 4 litry se pod dusíkovou atmosférou naplní 1550 ml (2,0 mol) 1,29molámího roztoku vinylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Nato se za míchání a pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 222,0 g (1,764 mol) 4-fluorbenzaldehydu v tetrahydrofuranu za teploty 30 až 35 °C během 30 minut, přičemž reakční násada se chladí ledem. Reakční směs se ještě míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny. Poté se k reakční směsi za míchání a chlazení ledem přidá 180 ml vody a filtrační zbytek se třikrát promyje vždy 150 ml tetrahydrofuranu. Fitráty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 265,7 g sloučeniny ve formě žluto hnědého oleje. Výtěžek odpovídá 99 % teorie.
ab) Způsob výroby 3-(4-fluorfenyl)allylchloridu
273,6 g (1,798 mol) l-(4-fluorfenyl)allylalkoholu se rozpustí za míchání ve 2000 ml methanolu. Poté se do roztoku zavede během 3 hodin 101,0 g (2,770 mol) chlorovodíku, přičemž teplota vystoupí až na 37 °C. Reakční směs se dále míchá po dobu 1 hodiny, poté se promyje 600 ml ledově chladné vody a směsí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 150 ml vody a nato se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 294,6 g hnědého oleje. Výtěžek odpovídá 98 % teorie.
-10CZ 288787 B6 ac) Způsob výroby N-allyl-N-/3-(4-fluorfenyl)allyl/aminu
K roztoku 795,0 g (13,92 mol) allylaminu ve 360 ml toluenu se za varu pod zpětným chladičem přidá během 25 minut 231,8 g (1,359 mol) 3-(4-fluorfenyl)allylchloridu a vše se dále míchá ještě 1 hodinu za teploty varu pod zpětným chladičem. Nakonec se oddestiluje 1000 ml kapaliny na destilační koloně o délce 10 cm (s náplní skleněných kroužků o průměru 5 mm) na lázni o teplotě 125 °C. Destilační odparek se uvede do styku s 1000 ml vody a upraví 38% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 0,7. Organická fáze se oddělí a odloží. Vodná fáze se upraví na hodnotu pH 12,7 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného, extrahuje se toluenem a odpaří. Odparek se destiluje na koloně za tlaku 70 až 100 Pa. Při teplotě lázně 120 až 160 °C se dostane 191,8 g světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.
ad) Způsob výroby exo-6-(p-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]-heptanu 19,4 g (102 mmol)
N-allyl-N-/3-(4-fluorfenyl)allyl/-aminu ve 130 ml acetonu se uvede do styku se 130 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, stejně jako 600 mg Michlerova ketonu a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 55 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení z křemíku za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Výtěžek činí 19,3 g (99 % teorie). Sloučenina má teplotu tání 165 až 166 °C (maleinát).
K rozdělení antipodů se uvede do styku 15,0 g (78,5 mmol) racemátu s roztokem 31,7g (78,5 mmol) kyseliny (-)-di-(O)-toluoyl-L-vinné ve 300 ml vroucího ethanolu. Po ochlazení za míchání se vysrážené krystaly (o hmotnosti 13,8 g) oddělí, promyjí ethanolem a rekrystalují z 200 ml ethanolu za přídavku 200 ml vody. Uvolnění báze poskytne 5,5 g (+)-antipodu s optickou otáčivostí [a]D = -96,0 ° (ethanol, c = 0,940).
exo-Konfigurace fenolu se dokáže pomocí strukturní analýzy provedené rentgenovým zářením.
ae) Způsob výroby exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu
50,0 g (28,9 mmol) N-cinnamyl-N-allylaminu v 1600 ml acetonu se uvede do styku s 300 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 48 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení z křemíku za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Výtěžek činí 49,0 g (98 % teorie) viskózního oleje. Maleinát sloučeniny má teplotu tání 177 až 178 °C.
af) Způsob výroby exo-6,7-Difenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu
K 12,0 g (35,4 mmol) exo-6,7-difenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu, ve směsi 300 ml n-propanolu a 16 ml vody, se přidá 16,0 g (254 mmol) mravenčanu amonného, stejně jako 2,0 g 10% palladia na uhlí a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin (přitom dochází k vývoj i oxidu uhličitého). Po ochlazení se katalyzátor odsaje, promyje propanolem a methylenchloridem a filtrát se odpaří. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 8,1 g (92 % teorie) sloučeniny, jejíž maleát má teplotu tání 140 až 142 °C.
ag) Způsob výroby N-allyl-N-3-(3,5-dichlorfenyl)allylaminu
K 12,0 g (59,7 mol) aldehydu 3,5-dichlorskořicového ve 180 ml methylenchloridu se přidá
4,5 ml (60 mmol, 3,4 g) allylaminu, stejně jako 17,0 g síranu sodného a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Poté se síran sodný odfiltruje, promyje methylenchloridem a
-11CZ 288787 B6 filtrát se odpaří dosucha. Takto získaný žlutý olej se rozpustí ve 200 ml absolutního methanolu a pod dusíkovou atmosférou se po částech přidá 2,5 g (66,0 mmol) natriumborhydridu. Lehce zahřátá směs se míchá ještě jednu hodinu a poté se neutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 7. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbývající odparek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbývající odparek se čistí sloupcovou chromafografíí (na silikagelu, eluování methylenchloridem s obsahem 5 % methanolu). Dostane se 9,2 g žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.
ah) Způsob výroby N-allyl-2,2,2-trifluor-N-/3-(3-pyridyl)-allyl/acetamidu
K roztoku 10,0 g (57,5 mmol) N-allyl-N-3-(3-pyridyl)-allylaminu a 10,7 ml triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu se pomalu přikape 16,1 g (76,6 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové za teploty 0 °C. Reakční směs se dále míchá ještě 2 hodiny za teploty místnosti. Poté se reakční směs vylije na 250 ml ledové vody a třikrát extrahuje vždy 150 ml methyl-terc.-butyletheru. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 14,3 g tmavohnědého oleje. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
ai) Způsob výroby 2,2,2-trifluor-l-/exo~6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]hept-3-yl/ethanonu
14,0 g (51,8 mmol) N-allyl-2,2,2-trifluor-N-/3-(3-pyridyl)a!lyl/acetamidu se rozpustí ve 140 ml acetonu a roztok se uvede do styku s 30 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 48 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení ze skla Duran za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří, vyjme 150 ml vody a upraví vodným roztokem amoniaku na hodnotu pH 8 až 9. Vodná fáze se dvakrát extrahuje terc.-butvlmethyletherem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získaný odparek se zpracuje sloupcovou chromatografií (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu s 2 % methanolu). Získá se 6,2 g (42 % teorie) nezměněného N-allyl-2,2,2trifluor-N-/3-(3-pyridyl)allyl/acetamidu a 3,7 g (26 % teorie) 2,2,2-trifluor-l-/exo_6-(3pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]hept-3-yl/ethanonu jako tmavého oleje.
ak) Způsob výroby exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu
K roztoku 3.7 g (13,7 mmol) 2,2,2-trifluor-l-/exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]hep-3-yl/ ethanonu v 50 ml ethanolu se přidá 2,5 g pelet hydroxidu draselného. Reakční roztok se ještě dále míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a nakonec se vylije na 100 ml ledové vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje terc.-butylmethyletherem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Ve výtěžku činícím 2,3 g (96 % teorie) se získá žlutý olej. Teplota tání hydrochloridu činí 202 až 205 °C.
Obdobným způsobem se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
al) exo-6-(ni-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, am) exo-6-(o-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 118 až 120 °C (maleinát), an) exo-6-(p-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 152 až 154 °C (maleinát), ao) exo-6-(m-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 130 až 132 °C (maleinát), ap) exo-6-(p-methoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, aq) exo-6-(m-methoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, ar) exo-6-(p-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 158 až 160 °C (maleinát), as) exo-6-(ni-nitrofenyl}-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, at) exo-6-(p-trifluormethylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 155 až 156 °C (maleinát), au) exo-6-(m-trifluormethylfenyl)-3-azabicyk!o[3,2,0]heptan, av) exo-6-(3,4-dichlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, aw) exo-6-(3,5-dichlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání > 250 °C (hydrochlorid), ax) exo-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
-12CZ 288787 B6 ay) exo-6-(m-hydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, az) exo-6-(p-hydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, ba) exo-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, bb) exo-6-(p-methylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, bc) exo-6-(m-methylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, bd) exo-6-(p-terc.-butylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání > 255 °C (hydrochlorid), be) exo-6-(m-aminofenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, bf) exo-6-(p-aminofenyl)-3-azabícyklo[3,2,0]heptan, bg) exo-6-(p-kyanfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 168 až 178 °C (maleinát), bh) exo-6-thien-2-yl—3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 180 až 182 °C (hydrochlorid), bi) exo-6-thien~3-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 143 až 145 °C (hydrochlorid), bk) exo-6-(5-chlorthien-2-yl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 156 až 157 °C (maleinát), bl) exo-6-pyrrol-2-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, bm) exo-6-pyrid-4—yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, bn) exo-6-pyrid-2-3-azabicyklo[3,2,0]heptan.
B) Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
Způsob výroby dihydrochloridu 6-|J-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-onu
2,5 g (13,1 mmol) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve 40 ml xylenu se uvede do styku s 3,6 g (26 mmol) 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, jakož i 5,6 g (40 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a vše se vaří pod zpětným chladičem za dobrého míchání po dobu 11 hodin.
ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu.
Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a nato se organická fáze vysuší síranem sodným a dopaří. Surová látka o hmotnosti 7,7 g se čistí sloupcovou chromatografíí (na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4).
Volná báze o hmotnosti 3,5 g se vyjme 150 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a k etherovému roztoku se přidá etherický chlorovodík v přebytku. Tuhá látka se odsaje pod dusíkovou atmosférou za studená, vzniklý hydrochlorid se promyje čistým etherem a sůl se vysuší na nuči pod dusíkovou atmosférou. Izoluje se 3,5 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako dihydrochloridu, který má teplotu tání 222 až 224 °C. Výtěžek odpovídá 60 % teorie. Maleinát má teplotu tání 133 až 135 °C.
-13CZ 288787 B6
Obdobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny, které jsou popřípadě ve formě dále vymezených solí:
a. maleinát (+)-6-|3-(exo-6-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 158 až 160 °C, [a]D = + 56,2 ° (ethanol),
b. maleinát (-)-6-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 147 až 149 °C, [a]D = -52,8 0 (ethanol),
2. maleinát 6-|3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 154 až 156 °C,
3. 6-p-(exo-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)~ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 154 až 156 °C,
4.6~p-/exo-6,7-bis-(p-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
5. maleinát 6-^-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 162 až 164 °C,
6. maleinát 6-|J-(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 149 až 152 °C,
7. 6-fJ-(exo-6-m-hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (viz také příklad 49), teplota tání 76 až 78 °C,
8. 6-P-(2-exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (viz také příklad 50),
9. maleinát 6-p-(exo-6-p-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 155 až 157 °C,
10. maleinát 6-P-(exo-6-p-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-7-methyl5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 168 až 170 °C,
11.6-p-(exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
12. 6~p~(exo-6-m-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on,
13. 6-|}-(exo-6-p-hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (viz také příklad 49),
14. maleinát 6-|3-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 187 až 189 °C,
15. maleinát 6-|3-/exo-6-(p-terc.-butylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota rozkladu 207 až 209 °C,
16. 6-|3-/endo-6-(p-terc.-butylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl-5Hthiazoío[3,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 131 až 133 °C,
-14CZ 288787 B6
17. 6-P-/exo-6-(3,4-dichlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
18. dihydrochlorid 6-|3-7exo-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota rozkladu 210 až 212 °C,
19. 6-|J-(exo-6-p-kyanfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 130 až 132 °C,
20. 6-|3-/exo-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (viz také příklad 49),
21. maleinát 6-|3-7exo-6-(o-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl/ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 164 až 165 °C,
22. 6-|3-(exo-6-thien-3-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2a]pyrimidin-5-on,
23. 6-p~/exo-6-(5-chlorthien-2-yl}-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
24. 6-P~(exo-6-pyrrol-2-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2a]pyrimidin-5-on,
25. 6-p~(ex<>-6-pyrid-4-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
26. 6-|3-(exo-6-pyrid-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
27. 6-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, teplota tání 253 až 255 °C,
28. 6-p-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
29. 6-(3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
30. hydrát dihydrochloridu 6-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu, teplota tání 164 až 166 °C a
31.6-P-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Příklad 32
Způsob výroby dihydrochloridu 7-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1 -b] [ 1,3]thiazin-6-onu
-15CZ 288787 B6
2,5 g (13,1 mmol) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve 40 ml xylenu se uvede do styku s 3,3 g (13,6 mmol) 7-chlorethyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-onu, s 5,0 g (36 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a vše se vaří pod zpětným chladičem za dobrého míchání po dobu 12 hodin.
Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu.
Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a nato se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka o hmotnosti 5,6 g se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 93:7).
Volná báze se vyjme 200 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a k etherovému roztoku se přidá etherický chlorovodík v přebytku. Tuhá látka se odsaje pod dusíkovou atmosférou za studená, vzniklý hydrochlorid se zpracuje s čistým etherem a sůl se vysuší na nuči pod dusíkovou atmosférou. Izoluje se 3,2 g sloučeniny pojmenované ve formě dihydrochloridu, který má teplotu tání 120 až 121 °C. Výtěžek odpovídá 52 % teorie.
Obdobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
33. 7-P~(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H,6Hpyrimido[2,1 —b] [ 1,3]-thiazin-6-on,
34. 7-p--(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyk!o[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-8-methyl-3,4-dihydro2H,6H-pyrimido[2,1 —b] [ 1,3]-thiazin-6-on,
5. 7-f$-(exo-6-p-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-8-methyl-3,4-dihydro2H,6H-pyrimido[2,1—b] [ 1,3]-thiazin-6-on,
36. 7-|3-(exo-6-p-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-8-methyl-3,4dihydro-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]-thiazin-6-on,
37. 7-|3-(exo-6-m-hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-8-methyl-3,4dihydro-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]-thiazin-6-on (viz také příklad 48),
38. 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindon, teplota tání 158 až 160 °C,
38a. (+)-3-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)chinazolindion, teplota tání 160 až 162 °C, [a]D = + 88,6 ° CH2CI2),
38b. (-)-3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)chinazolindion, teplota tání 161 až 162 °C, [a]D = - 87,5 0 (CH2C12),
-16CZ 288787 B6
40. 3-|3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion, teplota tání 144 až 146 °C,
41. 3-p~(exo-6-m-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion,
42. 3-|3-(exo-6-p-kyanfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion, teplota tání 230 až 232 °C,
43. 3-|3-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion, teplota tání 183 až 185 °C,
44. 3-P~(exo-6-p-hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2J0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 220 až 223 °C (viz také příklad 49),
45. 3-|3-(exo-6-p-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 187 až 189 °C,
46. 3-p-(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion, teplota tání 113 až 115 °C,
47. 3-|J-(exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 209 až 211 °C a
48. 3-p-(endo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 212 až 214 °C.
Příklad 49
Způsob výroby 3-|3-(exo-6-m-hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-2,4(1 H,3H)-chinazolindionu
K 4,6 g (11,8 mmol 3-p-(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4(lH,3H)-chinazolindionu ve 120 ml methylenchloridu se přikape 28,5 ml (28,5 mmol) 1molámího roztoku bromidu boritého v methylenchloridu za teploty místnosti a směs se míchá přes noc. Po ochlazení se přidá 100 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se poté extrahuje methylenchloridem. Vysušením a odpařením se dostane 4,7 g surové látky, která se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4). Dostane se 2,8 g sloučeniny, která má teplotu tání 149 až 151 °C (jako hydrochlorid). Výtěžek činí 61 % teorie.
-17CZ 288787 B6
Příklad 50
Způsob výroby 3-[3-(exo-6-paminofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)chinazolindionu
16,3 g (40,1 mmol) 3-|3-(exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4— (lH,3H)-chinazolindionu se rozpustí ve 300 ml ledové kyseliny octové, přidá se 1,7 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje za teploty místnosti a normálního tlaku po dobu 4 hodin. Po odsátí katalyzátoru se matečné louhy odpaří, odparek se vyjme 400 ml vody, za míchání se směs zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a vysrážená tuhá látka se po promytí vodou odsaje. Surová látka o hmotnosti 15,3 g se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5). Dostane se 12,4 g připravované sloučeniny, která má teplotu tání 196 až 198 °C. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.
Příklad 51
Způsob výroby 3-p-(exo-6-p-jodfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-2,4-( 1 H,3H)chinazolindionu
5,6 g (14,9 mmol 3-|3-(exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4(lH,3H)-chinazolindionu se rozpustí ve 100 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. K reakční směsi se za teploty 0 až 5 °C přikape roztok 1,05 g (15,0 mmol) dusitanu sodného v 6 ml vody a násada se ještě míchá za stejné teploty po dobu 20 minut. Nakonec se přidá roztok 2,5 g (15,0 mmol) jodidu draselného ve 12 ml vody, ledová lázeň se odstraní a směs se pomalu zahřívá za míchání až na teplotu 85 až 90 °C. Po 40 minutách se směs nechá ochladit, vnese se do směsi ledu a vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem, přidá se 300 ml methylenchloridu a vše se dále intenzivně míchá. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje methylenchloridem, vysušené organické fáze se spojí a odpaří. Surová látka o hmotnosti 6,0 g se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5). Dostane se 3,2 g vyráběné sloučeniny, která má teplotu tání 162 až 164 °C. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.
Obdobě se vyrobí tyto sloučeniny, které v některých případech jsou ve formě soli:
52. 3-p-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-2,4-( 1 H,3H}~ chinazolindion, teplota tání 190 až 192 °C,
53. 3-β-/εχο-6-(3,4-dichlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion,
54. 3-(3-/exo-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-2,4-( 1 H,3H)~ chinazolindion (analogicky příkladu 49),
55. 3-P~/exo-6-(3,5-dichlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion, teplota tání 189 až 192 °C,
56. 3-P-(exo-6-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion,
57. 3-P-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-8-methyl-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion, teplota tání 170 až 173 °C,
58. 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-chlor-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion,
-18CZ 288787 B6
59. 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-fluor-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion,
60.3- p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-5-chlor-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion,
61. 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6-fluor-2,4-(lH,3H)chinazolindion, teplota tání 186 až 188 °C,
62. 3-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6-methyI-2,4-(lH,3H)chinazolindion, teplota tání 166 až 168 °C,
63. 3-fJ-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-8-methoxy-2,4-(lH,3H)chinazolindion,
64.3- fí-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6-trifluonnethyI-2,43-(3(lH,3H)-chinazolindion,
65. 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-nitro-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion,
66. 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6-nitro-2,4-(lH,3H)chinazolindion,
67. 3-[J-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-7-amino-2,4-(1H,3H)chinazolindion,
68. 3-(3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6-amino-2,4-(lH,3H}chinazolindion,
69. 3-(3-exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6-hydroxy-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion,
70. maleinát 3-P_(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-5-chlor-2,4(lH,3H)-chinazolindionu, teplota tání 194 až 196 °C,
71. 3-(3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6,7-dimethoxy-2,4- (lH,3H}-chinazolindion, teplota tání 203 až 205°C,
72. 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6,8-dichlor-2,4- (1 H,3H)-chinazolindion,
73. 3-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-6,7,8-trimethoxy-2,4- (1 H,3H)-chinazolindion,
74. 3-|J-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l-methyl-2,4-( 1 H,3H)chinazolindion, teplota tání 89 až 90°C,
75. hydrochlorid 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-l-ethyl-2,4(lH,3H)-chinazolindionu, teplota tání 92 až 95 °C,
76. 3-(3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicykIo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l-allyl-2,4-(lH,3H)chinazolindion,
-19CZ 288787 B6
77. 3-fl-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-ethyH-benzyl-2,4(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 133 až 135 °C,
78.3- x-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-propyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 75 až 77 °C,
79.3- £-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-butyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion,
80.3- P-/exo-6-(2-thienyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-( 1 H,3H)-chinazolindion, teplota tání 171 až 173 °C,
81.3- |J-/exo-6-(5-chlor-2-thienyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,4-(lH,3H)chinazolindion, teplota rozkladu od 176 °C,
82. 3-P-/exo-6-(3-thienyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota tání 158 až 159 °C,
83. 3-p-/exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethy 1-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, teplota rozkladu od 84 °C,
84. 3-p~(exo-6-p-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-lH-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion, teplota tání 230 až 232 °C,
85. 3-fJ-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-lH-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion,
86.3- P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-lH-thieno[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion,
87.3- |3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l-methyl-lH,3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
88. hydrochlorid 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl-2-methyl3H-chinazolin-4-onu, teplota rozkladu od 225 °C a
89. 3-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methoxy-3H-chinazolin-4-on.
Příklad 90
Způsob výroby dihydrochloridu 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3yl)ethyl-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-4-onu
-20CZ 288787 B6
3,0 g (15,7 mmol) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu v 60 ml xylenu se uvede do styku se 3,8 g (17 mmol) 3-(2-chlorethyl)-2-methyMH-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-4-onu, stejně jako 4,2 g (30 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a vše se vaří pod zpětným chladičem za dobrého míchání po dobu 11 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se potom dvakrát extrahuje methylenchloridem a nato se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka o hmotnosti 7,8 g se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 94:4). Volná báze o hmotnosti 3,4 g se Vyjme 200 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a k etherovému roztoku se přidá etherický chlorovodík v přebytku. Nato se tuhá látka odsaje pod dusíkovou atmosférou za studená, vzniklý hydrochlorid se zpracuje s čistým etherem a sůl se vysuší na nuči pod dusíkovou atmosférou. Izoluje se 3,8 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě dihydrochloridu, který má teplotu tání vyšší než 250 °C. Výtěžek odpovídá 54 % teorie.
Obdobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny, které jsou v některých případech ve formě solí:
91. 3-p-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,
92. 3-|3-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2a]pyrimidin-4-on,
93.3- p~(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-on,
94. dihydrochlorid 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,6dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu, teplota tání 59 až 61 °C,
95. dihydrochlorid 3-p~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,7dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu, teplota tání 247 až 249 °C,
96. dihydrochlorid 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,8dimethyl-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-^-onu, teplota tání > 250 °C,
97. dihydrochlorid 3-[3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,9dimethyMH-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu, teplota rozkladu > 208 °C,
98. dihydrochlorid 3~P-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,6,8trimethyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu, teplota rozkladu > 260 °C,
99. dihydrochlorid 3~P-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,7dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu, teplota tání > 250 °C,
100. dihydrochlorid 3-|3-(exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,7dimethyl—4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu, teplota tání 262 až 264 °C,
101. dihydrochlorid 3-P~(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,8-dimethyl4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu, teplota tání > 250 °C,
102. dihydrochlorid 3-p~(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,9dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-onu, teplota rozkladu >213 °C,
103.3- p-/exo-6-(5-chlorthien-2-yl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-4Hpyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-4-on,
-21CZ 288787 B6
104. 3-p-(exo-6-pyrid-4-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2a]-pyrimidin-4-on,
105. maleinát 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4~onu, teplota tání 151 až 153 °C,
106. 3-|3-(exo-6-i>-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on,
107. 3-|3-(exo-6-p-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-4-on,
108. 3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-4H-pyrido- [ 1,2-a]-pyrimidin-4-on,
109. 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-7-chloiMHpyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-4-on,
110. 6-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-7-methyl-lH,5H-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-5-on,
111.3-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methyl-7,8-dihydro4H,6H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrimidin-4-on,
112. 2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methylbenzimidazol, teplota tání 166 až 168 °C,
113. hydrochlorid l-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethylbenzimidazolu, teplota tání 94 až 96 °C,
114. l-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on,
115.2-(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methylbenzimidazol,
116. hydrochlorid 3-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethylindolu, teplota tání 193 až 195 °C,
117. 3-p-(2-exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethylindol,
118. hydrochlorid 3-|3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethylindolu, teplota tání 104 až 105 °C,
119. 3-P~-(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethylindol,
120. 2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methyl-3,4-dihydrochinazolin4-on, teplota tání 152 až 154 °C,
121. 2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methyl-3,4-dihydrochinazolin4-thion,
122. 2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, teplota tání 147 až 149 °C,
-22CZ 288787 B6
123. 2-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methyl-3,4-dihydrochinazolin-
4-on,
124. 2-(exo-6-o-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on,
125. 2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin, teplota tání 174 až 175 °C,
126. dihydrochlorid 6-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)methyl-2-methyl-
4-hydroxypyrimidinu, teplota tání 147 až 149 °C,
127. 6-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-methyluracil, teplota tání 201 až 203 °C,
128. 6-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)methyl-uracil, teplota tání 183 až 184 °C,
129. hydrochlorid 6-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydro- l,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidinu, teplota tání 108 až 110 °C,
130. 5-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6methyl-2,4-dioxopyrimidin, teplota tání 197 až 199 °C,
131. 5-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,6dimethyl-2,4-dioxo-pyrimidin, teplota tání 186 až 188 °C,
132. 5-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-3,6dimethyl-2,4-dioxopyrimidin,
133. 5-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-3,6dimethyl-2,4-dithiopyrimidin,
134. hydrochlorid 5-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-l,2,3,4tetrahydro-l,3,6-trimethyl-2,4-dioxopyrimidinu, teplota tání 90 až 93 °C,
135. 5-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-thiomethyl-6-methyl4(3H)-pyrimidinon,
136. 5-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-merkapto-6-methyl4(3H)-pyrimidinon,
137. dihydrochlorid 5-P-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-thiomethyl-3,6-dimethyM(3H)-pyrimidinonu, teplota tání 132 až 135 °C,
138. 5-|3-(exo-6-p~fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6amino-l-methyl-2,4-dioxopyrimidin,
139. 5-[}-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-amino-6-methyl4(3H)-pyrimidinon,
140. 5-(3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-amino-3,6-dimethyl4(3H)-pyrimidinon, teplota tání 78 až 80 °C,
141. dihydrochlorid 5-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl—4(3H)-pyrimidinonu, teplota tání 163 až 165 °C,
-23CZ 288787 B6
142. 5-|J-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-dimethylamino4(3H)-pyriinidinon,
143. 5-p-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methylamino-3ethyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon,
144. hydrochlorid 5-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-mino-3ethyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidinonu, teplota tání 77 až 80 °C,
145. 5-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-ethylainino-3,6dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
146. 5-|3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-n-propylamino-3,6dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
147. dihydrát dihydrochloridu 5-|3-(exo-6-p-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinonu, teplota rozkladu od 144 °C,
148. dihydrochlorid 5-p-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinonu, teplota tání 147 až 149 °C,
149. dihydrochlorid 5-|3-(exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinonu, teplota tání 173 až 175 °C,
150. 5-|3-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl-2-methylamino3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
151. 5-(3-(exo-6-p-kyanfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methylamino-3,6dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
152. 5-|J-(exo-6-m-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methylamino-3,6dimethyl-4(3H)-pyrimidinon a
153. 5-P~(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl-2-methylamino-4methoxy-6-methylpyrimidin.
Následující test byl proveden za účelem ověření vazebné aktivity receptorů. Tabulka ukazuje, že nové sloučeniny jsou velmi účinnými antagonisty receptorů D4 dopaminu. Zkoušky vázací aktivity byly provedeny za použití transfektovaných Cos7 buněk exprimujících klonované lidské D4 receptory:
Rozložené buňky byly resuspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) obsahujícím 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCl2 5 mM KC1, 120 nM NaCl a mM MgCl2, při koncentraci 10’ buněk/zkouška. Inkubace byla prováděna při 25 °C s 50 pM (125I) spiperonu za přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny. Nespecifická vazba byla definována s 10”6 haloperidolem. Po 60 minutách inkubace byla separována vázaná a volná radioaktivita pomocí rychlé filtrace přes GF/B filtry ze skelných vláken (Whatman, England) za použití skatronového sběrače buněk (Skatron, Lier, Norway). Filtry byly promyty studeným Tris-HCl pufrem pH 7,0 obsahujícím 20 mM MgCl2 a 7 % polyethylenglykolu 6000. Vázaná radioaktivita byla určena pomocí scintilačního počítače v kapalině Packard 2200 CA.
Hodnoty Ki (nmol/1) byly určeny nelineární regresní analýzou za použití programu LIGAND.
Byly získány následující výsledky:
-24CZ 288787 B6
| Sloučenina z příkladu provedení | Test 1 ED50 | Test 2 ED50 | Test 3 ED50 | Test 4 Ki |
| 1 | 4,2 | 10 | 1,0 | 8 |
| 2 | 12,0 | 7,4 | 8,3 | 1,5 |
| 38 | 20,0 | 18,2 | 16,8 | 2,9 |
| 38a | 13,4 | 18,1 | 6,0 | 1,8 |
| 40 | 36,3 | 23,8 | > 100 | 25 |
| 81 | >100 | 70,2 | >46 | 4,5 |
| 88 | 33,8 | 15,5 | 13,7 | 20 |
| 90 | 6,6 | 7,9 | 3,4 | 18 |
| 114 | 11,2 | 32,1 | 12,9 | 1,3 |
| 137 | 10,9 | 8,8 | 25 | 2,4 |
| 141 | 7,8 | 8,0 | 1,7 | 1,3 |
| 148 | 14,2 | 14,7 | 7,1 | 1,7 |
| 152 | 8,4 | 8,3 | 10,8 | 6 |
-25CZ 288787 B6
Sloučenina z příkladu Ki
Provedení
| 1 | 8 |
| 2 | 1,5 |
| 38 | 2,9 |
| 38a | 1,8 |
| 40 | 25 |
| 81 | 4,5 |
| 88 | 20 |
| 90 | 18 |
| 114 | 1,3 |
| 137 | 2,4 |
| 141 | 1,3 |
| 148 | 1,3 |
| 152 | 6 |
Čísla látek odpovídají číslům použitým v dříve uvedených příkladech.
Schopnost anatagonismu receptorů D4 dopaminu je velmi důležitá, neboť afinita k dopaminovým D4 receptorům je výhodná pro antipsychotické účinky.
Současné údaje o dopaminových receptorech klasifikovaných jako D4 je striktně přiřazují k etiologii schizofrenie. Existuje názor, že sloučeniny schopné interferovat s těmito receptory, které se u schizofreniků vyskytují v hodnotách šestkách převyšujících normální stav, by mohly být užitečné při léčbě této choroby (Nátuře 1993, 365:441).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou substituovanou fenylovou skupinu, n je číslo 0, 1,2, 3 nebo 4,
-26CZ 288787 B6
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená dohromady se sousedícím atomem uhlíku skupinu vzorce -C=O nebo -C=S,
X a Y značí atomy uhlíku, skupiny vzorce =CH-, -CH2-, -NH- nebo -N-, alkyl kde „alkyl“ obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomy dusíku,
Z znamená přímou vazbu, skupinu vzorce -CO-, -CS, =CH- nebo -CH2-, kde atom vodíku je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a přičemž kruh v pravé části obecného vzorce I na atomu dusíku číslo 1 nese alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a popřípadě obsahuje 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, jak jsou vyznačené ve významech substituentů X, Y a Z a doplněné na odpovídající počet symbolem „čárkovaná čára“ vyznačeným v kruhu,
A znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu nebo dohromady se sousedním atomem uhlíku znamená skupinu vzorce -C=O nebo
A společně s Y představuje alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, která obsahuje popřípadě jednu nebo dvě nekumulované dvojné vazby a ve které skupina =CH- nebo CH2- je popřípadě nahrazena atomem dusíku, atomem síry nebo skupinou =NH- nebo =NCH3- a přičemž kruh je buď popřípadě monosubstituován atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou, nebo v případě benzenového kruhu je tento kruh popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethyovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, a jeho sůl s fyziologicky vhodnou kyselinou.
2. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát podle nároku 1 obecného vzorce Γ
ď) ve kterém
R1 znamená popřípadě atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo nitroskupinou substituovanou fenylovou, thienylovou nebo pyrrolovou skupinu,
-27CZ 288787 B6
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu, n je číslo 1,2, 3 nebo 4
Q představuje skupinu obecného vzorce (a) nebo přičemž kruh
X-Z-Y ve skupině (a) a (b) popřípadě obsahuje 1 až 3 nekumulované dvojné vazby,
R3 znamená hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu,
X a Y značí atomy uhlíku, skupiny vzorce =CH- nebo atom dusíku, který je popřípadě substituován methylem,
Z znamená přímou vazbu nebo skupinu vzorce -CO-,
A značí atomy vodíku, methylovou skupinu nebo fenylový zbytek, nebo společně sY představuje alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jedna skupina CHr- je popřípadě nahrazena atomem síry a která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, jak jsou vyznačené ve významech substituentů X, Y a Z a doplněné na odpovídající počet symbolem „čárkovaná čára“ vyznačeným v kruhu, a jeho sůl s fyziologicky vhodnou kyselinou.
3. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu,
-28CZ 288787 B6 n je číslo 0, 1,2, 3 nebo 4,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady se sousedícím atomem uhlíku znamená skupinu vzorce -C=O,
X a Y značí atomy uhlíku, skupiny vzorce =CH-, -CHr-, -NH- nebo -N-,
I alkyl kde „alkyl“ obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atomy dusíku,
Z znamená přímou vazbu, skupinu vzorce -CO- nebo =CH- nebo -CH2-, ve kterých atom vodíku je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a
A znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé aíkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem fluoru nebo chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu nebo dohromady se sousedícím atomem uhlíku znamená skupinu vzorce -C=O nebo
A představuje společně s Y alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě nekumulované dvojné vazby, a ve které skupina vzorce CH2- je popřípadě nahrazena atomem dusíku, atomem síry nebo skupinou vzorce NH- nebo NCH3, a přičemž kruh je buď popřípadě monosubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo v případě benzenového kruhu tento kruh je popřípadě monosubstituován nebo disubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo aminoskupinou, a ve kterém kruh v pravé části obecného vzorce I na atomu dusíku nese alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, jak jsou vyznačené ve významech substituentů X, Y a Z a doplněné na odpovídající počet symbolem „čárkovaná čára“ vyznačeným v kruhu, a jeho sůl s fyziologicky vhodnou kyselinou.
4. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, k použití při potírání nemocí.
5. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát podle nároku 2 obecného vzorce Γ, kde jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam, k použití při potírání nemocí.
6. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam, k použití při potírání nemocí.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219974 | 1992-06-19 | ||
| DE4243287A DE4243287A1 (de) | 1992-06-19 | 1992-12-21 | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| CN93114691A CN1039996C (zh) | 1992-06-19 | 1993-12-11 | N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ323794A3 CZ323794A3 (en) | 1995-05-17 |
| CZ288787B6 true CZ288787B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=36940125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943237A CZ288787B6 (cs) | 1992-06-19 | 1993-06-08 | N-Substituovaný azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát a jeho použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475105A (cs) |
| EP (1) | EP0647231B1 (cs) |
| JP (1) | JP3171258B2 (cs) |
| CN (2) | CN1042133C (cs) |
| AT (1) | ATE157366T1 (cs) |
| AU (1) | AU671130B2 (cs) |
| BG (1) | BG62350B2 (cs) |
| CA (1) | CA2138289C (cs) |
| CZ (1) | CZ288787B6 (cs) |
| DE (2) | DE4243287A1 (cs) |
| DK (1) | DK0647231T3 (cs) |
| ES (1) | ES2107035T3 (cs) |
| FI (1) | FI108726B (cs) |
| GR (1) | GR3025095T3 (cs) |
| HU (1) | HU218911B (cs) |
| IL (1) | IL105989A (cs) |
| NO (1) | NO305176B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ253121A (cs) |
| PH (1) | PH30466A (cs) |
| RU (1) | RU2135503C1 (cs) |
| SG (1) | SG44782A1 (cs) |
| TW (1) | TW408126B (cs) |
| WO (1) | WO1994000458A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA934374B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427648A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4338396A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19836406A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19848521A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen |
| DE19960074A1 (de) * | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Basf Ag | Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen |
| WO2002014295A1 (fr) * | 2000-08-16 | 2002-02-21 | Elena Alexandrovna Izakson | Derives de thiazines de la formule generale (1) manifestant une action antibacterienne et antivirale |
| ATE520659T1 (de) * | 2004-10-14 | 2011-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf die modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechenden erkrankungen geeignete azabicycloheptylverbindungen |
| US20060199768A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Inhibitors of RecA activities for control of antibiotic-resistant bacterial pathogens |
| HUE032743T2 (en) | 2006-11-22 | 2017-10-30 | Clinical Res Ass Llc | A method for treating Down syndrome, fragilis X syndrome and autism |
| CN101874028B (zh) * | 2007-07-27 | 2012-11-14 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 2-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物 |
| MX389591B (es) | 2014-08-29 | 2025-03-20 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA |
| CN112010851A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-12-01 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 |
| MX2023010719A (es) * | 2021-03-17 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de tiazolopirimidinona. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155668A (en) * | 1960-04-11 | 1964-11-03 | Sterling Drug Inc | 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor |
| US3328390A (en) * | 1962-02-27 | 1967-06-27 | Tri Kem Corp | Certain azabicycloalkane compounds |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| SU1004389A1 (ru) * | 1981-07-29 | 1983-03-15 | Институт Органической Химии Ан Усср | Способ получени производных тиазоло/3,4-а/пиримидинов |
| US4540318A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-10 | Robert Bosch, Gmbh | Rotary electrical tool with speed control, especially drill |
| DE3228303A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Elektrische motorregelung |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1992
- 1992-12-21 DE DE4243287A patent/DE4243287A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-08 DK DK93912910.2T patent/DK0647231T3/da active
- 1993-06-08 RU RU95105435/04A patent/RU2135503C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 HU HU9403641A patent/HU218911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 NZ NZ253121A patent/NZ253121A/en unknown
- 1993-06-08 DE DE59307217T patent/DE59307217D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 AT AT93912910T patent/ATE157366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 AU AU43238/93A patent/AU671130B2/en not_active Ceased
- 1993-06-08 ES ES93912910T patent/ES2107035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 SG SG1996007476A patent/SG44782A1/en unknown
- 1993-06-08 US US08/356,178 patent/US5475105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 CA CA002138289A patent/CA2138289C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 CZ CZ19943237A patent/CZ288787B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 EP EP93912910A patent/EP0647231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 WO PCT/EP1993/001438 patent/WO1994000458A1/de not_active Ceased
- 1993-06-08 JP JP51781793A patent/JP3171258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 IL IL10598993A patent/IL105989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 ZA ZA934374A patent/ZA934374B/xx unknown
- 1993-06-19 CN CN93109449A patent/CN1042133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-11 CN CN93114691A patent/CN1039996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 TW TW082110584A patent/TW408126B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 PH PH47479A patent/PH30466A/en unknown
- 1994-02-28 BG BG098600A patent/BG62350B2/bg unknown
- 1994-12-16 NO NO944892A patent/NO305176B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 FI FI945957A patent/FI108726B/fi active
-
1997
- 1997-10-20 GR GR970402736T patent/GR3025095T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288787B6 (cs) | N-Substituovaný azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát a jeho použití | |
| US6218400B1 (en) | Treatment method using a cGMP-Specific PDE inhibitor | |
| PL170736B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PL | |
| CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK168499A3 (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| HU204815B (en) | Process for producing 2-(1-piperazinyl)-4-phenyl-cycloalkanepyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CY1595A (en) | Gamma-carbolines | |
| HUP9904107A2 (hu) | 3-Szubsztituált-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk | |
| JP2002114789A (ja) | アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用 | |
| KR20010101442A (ko) | 대뇌 허혈증의 예방 및 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 | |
| BG63633B1 (bg) | N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им | |
| WO2002024662A1 (en) | New benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| HU226687B1 (en) | N-(triazolylmethyl)-piperazine derivatives with neurokinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK1052000A3 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| DK141289B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner, eller syreadditionssalte deraf. | |
| JP3274454B2 (ja) | 新規なシアノインドールセロトニン再取り込み阻害化合物、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| KR100254665B1 (ko) | 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체 | |
| US3578666A (en) | Substituted imidazolines,pyrimidines and diazepines | |
| SI9300625A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| US6458821B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| PL175485B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu | |
| CZ283499B6 (cs) | Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
| HRP931499A2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their production and use | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020608 |