RU2197493C2 - Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство - Google Patents

Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2197493C2
RU2197493C2 RU98114683/04A RU98114683A RU2197493C2 RU 2197493 C2 RU2197493 C2 RU 2197493C2 RU 98114683/04 A RU98114683/04 A RU 98114683/04A RU 98114683 A RU98114683 A RU 98114683A RU 2197493 C2 RU2197493 C2 RU 2197493C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidine
dimethylaminoethyl
thiazole
dichlorophenyl
methyl
Prior art date
Application number
RU98114683/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98114683A (ru
Inventor
Гео Адам
Сабине КОЛШЕВСКИ
Винсент МЮТЕ
Йюрген Вихманн
Томас Иоганнес ВОЛЬТЕРИНГ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU98114683A publication Critical patent/RU98114683A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2197493C2 publication Critical patent/RU2197493C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 5Н-тиазол[3,2-а]пиримидина общей формулы I, где R1 обозначает (низш.)алкил или бензил; R2 обозначает (низш.) алкил, (низш.)алкоксигруппу, -O(CH2)nN(R13)(R14) или -N(R15)(CH2)nN(R13)(R14); R3-R14 каждый обозначает водород, галоген, (низш. )алкил, (низш.)алкоксигруппу или бензилоксигруппу или R6 и R7 вместе образуют бензольное кольцо; R13-R15 каждый обозначает водород или (низш.)алкил, n = 1-3, а также фармацевтически приемлемым солям. Производные тиоксопиримидина общей формулы II в качестве промежуточных продуктов, где значения R1-R7 указаны выше. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов, содержащее соединение формулы I и терапевтически инертный носитель. Технический результат - получение новых соединений, обладающих действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов. 3 с. и 5 з.п.ф-лы.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к производным 5Н-тиазол[3,2-а]пиримидина общей формулы
Figure 00000005

где R1 обозначает водород, (низш.)алкил, фенил или бензил;
R2 обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, -O(СН2)nN(R13)(R14), -(CH2)nN(R13)(R14) или -N(R15)(CH2)nN(R13)(R14);
R3-R12 каждый обозначает водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкил, циклоалкил, (низш. )алкоксигруппу, гидроксил, нитрогруппу, цианогруппу, -N(R13)2, фенил, фенилоксигруппу, бензил или бензилоксигруппу или
R6 и R7 совместно обозначают бензольное кольцо;
R13 - R15 каждый обозначает водород, (низш.)алкил или циклоалкил и
n обозначает число 1-5,
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Эти соединения и их соли являются новыми продуктами, которые характеризуются ценными терапевтическими свойствами.
Было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора и/или его агонистами.
В центральной нервной системе (ЦНС) передача импульсов происходит за счет взаимодействия нейротрансмиттера, который послан нейроном, с нейрорецептором.
L-Глутаминовая кислота, наиболее широко встречающийся в ЦНС нейротрансмиттер, играет решающую роль в большом числе физиологических процессов. Глутаматзависимые рецепторы импульсов подразделяются на две основных группы. Первую основную группу образуют контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (мГлуР) относятся ко второй основной группе и, следовательно, принадлежат к семейству рецепторов, сочетающихся с G-белком.
В настоящее время известно восемь различных представителей этих мГлуР и некоторые из них даже делятся на подтипы. Основываясь на структурных параметрах, различии влияния на синтез вторичных метаболитов и различии сродства к низкомолекулярным химическим соединениям, эти восемь рецепторов можно подразделить на три подгруппы.
мГлуР1 и мГлуР5 относятся к подгруппе I, мГлуР2 и мГлуР3 относятся к подгруппе II, а мГлуР4, мГлуР6, мГлуР7 и мГлуР8 относятся к подгруппе III.
Метаботропные глутаматные рецепторы, относящиеся ко второй группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по наложению анастомозов или трансплантатов, плохим кровоснабжением головного мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксия, вызванная беременностью, блокада сердца и гипогликемия.
Другими заболеваниями, которые можно лечить этими средствами, являются болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), СПИД-деменция, глазные травмы, ретинопатия, расстройства познавательной способности, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный медикаментами, а также состояния, которые ведут к глутаматной недостаточности, такие как, например, судороги мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, психозы, опийная наркомания, тревожное состояние, рвота, хроническая боль, дискинезия, депрессии и боли.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и как фармацевтически действующие вещества, их получение, лекарственные средства на основе соединений в соответствии с изобретением и их получение, а также применение этих соединений в соответствии с изобретением при лечении или профилактике заболеваний вышеупомянутого типа и, таким образом, в приготовлении соответствующих лекарственных средств.
Объектами настоящего изобретения являются, кроме того, соединения формулы
Figure 00000006

где значения R1 -R7 указаны выше, которые являются промежуточными продуктами при получении соединений формулы I.
Изобретение включает, помимо рацематов, все стереоизомерные формы.
Используемый в настоящем описании термин "(низш.)алкил" обозначает прямоцепочечные и разветвленные насыщенные углеводородные остатки с 1-7 углеродными атомами, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.
Термин "циклоалкил" обозначает циклические насыщенные углеводородные остатки с 3-7 углеродными атомами, такие как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин "(низш. )алкоксигруппа" обозначает (низш.)алкильный остаток, как он определен выше, связанный через кислородный атом.
Термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и иода.
Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы
Figure 00000007

с α-бромацетальдегидом формулы
Figure 00000008

и при необходимости конверсией функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу, а также при необходимости конверсией соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
Так, в частности, нитрогруппы соединений формулы I можно гидрировать до аминогрупп, а аминогруппы можно алкилировать до (низш.)алкиламино- или ди(низш.)алкиламиногрупп или можно алкилировать гидроксильные группы.
В соответствии с изобретением проводят взаимодействие соответствующим образом замещенного α-бромацетальдегида формулы III, например α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида, с приемлемым тиоксопиримидином формулы II, например (R, S)-1-[4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил] этаноном. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 60-70 ч в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране (ТГФ) или в ацетонитриле. После охлаждения реакционной смеси до примерно 0oС выделившийся твердый продукт выдерживают при повышенной температуре с концентрированной уксусной кислотой в течение нескольких часов и очищают по известным методам.
В соответствии с методами, которые известны, имеющиеся нитрогруппы можно гидрировать до аминогрупп. В предпочтительном варианте гидрирование проводят в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре под нормальным давлением в условиях отсутствия хлора в молекуле.
Алкилирование аминогрупп целесообразно проводить следующим образом. Так, например, соединение общей формулы I, которое содержит аминогруппу, растворяют в ацетонитриле и обрабатывают формальдегидом и NaBH3CN. После доведения значения рН до 6, например, соляной кислотой, этот процесс повторяют, получая по завершении реакционного периода в течение приблизительно 2 ч метиламиновое соединение формулы I. Другой метод включает обработку соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, например, эфирами муравьиной кислоты и последующую гидрогенизацию в растворе ВН3 в ТГФ.
Алкилирование гидроксильной группы можно проводить в соответствии с общеизвестными методами. В качестве алкилирующего агента для метилирования удобно использовать диметилсульфат. Это можно осуществлять растворением алкилируемого соединения в приемлемом растворителе, например в толуоле, обработкой диметилсульфатом, кислым сульфатом тетрабутиламмония и раствором гидроксида натрия при интенсивном перемешивании. Реакционные условия можно варьировать в зависимости от конкретного алкилирующего агента и соответственно алкилируемого соединения.
Фармацевтически приемлемые соли можно легко получать в соответствии с известными методами и с учетом природы превращаемого в соль соединения. Для получения фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I пригодны минеральные и органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.п. Для получения фармацевтически приемлемых солей кислых соединений приемлемы соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и т.п., основные амины и основные аминокислоты.
В общем виде процесс получения соединений формулы I с использованием в качестве сырья соединений формул IV, V и VI представлен на приведенной в конце описания схеме . Промежуточные продукты формулы II являются новыми. α-Бромацетальдегиды могут быть получены в соответствии с патентом США 3660418. Получение типичных соединений формулы I подробно описано в примерах 1-27.
Значения заместителей в приведенной схеме указаны выше.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже упомянуто выше, антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов, поэтому их можно применять для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по наложению анастомозов или трансплантатов, плохим кровоснабжением головного мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксия, вызванная беременностью, блокада сердца и гипогликемия. Другими заболеваниями, которые можно лечить этими средствами, являются болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, БАС, СПИД-деменция, глазные травмы, ретинопатия, расстройства познавательной способности, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный медикаментами, а также состояния, которые ведут к глутаматной недостаточности, такие как, например, судороги мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, психозы, опийная наркомания, тревожное состояние, рвота, хроническая боль, дискинезия, депрессии и боли.
Связывание соединений формулы I в соответствии с изобретением с метаботропными глутаматными рецепторами группы II определяли in vitro. Препараты исследовали в соответствии с описанным ниже методом испытания.
Для определения сродства соединения к мГлуР группы II применяли тест GTPγ35S. Рецепторы стимулировали 10 мкМ 1S. 3R-ACPD.
Для испытываемых соединений рассчитывали значения Кi. Эти значения Кi определяли по следующей формуле:
Figure 00000009

в которой значения ИК50 представляют собой концентрацию испытываемых соединений в мкМ, при которой достигается 50%-ное антагонистическое воздействие на эффект стимулирования 1S,3R-ACPD. [L] представляет собой концентрацию 1S, 3R-ACPD, а значение ЭК50 является концентрацией 1S,3R-ACPD в мкМ, при которой обеспечивается приблизительно 50%-ное стимулирование.
Активность Кi соединений, описанных в примерах 1-27, составляет 1-20 мкМ.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
При приготовлении фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно объединять с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей при изготовлении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновая кислота и ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для изготовления мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, твердые жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы действующего вещества обычно никакие носители не требуются. При приготовлении растворов и сиропов приемлемыми носителями являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для приготовления водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы I можно применять адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, они необязательны. Пригодными для изготовления суппозиториев носителями являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, твердые жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие добавки и антиоксиданты. Тем не менее они могут также включать другие терапевтически ценные вещества.
Как указано выше, лекарственные средства, содержащие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертные наполнители, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ приготовления таких лекарственных средств, который включает перевод одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемым солей и при необходимости одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую дозированную форму совместно с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Дозу можно варьировать в широких пределах, и в каждом конкретном случае она, что очевидно, должна соответствовать индивидуальным потребностям. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения находится в пределах 0,01-20 мг/кг в день, причем для всех описанных показаний предпочтительная доза составляет 0,1-10 мг/кг в день. Следовательно, ежедневная доза для взрослого человека весом 70 кг находится в пределах 0,7-1400 мг, предпочтительно в пределах 7-700 мг.
Далее, как упомянуто выше, объектом изобретения является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, прежде всего для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений вышеперечисленного типа.
Пример 1
(R,S)-1-[2-(2,6-Дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанон
а) Раствор 12,1 мл (0,1 моля) 4-метоксибензальдегида, 10,3 мл (0,1 моля) ацетилацетона и 9,13 г (0,12 моля) тиомочевины в 30 мл этанола обрабатывали 10 каплями концентрированной соляной кислоты и кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол в соотношении 98:2). В результате последующей кристаллизации из этанола получали 6,2 г (22%) (R,S)-1-[4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил]этанона в виде красно-коричневого твердого вещества с tпл 175oС.
б) Смесь 1,9 г (7,09 ммолей) α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида с 1,78 г (6,45 ммолей) (R,S)-1-[4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил] этанона в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре перемешивали в течение 65 ч. После этого смесь охлаждали до 0oС и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, растворяли в 75 мл концентрированной уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол в соотношении 95:5). В результате получили 1,95 г (68%) (R, S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанона в виде желтой пены.
в) 1,95 г (4,38 ммоля) (R,S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил] этанона с одновременным перемешиванием растворяли в 20 мл 2,6 н. метанольного раствора соляной кислоты и обрабатывали 100 мл диэтилового эфира. По прошествии 1 ч кристаллы отфильтровывали. Таким путем получили 1,54 г (73%) гидрохлорида (R,S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-ил] этанона в виде бежевого твердого вещества с tпл 165oС.
Пример 2
(R,S)-1-[2-(2,6-Дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанон
Аналогично примеру 1а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, тиомочевины, ацетилацетона и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации получили гидробромид (R, S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-ил]этанона в виде белого твердого вещества с tпл 290oC.
Пример 3
Этил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
а) Смесь 2,0 г (7,5 ммолей) α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида с 2,08 г (6,8 ммолей) этил-(Р,S)-4-(2-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата в 40 мл тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. В дальнейшем смесь охлаждали до 0oС и выпадавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, растворяли в 75 мл концентрированной уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат). В результате получили 1,82 г (51%) этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата в виде желтой пены.
б) 1,82 г (3,83 ммоля) этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с одновременным перемешиванием растворяли в 20 мл 2,6 н. метанольного раствора соляной кислоты и обрабатывали 100 мл диэтилового эфира. По прошествии 15 ч кристаллы отфильтровывали. Таким путем получили 1,55 г (79%) гидрохлорида этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества с tпл 233oС.
Пример 4
(R,S)-2-(2,6-Дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 3а-б с использованием в качестве исходных веществ этил-(R, S)-4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации получили гидрохлорид этил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества с tпл 201oС.
Пример 5
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
а) Раствор 3,0 г (17,3 ммолей) 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, 2,1 мл (17,3 ммолей) 4-метоксибензальдегида и 1,58 г (20,8 ммолей) тиомочевины в 15 мл концентрированной уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (раствор дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 8:1:0,1). В результате получили 2,76 г (46%) 2-диметиламиноэтил-(R, S)-4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества с tпл 80oС.
б) 0,9 г (2,6 ммоля) 2-диметиламиноэтил-(R,S)-4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата растворяли в 10 мл метанольного раствора соляной кислоты и концентрировали. Полученный гидрохлорид и 0,77 г (2,86 ммоля) α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида, растворенного в 50 мл ацетонитрила, кипятили с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (раствор дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 8:1:0,1). В результате получили 0,83 г (61%) 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата в виде зеленоватой пены.
в) 0,83 г (1,6 ммоля) 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с одновременным перемешиванием растворяли в 10 мл 2,6 н. метанольного раствора соляной кислоты и обрабатывали 50 мл диэтилового эфира. По прошествии 3 ч кристаллы отфильтровывали. Таким путем получили 0,87 г (79%) дигидрохлорида 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2а] пиримидин-6-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества с tпл> 240oС.
Пример 6
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации получили дигидробромид 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества с tпл 237oС.
Пример 7
3-Диметиламинопропил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - метоксибензальдегида, 3-диметиламинопропил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 3-диметиламинопропил-(R, S)-2- (2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с tпл 175oС (с разложением).
Пример 8
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(4-хлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-4-хлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бледно-зеленого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(4-хлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 178oС.
Пример 9
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3.2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,4-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бледно-желтого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с tпл 191oС.
Пример 10
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 3-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 155o С (с разложением).
Пример 11
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол [3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 4-хлорбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 190oС.
Пример 12
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-хлорбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 169oС.
Пример 13
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-изопропил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-4-метил-3-оксопентаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-изопропил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 165oС (с разложением).
Пример 14
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксопентаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 167oС (с разложением).
Пример 15
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-4-фенил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 170oС (с разложением).
Пример 16
N-(2-Диметиламиноэтил)амид (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, N-(2-диметиламиноэтил)-3-оксобутанамида, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид N-(2-диметиламиноэтил) амида (R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты с tпл 232oC.
Пример 17
N-(2-Диметиламиноэтил)-N-метиламид (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - метоксибензальдегида, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-3-оксобутанамида, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламида (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты с tпл 170oС (с разложением).
Пример 18
N-(2-Диметиламиноэтил)амид (R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 4 - метоксибензальдегида, N-(2-диметиламиноэтил)-3-оксобутанамида, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-желтого твердого вещества получили дигидрохлорид N-(2-диметиламиноэтил)амида (R,S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-7-бензил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты с tпл 180oС (с разложением).
Пример 19
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2,3 -диметоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,3-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 144oС.
Пример 20
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2, 6-диметоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-зеленого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 171oС (с разложением).
Пример 21
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-фторфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-фторбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-фторфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 169oС (с разложением).
Пример 22
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метилфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метилбензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бежевого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R,S) -2- (2,6-дихлорфенил)-5-(2-метилфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 157oС (с разложением).
Пример 23
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-этоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-этоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде белого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-этоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с tпл 188oС (с разложением).
Пример 24
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-изопропилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - изопропилоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде бледно-коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-изопропилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 172oС (с разложением).
Пример 25
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксинафтил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксинафтальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксинафтил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с tпл 174oС (с разложением).
Пример 26
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2-метоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксопентаноата, тиомочевины и α-бром-2,4-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде желтого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилата с tпл 199oС (с разложением).
Пример 27
2-Диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-бензилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилат
Аналогично примеру 5а-в с использованием в качестве исходных веществ 2 - бензилоксибензальдегида, 2-диметиламиноэтил-3-оксобутаноата, тиомочевины и α-бром-2,6-дихлорфенилацетальдегида после солеобразования и кристаллизации в виде светло-коричневого твердого вещества получили дигидрохлорид 2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-бензилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата с tпл 147oС (с разложением).
Пример А
По обычному методу изготавливают таблетки следующего состава, мг/таблетку:
Действующее вещество - 100
Порошкообразная лактоза - 95
Белый кукурузный крахмал - 35
Поливинилпирролидон - 8
Na-Карбоксиметилкрахмал - 10
Стеарат магния - 2
Масса таблетки - 250
Пример Б
По обычному методу изготавливают таблетки следующего состава, мг/таблетку:
Действующее вещество - 200
Порошкообразная лактоза - 100
Белый кукурузный крахмал - 64
Поливинилпирролидон - 12
Na-Карбоксиметилкрахмал - 20
Стеарат магния
Масса таблетки - 400
Пример В
Изготавливают капсулы с содержимым следующего состава, мг/капсулу:
Действующее вещество - 50
Кристаллическая лактоза - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 34
Тальк - 5
Стеарат магния - 1
Масса содержимого капсулы - 150
Действующее вещество с приемлемым размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают между собой до гомогенного состояния, просеивают, а затем примешивают тальк и стеарат магния. Готовой смесью наполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.

Claims (8)

1. Производные 5Н-тиазол[3,2-а] пиримидина общей формулы
Figure 00000010

где R1 обозначает (низш. )алкил или бензил;
R2 обозначает (низш. )алкил, (низш. )алкоксигруппу,
-O(CH2)nN(R13)(R14) или
-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14);
R3-R12 каждый обозначает водород, галоген, (низш. )алкил, (низш. )алкоксигруппу или бензилоксигруппу или
R6 и R7 вместе обозначают бензольное кольцо;
R13-R15 каждый обозначает водород или (низш. )алкил;
n = 1-5,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, где
R1 обозначает (низш. )алкил или бензил;
R2 обозначает (низш. )алкил, (низш. )алкоксигруппу, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(СН2)3N(СН3)2, -NH(СН2)2N(СН3)2 или -N(СН3)(СH2)2N(СH3)2;
R3 обозначает водород, (низш. )алкоксигруппу, галоген или бензилоксигруппу;
R4 обозначает водород или (низш. )алкоксигруппу;
R5 обозначает водород, галоген или (низш. )алкоксигруппу;
R6 обозначает водород;
R7 обозначает водород или (низш. )алкоксигруппу или
R6 и R7 совместно обозначают бензольное кольцо;
R8-R12 каждый обозначает водород или галоген.
3. Соединения по пп. 1 и 2, где
R1 обозначает метил или этил;
R2 - O(CH2)2N(СН3)2;
R3 - метоксигруппа, хлор или изопропоксигруппа;
R4 - R7 каждый обозначает водород;
R8 - R12 каждый обозначает водород или хлор.
4. Соединение по п. 3, выбранное из группы, включающей:
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат,
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-изопропилоксифенил)-7-метил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат и
2-диметиламиноэтил-(R, S)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-7-этил-5Н-тиазол[3,2-а] пиримидин-6-карбоксилат.
5. Соединения по пп. 1-4, полученные взаимодействием соединения формулы II
Figure 00000011

где значения R1-R7 указаны в п. 1,
с α-бромацетальдегидом формулы III
Figure 00000012

где значения R8-R12 указаны в п. 1,
с последующим в случае необходимости превращением полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединения по пп. 1-4, обладающие действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов.
7. Производные тиоксопиримидина общей формулы II
Figure 00000013

где значения R1 - R7 указаны в п. 1.
8. Лекарственное средство, обладающее действием антагониста метаботропных глутаматных рецепторов, содержащее соединение по любому из пп. 1-4 и терапевтически инертный наполнитель.
RU98114683/04A 1997-07-18 1998-07-17 Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство RU2197493C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112324 1997-07-18
EP97112324.5 1997-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98114683A RU98114683A (ru) 2000-03-27
RU2197493C2 true RU2197493C2 (ru) 2003-01-27

Family

ID=8227080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98114683/04A RU2197493C2 (ru) 1997-07-18 1998-07-17 Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5958931A (ru)
EP (1) EP0891978B1 (ru)
JP (1) JP3100573B2 (ru)
KR (1) KR100296837B1 (ru)
CN (1) CN1102596C (ru)
AR (1) AR016129A1 (ru)
AT (1) ATE214704T1 (ru)
AU (1) AU738207B2 (ru)
BR (1) BR9802482A (ru)
CA (1) CA2243234C (ru)
CO (1) CO5210884A1 (ru)
CZ (1) CZ288944B6 (ru)
DE (1) DE69804273T2 (ru)
DK (1) DK0891978T3 (ru)
ES (1) ES2172840T3 (ru)
HK (1) HK1018439A1 (ru)
HR (1) HRP980398B1 (ru)
HU (1) HUP9801587A3 (ru)
ID (1) ID21824A (ru)
IL (1) IL125358A (ru)
MA (1) MA26520A1 (ru)
NO (1) NO310512B1 (ru)
NZ (1) NZ330988A (ru)
PE (1) PE97499A1 (ru)
PL (1) PL190218B1 (ru)
PT (1) PT891978E (ru)
RU (1) RU2197493C2 (ru)
SI (1) SI0891978T1 (ru)
TR (1) TR199801367A3 (ru)
TW (1) TW523518B (ru)
UY (1) UY25095A1 (ru)
YU (1) YU29798A (ru)
ZA (1) ZA986250B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2703273C2 (ru) * 2013-10-11 2019-10-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Тиазолопиримидиноны в качестве модуляторов активности рецепторов nmda

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1074549B1 (en) * 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
NZ527163A (en) * 2001-01-31 2006-02-24 Synaptic Pharma Corp Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
JPWO2002102807A1 (ja) * 2001-06-14 2004-09-30 萬有製薬株式会社 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
KR100847160B1 (ko) * 2004-06-21 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로 피리미딘 유도체
BRPI0512330A (pt) * 2004-06-21 2008-02-26 Hoffmann La Roche derivados de pirazol-pirimidina
CA2597608C (en) 2005-02-11 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
PL1863818T3 (pl) 2005-03-23 2010-08-31 Hoffmann La Roche Pochodne acetylenylo-pirazolo-pirymidyny jako antagoniści MGLUR2
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
US8785486B2 (en) * 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
KR102551432B1 (ko) * 2017-03-31 2023-07-05 바스프 에스이 동물 해충 퇴치를 위한 피리미디늄 화합물 및 이의 혼합물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660418A (en) * 1970-03-16 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 2 3 5 6-tetrahydroimidazo(2 1-b)thiazoles
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO1998006724A1 (fr) * 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2703273C2 (ru) * 2013-10-11 2019-10-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Тиазолопиримидиноны в качестве модуляторов активности рецепторов nmda

Also Published As

Publication number Publication date
NO983244D0 (no) 1998-07-14
AU738207B2 (en) 2001-09-13
HUP9801587A3 (en) 2001-09-28
IL125358A0 (en) 1999-03-12
CZ223998A3 (cs) 1999-02-17
DE69804273T2 (de) 2002-10-31
UY25095A1 (es) 2001-01-31
AR016129A1 (es) 2001-06-20
CA2243234A1 (en) 1999-01-18
NO310512B1 (no) 2001-07-16
HK1018439A1 (en) 1999-12-24
HRP980398A2 (en) 1999-04-30
BR9802482A (pt) 2000-03-14
CA2243234C (en) 2007-09-18
ZA986250B (en) 1999-01-22
DE69804273D1 (de) 2002-04-25
HRP980398B1 (en) 2002-06-30
PT891978E (pt) 2002-07-31
HU9801587D0 (en) 1998-09-28
PE97499A1 (es) 1999-10-12
EP0891978A2 (en) 1999-01-20
EP0891978B1 (en) 2002-03-20
JPH1171380A (ja) 1999-03-16
ATE214704T1 (de) 2002-04-15
TW523518B (en) 2003-03-11
YU29798A (sh) 2001-12-26
AU7730298A (en) 1999-01-28
SI0891978T1 (en) 2002-06-30
KR19990013919A (ko) 1999-02-25
US5958931A (en) 1999-09-28
KR100296837B1 (ko) 2001-10-26
PL190218B1 (pl) 2005-11-30
HUP9801587A2 (hu) 1999-11-29
PL327532A1 (en) 1999-02-01
CN1206010A (zh) 1999-01-27
TR199801367A2 (xx) 1999-02-22
DK0891978T3 (da) 2002-07-01
MA26520A1 (fr) 2004-12-20
EP0891978A3 (en) 1999-02-03
NO983244L (no) 1999-01-19
TR199801367A3 (tr) 1999-02-22
CN1102596C (zh) 2003-03-05
JP3100573B2 (ja) 2000-10-16
ES2172840T3 (es) 2002-10-01
ID21824A (id) 1999-07-29
CO5210884A1 (es) 2002-10-30
NZ330988A (en) 1999-03-29
IL125358A (en) 2002-09-12
CZ288944B6 (cs) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2197493C2 (ru) Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство
EP3703680B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JPH07502739A (ja) ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体
CN107001372A (zh) 取代的氨基嘌呤化合物、其组合物及其治疗方法
JPH08501539A (ja) セロトニン拮抗剤としてのｎ−シアノ−ｎ’−ピリジルグアニジン
EA009742B1 (ru) Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение
US6821976B2 (en) S-6-hydroxy-buspirone
RU2268260C2 (ru) Производные хиназолина или хинолина и лекарственные средства на их основе
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
KR100468253B1 (ko) 씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도
JP2021506810A (ja) フッ素化４−（置換アミノ）フェニルカルバメート誘導体
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
GB2073747A (en) Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
JP3262794B2 (ja) アミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾール、その製造及び使用
TW424092B (en) Bicyclic carboxamides
JP2002205987A (ja) アシルアミノシクロプロパン誘導体
EP4255425A1 (en) Imidazole compounds as inhibitors of enpp1
MXPA98005698A (en) Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid
US20030119890A1 (en) 1,3-Disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers
JP4752011B2 (ja) ８−クロロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
TW200530191A (en) Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
CZ2000433A3 (cs) Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080718