NO310512B1 - 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater - Google Patents

5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO310512B1
NO310512B1 NO19983244A NO983244A NO310512B1 NO 310512 B1 NO310512 B1 NO 310512B1 NO 19983244 A NO19983244 A NO 19983244A NO 983244 A NO983244 A NO 983244A NO 310512 B1 NO310512 B1 NO 310512B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichlorophenyl
thiazolo
dimethylaminoethyl
denotes
methyl
Prior art date
Application number
NO19983244A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983244D0 (no
NO983244L (no
Inventor
Geo Adam
Sabine Kolczewski
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO983244D0 publication Critical patent/NO983244D0/no
Publication of NO983244L publication Critical patent/NO983244L/no
Publication of NO310512B1 publication Critical patent/NO310512B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører 5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidinderivater med den generelle formel
hvor
R<1> betegner, lavere alkyl, eller benzyl,
R<2> betegner lavere alkyl, lavere alkoksy,
-0(C02)nN(R1<3>) (R14) , - (CH2) nN (R13) (R<14>) eller
-<N>(<R15>)<->(CH2)nN(R<13>) (R14) ,
R3-R<12> betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere
alkoksy, nitro, eller benzyloksy, eller
R<6> og R<7> sammen betegner en benzenring,
R13-R<15> betegner hydrogen, lavere alkyl og
n betegner 1-5,
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Disse forbindelsene og deres salter er nye og utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper.
Det er blitt funnet at forbindelsene med den generelle
formel I er metabotropiske glutamatreseptorantagonister og/eller -agonister.
I sentralnervesystemet (CNS) skjer transmisjonen av stimuli ved interaksjonen av en nevrotransmitter, som sendes ut av et nevron, med en nevroreseptor.
L-glutaminsyre, den mest vanlige forekommende nevro-transmittøren i CNS, spiller en kritisk rolle i et stort antall fysiologiske prosesser. De glutamat-avhengige stimulireseptorene er delt i to hovedgrupper. Den første hovedgruppen danner ligandkontrollerte ionekanaler. De metabotropiske glutamatreseptorene (iriGluR) tilhører den andre hovedgruppen og, videre, tilhører de familien av G-protein-koblede reseptorer.
På det nåværende tidspunkt er åtte forskjellige medlemmer av disse mGluR kjent og av disse har noen til og med under-typer. På basis av strukturelle parametre, de forskjellige innflytelsene på syntesen av sekundær metabolitter og den ulike affiniteten for lavmolekylære kjemiske forbin-delser, kan disse åtte reseptorene underdeles i tre under-grupper: MGluRl og mGluR5 tilhører gruppe I, mGluR2 og mGluR3 tilhører gruppe II og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III.
Metabotropiske glutamatreseptorer som tilhører den andre gruppen kan brukes til behandlingen eller forebyggingen av akutte og/eller kroniske nevrologiske forstyrrelser slik som begrenset hjernefunksjon forårsaket av "bypass"-operasjoner eller transplantasjoner, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargsskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi.
Andre behandlebare indikasjoner i denne sammenheng er Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amytrofisk lateral sklerose (ALS), dementia forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, kognitive forstyrrelser, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter samt tilstander som fører til glutamat-deficiente funksjoner, slik som for eksempel muskelspasmer, konvulsjoner, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, kronisk smerte, dyskinesi, depresjoner og smerter.
Målet med den foreliggende oppfinnelsen er forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter per se og som farmasøytisk aktive substanser, deres fremstilling, medikamenter og farmasøytiske sammensetninger basert på en forbindelse i overensstemmelse med oppfinnelsen samt anvendelsen av forbindelser i overensstemmelse med oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament effektivt for å kontrollere eller forebygge sykdommer av den tidligere nevnte sorten.
Målene for oppfinnelsen er videre, de nye forbindelsene med formel
hvori R<1->!*<7> har betydningene gitt tidligere, som er inter-mediater i fremstillingen av forbindelsene med formel I.
Oppfinnelsen omfatter alle stereoisomere former i tillegg til racematene.
Begrepet "lavere alkyl" brukt i den foreliggende oppfinnelsen betegner rettkjedet eller forgrenet mettede hydro-karbonresiduer med 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl og lignende.
Begrepet "lavere alkoksy" betegner et lavere alkylresidu i betydning av den foregående definisjonen bundet via et oksygenatom.
Begrepet "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farma-søytisk akseptable salter kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel
med et a-bromacetaldehyd med formelen
og, hvis ønskelig, å konvertere en funksjonell gruppe i en forbindelse med formel I til en annen funksjonell gruppe og, hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Spesielt kan nitrogrupper i forbindelser med formel I hydrogeneres til aminogrupper eller aminogrupper kan alkyleres til lavere alkylamino eller di-lavere-alkyl-aminogrupper eller hydroksygrupper kan bli alkylert.
I overensstemmelse med oppfinnelsen reageres et passende substituert a-bromacetaldehyd med formel III, for eksempel a-brom-2,6-diklorfenyl-actaldehyd, med et egnet tiokso-pyrimidin med formel II, for eksempel (RS)-l-[4-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]etanon. Reaksjonen skjer ved romtemperatur innen 60-70 timer i et inert løsemiddel, for eksempel i tetrahydrofuran
(THF), eller i acetonitril. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til ca. 0°C varmes det separerte faste stoffet med konsentrert eddiksyre i flere timer og renses med kjente fremgangsmåter.
Nitrogrupper tilstede kan hydrogeneres til aminogrupper ifølge metoder kjent per se. Hydrogeneringen utføres fortrinnsvsis med Raney-nikkel ved romtemperatur under normalt trykk, der klor ikke er tilstede i molekylet.
Alkyleringen av aminogrupper kan beleilig utføres som følgende: En forbindelse med generell formel I, som inneholder en aminogruppe, løses for eksempel i acetonitril og behandles med formaldehyd og NaBH3CN. Etter justering til pH 6 med for eksempel iseddik gjentas denne prosedyren, hvorved en metylaminoforbindelse med formel I oppnås etter en reaksjonstid på ca. 2 timer. En annen fremgangsmåte omfatter behandling av en forbindelse med formel I som inneholder en aminogruppe med for eksempel maursyreestere og etterfølgende hydrogenering i en BH3-THF-oppløsning.
Alkyleringen av en hydroksygruppe kan utføres ifølge generelt familiære metoder. Dimetylsulfat kan beleilig brukes som alkyleringsmidlet for en metylering. Dette kan utføres ved å løse forbindelsen som skal alkyleres, i et egnet løsemiddel, for eksempel toluen, og behandle med dimetylsulfat, tetrabutylammoniumhydrogensulfat og en natriumhydroksidløsning og røre intensivt. Reaksjons-betingelsene kan varieres ifølge henholdsvis alkyleringsmidlet og forbindelsen som skal alkyleres.
De farmasøytisk akseptable saltene kan fremstilles enkelt ifølge metoder kjent per se og ved å ta i betraktning naturen til forbindelsen som skal konverteres til et salt. Uorganiske og organiske syrer slik som for eksempel salt-syre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende er egnet for dannelsen av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I. Forbindelser som inneholder alkalimetaller eller alkalijordmetaller, for eksempel natrium, kalium, kalsium, magnesium eller lignende, basiske aminer eller basiske aminosyrer er egnet for dannelsen av farmasøytisk akseptable salter av sure forbin-delser .
De følgende skjemaer gir en oversikt over fremstillingen av forbindelsene med formel I som starter fra forbindelsene med formel IV, V og VI. Intermediatene med formel II er nye. a-bromacetaldehydene kan fremstilles ifølge DS 3,660,418. Fremstillingen av representative forbindelser med formel I er beskrevet i detalj i eksempel 1-27.
Substituentene har betydningen gitt tidligere.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er, som allerede nevnt over, metabotropiske glutamatreseptorantagonister og kan brukes for behandlingen eller forhindringen av akutte og/eller kroniske nevro-logiske sykdommer, slik som begrenset hjernefunksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantasjoner, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargsskader, hodeskader, hypoxi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Andre behandlebare indikasjoner er Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, ALS, dementia forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, kognitive sykdommer, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter samt tilstander som leder til glutamat-deficiente funksjoner, slik som for eksempel muskelspasmer, konvulsjoner, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, kroniske smerter, dyskinesi, depresjoner og smerter.
Bindingen av forbindelsene med formel I i overensstemmelse med oppfinnelsen til gruppe II metabotropiske glutamatreseptorer ble bestemt in vitro. Preparasjonene ble undersøkt i overensstemmelse med testen gitt her.
GTP y<35>S-testen ble brukt for å bestemme affiniteten av en forbindelse til gruppe II mGluR. Disse ble stimulert med 10 HM 1S,3R-ACPD.
Ki-verdiene av forbindelsene testet er gitt. Ki-verdiene er definert med følgende formel:
hvor ICS0-verdiene er de konsentrasjonene av forbindelsene testet i jiM ved hvilke 50% av effekten av 1S,3R-ACPD antagoniseres. [L] er konsenterasjonen av 1S,3R-ACPD og
ECS0-verdien er konsentrasjonen av 1S,3R-ACPD i \ iM som gir ca. 50% stimulering.
Forbindelsene beskrevet i eksemplene 1-27 har aktiviteter av Ki=l-20 uM.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan brukes som medikamenter, for eksempel i form av farmasøytiske preparater. Farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, drops, harde og bløte gela-tinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administrasjonen også effektueres rektalt, for eksempel i form av stikkpiller, eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærerstoffer for fremstillingen av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse og derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter og lignende kan brukes, for eksempel, som slike bærerstoffer for tabletter, belagte tabletter, drops og harde gelatinkapsler. Egnede bærerkapsler for myke gelatinkapsler er, for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, semifaste og flytende polyoler og lignende; avhengig av naturen til den aktive substansen er imidlertid vanligvis ingen bærerstoffer krevet i tilfelle av myke gelatinkapsler. Egnede bærerstoffer for fremstillingen av løsninger og siruper er, for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertert sukker, glukose og lignende. Hjelpestoffer, slik som alkoholer, polyoler, glyseroler, vegetabilske oljer og lignende, kan brukes i vandige injeksjonsløsninger av vannløselige salter av forbindelsene med formel I, men er som regel ikke nød-vendig. Egnede bærerstoffer for stikkpiller er, for eksempel, naturlige eller hardnede oljer, vokser, fett, semifly-tende eller flytende polyoler og lignende.
I tillegg kan de farmasøytiske preparatene inneholde konserveringsmidler, løsemidler, stabilisatorer, fukte-midler, emulgatorer, søtnere, fargestoffer, smaksstoffer, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle substanser.
Som nevnt tidligere, er medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en terapeutisk inert eksipient også et mål ved den foreliggende oppfinnelsen. En fremgangsmåte for fremstillingen av slike medikamenter omfatter å bringe en eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav og, hvis ønsket, en eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser inn i en galenisk doseringsform sammen med en eller flere terapeutisk inerte bærere.
Doseringen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig tilpasses de individuelle kravene i hvert spesielle tilfelle. Generelt er den effektive doseringen for oral eller parenteral administrasjon mellom 0,01-20 mg/kg/dag, med en foretrukket dosering på 0,1-10 mg/kg/dag for alle indikasjoner beskrevet. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
Endelig, som nevnt tidligere, er anvendelsen av forbindelsene med formel I og av farmasøytisk akseptable salter derav for fremstillingen av medikamenter, spesielt for kontrollen eller forebyggingen av akutte og/eller kroniske nevrologiske forstyrrelser av den tidligere nevnte sorten også et mål ved oppfinnelsen.
Eksempel 1
( RS) - 1- 12- ( 2, 6- diklorfenyl) - 5- ( 4- metoksyfenyl) - 7- metyl- 5H-tiazolo£3, 2- al- pyrimidin- 6- ylletanon
a) En løsning av 12,1 ml (0,1 mol) 4-metoksybenzaldehyd, 10,3 ml(0,1 mol) acetylaceton og 9,13 g(0,12 mol) tiourea
3 0 ml etanol ble behandlet med 10 dråper konsentrert salt-syre og kokt under refluks med røring i 4 timer. Reaksjonsblåndingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetal-metanol 98:2). Etterfølgende krystallisering fra etanol ga 6,2 g (22%) (RS) -l-[4- (4-metoksyfenyl) -6-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]etanon som et rød-brunt faststoff med smp. 175°C. b) En blanding av 1,9 g (7,09 mmol) a-brom-2,6-diklorfenyl -acetaldehyd og 1,78 g (6,45 mmol) (RS)-l-[4-(4-metoksyf enyl) -6 -metyl-2-1iokso-1,2,3,4-tetrahydro-pyri-midin-5-yl]etanon i 50 ml tetrahydrofuran ble rørt ved RT i 65 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til 0°C og det precipiterte faste stoffet ble filtrert fra, løst i 75 ml konsentrert eddiksyre og varmet til refluks under røring i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklor-metan/metanol 95:5). Det ble oppnådd 1,95 g (68%)(RS)-1-[2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]etanon som et gult skum. c) 1,95 g (4,38 mmol) (RS)-l-[2-(2, 6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]
etanon ble løst i 20 ml metanolisk saltsyreløsning (2,6 N) under røring og behandlet med 100 ml dietyleter. Etter 1 time ble krystallene filtrert fra. Det ble oppnådd 1,54 g (73%) (RS) -l-[2- (2, 6-diklorfenyl) -5- (4-metoksyfenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]etanon hydroklorid som et beige faststoff med smp. 165°C.
Eksempel 2
( RS)- l- £2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl)- 7- metyl- 5H-tiazolo-{ 3, 2- a] pyrimidin- 6- yl] etanon
Analogt til eksempel la-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, tiourea, acetylaceton og a-brom-2,6-diklor-fenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelser og krystallisering (RS) -l-[2- (2, 6-diklorfenyl) -5- (2-metoksyfenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]etanon hydro-bromid som et hvitt faststoff med smp. 290°C.
Eksempel 3
Etyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl)- 7- metyl-5H- tiazolo-[ 3, 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat a) En blanding av 2,0 g (7,5 mmol) a-brom-2,6-diklorfenyl -acet aldehyd og 2,08 g (6,8 mmol) etyl (RS)-4-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-pyri-midin-5-karboksylat i 40 ml tetrahydrofuran ble rørt ved RT i 17 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til 0°C og det precipiterte faste stoffet ble filtrert fra, løst i 75 ml konsentrert eddiksyre og varmet ved refluks med røring i 24 timer. Reaksjonsblanding ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat). Det ble oppnådd 1,82 g (51%) etyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5- (2-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3 , 2-a]pyrimidin-6-karboksylat som et gult skum. b) 1,82 g (3,83 mmol) etyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-6-karboksylat ble løst i 20 ml metanolisk saltsyreløsning (2,6 N) med røring og behandlet med 100 ml dietyleter. Etter 15 timer ble krystallene filtrert fra. Det ble oppnådd 1,55 g (79%) etyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat hydroklorid som et lysgult faststoff med smp. 233°C.
Eksempel 4
( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 4- metoksyfenyl)- 7- metyl- 5H-tiazolo[ 3, 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 3a-b, ved å starte fra etyl (RS)-4-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboksylat og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd etter saltdannelse og krystallisering, etyl (RS)-2-(2, 6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat hydroklorid som et hvitt faststoff med smp. 201°C.
Eksempel 5
2- dimetylaminetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 4- metoksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3, 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat
a) En løsning av 3,0 g (17,3 mmol) 2-dimetylaminetyl-3-okso-butanoat, 2,1 ml (17,3 mmol) 4-metoksybenzaldehyd og
1,58 g (20,8 mmol) tiourea i 15 ml konsentrert eddiksyre ble varmet vinder refluks i 4 timer. Reaksjonsblåndingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonne-kroma-tografi på silikagel (diklormetan/-metanol/-ammonium-hydroksidløsning 8:1:0,1). Det ble oppnådd 2,76 g (46%) 2-dimetylaminoetyl (RS) -4- (4-metoksyfenyl) -6-metyl-2-tiokso-1,2, 3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-karboksylat som et lysgult faststoff med smp. 80°C.
b) 0,9 g (2,6 mmol) 2-dimetylamino-metyl (RS)-4-(4-metoksyf enyl) -6-metyl-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-karboksylat ble løst i 10 ml metanolisk saltsyreløsning og konsentrert. Hydroklorid oppnådd og 0,77 g (2,86 mmol) a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd løst i 50 ml aceonitril ble kokt under refluks med røring i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan/-metanol/- ammoniumhydroksid oppløsning 8:1:0,1). Det ble oppnådd 0,83 g (61%) 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3 , 2-a]pyrimidin-6-karboksylat som et grønnaktig skum. c) 0,83 g (1,6 mmol) 2-dimetylaminoetyl(RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3 , 2-a]pyrimidin-6-karboksylat ble løst i 10 ml metanolisk salt-syreløsning (2,6 N) under røring og behandlet med 50 ml dietyleter. Etter 3 timer ble krystallene filtrert fra. Det ble oppnådd 0,87 g (79%) 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat som et beige faststoff med smp. >240°C.
Eksempel 6
2- dimetylaminoetyl( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl) - 5-( 2- metoksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3, 2- a] pyrimidin- 6 karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering 2-dimetylamino-etyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydrobromid som et blekt gult faststoff med smp. 237°C.
Eksempel 7
3- dimetylaminopropyl ( RS) - 2- ( 2, 6- diklorfenyl) - 5- ( 2- metoksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo[ 3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 3-dimetylaminopropyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd etter saltdannelse og krystallisering 3-dimetylaminopropyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo-
[3 , 2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 175°C (dek.).
Eksempel 8
2- dimetylaminoetyl ( RS) - 2-( 4- klorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl)-7 - metyl - 5H- 1 iazolo[ 3, 2 - ajpyrimidin- 6 - karboksylat
Analogt i eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-4-klorfenyl-acetaldehyd ble det oppnådd etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl(RS)-2-(4-klor f enyl) -5- (2-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et blekt grønt faststoff med smp. 178°C.
Eksempel 9
2- dimetylaminoetyl ( RS) - 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3 , 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,4-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,4-diklorfenyl)-5-(2-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et blekt gult faststoff ved 191°C.
Eksempel 10
2- dimetylaminoetyl( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 3- metoksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolol3, 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 3-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl-3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2, 6-diklorf enyl-acetaldehyd ble det oppnådd etter saltdannelse og krystallisering 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo [3 ,2-ajpyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 155°C (dek) .
Eksempel 11
2- dimetylaminoetyl ( RS) - 2- ( 2, 6- diklorfenyl) - 5- ( 4- klorfenyl) - 7- metyl- 5H- tiazolol3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 4-klorbenz-aldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2, 6-diklor f enyl-acetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-klorfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-ajpyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 190°C.
Eksempel 12
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- klor-f enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolol3 , 2- aJpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-klor-benzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl) -5-(2-klorfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3 , 2-ajpyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff ved 169°C.
Eksempel 13
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl) - 7- iso- propyl- 5- H- tiazolo[ 3, 2- a- Jpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 4-metyl-3-okso-pentanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetyl-aminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyfenyl)-7-iso-propyl-5H-tiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 165°C (dek.) .
Eksempel 14
2- dimetylaminoetyl ( RS)-2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyf enyl) - 7- etyl- 5H- tiazolo£3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-pentanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyfenyl)-7-etyl-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 167°C (dek.).
Eksempel 15
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2- ( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl) - 7- benzyl- 5H- tiazolo£3, 2- al- pyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-dimetyl-aminoetyl 4-fenyl-3-okso-butanat, tiourea og a-brom.2,6-di-klorfenylacetaldehyd, ble det oppnådd etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl) -5- (2-metoksyf enyl) -7-benzyl-5H-tiazolo[3 ,2-aj-pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 170°C (dek.).
Eksempel 16
( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl)- 7- benzyl- 5H-tiazolol3 , 2- a]- pyrimidin- 6- karboksylsyre N- ( 2- dimetylaminetyl)- amid
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, N- (2-dimetylaminoetyl) -3-okso-butanamid, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, (RS)-2-(2, 6-diklorfenyl) -5- (2-metoksyfenyl) -7-benzyl-5H-tiazolo[3,2-ajpyrimidin-6-karboksylsyre N- (2-dimetyl-aminoetyl) - amid dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 232°C.
Eksempel 17
( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl)- 7- benzyl- 5H-tiazolol3, 2- ajpyrimidin- 6- karboksylsyre N- ( 2- dimetyl-aminoetyl) - N- metyl- amid
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-okso-butan-amid, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, (RS)-2-(2, 6-diklorfenyl) -5- (2-metoksyfenyl) -7-benzyl-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-karboksylsyre N- (2-dimetylaminoetyl) -N-metyl-amid dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 170°C (dek.) .
Eksempel 18
( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 4- metoksyfenyl)- 7- benzyl- 5H-tiazolo£3, 2- ajpyrimidin- 6- karboksylsyre N- ( 2- dimetyl- amino-etyl) - amid
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 4-metoksybenzaldehyd, N-(2-dimetylaminoetyl)-3-okso-butanamid, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenyl-acetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-7-benzyl-5H-tiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-6-karboksylsyre N-dimetylaminoetyl) -amid dihydroklorid som et lyst gult faststoff med smp. 180°C (dek.).
Eksempel 19
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2, 3- dimet-oksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2,3-dimetoksy-benzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetyl-aminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3, 2-a]-pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et lysbrunt faststoff med smp. 144°C.
Eksempel 20
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2, 6- dimet-oksyfenyl) - 7- metyl- 5H- tiazolol3, 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2,6-dimetoksy-benzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et lysgrønt faststoff med smp. 171°C (dek.).
Eksempel 21
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- fluor-fenyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-fluor-ben-zaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og cc-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd, ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2, 6-diklorfenyl) -5- (2-f luorf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3 , 2-a]-pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et beige faststoff med smp. 169°C (dek.).
Eksempel 22
2- dimetylamin- etyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5 ( 2- metoksyfenyl) - 7- metyl- 5H- tiazolol3, 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metyl-ben-zaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd ble det oppnådd, under saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylaminoetyl (RS) - 2(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-5-(2-metylfenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-6-karboksylat dihydro-klorid som et beige faststoff med smp. 157°C (dek.).
Eksempel 23
2- dimetylaminoetyl ( RS) -2- ( 2, 6- diklorfenyl) - 5- ( 2- etoksy-f enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo[ 3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-etoksy-benzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenyl-acetaldehyd, ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylamino-etyl (RS)-2-(2, 6-diklorfenyl)-5-(2-etoksyfenyl)-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et hvitt faststoff med smp. 188°C (dek.).
Eksempel 24
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- iso- pro-pyloksyfenyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo[ 3, 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-iso-propyl-oksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd, ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetyl-amino-etyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-iso-propyl-oksy-fenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et blekt brunt faststoff med smp. 172°C (dek.).
Eksempel 25
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksy-naf tyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3 , 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksy-naf-tylaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd, ble det oppnådd etter saltdannelse og krystallisering 2-dimetylaminoetyl(RS)-2-(2, 6-diklorfenyl) -5- (2-metoksynaf tyl) -7-metyl-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et brunt faststoff med smp. 174°C (dek.).
Eksempel 26
2- dimetylaminoetyl ( RS)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 5-( 2- metoksyfenyl) - 7- etyl- 5H- tiazolo£3, 2- a] pyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-metoksybenzaldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-pentanoat, tiourea og a-brom-2,4-diklorfenylacetaldehyd, ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetylamino-etyl (RS) -2- (2, 4-diklorf enyl) -5- (2-metoksyf enyl) -7-etyl-5H-tiazol[3, 2-a]pyrimidin-6-karboksylat dihydroklorid som et gult faststoff med smp. 199°C (dek.).
Eksempel 27
2- dimetylaminoetyl 12 ( RS)- 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 5-( 2- benzyl-oksyf enyl) - 7- metyl- 5H- tiazolo£3, 2- ajpyrimidin- 6- karboksylat
Analogt til eksempel 5a-c, ved å starte fra 2-benzyl-oksy-benzyldehyd, 2-dimetylaminoetyl 3-okso-butanoat, tiourea og a-brom-2,6-diklorfenylacetaldehyd, ble det oppnådd, etter saltdannelse og krystallisering, 2-dimetyl-amino-etyl (RS) - 2- (2, 6-diklorfenyl) -5- (2-benzyl-oksyfenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-6-karboksylat dihydro-klorid som en lysbrunt faststoff med smp. 147°C (dek.).
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning produseres på konvensjonell måte:
Eksempel B
Tabletter av den følgende sammensetningen fremstilles på konvensjonell måte:
Eksempel C
Kapsler med den følgende sammensetning fremstilles:
Den aktive ingrediensen som har en egnet partikkelstørrel-se, krystallinsk laktose og den mikrokrystallinske cellu-losen blandes homogent med hverandre, siktes og deretter blandes talk og magnesiumstearat tett. Den endelige blandingen fylles på harde gelatinkapsler av egnet stør-relse .

Claims (9)

1. Forbindelse karakterisert ved den generelle formel hvor R<1> betegner lavere alkyl eller benzyl, R<2> betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, -0(CH2)n- -N(R<13>) (R14) , - (CH2) nN (R13) (R<14>) eller -N (R<1S>) - (CH2)nN(R<13>) (R14) , R3-R1<2> betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, ni tro, eller benzyloksy, eller R6 og R<7> sammen betegner en benzenring, R<13->R15 bete<g>ner hydrogen, lavere alkyl og n betegner 1-5, samt deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner lavere alkyl eller benzyl; R<2> betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, - 0 (CH2) 2N (CH3) a, - 0 (CH2) 3N (CH3) a, - NH (CH2) 2N (CH3) 2 eller -N(CH3) (CH2) 2N (CH3) 2; R<3> betegner hydrogen, lavere alkoksy, halogen eller benzyloksy; R<4> betegner hydrogen eller lavere alkoksy; R<5> betegner hydrogen, halogen eller lavere alkoksy; R<6> betegner hydrogen; R<7> betegner hydrogen eller lavere alkoksy; eller R<6> og R<7> sammen betegner en benzenring; og R8-R<12> betegner hydrogen eller halogen.
3. Forbindelser ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at R<1> betegner metyl eller etyl; R<2> betegner -0 (CH2) 2N (CH3) 2 ; R<3> betegner metoksy, klor eller i-propoksy; R<4->R<7> betegner hydrogen; og R8-R12 betegner hydrogen eller klor.
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at de er 2-dimetylaminoetyl(RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboksylat, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,4-diklorfenyl)-5-(2-metoksyf enyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2]pyrimidin-6-karboksylat, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-klorfenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-ajpyrimidin-6-karboksylat, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-metoksyf enyl) -7-etyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin 6-karboksylat, 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-iso-propyloksyfenyl) -7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat, og 2-dimetylaminoetyl (RS)-2-(2,4-diklorfenyl)-5-(2-metoksyf enyl) -7-etyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboksylat.
5. Medikament karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og en terapeutisk inert eksipient.
6. Medikament ifølge krav 6 for kontrollen eller og forhindringen av kutte og/eller kroniske, nevrologiske forstyrrelser slik som begrenset hjernefunksjon forårsaket av "bypass"-operasjoner eller transplantasjoner, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargsskader, hodeskader, hypoxi forårsaket av graviditet, hjertestans, hypoglykemi, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, ALS, dementia forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, kognitive forstyrrelser, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medi-kamenter samt tilstander som leder til glutamat-deficiente funksjoner, slik som for eksempel muskelspasmer, konvul-sjoner, migrene, urininkontinens, nikotin-avhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, kronisk smerte, dyskinesi og depresjoner, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1-4.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at fremgangsmåte omfatter å reagere en forbindelse med formel med et a-brom-acetaldehyd med formelen hvor Rx<->R<12> har betegnelsen gitt i krav 1, og, hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel I til et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk sammensetning effektiv for å kontrollere eller forebygge akutte og/eller kroniske neurologiske forstyrrelser karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
9. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament effektivt for å kontrollere eller forebygge akutte og/eller kroniske neurologiske forstyrrelser.
NO19983244A 1997-07-18 1998-07-14 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater NO310512B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112324 1997-07-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983244D0 NO983244D0 (no) 1998-07-14
NO983244L NO983244L (no) 1999-01-19
NO310512B1 true NO310512B1 (no) 2001-07-16

Family

ID=8227080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983244A NO310512B1 (no) 1997-07-18 1998-07-14 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5958931A (no)
EP (1) EP0891978B1 (no)
JP (1) JP3100573B2 (no)
KR (1) KR100296837B1 (no)
CN (1) CN1102596C (no)
AR (1) AR016129A1 (no)
AT (1) ATE214704T1 (no)
AU (1) AU738207B2 (no)
BR (1) BR9802482A (no)
CA (1) CA2243234C (no)
CO (1) CO5210884A1 (no)
CZ (1) CZ288944B6 (no)
DE (1) DE69804273T2 (no)
DK (1) DK0891978T3 (no)
ES (1) ES2172840T3 (no)
HK (1) HK1018439A1 (no)
HR (1) HRP980398B1 (no)
HU (1) HUP9801587A3 (no)
ID (1) ID21824A (no)
IL (1) IL125358A (no)
MA (1) MA26520A1 (no)
NO (1) NO310512B1 (no)
NZ (1) NZ330988A (no)
PE (1) PE97499A1 (no)
PL (1) PL190218B1 (no)
PT (1) PT891978E (no)
RU (1) RU2197493C2 (no)
SI (1) SI0891978T1 (no)
TR (1) TR199801367A3 (no)
TW (1) TW523518B (no)
UY (1) UY25095A1 (no)
YU (1) YU29798A (no)
ZA (1) ZA986250B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1074549B1 (en) * 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
NZ527163A (en) * 2001-01-31 2006-02-24 Synaptic Pharma Corp Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
JPWO2002102807A1 (ja) * 2001-06-14 2004-09-30 萬有製薬株式会社 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
KR100847160B1 (ko) * 2004-06-21 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로 피리미딘 유도체
BRPI0512330A (pt) * 2004-06-21 2008-02-26 Hoffmann La Roche derivados de pirazol-pirimidina
CA2597608C (en) 2005-02-11 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
PL1863818T3 (pl) 2005-03-23 2010-08-31 Hoffmann La Roche Pochodne acetylenylo-pirazolo-pirymidyny jako antagoniści MGLUR2
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US8785486B2 (en) * 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3055315T (lt) 2013-10-11 2018-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tiazolpirimidinonai kaip nmda receptorių aktyvumo moduliatoriai
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
KR102551432B1 (ko) * 2017-03-31 2023-07-05 바스프 에스이 동물 해충 퇴치를 위한 피리미디늄 화합물 및 이의 혼합물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660418A (en) * 1970-03-16 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 2 3 5 6-tetrahydroimidazo(2 1-b)thiazoles
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO1998006724A1 (fr) * 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique

Also Published As

Publication number Publication date
NO983244D0 (no) 1998-07-14
AU738207B2 (en) 2001-09-13
HUP9801587A3 (en) 2001-09-28
IL125358A0 (en) 1999-03-12
RU2197493C2 (ru) 2003-01-27
CZ223998A3 (cs) 1999-02-17
DE69804273T2 (de) 2002-10-31
UY25095A1 (es) 2001-01-31
AR016129A1 (es) 2001-06-20
CA2243234A1 (en) 1999-01-18
HK1018439A1 (en) 1999-12-24
HRP980398A2 (en) 1999-04-30
BR9802482A (pt) 2000-03-14
CA2243234C (en) 2007-09-18
ZA986250B (en) 1999-01-22
DE69804273D1 (de) 2002-04-25
HRP980398B1 (en) 2002-06-30
PT891978E (pt) 2002-07-31
HU9801587D0 (en) 1998-09-28
PE97499A1 (es) 1999-10-12
EP0891978A2 (en) 1999-01-20
EP0891978B1 (en) 2002-03-20
JPH1171380A (ja) 1999-03-16
ATE214704T1 (de) 2002-04-15
TW523518B (en) 2003-03-11
YU29798A (sh) 2001-12-26
AU7730298A (en) 1999-01-28
SI0891978T1 (en) 2002-06-30
KR19990013919A (ko) 1999-02-25
US5958931A (en) 1999-09-28
KR100296837B1 (ko) 2001-10-26
PL190218B1 (pl) 2005-11-30
HUP9801587A2 (hu) 1999-11-29
PL327532A1 (en) 1999-02-01
CN1206010A (zh) 1999-01-27
TR199801367A2 (xx) 1999-02-22
DK0891978T3 (da) 2002-07-01
MA26520A1 (fr) 2004-12-20
EP0891978A3 (en) 1999-02-03
NO983244L (no) 1999-01-19
TR199801367A3 (tr) 1999-02-22
CN1102596C (zh) 2003-03-05
JP3100573B2 (ja) 2000-10-16
ES2172840T3 (es) 2002-10-01
ID21824A (id) 1999-07-29
CO5210884A1 (es) 2002-10-30
NZ330988A (en) 1999-03-29
IL125358A (en) 2002-09-12
CZ288944B6 (cs) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310512B1 (no) 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
EP0988306A1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno 2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
US6482819B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
EP1023296A1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3&#39;,4&#39;:4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
SK1792000A3 (en) 1,3-DIOXOLO(4,5-H)(2,3)BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FORì (54) THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CO
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
BG66199B1 (bg) 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент
MXPA98005698A (en) Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid
CZ2000433A3 (cs) Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky
MXPA99010622A (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same
HU230808B1 (hu) Dihidro-2,3-benzodiazepin optikai izomerjei és ezek sztereoszelektív szintézise

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees