CZ223998A3 - Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ223998A3 CZ223998A3 CZ982239A CZ223998A CZ223998A3 CZ 223998 A3 CZ223998 A3 CZ 223998A3 CZ 982239 A CZ982239 A CZ 982239A CZ 223998 A CZ223998 A CZ 223998A CZ 223998 A3 CZ223998 A3 CZ 223998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiazolo
- pyrimidine
- dichlorophenyl
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- -1 -N(R<13>)2 Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical class C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- VNUCNKCATYSOBV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-7-ethyl-5-(2-methoxyphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound S1C2=NC(CC)=C(C(=O)OCCN(C)C)C(C=3C(=CC=CC=3)OC)N2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl VNUCNKCATYSOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZXHYOTVTZJSURW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 5-(2-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1Cl ZXHYOTVTZJSURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFSRLKLTRRTQRC-UHFFFAOYSA-N S1C2=NC(CC)=C(C(=O)OCCN(C)C)C(C=3C(=CC=CC=3)OC)N2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl Chemical compound S1C2=NC(CC)=C(C(=O)OCCN(C)C)C(C=3C(=CC=CC=3)OC)N2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NFSRLKLTRRTQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 claims 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 abstract 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MNDQZEMIELPDBU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,6-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(Br)C=O MNDQZEMIELPDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LWFQGLZKTGSAQC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)CC(C)=O LWFQGLZKTGSAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFYNOWXBIBKGHB-FFWSUHOLSA-N (1s,3s)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FFWSUHOLSA-N 0.000 description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- ZKTDWLJTUNSWPD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CN21 ZKTDWLJTUNSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPKBLNGADYVELE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 7-benzyl-2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(CC=2C=CC=CC=2)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 PPKBLNGADYVELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSOTXRBLAHVTEO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(CN(C)C)C(=O)O Chemical compound CC(=O)C(CN(C)C)C(=O)O KSOTXRBLAHVTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- FBASMBMCSXJNML-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1OC FBASMBMCSXJNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BWFNYMPHMKDTOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-fluorophenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound S1C2=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=3C(=CC=CC=3)F)N2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BWFNYMPHMKDTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSVIEBLAFZEHA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 FTSVIEBLAFZEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVBTXMOSIDCDG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 JGVBTXMOSIDCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJRIISRUBFQPT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(CN2C=C(SC2=N1)C3=CC=CC=C3OC)C(=O)O OJJRIISRUBFQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHHUENDPWGBBM-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-ethoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 IXHHUENDPWGBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKWEWIRNGEUJD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-fluorophenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1F VHKWEWIRNGEUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZAQLUSKGDVMCF-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-propan-2-yl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C(C)C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 UZAQLUSKGDVMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNYYJCTQPXJPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(=C(C)N=C3SC(=CN32)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)OCCN(C)C)=C1 NMNYYJCTQPXJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDRHSZPAQLJFC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 XNDRHSZPAQLJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEDNINDIRCVBG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5-(2-methylphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=CC=C1C HOEDNINDIRCVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYIETCDDNNOLD-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5-(2-propan-2-yloxyphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 KTYIETCDDNNOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLAANHYAHDZEW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OCCN(C)C OFLAANHYAHDZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTXLHWVILNFGA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)OCCN(C)C OSTXLHWVILNFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWSOKLQSKKBNH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FNWSOKLQSKKBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTGZZGYUZLRCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,4-dichlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C(Br)C=O)C(Cl)=C1 SXTGZZGYUZLRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJXHTHHWYWRCPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C(Br)C=O)C=C1 OJXHTHHWYWRCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZJVNPRHHLLANO-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=O ZZJVNPRHHLLANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOSLPHMYWVWJOI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-7-methyl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(=O)OCCCN(C)C)=C(C)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 ZOSLPHMYWVWJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVOSOSRDBUQQF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 3-oxobutanoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)CC(C)=O FSVOSOSRDBUQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGQSOMYPZRYBBV-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(CC=2C=CC=CC=2)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 QGQSOMYPZRYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRZHMVROFKPDR-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(CC=2C=CC=CC=2)N=C2SC(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CN21 GHRZHMVROFKPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDLHYZVXMCLLS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical class CC1=C(CN2C=CSC2=N1)C(=O)O CXDLHYZVXMCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRGMUZTHXNWDK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(C(=C(C)N=C1S2)C(=O)OCCN(C)C)N1C=C2C1=C(Cl)C=CC=C1Cl Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(C(=C(C)N=C1S2)C(=O)OCCN(C)C)N1C=C2C1=C(Cl)C=CC=C1Cl AQRGMUZTHXNWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YZSCTNNFIRCYLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=S)NC1C1=CC=C(OC)C=C1 YZSCTNNFIRCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- MLQBXLDTVYPZHS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-oxobutanamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)CC(C)=O MLQBXLDTVYPZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOZLNMWEPETLA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methyl-3-oxobutanamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)CC(C)=O YHOZLNMWEPETLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
- C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Derivát. 5H-thi asol o[ 3, 2-a] pyr i m i di nu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro ošetřováni a pro prevenci nemocí centrálního nervového systému.
Dosavadní_stav techniky
V centrálním nervovém systému dochází k přenášení stimulů vzájemným působením neurotransmiteru, který je vysílán neuronem, s neuroreceptorem. K-Glutamová kyselina, nejběžnější neurotransm i ter v centrálním nervovém systému, má rozhodující úlohu ve velkém počtu fyziologických procesů. Stimulové receptory, závislé na glutamátu, se dělí do dvou velkých skupin. První hlavní skupinu tvoří 1igandem řízené iontové kanálky. Metabotropické glutamátové receptory (mGluR) patří do druhé hlavní skupiny a kromě toho patří do rodiny G-proteinových kopulovaných receptorů.
V současné době je známo osm členů těchto mGluR a některé z nich mají ještě podtypy. Na základě strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k ηízkomolekulárním sloučeninám se těchto osm receptorů může podrobněji dělit do tří podskupin: mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 patří do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 patří do skupiny III.
Metabotropické glutamátové receptory, patřící do skupiny
II, se mohou používat pro ošetřování a prevenci akutních a/ne- 2 • · ·
bo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poruchami míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemií.
Jakožto další ošetřovatel né stavy se uvádějí Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruchy vnímání, idiopat ický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky, jakož také stavy, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opitátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, derese a bolesti.
Úkolem vynálezu je vyvinout sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli, které by byly farmaceuticky aktivní, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, vhodné pro prevenci nebo ošetřování nemocí shora uvedeného druhu a výrobu takových prostředků. Vynález řeší tento úkol.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlnu obecného vzorce I
R1 O
• · ·
- 3 kde znamená
R1 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0(CH21nN(R13)(R14),
-(CH2)nNÍR13)(R14) nebo -N(R15)<CH21nNÍR131(R14),
R3 aš R12 atom vodíku, trifluormetbylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu^nišší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -N(R15)2, fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu nebo
R6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh,
R13 aš R15 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a η 1 aš 5, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a vyznačují se hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Zjistilo se, že jsou metabotropickými glutamátovými receptorovými antagonisty a/nebo agonisty.
Podstatou vynálezu je také derivát thioxopyrimidinu obecného vzorce II
R1 P
OO «· ·· · · ·
4 4 4 · · · · · ·
9· ··
- 4 kde R1 aě R7 mají shora uvedený význam a který je meziproduktem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Vynález vedle racemátů zahrnuje všechny stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Výrazem nižší alkylová skupina se vědy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou s 1 aě 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová a iso-propylová skupina.
Výrazem cykloalkylová skupina se vědy míní nasycená uhlovodíková skupina se 3 aě 7 atomy uhlíku v kruhu, jako je například skupina cyklopropy1ová, cyklobuty1ová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Výrazem niěší alkoxyskupina” se vědy míní niěší alkylová skupina, shora definovaná, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku
Výrazem atom halogenu” se vědy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Způsob přípravy derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidi nu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich farmaceuticky vhodných solí, spočívá podle vynálezu v tom, ěe se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II o
σ)
- 5 s alfa-bromacetaldehydem obecného vzorce III
a popřípadě se převádí funkční skupina ve sloučenině obecného vzorce I na jinou funkční skupinu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sul.
Zvláště se nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce I muže hydrogenovat na aminoskupinv, nebo se aminoskupiny mohou alkylovat na nižší alkyaminoskupiny nebo na dinižší alkyaminoskupiny nebo se hydroxy1ové skupiny mohou alkylovat.
Při způsobu podle vynálezu se vhodně substituovaný derivát alfa-bromacetaldehydu obecného vzorce III, například alfabrom-2,6-dichlorfenylacetaldehyd, nechává reagovat se vhodným thioxopyrimi dinem obecného vzorce II, například s (RS)-l-[4( 4-methoxyf enyl)-6-methyl-2-thi oxo-1,2,3,4-tetrahydropyri mi din-5-yl]ethanonem. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 60 aě 70 hodin v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrof uranu (THF) nebo v acetoni trilu. Po ochlazení reakční β
směsi na teplotu 0 C se oddělená pevná látka zahřívá v koncentrované kyselině sírové po dobu několika hodin a produkt se čistí o sobě známým způsobem.
Obsažené nitroskupiny se mohou hydrogenovat na aminoskupiny o sobě známými způsoby. Hydrogenace se s výhodou provádí v přítomnosti Raneyova niklu při teplotě místnosti a za tlaku okolí, pokud molekula neobsahuje atomy chloru.
Alkyláce aminoskupin se může provádět tímto způsobem:
Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, se rozpustí například v acetonitrilu a zpracuje formaldehydem a NaBTfeCN. Po nastavení hodnoty pH na 6, například ledovou kyselinou octovou, se tento způsob opakuje s methylaminosloučeninou obecného vzorce I, která se získá po reakční době přibližně dvou hodin. Podle jiného způsobu se sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, zpracovává například esterem kyseliny mravenčí a následně se získaná sloučenina hydrogenuje tetrahydrof umovým roztokem borovodíku.
Alkylace hydroxylové skupiny se může provádět o sobě známými způsoby. Pro methylaci se zpravidla používá dimethylsulfátu. rozpuštěním alkylováné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, zpracováním dimethylsulfátem, tetrabutylamoniumbydrogensulfátem a roztokem hydroxidu sodného za intenzivního míchání. Reakční podmínky se mohou měniv v závislosti na použitém alkylačním činidle a na použité alkylované sloučen i ně.
jako alkylačního činidla Alkylace se může provádět
Farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat o sobě známými způsoby, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se na sůl převádí. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí zásaditých sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, jako jsou například kyselina chlrovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina. Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník nebo hořčík, zásadité aminy nebo zásadité aminokyseliny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí s kyselými sloučeninami.
3řiprávu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin zzorce IV, V a VI objasňuje následující schéma 1.
obecného • ··
I · · · 1 • · 4
- 7 Schéma 1
R1 O
I ·· ····
- 8 Meziprodukty obecného vzorce II jsou nové. al fa-Bromacetaldehyd obecného vzorce III se muže připravovat způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 3 660418. Způsob přípravy reprezentativích sloučenin obecného vzorce I je popsán v příkladech 1 až 27.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou, jak bylo shora uvedeno, metabotropíckými glutamátovými receptorovými antagonisty a mohou se používat pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poškozením míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemi í.
Jakožto další ošetřovate1né stavy se uvádějí Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALŠI, demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruchy vnímání, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky, jakož také stavy, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opitátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, derese a bolesti.
Vázání sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na metabotropické glutamátové receptorové antagonisty skupiny II se stanovuje in vitro. Preparáty se zkoumájí následujícím způsobem .
Test GTP 35S se používá ke stanovení afinity sloučenin ke skupině II mGluR. Stimulují se 10 qM 1S,3R-ACPD.
Zjišťuje se hodnot Ki sloučenin. Hodnota Ki je definována tímto vzorcem ···· *** · • 9 • 9 «
- 9 κ, = -— ι+ jy
EC50 kde znamená TC50 koncentraci zkoušené sloučeniny v uM, kterou se antagonizuje 50% vliv 1S,3R-ACPD. [L] je koncentrace 1S,3R-ACPD a EC50 ie koncentrace 1S.3R-ACPD v u.M, která vede ke přibližně 50% stimulaci.
Sloučeniny, popsané v příkladech 1 až 27 mají aktivity Ki 1 až 20 uM.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat jakožto léčiva například v podobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Možné je však také podání rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, například ve formě vstřikovatelných roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických prostředku. Jakožto nosiče pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou používat například laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodnými nosiči pro výrobu měkkých želatinových kapslí jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly. V závislosti na povaze účinných látek se však pro výrobu měkkých želatinových kapslí nemusí používat žádných nosičů. Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Pro vodné vstři kováte1né roztoky ve
·· » © • · ·©· © • ©
ΙΟ vodě rozpustných solí sloučenin obecného vzorce I se mohou používat pomocná činidla, jako jsou například alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje, zpravidla však tato pomocná činidla nejsou nutná. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační činidla, solubi 1 izéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, chuťové přísady, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry. maskovací činidla a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Jak shora uvedeno, jsou podstatou vynálezu také farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sul a terapeuticky inertní excipient a způsob jejich výroby, který spočívá v tom, še se převádí do galenické dávkovači formy alespoň jedna sloučenina obecného vzorce T nebo její farmaceuticky vhodná sůl a popřípadě alespoň jedna další terapeuticky hodnotná sloučenina spolu s alespoň jedním terapeuticky vhodným nosičem.
Podávaná dávka kolísá v širokých mezích v závislosti na jednotlivých požadavcích v jednotlivých případech. Obecně se jako účinná dávka pro orální nebo paranterální podání uvádí 0,04 aš 20 mg/kg/den, přičemš pro všechny uvedené indikace je výhodnou dávka 0,1 aš 10 mg/kg/den. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tedy 0,7 aě 1400 mg, s výhodou 7 aš 700 mg/den.
Jak shora uvedeno týká se vynález také poušití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických porch shora uvedeného druhu.
9«··
-11Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (RS)-1 -[2-(2,6-Dichlorfeny1)-5-(4-methoxyfenyl) -7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yllethanon
a) Roztok 12,1 ml (0,1 mol) 4-methoxybenzaldehydu, 10,3 ml (0,1 mol) acetylacetonu a 9,13 g (0,12 mol) thiomočoviny ve 30 ml ethanolu se zpracuje kapkami koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vaří se za míchání čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol 98=2). Po krystalizací z ethanolu se získá 6,2 g (22 % teorie) (RS)-l[4 - ( 4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyri midin-5-yllethanonu v podobě červenohnědé pevné látky o teplotě tání 175 °C.
b) Směs 1,9 g (7,09 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu a 1,78 g (6,45 mmol) (RS)-l-[4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yllethanonu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá 65 hodin při teplotě místnosti. Směs
O se pak ochladí na teplotu 0 Ca vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 75 ml koncentrované octové kyseliny a zahříváním se udržuje 8 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol 95:5). Získá se 1,95 g (68 % teorie) (RS)-1 -[2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6yl lethanonu v podobě žluté pěny.
• · · flfl · • *
- 12 • 9 9 >·' 9 9 · • 9 9 9 · · • · * · « «· ·♦ 99 9 cl Ve 20 ml methanolového roztoku kyseliny chlororovodíkové (2,6N1 se za míchání rozpustí 1,95 g (4,38 mmol) (RSl-l-[2( 2,6-di chlorfenyl1-5-(4-methoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-yl]ethanonu a zpracuje se 100 ml diethyletheru. Po jedné hodině se krystaly odfiltrují. Získá se 1,54 g (73 Sž teoriel hydrochlor i du (RS1-1 -[2-( 2, 6-dichlorfenyl1-5-(4methoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl]ethaβ nonu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 165 C.
Příklad 2 (RS1-l-[2-(2,6-Di chlorfenyl1-5-(2-methoxyfenyl 1 -7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yljethanon
Obdobně jako podle příkladu la-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, thiomočoviny, acetylacetonu a a1fa-brom-2,6-di chlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizací získá hydrobromid (RŠ1-1 -[2-(2,6-dichlorfenyl1-5-(2-methoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyri mi din0
6-yl]ethanonu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 290 C.
Příklad 3
Ethyl(RS1-2-(2,6-dichlorfenyl1-5-(2-methoxyfenyl1-7-methyl 5H-thi azo1 o [ 3,2-a]pyr imidin-6-karboxy1át al Směs 2,0 g (7,5 mmoll alfa-brom-2, 6-dichlorfenylacetaldehydu a 2,08 (6,8 mmoll ethyl(RS1-4-(2-methoxyfenyl1-6-methyl 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxylátu ve 40 ml tetrahydrofuranu se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Směs o
se pak ochladí na teplotu 0 Ca vysrážená pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v 75 ml koncentrované octové kyseliny a zahříváním se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetátl. Získá se ♦ « ···· • · · • · · • · · • · · ·« · *
- 13 • ·· ·· · • ··· • · · • · · ·· · · ·» ·· • · · · « · ·· • ··· · · • · · ·· ·»
1,82 g (51 % teorie) ethyl(RS)-2-(2,6-dichiorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě Sluté pěny.
b) Rozpustí se 1,82 g (3,83 mmol) ethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)- 7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyri midi n6-karboxy1átu ve 20 ml methanolového roztoku chlorovodíkové kyseliny (2,6N) za míchání a zpracuje se 100 ml diethyletheru. Po 15 hodinách se vytvořené krystaly odfiltrují. Získá se 1,55 g (79 % teorie) hydrochloridu ethyl(RS)-2-(2,6-dichiorfenyl)5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo-[3,2-a]pyri m i di n-6karboxylátu v podobě světle Sluté pevné látky o teplotě tání 233 °C.
Příklad 4 (RS)-2-(2,6-Di chiorfenyl)-5-(4-methoxyf enyl)-7-methyl-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 3a-b se za použití ethyl(RS)4-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimi din-5-karboxylátu a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá hydrochlorid ethyl(RS)-2-(2,6-di chiorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 201 C.
Příklad 5
2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(2, 6-dichiorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl )-7-methyl -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
a) Roztok 3,0 g (17,3 mmol) 2-dimethylamminoethyl-3-oxobutanoátu, 2,1 ml (17,3 mmol) 4-methoxybenzaldehydu a 1,58 g (20,8 mmol) thiomočoviny v 15 ml koncentrované octové kyseliny se • · • · · · • · • · 4
- 14 zahříváním po dobu čtyř hodin udržuje na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografϊí na silikagelu (roztok dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 8:1:0,11. Získá se 2,76 g (46 % teorie! 2-di methy1 -am i no-ethyl -(RS)-4-(4-methoxyfenyl1 -6-methy1 -2-thi oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karboxy1átu v podobě světle β
žluté pevné látky o teplotě tání 80 C.
b) V 10 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,9 g (2,6 mmol) 2-dimethylaminomethyl(RS)-4-(4-methoxyf enyl)-6-methyl-2-thi oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrim i din-5karboxylátu a zkoncentruje se. Získaný hydrochlorid a 0,77 g (2,86 mmol) alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu, rozpuštěného v 50 ml acetonmitrilu, se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku 16 hodin za míchání. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (roztok dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 8'-l:O,l). Získá se 0,83 g (61 % teorie) 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2, 6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě našedlé pěny.
c) V 10 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, (2,6N) se za míchání rozpustí 0,83 g (1,6 mmol) 2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]py rimidin-6-karboxylátu a zpracuje se 50 ml diethyletheru. Po třech hodinách se krystaly odfiltrují. Získá se 0,87 g (79 % teorie) dihydrochloridu 2-dimethy1aminoethyl(RS)-2-( 2, 6-dichlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání vyšší než 240 C.
Příklad 6
2-D i methy1am i noethy1(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyf enyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi di n-6-karboxylát
Obdobně iako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a al fa-brom-2,6-dicblorfenyl-acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrobromid 2dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfeny1)-5-(2-methoxyfeny1)-7-methy1 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxy 1 át v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 237 C.
Příklad 7
3-D i methylami nopropyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-( 2-metboxyf enyl)-7-methyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyrim i din-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 3-dimethylaminopropyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfeny1acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrobromid 3d i methylam inopropyl(RS)-2-(2,6-di cblorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát v podoβ bě béžové pevné látky o teplotě tání 175 C (za rozkladu).
Příklad 8
2-Dimethylaminoethyl(RS)-2-(4-chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyrim i din-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-4-chlorfenylacetaldebydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(4-chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát v podobě světle β
zelené pevné látky o teplotě tání 178 C.
• · • · « ·· · · ···· • 9 · ·· * · · · • · · · ·· ♦ ·· • · · · · · · · · · · · · ····· · · 9 9 9 9 9
- 16 Příklad 9
- Dimethy1am i noethyl(RS)-2-(2,4-di chlorfenyl)-5-í 2-methoxyf enyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylamínoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,4-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)
7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátú v podobě β
světle žluté pevné látky o teplotě tání 191 C.
Př i k1 ad 10
2-Di methylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyr i m i di n-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 3-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a a1fa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-( 3-metboxyfenyl) 7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě β
béžové pevné látky o teplotě tání 155 C (za rozkladu).
Příklad 11
2-Dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-( 4-chlorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 4-chlorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2- 17 -
di methylam i noethy1(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 190 C.
Příklad 12
2-D i methylam i noethy1 ( RS)-2 - ( 2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-chlorf enyl ) 7-methyl-5H-thiazolo[3. 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-chlorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldebydu jako výchozích látek se po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2-dimethylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-( 2-chlorfeny1)-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 169 C.
Příklad 13
2-D i methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-iso-propyl-5H-thiazolo[ 3, 2-a]pyrimidin-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-4-methyl-3-oxopentanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2, 6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2-di methylaminoethyl-(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2methoxyfenyl)-7- iso-propyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karO boxy1átu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 165 C (za rozkladu).
Příklad 14
2-D i methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-( 2-methoxyfenyl)-7-ethyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát • ·
- 18 Obdobně iako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybensaldehydu, 2-dimethylaminoethyl-3-oxopentanoátu, thiomočoviny a a1fa-brom-2,6-dichlorfenylaceta1dehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2di methy1am i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl) 7-et.hyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxyl átu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 167 C (za rozkladu).
Příklad 15
2-D i methy1am i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, 2-di methylam i noethyl-4-fenyl-3-oxobutanátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrocblorid 2-d i methylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2methoxyf enyl)-7-benzyl-5H-thi azolo[3, 2-a]pyri m i dí n-6-karboxylátu s
v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 170 C (za rozkladu) .
Příklad 16
N-(2-di methy Vam i noethyl)am i d ( RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5(2-methoxyfeny1)-7-benzyl-5H-thi azolo[3, 2-a]pyrim i di n-6karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá N-(2-dimethylaminoethyl)am i ddi hydrochlorid ( RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidín-6-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 232 C.
• ·· ·· · · φ φ · · ·· ··· ·· · · · · · • · φ · φ · · φ · · · • · ··· · · · ···· φ • · · ··· · · · ····· · · · · * ··
- 19 Příklad 17
Ν - ( 2-Di methylam i noetbyl-N-methylam i d ( RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-Lhi azolof3, 2-a]pyrimidi n6-karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se sa použití 2-metboxybenzaldebydu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-oxobutanamidu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dicblorfeny1acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystal izaci získá N-(2dimethylaminoetbyl)-N-metby1amiddihydrochlorid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-metboxyfenyl)-7-benzy1 -5H-thi azolot 3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 170 C (za rozkladu).
Příklad 1«
N - ( 2-Di methylam i noetbylam i d (RS)-2-(2,6-di cblorfenyl)-5-(4methoxyfenyl)- 7-benzyl-5H-th i azolot3,2-a]pyri m i d i n-6-karboxylové kyseliny
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu, N-(2-di methy1am i noetbyl)-3-oxobutanami du, tbiomočoviny a alfa-brom-2,6-dicblorfenylacetaldebydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystal izaci získá N-(2-dimethylaminoetbyl)amiddihydrochlorid (RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5( 4-methoxyfenyl)-7-benzyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 180 *C (za rozkladu).
Příklad 19
2-Dimethylaminoethyl-(RS1-2-(2,6-dichlorf enyl)-5-(2, 3-dimetboxyfenyl)-7-metbyl-5H-thiazolot3,2-alpyrímidin-6-karboxy1át
44 44 4444 44 44
444 44 4 4444
4444 4 4 4 4 444
444 44 · 444· 4
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2,3-dimethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl 1 -3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlor i d 2 - di methyl ami noethyl - ( RS) -2-(2, 6-dichlorfenyl )-5-(2,3-dimethoxyfenyl1-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxy© látu v podobě světle hnědě pevné látky o teplotě tání 144 C.
Příklad 20
2-Di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2,6-dimethoxy fenyl )-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri m i di n-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2,6-dimethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorf enyl)-5-(2, 6-di methoxyfenyl)-7-methyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi di n-6-karboxylátu jako s
světle zelená pevná látka o teplotě tání 171 C (za rozkladu).
Příklad 21
2-Di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-f1uorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-fluorbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 2-dimethylaminoethyl -(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-fluorfenyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě béžové © pevné látky o teplotě tání 169 C (za rozkladu).
Příklad 22
2-Di methylam i noethyl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl )-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methylbenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystal izaci získá dihydrochlorid-2di methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě β
béžové pevné látky o teplotě tání 157 C (za rozkladu).
Příklad 23
2-D i methylam i noethyl-(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi din-6-karboxy1át
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-ethoxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid-2di methylam i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-ethoxyfenyl)7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podobě
- - β bílé pevné látky o teplotě tání 188 C (za rozkladu).
Příklad 24
2-Dimethylaminoethyl-(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2 - iso-propy loxy fenyl )-7-methyl-5H-thiazolo[3, 2-a]pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-iso-propyloxybenzaldehydu, 2-dimethylaminoethyl)-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizaci získá dihydrochlorid 29 9 9 ··♦ ·
9
9 99
- 22 •9 9999 ·
9 « di methylami noethvl-(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-i so-propvloxyf enyl)-7-methyl-5H-th i azolo[3,2 - a 1pyri m i di n-6-karboxy1átu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 172 C (za rozkladu).
Příklad 25
2-Di methy1am inoethy1 -(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxynaftyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a1pyrimidin-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxynaf ta 1dehydu, 2-di methylam i noethvl-3-oxobutanoátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfeny1acetaldehydu jako výchozích látek po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2dimethylam i noethvl-(RS)-2-(2,6-di chlorfeny1)-5-(2-methoxynaftyl-7-methy1-5H-thi azolof3,2-alpyrim i di n-6-karboxylátu v podobě hnědé pevné látky o tepl otě tání 174 C (za rozkladu) .
Příklad 26
2-D i methylam i noethy1 -(RS)-2-(2,4-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyf enyl)-7-ethyl -5H-thi azolo[3,2-a1pyrim i d i n-6-karboxylát
Obdobně jako podle příkladu 5a-c se za použití 2-methoxybenzaldehydu . 2-d i methylam i noethyl-3-oxopentanovátu, thiomočoviny a alfa-brom-2,6-dichlorfenylacetaldehydu jako výchozích látek se po vytvoření soli a krystalizací získá dihydrochlorid 2-di methy1ami noethyl-(RS)-2-(2, 4-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylátu v podo9 bě žluté pevné látky o teplotě tání 199 C (2a rozkladu).
Příklad 27
2-Di methylam i noethyl-12(RS)-2 - (2,6-di chlorfenyl)-5-(2-bezyloxyfenyl)-7-methyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyrimi din-6-karboxylát ·· 4444 • 4 »· • 4 · 4
4 44
444 4 4
4 4
44
- 23 Obdobně jako podle příkladu 5a-c se sa použití 2-bensyloxybensa1dehydu, 2-d i methy1am i noethy1) - 3 -oxobutanoátu, th i omonoviny a alfa-brom-2.6-dichlonfenylacetaldehydu jako výcho2Ích látek po vytvoření soli a krystal i sací síská dihydrochlorid 2di methylam i noethy1 -(RS)-2-(2;6-dichlorfenyl)-5-(2-bensyloxyfenyl-7-methy1 -5H-thi asolo[3,2-alpyri mi d i n-6-karboxy1átu v podoe bě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 147 C (za rozkladu)
Následující příklady obianěují farmaceutické prostředky podle vynálezu
Příklad Ά
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:
mg/tableta účinná látka 100 prášková 1aktóza 95 bílý kukuřičný škrob 35 polyvinylpyrroli don 8 natriumkarboxymethylový škrob 10 stearát bořečnatý 2 hmotnost tablety 250
Příklad B mg/tableta účinná látka 200 prášková laktosa 100 bílý kukuřičný škrob 64 polyvinylpyrroli don 12 natriumkarboxymethylový škrob 20 stearát hořečnatý 4 hmotnost tablety
400 ··· ·· · · · · · • ··· · · · · * ·· ·· · · · · · · ··· * » • · · 9 9 9 999
999 99 99 · fcfc ··
- 24 ····
Příklad C
Vyrobí se kapsle následujícího účinná látka krystalická laktóza mikrokrysta1 ická celulóza mastek stearát hořečnatý složení:
mg/kapsle 50 hmotnost kapsle · 150
Účinná látka s vhodnou velikostí částic, krystalická laktosa a mikrokrystalická celulósa se homogenně smíchají, prosejí a pak se přimísí mastek a stearát hořečnatý. Konečná směs se plní do tvrdých želat inových kapslí vhodné velikosti.
Průmyslová využitelnost
Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY • 9 ···· • 999 • · • 9 • 99 9·9 9999Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyri midinu obecného vzorce IR1 O kde znamenáR1 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -O(CH2)nN(R13)(R14),-<CH2lnNÍR13)(R14) nebo -NÍR15)íCH2)nN(R13l(R14),R3 až R12 atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -N(R15)2, fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, benzylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu neboR6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh,R13 až R15 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku a1 až 5,00 ·00 0 0 «0 0 0000· 0 ’0 0 « • 00- 26 přičemž nižší znamená vždy 1 až 7 atomů uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáR1 nižší alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,R2 nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu vzorce -OíCHz>zN(CH312, -OíCH2)3NÍCH3>2,-NHÍ CH2I2NÍCH3I2 nebo - Ní CH3K CH21 2NÍ CH312,R3 atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,R4 atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu,R5 atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu,R6 atom vodíku,R7 atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu neboR6 a R7 spolu dohromady benzenový kruh,Rs až R12 atom vodíku nebo halogenu přičemž nižší znamená vždy 1 aš 7 atomů uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Derivát 5H-thiazolo[3,2-alpyrimídinu podle nároku 1 nebo 2 becného vzorce I, kde znamenáR1 methylovou nebo ethylovou skupinu, /,R2 skupinu vzorce -OíCH2)2NÍCH3)2, ·· *· • · · · • · ·· ·· · · · • · ·· · · • · · ♦ · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·- 27 • · ····R3 methoxyskupinu, atom chloru nebo iso-propoxyskupinu,R4 až R7 atom vodíku aRs až R12 atom vodíku nebo atom chloru, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Derivát
- 5H-thiasolofS, 2-a]pyrimidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího2-di methylam i noetbyl(RS)-2-(2,
- 6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfeny1)-
- 7-methyl-5H-thi azolo[3, 2-a]pyri m i di n-6-karboxylát,2-di methylam i noethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyf eny 1 ) - 7 - methyl -5H- thi azol o[ 3, 2 - a] pyr· i m i di n- 6- karboxyl át,2-di methy1am i noethyl(RS)-2-(2, 6-di chlorfenyl)-5-(2-chlorfeny1)-7-methy1 -5H-thi azolo[3,2-a]pyrí mi din-6-karboxylát,2-di methylami noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-chlorfenyl )-7-methyl-5H-thiasolo[3,2-a]pyrimidin-6-karboxylát,2-di methylam i noethyl(RS)-2-(2,6-di chlorfenyl)-5-(2-methoxyfeny1)-7-ethyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyri m i di n-6-karboxylát,2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2 - iso-propyl xyfenyl)-7-methyl -5H-thi azolo[3,2-a]pyri mi din-6-karboxy1 át a2-dimethylaminoethyl(RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-5-(2-methoxyfenyl )-7-ethyl-5H-thi azolo[3,2-a]pyri m i di n-6-karboxylát a jeho farmaceuticky vhodné soli.Způsob přípravy derivátu 5H-thiasolo[3,2-a]pyrimidinu o5.- 28 fcfc fcfcfcfc • fc · fc fc fc • fc « becného vzorce maj í v nároku vhodných solí chává reagovatI podle nároku 1 až 4, kde jednotíivé symboly 1 až 3 uvedený význam a jejich farmaceuticky vyznačující se tím, že se nesloučenina obecného vzorce II s alfa-bromacetaldehydem obecného vzorce ITT kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.kde R1 až R7 mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt tem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.7.Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící /i9 99 9 99 999 99 t í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát 5H-thiazolo[3,2alpyrimidinu podle nároku 1 až 4 a farmaceuticky vhodný excipi ent.7.Farmaeeuticky prostředek pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omesená mozková funkce, způsobená operačním zaváděním bypasu nebo transplantátů, špatným zásobením mozku krví, poruchami míchy, poškozením hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce nebo hypoglycemii, pro ošetřování ftlzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, demence způsobená AIDS, poškození očí, retinopatie, poruch vnímání, idiopat ického park insonisrnu nebo parkinsonisrnu způsobeného léky, jakož také stavů, které vedou ke glutamátové nedostatečnosti, jako jsou například svalové spasmy, křeče, migréna, močová inkontinence, závislost na nikotinu, psychózy, závislost na opitátech, pocity úzkosti, pocity dávení, chronický strach, dyskinezie, derese a bolesti, vyznačuj íc í se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 až 4 a farmaceuticky vhodný excipient.
- 8. Derivát 5H-thiazolo[3,2-alpyrimidinu podle nároku 1 až 4 pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch.
- 9. Použití derivátu 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu podle nároku 1 až 4 pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112324 | 1997-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ223998A3 true CZ223998A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ288944B6 CZ288944B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=8227080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982239A CZ288944B6 (cs) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958931A (cs) |
| EP (1) | EP0891978B1 (cs) |
| JP (1) | JP3100573B2 (cs) |
| KR (1) | KR100296837B1 (cs) |
| CN (1) | CN1102596C (cs) |
| AR (1) | AR016129A1 (cs) |
| AT (1) | ATE214704T1 (cs) |
| AU (1) | AU738207B2 (cs) |
| BR (1) | BR9802482A (cs) |
| CA (1) | CA2243234C (cs) |
| CO (1) | CO5210884A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288944B6 (cs) |
| DE (1) | DE69804273T2 (cs) |
| DK (1) | DK0891978T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172840T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980398B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801587A3 (cs) |
| ID (1) | ID21824A (cs) |
| IL (1) | IL125358A (cs) |
| MA (1) | MA26520A1 (cs) |
| NO (1) | NO310512B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330988A (cs) |
| PE (1) | PE97499A1 (cs) |
| PL (1) | PL190218B1 (cs) |
| PT (1) | PT891978E (cs) |
| RU (1) | RU2197493C2 (cs) |
| SI (1) | SI0891978T1 (cs) |
| TR (1) | TR199801367A2 (cs) |
| TW (1) | TW523518B (cs) |
| UY (1) | UY25095A1 (cs) |
| YU (1) | YU29798A (cs) |
| ZA (1) | ZA986250B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1074549B1 (en) * | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| CA2671776C (en) * | 2001-01-31 | 2012-12-18 | H. Lundbeck A/S | Gal3 receptor antagonists for the treatment of depression |
| CA2451057A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof |
| US7329662B2 (en) * | 2003-10-03 | 2008-02-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo-pyridine |
| KR100847160B1 (ko) * | 2004-06-21 | 2008-07-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸로 피리미딘 유도체 |
| CA2571487C (en) * | 2004-06-21 | 2013-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrazolo-pyrimidine derivatives |
| JP4708438B2 (ja) | 2005-02-11 | 2011-06-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン誘導体 |
| ES2339477T3 (es) | 2005-03-23 | 2010-05-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2. |
| UA90707C2 (en) * | 2005-04-06 | 2010-05-25 | Астразенека Аб | Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
| AR053347A1 (es) * | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
| ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
| TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| BRPI0816970A2 (pt) * | 2007-09-14 | 2015-03-24 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-dissubstituídas-4-fenil-1h-piridin-2-onas |
| KR101520086B1 (ko) | 2007-09-14 | 2015-05-14 | 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １´,３´-이치환된-４-페닐-３,４,５,６-테트라히드로-２ｈ,１´ｈ-[１,４´]비피리디닐-２´-온 |
| KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온 |
| WO2009062676A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MX2011003691A (es) | 2008-10-16 | 2011-09-06 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico. |
| CN102232074B (zh) | 2008-11-28 | 2014-12-03 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 |
| CN101503414B (zh) * | 2009-03-04 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 |
| US8946205B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-02-03 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| AU2010246609B2 (en) | 2009-05-12 | 2013-09-05 | Addex Pharma S.A. | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
| PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
| AU2011328203B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| PT3055315T (pt) | 2013-10-11 | 2018-10-25 | Hoffmann La Roche | Tiazolopirimidonas enquanto moduladores da atividade do recetor nmda |
| UA121965C2 (uk) | 2014-01-21 | 2020-08-25 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
| KR102502485B1 (ko) | 2014-01-21 | 2023-02-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| US11578083B2 (en) * | 2017-03-31 | 2023-02-14 | Basf Se | Pyrimidinium compounds and their mixtures for combating animal pests |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660418A (en) * | 1970-03-16 | 1972-05-02 | Sandoz Ag | Certain 2 3 5 6-tetrahydroimidazo(2 1-b)thiazoles |
| GB1582744A (en) * | 1976-06-04 | 1981-01-14 | Gruenenthal Gmbh | 7h-thiazolo (and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-a) pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids derivatives and medicaments therof |
| SU1169330A1 (ru) * | 1983-11-10 | 1995-11-27 | Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна | Способ получения 4-п-алкоксифенил-2,6-диоксогексагидропиримидинов |
| HUT42077A (en) * | 1985-06-03 | 1987-06-29 | Squibb & Sons Inc | Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters |
| DD296492A5 (de) * | 1989-06-13 | 1991-12-05 | ��������������@������@�K@���������k�� | Pyrrolo-[2,1-b]-thiazol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| EP0524055A1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| ZA931109B (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-22 | Akzo Nv | Tetrahydropyrimidine derivatives. |
| PL182285B1 (pl) * | 1994-08-12 | 2001-12-31 | Lilly Co Eli | Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL |
| GB9609976D0 (en) * | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO1998006724A1 (fr) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique |
-
1998
- 1998-07-11 PT PT98112915T patent/PT891978E/pt unknown
- 1998-07-11 AT AT98112915T patent/ATE214704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-11 DK DK98112915T patent/DK0891978T3/da active
- 1998-07-11 ES ES98112915T patent/ES2172840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-11 DE DE69804273T patent/DE69804273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-11 EP EP98112915A patent/EP0891978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-11 SI SI9830130T patent/SI0891978T1/xx unknown
- 1998-07-14 US US09/115,191 patent/US5958931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 NO NO19983244A patent/NO310512B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 ID IDP981000A patent/ID21824A/id unknown
- 1998-07-14 TR TR1998/01367A patent/TR199801367A2/xx unknown
- 1998-07-14 NZ NZ330988A patent/NZ330988A/xx unknown
- 1998-07-14 MA MA25167A patent/MA26520A1/fr unknown
- 1998-07-14 ZA ZA986250A patent/ZA986250B/xx unknown
- 1998-07-15 HU HU9801587A patent/HUP9801587A3/hu unknown
- 1998-07-15 CN CN98116063A patent/CN1102596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 IL IL12535898A patent/IL125358A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 YU YU29798A patent/YU29798A/sh unknown
- 1998-07-15 JP JP10199363A patent/JP3100573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CA CA002243234A patent/CA2243234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 PE PE1998000625A patent/PE97499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 HR HR980398A patent/HRP980398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 CO CO98040510A patent/CO5210884A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 KR KR1019980028788A patent/KR100296837B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 BR BR9802482-5A patent/BR9802482A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 UY UY25095A patent/UY25095A1/es unknown
- 1998-07-16 AR ARP980103469A patent/AR016129A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 PL PL98327532A patent/PL190218B1/pl unknown
- 1998-07-16 CZ CZ19982239A patent/CZ288944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 AU AU77302/98A patent/AU738207B2/en not_active Ceased
- 1998-07-17 RU RU98114683/04A patent/RU2197493C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 TW TW087111834A patent/TW523518B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ223998A3 (cs) | Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP5993742B2 (ja) | キナーゼ阻害剤 | |
| CN103483343B (zh) | 抑制有丝分裂的化合物 | |
| WO1997032881A1 (de) | 4-amino-pyrimidin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH05507092A (ja) | ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物 | |
| CN110343090B (zh) | 喹唑啉衍生物盐型晶型及制备方法和应用 | |
| KR20150114575A (ko) | 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도 | |
| CZ443199A3 (cs) | 3-substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d] pyrimidinové deriváty, jejich příprava a použití | |
| DE19636769A1 (de) | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CA3135409A1 (en) | Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2 | |
| TW202216712A (zh) | 一種高活性的ｈｐｋ１激酶抑制劑 | |
| TW200824689A (en) | Novel compounds | |
| DE19734444A1 (de) | 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE69413112T2 (de) | 5-HT3 Pyrrolopyrazinderivate | |
| DE602005006018T2 (de) | Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden | |
| JPH02247173A (ja) | Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類 | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| EP1023296A1 (de) | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3',4':4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| CN114276351B (zh) | 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20200060404A (ko) | 신규한 염 | |
| TW200413380A (en) | Pyrrolo[1, 2-B]pyridazine compounds and their uses | |
| WO2025049619A1 (en) | Kras modulators and uses thereof | |
| MXPA98005698A (en) | Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid | |
| SK1302003A3 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
| HK1018439B (en) | 5h-thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040716 |