DE69413112T2

DE69413112T2 - 5-HT3 Pyrrolopyrazinderivate

Info

Publication number: DE69413112T2
Application number: DE69413112T
Authority: DE
Inventors: Gerard F-78600 Le Mesnil Le Roi Adam; Philippe F-92130 Issy Les Moulineaux Delagrange; Jean-Charles F-14400 Le Bourg Lancelot; Herve F-14000 Caen Prunier; Sylvain F-14370 Moult Rault; Pierre F-78000 Versailles Renard; Max F-75004 Paris Robba
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1993-04-30
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 1999-05-12
Anticipated expiration: 2014-04-26
Also published as: DK0623620T3; ZA942964B; ES2123728T3; NZ260425A; CA2122290A1; AU6187394A; US5599812A; AU671199B2; ATE170862T1; EP0623620B1; FR2704547A1; JPH06340666A; DE69413112D1; FR2704547B1; EP0623620A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Anmelderin hat neue Pyrrolopyrazinverbindungen gefunden, welche eine sehr starke, gegenüber anderen serotoninergischen Rezeptoren selektive Affinität für die Rezeptoren 5-HT&sub3; besitzen.
Das therapeutische Potential und Interesse von pharmazeutischen Mitteln, welche auf die 5-HT&sub3;-Rezeptoren wirken, wurde vielfältig erwähnt, insbesondere in der Veröffentlichung "5-HT&sub3; Receptors" (G. J. Kilpatrick, Medicinal Research Reviews 10(4) (1990), S. 441-475).
Aus der Literatur sind Pyrrolochinoxaline bekannt (G. Campiani et al., Synthetic Communications 21 (15-16) (1991), S. 1567-1576, K. Nagarajan et al., Indian J. Chem. 10 (1972), S. 344-350). Von diesen Pyrrolochinoxalinen kennt man insbesondere 4-(4-Methylpiperazinyl)-7-(trifluormethyl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin, welches ausschließlich als Agonist der serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1B beschrieben ist (R. F. Neale et al., Eur. J. of Pharmacology 136 (1987), S. 1-9 und J. E. Macor et al., J. Med. Chem. 33 (1990), S. 2087-2093) nennen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:
R&sub1; eine Gruppe der Formel:
in der R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe bilden ausgewählt aus:
- Piperazin,
- substituiertem Piperazin,
- Piperidin,
- substituiertem Piperidin,
- Pyrrolidin,
- substituiertem Pyrrolidin,
- Morpholin,
- durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Morpholin,
- Tetrahydropyridin,
- Thiomorpholin,
- Azaspiran mit 5 bis 12 Kettengliedern,
- Azaspiran mit 5 bis 12 Kettengliedern, welches durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Oxogruppen substituiert ist,
- mono- oder bicyclischem Azacycloalkyl mit 7 bis 12 Kettengliedern, welches gegebenenfalls in seinem Gerüst 1 bis 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff aufweist,
- mono- oder bicyclischem Azacycloalkyl mit 7 bis 12 Kettengliedern, welches mit einer oder mehreren Alkylgruppen oder Oxogruppen substituiert ist und gegebenenfalls in seinem Gerüst 1 bis 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält,
- einer Gruppe -NH-(CH&sub2;)k-NH&sub2;, in der k eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 darstellt, und
- einer substituierten Gruppe -NH-(CH&sub2;)k-NH&sub2;, in der k die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
und A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Ring ausgewählt aus Benzo, Pyrido, Pyrazino und Pyrimidino bildet, wobei A unsubstituiert ist oder eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus:
- Alkyl,
- Hydroxyl,
- Alkoxy,
- Acyl,
- Alkoxycarbonyl,
- Halogen,
- Trifluormethyl,
- -(CH&sub2;)m-Phenyl und -O-(CH&sub2;)m-Phenyl, in der der Phenylkern seinerseits unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl substituiert ist, und m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 darstellt, und
- -(CH&sub2;)m-Piperazin, worin die Piperazingruppe ihrerseits substituiert oder unsubstituiert ist und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, substituiert ist, bedeuten,
wobei es sich versteht, daß, wenn der Rest A zusammen mit den beiden Kohlenstoff atomen, an die es gebunden ist, einen Benzoring darstellt, der unsubstituiert oder durch eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluoratom substituiert ist, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom keinen Piperazinring bilden können, der unsubstituiert ist oder in der 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine (Methyl)-phenylgruppe substituiert ist, und wenn A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen unsubstituierten Benzoring bildet, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom nicht eine Morpholingruppe oder eine Dimethylaminopropylaminogruppe bedeuten, wobei es sich weiterhin versteht, daß der Begriff "substituiert", wie er die oben angesprochenen Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und -NH-(HCH&sub2;)k-NH&sub2;-Gruppen betrifft, bedeutet, daß diese Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Gruppen R&sub4; oder Gruppen
substituiert sein können, wobei R&sub4; ausgewählt ist aus:
- Alkyl,
- Alkoxy,
- Alkenyl, das unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits unsubstituiert oder eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl und Trifluormethyl substituiert ist,
- -(CH&sub2;)n-R&sub5; oder
worin n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5, n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 und R&sub5; eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Benzhydryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cycloalkyl und Dicycloalkylmethyl darstellen;
wobei der Begriff "Cyclpalkyl" eine mono- oder bicyclische Gruppe mit 3 bis 12 Kettengliedern darstellt,
wobei diese Gruppen R&sub5; ihrerseits unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkyl und Alkoxy substituiert sein können,
- und -(CH&sub2;)n'-R&sub6;, worin n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub6; eine Gruppe ausgewählt aus Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -SO&sub2;NR&sub7;R&sub8; und -CONR&sub7;R&sub8; darstellt, worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen, bedeuten,
deren optische Isomere,
und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
- die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Acyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
- der Begriff "Alkenyl" für eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Als pharmazeutisch annehmbare Säure, die man zur Bildung eines Additionssalzes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Camphersäure und Citronensäure.
Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man insbesondere als Beispiele und in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Arginin, Lysin und Diethanolamin.

Die Erfindung betrifft beispielsweise:

- die Verbindungen der Formel (I), in der A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzoring bildet,
- die Verbindungen der Formel (I), in der A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Pyridoring bildet,
- und die Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Piperazinring bilden, der in der 4-Stellung durch einen Benzylrest substituiert ist, der seinerseits gegebenenfalls substituiert ist, sowie deren optische Isomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
entweder eine Verbindung der Formel (II)
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Phosgen zum Sieden am Rückfluß erhitzt,
oder eine Verbindung der Formel (II/1)
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (I/a) der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
die anschließend mit einem Amin der Formel (III):
in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I):
in der A, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formel (I):
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden kön nen,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können
- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man: eine Verbindung der Formel (II'):
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der Formel (III):
in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (V):
in der A, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels und Behandeln mit einem alkalischen Mittel cyclisiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I):
in der A, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formel (I):
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können
- und/oder mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
Es ist weiterhin möglich, diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der Substituent A mit den bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen und die Gruppe R&sub1; mit den bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen identisch sind, durch gleichzeitiges Aufpfropfen des Substituenten A und R&sub1; herzustellen.
Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind:
- entweder im Handel erhältlich
- oder für den Fachmann mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Verfahren leicht zugänglich.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
Die Anmelderin hat gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine selektive starke Affinität für die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT&sub3; besitzen.
Ihre starke Affinität für die Rezeptoren 5-HT&sub3; wurde sowohl in vitro (gemessen durch die Anreicherung von ¹&sup4;C-Guanidinium in den Zellen NG 108-15, sie Beispiel B der vorliegenden Anmeldung) als auch in vivo (gemessenüber den BEZOLD- JARISCH-Reflex, Beispiel C der vorliegenden Anmeldung) gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit geeignet, bei der Vorbeugung und der Behandlung der Angst, der Depression, von Streß, Psychosen, der Schizophrenie, von Störungen des Zentralnervensystems, der Migräne, von Störungen des Gedächtnisses, von Störungen des Ernährungsverhaltens, des Alkoholismus, von Schmerzen sowie bei der Vorbeugung und der Behandlung des Erbrechens und von Störungen der Magenentleerung eingesetzt zu werden.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man in nicht einschränkender Weise als Beispiele jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, okularem, perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, per lingualem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere injizierbare Präparate, Aersole, Augen- oder Nasentropfen, Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Kompretten, Lutschtabletten, Suppositorien, Cremes, Salben und Gele.
Die in dieser Weise erhaltenen Präparate liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können in Abhängigkeit von den behandelten Zuständen, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten 0,01 bis 100 mg des Wirkstoffs in einer bis drei Gaben täglich, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg des Wirkstoffs und insbesondere 0,1 bis 5 mg, beispielsweise 1 mg, enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. BEISPIEL 1: 4-(4-Benzylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin Stufe A: 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin
Man erhitzt 15 g (0,095 Mol) 2-(Pyrrol-1-yl)-anilin in Gegenwart von 50 cm³ einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol in 200 cm³ Toluol während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ethylether, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Acetonitril um, wobei man ein weißes Pulver erhält, das bei 270ºC sublimiert.
Ausbeute: 80%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum νcm&supmin;¹ (KBr): 1640 (C = O), Hauptbanden bei 1360, 1080, 725 und 640.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;):
δH Pyrrol: 8,13; 7,00 : 6,63; δH C&sub6;H&sub4; : 7,96; 7,23

Stufe A':

2. Verfahren

Man gibt zu einer Lösung von 20 g (0,106 Mol) 2-(Pyrrol-1-yl)-benzoesäure in einer Aceton/Acetonitril-Mischung (50/50) bei 0ºC tropfenweise 14,69 cm³ (d = 0,73) Triethylamin. Nach 30-minütigem Rühren gibt man tropfenweise 10,13 cm³ (d = 1,135) Chlorameisensäureethylester in der Weise zu, daß die Temperatur zwischen 0 und +5ºC bleibt, worauf man nach 30-minütigem Rühren 6,89 g (0,106 Mol) Natriumazid in Lösung in 30 cm³ Wasser zugibt. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 0ºC und gießt dann auf 600 cm³ Wasser. Man extrahiert die Lösung mit 150 cm³ Ether, dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Das gebildete Azid wandelt sich spontan in gefährlicher Weise durch Umlagerung in 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin um. Das Material sublimiert bei 270ºC. Stufe B: 4-Chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin
Man erhitzt 10 g (0,0543 Mol) 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin in 180 cm³ Phosphoroxidchlorid und 10 cm³ Pyridin während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Einengen zur Trockne nimmt man den Rückstand mit 300 cm³ Wasser auf, rührt und neutralisiert mit einer wäßrigen Ammoniaklösung. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Ethylacetat um.
Schmelzpunkt: 172ºC
Ausbeute: 63%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum νcm&supmin;¹ (KBr): Hauptbanden bei 1600, 1410, 740 und 720.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrol: 8,53; 7,00; δH&sub6;, H7, H8, H9 : 8,26; 7,80; 7,50.

Stufe C: 4-(4-Benzylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Man erhitzt eine Mischung aus 2 g (0,0098 Mol) 4-Chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin, 1,72 g 1-Benzylpiperazin und 1,04 g (0,0098 Mol) Natriumcarbonat in 30 cm³ Dimethylformamid während 2 Stunden und 30 Minuten auf 140ºC. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung unter Rühren in 100 cm³ Wasser und extrahiert mit 150 cm³ Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit 100 cm³ Wasser, dekantiert, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende dunkelgelbe Öl wird in 30 cm³ Isopropylalkohol gelöst und dann mit 3 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Rühren während 30 Minuten saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 10 cm³ Isopropylalkohol und dann mit 20 cm³ wasserfreiem Ethylether. Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril (weißes Pulver).
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 182ºC
Ausbeute: 51%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2550, 2650, 2880 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1500, 1580, 1410, 940 und 680.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH C&sub6;H&sub5; : 7,47; δH C&sub6;H&sub5; : 8,17; 7,63; δH Pyrrol: 8,61; 7,47 und 6,98; δH CH&sub2; : 4,67 : 4,43; 3,43; δNH&spplus;: 4,70

BEISPIEL 2: 4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin in der Stufe C erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril (weißes Pulver).
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 182ºC
Ausbeute: 49%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2560, 2660, 2880 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1580, 1420, 1220 und 745.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrol: 8,60; 7,36 und 7,00; δH C&sub6;H&sub4;-F: 7,73 und 7,36, δH C&sub6;H&sub4;-F: 8,20 und 7,36; δH CH&sub2; : 4,46; 3,43; δNH&spplus;: 4,46

BEISPIELE 3 bis 10

Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 oder 2, jedoch unter Verwendung von in geeigneter Weise substituiertem 2-(Pyrrol-1-yl)-anilin in der Stufe A und von 1-Benzylpiperazin oder 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin in der Stufe C erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 3: 4-(4-Benzylpiperazino)-7-chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Stufe A: 7-Chlor-4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: > 270ºC
Ausbeute: 76%

Stufe B: 4,7-Dichlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: 204ºC
Ausbeute: 59%

Stufe C: 4-(4-Benzylpiperazino)-7-chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 168ºC
Ausbeute: 46%
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2600, 2700 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1600, 1510, 960 und 760.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrol 8,53; 7,33; 6,93; δH&sub6;, H&sub8;, H&sub9;: 8,13; 7,60; δH C&sub6;H&sub5; : 7,33; δNH&spplus;: 4,83; δH CH&sub2; : 4,43; 4,06; 3,36.

BEISPIEL 4: 7-Chlor-4-[4-(4-fluorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 212ºC
Ausbeute: 49%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2620, 2720 (NH&spplus;), Hauptbanden bei: 1600, 1515, 1230, 810 und 770.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,56; 7,33; 6,93; δH&sub6;, H&sub8;, H&sub9; : 8,13; 7,33; δH C&sub6;H&sub5;-F: 7,76; 7,33; δH NH&spplus;: 5,00; δH CH&sub2; : 4,40; 4,00; 3,33

BEISPIEL 5: 4-(4-Benzylpiperazino)-8-chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Stufe A: 8-Chlor-4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: > 270ºC
Ausbeute: 64%

Stufe B: 4,8-Dichlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: 188ºC
Ausbeute: 57%

Stufe C: 4-(4-Benzylpiperazino)-8-chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 210ºC
Ausbeute: 37%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2600, 2700 (NH&spplus;), Hauptbanden bei: 1595, 1430, 1390, 1120, 750 und 705.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,53; 6,93; δH&sub6;, H&sub7;, H&sub9;: 8,26; 8,10; 7,66; δH C&sub6;H&sub5; : 7,36; δH NH&spplus;: 4,80; δH CH&sub2; : 4,40; 4,03; 3,36

BEISPIEL 6: 8-Chlor-4-[4-(4-fluorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 7: 4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-7-methyl-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Stufe A: 4,5-Dihydro-7-methyl-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Sublimierung bei 240ºC
Ausbeute: 40%

Stufe B: 4-Chlor-7-methyl-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: 158ºC
Ausbeute: 53%

Stufe C: 4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-7-methyl-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 206ºC
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2340, 2540, 2600 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1605, 1520, 1240, 960 und 770.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,55; 7,20; 7,00; δH&sub6;, H&sub8;, H&sub9;: 8,13; 7,96; 7,33; δH C&sub6;H&sub4;-F: 7,73 : 7,33; δH NH&spplus;: 4,66; δH CH&sub2;: 4,40; 4,10; 3,40; δH CH&sub3; : 2,40

BEISPIEL 8: 4-(4-Benzylpiperazino)-7-methyl-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 9: 4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-7-methoxy-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Stufe A: 4,5-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Sublimierung bei 250ºC

Stufe B: 4-Chlor-7-methoxy-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
Schmelzpunkt: 132ºC
Ausbeute: 34%

Stufe C: 4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-7-methoxy-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: 220ºC
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2600, 2700 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1600, 1510, 1235, 810 und 770.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,56; 7,20; 6,96; δH&sub6;, H&sub8;, H&sub9;: 8,10; 7,90; 7,30; δH C&sub6;H&sub4;-F: 7,76; 7,30; δH NH&spplus;: 4,80; δH CH&sub2;: 4,40; 4,00; 3,33; δH CH&sub3; : 3,82

BEISPIEL 10: 4-(4-Benzylpiperazino)-7-methoxy-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 11: 6-(4-Benzyipiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2-(Pyrrol- 1-yl)-anilins durch 3-Amino-2-(pyrrol-1-yl)-pyridin in der Stufe A erhält man die Titelverbindung.

Stufe A: 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Schmelzpunkt: > 265ºC
Literatur: Lancelot et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 33 (1985), S. 2798

Stufe B: 6-Chlor-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Umkristallisatlonslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: 146ºC
Ausbeute: 82%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr): Hauptbanden bei: 1590, 1400, 1260, 1090, 790 und 730.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,33; 7,03; 6,93; δH&sub2;, H&sub3;, H&sub4; (Pyridin): 8,50; 8,13 und 7,50

Stufe C: 6-(4-Benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid) 186ºC
Ausbeute: 81%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2300, 2470, 2540, 2800 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1600, 1440, 1305, 970, 760 und 710.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,40; 7,70; 6,96; δH&sub2;, H&sub3;, H&sub4; : 8,40; 7,43; δH C&sub6;H&sub5;: 7,70; 7,43; δH NH&spplus;: 5,03; δH CH&sub2; : 4,43; 4,16; 3,43

BEISPIEL 12: 6-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin der Stufe C erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 202ºC
Ausbeute: 63%
Spektraleigenschalten:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2560, 2850 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1610, 1440, 1235, 975, 835 und 770.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,40; 7,0; 6,93; δH&sub1;, H&sub2;, H&sub3; : 8,40; 7,20; δH C&sub6;H&sub4;-F: 7,76; 7,43; δH NH&spplus;: 5,10; δH CH&sub2; : 4,43; 3,40

BEISPIEL 13: 6-(4-Allylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-Allylpiperazin in der Stufe C erhält man die Titelverbindung. Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Sublimierung bei 250ºC (Trihydrochlorid)
Ausbeute: 23%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr) 2340, 2530 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1620, 1450, 1310, 980 und 780.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,43; 7,50; 6,96; δH&sub1;, H&sub2;, H&sub3; : 8,43; 7,50; δH (Alkyl): 6,00; 5,56; δH NH&spplus;: 4,20; δH CH&sub2; : 4,20; 3,90 und 3,43 BEISPIEL 14: 6-(4-Benzylpiperazino)-pyrazino[2,3-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz der 2-(Pyrrol- 1-yl)-benzoesäure durch 3-(Pyrrol-1-yl)-pyrazinsäure in der Stufe A' erhält man die Titelverbindung.

Stufe A: 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrazino[2,3-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Schmelzpunkt: 238ºC
Literatur: Lancelot et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 33 (1985), S. 3122

Stufe B: 6-Chlor-pyrazino[2,3-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt: 182ºC
Ausbeute: 21%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: νcm&supmin;¹ (KBr): Hauptbanden bei: 1600, 1585, 1270. 780 und 735. NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,66; 7,06; 6,98; δH&sub2;. H&sub3; : 8,28; 8,13

Stufe C: 6-(4-Benzylpiperazino)-pyrazio[2,3-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 200ºC
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: v cm&supmin;¹ (KBr) 2350, 2540 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1610, 1440, 1330, 970 und 760.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,48; 7,28; 6,96; δH&sub2;, H&sub3; : 8,48; δH C&sub6;H&sub5;: 7,45; δNH&spplus;: 5,03; δH CH&sub2; : 4,60; 4,43 und 3,43.

BEISPIEL 15: 6-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-pyrazino[2,3-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin in der Stufe C erhält man die Titelverbindung. BEISPIEL 16: 7-Chlor-4-[4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]- chinoxalin
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin in der Stufe C erhält man die Titelverbindung.
Umkristallisationslösungsmittel: Acetonitril
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 208ºC
Ausbeute: 67%
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: v cm&supmin;¹ (KBr) 2600, 2700 NH&spplus;, Hauptbanden bei: 1600, 1270, 1040, 820 und 775.
NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δH Pyrrolo 8,50; 6,96; δH&sub6;, H&sub7;, H&sub9;: 8,13; 7,36; δH 3,4- Methylendioxybenzyl: 7,36; 6,96; δH CH&sub2; : 3,4-Methylendioxybenzyl: 6,00; δH CH&sub2; : 4,30; 4,00; 3,36; δH NH&spplus;: 4,90.

BEISPIELE 17 bis 62:

Nach der Verfahrensweise der obigen Beispiele 1 bis 9, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins oder des 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazins durch geeignete Amine in der Stufe C erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 17: 4-[4-(Pyrrolidinocarbonylmethyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 18: 4-{4-[1-(4-Chlorphenyl)-1-(phenyl)-methyl]-piperazino}-pyrrolo- [1,2-a] chinoxalin

BEISPIEL 19: 4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-1-yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 20: 4-(1,4-Thiomorpholino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 21: 4-(4-Phenylpiperidino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 22: 4-(4-Phenylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 23: 4-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 24: 4-[4-(Ethoxycarbonyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 25: 4-[4-(Pyrid-2-yl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 26: 4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 27: 4-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 28: 4-[4-(4-Chlorphenyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 29: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 30: 4-(4-Propylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 31: 4-(4-Allylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 32: 4-{4-[4,4-Bis(4-chlorphenyl)-butyl]-piperazino}-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 33: 4-(2,6-Dimethylmorpholino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 34: 4-{[2-(Benzylamino)-ethyl]-amino}-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 35: 4-[2,5-Dimethylpiperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 36: 4-(3,3,5-Trimethylperhydroazepin-1-yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 37: 4-(Perhydroazepin-1-yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 38: 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 39: 7-Chlor-4-(4-methylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 40: 8-Chlor-4-(4-methylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 41: 7-Methyl-4-(4-methylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 42: 7-Methoxy-4-(4-methylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 43: 7-Methyl-4-piperazino-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 44: 7-Chlor-4-piperazino-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 45: 7-Chlor-4-[4-(pyrrolidinocarbonylmethyl)-piperazino]-pyrrolo- [1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 46: 7-Methoxy-4-[4-(pyrrolidinocarbonylmethyl)-piperazino]-pyrrolo- (1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 47: 7-Chlor-4-{4-[1-(4-chlorphenyl)-1-(phenyl)-methyl]-piperazino}- pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 48: 8-Chlor-4-{4-[1-(4-chlorphenyl)-1-(phenyl)-methyl]-piperazino}- pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 49: 7-Methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-1-yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 50: 7-Chlor-4-(1,4-thiomorpholino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 51: 7-Chlor-4-(4-phenylpiperidino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 52: 7-Methyl-4-(4-phenylpiperidino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 53: 7-Chlor-4-(4-phenylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 54: 7-Methoxy-4-(4-phenylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 55: 7-Chlor-4-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]- chinoxalin

BEISPIEL 56: 7-Chlor-4-[4-(ethoxycarbonyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 57: 4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazino]-7-methyl-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 58: 7-Chlor-4-[4-(2,4-dichlorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 59: 4-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperazino]-7-methoxy-pyrrolo[1,2-a]- chinoxalin

BEISPIEL 60: 8-Chlor-4-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-piperazino]-pyrrolo[3,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 61: 7-Chlor-4-(4-propylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 62: 4-(4-Allylpiperazino)-7-chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIELE 63 bis 74:

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch einen geeignet substituierten Heterocyclus in der Stufe C erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 63: 6-(4-Methylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin Schmelzpunkt: 260ºC

BEISPIEL 64: 6-Piperazino-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin Schmelzpunkt: 265ºC

BEISPIEL 65: 6-{4-[1-(4-Chlorphenyl)-1-(phenyl)-methyl]-piperazino}-pyrido- [3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 66: 6-[4-(Ethoxycarbonyl)-piperazino-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

Schmelzpunkt: 196ºC

BEISPIEL 67: 6-(4-Phenylpiperidino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 68: 6-(4-Phenylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Schmelzpunkt: 180ºC

BEISPIEL 69: 6-[4-(2,4-Dichorbenzyl)-piperazino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

Schmelzpunkt: 220ºC

BEISPIEL 70: 6-[4-(3,4-Dichorbenzyl)-piperazino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

BEISPIEL 71: 6-[4-(4-Chlorphenyl)-piperazino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

BEISPIEL 72: 6-(4-Propylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 73: 6-(4-Benzylpiperazino)-pyrimidino[4,5-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 74: 6-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-pyrimidino[4,5-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

BEISPIELE 75 bis 79:

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignete Amine in der Stufe C erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 75: 4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethylamino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 76: 4-[4-(3-Phenylprop-2-en-1-yl)-piperazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 77: 4-{4-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-ethyl]-piperazino}-pyrrolo- [1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 78: 4-Morpholino-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 79: 4-Pyrrolidino-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 80: 4-{4-{2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl}-piperazino}-pyrrolo- [1,2-a]chinoxalin

BEISPIELE 81 bis 89:

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch geeignete Amine in der Stufe C erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:

BEISPIEL 81: 6-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethylamino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo- [1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 82: 6-[4-3-Phenylprop-2-en-1-yl)-piperazino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo- [1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 83: 6-{4-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-ethyl]-piperazino}-pyrido- [3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 84: 6-Morpholino-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 85: 6-Pyrrolidino-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 86: 6-Thiomorpholino-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a)pyrazin

BEISPIEL 87: 6-{4-{2-((Methylamino)-sulfonyl]-ethyl}-piperazino}-pyrido[3,2-e]- pyrrolo[1,2-a]pyrazin

BEISPIEL 88: 8-Benzyloxy-4-piperazino-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

BEISPIEL 89: 3-[4-(8-Benzyloxy-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin-4-yl)-piperazino]- propionsäure

BEISPIEL 90: 2-Methoxy-6-(4-benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin, Trihydrochlorid

Stufe A: 2-Amino-6-methoxy-3-nitropyridin

Man löst 1,65 g (0,0717 Mol; 2 Äquivalente (Äq)) Natrium in 100 cm³ Methanol. Dann gibt man 6,2 g (35,7 mMol) 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin zu und erhitzt die Lösung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit der minimalen Menge Wasser (20 cm³) auf. Man extrahiert die Lösung mit 100 cm³ Ethylether, wäscht die Etherphase mit Wasser (20 cm³), dekantiert, trocknet über MgSO&sub4;, entfärbt mit Tierkohle und dampft im Rotationsverdampfer ein unter Erhalt einer ersten Charge. Man extrahiert die wäßrige Phase unter den gleichen Bedingungen mit 2-mal 50 cm³ Ethylacetat und erhält eine 2. und eine 3. Charge.
Man erhält 4,7 g (0,0278 Mol; Ausbeute: 77,7%) eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt: 172ºC

Stufe B: 6-Methoxy-3-nitro-2-(pyrrol-1-yl)-pyridin

Man rührt 10,45 g (0,0791 Mol; 1,2 Äq) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 12,00 g (0,0791 Mol; 1,2 Äq) 4-Chlorpyridin-hydrochlorid während 10 Minuten in 300 cm³ Dioxan. Man gibt 11,15 g (0,0659 Mol) 2-Amino-6-methoxy-3-nitropyridin zu und erhitzt die Lösung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Dioxan unter vermindertem Druck.
Man nimmt den Rückstand mit 250 cm³ Wasser auf und extrahiert mit 500 cm³ Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, dekantiert, trocknet über MgSO&sub4;, entfärbt über Tierkohle und engt im Rotationsverdampfer ein.
Man erhält 11,12 g (0,0507 Mol) eines orangefarbenen Pulvers.
Ausbeute: 76,9%
Schmelzpunkt: 70ºC

Stufe C: 3-Amino-6-methoxy-2-(pyrrol-1-yl)-pyridin

Man löst 11,12 g (0,0507 Mol) 6-Methoxy-3-nitro-2-(pyrrol-1-yl)-pyridin in 300 cm³ absolutem Ethanol.
Dann gibt man 5 Spatel Raney-Nickel (etwa 8 g) zu und dann 2 cm³ Hydrazin-Mono hydrat.
Man erhitzt die Lösung vorsichtig während 30 Minuten und gibt dann tropfenweise im Verlaufe von 2 Stunden 28 cm³ Hydrazin-Monohydrat (insgesamt 0,617 Mol; 12,1 Äq) zu. Man erhitzt die Lösung während dieser Zeitdauer und während der folgenden 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der vollständigen Abkühlung filtriert man die Lösung und engt unter vermindertem Druck ein unter Erhalt eines braunen Öls. Der Raney-Nickel-Niederschlag wird mit 10 N HCl neutralisiert. Das Öl kann direkt in der folgenden Stufe eingesetzt werden.
Man erhält 8,21 g (0,0434 Mol; Ausbeute: 85,5%) eines Öls.

Stufe D: 5,6-Dihydro-2-methoxy-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Man löst 8,21 g (0,0434 Mol) 3-Amino-6-methoxy-2-(pyrrol-1-yl)-pyridin in 400 cm³ Toluol. Dann gibt man 30 cm³ (0,0576 Mol; 1,3 Äq) einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol zu und erhitzt die Suspension während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann hält man die Suspension während 1 Stunde unter einem Stickstoffstrom, saugt dann den gebildeten Niederschlag über einer Glasfritte ab und erhält das erwartete Derivat in Form des Hydrochlorids (Schmelzpunkt: 245ºC). Man nimmt es auf und stellt mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung alkalisch. Dann saugt man den verbleibenden Niederschlag über einer Glasfritte ab und erhält 3,4 g des gewünschten Produkts. Das Toluolfiltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf man den Rückstand mit 100 cm³ Ethylether aufnimmt und über einer Glasfritte absaugt. Man behandelt den Niederschlag mit einer gesättigten NaHCO&sub3;- Lösung und saugt über einer Glasfritte ab unter Erhalt von 3,56 g des Endprodukts. Man erhält insgesamt 6,96 g (0,323 Mol; Ausbeute: 74,5%) eines cremefarbenen Pulvers.
Schmelzpunkt: 250ºC

Stufe E: 6-Chlor-2-methoxy-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Man gibt 2,6 g (0,0120 Mol) 5,6-Dihydro-2-methoxy-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo- [1,2-a]pyrazin zu einer Lösung von 80 cm³ Phosphoroxidchlorid in 4 cm³ Pyridin. Man erhitzt die Lösung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen zieht man das Phosphoroxidchlorid unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand mit 100 cm³ Eiswasser auf und stellt vorsichtig mit einer 33%-igen Ammoniaklösung alkalisch. Man saugt den Niederschlag über einer Glasfritte ab, extrahiert ihn mit 150 cm³ Ethylether und dann mit 100 cm³ Ethylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und engt im Rotationsverdampfer ein.
Man erhält 0,94 g (0,0040 Mol) eines gelben Pulvers.
Ausbeute: 33,2%
Schmelzpunkt: 163ºC

Stufe F: 6-(4-Benzylpiperazino)-2-methoxy-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

Man gibt 0,70 g (0,00397 Mol; 1,1 Äq) 1-Benzylpiperazin und 0,60 g (0,00434 Mol; 1,2 Äq) K&sub2;CO&sub3; zu 20 cm³ Dimethylformamid (DMF). Man gibt 0,84 g (0,00359 Mol) 6-Chlor-2-methoxypyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin zu und erhitzt die Lösung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung auf 100 cm³ gerührtes Wasser und extrahiert dann mit 300 cm³ Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4;, entfärbt mit Tierkohle und engt im Rotationsverdampfer ein unter Erhalt der Base. Diese wird bei 60ºC in 100 cm³ Isopropanol gelöst und schnell bei Raumtemperatur mit 4 cm³ 10 N HCl versetzt. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird der Niederschlag über einer Glasfritte abgesaugt und mit 50 cm³ Isopropanol und dann mit 50 cm³ wasserfreiem Ethylether gespült.
Man erhält 0,70 g (0,00143 Mol, Ausbeute: 40,3%) eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): > 264ºC (Acetonitril/Isopropanol: 100/40).
IR-Spektrum (KBr νcm&supmin;¹) 3360 (NH&spplus;); 1610; 1575; 1480; 1270; 995; 695.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): δ: 8,30 (m, 2H, H&sub4;H&sub9;); 7,36-7,43 (m, 6H, C&sub6;H&sub5;, H&sub3;); 6,93 (m, 2H, H&sub7;H&sub9;); 4,43-3,42 (m, 13H; CH&sub2; NH&spplus;); 3,98 (s, 3H, CH&sub3;); Massenspektrum: (Molekülpeak: 482, 822) C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O; 3HCl.

BEISPIEL 91: 6-(4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino)-2-methoxy-pyrido[3,2-e]-pyrrolo- [1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 90, jedoch unter Verwendung von 2,00 g (0,00855 Mol) 6-Chlor-2-methoxypyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin, 1,66 g (0,00585 Mol) 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin, 1,30 g (0,00941 Mol; 1, 1 Äq) K&sub2;CO&sub3; und 30 ml DMF in der Stufe F erhält man die Titelverbindung.
Die Extraktion erfolgt mit 400 cm³ Ethylether und man erhält das Salz mit 4 cm³ 10 N HCl in Isopropanol.
Man gewinnt 1,25 g (0,00269 Mol, Ausbeute: 31,4%) eines hellgelben Pulvers.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 210ºC (Acetonitril)
IR-Spektrum (KBr νcm&supmin;¹) 3380 (NH&spplus;); 2950; 1610; 1575; 1470; 1275; 990; 750.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): δ: 8,40-8,28 (m, 2H, H&sub4;H&sub9;); 7,75-7,37-7,25 (m, 5H, C&sub6;H&sub4;, H&sub3;); 6,91-6,78 (m, 2H, H&sub7;H&sub9;); 4,85 (m, NH&spplus; + CH&sub2;); 4,47 (m, 4H, CH&sub2; Piperidin); 3,95 (s, 3H, CH&sub3;); 3,45 (m, 4H, CH&sub2; Piperidin); C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;FN&sub5;O; 2HCl (464, 353.

BEISPIEL 92: 2-Benzyloxy-6-(4-benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

Stufe A: 2-Amino-6-benzyloxy-3-nitropyridin

Man gibt 1,64 g (0,0713 Mol; 1,2 Äq) Natrium zu 150 cm³ Toluol und gibt dann 7,73 g (0,0713 Mol; 1,2 Äq) Benzylalkohol zu. Nach der vollständigen Auflösung gibt man 10,34 g (0,0595 Mol) 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin zu und erhitzt langsam progressiv im Verlaufe von 30 Minuten und erhitzt die Lösung dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 50 cm³ Wasser zu und zieht das Toluol unter vermindertem Druck ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 400 cm³ Ethylether extrahiert, wonach die Etherphase dekantiert, über MgSO&sub4; getrocknet, über Tierkohle entfärbt und am Rotationsverdampfer eingeengt wird.
Der halbfeste Rückstand wird mit 20 cm³ Ethylther aufgenommen und über einer Glasfritte abgesaugt, von wo das feste Produkt gewonnen wird.
Man erhält 6,73 g (0,0274 Mol; Ausbeute: 46,0%) eines orangefarbenen Pulvers.
Schmelzpunkt: 134ºC (Ethylether).

Stufe B: 6-Benzyloxy-3-nitro-2-pyrrol-1-yl-pyridin

Man verrührt 8,2 g (0,062 Mol; 1,2 Äq) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran während 10 Minuten in 200 cm³ Eisessig. Dann gibt man 12,68 g (0,0517 Mol) 2-Amino- 6-benzyloxy-3-nitropyridin zu und erhitzt die Lösung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Essigsäure unter vermindertem Druck abzieht. Man stellt den Rückstand mit 200 cm³ einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung alkalisch und extrahiert dann mit 400 cm³ Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4;, entfärtbt mit Tierkohle und engt unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 8,48 g (0,0287 Mol; Ausbeute: 55,5%) eines roten Pulvers.
Schmelzpunkt: 130ºC (Ethylther)

Stufe C: 3-Amino-6-benzyloxy-2-pyrrol-1-yl-pyridin

Nach der in der Stufe C des Beispiels 90 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 7,8 g (0,0264 Mol) 6-Benzyloxy-3-nitro-2-pyrrol-1-ylpyridin, 4 Spateln (etwa 7 g) Raney-Nickel und 10 cm³ (0,206 Mol; 7,8 Äq) Hydrazinmonohydrat erhält man 6,41 g (0,0241 Mol; Ausbeute: 91,3%) eines braunen Öls, welches der Titelverbindung entspricht.

Stufe D: 5,6-Dihydro-2-benzyloxy-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe D des Beispiels 90, jedoch ohne das Toluolfiltrat einzuengen und unter Verwendung von 6,04 g (0,0241 Mol) 3-Amino-6-benzyloxy-2-pyrrol-1-yl-pyridin, 15 cm³ (0,0288 Mol; 1, 2 Äq) COCl&sub2;/Toluol und 250 cm³ Toluol erhält man 2,73 g (0,0094 Mol; Ausbeute: 38,8%) eines beigefarbenen Pulvers.
Schmelzpunkt: 264ºC

Stufe E: 2-Benzyloxy-6-chlor-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe E des Beispiels 90, jedoch unter Verwen dung von 2,65 g (0,0091 Mol) 5,6-Dihydro-2-benzyloxy-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin, 10 cm³ Pyridin und 100 cm³ POCl&sub3; erhält man 1,47 g (0,0047 Mol; Ausbeute: 52,1%) eines kastanienfarbenen Pulvers.
Schmelzpunkt: 106ºC (Ethylacetat)

Stufe F: 2-Benzyloxy-6-(4-benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]- pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe F des Beispiels 90, jedoch unter Verwendung von 1,00 g (0,00322 Mol) 2-Benzyloxy-6-chlor-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und 0,54 g (0,00387 Mol; 1,2 Äq) K&sub2;CO&sub3; erhält man die Titelverbindung. Zur Bildung des Salzes nimmt man die Base in 60 cm³ Aceton auf, gibt 1,1 Äq Fumarsäure (0,41 g) zu und erhitzt die Suspension während 15 Minuten. Nach dem Abkühlen saugt man den Niederschlag über einer Glasfritte ab und spült ihn mit 30 cm³ wasserfreiem Ethylether. Man erhält 0,88 g (0,0015 Mol, Ausbeute 48,1%) eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt (Monofumarat): 208ºC (Acetonitril)
IR-Spektrum (KBr νcm&supmin;¹) 1670 (CO); 1430; 1270; 1230; 1010; 930; 650.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): δ: 7,80 (t, 1H, H&sub9;); 7,47 (d, 1H, H&sub4;); 7,00 (m, 10H, 2 C&sub6;H&sub5;); 6,60-6,50 (m, 3H; H&sub3; H&sub7; H&sub8;); 6,27 (s, 2H, CH Fumarat); 5,27 (s, 2H, CH&sub2;O); 4,20 (s, 2H, CH&sub2;); 3,40-2,63-2,17 (m, δH, CH&sub2; Piperazin); C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub5;O, C&sub4;H&sub4;O&sub4; (565, 603).

BEISPIEL 93: 2,6-Bis(4-benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Stufe A: 6-Chlor-3-nitro-2-pyrrol-1-yl-pyridin

Man arbeitet nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 90, geht jedoch von 15,40 g (0,0887 Mol) 6-Chlor-3-nitro-2-amino-pyridin aus und verwendet 12,9 g (0,0976 Mol; 1,1 Äq) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 14,64 g (0,0976 Mol; 1,1 Äq) 4-Chlorpyridin-Hydrochlorid und 300 cm³ 1,4-Dioxan. Man erhitzt die Lösung während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und nimmt am Ende der Reaktion den Niederschlag mit Ethylether auf.
Man filtriert die unlöslichen Anteile (Schmelzpunkt: 192ºC) ab und engt die Etherlösung unter vermindertem Druck ein unter Erhalt des erwarteten Derivats.
Man erhält 10,27 g (0,0459 Mol, Ausbeute 51,7%) eines roten Pulvers.
Schmelzpunkt: 110ºC

Stufe B: 3-Amino-6-chlor-2-pyrrol-1-yl-pyridin

Man löst 9,27 g (0,0414 Mol) 6-Chlor-3-nitro-2-pyrrol-1-yl-pyridin in 300 cm³ 95%-igem Ethanol. Man gibt 115,25 g (0,414 Mol; 10 Äq) Eisensulfat-Heptahydrat zu, anschließend 0,5 cm³ 10 N HCl und schließlich 5 cm³ Wasser. Man erhitzt die Lösung zum Sieden am Rückfluß, wobei man während der ersten 20 Minuten 57 cm³ einer Ammoniaklösung zusetzt, um den pH-Wert oberhalb 7 zu halten.
Man hält das Sieden am Rückfluß unter Zugabe von 6 cm³ Ammoniak während einer Stunde aufrecht. Nach dem Abkühlen entfernt man das Ethanol im Rotationsverdampfer, nimmt den Rückstand mit 100 cm³ Wasser auf und extrahiert mit 200 cm³ Ethylether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, dekantiert, trocknet über MgSO&sub4;, entfärbt mit Tierkohle und engt am Rotationsverdampfer ein unter Erhalt einer 1. Charge.
Man extrahiert die mit NH&sub4;OH alkalisch gestellte wäßrige Phase mit 200 cm³ Ethylacetat, behandelt die organische Phase in der gleichen Weise wie die Etherphase und erhält eine 2. Charge.
Man erhält 4,59 g (0,0237 Mol; Ausbeute: 57,1%) eines beigefarbenen Pulvers.
Schmelzpunkt: 89ºC (Ethylether/Hexan: 80/20)

Stufe C: 5,6-Dihydro-2-chlor-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe D des Beispiels 90, jedoch ohne Einengen des Toluolfiltrats und unter Verwendung von 4,59 g (0,0237 Mol) 3-Amino-6-chlor- 2-pyrrol-1-yl-pyridin, 12,5 cm³ (0,0240 Mol; 1 Äq) COCl&sub2;/Toluolund 200 cm³ Toluol erhält man 2,6 g (0,0118 Mol) eines grauen Pulvers.
Ausbeute: 49,9%
Schmelzpunkt: 270ºC

Stufe D: 2,6-Dichlor-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe E des Beispiels 90, jedoch ausgehend von 2,6 g (0,0118 Mol) 5,6-Dihydro-2-chlor-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und unter Verwendung von 100 cm³ POCl&sub3; und 7 cm³ Pyridin erhält man 1,27 g (0,00533 Mol; Ausbeute: 45,0%) eines gelben Pulvers.
Schmelzpunkt: 211ºC (Ethylacetat)

Stufe E: 2,6-Bis(4-benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe F des Beispiels 90, jedoch ausgehend von 1,30 g (0,00546 Mol) 2,6-Dichlor-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und unter Verwendung von 2,12 g (0,0120 Mol; 2,2 Äq) 1-Benzylpiperazin, 1,89 g (0,0137 Mol; 2,5 Äq) K&sub2;CO&sub3; und 30 cm³ DMF und unter Erhitzen der Lösung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhält man 1,37 g (0,00206 Mol, Ausbeute: 37,8%) eines gelben Pulvers.
Schmelzpunkt (Tetrahydrochlorid): 210ºC (Acetonitril)
IR-Spektrum (KBr νcm&supmin;¹) 3350; 1470; 1150; 1050; 730; 700.
Massenspektrum: Molekülpeak bei 517 (M/e); C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub7;, 4HCl (663, 493).
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): Produkt in DMSO unlöslich.

BEISPIEL 94: 6-(4-Benzylpiperazino)-4-methyl-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Stufe A: 4-Methyl-3-nitro-2-pyrrol-1-yl-pyridin

Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 92, jedoch ausgehend von 9,85 g (0,0643 Mol) 4-Methyl-3-nitro-2-amino-pyridin und unter Verwendung von 10,2 g (0,0772 Mol; 1,2 Äq) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 200 cm³ Eisessig und unter Erhitzen der Lösung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhält man 11,82 g (0,0581 Mol, Ausbeute: 90,4%) eines gelben Pulvers, welches sich an Luft rötlich verfärbt.
Schmelzpunkt: 63ºC

Stufe B: 3-Amino-4-methyl-2-pyrrol-1-yl-pyridin

Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 90, jedoch ausgehend von 11,82 g (0,0581 Mol) 4-Methyl-3-nitro-2-pyrrol-1-yl-pyridin und unter Verwendung von 5 Spateln (8 g) Raney-Nickel, 20 cm³ (0,411 Mol, 7 Äq) Hydrazinmonohydrat und 300 cm³ Ethanol erhält man 8,73 g (0,0500 Mol; Ausbeute: 86,6%) eines grünen Pulvers.
Schmelzpunkt: 77ºC (Ethylether)

Stufe C: 5,6-Dihydro-4-methyl-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe D des Beispiels 92, jedoch ausgehend von 8,73 g (0,050 Mol) 3-Amino-4-methyl-2-pyrrol-1-yl-pyridin und unter Verwendung von 30 cm³ (0,0576 Mol, 1,15 Äq) COCl&sub2;/Toluol und 250 cm³ Toluol erhält man 7,8 g (0,0392 Mol, Ausbeute: 77,6%) eines beigefarbenen Pulvers.
Schmelzpunkt: > 264ºC

Stufe D: 6-Chlor-4-methyl-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe E des Beispiels 90, jedoch ausgehend von 7,8 g (39,2 · 10&supmin;³ Mol) 5,6-Dihydro-4-methyl-6-oxo-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und unter Verwendung von 150 cm³ POCl&sub3; und 10 cm³ Pyridin erhält man 5,83 g (0,0268 Mol) eines gelben Pulvers.
Ausbeute: 68,4%
Schmelzpunkt: 139ºC (Ethylacetat)

Stufe E: 6-(4-Benzylpiperazino)-4-methyl-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe F des Beispiels 90, jedoch ausgehend von 2,00 g (0,0092 Mol) 6-Chlor-4-methyl-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und unter Verwendung von 1,78 g (0,0101 Mol; 1,1 Äq) 1-Benzylpiperazin, 1,52 g (0,011 Mol; 1,2 Äq) K&sub2;CO&sub3; und 30 cm³ DMF extrahiert man die Lösung mit Ethylether und dann mit Ethylacetat.
Man erhält 3,00 g (0,00697 Mol; Ausbeute: 75,8%) eines gelben Pulvers.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 240ºC (Acetonitril/Isopropanol: 60/40).
IR-Spektrum (KBr νcm&supmin;¹) 3400 (NH&spplus;); 3080. 2440, 1480, 1430, 1260, 1110, 955, 830.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): δ: 8,30 (t, 1H, H&sub9;); 8,18 (d, 1H, H&sub2;); 7,67-7,46 (m, 5H, C&sub6;H&sub5;; 7,30 (d, 1H; H&sub3;); 7,10 (t, 1H, H&sub8;); 6,83 (t, 1H, H&sub7;); 4,28-3,40 (m, 10H, CH&sub2;); 2,60 (s, 3H, CH&sub3;); 11,93 (m, NH&spplus;)
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;; 2HCl (430, 461)

BEISPIEL 95: 6-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-4-methyl-pyrido[3,2-e]pyrrolo- [1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 94, jedoch unter Verwendung von 1,96 g (0,0101 Mol; 1,1 Äq) 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin, 1,52 g (0,011 Mol; 1,2 Äq) K&sub2;CO&sub3; und 30 cm³ DMF in der Stufe E und durch Extrahieren der Lösung mit Ethylether und dann mit Ethylacetat erhält man 3,34 g (0,00745 Mol; Ausbeute: 81,0%) eines gelben Pulvers.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 228ºC
IR-Spektrum (KBr νcm&supmin;¹) 3440 (NH&spplus;); 1505; 1435; 1260; 1160; 950.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): δ: 8,27 (t, 1H, H9); 8,13 (d, 1H, H&sub2;); 7,73 (t, 2H. C&sub6;H&sub4;); 7,27 (m, 3H; H&sub3; C&sub6;H&sub4;); 7,06 (t, 1H, H&sub8;); 6,80 (t, 1H. H&sub7;); 5,40 (s. NH&spplus;); 4,40 3,70-3,36 (m, 10, CH&sub2;); 2,56 (s, 3H, CH&sub3;)
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;FN&sub5;; 2HCl (448, 353)

BEISPIEL 96: 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazino]-pyrido(3,2-e)pyrrolo- [1,2-a]pyrazin

Nach der Verfahrensweise der Stufe F des Beispiels 90, jedoch ausgehend von 1,00 g (0,00491 Mol) 6-Chlor-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin, wie es in der Stufe B des Beispiels 11 beschrieben ist, und unter Verwendung von 1,19 g (0,0054 Mol; 1,1 Äq) N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin, 0,82 g (0,059 Mol; 1,2 Äq) K&sub2;CO&sub3; und 30 cm³ DMF erhält man 1,13 g (0,00227 Mol; Ausbeute: 46,3%) eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt (Trihydrochlorid): 220ºC
IR-Spektrum (KBr ν cm&supmin;¹) 3400 (NH&spplus;); 1605; 1475; 1425; 1290; 1250 : 1030; 930, 770.
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): δ: 8,40 (m, 3H, H&sub2; H&sub9; H&sub4;); 7,33-6,97 (m, 6H, H&sub3; H7 H&sub8; C&sub6;H&sub3;); 6,03 (s, 2H, CH&sub2;O); 5,27 (m, NH&spplus;); 4,65-4,33-3,98-3,43 (m, 10H, CH&sub2;) C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub5;O2; 3HCl (496, 806)

BEISPIEL 97: 4-(Perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin

Man pulverisiert 1,6 g (0,00789 Mol) 4-Chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin, 7,9 g (0,00789 Mol, 10 Äq) Homopiperazin fein und gibt es in einen auf 180ºC erhitzten Kolben. Man hält das Reaktionsmedium während 5 Stunden am Rückflußsleden, gibt dann 100 cm³ Wasservorsichtig zu und kühlt den Kolben mit einem Eisbad. Der gebildete Niederschlag wird über einer Glasfritte abgesaugt und dann mit 200 cm³ Ethylether aufgenommen. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, dekantiert, trocknet sie über MgSO&sub4;, entfärbt mit Tierkohle und engt unter vermindertem Druck ein unter Erhalt der Base.
Diese wird mit 100 cm³ Isopropanol bei 60ºC aufgenommen, wonach man schnell 3 cm³ 10 N HCl tropfenweise bei 25ºC zugibt. Nach 1-stündigem Rühren wird der Niederschlag über einer Glasfritte abgesaugt, mit 40 cm³ Isopropanol und dann mit 40 cm³ wasserfreiem Ethylether gewaschen.
Man erhält 0,74 g (0,00207 Mol, Ausbeute: 26,2%) eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 196ºC (Acetonitril)
IR-Spektrum (KBr ν cm&supmin;¹) 3030-2740 (NH&spplus;); 1510; 1430; 1150; 930; 730.
C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;; 2HCl; H&sub2;O (357, 270)

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN

BEISPIEL A: Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Rezeptoren

A-1: Untersuchung der Bindung an serotoninergische Rezeptoren 5-HT&sub3;
Man bestimmt die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Rezeptoren 5-HT&sub3; mit Hilfe von Standardmethoden zur Messung der Affinität.

METHODE:

Man verwendet als Radioligand BRL 43694, als nichtspezifischen Liganden: ICS 205 930 in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M und als Gewebe die Kerne des Tractus solitarius (NTS) und Zellen NG 180-15.
A-2: Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D und 5-HT&sub2;
Man mißt die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hilfe üblicher Methoden wie folgt:
- Für die Rezeptoren 5-HT1A durch Verdrängen von 8-OH-DPAT in Homogenisaten des frontalen Cortex und des Hippocampus von Schweinen,
- für die Rezeptoren 5-HT1B durch das Verdrängen von 5-Hydroxytryptamin von Homogenisaten des Cortex, des Striatum und des Globus pallidus von Ratten,
- für die Rezeptoren 5-HT1C durch Verdrängen von N-Methylmesulergin und von 10&supmin;¹ M Spiperon in Homogenisaten des Plexus choroidei von Schweinen,
- für die Rezeptoren 5-HT1D durch die Verdrängung von 5-OH-Tryptamin in Homogenisaten des Cortex, des Striatum und des Globus pallidus von Schweinen,
- für die Rezeptoren 5-HT durch die Verdrängung von Ketanserin in Homogenisaten des frontalen Cortex von Kälbern.

ERGEBNIS:

Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren 5-HT&sub3; besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiterhin im Vergleich zu anderen serotoninergischen Rezeptoren, an denen sie nicht gebunden werden, eine hohe Selektivität für die Rezeptoren 5-HT&sub3;.

BEISPIEL B: Messung der Ansammlung von ¹&sup4;C-Guanidinium in den Zellen NG 108-15

Die Messung der Anreicherung von ¹&sup4;C-Guanidinium in den Zellen NG 108 15 ermöglicht die Untersuchung der Wechselwirkung der untersuchten Verbindungen mit den Rezeptoren 5-HT&sub3; aufgrund der Tatsache, daß diese Anreicherung durch die Agonisten der Rezeptoren 5-HT&sub3; stimuliert wird.
Man züchtet den Hybridklon (Neuroblastom-Gliom) NG 108-15 unter Standardbedingungen (Dulbecco-Medium, zu dem man 40 mM Natriumbicarbonat, 1,8 mM L-Glutamin, 0,1 mM Hypoxanthin, 1 uM Aminopterin, 16 uM Thymin und 10% Kalbsfötenserum zugegeben hat) bei 37ºC in einer an CO&sub2; (7%) angereicherten Atmosphäre. Beim Zusammenfließen (&sim; 3,5 · 10&sup5; Zellen in Schalen mit einem Durchmesser von 35 mm) wird das Kulturmedium abgesaugt und der Zellteppich schnell mit 3 cm³ eines HEPES-Puffers (20 mM) gewaschen, der 145 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,8 mM CaCl&sub2;, 1,0 mM MgCl&sub2; und 20 mM Glucose enthält und einen pH-Wert von 7,4 aufweist. Nach der Beseitigung der Waschlösung gießt man vorsichtig in jede Kulturschale 1,5 cm³ des gleichen Puffers (mit dem Unterschied, daß die NaCl-Konzentration auf 135 mM gebracht worden ist), dem man dann 10 mM Guanidiniumchlorid und dann 100-250 nCi ¹&sup4;C-Guanidinium, 10 uM der Substanz P und einen Agonisten der Rezeptoren 5-HT&sub3; in Gegen wart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindungen zusetzt. Die Inkubation erfolgt während 10 Minuten bei 37ºC. Anschließend wird das Medium abgesaugt und die Zellen schnell zweimal mit 3 cm³ des Waschpuffers gewaschen, bei dem das NaCl vollständig durch eine äquimolare Konzentration von Cholinchlorid ersetzt worden ist. Schließlich nimmt man den Zellteppich in 0,5 cm³ einer 0,4 N Natriumhydroxidlösung auf und zählt die angesammelte Radioaktivität in flüssigem Medium (Aquasol) spektrometrisch aus.
Bei diesen experimentellen Bedingungen vervielfältigen die Agonisten der Rezeptoren 5-HT&sub3; (10 uM - 0,1 mM), wie Serotonin, 2-Methyl-5-hydroxytryptämin und Phenylbiguanid die intrazellulare Anreicherung von ¹&sup4;C-Guanidinium um den Faktor 5, wobei dieser Effekt durch 10-100 nM eines selektiven Antagonisten für 5-HT&sub3; (Odansetron, Zacopride) vollständig unterdrückt werden kann.
Diese Untersuchung ermöglicht die Feststellung, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen starke Agonisten für die Rezeptoren 5-HT&sub3; sind.
Darüber hinaus haben sich andere erfindungsgemäße Verbindungen, die dann, wenn sie allein eingesetzt werden, Agonisten sind, in Gegenwart von Serotonin als Antagonisten gezeigt.
Die folgende Tabelle verdeutlicht die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen:

BEISPIEL C: BEZOLD-JARISCH-Bradykard-Reflex

Die Bradykardie (BEZOLD-JARISCH-Reflex) wird durch intravenöse Injektion von Serotonin 5-HT&sub3; an mit Urethan betäubte Ratten verursacht.
Dies führt zu einer brutalen, jedoch vorübergehenden Bradykardie durch die Stimulierung der Rezeptoren 5-HT&sub3; an den Vagus-Versorgern. Dieses Modell ist daher gut geeignet zum Nachweis eventueller agonistischer oder antagonistischer Wirkungen der Verbindungen, die potentielle Liganden für die Rezeptoren 5-HT&sub3; darstellen.

METHODE:

Das Tier (männliche ausgewachsene Ratten - Stamm Sprague-Dawley, 250 - 300 g) wird zunächst mit Urethan betäubt (1,4 g/kg i.p.) und dann zum Anbringen einer Trachealkanüle tracheotomiert. Ein Katheter (0,3 mm) wird über die Oberschenkelarterie in die Bauchaorta eingeführt, um den Arteriendruck und den Herzrhythmus kontinuierlich aufzuzeichnen. Die pharmakologischen Mittel werden in die Vena saphena injiziert, die zu diesem Zweck mit einer Kanüle versehen worden ist. Die intravenöse Injektion von 30 ug Serotonin, 2-Methyl-5-hydroxytryptamin oder Phenylbiguanid führt zu einem brutalen (-80%), jedoch vorübergehenden (während etwa 4-5 Sekunden) Abfall des Herzrhythmus, wobei dieser Effekt durch die vorausgehende (i.v.) Verabreichung verschiedener selektiver Antagonisten, wie Zacopride oder Ondansetron (in einer Dosis von 1 ug/kg) vollständigverhindert werden kann.

LITERATUR:

Drugs of the Future, 17(8) (1992), 660-664.

ERGEBNISSE:

Es zeigt sich bei diesem Test, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als starke Liganden für die Rezeptoren 5-HT&sub3; verhalten und eine sowohl antagonistische als auch eine teilweise agonistische Wirkung ausüben.
Die folgende Tabelle verdeutlicht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Die Bradykardie ist als Prozentsatz der (maximalen) Absenkung des Grundrhythmus vor jeglicher Behandlung ausgedrückt (Mittelwert ± Standardabweichung).

BEISPIEL E: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten

Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 1 mg 4-(4-Benzylpiperazino)-pyrrolo[1,2a] chinoxalin

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten:

4-(4-Benzylpiperazino)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin 1 g
Weizenstärke 2,5 g
Maisstärke 1,5 g
Lactose 8,5 g
Magnesiumstearat 0,2 g
Siliciumdioxid 0,1 g
Hydroxypropylcellulose 0,2 g

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

in der:

R&sub1; eine Gruppe der Formel:

in der R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe bilden ausgewählt aus:

- Piperazin,

- substituiertem Piperazin,

- Piperidin,

- substituiertem Piperidin,

- Pyrrolidin,

- substituiertem Pyrrolidin,

- Morpholin,

- durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertem Morpholin,

- Tetrahydropyridin,

- Thiomorpholin,

- Azaspiran mit 5 bis 12 Kettengliedern,

- Azaspiran mit 5 bis 12 Kettengliedern, welches durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Oxogruppen substituiert ist,

- mono- oder bicyclischem Azacycloalkyl mit 7 bis 12 Kettengliedern, welches gegebenenfalls in seinem Gerüst 1 bis 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff aufweist,

- mono- oder bicyclischem Azacycloalkyl mit 7 bis 12 Kettengliedern, welches mit einer oder mehreren Alkylgruppen oder Oxogruppen substituiert ist und gegebenenfalls in seinem Gerüst 1 bis 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält,

- einer Gruppe -NH-(CH&sub2;)k-NH&sub2;, in der k eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 darstellt, und

- einer substituierten Gruppe -NH-(CH&sub2;)k-NH&sub2;, in der k die oben angegebenen Bedeutungen besitzt

und A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Ring ausgewählt aus Benzo, Pyrido, Pyrazino und Pyrimidino bildet, wobei A unsubstituiert ist oder eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus:

- Alkyl,

- Hydroxyl,

- Alkoxy,

- Acyl,

- Alkoxycarbonyl,

- Halogen,

- Trifluormethyl,

- -(CH&sub2;)m-Phenyl und -O-(CH&sub2;)m-Phenyl, in der der Phenylkern seinerseits unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl substituiert ist, und m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 darstellt, und

- -(CH&sub2;)m-Piperazin, worin die Piperazingruppe ihrerseits substituiert oder unsubstituiert ist und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, substituiert ist, bedeuten,

wobei es sich versteht, daß, wenn der Rest A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzoring darstellt, der unsubstituiert oder durch eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluoratom substituiert ist, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom keinen Piperazinring bilden können, der unsubstituiert ist oder in der 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine (Methyl)-phenylgruppe substituiert ist, und wenn A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen unsubstituierten Benzoring bildet, R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom nicht eine Morpholingruppe oder eine Dimethylaminopropylaminogruppe bedeuten, wobei es sich weiterhin versteht, daß der Begriff "substituiert", wie er die oben angesprochenen Piperazin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und -NH-(HCH&sub2;)k-NH&sub2;-Gruppen betrifft, bedeutet, daß diese Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Gruppen R&sub4; oder Gruppen

substituiert sein können, wobei R&sub4; ausgewählt ist aus:

- Alkyl,

- Alkoxy,

- Alkenyl, das unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits unsubstituiert oder eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Ha logen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl und Trifluormethyl substituiert ist,

- -(CH&sub2;)n R&sub5; oder

worin n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5, n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 und R&sub5; eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Benzhydryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cycloalkyl und Dicycloalkylmethyl darstellen; wobei der Begriff "Cycloalkyl" eine mono- oder bicyclische Gruppe mit 3 bis 12 Kettengliedern darstellt,

wobei diese Gruppen R&sub5; ihrerseits unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkyl und Alkoxy substituiert sein können,

- und -(CH&sub2;)n'R&sub6;, worin n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub6; eine Gruppe ausgewählt aus Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -SO&sub2;NR&sub7;R&sub8; und -CONR&sub7;R&sub8; darstellt, worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen, bedeuten,

deren optische Isomere,

und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,

- die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Acyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und

- der Begriff "Alkenyl" für eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der A mit den 2 Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzoring bildet, deren optische Isomere

und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der Azusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die er gebunden ist, einen Pyridoring bildet, deren optische Isomere

und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Piperazinrest bilden, der in der 4-Stellung durch einen Benzylrest substituiert ist, der seinerseits unsubstituiert oder substituiert ist, deren optische Isomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

5 Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-(4-Benzylpiperazino)-pyrrolo- [1,2-a]chinoxalin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-(4-Benzylpiperazino)-7-chlor-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Chlor-4-[4-(3,4-methylendioxybenzyl)-perazino]-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Benzylpiperazino)-pyrido[3,2-e]- pyrrolo[1,2-a]pyrazin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Allylpiperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazinund dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazino]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(Piperazino)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Methylpiperazino)-pyrido- [3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazino]-7- methoxy-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

entweder eine Verbindung der Formel (II)

in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Phosgen zum Sieden am Rückfluß erhitzt,

oder eine Verbindung der Formel (II/1)

in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):

in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (I/a) der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):

in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, die anschließend mit einem Amin der Formel (III):

in der R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1:

in der A, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:

- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,

- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können

- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

eine Verbindung der Formel (II):

in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der Formel (III):

in der R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (V):

in der A, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels und Behandeln mit einem alkalischen Mittel cyclisiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1:

- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid. Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,

- und/oder mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.

16. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 16 zur Vorbeugung und zur Behandlung der Angst, der Depression, von Streß, Psychosen, der Schizophrenie, von Störungen des Zentralnervensystems, der Migräne, von Gedächtnisstörungen, von Ernährungsverhaltensstörungen, des Alkoholismus, von Schmerzen sowie zur Vorbeugung und zur Behandlung des Erbrechens und von Störungen der Magenentleerung.