CZ20022880A3 - Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté - Google Patents

Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ20022880A3
CZ20022880A3 CZ20022880A CZ20022880A CZ20022880A3 CZ 20022880 A3 CZ20022880 A3 CZ 20022880A3 CZ 20022880 A CZ20022880 A CZ 20022880A CZ 20022880 A CZ20022880 A CZ 20022880A CZ 20022880 A3 CZ20022880 A3 CZ 20022880A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
alkoxy
mono
Prior art date
Application number
CZ20022880A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Wurster
Mia Engström
Juha-Matti Savola
Iisa Höglund
Jukka Sallinen
Antti Haapalinna
Andrei Tauber
Anna-Marja Hoffrén
Harri Salo
Original Assignee
Orion Corporation
Oy Juvantia Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation, Oy Juvantia Pharma Ltd filed Critical Orion Corporation
Publication of CZ20022880A3 publication Critical patent/CZ20022880A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká terapeuticky účinných derivátů chinolinu, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů a jejich použití jako alfa 2 antagonistů.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
V oboru jsou velmi dobře známy některé sloučeniny, které vykazují alfa adrenergní účinnost. Tyto sloučeniny se mohou použít při léčbě široké škály chorob a stavů periferního a centrálního nervového systému (CNS).
Adrenergní receptory typu alfa se dělí na receptory alfa 1 a alfa 2, které se dělí dále na podtypy. Receptory alfa 2 se u člověka dělí na tři farmakologické podtypy známé jako alfa 2A, alfa 2B a alfa 2C. Čtvrtý podtyp, alfa 2D, je znám u krys, hovězího dobytka a u vepřů a odpovídá podtypu alfa 2A u člověka. Tyto podtypy mají charakteristickou distribuci v lidských a zvířecích tkáních. Například receptory alfa 2C se koncentrují v CNS a zdá se, že hrají roli při modulaci různých behaviorálních a fyziologických reakcí.
Jsou již známy sloučeniny, které jsou nespecifické pro všechny výše zmíněné podtypy alfa 2 a sloučeniny, které jsou pro určité podtypy alfa 2 specifické. Například atipamezol je nespecifický alfa 2 antagonista. Atipamezol byl popsán například v EP-A-183-492(cf.p.l3, sloučenina XV) a A. Haapalinna a kol., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Vol. 356, 1997, p. 570-582. Patentový dokument U.S. 5 902 807 popisuje sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty podtypu alfa 2C a mohou se použít při léčbě mentálních onemocnění, např. mentálních poruch způsobených stresem. Tyto sloučeniny zahrnují například MK-912 a BAM-1303. Dále WO 99/28300 zveřejňuje substituované deriváty imidazolu, které účinkují jako agonisté na alfa 2B nebo 2B/2C receptory. Údaje všech výše citovaných dokumentů v tomto odstavci jsou do tohoto dokumentu včleněny odkazy.
• · · · · ···· · • · · · · · · · · · ··· ··· ·· · 9 »9 e·
Pokud se týče derivátů chinolinu, Medicinskaja parazitologija i parazitarnyje bolezni, vol. 5, 1991, 55-7 (Mikhailitsin F.S a kol.) a J.Med. Chem., vol. 20(8), 1977, 987-996 (Cain F.C. a kol.) zveřejňují například deriváty akridinu jako protirakovinová a/nebo protiparazitická činidla. Kromě toho dokument Adamse a kol. z roku 1985 (Mol. Pharm. 27, 480-491) referuje o vazbě dichinolinů, diakridinů a monoakridinů na alfa 1, alfa 2 a beta adrenergní receptory mozku krys.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout další antagonisty alfa 2 adrenergní ch receptorů, kteří by se mohli použít při léčbě chorob a stavů periferního a centrálního nervového systému, při kterých se antagonisté alfa 2 jeví jako užiteční. Předmětem tohoto vynálezu tedy je poskytnout další sloučeniny, které by se daly použít jako alfa 2 antagonisté při léčbě savců, včetně lidí a zvířat.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout další sloučeniny použitelné jako selektivní alfa 2C antagonisté pro léčbu různých poruch a stavů centrálního nervového systému, při kterých se antagonisté alfa 2C jeví jako užiteční.
STRUČNÝ POPIS OBRÁZKŮ
Obrázek 1 znázorňuje účinnost atipamezolu a sloučeniny 1 na hypolokomoci vyvolanou mexmedetomidinem.
Obrázek 2 znázorňuje účinnost atipamezolu a sloučeniny 1 při testu vynuceného plavání u myší Balb/c.
DETAILNÍ POPIS VYNÁLEZU
Jednou ze skupin sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny o obecném vzorci I
ve kterém
Ri je H nebo (Ci-Cg)alkyl;
jednotlivé R2 jsou nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkoxy, halo(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cé)alkyl-S- nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl;
A je benzenové jádro nebo (Cs-Cyjcykloalkyl;
pokud A je benzenové jádro, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Cňjalkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cgjalkyl-CO-, mono- nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-Cgjalkyl-S-, hydroxy(Ci-C6)alkyl; nebo NH2-CO-;
pokud A je (Cs-C7)cykloalkyl, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cójalkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl;
R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny / \
-Ν X v__/ • · · 4 4 4 4 · • · · 4 4 44 · •44 444 44 44 44 44 kde X je O nebo =NR6; Rg je H, OH, NH2, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, CN-CCrCejalkyl, (Ci-Cgjalkoxy-CO-fOi-Cgjalkyl, (Ci-Cg)alkyl-CO-, NH2-CO-, mono nebo di(Ci-Cg)alkylkarbamoyl, hydroxy(Ci-Cg)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo benzyl, kde řečený fenyl, naftyl nebo benzyl je libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2j (Ci-Ce)alkyl, (Cj-Cgjalkoxy, mono- nebo di(Ci-Cg)alkylamino nebo halo-(Ci-Cg)alkyl;
nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny (Ró)r kde η = 1 nebo 2; Rg je definován stejně, jako je tomu výše a r = 0 až 3;
nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl nebo 1-triazolyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z (Ci-Cójalkyl nebo NH2;
nebo je jeden ze zbytků R4 a R5 -SO2Rg a druhý je H nebo (Ci-Cé)alkyl; Rg je (Ci-Cé)alkyl, fenyl, naftyl nebo benzyl, kde řečený fenyl, naftyl nebo benzyl je libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2j (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy nebo mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-Céjalkoxy, halo-(Ci-Cg)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-Cg)alkylamino, (Ci-Cé)alkyl-S nebo CN;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro libovolně substituované jedním až třemi substituenty R'3 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (Ct-Cg)alkoxy, halo-(Ci-Cg)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-Cg)alkylamino, (Ci-Cé)alkyl-CO, mono nebo di(Ci-Cg)alkylkarbamoyl, (Ci-Cg)alkyl-S, hydroxy(Ci-Cg)alkyl nebo NH2-CO-;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty Rio nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný bicyklo[2,2,l]-heptan-ový cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cé)alkoxy;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklus, ve kterém jeden zheteroatomů je =NRn, přičemž tento heterocyklus je libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty Rio definovanými výše; Rn je H nebo (Ci-Cé)alkyl nebo fenyl libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R12 nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Céjalkoxy nebo mononebo di(Ci-C6)alkylamino;
mje0až3;a tje 0 až 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Sloučeniny podle vzorce I se mohou použít pro výrobu léků pro léčení chorob nebo stavů, při kterých je indikována účinnost alfa 2 antagonistů.
Následující podskupiny (1) až (18) sloučenin podle vzorce I se mohou použít samostatně nebo v libovolných vzájemných kombinacích:
(1) A je benzenové jádro;
(2) A je (C5-C7)cykloalkyl;
(3) Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-Cgjalkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-S nebo CN; např. H, OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl,
9 9····«··
9 · 9 · 9 ·· 9 9 9 9 9 9 (C2-Cg)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-C6)alkoxy nebo halo-(Ci-C6)alkyl; jako například H, halogen, (Ci-Cg)alkyl nebo (Ci-Cg)alkoxy; např. H nebo (Ci-C3)alkyl, kde (Ci-C3)alkyl zahrnuje radikály jak s přímým tak větveným řetězcem až se třemi uhlíkovými atomy;
(4) Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro nesubstituované nebo substituované jedním až třemi , např. jedním nebo dvěma, stejně tak jako jedním substituentem(y) R'3 nezávisle voleným(i) z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Céjalkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2; mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-CO, NH2-CO-, mono nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-Cójalkyl-S nebo hydroxy(Ci-Cg)alkyl; např. OH, halogen, (Ci-Cójalkyl, (C2-Cg)alkenyl nebo (Ci-Cé)alkoxy; například halogen, (Ci-Cé)alkyl nebo (Ci-Cgjalkoxy; např. (Ci-Có)alkyl nebo (Ci-Cé)alkoxy;
(5) Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi, např. jedním nebo dvěma, stejně tak jako jedním substituentem(y) R10 nezávisle voleným(i) z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cé)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-Cé)alkyl; například (Ci-Cg)alkyl nebo (Ci-Cé)alkoxy; např. (Ci-Cójalkyl;
(6) Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný bicyklo[2,2,l]-heptanový cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi, např. jedním nebo dvěma, stejně tak jako jedním substituentem(y) Ri o nezávisle voleným(i) z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl nebo (Ci-Cé)alkoxy; např. (Ci-Cé)alkyl;
(7) nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklus, ve kterém jeden z heteroatomů je =NRn, přičemž tento heterocyklus je libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R10 definovanými výše; Ru je H nebo (Ci-Cójalkyl nebo fenyl libovolně substituovaný jedním až třemi, např. jedním nebo dvěma, stejně tak jako jedním substituentem(y) Rj2, nezávisle voleným(i) z OH, halogen, NO2, NH2, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy nebo mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
• · · · · · · · ·· · · · · • * · · ·· · · · ·
Ί (8) R4 a R5 tvoří spolu sN-atomem 1-piperazinyl, který je v pozici 4 substituován Rg, který je definován výše; např. (Ci-Cgjalkyl, (C2-C6)alkenyl, CN-(Ci-Cé)alkyl, (Ci-C6)alkoxy-CO-(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl-CO-, NH2-CO, mono- nebo di(Ci-Céjalkylkarbamoyl, hydroxy(Ci-Cg)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl, nebo libovolně substituovaný benzyl; např. skupinami jako jsou (Ci-Cg)alkyl, (C2-Có)alkenyl, hydroxy(Ci-Cé)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl; např. (Cj-Cójalkyl;
(9) R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem morfolinový cyklus;
(10) R4 a R5 tvoří spolu sN-atomem 1-piperidinyl nebo 1-pyrrolidinyl, libovolně substituovaný Ré, který je definován výše; např. (Ci-Cg)alkyl, (C2-C6)alkenyl, CN-(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy-CO-(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl-CO-, NH2-CO, mono- nebo di-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, hydroxy(Ci-Cé)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl; stejně tak jako např. (Ci-C6)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl; např. (Ci-Cé)alkyl;
(11) R4 a R5 tvoří spolu sN-atomem 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl nebo 1-triazolyl, libovolně substituované jedním až třemi , např. jedním nebo dvěma, stejně tak jako jedním substituentem(y) R3 nezávisle voleným(i) z (Ci-Cé)alkyl nebo NH2; např. R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem 2-amino-imidazol-l-yl nebo 2-amino-imidazolin-l-yl;
(12) Jeden z dvojice R4 a R5 je -SO2Rs a druhý je H nebo (Ci-Cé)alkyl; Rs je nezávisle (Ci-Cg)alkyl, fenyl, naftyl nebo benzyl libovolně substituovaný jedním až třemi, např. jedním nebo dvěma, stejně tak jako jedním substituentem(y) R9, nezávisle voleným(i) z OH, halogen, NO2, NH2, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy nebo mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
(13) mje 0 až 3; např. 0,1 nebo 2; např. 0,1; stejně jako 0;
(14) tje 0 až 3; např. 0,1 nebo 2; např. 0,1; stejně jako 0; a/nebo (15) RijeH;
(16) Ri je (Ci-C6)alkyl;
• * ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ·· · • · · · · · · · • · · ··· · · · · ·· »· (17) R2 je nezávisle OH, halogen, (Ci-Cgjalkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkoxy, halo-(Ci-Cé)alkyl, NO2, NH2j mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cé)alkyl-S nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl; např. OH, halogen, (Ci-Cójalkyl, (Ci-C6)alkoxy nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl; například (Ci-Cé)alkyl nebo (Ci-C6)alkoxy; a/nebo (18) R2 je nezávisle OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2) mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cgjalkyl-CO-, mono nebo di-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-C^jalkyl-S, hydroxy(Ci-Cé)alkyl nebo NH2-CO-; stejně jako OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Cj-Cé)alkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl; například (Ci-Cgjalkyl nebo (Ci-Ce)alkoxy;
Možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce I je sloučenina o vzorci IA:
ve kterém Ri, R2, R3, R4, R5, R10; m a t jsou definovány výše; i je 1 až 3 a j je 0 až 4.
Další možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce I je sloučenina o vzorci IB:
ve kterém A, Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, m a t jsou definovány výše; a Ra a Rb jsou nezávisle OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-Có)alkinyl, (Ci-Cgjalkoxy, halo-(Ci-Cg)alkyl, NO2, NH2j mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cg)alkyl-S nebo CN; nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až třemi substituentem(y) R10 nezávisle voleným(i) z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cé)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(C 1 -Cejalkyl.
Další možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce I je sloučenina o vzorci IC:
NR4R5 (R2)t
NRi (R3)m •N ,(ch2)í
IC, ve kterém Ri, R2, R3, R4, R5, R10, Rn, m a t jsou definovány výše; i je 1 nebo 2 a j je 0 až 3.
Další možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce I je.sloučenina o vzorci ID:
• · · · • · · ·
ve kterém Ri, R2, R3, R'3, R4, Rs, m a t jsou definovány výše a p je 0 až 3; například m je 1 a R3 je (Ci-Ce)alkoxy.
V možných podskupinách sloučeniny o vzorci I, IA, IB, IC nebo ID tvoří R4 a R5 spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny /\
-N X \_y kde X je =NRg; Ró je definován výše pod vzorcem I; jako například (Cj-Céjalkyl, (C2-Cé)alkenyl, hydroxy(Ci-CMalkyl nebo (C3-C6)cykloalkyl; např. (Ci-Ce)alkyl.
Další skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny o obecném vzorci II
ve kterém • φ · · · · • φ φφ φφφφ φ φφφ · φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Ri je Η nebo (Ci-C6)alkyl;
jednotlivé R2 jsou nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (C2-Có)alkenyl, (Ci-Céjalkoxy, halo(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cé)alkyl-S- nebo hydroxy(Ci-Cé)alkyl;
A je benzenové jádro nebo (Cs-C7)cykloalkyl;
pokud A je benzenové jádro, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Cčjalkyl, (C2-Ce)alkenyl, (Ci-Cg)alkoxy, halo-(Ci-Cg)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Ce)alkyl-CO-, mono- nebo di(Ci-Ce)alkylkarbamoyl, (Ci-Cójalkyl-S-, hydroxy(Ci-Có)alkyl; nebo NH2-CO-;
pokud A je (Cs-Cyjcykloalkyl, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Cójalkyl, (Ci-Cg)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-Ce)alkyl;
R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny / \
-Ν X \_/ kde X je O nebo =NRe; Re jeH, OH, NH2, (Ci-Ce)alkyl, (C2-C6)alkenyl, CN-(CrCe)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy-CO-(Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce)alkyl-CO-, NH2-CO-, mono nebo di(Ci-Ce)alkylkarbamoyl, hydroxy(Ci-Ce)alkyl, (C3-Ce)cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo benzyl, kde řečený fenyl, naftyl nebo benzyl je libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2> (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo halo-(Ci-Ce)alkyl;
nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny toto to to to to
N • · · • · to 4 • ·· « ·· ♦* • · · • · · to · » · to · · to • to ··
Z-'CH2)n (Rfi)r kde η = 1 nebo 2; Rg je definován stejně, jako je tomu výše a r - 0 až 3;
nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl nebo 1-triazolyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován jedním až třemi substituenty R7 nezávisle volenými z (Ci-Cg)alkyl nebo NH2;
Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-Cg)alkoxy, halo-(Ci-Cg)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-Cg)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-S nebo CN;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro libovolně substituované jedním až třemi substituenty R'3 nezávisle volenými z OH, halogen, (Cj-Cg)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Cg)alkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cg)alkyl-CO, mono nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-Cg)alkyl-S, hydroxy(Ci-Cg)alkyl nebo NH2-CO-;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty R10 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, mono- nebo di(Ci-Cg)alky lamino nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný bicyklo[2,2,l]-heptanový cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy;
nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklus, ve kterém jeden z heteroatomů je =NRn, přičemž tento heterocyklus je libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R10 definovanými výše; Ru je H nebo (Ci-Cg)alkyl nebo fenyl libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty ·· 9999
99 4 4 9 9 9 · nt · 4 4 4 4 4 4
4 9 4 4 4 4 4 9 9
4 4 4 9 9 9 9 9 9
999 949 99 99 99 99
Ri2 nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6)alkoxy nebo mononebo di(Ci-C6)alkylamino;
m je 0 až 3; a t je 0 až 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery za těchto podmínek:
a) pokud A je benzenové jádro, m je 0 nebo 1, t je 0, Ri je H, R3 je Cl nebo NO2 a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro a X je NRg, pak Rg není H, -CH3, -CH2CH3, -COCH3 nebo CO-NH2;
b) pokud A je benzenové jádro, pak Ra a Rb nejsou současně H;
c) pokud A je benzenové jádro, m je 0, t je 0, Ri je H a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro, které je libovolně substituované Br a X je O, pak R3 není NO2 nebo -OCH3;
d) pokud A je benzenové jádro, m je 0, t je 0, Ri je H a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro, které je nesubstituované, pak X není O;
e) sloučenina není
4-[4-[(7-Chlor-2-methyl-4-chinolinyl)amino]fenyl]-l-dietylkarbamoylpiperazin,
4- [4- [(6-Chlor-2~metoxy-9-akridinyl)amino]fenyl] -1 -dietylkarbamoylpiperazin, 6-amino-4-[[3-chlor-4-( 1 H-imidazol-1-yl)fenyl]amino]-7-metoxy-3-chinolinkarbonitril nebo
4- [ [3 -chlor-4-( 1 H-imidazol-1 -y l)feny 1] amino] -7-metoxy-6-nitro-3 -chinolinkarbonitril.
Možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce lije sloučenina o vzorci IIA:
9 9 *9 9
9 9 • 9 ··· · • 9 9 • 9 9 (R3)m
CR2)t (CH2)i
NR4R5
IIA, ve kterém Ri, R2, R3, R4, R5, R10, m a t jsou definovány u vzorce II; i je 1 až 3 a j je 0 až 4; například i je 2, j je 0 nebo 1 a R10 je (Ci-C3)alkyl, kde (Ci-C3)alkyl zahrnuje jak přímý, tak větvený řetězec až 3 uhlíkových atomů; nebo m je 0 nebo 1 a R3 je (Ci-C3)alkyl nebo halogen, a kde (Ci-Cajalkyl zahrnuje jak přímý, tak větvený řetězec až 3 uhlíkových atomů; nebo sloučenina j e [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl-)fenyl]-( 1,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin,
2- {4- [4-( 1,2,3,4-Tetrahydrogenakridin-9-yl)aminofenyl]piperazin-1 -yl} etanol, [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl-)fenyl]-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin, (8-Ffluor-l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl-)fenyl]-(2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin, [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl-)fenyl]-(7,8,9,10-tetrahydrogen-6H-cyklohepta[b]chinolin-11 yljamin nebo [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl-)fenyl]-(l, 1,3,3-tetramethyl-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin.
Další možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce lije sloučenina o vzorci IIB:
> 9 9 1 ·· ·* ·· · · I · 9 » 9 · » · 9 ► 9 9 9
ΤΤΠ ve kterém A, Ri, R2, R3, R4, R5 m a t jsou definovány u vzorce II a
Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-Cójalkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (CiCδ)alkyl-S nebo CN; nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R10 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Có)alkyl, (Ci-Céjalkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-Cg)alkyl; například
A je benzenové jádro; nebo m je 0 nebo 1; nebo
R3 je (Ci-Cg)alkyl nebo (Ci-Cg)alkoxy; nebo
Ra a Rb jsou nezávisle H nebo (Ci-C3)alkyl, kde (Cj-C3)alkyl zahrnuje jak přímý, tak větvený řetězec až 3 uhlíkových atomů; nebo
A je šestičlenný uhlíkatý cyklus a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cé)alkoxy nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl; nebo sloučenina je (3-Etyl-2,8-dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (2- methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl]amin,
Μ ··» · ·· ·· · · · · · · ·«···«·« 16 · ···· · ♦ · · · · · ····♦··♦ • · · «·· · · 99 · 9 9 9 (3-Etyl-2,6-dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (3-Etyl-6-metoxy-2-methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (3-Etyl-2-methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, 4-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)fenylamino] chinolin-3-karbonitril, (3 -Izopropyl-2-methylchinolin-4-yl)- [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl] amin, (2,3 -Dimethylchinolin-4-yl)- [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl]amin, [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrogenakridin-9-yl)amin nebo (3-Etyl-2-methylchinolin-4-yl)-methyl-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin.
Další možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce lije sloučenina o vzorci IIC:
NR4R5
NRi
IIC, ve kterém Rj, R2, R3, R4, R5, R10, R11, m a t jsou definovány u vzorce II; i je 1 nebo 2; a j je 0 až 3.
Další možnou podskupinou sloučeniny podle vzorce lije sloučenina o vzorci IID:
•Β ···*
(RgX
NR4R5
NRj
(R3)m
ve kterém Ri, R2, R3, R'3, R4, R5 m a t jsou definovány u vzorce II a p je 0 až 3; například mjelaRsje (Ci-Cg)alkoxy; nebo sloučenina j e 2- {4- [4-(Akridin-9-yl)aminofenyl]piperazin-1 -yl} -etanol, (4-Metoxyakridin-9-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenyl]amin,
Akridin-9-yl[4-(piperidin-l-yl)fenyl]amin,
Akridin-9-yl- [4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)fenyl] amin,
Akridin-9-yl[4-(4-methylpiperidin-1 -yl)fenyl]amin,
Akridin-9-yl [4-(3 -hydroxymethylpiperidin-1 -yl)fenyl] amin,
Akridin-9-yl[4-(pyrrolidin-1 -yl)fenyl]amin,
Akridin-9-yl [4-(4-cyklopropylpiperazin-1 -yl)fenyl]amin,
Akridin-9-yl-[4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (Akridin-9-yl)-methyl-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]aminnebo
Akridin-9-yl[2,5-dimetoxy-4-(morfolin-4-yl)fenyl]amin.
V možných podskupinách sloučeniny o vzorci II, IIA, IIB, IIC nebo IID tvoří R4 a R5 spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny /-\ kde Re je (Ci-Céjalkyl, (C2-C6)alkenyl, hydroxy(Ci-Cg)alkyl nebo (Cs-Cgjcykloalkyl; např. Rgje (Ci-Cé)alkyl.
«·*» »» ···· • · · · « · • · · « · · * · · «··· « ·«·· · · · · ·· ·· ·· ··
Sloučeniny o vzorci I a II a podskupiny IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, IIC a IID, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné estery a soli se v dalším berou jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít ve své struktuře chirální uhlíkové atomy. Tento vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery sloučenin, včetně geometrických izomerů, např. Z a E izomery (cis a trans izomery) a optických izomerů, např. diastereoizomery a enantiomery. Dále vynález zahrnuje jak jednotlivé izomery, tak jakékoliv jejich směsi, např. racemické směsi. Jednotlivé izomery se mohou získat použitím odpovídajících izomemích forem výchozích látek nebo se mohou odseparovat z výsledných sloučenin konvenčními separačními metodami. Pro separaci například optických izomerů, např. enantiomerů z jejich směsi se může použít např. frakční krystalizace.
Fyziologicky přijatelné soli, např. soli organických i anorganických kyselin jsou ve farmaceutickém oboru dobře známé. Nelimitujícími příklady těchto solí zahrnují chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, mravenčany, vinany, maleáty, citronany, benzoáty, salicyláty a askorbáty. Farmaceuticky přijatelné estery, pokud jsou aplikovatelné, se mohou připravit známými metodami, které používají přijatelné kyseliny běžné ve farmaceutickém oboru a které zachovávají farmakologické vlastnosti volných forem. Nelimitující příklady zahrnují estery alifatických a aromatických alkoholů, např. estery nižších alkylů, např. methyl, etyl a propyl estery.
Termíny používané v tomto dokumentu mají následující význam: halogen nebo halo se vztahuje k fluóru, chlóru, brómu nebo jódu, např. fluóru nebo jódu. Termín (Ci-Cejalkyl se používá jako takový nebo jako součást jiných skupin zahrnujících jak přímý, tak větvený řetězec radikálů o až 6 atomech uhlíku, například 1 až 4 atomech uhlíku, např. methyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, nebo s-butyl. Termín (Ci-Ccjalkoxy jako takový nebo jako část jiné skupiny se vztahuje k -O-(Ci-C6)alkylu, kde (Ci-Céjalkyl je definován výše. Termín (C2-Cg)alkenyl zahrnuje jak přímý, tak větvený řetězec až 6 atomů uhlíku, například 2 až 4 atomů uhlíku, obsahující dvojnou(é) vazbu(y). Termín (C2-C6)alkinyl zahrnuje jak přímý, tak větvený řetězec až 6 atomů uhlíku, například 2 až 4 atomů uhlíku, obsahující trojnou(é) vazbu(y). Termín halo-(Ci-Cé)alkyl se vztahuje k (Ci-Cg)alkyl radikálu definovanému výše, který je substituován jedním nebo více radikály halo také definovanými výše, například trífluormethyl, difluormethyl atd. Termín mono- nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl se vztahuje ·· «>··· »· ·«·· ·· ·· · · · · · · • · · · · ···
IQ · · · · · · · · » 9 í · · ········ »·· ··· ·· ·· ·· ·· k radikálu karbamoylu, který je substituovaný na N jedním nebo dvěma (Ci-C6)alkyl radikály definovanými výše.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit analogicky nebo přímo podle řady syntetických postupů známých z literatury s použitím vhodných výchozích látek, například podle metod popsaných B.F. Cainem a kol. v J.Med.Chem., vol.20(8), 1977, 987996 a W.A. Dennym a kol. v J.Med.Chem., vol.25, 1982, 276-315, jejichž obsah je včleněn do tohoto dokumentu odkazem.
Obecně se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu připravit analogicky nebo podle následujícího reakčního schématu 1:
Schéma 1
ve kterém Ra, Rb, Ri, R2, R3, R4, R5, m a t jsou definovány výše.
Tato reakce je konvenční acidobazicky katalyzované párování chlór-sloučeniny o vzorci II se substituovaným aromatickým aminem o vzorci IV. Reakce se provádí při pokojové nebo zvýšeně teplotě ve vhodném rozpouštědle, např. alkoholu, jako je metanol, v kyselém prostředí. Získá se sloučenina o vzorci Γ, která se izoluje z reakční směsi obvyklým způsobem.
Výchozí sloučeniny III a IV jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle metod popsaných v literatuře(viz např. J.Med.Chem., vol.20(8), 1977, 987-996, aj.Med.Chem., vol.25, 1982, 276-315, zmíněno výše).
Substituovaný aromatický NRj-amin IV se tedy může připravit např. z odpovídající nitro sloučeniny, která se redukuje redukčním činidlem, např. za přítomnosti SnChífeO, ve vhodném rozpouštědle, např. DMF a libovolně se alkyluje R] způsobem známým v oboru, pokud se požaduje Rj = (Ci-Cg)alkyl.
Výchozí látka III se může připravit např. podle následujícího schématu 2:
Schéma 2
ve kterém Ra, Rb, R3 a m jsou definovány výše.
Ve schématu 2 reaguje sloučenina V např. s thionylchloridem za přítomnosti malého množství DMF za vzniku sloučeniny III chlorované v pozici 9. Reakce se provádí při pokojové nebo zvýšené teplotě.
Pro zkušené odborníky v oboru je samozřejmostí, že jakékoliv výchozí látky nebo meziprodukty výše uvedených reakcí, pokud je to nezbytné, mohou být chráněny způsoby dobře známými v oboru. Jakékoliv chráněné funkční skupiny mohou být následně uvolněny způsobem známým v oboru.
Výše uvedené způsoby syntéz jsou uváděny pro ilustraci přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu a příprava tím není v žádném případě limitována, např. jiné metody syntéz používané zkušenými odborníky jsou také možné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou, pokud je to třeba, převést na farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, způsoby dobře známými v oboru.
• · · ··· · ·
Následující příklady jsou uváděny pouze pro ilustraci a nijak neomezují rámec tohoto vynálezu definovaný v nárocích.
Příklady provedení
PŘÍKLAD 1
Akridin-9-yl-[4-(4-methylpiperazin-l-yI)fenyl]amin
Krok 1
1,04 g (5,0 mmol) N-(4-nitrofenyl)piperazinu se rozpustilo v 5 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se ve třech dávkách přidával hydrid sodný (0,24 g, 6,0 mmol) v dusíkové atmosféře a za chlazení po dobu 10 minut. Po 30 min míchám se po kapkách přidalo 0,31 ml (6,0 mmol) methyljodidu při teplotě 0 °C. Míchání pokračovalo 1 h při pokojové teplotě, reakční směs se poté odpařila do sucha a čistila se chromatografií na silikagelu (methylenchlorid : methanol: trietylamin 94 : 5 : 1) za vzniku 1,0 g (90 %) l-methyl-4-(4-nitrofenyl)piperazinu.
Krok 2
Smíchalo se 0,999 g (4,5 mmol) l-methyl-4-(4-nitrofenyl)piperazinu, 10,15 g (45 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a 20 ml dimethylformamidu a směs se míchala přes noc při 80 °C. Většina dimethylformamidu se odpařila ve vakuu. Zbylý kal se nalil do ledové vody, neutralizoval se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zfiltroval se. Filtrát se několikrát extrahoval etylacetátem a chloroformem za vzniku 0,636 g (74 %)
4-(4-methylpiperazin-1 -yl)anilinu.
Krok 3
Při 80 °C se smísilo 0,488 g (2,5 mmol) 9-(10H)akridonu, 2,5 ml thionylchloridu a katalytické množství (pár kapek) dimethylformamidu. Po 30 min míchání se reakční směs odpařila, zbytek se rozpustil v chloroformu a nalil do chlazeného vodného roztoku čpavku. Roztok čpavku se extrahoval několikrát chloroformem. Kombinované organické fáze se promyly 2M roztokem čpavku, vysušily nad síranem sodným a odpařily se za vzniku 0,517 g (97 %) 9chlorakridinu.
Φ φ · · φφφφ φφ φφφφ • · · · φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φφφφ · · · · φ • φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Krok 4
0,191 g (1,0 mmol) 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu, 2,5 ml metanolu a několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se smíchalo a zahřívalo pod zpětným chladičem. Odděleně se smíchal 9-chlorakridin (1-1,5 ekv.) a 2,5 ml metanolu a směs se přidala po malých částech k reakční směsi. Po 30 min míchání se přidala dvě kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívání pokračovalo další 2 h. Reakční směs se odpařila do sucha a čistila se chromatografií (kolona silikagelu; gradient od 100 % methylenchlorid do 90% methylenchlorid a 10 % methanol; když byl 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilin eluován z kolony, eluční činidlo bylo změněno na methylenchlorid : methanol: trietylamin 94 : 5 : 1). Výsledné množství získané požadované sloučeniny v čisté formě bylo 0,126 g (34 %, celkový výtěžek 12 %).
*H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 8,05 (2H, m), 7,73 (2H,m ), 7,66 (2H, m), 7,13 (2H,m ), 6,97 (4H, m), 3,35 (4H, m), 2,98 (4H, m), 2,58 (3H, s); MS (ΕΓ): 368 (M+).
PŘÍKLAD 2
Akridin-9-yl-[2,5-dietoxy-4-(morfoIin-4-yI)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu za dihydrochlorid 2,5-dietoxy-4-morfolinoanilinu vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 23 %).
’H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,19 (2H, m), 8,13 (2H,m ), 7,56 (IH, s), 7,42 (2H,m ), 7,04 (2H, m), 6,42 (IH, s), 3,91 (4H, m), 3,15 (4H, m); 3,10 (4H, q, J = 7,27 Hz), 1,41 (6H, t, J = 7,27 Hz); MS (ESI+ TOF): 444 (M+).
PŘÍKLAD 3
Akridin-9-yl- [4-(morfolin-4-yl)fenyl] amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu za 4(morfolin-l-yl)anilin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 64 %).
*H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,99 (4H, m), 7,55 (2H, m ), 7,17 (2H, m), 7,04 (2H,m ), 6,88 (2H, m), 3,88 (4H, m), 3,15 (4H, m); MS (ESI+ TOF): 356 (M+).
PŘÍKLAD 4 (3-Etyl-2,8-dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 9-chlorakridinu za 4-chlor-2,8-dimethyl-3chinolin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 27 %).
Ή NMR (CDCb, 500 MHz): 7,60 (1H, m), 7,41 (lH,m ), 7,16 (1H, m), 6,79 (2H,m ), 6,62 (2H, m), 5,62 (1H, s), 3,12 (4H, m), 2,79 (3H, s); 2,79 (2H, q, J = 7,63 Hz), 2,78 (3H, s), 2,59 (4H, m), 2,36 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,63 Hz); MS (ESŘTOF): 375 (M+).
PŘÍKLAD 5 (2-Methylchinolin-4-yI)-[4-(4-methyIpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 9-chlorakridinu za 4-chlor-2,8-dimethyl-3chinolin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 24 %).
!H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8,02 (1H, m), 7,91 (lH,m), 7,64 (1H, m), 7,44 (lH,m ), 7,23 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,59 (1H, m), 3,26 (4H, m); 2,61 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,38 (3H, s); MS (ESŘTOF): 333 (M+).
PŘÍKLAD 6 [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(chinolin-4-yl)amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 9-chlorakridinu za 4-chlorchinolin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 11 %.
Ή NMR (CDCl3> 500 MHz): 8,28 (1H, m), 8,25 (1H, m ), 8,06 (1H, m), 7,66 (lH,m), 7,50 (1H, m), 7,25 (2H, m), 6,97 (2H, m), 3,25 (4H, m); 2,64 (4H, m), 2,40 (3H, s); MS (ESI+
TOF): 319 (M+).
PŘÍKLAD 7 (3-Etyl-2,6-dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 9-chlorakridinu za 4-chlor-l,6-dimethyl-3etylchinolin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 18 %.
‘H NMR (CDCb, 500 MHz): 7,90 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,40 (1H, m), 6,81 (2H, m), 6,67 (2H, m), 3,12 (4H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,56 Hz), 2,78 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,56 Hz); MS (ESI+TOF): 375 (M+).
PŘÍKLAD 8 (3-Etyl-6-metoxy-2-methylchinoIin-4-yI)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 9-chlorakridinu za 4-chlor-3-etyl-6metoxy-2-methylchinolin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 5 %.
MS (ESI+ TOF): 391 (M+).
PŘÍKLAD 9 (3-Etyl-2-methyIchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1, ale záměnou 9-chlorakridinu za 4-chlor-3-etyl-2methylchinolin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 17 %.
*H NMR (CDCIs, 500 MHz): 7,91 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,25 (1H, m), 6,80 (2H, m), 6,67 (2H? m), 5,72 (1H, s), 3,11 (4H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,59 Hz), 2,77 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,17 (3H, t, J - 7,59 Hz); MS (ESI+ TOF): 361 (M+).
PŘÍKLAD 10 (4-Metoxyakridin-9-yI)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 3 Příkladu 1, ale záměnou 9-(10H)akridonu za 9-hydroxy-4metoxyakridin získaný reakcí 9-chlor-4-metoxyakridinu s 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinem (podle Kroku 4 Příkladu 1) vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 24 %.
MS (ESI+TOF): 399 (M+).
PŘÍKLAD 11 [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenyI]-(l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin
Podle postupu v Kroku 3 Příkladu 1, ale záměnou 9-(10H)akridonu za 1,2,3,4-tetrahydrogen9-(10H)akridon získaný reakcí 9-chlor-l,2,3,4-tetrahydrogenakridinu s 4-(4-methylpiperazinl-yl)anilinem (podle Kroku 4 Příkladu 1) vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 46 %.
’H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,96 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,27 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,73 (2H, m), 5,82 (1H, s), 3,14 (6H, m), 2,67 (2H, m), 2,58 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,84 (2H, m); MS (ESŘTOF): 373 (M+).
PŘÍKLAD 12
Akridin-9-yl-[4-(piperidin-l-yl)fenyI]amin
0,202 g (1,0 mmol) l-brom-4-nitrobenzenu a 0,20 ml piperidinu (2,0 mmol) se rozpustilo ve 3 ml dimethylsulfoxidu. Přidalo se 0,207 g (1,5 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřála na 100 °C. Po 2 h se přidalo 100 ml vody a směs se několikrát extrahovala dichlormetanem. Sloučené organické vrstvy se vysušily nad síranem sodným a odpařily se za vzniku surového 4-(piperidin-l-yl-)-l-nitrobenzenu. Podle postupu v Kroku 2 Příkladu 1, ale záměnou l-methyl-4-(4-nitrofenyl)piperazinu za 4-piperidin-l-yl-l-nitrobenzen vznikl · 9 «9 9999
4-piperidin-1 -yl-anilin, který reagoval s 9-chlorakridinem (podle Kroku 4 Příkladu 1) za vzniku požadované sloučeniny s celkovým výtěžkem 6 %.
’H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,05 (2H, m), 8,00 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,09 (4H, m), 6,86 (2H, m), 3,13 (4H, m), 1,71 (4H, m), 1,58 (2H, m); MS (ESf TOF): 354 (M+).
PŘÍKLAD 13
Akridin-9-yl- [4-(4-methylpiperidin-l -yl)fenyl] amin
Podle postupu v Příkladu 12, ale záměnou piperidinu za 4-methylpiperidin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 6 %.
MS (ESI+TOF): 368 (M+).
PŘÍKLAD 14
Akridin-9-yl- [4-(3-hydroxymethylpiperidin-l-yl)fenyl] amin
Podle postupu v Příkladu 12, ale záměnou piperidinu za 3-hydroxymethylpiperidin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 3 %.
!H NMR (CDCb, 500 MHz): 7,93 (2H, m), 7,81 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,04 (4H, m), 6,92 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,59 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,61 (1H, m), 1,95 (1H, br s), 1,83 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,23 (2H, m); MS (ESŘTOF): 384 (M*).
PŘÍKLAD 15
Akridin-9-yl-[4-(pyrrolidin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Příkladu 12, ale záměnou piperidinu za pyrrolidin vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 50 %.
• · ··· · • · ·· ‘H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,00 (4H, m), 7,56 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,50 (2H, m), 3,27 (4H, m), 2,02 (4H, m); MS (ESI+ TOF): 340 (M+).
PŘÍKLAD 16
Akridin-9-yl- [4-(piperazin-l -yl)fenyl] amin
Podle postupu v Kroku 2 Příkladu 1, ale záměnou l-methyl-4-(4-nitrofenyl)piperazinu za N-(4-nitrofenyl)piperazin získaný reakcí 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu s 9chlorakridinem (podle Kroku 4 Příkladu 1) vznikla požadovaná sloučenina s celkovým výtěžkem 16%.
!H NMR (CD3OD, 500 MHz): 8,21 (2H, m), 7,94 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,20 (2H, m), 3,56 (4H, m), 3,43 (4H, m); MS (ESI+TOF): 355 (M+).
PŘÍKLAD 17
Akridin-9-yI-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyI]amm mg (0,10 mmol) 9-[4-(piperazin-l-yl)fenyl]aminoakridinu (Příklad 16) se rozpustilo ve 2 ml chloroformu a přidalo se 7,1 μΐ (0,10 mmol) acetylchloridu a katalytické množství pyridinu a trietylaminu. Po 2 h míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform : metanol 6 : 1). Frakce s požadovanou sloučeninou se sloučily, odpařily, jímaly do vody a extrahovaly se chloroformem. Po vysušení nad síranem sodným se organická vrstva odpařila za vzniku požadované sloučeniny (6 %, celkový výtěžek 1 %).
MS (ESI+ TOF): 397 (M+).
PŘÍKLAD 18
Akridin-9-yl-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)fenyl]amin • · · · · ♦ « · · · · ·
Podle postupu v Kroku 1 Příkladu 1, ale záměnou N-(4-nitrofenyl)piperazinu za 9-[4(piperazin-l-yl)fenyl]aminoakridin (Příklad 16) a methyljodidu za benzylbromid vznikla požadovaná sloučenina (15 %, celkový výtěžek 2 %).
’H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,00 (4H, m), 7,48 (2H, m), 7,34 (4H, m), 7,28 (1H, m), 7,12 (4H, m), 6,88 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,21 (4H, m), 2,63 (4H, m); MS (ESI+TOF): 445 (M+).
PŘÍKLAD 19
Akridin-9-yl-[4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 1 Příkladu 1, ale záměnou N-(4-nitrofenyl)piperazinu za 9-[4(piperazin-l-yl)fenyl]aminoakridin (Příklad 16) a methyljodidu za izopropyljodid vznikla požadovaná sloučenina (11 %, celkový výtěžek 2 %).
MS (ESI+TOF): 397 (M+).
PŘÍKLAD 20
2- {4- [4-(1,2,3,4-T etrahydrogenakridin-9-yl)aminofenyl] piperazin-1 -yljetanol
0,14 ml (2,0 mmol) 2-brometanolu a 0,17 ml (2,4 mmol) acetylchloridu se rozpustilo ve 2 ml dichlormetanu. Přidalo se 0,28 ml (2,0 mmol) trietylaminu a reakční směs se míchala při pokojové teplotě. Po 1 h se přidalo 50 ml dichlormetanu a reakční směs se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem kyseliny citrónové a vodou. Organická fáze se vysušila nad síranem sodným a odpařila se za vzniku 0,241 g (72 %) 2-bromethylacetátu. Podle postupu v Kroku 1 Příkladu 1, ale záměnou methyljodidu za 2-bromethylacetát vznikl 2-[4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-yl]etylacetát (64 %), který se redukoval podle postupu v Kroku 2 Příkladu 1 za vzniku odpovídajícího aminu 2-[4-(4aminofenyl)piperazin-l-yl]etylacetátu s kvantitativním výtěžkem. 2-[4-(4aminofenyl)piperazin-l-yl]etylacetát reagoval s 9-chlor-l,2,3,4-tetrahydrogenakridinem (podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1) za vzniku 2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrogenakridin-9yl)aminofenyl]piperazin-l-yl}etylacetátu se 47% výtěžkem. Zpracováním esteru 4 • · ·· · 4
4« ·«·· ekvivalenty hydroxidu lithného a roztokem dioxan/voda přes noc vznikla požadovaná sloučenina s 60% výtěžkem (celkový výtěžek 20 %).
MS (ESI+ TOF): 403 (M+).
PŘÍKLAD 21
2-{4-[4-(Akridin-9-yl)aminofenyl]piperazin-l-yl}etanol
Podle postupu v Kroku 1 Příkladu 1, ale záměnou N-(4-nitrofenyl)piperazinu za 9-[4(piperazin-l-yl)fenyl]aminoakridin (Příklad 16) a methyljodidu za 2-bromethylacetát vznikl 2-{4-[4-amino-(l ,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)fenyl]piperazin-l-yl}etylacetát (31 %).
Zpracováním esteru 8 ekvivalenty hydroxidu lithného a roztokem dioxan/voda přes noc vznikla požadovaná sloučenina s 37% výtěžkem (celkový výtěžek 2 %).
MS (ESI+ TOF): 399 (M+).
PŘÍKLAD 22
Akridin-9-yl-[4-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)fenyIJamin mg (0,10 mmol) 9-[4-(piperazin-l-yl)fenyl]aminoakridinu (Příklad 16)se rozpustilo v 1 ml metanolu. Přidalo se 57 μΐ (1,0 mmol) kyseliny octové, 22 μΐ (0,11 mmol) (1etoxycyklopropyloxy)-trimethylsilanu a malé množství 3 Á molekulárního síta. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě v dusíkové atmosféře. Po 30 min se přidalo 28 mg (0,45 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakční směs se zahřívala na 50 °C přes noc. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se čistil chromatografií (kolona silikagelu, eluční činidlo chloroform/methanol 6 : 1) za vzniku 3,8 mg (10 %, celkový výtěžek 2 %) požadované sloučeniny.
MS (ESfTOF): 395 (M+).
PŘÍKLAD 23
• · · · • · 9 · • · · « · • 9 9 9 9
9 9 9 9
4-{4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenylamino]chinolin-3-karbonitril
0,91 ml (10 mmol) anilinu a 1,69 g (10 mmol) etyl(etoxymethylen)kyanoacetátu se rozpustilo v 10 ml pyridinu a zahřívalo se pod zpětným chladičem. Po 3 h se pyridin odstranil ve vakuu a zbytek se čistil chromatografii (kolona silikagelu, eluční činidlo 1% methanol v dichlormetanu). Získalo se 1,08 g (50 %) etyl(anilinomethylen)kyanoacetátu. Sloučenina se cyklizovala zahříváním ve směsi bifenyl/fenyleter. Po ochlazení se precipitát zfiltroval a promyl dietyleterem za vzniku 4-hydroxychinolin-3-karbonitrilu (49 %). Podle postupu v Kroku 3 Příkladu 1, ale záměnou 9-(10H)akridonu za 4-hydroxychinolin-3-karbonitril se získal 4-chlor-3-kyanochinolin (90 %), který reagoval s (4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinem (podle postupu v Kroku 4 v Příkladu 1) za vzniku požadované sloučeniny s 12% výtěžkem (celkový výtěžek 3 %).
Ή NMR (CDC13, 500 MHz): 8,66 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,94 (2H, m), 3,29 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s); MS (ESI+ TOF): 344 (M+).
PŘÍKLAD 24 (3-Izopropyl-2-methylchinoIin-4-yI)-[4-(4-methylpiperazin-l-yI)fenyl]amin
4,56 ml (50 mmol anilinu a 10,7 ml (60 mmol) etyl-2-izopropylacetoacetátu se smíchalo s 50 ml chloroformu. Přidalo se 0,48 g (2,5 mmol) kyseliny para-toluensulfonové a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem, přičemž se kontinuálně odstraňovala voda vznikající při reakci. Po dvou dnech se odstranil chloroform ve vakuu a zbytek se zahříval pod zpětným chladičem s 10 ml fenyleteru. Po ochlazení se precipitát zfiltroval a promyl dietyleterem za vzniku 4-hydroxy-3-izopropyl-2-methylchinolinu (21 %). Podle postupu v Kroku 3 Příkladu 1, ale záměnou 9-(10H)akridonu za 4-hydroxy-3-izopropyl-2methylchinolin se získal 4-chlor-3-izopropyl-2-methylchinolin (100 %), který reagoval s (4(4-methylpiperazin-l-yl)anilinem (podle postupu v Kroku 4 v Příkladu 1) za vzniku požadované sloučeniny s 61% výtěžkem (celkový výtěžek 13 %).
’Η NMR (CDCls, 500 MHz): 7,95 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,24 (1H, m), 6,79 (2H, m), 6,60 (2H, m), 5,72 (1H, s), 3,61 (1H, q, J=7,28), 3,11 (4H, m), 2,81 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,38 (6H, d, J-7,28); MS (ESŘTOF): 375 (M+).
·« ····
4· ···· »·· ···
PŘÍKLAD 25 (2,3-Dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Příkladu 24, ale záměnou 2-izopropylacetoacetátu za etyl-2methylacetoacetát vznikla požadovaná sloučenina s 11% výtěžkem.
NMR (CDCb, 500 MHz): 8,02 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,33 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,69 (2H, m), 5,90 (1H, s), 3,13 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,24 (3H, s); MS (ESI+TOF): 347 (M+).
PŘÍKLAD 26 [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(2-methyl-l,2,3»4-tetrahydrogenakridin-9-yI)amin
1,37 g (10 mmol) kyseliny 2-aminobenzoové a 1,23 ml (10 mmol) 4-methylcyklohexanonu se rozpustilo v 10 ml oxychloridu fosforu a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po třech hodinách se většina oxychloridu fosforu odstraní ve vakuu. Zbylá hnědá viskozní kapalina se nalila do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a promyla jednou chloroformem. Žlutý precipitát tvořící se v zásaditém vodném roztoku se zfiltroval (2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrogen-9-(10H)-akridon 46 %). Podle postupu v Kroku 3 Příkladu 1, ale záměnou 9-(10H)akridonu za 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrogen-9(lOH)akridon se získal 9-chlor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrogenakridin (40 %), který reagoval s (4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinem (podle postupu v Kroku 4 v Příkladu 1) za vzniku požadované sloučeniny s 39% výtěžkem (celkový výtěžek 7 %).
’H NMR (CDCb, 500 MHz): 7,97 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,24 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,72 (2H, m), 5,81 (1H, br s), 3,23 (1H, m), 3,14 (5H, m), 2,86 (1H, m), 2,57 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,10 (3H, d); MS (ESŘTOF): 387 (M+).
«» 999» • 9
9999 »99 • 9 • 9* • 9¾ >
99 • 9 • 9
9 • 9 *
PŘÍKLAD 27 [4-(4-MethyIpiperazin-l-yI)fenyl]-(7,8,9,10-tetrahydrogen-6H-cyklohepta[b]chinolin-llyl)amin
Podle postupu v Příkladu 26, ale záměnou 4-methylcyklo-hexanonu za cykloheptanon vznikla požadovaná sloučenina (0,2 %).
MS (ESŘTOF): 387 (M+).
PŘÍKLAD 28 [4-(4-Methylpiperazm-l-yl)fenyl]-(2,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin
Podle postupu v Příkladu 26, ale záměnou kyseliny 2-aminobenzoové za kyselinu 2-amino-5methyl benzoovou vznikla požadovaná sloučenina (4 %).
Ή NMR (CDC13, 500 MHz): 8,10 (1H, m), 7,43 (1H, m), 6,85 (2H, m), 6,83 (2H, m), 6,27 (1H, br s), 3,37 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,18 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,91 (IH, m), 1,52 (1H, m) 1,09 (1H, m), 1,10 (3H, d; MS (ESI+ TOF): 401 (M+).
PŘÍKLAD 29 (8-Fluoro-l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Příkladu 26, ale záměnou kyseliny 2-aminobenzoové za kyselinu 2-amino-6fluorobenzoovou vznikla požadovaná sloučenina (3 %).
*H NMR (CDCI3, 500 MHz): 7,89 (IH, m), 7,51 (IH, m), 7,05 (IH, m), 6,87 (2H, m), 6,82 (2H, m), 3,22 (4H, m), 3,14 (2H, m), 2,66 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,34 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,67 (2H, m); MS (ESŘTOF): 391 (MŘ).
··«· ·· ·· ·· ii·· · • · ··· · · · • · · · · ···· · • · ···· ···· to·· ·♦· ·· ·· ♦· ··
PŘÍKLAD 30 [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenylj-(l,l,3,3-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9yl)amin
1,49 ml (10 mmol) etyl 2-aminobenzoátu a 1,73 ml (10 mmol) 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanonu se smíchalo s 20 ml toluenu. Přidalo se 20 mg ( 0,1 mmol) kyseliny paratoluensulonové a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem, přičemž se kontinuálně odstraňovala voda vznikající při reakci. Po 9 h se toluen odstranil ve vakuu a zbytek se zahříval pod zpětným chladičem v 10 ml fenyleteru. Po ochlazení se precipitát odfiltroval a promyl se dietyleterem za vzniku l,l,3,3-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydrogen-9(10H)-akridonu (18 %). Podle postupu v Kroku 3 Příkladu 1, ale záměnou 9-(10H)akridonu za 1,1,3,3tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydrogen-9-(10H)akridon se získal 9-chlor-l,l,3,3-tetramethyl1,2,3,4-tetrahydrogenakridin (21 %), který reagoval s (4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinem (podle postupu v Kroku 4 Příkladu 1) za vzniku požadované sloučeniny (3 %, celkový výtěžek 0,1 %).
MS (ESŘTOF): 429 (M+).
PŘÍKLAD 31 (l,4-Metan-l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Příkladu 30, ale záměnou 3,3,5,5-tetramethyl-cyklohexanonu za norkafř vznikla požadovaná sloučenina (celkový výtěžek 1 %).
*H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,99 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,02 (2H, m), 6,91 (2H, m), 6,13 (1H, s), 3,44 (1H, m), 3,21 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,97 (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,26 (1H, m); MS (ESŘTOF): 385 (M+).
PŘÍKLAD 32 •to ···to [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenylj-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrogenakridin-9-yl)amin
• 4 4 4 4 4
4 4 4 4 ·
444 4444 4
44 4 4 44 4
44 44 44 44
4444
4444
Podle postupu v Příkladu 30, ale záměnou etyl 2-aminobenzoátu za etyl 2-amino-lcyklohexen-l-karboxylát a 3,3,5,5-tetramethyl-cyklohexanonu za cyklohexanon vznikla požadovaná sloučenina (celkový výtěžek 0,2 %).
MS (ESI+TOF): 377 (M+).
PŘÍKLAD 33 (3-EtyI-2-methylchmolin-4-yl)-methyl-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 1 Příkladu 1, ale záměnou N-(4-nitrofenyl)piperazinu za (3-etyl-2methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin (Příklad 9) vznikla požadovaná sloučenina (celkový výtěžek 12 %).
*H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,03 (1H, m), 7,58 (2H, m), 7,34 (1H, m), 6,81 (2H, m), 6,42 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,07 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,50 Hz), 2,57 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,12 (3H, t, J = 7,50 Hz); MS (ESI+TOF): 375 (M+).
PŘÍKLAD 34
Akridin-9-yl-methyl-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
Podle postupu v Kroku 1 Příkladu 1, ale záměnou N-(4-nitrofenyl)piperazinu za akridin-9-yl[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin (Příklad 1) vznikla požadovaná sloučenina (celkový výtěžek 9 %).
’H NMR (CDCb, 500 MHz): 7,8 (2H, br s), 7,54 (2H, m), 7,48 (2H, m), 6,98 (4H, m), 6,79 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,18 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,36 (3H, s); MS (ESI+TOF): 383 (M+).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zajímavé farmaceutické vlastnosti, zejména vykazují afinitu kalfa 2 adrenergním receptorům. Tato aktivita je demonstrována v následujících farmakologických testech.
• · Φ 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9· 99 99
9 99 9 9
9999
POKUS I: Vazební afinita
Afinita testovaných sloučenin ke třem podtypům lidských alfa 2 adrenergních receptorů (alfa 2A, alfa 2B a alfa 2C) se určovala proti konkurenčním vzorkům 3Hrauwolscinu. Biologický materiál složený z membrán z buněk Shionogi SI 15 naočkovaných jedním ze tří lidských podtypů alfa 2 (A. Marjamaki a kol., Biochem. Biophys. Acta, 1134, 1992, 169). Membránová suspenze (asi 10 pg celkového proteinu na vzorek) a 1 nM 3Hrauwolscinu (specifická účinnost 75-85 Ci/mmol) se inkubovaly nejmenší ze šesti koncentrací testované sloučeniny v celkovém objemu 90 μΐ (50 mM KH2PO4, pH 7,5, pokojová teplota). Nespecifické vazby se určovaly 100 μΜ oxymetazolinu a odpovídaly 4-10 % celkových vazeb. Po 30 min při pokojové teplotě se inkubace ukončila rychlofiltrací (Tom Tec 96) přes nasáklý filtr ze skelných vláken (Wallac Oy) a třemi promytími ledovým roztokem KH2PO4 (pH 7,5, pokojová teplota). Po vysušení se na filtr namlel pevný scintilátor (Meltilex; Wallac Oy) a měřila se radioaktivita (BetaPlate; Wallac Oy). Analýza výsledků pokusů se prováděla nelineární metodou nej menších čtverců. IC5o se převedlo ná Kj pomocí vztahu ChengPrussoffa (Kj = IC50 / (1 + [3H-ligand] / Kd; 3H-iigand)· Hodnoty K, pro Sloučeninu 1 získané z minimálně tří nezávislých pokusů byly alfa 2A receptor: 3150 ± 50 nM alfa 2B receptor: 1470 ±130 nM alfa 2C receptor: 28 ± 2 nM
POKUS II: Účinnost antagonisty
Účinnost antagonisty se stanovovala jako schopnost sloučenin konkurenčně inhibovat
O £ vazbu S-GTPYS na G proteiny vyvolanou adrenalinem (J. R. Jasper a kol., Biochem. Pharmacol., 55, 1998, 1035) v membránách CHO buněk naočkovaných jedním ze tří lidských alfa 2 podtypů (K. Pohjanoksa a kol., Eur. J. Parmacol., 335, 1997, 53). Membrány (5 μg proteinu na vzorek) a 12 koncentrací testované sloučeniny byly preinkubovány 30 min při • 9 · 9·· • 9 ···· :
9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 9
99 9 9 99 9
99 99 99 99 pokojové teplotě v 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 μΜ GDP, 30 μΜ kyseliny askorbové, pH 7,4 adrenalinem (5 μΜ pro alfa 2A, 15 μΜ pro alfa 2B, 5 μΜ pro alfa 2C). Poté se přidalo stopové množství 35S-GTPyS (0,08 nM - 0,15 nM, měrná účinnost 1250 Ci/mmol). Po dalších 30 min při pokojové teplotě se inkubace ukončila rychlofiltrací na filtru ze skelných vláken. Filtry se třikrát promyly 5 ml ledového pufru (20 mM Tris, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,4, pokojová teplota), vysušily se a počítala se radioaktivita na scintilačním počítači. Analýza výsledků pokusů se prováděla nelineární metodou nejmenších čtverců. Pokusy se opakovaly nejméně třikrát. Hodnoty Kb pro Sloučeninu 1 byly tyto:
alfa 2A receptor: 1495 ± 270 nM alfa2Breceptor: 2175±345nM alfa 2C receptor: 16 ± 6 Nm
POKUS III: Antagonizmus lokomočního útlumu vyvolaného dexmedetomidinem atipamezolem bez Sloučeniny 1;
demonstrace alfa 2 selektivity Sloučeniny 1 in vivo
Dexmedetomidin a antipamezol jsou velmi silní a alfa 2 specifičtí agonisté respektive antagonisté, kteří postrádají selektivitu pro alfa 2 podtypy (H. Scheinin a kol., European Journal of Pharmacology, Molecular Section, 151(1), 1988, 35-42). Utišení vyvolané alfa 2 agonisty je známé jako fenomén zprostředkovaný alfa 2A podtypem, který může být antagonizován alfa 2 antagonisty (J. Sallinen a kol., Mol. Pharmacol., 51, 1997, 36-46 a A. Haapalinna a kol., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol., 356, 1997, 570-582). Utišující účinek alfa 2 agonistů u myší se měří útlumem lokomoční aktivity. Proto jsme srovnávali schopnost Sloučeniny 1 a atipamezolu antagonizovat lokomoční útlum vyvolaný dexmedetomidinem, abychom vyhodnotili in vivo antagonizmus těchto sloučenin vůči alfa 2A adrenergním receptorům (a jejich alfa 2C selektivitu).
Spontánní lokomoční aktivita celkem 76 samců myší NMRI (B&K, Švédsko) se měřila tak, že jednotlivá zvířata se umístila do polypropylénové klece (38 x 22 x 15 cm).
• · <· «··· ·· ···· «· ·· ♦ · · · · · „ ···♦♦·«· · · ♦ · · · · · · · 31 ·· ··♦···♦· ··· ··· ·· ·· ♦· ··
Klece byly obklopeny rámovým systémem infračervených fotobuněk pro měření aktivity (Photobeam Activity Systém PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA). Zvířatům se aplikovaly různé dávky buď Sloučeniny 1 nebo atipamezolu 20 minut před injekcí dexmedetomidinu (50 nmol/kg). Spontánní lokomoční aktivita se měřila 20 min po injekci dexmedetomidinu.
Výsledky uvedené na obrázku 1 ukazují, že atipamezol inhiboval útlum vyvolaný dexmedetomidinem v dávkách 0,3 a 1,0 pmol/kg (p < 0,01), tak jak jsme očekávali. Naproti tomu Sloučenina 1 neantagonizovala vůbec útlum vyvolaný alfa 2 agonistou, což demonstrovalo, že neantagonizuje alfa 2A podtyp a zároveň alfa 2C selektivitu Sloučeniny 1 in vivo.
POKUS IV: Ochranný účinek Sloučeniny 1 před stresem při testu vynuceného plavání u myší.
Bylo pozorováno, že vystavení pokusných zvířat stresujícím podnětům u nich vyvolává behaviorální skleslost. Toto může být pozorováno například při využití testu vynuceného plavání, při kterém je krysa nebo myš vložena do válce naplněného vodou. Po období intenzivních pokusů o únik zvířata zaujmou nehybnou pozici; rozsah nehybného období se monitoruje a může se redukovat antidepresivy nebo činidly chránícími před stresem. Transgenní myš, která postrádá funkční alfa 2C receptor snáší „plavací“ stres lépe než kontrolní divoce žijící zvíře. (j. Salinen a kol. Mol. Psychiatry, 4, 1999, 443-452). Zvýšení aktivity při vynuceném plavání může tedy být využito jako míra in vivo alfa 2C selektivního antagonizmu sloučeniny. Neselektivní antagonista atipamezol neměl jasný ochranný účinek před stresem a dokonce zvyšoval hlasové projevy testovaných zvířat (T. Kauppila a kol., Eur. J. Pharmacol., 205, 1991, 177-182). To mohlo být způsobeno simultánním antagonistickým účinkem atipamezolu vůči alfa 2A receptorům, protože konvenční neselektivní alfa 2 receptory jako yohimbin jsou anxiogenní (S. Southwick a kol., Arch. Gen. Psychiatry, 54, 1997, 749-758).
Test vynuceného plavání se prováděl tak, jak byl původně popsán, s využitím myší Balb/c (B&K, Švédsko) citlivých na stres (J. Crawley a L. Davis, Brain Research Bulletin, 8, 1982, 609-612 a patentový dokument US 5 902 807). Myším bylo aplikováno buď vehikulum φ« ··** (0,1% DMSO, 5 ml/kg podkožně) nebo Sloučenina 1 0,3 pmol/kg nebo atipamezol 0,3 pmol/kg 40 min před tím, než se myš dala do nádoby (10 cm průměr, 18,5 cm výška, naplněno vodou 25 °C teplou do výšky 8 cm). Měřila se úhrnná aktivita každé myši mezi 2 a min po vložení do nádoby. Registrovaly se pouze intenzivní pokusy o únik (šplhání). Každá myš (celkem 96) byla testována pouze jednou. Výsledky jsou ukázány na Obrázku 2.
Myši, kterým byla aplikována Sloučenina 1, tolerovaly zjevně lépe stresem vyvolanou behaviorální skleslost ve srovnání se skupinou myší, kterým bylo aplikováno vehikulum (p = 0,013), jak se očekávalo u alfa 2C selektivní sloučeniny. Atipamezol neměl žádný zjevný účinek na aktivitu ve srovnání s kontrolní skupinou myší (p = 0,52). Očekával se možný marginální účinek atipamezolu, protože tento typ neselektivního alfa 2 antagonisty blokuje také alfa 2C receptory.Na druhé straně použitá dávka 0,3 pmol/kg se ukázala mít také alfa 2A antagonizmus in vivo (Obrázek 1). Použité dávky atipamezolu se ukázaly mít také zjevné neurochemické účinky, t.j. stimulaci vyplavování noradrenalinu v mozku (A. Haapalinna a kol., Naunyn-Schimideberg's Arch. Pharmacol., 356, 1997, 570-582). Výsledky tedy dokládají, že alfa 2A antagonizmus atipamezolu může působit proti antidepresivním a stresu bránícím účinkům alfa 2C antagonístů in vivo. (J. Sallinen a kol., Mol. Psychiatry, 4, 1999, 443-452 a dokument US 5 902 807).
Obecně sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazující alfa 2 antagonistické účinky mohou být užitečné při léčbě chorob a stavů, při kterých jsou účinní alfa 2 antagonisté. Například tyto sloučeniny se mohou použít při léčbě poruch centrálního nervového systému, mužské impotence, ortostatické hypotenze, diabetů nezávislého na inzulínu a obezity. Sloučeniny se mohou také použít k vykompenzování účinků vyvolaných alfa 2 agonisty. Poruchy centrálního nervového systému léčitelné sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují deprese, úzkostné stavy, post traumatické stresové stavy, schizofrenie, Parkinsonovu chorobu a jiné poruchy pohybu.
Selektivní alfa 2C antagonisté se podle tohoto vynálezu mohou použít pro léčbu různých chorob a stavů CNS, při kterých jsou účinní alfa 2C antagonisté (viz např. patentový dokument US 5 902 807, J. Sallinen a kol., Neuroscience, 86, 1998, 3035-3042 a M. Bjorklund a kol., Molecular Pharmacology, 54, 1998, 569-76, jejichž obsah je včleněn do tohoto dokumentu odkazy), například při léčbě schizofrenie a deprese. Navíc se tito alfa 2C antagonisté mohou použít jako činidla chránící proti stresu nebo jako činidla pro léčbu CNS ·· «·*· «· >««· onemocnění způsobených stresem, např. posttraumatických stresových stavů, které jsou indikovány například dokumentem US 5 902 807 citovaným výše. Protože alfa 2C antagonisté se jeví jako stimulátory dopaminergního působení, mohou se použít jako antiparkinsonská činidla při Parkinsonově nemoci a jiných poruchách hybnosti. Navíc prezentovaní alfa 2C antagonisté mohou také vykazovat vlastnosti zlepšující kognitivní funkce a mohou tedy být využiti při léčbě Alzheimerovy choroby a jiných demencí.
Díky své selektivitě mají alfa 2C antagonisté podle tohoto vynálezu menší nebo žádné nežádoucí vedlejší účinky, jako například kardiovaskulární účinky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat enterálně, lokálně nebo parenterálně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být v preparátech samostatně nebo spolu s jinou účinnou složkou a/nebo spolu s farmaceuticky přijatelným ředivem, nosičem a/nebo základem v různých formách farmaceutických dávkovačích jednotek, např. tabletách, kapsulích, roztocích, emulzích, prášcích atd., v závislosti na způsobu aplikace. Preparáty se mohou připravit konvenčními technikami. Farmaceuticky přijatelné ředivo, nosič a/nebo základ se mohou vybrat z látek konvenčně používaných ve farmaceutické oboru s ohledem na způsob aplikace.
Množství účinné složky v dávce se může pohybovat například od 0,01 až 75 % hmotnostních, v závislosti například na způsobu dávkování.
Konkrétní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu záleží na různých faktorech, například na sloučenině, která se bude aplikovat, na druhu, věku a pohlaví subjektu léčby, léčebných podmínkách a na způsobu aplikace. Podle toho typická dávka pro parenterální aplikaci je od 0,5 μg/kg do 10 mg/kg za den a pro orální aplikaci je od 5 pg/kg do 100 mg/kg pro dospělého muže.
Tento vynález dále poskytuje sloučeninu podle tohoto vynálezu pro použití jako alfa 2 antagonisty. Dále poskytuje způsob léčby chorob nebo stavů, při kterých jsou alfa 2 antagonisté, např. alfa 2C antagonisté, indikováni jako užiteční, např. způsob léčby chorob a stavů centrálního nervového systému. Při tomto způsobu se subjektu, který potřebuje léčení, ·· 000· ·· ·*··
0« 0 r 0 0 • · * 0 · · 00· 000· · • 400 <··· • 0· ·· ·· ·· :
400 0 podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Dále vynález poskytuje sloučeniny podle tohoto vynálezu pro výrobu léků pro výše uvedené použití.
Odborníci v oboru ocení, že uspořádání popsaná v tomto dokumentu se mohou změnit bez opuštění širokého záběru vynálezu. Tato uspořádání nejsou pro tento vynález limitující, ale naopak tento vynález pokrývá i jejich modifikace, které jsou v duchu a rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny o vzorci I, kde
    RijeHnebo (CrC6)alkyl;
    jednotlivé R2 jsou nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Có)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Cé)alkoxy, halo(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Céjalkyl-S- nebo hydroxy(Ci-Cg)alkyl;
    A je benzenové jádro nebo (Cs-Cvjcykloalkyl;
    pokud A je benzenové jádro, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-CO-, mono- nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-Céjalkyl-S-, hydroxy(Ci-Cé)alkyl; nebo NH2-CO-;
    pokud A je (Cs-Cyjcykloalkyl, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-Cé)alkyl;
    R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny '— r~\
    -Ν X \__/ kde X je O nebo ^NR^; Ró je H, OH, NH2, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, CN-(Ci-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl-CO-, NH2-CO-, mono nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo benzyl, kde řečený fenyl, naftyl nebo benzyl je libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2> (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo halo-(Ci-C6)alkyl;
    nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny kde η = 1 nebo 2; Rg je definován stejně, jako je tomu výše a r = 0 až 3;
    nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl nebo 1-triazolyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z (Ci-Cé)alkyl nebo NH2;
    nebo je jeden ze zbytků R4 a R5 -SO2R8 a druhý je H nebo (Ci-Cb)alkyl; R8 je (Ci-Có)alkyl, fenyl, naftyl nebo benzyl, kde řečený fenyl, naftyl nebo benzyl je libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2, (Ci-Cójalkyl, (Ci-Cójalkoxy nebo mono- nebo di(Ci-Cgjalkyl amino;
    Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Có)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Cb-Céjalkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cójalkyl-S- nebo CN;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro libovolně substituované jedním až třemi substituenty R 3 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (Ci-Cájalkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2; mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cgjalkyl-CO-, • · · ·· ·· ·· mono nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-C6)alkyl-S-, hydroxy(Ci-C6)alkyl nebo
    NHz-CO-;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty R10 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, mono- nebo di(C]-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-Cg)alkyl;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný bicyklo[2,2,l]-heptan-ový cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Céjalkyl, (Ci-Cg)alkoxy;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklus, ve kterém jeden z heteroatomů je =NRn, přičemž tento heterocyklus je libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty Rjo definovanými výše; Rn je H nebo (Ci-Ce)alkyl nebo fenyl libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R12 nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2j (Ci-Cůjalkyl, (Ci-Cb)alkoxy nebo mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
    m je 0 až 3; a t je 0 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester pro výrobu léku pro léčbu chorob nebo stavů, při kterých jsou antagonisté alfa 2 adrenergních receptorů indikováni jako užiteční.
    • ·
  2. 2. Použití podle nároku 1, při kterém sloučenina podle vzorce I je sloučenina o vzorci IA
    NR4R5
    NRj
    IA nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které Rb R2, R3, R4, R5, Rio, m a t jsou definovány v nároku 1; i je 1 až 3 a j je 0 až
    4.
  3. 3. Použití podle nároku 1, při kterém sloučenina podle vzorce I je sloučenina o vzorci IB nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které A, Rj, R2, R3, R4, R5, m a t jsou definovány v nároku 1 a Ra a Rb jsou nezávisle OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (C2-Ce)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-C6)alkoxy, halo-(Ci-Cg)alkyl, NO2, NH2j mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cejalkyl-S- nebo CN; nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, ··· · kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až třemi substituentey Ri0 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Có)alkyl, (Cj-C6)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-Cé)alkyl.
  4. 4. Použití podle nároku 1, při kterém sloučenina podle vzorce I je sloučenina o vzorci IC Rn IC nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které Rb R2, R3, R4, Rs, R10, R11, m a t jsou definovány v nároku 1; i je 1 nebo 2 aj je 0 až 3.
  5. 5. Použití podle nároku 1, při kterém sloučenina podle vzorce I je sloučenina o vzorci ID
    NRi (R3)m <R',)p
    ID nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ·· ···· ve které Ri, R2, R3, R'3, R4, R5, m a t jsou definovány v nároku 1 a p je 0 až 3.
  6. 6. Použití sloučeniny o vzorci I podle nároku 5, při kterém m = 1 a R3 je (Ci-C6)alkoxy.
  7. 7. Použití sloučeniny o vzorci I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny / \ í : v_y ve kterém X je definováno stejně jako v nároku 1.
  8. 8. Použití sloučeniny o vzorci I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, přičemž X = NR6.
  9. 9. Použití sloučeniny o vzorci I podle nároku 8, přičemž R6 je (Ci-C6)alkyl, (Ci-Cgjalkenyl, (C3-C6)cykloalkyl nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl.
  10. 10. Použití sloučeniny o vzorci I podle nároku 9, přičemž R5 je (Ci-C6)alkyl.
  11. 11. Použití sloučeniny o vzorci I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k výrobě léku pro použití jako alfa 2C antagonisty.
  12. 12. Použití sloučeniny o vzorci I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 k výrobě léku pro léčbu různých onemocnění centrálního nervového systému.
  13. 13. Sloučenina o vzorci II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester vyznačující se tím, že:
    Ri je H nebo (Ci-Cé)alkyl;
    jednotlivé R2 jsou nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Cájalkoxy, halo(Ci-Cé)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-S- nebo hydroxy(Ci-Cé)alkyl;
    A je benzenové jádro nebo (Cs-C7)cykloalkyl;
    pokud A je benzenové jádro, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-C6)alkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-Cg)alkyl-CO-, mono- nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-C6)alkyl-S-, hydroxy(Ci-Cé)alkyl; nebo NH2-CO-;
    pokud A je (Cs-Cyjcykloalkyl, jsou jednotlivé R3 nezávisle na sobě OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl;
    R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny / \
    -N X ·· · · • · kde X je O nebo =NR6; R6 je H, OH, NH2, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, CN-(Ci-C6)alkyl, (Ci-Cb)alkoxy-CO-(Ci-C6)alkyl, (Ci-Cgjalkyl-CO-, NH2-CO-, mono nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, hydroxy(Ci-Cg)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl nebo benzyl, kde řečený benzyl je libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2> (Ci-Cójalkyl, (Ci-Céjalkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo halo-(Ci-C6)alkyl;
    nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny
    A~(CH2)n (Ró>
    kde η = 1 nebo 2; Ró je definován stejně, jako je tomu výše a r = 0 až 3;
    nebo R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl nebo 1-triazolyl, přičemž každý z nich může být libovolně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z (Ci-C6)alkyl nebo NH2;
    Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-Cg)alkinyl, (Ci-C6)alkoxy, halo-(Ci-C6)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-S- nebo CN;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro libovolně substituované jedním až třemi substituenty R'3 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (Ci-Cójalkoxy, halo-(Ci-Cé)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-CO-, mono nebo di(Ci-C6)alkylkarbamoyl, (Ci-Cg)alkyl-S-, hydroxy(Ci-Cé)alkyl nebo NH2-CO-;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi
    99 ···· substituenty Rio nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný bicyklo[2,2,l]-heptanový cyklus libovolně substituovaný jedním až čtyřmi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy;
    nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklus, ve kterém jeden z heteroatomů je =NRn, přičemž tento heterocyklus je libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty Rio definovanými výše; Rn je H nebo (Ci-Có)alkyl nebo fenyl libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R12 nezávisle volenými z OH, halogen, NO2, NH2, (Cj-Cgjalkyl, (Ci-Cé)alkoxy nebo mono- nebo di(Ci-Cg)alkylamino;
    mje 0 až 3; a tjeOaž3 za těchto podmínek:
    a) pokud A je benzenové jádro, m je 0 nebo 1, t je 0, Ri je H, R3 je Cl nebo NO2 a Ra a
    Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro a X je NRé, pak Ró není H, -CH3, -CH2CH3, -COCH3 nebo CO-NH2;
    b) pokud A je benzenové jádro, pak Ra a Rb nejsou současně H;
    c) pokud A je benzenové jádro, m je 0, t je 0, Ri je H a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro, které je libovolně substituované Br a X je O, pak R3 není NO2 nebo -OCH3;
    d) pokud A je benzenové jádro, m je 0, t je 0, Ri je H a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzované benzenové jádro, které je nesubstituované, pak X není O;
    f) sloučenina není ·· ···· ♦ · ··
    4-[4-[(7-Chlor-2-methyl-4-chinolinyl)amino]fenyl]-l-dietylkarbamoylpiperazin, 4-[4-[(6-Chlor-2-metoxy-9-akridinyl)amino]fenyl]-l-dietylkarbamoylpiperazin, 6-amino-4- [ [3 -chlor-4-( 1 H-imidazol-1 -yl)fenyl] amino] -7-metoxy-3 chinolinkarbonitril nebo
    4- [ [3 -chlor-4-( 1 H-imidazol-1 -yl)fenyl] amino] -7 -metoxy-6-nitro-3 -chinolinkarbonitril.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, zeje sloučeninou podle vzorce IIA
    NR4R5
    NRi
    IIA nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které Ri, R2, R3, R4, R5, R10, m a t jsou definovány v nároku 1; i je 1 až 3 a j je 0 až
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, vyznačující se tím, že i je 2, j je 0 nebo 1 aRioje (Ci-C3)alkyl.
  16. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že m je 0 nebo 1 a R3 je (Ci-C3)alkyl nebo halogen.
  17. 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že je [4-(4-Methylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(l,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin, 2-{4-[4-(l,2,3,4-Tetrahydrogenakridin-9-yl)aminofenyl]piperazin-l-yl}etanol, [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl)fenyl]-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)amin, (8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9-yl)- [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl]amin,
    0 0 0 * · · • 0 · · 0 ·
    0 0 0 0 0·· · 0 00 0 0 00 0 00 00 0· 00 «» ···· [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl -)fenyl] - (2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrogenakridin-9yl)amin, [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(7,8,9,10-tetrahydrogen-6H-cyklohepta[b]chinolin1 l-yl)amin nebo [4-(4-Methylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(l, 1,3,3-tetramethyl-l,2,3,4tetrahydrogenakridin-9-yl)amin.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, zeje podle vzorce IIB nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které A, Ri, R2, R3, R4, R5 m a t jsou definovány v nároku 1 a
    Ra a Rb jsou nezávisle na sobě H, OH, halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-Cé)alkoxy, halo-(Ci-Ce)alkyl, NO2, NH2, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino, (Ci-C6)alkyl-S- nebo CN; nebo Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty R10 nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že A je benzenové jádro.
  20. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 18 nebo 19, vyznačující se tím, že m je 0 nebo
    1.
  21. 21 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že R3 je (Ci-C6)alkyl φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φ φ φ · φ φ ♦
    φφ φφφφ
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že Ra a Rb jsou nezávisle H nebo (Ci-C3)alkyl, kde (Ci-C3)alkyl zahrnuje jak přímý, tak větvený řetězec až 3 uhlíkových atomů.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že A je šestičlenný uhlíkatý cyklus a Ra a Rb tvoří spolu s atomy uhlíku z cyklu, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný pěti až sedmičlenný cyklus libovolně substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle volenými z OH, halogen, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cg)alkoxy nebo hydroxy(C i -Céjalkyl.
  24. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 18 až 23, vyznačující se tím, že sloučenina je (3 -Etyl-2,8 -dimethylchinolin-4-yl)- [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl] amin, (2-Methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl] amin, (3-Etyl-2,6-dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (3 -Etyl-6-metoxy-2-methylchinolin-4-yl)- [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl] amin, (3-Etyl-2-methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin,
    4-[4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenylamino]chinolin-3-karbonitril, (3-Izopropyl-2-methylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (2,3-Dimethylchinolin-4-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, [4-(4-Methylpiperazin-l-yl)fenyl]-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrogenakridin-9-yl)amin nebo (3-Etyl-2-methylchinolin-4-yl)-methyl-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amm.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, že je podle vzorce IIC Rh IIC
    99 9999
    9« 9999
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    999 9999 9
    9 99 9 9 99 9
    99 99 99 99 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které Rj, R2, R3, R4, R5, R10, Rn, m at jsou definovány v nároku 1; i je 1 nebo 2 aj je 0 až 3.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, že je podle vzorce IID
    NR4R5 (Ř2)t
    NRi (R3)m (R'3)p
    IID nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, ve které Ri, R2, R3, R'3, Rt, R5, m a t jsou definovány v nároku 1 a p je 0 až 3.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, vyznačující se tím, že R3 je (Ci-Cé)alkoxy.
  28. 28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 26 nebo 27, vyznačující se tím, že sloučenina j e 2- {4- [4-(Akridin-9-yl)aminofenyl]piperazin-1 -yl} -etanol, (4-Metoxyakridin-9-yl)-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenyl]amin,
    Akridin-9-yl [4-(piperidin-1 -yl)fenyl] amin,
    Akridin-9-yl- [4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)fenyl] amin, Akridin-9-yl[4-(4-methylpiperidin-l-yl)fenyl]amin,
    Akridin-9-yl [4-(3 -hydroxymethylpiperidin-1 -yl)fenyl] amin, Akridin-9-yl[4-(pyrrolidin-l -yl)fenyl]amin, Akridin-9-yl[4-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, Akridin-9-yl-[4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amin, (Akridin-9-yl)-methyl-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)fenyl]amin nebo
    Akridin-9-yl[2,5-dietoxy-4-(morfolin-4-yl)fenyl]amin.
    ·« ···· • · · · · · • · » · · · • · · ··«· · • · · · ···· ·· ·· ·· ··
  29. 29. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 13 až 28, vyznačující se tím, že R4 a R5 tvoří spolu s N-atomem, ke kterému jsou připojeny
    N*6 kde Ró je (Ci-Cójalkyl, (Ci-Cé)alkenyl, (C3-Cé)cykloalkyl nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, vyznačující se tím, že Rg je (Ci-Cé)alkyl.
  31. 31. Farmaceutická směs obsahující sloučeninu o vzorci II podle nároku 13 jako účinnou složku spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným ředivem, nosičem a/nebo základem.
CZ20022880A 2000-03-01 2001-02-28 Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté CZ20022880A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20000480A FI20000480A0 (fi) 2000-03-01 2000-03-01 Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022880A3 true CZ20022880A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=8557801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022880A CZ20022880A3 (cs) 2000-03-01 2001-02-28 Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1263733A2 (cs)
JP (1) JP2003525274A (cs)
KR (1) KR20020089372A (cs)
CN (1) CN1468224A (cs)
AR (1) AR034249A1 (cs)
AU (1) AU2001239331A1 (cs)
BR (1) BR0108816A (cs)
CA (1) CA2400657A1 (cs)
CZ (1) CZ20022880A3 (cs)
EE (1) EE200200490A (cs)
FI (1) FI20000480A0 (cs)
HU (1) HUP0204458A3 (cs)
IL (1) IL151093A0 (cs)
MX (1) MXPA02008402A (cs)
NO (1) NO20024159L (cs)
PE (1) PE20011084A1 (cs)
PL (1) PL357874A1 (cs)
RU (1) RU2002125944A (cs)
SK (1) SK12332002A3 (cs)
WO (1) WO2001064645A2 (cs)
ZA (1) ZA200206956B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
EP1490361B1 (en) 2002-04-03 2007-10-03 Orion Corporation Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
CA2480266C (en) * 2002-04-03 2011-07-12 Orion Corporation Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
US7009053B2 (en) * 2002-04-30 2006-03-07 Yungjin Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinoline derivatives as caspase-3 inhibitor, preparation for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2004067513A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
ATE536344T1 (de) 2005-07-04 2011-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Histamine h3 receptor antagonisten
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
AU2006333522A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP2029553A1 (en) * 2006-05-22 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazinone derivatives for use as a medicine
EP2038256A1 (en) 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament
ES2375872T3 (es) 2006-05-29 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-piridacina, sus sales y solvatos, y su uso como antagonista del receptor h3 de la histamina.
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
TW201026691A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
TW201024282A (en) 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
JP2013513588A (ja) * 2009-12-11 2013-04-22 ジーンコード エーエス Ｇｄｎｆファミリーリガンド（ｇｆｌ）のミメティックまたはｒｅｔシグナル経路活性化因子を用いた、神経系細胞の生存を容易にするための方法
CN103524413B (zh) * 2012-07-04 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 氢化吖啶衍生物及其应用
JOP20200052A1 (ar) * 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
EP3125891A4 (en) * 2014-03-31 2017-08-09 Mirx Pharmaceuticals, LLC Novel hdmx inhibitors and their use for cancer treatment
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
CN107337641B (zh) * 2017-07-01 2020-04-28 广东医科大学 一种4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用
EP4398902A1 (en) * 2021-09-07 2024-07-17 Gismo Therapeutics, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions comprising inhibitors of amyloid peptide interactions with glycosaminoglycans, methods of treatment, and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024159D0 (no) 2002-08-30
WO2001064645A2 (en) 2001-09-07
KR20020089372A (ko) 2002-11-29
NO20024159L (no) 2002-08-30
ZA200206956B (en) 2003-12-01
HUP0204458A2 (hu) 2003-04-28
IL151093A0 (en) 2003-04-10
PL357874A1 (en) 2004-07-26
JP2003525274A (ja) 2003-08-26
AR034249A1 (es) 2004-02-18
EP1263733A2 (en) 2002-12-11
MXPA02008402A (es) 2003-10-14
HUP0204458A3 (en) 2004-07-28
EE200200490A (et) 2003-12-15
SK12332002A3 (sk) 2003-07-01
CN1468224A (zh) 2004-01-14
PE20011084A1 (es) 2001-10-25
CA2400657A1 (en) 2001-09-07
FI20000480A0 (fi) 2000-03-01
RU2002125944A (ru) 2004-02-27
WO2001064645A3 (en) 2001-12-27
AU2001239331A1 (en) 2001-09-12
BR0108816A (pt) 2002-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022880A3 (cs) Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté
KR20100020465A (ko) 야누스 키나제의 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 퀴녹살린 유도체
ES2232168T3 (es) Pirroloquinolinas para el tratamiento de la obesidad.
CZ288944B6 (cs) Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2010276223A1 (en) Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
SK279292B6 (sk) Benzimidazolové deriváty 5-ht1a a 5-ht2 antagonist
JP2016503408A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換三環式ベンゾイミダゾール
EP2609082A1 (de) Imidazo [4,5-c]chinoline als dna-pk-inhibitoren
Intagliata et al. Benzimidazolone-based selective σ2 receptor ligands: Synthesis and pharmacological evaluation
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
US6960589B2 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
MX2011004996A (es) 1-(arilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1h-benzimidazoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
US20020169166A1 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
RU2288918C2 (ru) Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина
ES2254095T3 (es) Derivados de quinolin-4-ilo y su empleo como bloqueantes de suptipos receptores del nmda.
US20040127504A1 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
US20020169167A1 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
DE69413112T2 (de) 5-HT3 Pyrrolopyrazinderivate
CZ23799A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu
KR20200060404A (ko) 신규한 염
WO2014005182A1 (en) Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
DE69320542T2 (de) Pyrrolothienopyrazin-Verbindungen als 5HT3-Rezeptoren-Antagonisten
WO2016153394A1 (ru) Применение новых химических соединений (варианты) в качестве ингибиторов nuak1 киназы для лечения онкологических заболеваний