DE60316672T2 - Polycyclische verbindungen als potente alpha2-adrenoceptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Arylchinolizin-Derivate und verwandte Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Alpha2-Antagonisten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Einige Verbindungen, die alpha-adrenergetische Aktivität zeigen, sind im Stand der Technik wohl bekannt. Es ist auch allgemein bekannt und im Fachgebiet anerkannt, dass diese Verbindungen für die Behandlungen einer weiten Vielzahl von Krankheiten und Zuständen des periphären Systems und des zentralen Nervensystems (CNS) verwendet werden können.
  • Die alpha-adrenergischen Rezeptoren können auf pharmakologischer Grundlage in Alpha1- und Alpha2-Adrenozeptoren eingeteilt werden, die bei in weitere Untertypen eingeteilt werden können. Beim Menschen wurden 3 genetisch kodierte Subtypen, nämlich Alpha2A-, Alpha2B- und Alpha2C-Adrenozeptoren entdeckt. Entsprechend wurden Alpha2-Adrenozeptoren beim Menschen in drei pharmakologische Unterarten unterteilt, die als Alpha2A-, Alpha2B- und Alpha2C-Adrenozeptoren bekannt sind. Eine vierte, pharmakologisch definierte Unterart, Alpha2D, ist bei Nagern und einigen anderen Säugetieren bekannt und entspricht den genetisch definierten Alpha2A-Adrenozeptoren.
  • Die Alpha2-Adrenozeptor-Unterarten haben verschiedene Gewebeverteilungen und funktionelle Rollen. Während z. B. Alpha2A-Adrenozeptoren weit in verschiedenen Geweben exprimiert sind, sind Alpha2C-Adrenozeptoren in der CNS konzentriert und scheinen bei der Modulation von spezifischem CNS-vermittelten Verhalten und physiologischen Reaktionen eine Rolle zu spielen.
  • Verbindungen, die nicht für eine der oben genannten Alpha2-Unterarten spezifisch sind, und Verbindungen, die für gewissen Alpha2-Unterarten spezifisch sind, sind schon bekannt. Zum Beispiel ist Atipamezol ein nicht spezifischer Alpha2-Antagonist. Atipamezol wurde zum Beispiel in EP-A-183492 (vgl. Seite 13, Verbindung XV) und Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 356 (1997) 570–582, beschrieben. U. S. Patent Nr. 5,902,807 beschreibt Verbindungen, die selektive Antagonisten für die Alpha2C-Unterart sind und bei der Behandlung von mentalen Erkrankungen, z. B. durch Stress induzierter mentaler Verwirrung, verwendet werden können. Solche Verbindungen umfassen z. B. MK-912 und BAM-1303. Weiterhin beschreibt WO-A-99 28300 substituierte Imidazol-Derivate mit Agonist-ähnlicher Wirksamkeit für Alpha2B- oder 2B/2C-Adrenozeptoren. Zusätzlich bezieht sich WO 01/64645 auf Derivate von Chinolin, die als Alpha2-Antagonisten brauchbar sind, wie auch auf selektive Alpha2C-Antagonist-Agentien. Die Offenbarungen aller oben in diesem Absatz genannten Dokumente ist durch Bezugnahme hier eingearbeitet.
  • Es wurden verschiedene Arylquinolizin-Derivate und verwandte Verbindungen in der Literatur beschrieben, von denen einige wertvolle pharmazeutische Wirkungen besitzen. Zum Beispiel beschreiben U.S.-Patente Nr. 4,806,545 und 4,044,012 1,1-disubstituierte Indolo[2,3-a]quinolizidine, die als Vasodilatoren und Mittel gegen Hypoxie brauchbar sind. Weiterhin sind substituierte Arylqhinolizin-Derivate, die z. B. in U.S.-Patent Nr. 4,686,226 beschrieben werden und Alpha2-Adrenozeptorantagonistische Wirksamkeit besitzen, brauchbar z. B. als Antidepressiva, Antihypertensiva oder Mittel gegen Diabetes oder Mittel zur Verhinderung von der Zusammenballung von Blutplättchen. Zusätzlich betrifft U.S.-Patent Nr. 3,492,303 Indolo[2,3-a]quinolizidine, die als Depressiva für das zentrale Nervensystem brauchbar sind. Molekulares Modellieren von Zielen für die Synthese von AlphalA- und Alpha2-selektiven Linganden wird in Griffith, R. et al., J. Comput.-Aided Mol. Design 13 (1999) 69–78 beschrieben
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, weitere Antagonisten von Alpha2-Adrenozeptoren zur Verfügung zu stellen, die für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des peripheren oder zentralen Nervensystems gebraucht werden können, wo Alpha2-Antagonisten als brauchbar indiziert sind. Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Alpha2-Antagonist-Mittel bei der Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen und Tieren gebraucht werden.
  • Die Erfindung stellt auch Verbindungen zur Verfügung, die als selektive Alpha2C-Antagonist-Mittel für die Behandlung von verschiedenen Störungen oder Leiden des zentralen Nervensystems brauchbar sind, wo Alpha2C-Antagonisten als brauchbar indiziert sind.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1a und b zeigen die Ergebnisse von zwei getrennten Tests der lokomotorischen Aktivität, in denen die lokomotorische. Aktivität von Mäusen nach Injektionen von Trägerstoff oder Amphetamin (amph) (4 mikromol/kg) getestet wurde. Die Mäuse wurden entweder mit Trägerstoff, der Unterart nicht selektives Alpha2-Antagonist Atipamezol (1 mikromol/kg) oder den Alpha2C-Antagonisten, Verbindung K (3 mikromol/kg) (Fig. a) oder Verbindung L (3 mikromol/kg) (Fig. b) vorbehandelt. *p < 0,05, **p < 0,01 und *** p < 0,001, verglichen mit Trägerstoff + amph-Gruppe (1-Weg ANOVA + LSD-Test).
  • 2 zeigt Alpha2-Agonist-induzierte Sedierung (gemessen als Behinderung der lokomotorischen Aktivität) bei Mäusen. Der nicht-selektive Alpha2-Antagonist Atipamezol (Ati) antagonisierte die sedativen Effekte des nicht selektiven Agonisten Alpha2-Unterart, Dexmedetomidine (Dex; 50 nmol/kg s.c.), während die Alpha2C-selektiven Antagonisten keine signifikanten Wirkungen besaßen. (veh. = Trägerstoff). (***p < 0,001, verglichen mit Dex + Trägerstoff).
  • 3 zeigt die Wirkung der Alpha2C-selektiven Antagonisten Verbindung K (3 mikromol/kg) und Verbindung L (3 mikromol/kg), des nicht selektiven Antagonisten Atipamezol (10 mikromol/kg) und der Vergleichsantidepressiva Desipramine (10 mikromol/kg) und Fluoxetine (10 mikromol/kg) in dem erzwungenen Schwimmtest bei Ratten. Alle Verbindungen, außer Atipamezol, erhöhten die Aktivität (***p < 0,001, im Vergleich zum Träger).
  • 4a und 4b zeigen die Wirkung von Verbindungen K und L auf den Schreckreflex und seine Vorpulshemmung bei Ratten. (Veh = Träger). Sternchen wie in 1; Vergleiche wurden durchgeführt zwischen PCP (Phencyclidin) + Träger und PCP + Verbindung K und L.
  • 5a und 5b zeigen die Wirkung auf den nicht selektiven Antagonisten Atipamezol (ati) auf den Schreckreflex und seine Vorpulshemmung bei Ratten in Gegenwart von Phencyclidin (PCP); (veh = Träger). Sternchen wie in 1, verglichen mit der Gruppe Träger + PCP-Gruppe.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel IA zur Verfügung,
    Figure 00040001
    in der X CR2R2', O oder S ist;
    Z -CHR8-(CH2)n- oder eine Einfachbindung ist;
    R1 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, Halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-, CN, NO2, NH2, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Carboxyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander H, Hydroxy oder (C1-C6)Alkyl sind oder R2 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffringatomen, an die sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden;
    R3 ist H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy(C1-C-)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryloxy, Aryl(C1-C6)alkoxy, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, NH2, Amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C-1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl, Carboxyl oder (C1-C6)Alkyl-S-(C1-C6)alkyl, worin das genannte (C3-C7)Cycloalkyl oder Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, NH2, CN oder NO2 sind oder eines von R3 oder R4 zusammen mit R6 eine Bindung zwischen den Ringatomen, an die sie gebunden sind, bilden;
    R4 ist Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)Alkyl;
    R5 ist H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryloxy, Aryl(C1-C6)alkoxy, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl, Carboxyl oder (C1-C6)Alkyl-S-(C1-C6)alkyl, wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl oder Aryl unsubstituiert oder substitutiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, NH2, CN oder NO2 sind, oder R4 and R5 bilden zusammen mit den Ringkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten fünf- bis sieben-gliedrigen gesättigten carbozyklischen Ring, der mit 1 bis 3 Substituenten R9 substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen, NH2, NO2, (C3-C7)Cycloalkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Carboxyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, (C1-C6)Alkoxy-CO-, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl oder Oxo sind;
    R6 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl sind oder R6 eine Bindung zwischen dem Ringatom, an dem es gebunden ist, und dem Ringatom, an das R7 angebunden ist, bildet;
    R7 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist;
    R8 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist;
    R15 H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoxl,
    Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl oder Carboxyl ist;
    R16 H oder (C1-C6)alkyl ist;
    R7 und R8 an die benachbarten Ringkohlenstoffatome gebunden sind;
    m 0 bis 2 ist; und
    n 0 oder 1 ist;
    oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester.
  • In einer möglichen Untergruppe der Verbindungen der Formel IA ist m 0, n 0, R2 H, R3 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO- oder (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, R4 ist Hydroxy, (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl, R5 ist H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy, R6 ist H oder (C1-C6)Alkyl, und R7 ist H, (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl.
  • In einer anderen möglichen Untergruppe der Verbindungen der Formel IA ist R3 (C1-C6)Alkyl und R4 ist Hydroxy oder Hydroxy(C1-C6)alkyl.
  • In einer anderen möglichen Untergruppe der Verbindungen der Formel I bilden R4 und R6 zusammen eine Bindung zwischen den Ringatomen, an die sie gebunden sind, oder R6 bildet eine Bindung zwischen dem Ringatom, an das es gebunden ist und dem Ringatom, an das R7 gebunden ist.
  • In einer anderen möglichen Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist X CR2R2'.
  • In einer anderen möglichen Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist X S.
  • In einer noch anderen möglichen Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist X O.
  • Eine mögliche Untergruppe der Verbindungen der Formel I, bei der X O ist, ist wobei R5 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryloxy, Aryl(C1-C6)alkoxy, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-O, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl, Carboxyl oder (C1-C6)Alkyl-S-(C1-C6)alkyl und R6 ist H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel IA umfassen solche, in denen X CR2R2' ist; oder
    in denen X O ist; oder
    in denen X S ist; oder
    in denen R3 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO- oder (C1-C6)AlkyI-CO-O-(C1-C6)alkyl ist und R4 ist H, (C1-C6)Alkyl; oder Hydroxy(C1-C6)alkyl; oder
    in denen R3 Hydroxy, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist und R4 (C1-C6)Alkyl; oder
    in denen R4 und R5 zusammen mit den Ringkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten sechs-gliedrigen gesättigten carbozyklischen Ring bilden; oder
    in der die Verbindung Iα-Methyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol, (lα-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol, (–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol, (+)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol, 1α-Isopropyl-1,3,4,5,6,11bβ-Hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol, 1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol, (1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-yl)-methanol, (1-Hydroxymethyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl]-methanol, 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (–)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (+)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren, 1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-carbonsäure-ethylester, 1-Methoxy-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (–)-1-Methoxy-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren; (+)-1-Methoxy-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol, Essigsäure-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl-methylester oder (1α-Methyl-1,2,3,4,5,6,7,12,12bα-octahydroindeno[2,I-a]quinolizin-1-yl)-methanol ist.
  • Verbindungen der Formel IB werden beschrieben:
    Figure 00080001
    in denen
    X NR2 ist;
    R2 (C1-C6)Alkyl ist;
    Z, R1, R2-R10, R15, R16, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind,
    oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester, unter den Bedingungen, dass
    a) wenn m 0 ist oder R1 Methoxy ist und R4 H oder Ethyl ist, dann ist R3 nicht Methoxy-CO;
    b) die Verbindung ist nicht
    12-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin;
    1-Ethyl-12-methyl-1‚2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin;
    2,3-Diethyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin;
    12-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol;
    2-(1-Ethyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)ethanol;
    11-Methyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolinizino[8,7-b]indole;
    (11-Methyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-1-yl)-methanol;
    (1,11-Diethyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol-1-yl)-methanol oder
    3-(1-Ethyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propionsäuremethylester, z. B.
    worin R3 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist und R4 H, (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist; oder
    worin die Verbindung
    1α,-Ethyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol oder
    1α-Ethyl-12-ethyl-1,2,3,4,6,7,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol ist.
  • Verbindungen der Formel IC werden beschrieben
    Figure 00090001
    wobei
    X NR2 ist;
    R2 H ist;
    Z -CHR8-(CH2)n- oder eine Einfachbindung ist;
    n 0 ist;
    R1, R3, R6-9, R15, R16 und m wie in Anspruch 1 definiert sind;
    r 1 bis 3 ist;
    oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Ester, unter den Bedingungen, dass die Verbindung nicht
    10-Methyl-5,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12-decahydro-6H-6a,12-diaza-indeno[1,2-a]fluoren;
    3-Hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodecahydro-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren-4-Carbonsäuremethylester;
    Methyl-3-ethyl-1,2,3a,4,6,7,12b,12c-octahydro-3H,12H-indolo[2,3-g]cyclopent[a]indolizin-2-carboxylat;
    Methyl-1,2,3a,4,6,7,12b,12c-octahydro-3H,12H-indolo[2,3-g]cyclopent[a]indolizin-2-carboxylat oder
    12c-Ethyl-1,3a,4,6,7,12b,12c-octahydro-cyclopent[1,2]indolizin[8,7-b]indol-3(2H)-on ist; zum Beispiel
    wobei r 1 ist und R3 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist; oder
    wobei die Verbindung 3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα-Decahydro-2H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren-1-on,
    1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b-Decahydro-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren,
    Essigsäure-1α,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα-dodecahydro-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren-1-yl-ester oder
    Essigsäure-1β,2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ,13cα-decahydro-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren-1-yl-ester ist.
  • Verbindungen der Formel ID werden beschrieben:
    Figure 00100001
    wobei
    X NR2 ist;.
    R2 H ist;
    Z -CH-(CH2)n- ist;
    n 0 ist;
    R1, R3-R10, R15, R16 und m wie in Anspruch 1 definiert sind;
    t 0 bis 3 ist;
    oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester, unter den Bedingungen, dass die Verbindung nicht
    1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a-Dodecahydro-4b, 11-diaza-indeno[2,1-a]phenanthren;
    1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12-Decahydro-4b, 11-diaza-indeno[2,1-a]phenanthren;
    9-Methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12-decahydro-4b, 11-diaza-indeno[2,1-a]phenanthren oder 1-Hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-4b,11-diaza-indeno[2,1-a]phenanthren-2-carbonsäuremethylester ist.
  • Verbindungen der Formel IE werden beschrieben:
    Figure 00110001
    wobei
    X NR2 ist;
    R2 H ist;
    Z, R1, R3–R10, R15, R16 und m wie in Anspruch 1 definiert sind;
    n 1 ist;
    oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester, unter der Bedingung, dass die Verbindung nicht
    2,3,4,5,7,8,13,13b-Octahydro-2,3-diethyl-1H-azepino[1',2':1,2]pyrido[3,4-b]indol Essigsäure-2,3,4,5,7,8,13,13b-octahydro-1H-azepino[1',2':1,2]pyrido[3,4-b]indol-2-ylmethylester;
    2,3,4,5,7,8,13,13b-Octahydro-1H-azepino[1',2':1,2]pyrido[3,4-b]indol-2-[(phenylmethoxy)methyl] oder
    2,3,4,5,7,8,13,13b-Octahydro-1H-azepino[1',2':1,2]pyrido[3,4-b]indol-2-[(phenylmethoxy)methyl] ist; zum Beispiel
    wobei die Verbindung 2,3,4,5,7,8,13,13b-Octahydro-1H-azepino[1',2':1,2]pyrido[3,4-b]indol ist.
  • Verbindungen werden beschrieben, die
    2β-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin,
    2α-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin,
    1α-Ethyl-2α-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol,
    1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol,
    (–)-1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol,
    (+)-1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol,
    1β-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin
    (1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    (1α-n-Propyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    2-(1α,1,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-butan-2-ol,
    1-(1,2α,3,4,6,7,12,12bα-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-1-ol,
    2-(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-propan-2-ol,
    1-Cyclohexyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol,
    9-Fluoro-1α-isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol,
    (1α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    (-)-(1α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    (+)-(1α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    (1α-Ethyl-1,4,6,7,12,12bβ-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    3β,4α-Dimethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin,
    (1,2α,3,4,6,7,12,12bα-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol,
    (1,2α,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol,
    (2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-methanol,
    (2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-methanol,
    (1α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl-methoxy)-essigsäureethylester,
    1-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-ethanon,
    1-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-ethanol,
    2-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol,
    2-(3-Ethyl-1,2α,3α,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol,
    3-Ethyl-2-methyl-1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol,
    3-Ethyl-1,2-dimethyl-1α,2β,3β,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin,
    1,2-Dimethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1β-ol,
    (1-Ethyl-2-methyl-1β,2β,3β,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-3-yl)-methanol,
    1-β-Hydroxymethyl-1-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-6β-carbonsäuremethylester,
    5,6,7,7aβ,8,9,10,11,11aβ,11bα-Decahydro-12-oxa-6a-aza-indeno[1,2-a]fluoren,
    2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bβ,13cβ-Decahydro-1H-13-oxa-6a-aza-indeno[1,2-c]phenanthren,
    2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bα,13cβ-Decahydro-1H-13-oxa-6a-aza-indeno[1,2-c]phenanthren,
    2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13b-Decahydro-1H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren,13cβ-ol,
    (–)-2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ-Decahydro-1H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren,13cβ-ol,
    (+)-2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ-Decahydro-1H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren-13cβ-ol,
    (2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ-Decahydro-1H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthrenyl)-13cβ-methanol oder,
    5,6,7,7a,11,11b,12-Decahydro-6a,12-diaza-indeno[1,2-a]fluoren-11a-ol sind.
  • Die hier verwendeten Begriffe haben die folgenden Bedeutungen:
    Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie er hier als solcher als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
  • Der Ausdruck "Carboxyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Gruppe -COOH.
  • Der Ausdruck "Oxo", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Gruppe = O.
  • Der Ausdruck "(C1-C6)Alkyl", wie er hier als solche oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine gradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Representative Beispiele für (C1-C6)Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "(C2-C6)Alkenyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet einen gradkettigen oder verzweigten Kettenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere Doppelbindung(en) enthält.
  • Der Ausdruck "(C3-C7)Cycloalkyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine gesättigte zyklische Kohlenstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Representative Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "(C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine (C3-C7)Cycloalkyl-Gruppe, wie hier definiert, die an den molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine monozyklische oder bizyklische aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Representative Beispiele für Aryl umfassen Phenyl, Naphthyl, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Aryl(C1-C6)alkyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine Aryl-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Aryloxy", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine Arylgruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine -O-Gruppe verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Aryl(C1-C6)alkoxy", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine Aryl-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)alkoxy-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Aryloxy(C1-C6)alkyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine Aryloxy-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl", wie er hier als solcher verwendet wird, bedeutet eine Aryl(C1-C6)alkoxy-Gruppe, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine -OH-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxy(C1-C6)alkyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet wenigstens eine Hydroxy-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist. Representative Beispiele für Hydroxy(C1-C6)alkyl umfassen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Methyl-1-hydroxyethyl, 1-Methyl-1-hydroxypropyl, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Halo(C1-C6)alkyl", wie hier verwendet, bedeutet ein oder mehrere Halogen(e), wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist. Representative Beispiele für Halo(C1-C6)alkyl umfassen Fluoromethyl, Difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2-Chloroethyl, 3-Bromopropyl, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Amino", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine -NH2-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Amino(C1-C6)alkyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine Aminogruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist. Representative Beispiele für Amino(C1-C6)alkyl umfassen Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 1-Methyl-1-aminoethyl, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine oder zwei (C1-C6)Alkyl-Gruppe(n), wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine Amino-Gruppe, wie hier definiert, verbunden sind. Representative Beispiele für Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe verbunden ist. Representative Beispiele für Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl umfassen N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N-Methylaminoethyl, N-Methylaminopropyl, N-Ethyl-N-methylaminomethyl usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "(C1-C6)Alkoxy", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, die mit dem molekularen Stammrest durch eine -O-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist. Representative Beispiele für (C1-C6)Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "(C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet wenigstens eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist. Representative Beispiele für (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl umfassen Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 3,3-Dimethoxypropyl, 2,4-Dimethoxybutyl, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Hydroxy(C1-C6)alkoxy", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine Hydroxy-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkoxy-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Hydroxy(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Hydroxy(C1-C6)alkoxy-Gruppe, wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe, wie hier definiert, verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Carbamoyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet eine -CONH2-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine oder zwei (C1-C6)Alkyl-Gruppe(n), wie hier definiert, die mit dem molekularen Stammrest durch eine -HNCO- oder -NCO-Gruppe gebunden ist (sind). Representative Beispiele für Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl umfassen N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, usw., ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Die Verbindungen der Formeln IA, IB, IC, ID und IE, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester werden unten als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, soweit nicht anders angegeben.
  • Die Erfindung schließt in ihren Umfang alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen einschließlich geometrischer Isomeren, z. B. Z- und E-Isomeren (cis- und trans-Isomeren) und optische Isomeren, z. B. Diastereomeren und Enantiomeren ein. Weiterhin umfasst die Erfindung in ihrem Umfang sowohl die individuellen Isomeren als auch beliebige Mischungen hiervon, z. B. racemische Gemische. Die individuellen Isomeren können erhalten werden, indem man die entsprechenden isomeren Formen der Ausgangsmaterialien verwendet, oder sie können nach Herstellung der Endverbindungen nach üblichen Trennmethoden aufgetrennt werden. Für die Auftrennung von optischen Isomeren, z. B. Enantiomeren, aus ihrem Gemisch, können übliche Auftrennmethoden, z. B. fraktionierte Kristallisation, verwendet werden.
  • Pharmazeutisch akzeptierbare Salze, z. B. Säureadditionssalze sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, sind auf dem pharmazeutischen Fachgebiet wohl bekannt. Zu nicht beschränkenden Beispielen dieser Salze gehören Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate und Ascorbate. Pharmazeutisch annehmbare Ester können, wenn sie annehmbar sind, durch bekannte Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare Säuren verwenden, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet üblich sind, und die die pharmakologischen Eigenschaften der freien Form beibehalten, hergestellt werden. Nicht begrenzende Beispiele für solche Ester umfassen Ester von aliphatischen oder aromatischen Alkoholen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylester.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können analog oder gemäß den in der Literatur bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III und IV sind handelsüblich erhältlich oder können über eine Vielfalt von bekannten Syntheserouten, die in der Literatur bekannt sind, hergestellt werden.
  • Zum Beispiel sind die verwendeten Ausgangsmaterialien Arylalkylamine der Formel (II)
    Figure 00180001
    in der R1 die oben gegebene Bedeutung besitzt und X NH, O, CH2 oder S ist.
  • Wenn X O ist, können die Amine der Formel (II) z. B. nach dem in der U.S. Patentschrift Nr. 4,710,504 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Wenn X CH2 ist, können die Verbindungen der Formel (II) wie in J. Med. Chem. 10 (1967) 856–859 beschrieben, hergestellt werden, wenn X S ist, können die Verbindungen der Formel (II) durch Decarboxylierung des entsprechenden 3-(Thianaphten-3-yl)-L-alanins hergestellt werden.
  • Andere verwendete Ausgangsmaterialien sind Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00180002
    in der R3 die oben gegebene Bedeutung besitzt und R11 OH oder Halogen ist.
  • Weiterhin sind die verwendeten Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00180003
    in der R3–R7 und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Y O oder NH ist. Verbindungen der Formel (IV) können nach den in Tetrahedron 33 (1977) 1803–1808 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Analog können die entsprechenden Säurechloride anstelle der Laktone (Y = O) verwendet werden. Wenn R3 und R5 einen Ring bilden, werden Verbindungen der Formel (IV) durch partielle Reduktion ihrer entsprechenden Anhydride erhalten.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel (I), in der X NH, O oder S ist, z. B. analog oder gemäß dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden: SCHEMA 1
    Figure 00190001
    worin R1, R3–R7 und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Entsprechend dem Reaktionsweg von Schema I ergibt Alkylierung von Aminen (II) mit Verbindungen der Formel (III) Amide (V), die zu Enaminen (VII) über Betacarboline (V) durch Bischler-Napieralski-Reaktion überführt werden, gefolgt von der Bildung des Rings D, in dem man Verbindungen der Formel (VI) mit 1,3-Dihaloalkanen unter basischen Bedingungen, wie in Gass. Chim. Ital. 111 (1981) 257–267 beschrieben, reagieren lässt. In der letzten Stufe werden Verbindungen der Formel (I) erhalten
    • 1) durch Oxidation von Enaminen (VII) unter Verwendung von Kaliumjodid, Jodid (Jod?) und Luft, oder
    • 2) durch Reaktion von Enaminen (VII) mit Formaldehyd in Gegenwart einer Hünig-Base bei 60°C.
  • Ein anderer Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der X NR2, O, CH2 oder S ist, werden in Schema 2 wiedergegeben. Schema 2
    Figure 00200001
    wobei X NR2, O, CH2 oder S ist, R1–R7 und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • In Schema 2 werden Arylalkylamine der Formel (II), in der X NH, O, CH2 oder S ist, mit Verbindungen der Formel (IV) oder den entsprechenden Säurechloriden umgesetzt und ergeben Amide (VIII), wie in Tetrahedron 33 (1977) 1803–1808 beschrieben ist.
  • Die Bischler-Napieralski-Zyklisierung der Zwischenverbindungen (VIII) führt zu Enaminen (IX), die in Verbindungen der Formel (I) überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der X NH ist, können mit Alkylhaliden in Anwesenheit einer geeigneten Base bei Raumtemperatur (Hetercycles 27 (1988) 1179–1190) entsprechend dem folgenden Schema 3 alkyliert werden: Schema 3:
    Figure 00210001
    wobei R1–R7 und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wird in Schema 4 wiedergegeben: Schema 4:
    Figure 00220001
    wobei R2 BOC ist und R1, R5 und R6 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • In Schema 4 wird Pyridin mit Tryptophylbromiden (X) zu Pyridiniumsalzen (XI) alkyliert, deren Partialreduktion Verbindungen der Formel (XII) ergibt.
  • Schutz von Verbindungen der Formel (XII) mit Di-t-butyldicarbonat unter basischen Bedingungen ergibt Verbindungen der Formel (XIII). Die Polonovski-Potier-Reaktion der erhaltenen Zwischenverbindungen und ihre Zyklisierung unter Verwendung von MeOH/HCl ergibt die Verbindungen der Formel (1).
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der X O, S oder NH ist und R1, R3–R8 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, wird im folgenden Schema 5 dargestellt: Schema 5:
    Figure 00230001
  • In Schema 5 ergibt oxidative Zyklisierung des Derivats (XIV) mit Quecksilberacetat gemäß der in Heterocycles 32 (1991) 489–497 beschriebenen Methode Enamine (XV). Diese Zwischenverbindung kann oxidiert werden oder mit Formaldehyd wie in Schema 1 behandelt werden oder mit Natriumborhydrid reduziert werden und ergibt Verbindungen der Formel (I).
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R6 und R7 eine Bindung bilden, wird in Schema 6 wiedergegeben: Schema 6:
    Figure 00240001
    wobei X NH ist und R3 Niedrigalkyl ist.
  • Entsprechend dem in J. Org. Chem. 52 (1987) 353–356 beschriebenen Verfahren ergibt die Hetero-Diels-Alder-Reaktion von 3,4-Dihydro-β-carbolin (XVI) mit Dienester (XVII) hergestellt durch die Wittig-Reaktion, wie in Can. J. Chem. 65 (1987) 670–682 beschrieben, Verbindungen der Formel (XVIII), die dann zu Alkoholen der Formel (I) reduziert werden.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wird in Schema 7 wiedergegeben: Schema 7:
    Figure 00250001
    wobei X, R1, R3, R7 und z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, R12 H oder OCH3 sein kann und R13 eine Alkyl- oder Arylgruppe sein kann.
  • In Schema 7 werden Verbindungen der Formel (XIX), wenn R12 H ist, wie in J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995) 2317–2318 beschrieben, hergestellt und Verbindungen der Formel (XIX), wenn R12 OCH3 ist, werden wie in J. Chem. Soc. (C) (1971) 736–743 beschrieben, hergestellt. Verbindungen der Formel (XIX) werden mit Grignard-Reagenzien zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt. Wenn R12 in Formel (XIX) H ist, ist die andere R13-Gruppe in Formel (I) auch H.
  • Ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) wird in Schema 8 gezeigt. Schema 8:
    Figure 00260001
    wobei X, R1, R3 und z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. R14 ist eine Niedrig-Alkyl-Gruppe.
  • In Schema 8 wird Tetrahydropyridin (XX), hergestellt nach dem J. Chem. Soc. (C) (1971) 736–743 beschriebenen Verfahren, mit einer starken Base zum Anion (XXI) deprotonisiert. Dieses Anion wird alkyliert und anschließend mit Säure zyklisiert und ergibt Verbindungen der Formel (XXII). Reduktion von (XXII) mit LiAlH4 ergibt dann Verbindungen der Formel (I).
  • Die Auflösung der racemischen Verbindungen von Formel (I) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, wie z. B. D-Weinsteinsäure, Dibenzoyl-D-weinsteinsäure usw. in diastereoisomeren Salzgemisch überführt oder durch Auftrennen der Diastereoisomeren durch Kristallisierung.
  • Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass bei den oben genannten Reaktionen jedes Ausgangsmaterial oder jede Zwischenverbindung, falls nötig, auf wohl bekannte Art im chemischen Gebiet geschützt werden kann. Jede geschützte Funktionalität wird dann anschließend auf übliche Weise vom Schutz befreit.
  • Es ist zu betonen, dass die oben beschriebenen synthetischen Wege die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen sollen und ihre Herstellung ist keineswegs hierauf begrenzt; d. h. andere synthetische Methoden, die im allgemeinen Kenntnisstand des Fachmanns liegen, sind auch möglich.
  • Falls gewünscht, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz oder ihren pharmazeutischen annehmbaren Ester unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Methoden überführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird näher durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiele 29 bis 33, 42, 43, 45 bis 51 und 54 bis 57 verdeutlichen die beanspruchte Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • 1-Propyl-4,9-dihydro-3H-β-carboline
  • 8,00 g (50,0 mmol) Tryptamin wurden in 150 ml Ethylacetat gelöst und 4,80 ml (52,0 mmol) n-Buttersäure wurde langsam zugegeben. Nach Stehenlassen während 4 Stunden bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch filtriert und ergab 12,30 g (49,5 mmol) Tryptaminbutyrat, das geschmolzen wurde. Die Schmelze wurde auf 200°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Gebildetes Wasser wurde mit einem Dean-Stark-Apparat entfernt. Die Schmelze wurde nach dem Abkühlen mit 120 ml Toluol gemischt, 23,5 ml (257,7 mmol) frisch destilliertes Phosphoroxychlorid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und das dunkle Öl mit 20%iger Essigsäurelösung (3 × 50 ml) gemischt. Der Festkörper wurde abfiltriert und die wässrige Lösung unter Kühlen mit 25%igem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichloromethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab die in der Überschrift genannte Verbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde.
    NMR: 1,00 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 7,00–7,62 (m, 4H), 8,94 (br s, 1H).
    MS: 212 (28%), 211 (12%), 197 (25%), 184 (100%), 169 (13%).
  • BEISPIEL 2
  • 1-Isobutyl-4,9-dihydro-3H-β-carboline
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Isovaleriansäure anstelle von n-Buttersäure verwendet wurde.
    NMR: 0,98 (d, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 7,00–7,62 (m, 4H), 8,60 (br s, 1H).
    MS: 226 (16%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (13%).
  • BEISPIEL 3
  • 1-Butyl-4,9-dihydro-3H-β-carboline
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch n-Valeriansäure anstelle von n-Buttersäure verwendet wurde.
    NMR: 1,00 (t, 3H), 7,00–7,62 (m, 4H), 8,64 (br s, 1H).
    MS: 226 (18%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (14%).
  • BEISPIEL 4
  • 1-(2-Methyl-butyl)-4,9-dihydro-3H-β-carboline
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 3-Methylvaleriansäure anstelle von n-Buttersäure verwendet wurde.
    NMR: 0,84 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 7,05–7,60 (m, 4H), 12,2 (br s, 1H).
    MS: 240 (9%), 225 (10%), 211 (10%), 185 (13%), 184 (100%), 183 (14%), 155 (24%).
  • BEISPIEL 5
  • 1-Cyclohexylmethyl-4,9-dihydro-3H-β-carboline
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylessigsäure anstelle von n-Buttersäure verwendet wurde.
    NMR: 1,0–1,9 (m, 11H), 2,56 (d, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 7,14–7,63 (m, 4H), 8,55 (br s, 1H).
    MS: 266 (8%), 185 (15%), 184 (100%), 183 (12%), 155 (17%).
  • BEISPIEL 6
  • 1β-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine
  • 2,56 g (11,5 mmol) 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3-H-pyrido[3,4-b]indol (Beispiel 2), 2 ml N-Ethyldiisopropylamin, und 1,35 ml (13,8 mmol) 1-Bromo-3-chloropropan wurden in 50 ml Acetonitril gelöst. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang unter Argon am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 20 ml Methanol und 1,3 g (34,5 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gemischt und dann wurden 20 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichloromethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde.
    NMR: 1,02 (br s, 6H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,85 (br s, 1H).
    MS: 267 (100%), 253 (20%), 197 (35%), 170 (30%), 169 (30%).
  • BEISPIEL 7
  • 2-(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-butan-2-ol
  • Zu einer Lösung von 190 mg (0,7 mmol) 1-(1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-ethanon (Tetrahedron Lett. 30 (1989) 719–722) in 5 ml Dichloromethan bei –60°C wurden 0,11 ml (0,8 mmol) Ethylmagnesiumbromid (1,0 M) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der Temperatur 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Wasser (10 ml) wurde dann zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Dichloromethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde.
    NMR: 0,97 (t, 3H), 1,30 (s, 3H), 4,69 (br s, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 8,36 (br s, 1H).
    MS: 297 (100%), 281 (30%), 269 (35%), 225 (28%), 197 (45%), 170 (35%), 169 (34%).
  • BEISPIEL 8
  • 2-(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-propan-2-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei jedoch Methylmagnesiumbromid (Überschuss) anstelle von Ethylmagnesiumbromid verwendet wurde.
    NMR: 1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 4,73 (br s, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 8,18 (br s, 1H).
    MS: 283 (100%), 267 (42%), 225 (33%), 197 (60%), 170 (50%), 169 (50%).
  • BEISPIEL 9
  • 1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol (Verbindung A)
  • 5,13 g (23,0 mmol) 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3-H-pyrido[3,4-b]indol, 4 ml N-Ethyldiisopropylamin und 2,7 ml (27,6 mmol) 1-Bromo-3-chloropropan wurden in 100 ml Acetonitril gelöst. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang unter Argon am Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wurde zu einem Öl konzentriert, das mit 20%igem Natriumhydroxid behandelt wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurden die Lösung mit Dichloromethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab das entsprechende Enamin, das in 100 ml Acetonitril gelöst wurde. 7,0 g (27,6 mmol) Jod und 4,6 g (27,6 mmol) Kaliumjodid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln unter Luft 3 h lang gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 50 ml Methanol und unter Kühlung 2,6 g (69 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat wurde abgedampft und ergab die Titelverbindung die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde.
    NMR: 0,47 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 3,48 (br s, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 8,92 (br s, 1H).
    MS: 284 (14%), 239 (13%), 171 (100%), 170 (16%), 169 (33%).
  • BEISPIEL 10
  • 1α-Ethyl-2α-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol (Verbindung B)
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei jedoch 4,9-Dihydro-1-propyl-3-H-pyrido[3,4-b]indol anstelle von 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3-H-pyrido[3,4-b]indol und 1,3-Dibromobutan anstelle von 1-Bromo-3-chloropropan verwendet wurde.
    NMR: 0,69 (t, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,20 (br s, 1H), 7,00–7,60 (m, 4H), 9,04 (br s, 1H).
    MS: 284 (5%), 267 (15%), 225 (100%), 210 (15%), 195 (15%), 182 (72%), 171 (41%), 170 (22%), 169 (32%).
  • BEISPIEL 11
  • 9-Fluoro-1α-isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei jedoch 6-Fluoro-1-isobutyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol (hergestellt aus 5-Fluorotryptamin wie in Beispiel 2 beschrieben) anstelle von 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3H-pyrido[3,4-b]indol verwendet wurde.
    NMR: 0,45 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 3,32 (s, 1H), 6,8–7,25 (m, 3H), 8,94 (br s, 1H).
    MS: 302 (26%), 203 (13%), 189 (100%), 161 (26%).
  • BEISPIEL 12
  • 1-s-Butyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol (Isomerengemisch) (Verbindung C)
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei jedoch 1-(2-Methylbutyl)-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol anstelle von 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3H-pyrido[3,4-b]indol verwendet wurde.
    NMR: 0,48 (d, 3H, Hauptisomer), 0,69 (t, 3H, geringeres Isomer), 0,82 (t, 3H, Hauptisomer), 0,92 (d, 3H, geringeres Isomer), 3,30 (s, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H), 8,88 (br s, 1H, geringeres Isomer), 8,93 (br s, 1H, Hauptisomer).
    MS: 298 (23%), 172 (24%), 171 (100%), 170 (15%), 169 (23%), 143 (29%).
  • BEISPIEL 13
  • 1-Cyclohexyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei jedoch 1-Cyclohexylmethyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol anstelle von 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3H-pyrido[3,4-b]indol verwendet wurde.
    NMR: 3,35 (br s, 1H), 7,02–7,55 (m, 4H), 8,98 (br s, 1H).
    MS: 324 (21%), 172 (12%), 171 (100%), 170 (10%), 169 (15%), 143 (22%).
  • BEISPIEL 14
  • (1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Oxidation mit Jod und Kaliumjodid das erhaltene Enamin mit 40%igem wässrigen Formaldehyd behandelt wurde und das Reaktionsgemisch 3 h lang am Rückfluss erhitzt wurde und das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Trockungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) gereinigt wurde.
    NMR: 0,58 (br s, 3H), 0,82 (d, 3H), 3,07 (br s, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 9,41 (br s, 1H).
    MS: 298 (100%), 297 (55%), 281 (60%), 170 (75%), 169 (52%).
  • BEISPIEL 15
  • (1α-n-Propyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei jedoch 4,9-Dihydro-1-butyl-3-H-pyrido[3,4-b]indol anstelle von 4,9-Dihydro-1-isobutyl-3-H-pyrido[3,4-b]indol verwendet wurde.
    NMR: 0,81 (t, 3H), 3,34 (br s, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 10,07 (br s, 1H).
    MS: 298 (100%), 297 (65%), 281 (67%), 170 (75%), 169 (52%).
  • BEISPIEL 16
  • (1α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei jedoch 1-Ethyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol anstelle von 4,9-Dihydro-l-isobutyl-3H-pyrido[3,4-b]indol verwendet wurde.
    NMR: 0,91 (s, 3H), 3,37 (br s, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 7,0–7,6 (m, 4H), 9,78 (br s, 1H).
    MS: 270 (97%), 269 (100%), 253 (53%), 197 (48%), 170 (68%), 169 (62%).
  • BEISPIEL 17
  • (1α-Ethyl-1,4,6,7,12,12bβ-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol
  • Ein Gemisch aus 0,34 g (2,0 mmol) 3,4-Dihydro-β-carboline und 0,39 g (2,5 mmol) Ethyl-2-ethylpenta-2,4-dienoat in 5 ml Chlorbenzol wurde 16 h lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand säulen chromatographiert (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 99:1) und ergab das Esterzwischenprodukt. Dieses Produkt wurde auf übliche Weise mit Lithiumaluminumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran reduziert und ergab die Titelverbindung.
    NMR: 0,82 (t, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,90 (d, 1H), 5,42 (ddd, 1H), 5,97 (ddd, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H), 10,02 (br s, 1H).
    MS: 282 (31%), 171 (14%), 170 (100%), 169 (52%).
  • BEISPIEL 18
  • 2β-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin und 2α-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin (Verbindung D)
  • 1,16 g (14,7 mmol) Pyridin und 3,0 g (13,4 mmol) Tryptophylbromid wurden in 15 ml trockenem Diethylether gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 60°C erwärmt, bis das Lösungsmittel vollständig abgedampft war. Das Gemisch wurde dann 2 h lang auf 100°C erhitzt und ergab das entsprechende Pyridiniumbromidsalz. Dies wurde in 100 ml Methanol gelöst und 1,52 g (40,1 mmol) Natriumborohydrid wurden portionsweise unter Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, gefolgt von Zugabe von 20 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichloromethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml trockenem Dichloromethan gelöst und 2,91 g (13,3 mmol) Di-t-butyldicarbonat und 0,149 g (1,2 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) gereinigt. Das erhaltene viskose Öl wurde in 40 ml Dichloromethan gelöst und 2,54 g (13,3 mmol) of mCPBA wurden zugegeben. Die Lösung wurde 2 h bei 0°C gerührt, danach das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) gereinigt und ergab das Boc Nb-Oxid.
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,59 g (1,7 mmol) Boc Nb-Oxid in 15 ml Dichloromethan bei 0°C wurden langsam 3,0 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und es wurde 2 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Methanol (20 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde 2h lang am Rückfluss gekocht. Alkalische Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) ergab zwei Ether.
  • 2β-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin:
    • NMR: 1,54 (ddd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,38 (dddd, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,00–7,50 (m, 4H), 7,77 (br s, 1H).
    • MS: 256 (100%), 255 (86%), 255 (59%), 197 (35%), 169 (30%).
  • 2α-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin:
    • NMR: 3,41 (s, 3H), 3,67 (br s, 1H), 3,68 (br d, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 7,72 (br s, 1H).
    • MS: 256 (100%), 255 (75%), 255 (70%), 223 (45%), 197 (40%), 170 (45%), 169 (65%).
  • BEISPIEL 19
  • 1-(1,2α,3,4,6,7,12,12bα-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-1-ol
  • Zu einer Lösung von 0,086 g (0,3 mmol) 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-carbaldehyd (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 22 (1995) 2317–2318) in 2 ml Dichloromethan bei –0°C wurden 0,22 ml (1,7 mmol) 1M Ethylmagnesiumbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Argon gerührt. Aufarbeitung mit wässrigem Natriumhydroxid, gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) ergab die Titelverbindung.
    NMR: 1,02 (t, 3H), 1,93 (br d, 1H), 2,30 (br d, 1H), 6,80–7,40 (m, 4H).
    MS: 284 (95%), 283 (100%), 225 (80%), 169 (36%).
  • BEISPIEL 20
  • (1,2α,3,4,6,7,12,12bα-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol
  • Zu einer Lösung von 88 mg (0,31 mmol) 1,2α,3,4,6,7,12,12bα-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-carbonsäuremethylester in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 1 ml (3,0 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumchlorid (3 M in Tetrahydrofuran) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde dann 90 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde dann wie in Beispiel 7 aufgearbeitet und ergab den reinen Alkohol, der durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde und die Titelverbindung ergab.
    NMR: 1,20 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,28 (br d, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H).
    MS: 284 (86%), 283 (65%), 225 (100%).
  • BEISPIEL 21
  • (1,2α,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl-propan-2-ol
  • Wie in Beispiel 20 wurden 64 mg (0,23 mmol) 1,2α,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydroindolo[2,3-a]-quinolizin-2-carbonsäuremethylester in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,7 ml (2,1 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumchlorid (3 M in Tetrahydrofuran) 90 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Aufarbeitung wie oben ergab nach Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 90:10), die Titelverbindung.
    NMR: 1,17 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 4,57 (br s, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H), 8,65 (br s, 1H).
    MS: 284 (58%), 283 (53%), 225 (100%).
  • BEISPIEL 22
  • (2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-methanol
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,36 g (3,6 mmol) Diisopropylamin in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran bei –50°C wurden 2,0 ml (3,6 mmol) n-Butyllithium (1,8 M in Hexanen) zugesetzt. Das Gemisch wurde bis auf –30°C aufwärmen gelassen (15 Minuten), wonach es auf –70°C gekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurden 0,64 g (3,6 mmol) Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur fortgesetzt, wonach 0,42 g (1,48 mmol) Methyl-1-[2-(3-indolyl)ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-carboxylat in 7 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden. Nach 20 minütigem Rühren bei –70°C wurde das Gemisch bis auf –40°C aufwärmen gelassen (15 Minuten). Bei dieser Temperatur wurden 0,3 g (3,6 mmol) Ethyljodid zugesetzt und das Rühren 1 h lang fortgesetzt. Das Kältebad wurde dann entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde das Gemisch mit 5%igem Ammoniak abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert und dann wurden die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen. Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Enamin, das in 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol aufgelöst wurde, und die erhaltene Lösung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt. Nach normalen Extraktionsverfahren (Dichloromethan) wurde das Lösungsmittel abgedampft und ergab das Rohprodukt, das einer Säulenchromatographie unterworfen war (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) und den Zwischenester 2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-carbonsäuremethylester ergab. Diese Verbindung wurde dann mit Lithiumaluminumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran auf die übliche Weise behandelt und ergab nach Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) den Titelalkohol.
    NMR: 0,90 (t, 3H), 3,29 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,52 (br d, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H).
    MS: 284 (100%), 283 (98%), 253 (33%), 197 (37%), 170 (33%), 169 (40%), 156 (34%).
  • BEISPIEL 23
  • (2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-methanol
  • Eine Lösung von 51 mg (0,16 mmol) des in Beispiel 22 erhaltenen Ester-Zwischenprodukts (2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-carbonsäuremethylester) in 4 ml Trifluoroessigsäure wurde unter Argon 16 h lang am Rückfluss gekocht. Die Säure wurde abgedampft und der Rückstand mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt. Nach normalen Extraktionsverfahren (Dichloromethan) wurde ein rohes Gemisch (20:80) von zwei Diastereomeren, 2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-carbonsäuremethylester und 2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-carbonsäuremethylester erhalten. Das letzt genannte Isomer wurde durch Säulenchromatographie abgetrennt (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 99:1) und dann wurde auf übliche Weise mit Lithiumaluminumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran reduziert. Die Reinigung, wie oben angegeben, ergab dann den Titelalkohol.
    NMR: 0,87 (t, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H).
    MS: 284 (95%), 283 (100%), 253 (30%), 197 (30%), 170 (17%), 169 (23%), 156 (19%).
  • BEISPIEL 24
  • 1-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-ethanon und 2-(2α-Ethyl-1.2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol
  • Wie in Beispiel 20 wurden 230 mg (0,74 mmol) des in Beispiel 22 erhaltenen Ester-Zwischenprodukts (2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-carbonsäuremethylester) in trockenem Tetrahydrofuran (9 ml) und 3,7 ml (11,1 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3M in Tetrahydrofuran) über Nacht am Rückfluss gekocht. Übliches Aufarbeiten ergab nach Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2–95:5), ein 5:1-Gemisch von zwei Verbindungen.
  • 1-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-ethanon:
    • NMR: 0,82 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,44 (br d, 1H), 7,05–7,50 (m, 4H), 8,05 (br s, 1H).
    • MS: 296 (83%), 295 (62%), 253 (100%), 184 (95%).
  • 2-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-propan-2-ol:
    • NMR: 1,05 (t, 3H), 1,24 (s, 6H), 3,42 (br d, 1H), 7,05–7,50 (m, 4H), 7,88 (br s, 1H).
    • MS: 312 (48%), 311 (37%), 253 (100%).
  • BEISPIEL 25
  • 1-(2α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-ethanol
  • Der in der obigen Reaktion erhaltene Keton wurde auf die übliche Weise mit Natriumborhydrid in Methanol reduziert und ergab den Titelalkohol als untrennbares diastereomeren Gemisch.
    NMR: 0,95 (t, 3H, kleinerer Teil), 1,18 (t, 3H, Hauptteil), 3,61 (q, 1H, kleinerer Teil), 3,67 (q, 1H, Hauptteil).
    MS: 298 (100%), 297 (64%), 253 (87%).
  • BEISPIEL 26
  • 2,3,4,5,7,8,13,13b-Octahydro-1H-azepino[1',2':1,2]pyrido[3,4-b]indol (Verbindung E)
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (1,2 mmol) Tryptamin in 5,0 ml of Xylol wurden 0,14 g (1,2 mmol) ε-Caprolactam zugegeben. Das Gemisch wurde 7 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 5,0 ml Toluol gelöst, 0,65 ml frisch destilliertes Phosphoroxychlorid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 9 h lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einer 20%igen Lösung von Essigsäure (3 × 10 ml) gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und die wässrige Lösung mit 25%igem Ammoniumhydroxid unter Kühlung alkalisch gemacht (pH 11) und mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert. Zu den vereinigten organischen Schichten wurden 6,0 ml von 4 M Natriumhydroxid zugegeben und dieses Gemisch 1 h lang am Rückfluss gekocht. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat konzentriert; es ergab ein 01, das in 30 ml Methanol aufgelöst wurde. Der kalten Lösung wurden 0,2 g (5,6 mmol) Natriumborohydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Wasser wurde langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft; dies ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde.
    NMR: 4,03 (br d, 1H), 7,11–7,46 (m, 4H), 8,05 (br s, 1H).
    MS: 240 (52%), 239 (100%), 198 (10%), 170 (24%).
  • BEISPIEL 27
  • 1α-Ethyl-12-methyl-1‚2,3,4,6,7,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
  • Zu einer Lösung von 0,05 g (0,1 mMol) 1α-Ethyl-1β-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin und 0,05 g (0,9 mMol) von KOH in 1,0 ml Aceton wurden 0,02 ml (0,3 mMol) Jodomethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Wasser wurde langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft. Dies ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 95:5) gereinigt wurde.
    NMR: 0,71 (t, 3H), 1,01 (m, 2H), 3,59 (br s, 1H), 3,72 (s, 3H), 7,00–7,50 (m, 4H).
    MS: 284 (21%), 283 (100%), 185 (60%), 170 (10%).
  • BEISPIEL 28
  • 1α-Ethyl-12-ethyl-1,2,3,4,6,7,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 27 wurde wiederholt, wobei jedoch Jodoethan anstelle von Jodomethan verwendet wurde.
    NMR: 0,71 (t, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 3,60 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H).
    MS: 298 (29%), 297 (19%), 199 (100%), 171 (33%).
  • BEISPIEL 29
  • 1α-Methyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol
  • Zu einer Lösung von 0,48 g (3,0 mmol) 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin in 5,0 ml Xylol wurden 0,34 g (3,0 mmol) α-Methyl-δ-valerolacton zugegeben. Das Gemisch wurde 7.5 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand 6,0 ml Toluol gelöst, 0,72 ml frisch destilliertes Phosphoroxychlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 11 h lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und das erhaltene Öl mit einer 20%igen Lösung von Essigsäure (3 × 20 ml) gemischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und die wässrige Lösung wurde alkalisch gemacht (pH 11) mit 25% Ammoniumhydroxid unter Kühlung und mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert. Den vereinigten organischen Phasen wurden 12,5 ml 4 M Natriumhydroxid zugegeben und dieses Gemisch dann 1 h lang am Rückfluss gekocht. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat konzentriert und ergab das entsprechende Enamin, das wie in Beispiel 9 beschrieben, oxidiert wurde.
    NMR: 1,18 (s, 3H), 3,25 (br d, 1H), 7,10–7,50 (m, 4H).
    MS: 257 (25%), 242 (10%), 172 (100%).
  • BEISPIEL 30
  • (1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 29 wurde wiederholt, wobei jedoch zu dem gebildeten Enamin 40%iges wässriges Formaldehyd langsam zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h lang am Rückfluss gekocht und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) gereinigt wurde.
    NMR: 0,89 (s, 3H), 3,40 (br s, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 7,10–7,50 (m, 4H).
    MS: 271 (69%), 270 (100%), 198 (45%), 171 (52%), 170 (60%).
  • BEISPIEL 31
  • 1α-Isopropyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei jedoch 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin anstelle von Tryptamin verwendet wurde.
    NMR: 1,00 (m, 6H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (m, 2H),
    MS: 285 (23%), 242 (10%), 198 (10%), 186 (23%), 172 (100%).
  • BEISPIEL 32
  • 1α-Ethyl-1‚3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 29 wurde wiederholt, wobei jedoch α-Ethyl-δ-valerolacton anstelle von α-Methyl-δ-valerolacton verwendet wurde.
    NMR: 0,73 (t, 3H), 3,22 (br s, 1H), 7,00–7,30 (m, 2H), 7,40–7,55 (m, 2H),
    MS: 271 (15%), 186 (18%), 173 (11%), 172 (100%), 170 (28%),
  • BEISPIEL 33
  • (1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 30 wurde wiederholt, wobei jedoch α-Ethyl-δ-valerolacton anstelle von α-Methyl-δ-valerolacton verwendet wurde.
    NMR: 0,62 (t, 3H), 3,48 (br s, 1H), 3,52 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 7,00–7,30 (m, 2H), 7,40–7,55 (m, 2H).
    MS: 285 (56%), 284 (100%), 268 (19%), 198 (36%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (54%).
  • BEISPIEL 34
  • 5,6,7,7a,11,11b,12-Decahydro-6a,12-diaza-indeno[1,2-a]fluoren-11a-ol
  • Das Verfahren von Beispiel 29 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin und α-Methyl-δ-valerolacton, Tryptamin und Hexahydroisobenzofuran-1-on verwendet wurden.
    NMR: 4,45 (br d, 1H), 7,00–7,60 (m, 4H), 9,11 (br s, 1H).
    MS: 296 (8%), 143 (100%), 130 (81%).
  • BEISPIEL 35
  • 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13-Decahydro-6a,13-diazsa-indeno[1,2-c]phenanthren
  • Zu einer Lösung von 0,356 g (1,26 mmol) N-[2-(3-Indolylethyl)]decahydroisoquinolin in 20 ml Ethanol wurde eine Lösung von 1,6 g Quecksilberacetat und 1,88 g Ethylenediaminetetraessigsäure-Dinatriumsalzdihydrat in 40 ml Wasser gegeben und das entstandene Gemisch 3 h lang am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid (pH 11) basisch gemacht und dann mit Dichloromethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft; es ergab das rohe Enamin (Mischung von Regioisomeren), das direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde (siehe Beispiel 36). Das reine Enamin konnte durch Säulenchromatographie erhalten werden (Silicagel, Dichloromethan/Methanol/Triethylamin, 98:1:1).
  • BEISPIEL 36
  • 2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ-Decahydro-1H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthren-13cβ-ol (Verbindung F)
  • Wie in Beispiel 9 wurden 0,42 g (1,51 mmol) des rohen Enamins von Beispiel 35 mit 0,21 g Kaliumjodid und 0,32 g Jod in 30 ml Acetonitril behandelt. Nach Reduktion mit 0,29 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol wurde Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Silica, Dichloromethan/Methanol, 99:1) gereinigt und ergab den reinen Alkohol.
    NMR: 3,18 (br s, 1H), 7,0–7,55 (m, 4H), 9,18 (br s, 1H).
    MS: 296 (25%), 295 (10%), 185 (15%), 171 (100%).
  • BEISPIEL 37
  • (2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13,13bβ-Decahydro-1H-6a,13-diaza-indeno[1,2-c]phenanthrenyl)-13cβ-methanol
  • Eine Lösung von 150 mg (1,51 mmol) des oben genannten reinen Enamins (von Beispiel 35), 2 ml 36%igen wässrigen Formaldehyds und 0,2 ml N-Ethyldiisopropylamin in 10 ml of Acetonitril wurde 3 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wurde das rohe Produkt durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 98:2) gereinigt und ergab den reinen Alkohol.
    NMR: 3,29 (br s, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H), 10,05 (br s, 1H).
    MS: 310 (88%), 309 (100%), 293 (34%), 197 (67%), 184 (35%), 170 (90%), 169 (77%).
  • BEISPIEL 38
  • 3β,4α-Dimethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin
  • Zu einer Lösung von 0,422 g (1,65 mmol) von N-[2'-(3'-Indolyl)ethyl)]-2,3-dimethylpiperidin in 25 ml Ethanol wurden 2,1 g Quecksilberacetat und 2,46 g Ethylenediamintetraessigsäure-Dinatriumsalz-Dihydrat in 50 ml Wasser zugegeben und das erhaltene Gemisch 3 h lang am Rückfluss gekocht. Das gekühlte Gemisch wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und dann mit Dichloromethan extrahiert. Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels gab das rohe Enamin, was in 30 ml Methanol gelöst wurde und mit einem Eisbad gekühlt wurde. Einige Tropfen Essigsäure wurden zugesetzt, gefolgt von 0,322 g Natriumborhydrid in Portionen. Nach 1.5 h langem Rühren wurde das Gemisch auf übliche Weise aufgearbeitet und gab das Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol (98.5:1.5) gereinigt wurde.
    NMR: 0,89 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 3,76 (br d, 1H), 7,0–7,5 (m, 4H), 7,71 (br s, 1H).
    MS: 254 (95%), 253 (100%), 239 (30%), 170 (31%), 169 (36%).
  • BEISPIEL 39
  • (1α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ylmethoxy)-essigsäureethylester
  • Eine Lösung von 0,02 g (0,07 mmol) (1β-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol (Gazz. Chim. Ital. 111 (1981) 257–267) in N,N-Dimethylformamid-Toluol (1 ml, 1:1) wurde zu 6,8 mg (0,28 mmol) Natriumhydrid gegeben, vorher mit Heptan gewaschen. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 h lang tropfenweise Ethylbromacetat (0,009 ml, 0,084 mmol) in Toluol (1 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 3 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser wurde langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 5:5) gereinigt wurde.
    NMR: 0,61 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,49 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,55 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 10,64 (s, 1H).
    MS: 370 (40%), 369 (30%), 283 (12%), 267 (100%), 197 (12%), 170 (12%), 169 (16%)
  • BEISPIEL 40
  • 5,6,7,7aβ,8,9,10,11,11aβ,11bα-Decahydro-12-oxa-6a-aza-indeno[1,2-a]fluoren
  • Zu einer Lösung von 0,70 g (0,43 mmol) 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin in 30 ml Chlorobenzol wurden 0,13 g (0,87 mmol) cis-1,2-Cyclohexanedicarbonsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang in einem Mikrowellenofen (1000 W, T = 130°C) bestrahlt. Chlorobenzol wurde durch Ethanol (5 ml) ersetzt und 82,7 mg (2,18 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach Wasser zugegeben wurde und das Produkt auf übliche Weise isoliert wurde. Trifluoressigsäure (0,12 ml, 1,53 mmol) in Dichloromethan (10 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Alkalische Aufarbeitung (4 M Natriumhydroxid), gab die Amid-Zwischenverbindung, die in Diethylether (15 ml) gelöst wurde, 0,1 g (2,63 mmol) Lithiumaluminumhydrid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1,5 h lang am Rückfluss gekocht. Wasser wurde langsam unter Kühlen zugegeben. Nach normalen Extraktionsverfahren wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel, Dichloromethan/methanol, 90:10).
    NMR: 1,77 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 7,18–7,50 (m, 4H).
    MS: 267 (46%), 266 (100%), 185 (52%), 170 (12%).
  • BEISPIEL 41
  • 1-Methyl-1α,3,4,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren (Verbindung G)
  • Das Verfahren von Beispiel 26 wurde wiederholt, wobei jedoch α-Methyl-δ-valerolacton und 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin anstelle von ε-Caprolactam und Tryptamin verwendet wurden.
    NMR: 0,88 (d, 3H), 3,34 (br s, 1H), 7,19–7,43 (m, 4H).
    MS: 241 (40%), 240 (50%), 226 (100%), 198 (10%), 170 (68%), 170 (24%).
  • BEISPIEL 42
  • (1-Hydroxymethyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oza-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei jedoch δ-Valerolacton anstelle von α-Methyl-δ-valerolacton verwendet wurde und das erhaltene Enamin wurde mit Formaldehyd wie in Beispiel 14 behandelt.
    NMR: 3,30 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,31 (d, 1H), 7,18–7,50 (m, 4H).
    MS: 287 (56%), 286 (60%), 270 (40%), 256 (100%), 198 (34%), L72 (26%), 170 (54%).
  • BEISPIEL 43
  • 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren
  • Eine Lösung von 173,1 mg (0,64 mmol) des in Beispiel 30 beschriebenen Alkohols in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zu 153,0 mg (6,38 mmol) Natriumhydrid gegeben, das vorher mit Heptan gewaschen war. Das Reaktionsgemisch wurde bei 35°C 1 h gerührt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 0,04 ml (0,64 mmol) Jodomethan in Tetrahydrofuran (5 ml). Das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt. Wasser wurde langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Dichloromethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat abgedampft und ergab so die Titelverbindung, die durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichloromethan/Methanol, 90:10) gereinigt wurde.
    NMR: 0,74 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,36 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 7,20–7,52 (m, 4H).
    MS: 285 (80%), 284 (100%), 270 (20%), 254 (98%), 198 (35%), 171 (82%), 170 (70%).
  • BEISPIEL 44
  • 2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bβ,13,13cβ-Decahydro-1H-13-oza-6a-aza-indeno[1,2-c]phenanthren und 2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bα,13cβ-decahydro-1H-13-oxa-6a-aza-indeno[1,2-o]phenanthren
  • Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei jedoch cis-Octahydroisochromen-1-on anstelle von α-Methyl-δ-valerolacton verwendet wurde. Die zwei Isomeren wurden durch Säulenchromatographie getrennt (Silicagel, Ethylacetat/Heptan, 70:30).
  • 2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bβ,13cβ-Decahydro-1H-13-oxa-6a-aza-indeno[1,2-c]phenanthren:
    • NMR: 3,28 (s, 1H), 7,17–7,53 (m, 4H).
    • MS: 281 (40%), 280 (100%), 238 (15%), 198 (12%), 170 (24%).
  • 2,3,4,4aβ,5,6,7,8,13bα,13cβ-Decahydro-1H-13-oxa-6a-aza-indeno[1,2-c]phenanthren:
    • NMR: 2,75 (d, 1H), 7,15–7,43 (m, 4H).
    • MS: 281 (38%), 280 (100%), 198 (16%), 170 (30%).
  • BEISPIEL 45
  • 1α-Methyl-1‚3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer Mischung von 0,375 g (2,33 mmol) 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin und Triethylamin (0,97 ml, 7,0 mmol) in Dichloromethan (3 ml) wurden 0,56 g (2,33 mmol) 5-Chloro-2-ethoxycarbonyl-2-methylvaleroylchlorid (hergestellt gemäß dem für das entsprechende 2-Ethyl-Derivat in J. Org. Chem. 45 (1980) 32–34 beschriebenen Verfahren) in Dichloromethan (4 ml) zugegeben. Nach Rühren während 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Dichloromethan extrahiert. Trocknung über Natriumsulfat, Filtration des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels gab das Rohamid, das durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Heptan, 1:1) gereinigt wurde. Das reine Amid (0,3 g, 0,82 mmol) wurde in Toluol (3 ml) gelöst und 0,38 ml (4,1 mmol) Phosphoroxychlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang am Rückfluss gekocht, wonach es zur Trocknung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) gelöst und 57 mg (1,5 mmol) Natriumborohydrid wurden portionsweise zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Trocknung über Natriumsulfat, gefolgt von Filtration und Abdampfen ergab den rohen Ester, der durch Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Heptan, 1:1) gereinigt wurde.
    NMR: 0,65 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,30 (br s, 1H), 7,16–7,50 (m, 4H).
    MS: 313 (70%), 312 (100%), 284 (22%), 240 (32%), 198 (80%), 171 (35%), 170 (95%).
  • BEISPIEL 46
  • 1-Ethoxymethyl-1α-methyl-1‚3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren
  • Das Verfahren von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch Jodoethan anstelle von Jodomethan verwendet wurde.
    NMR: 0,74 (s, 3H), 1,17 (t, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,96 (d, 1H), 7,10–7,60 (m, 4H).
    MS: 299 (70%), 298 (92%), 270 (40%), 254 (100%), 198 (34%), 171 (86%), 170 (72%).
  • BEISPIEL 47
  • (1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hezahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Zu einer Suspension von 0,31 g (8,23 mmol) Lithiumaluminumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml), wurden 0,86 g (2,74 mmol) des in Beispiel 45 beschriebenen Esters in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h am Rückfluss gekocht. Wasser wurde langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft und ergab das gewünschte Produkt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silicagel, Ethylacetat/Heptan, 50:50).
    NMR: 1,30 (s, 3H), 2,98 (br s, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 7,15–7,55 (m, 4H).
    MS: 271 (52%), 270 (100%), 198 (34%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (66%).
  • BEISPIEL 48
  • (1α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindeno[2,1-a]quinolizin-1-yl)-methanol
  • Die in Beispielen 45 und 47 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei jedoch 2-(3H-Inden-1-yl)-ethylamin anstelle von 2-(3-Benzo[b]furanyl)ethylamin verwendet wurde.
    NMR: 0,82 (s, 3H), 3,07 (br s, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 7,05–7,35 (m, 4H).
    MS: 269 (43%), 268 (100%), 252 (29%), 196 (36%), 168 (40%).
  • BEISPIEL 49
  • 1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-carboxylic methyl ester
  • Das Verfahren von Beispiel 45 wurde wiederholt, wobei jedoch 5-Chloro-2-ethoxycarbonyl-2-ethylvaleroylchlorid anstelle von 5-Chloro-2-ethoxycarbonyl-2-methylvaleroylchlorid verwendet wurde.
    NMR: 0,90 (t, 3H), 6,90–7,58 (m, 4H).
    MS: 327 (72%), 326 (100%), 312 (20%), 298 (20%), 254 (30%), 198 (54%), 172 (60%), 170 (90%).
  • BEISPIEL 50
  • 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren
  • Das Verfahren von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch der in Beispiel 47 beschriebene Alkohol als die Ausgangsverbindung verwendet wurde.
    NMR: 1,44 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 3,15 (br s, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 7,18–7,50 (m 4H).
    MS: 285 (84%), 284 (100%), 270 (14%), 254 (92%), 198 (34%), 171 (74%), 170 (50%).
  • BEISPIEL 51
  • (1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 47 wurde wiederholt, wobei jedoch der in Beispiel 49 verwendete Ester als die Ausgangsverbindung verwendet wurde.
    NMR: 1,00 (t, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 7,15–7,60 (m, 4H).
    MS: 286 (90%), 285 (68%), 284 (100%), 268 (16%), 198 (22%), 171 (22%), 170 (36%).
  • BEISPIEL 52
  • 10-β-Hydroxymethyl-1-methyl-1‚2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-6β-carbonmethylester
  • Das Verfahren der Herstellung von (1β-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol (Gazz. Chim. Ital. 111 (1981) 257–267) wurde wiederholt, wobei jedoch der L-Tryptophanmethylester anstelle von Tryptamin verwendet wurde.
    NMR: 0,74 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,38 (br s, 1H), 7,00–7,50 (m, 4H), 8,90 (br s, 1H).
    MS: 328 (26%), 327 (100%), 299 (38%), 268 (32%), 170 (10%), 169 (24%).
  • BEISPIEL 53
  • Auflösung von 1α-Jsopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12β-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
  • Eine Lösung von 0,3 g (1,1 mmol) (±)-1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol und 0,16 g (1,1 mmol) L-Weinsteinsäure in 15 ml Aceton wurden 30 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht hatten sich 200 mg eines Festkörpers niedergeschlagen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol wurde das gesamte L-Tartratsalz zwischen Dichlormethan und 10% Natriumhydroxid-Lösung aufgeteilt, getrocknet über Natriumsulfat und abgedampft und ergab 116,6 mg (–)-1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol mit [α]D = –64,5° (c, 0,011 in CHCl3). Das andere Enantiomer (+)-1α-Isopropyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol [α]D = +64,5° (c, 0,011 in CHCl3) wurde auf dieselbe Weise aus der Mutterlauge isoliert.
  • BEISPIEL 54
  • Auflösung von (1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 53 wurde wiederholt, wobei jedoch (+)-Diacetyl-L-weinsteinsäureanhydrid und Isopropanol anstelle von L-Weinsteinsäure und Aceton verwendet wurde. Die optischen Reinheiten der aufgetrennten Enantiomeren wurden durch chirale HPLC bestätigt (Säule: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, Dimension: 0,46 cm·25 cm, Fluss: 0,5 ml/min, Mobile Phase: n- Hexan (Merck Uvasol für Spectroskopie)/Isopropanol (Rathburn, HPLC-Grad) (100:20), UV-Detektion bei 272 nm, Retentionszeiten: 8,8 min [(+)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol] und 11,1 min [(–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol].
  • BEISPIEL 55
  • Auflösung von (1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 53 wurde wiederholt, wobei jedoch (–)-di-p-Toluoyl-L-weinsteinsäure-Monohydrat und Ethylacetat anstelle von L-Weinsteinsäure und Aceton verwendet wurden. Optische Reinheiten der aufgetrennten Enantiomeren wurden durch chirales HPLC bestätigt (Säule: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, Dimension: 0,46 cm·25 cm, Fluss: 0,8 ml/min, Mobile Phase: n-Hexan (Merck Uvasol für Spectroskopie)/Isopropanol (Rathburn, HPLC-Grad) (180:20), UV-Detektion bei 254 nm, Retentionszeiten: 7,8 min [(+)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol] und 12,6 min [(–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-azabenzo[a]fluoren-1-yl)-methanol].
  • BEISPIEL 56
  • Enantiomeren von 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hezahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren
  • Das Verfahren von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch reine Enantiomeren, (+)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol und (–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol von Beispiel 54 anstelle des in Beispiel 30 beschriebenen Alkohols verwendet wurden. Die optischen Reinheiten der Produkte wurden durch chirale HPLC bestätigt (Säule: ROCKLAND TECHNOLOGIES, INS ULTRON ES-OVM, Dimension: 4,6 cm·15 cm, Fluss: 0,8 ml/min, Mobile Phase: 0,04 M KH2PO4 (pH 4,6)/Acetonitril (Merck Lichrosolv Isocratic grade for liquid chromatography) (90:10), Retentionszeiten: 3,8 min [(–)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren] und 5,8 min [(+)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren].
  • BEISPIEL 57
  • Enantiomeren von 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren
  • Das Verfahren von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch reine Enantiomeren, (+)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol und (–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-yl)-methanol, von Beispiel 55 anstelle des in Beispiel 30 beschriebenen Alkohols verwendet wurde. Die optischen Reinheiten der Produkte wurden durch chirale HPLC bestätigt (Säule: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, Dimension: 0,46 cm·25 cm, Fluss: 0,8 ml/min, Mobile Phase: n-Hexan (Merck Uvasol for Spectroscopy), Retentionszeiten: 5,6 min [(+)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren] und 6,3 min [(–)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren].
  • Die folgenden bekannten Verbindungen analog oder gemäß den in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • 1α-Methyl-1‚2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol (Verbindung H): Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch 1-Ethyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol (J. Chem. Soc., Perkin Trans 1(1977)2109–2115) anstelle von 1-Isobutyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indol verwendet wurde.
    2β-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quiroolizin-2-ol
    und
    2α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-2-ol
    werden nach den in J. Org. Chem. 56 (1991) 2701–2712 und Chem. Ber. 106 (1973) 3106–3118 beschriebenen Verfahren hergestellt.

  • 1,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1α-ol
    und
    1,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octabydroindolo[2,3-a]quinolizin-1β-ol
    werden nach den in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 3713–3721 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin
    wird nach den in J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1972) 461 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1,4,6,7,12,12b-Hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin (Verbindung I)
    wird nach den in Tetrahedron 45 (1989) 3975–3992 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    3,4,6,7,12,12b-Hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin
    und
    1-Ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin
    werden nach den in Bull. Soc. Chim. Fr. 7–8 (1976) 1222 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1α-Ethyl-1‚2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin
    und
    1β-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octabydroindolo[2,3-a]quinolizin (Verbindung J)
    werden nach den in Tetrahedron 45 (1989) 7615–7630 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octabydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol (Verbindung K)
    und
    (1β-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol (Verbindung L)
    werden nach den in Gazz. Chim. Ital. 111 (1981) 257–267 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    (1β-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol (Verbindung M)
    wird nach den in Indian J. Chem., Sect. B 22 (1983) 531 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    3-Ethyl-2-methyl-1,4,6,7,12,12b-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizin (Verbindung N)
    und
    3α-Ethyl-2α-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin werden nach den in Tetrahedron 46 (1990) 2633–2650 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    2,3,5,6,7,11,11b-Hexahydro-1H-indolizino[8,7-b]indol
    wird nach den in J. Org. Chem. 53 (1988) 4236 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    (1β,2,3,4,6,7,12,12bα-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-methanol (Verbindung O).
    wird durch Reduktion des entsprechenden Esters hergestellt, wobei die Synthese in Tetrahedron 52 (1996) 9925 beschrieben ist.
    1-(1α,2,3,4,6,7,12,12bβ-Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)-ethanol (Verbindung P)
    wird durch Reduktion des entsprechenden Ketons hergestellt, wobei die Synthese in Tetrahedron Lett. 30 (1989) 719 beschrieben ist.
    1β-Propyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octabydro-indolo[2,3-a]quinolizin
    wird entsprechend dem in J. Org. Chem. 34 (1969) 330 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1α-Ethyl-1β-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin
    wird entsprechend dem in J. Chem. Res. (S) (1995) 382 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    2β-tert-Butyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin
    und
    2β-tert-Butyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin (Verbindung Q) werden entsprechend dem in Tetrahedron 45 (1989) 3975 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    2-tert-Butyl-1,4,6,7,12,12b-hexayhydroindolo[2,3-a]quinolizin
    und
    2-tert-Butyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizin
    werden entsprechend dem in Tetrahedron 47 (1991) 2879–2894 beschriebenen Verfahren hergstellt.
    (–)-1α-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
    und
    (+)-1α-Ethyl-1‚2,3,4,6,7,12,12β-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ol
    werden durch Auflösung ihres racemischen Gemisches erhalten (Verbindung K).
  • Wie schon vorher erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante, pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen nämlich Affinität zu alpha2-Adrenozeptoren. Die genannte pharmakologische Aktivität von Verbindungen wird mit den unten gezeigten pharmakologischen Tests demonstriert.
  • VERSUCH I: Radioliganden-Bindung an alpha2-Adrenozeptoren
  • Beispiele für die alpha2-Adrenozeptoren-Bindungsaffinitäten von Verbindungen werden in Tabelle 1 gezeigt. Viele dieser Verbindungen sind Liganden hoher Affinität für alle alpha2-Rezeptoren, aber einige von ihnen zeigen Selektivität für den alpha2C-Untertyp. Tabelle 1. Berechnete Ki-Werte aus Radioliganden-Bindungsversuchen unter Verwendung von Zellen, die humane alpha2-Adrenozeptoren-Untertypen expremieren.
    Verbindung Bindungsaffinität (Ki; nM)
    alpha2A alpha2B alpha2C
    A 480 330 61
    B 130 160 25
    C 710 580 87
    D 29 81 17
    E 30 110 26
    F 514 Nicht gemessen 70
    G 96 Nicht gemessen 22
    H 280 45 23
    I 150 460 85
    J 210 520 75
    K 359 245 31
    L 85 20 18
    M 440 470 110
    N 130 1110 46
    O 380 270 110
    P 290 410 90
    Q 27 40 6,4
  • VERSUCH II: In vitro-Antagonismus an den alpha2-Adrenozeptoren
  • Die funktionellen Aktivitäten von zwei Verbindungen (K und L), die alpha2C-Selektivität bei Bindungsversuchen zeigten, wurden bestimmt als die Fähigkeiten der Verbindung, die die Epinephrin-stimulierte Bindung von 35S-GTPγS an G-Proteine (Jasper, J.R. et al., Biochem. Pharmacol. 55(7) (1998) 1035–44) in Membranen von CHO-Zellen, die stabil mit den humanen alpha2-Adrenozeptor-Untertypen transfiziert sind, inhibieren.
  • Die Antagonist-Potenzen der Verbindungen K und L werden in Tabelle 2 wiedergegeben. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Verbindungen selektive Antagonisten für die alpha2C-Untertypen sind. Tabelle 2. Die mittleren Antagonist-Potenzen (KB) der Verbindungen K und L an den humanen alpha2-Adrenozeptor-Untertypen.
    Verbindung Antagonist-Potenz (KB; nM)
    alpha2A alpha2B alpha2C
    K 295 351 23
    L 320 75 4,2
    • In vivo-Effekte von alpha2C-selektiven Verbindungen.
  • Es ist gegenwärtig auf dem Fachgebiet nicht gut bekannt, welche Effekte in vivo einem selektiven alpha2C-Antagonismus zugeschrieben werden könnten. Auf Grundlage von verfügbarem Wissen und unserer früheren Erfahrung haben wir zwei verschiedene Verhaltensmodelle ausgewählt, nämlich d-Amphetamin-stimuliertes lokomotorisches Aktivitätsmodell und den erzwungenen Schwimmtest, um spezifische alpha2C-Antagonisten-Effekte bei der CNS von Mäusen und Ratten in vivo zu demonstrieren. Die Auswahl dieser Methoden basiert im Wesentlichen auf veröffentlichten Hypothesen zu theoretischen Effekten von alpha2C-Antagonisten; beim Fehlen von geeigneten Liganden basierten diese Hypothesen auf Studien, die Mäuse mit genetisch veränderter alpha2C-Adrenozeptor-Expression verwendenten (Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19–20) (2001) 2277–85).
  • VERSUCH III: Test der D-Amphetamin-stimulierten lokomotorischen Aktivität
  • Genetisch veränderte Mäuse, die nicht-funktionelle alpha2C-Adrenozeptoren besitzen (alpha2C-"knockout"; alpha 2C-KO) sind gegenüber den lokomotor-verstärkenden Wirkungen des Psychostimulans d-Amphetamin empfindlicher, und andererseits führt Überexpression des alpha2C-Adrenozeptors in Mäusen (alpha2C-OE) zu einem entgegengesetzten Effekt, d. h. der Dämpfung des stimulierenden Effekts (Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19–20) (2001) 2277-85). Daher könnte man die Hypothese aufstellen, dass alpha2C-Antagonist den lokomotorischen Effekt von d-Amphetamin potenziert.
  • Die oben aufgestellte Vermutung wurde getestet, indem man Gruppen von Mäusen (n = 10–12/Dosis Gruppe) Amphetamin (4 micromol/kg s.c.) entweder allein oder zusammen mit den alpha2C-Antagonisten (3 micromol/kg s.c.) gemäß der Erfindung oder mit dem alpha2-Untertyp nicht-selektiver potenter alpha2-Antagonist (1 micromol/kg s.c.) (Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 356 (1997) 570–582) verabreichte, und durch anschließendes Messen der lokomotorischen Aktivität von Mäusen mit einem automatischen Infrarot-Fotostrahlsystem, das für Aktivitätsstudien entwickelt war (PAS CageRack, San Diego Instruments, San Diego, CA., USA). Wie erwartet, erhöhten beide getesteten alpha2C-selektiven Antagonisten die Aktivität von Mäusen (1a + b), wie für alpha2C-Antagonist erwartet worden war. Der Untertyp nicht-selektiver alpha2-Antagonist potenzierte auch den d-Amphetamin-Effekt. Die getesteten Verbindungen beeinträchtigten nicht die Grundlinien-lokomotorische Aktivität von Mäusen (bei Dosen zwischen 0,1–10 mg/kg s.c.).
  • VERSUCH IV: Antagonismus von alpha2-Agonisten-induzierter Sedierung
  • Einer der herausragenden Effekte von nicht-selektiven alpha2-Agonisten bei Nagetieren ist ihre Fähigkeit, profunde Sedierung zu bewirken. Dieser Effekt, gemessen als lokomotorische Inhibition durch den alpha2-Agonist Dexmedetomidine wurde nicht bei Mäusen mit genetisch veränderter alpha2C-Expression (Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19–20) (2001) 2277–85) modifiziert. Andererseits hatte alpha2-Agonist keinen sedativen Effekt bei Mäusen mit genetisch unterbrochenem alpha2A-Adrenozeptor (Hunter, J.C. et al., British Journal of Pharmacology 122(7) (1997) 1339–44). Da der sedative Effekt von alpha2-Agonisten im Allgemeinen dem alpha2A-Adrenozeptor zugeschrieben wird, wird deshalb erwartet, dass die alpha2C-Antagonisten nicht signifikant die alpha2-Agonisten-induzierte Sedierung beträchtlich modulieren. Diese Annahme wurde im Experiment getestet, bei dem Dexmedetomidin Mäusen verabreicht wurden, die mit den alpha2C-Antagonisten Verbindung K oder Verbindung L vorbehandelt waren oder dem Untertyp nicht-selektiver Antagonist Atipamezole (Haapalinna, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 356 (1997) 570–582). Wie erwartet, hatten die alpha2C-Antagonisten keine klaren Wirkungen, während Atipamezol wirksam dem Effekt von Dexmedetomidin entgegenwirkte. Dieses Ergebnis zeigt das Fehlen von alpha2A-Antagonismus der erfindungsgemäßen alpha2C-selektiven Verbindungen (2).
  • VERSUCH V: Erzwungener Schwimmtest
  • Erzwungener Schwimmtest (FST, d. h. Porsolt's Test) wird generell beim pharmakologischen Screening von neuen Antidepressiva verwendet. Bei diesem Test erhöhen Antidepressiva die tierische Aktivität im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren. Alpha2C-KO-Mäuse erwiesen sich als aktiver und alpha2C-OE-Mäuse waren weniger aktiv bei FST ( U.S. Patent Nr. 5,902,807 und Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19–20) (2001) 2277–85). Deshalb wurde getestet, ob ein selektiver alpha2C-Antagonist Antidepressivum-ähnliche Aktivität (z. B. Aktivitäts-erhöhende Eigenschaft) bei FST hat. 3 zeigt, wie beide alpha2C-Verbindungen bei diesem Test die Aktivität erhöhten, was erwartet war aufgrund der Studien an transgenen Mäusen (Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19–20) (2001) 2277–85) und wie in Zusammenhang mit kürzlich entwickeltem alpha2C-Antagonist ( WO 01/64645 ) berichtet war. Auch die positiven Kontrollsubstanzen Desipramin und Fluoxetin (klinisch wirksame Antidepressiva) waren aktiv. Der Untertyp nicht-selektiver alpha2-Antagonist Atipamezol besaß keine Antidepressivum-ähnliche Wirkung, wie erwartet ( WO 01/64645 ).
  • VERSUCH VI: Vorpuls-Hemmung des Schreckreflexes
  • Vorpuls-Hemmung (PPI) eines Schreckreflexes bezieht sich auf die Verringerung des Schreckreflexes, hervorgerufen von einem nicht erschreckenden Stimulus geringer Intensität (dem Vorpuls), der kurz vor dem Schreck-Stimulus auftritt. PPI kann als ein Arbeitsmaß für sensomotorische Auswertung verwendet werden und scheint bei allen Säugetieren, einschließlich Ratten und Menschen aufzutreten (Swerdlow, N.R. et al., The archives of general psychiatry 51 (1994) 139–154). Normal funktionierendes PPI kann durch Psychostimulantien, wie zum Beispiel d-Amphetamin oder Phencyclidin (PCP), unterbrochen werden und durch klinisch wirksame Antipsychotika umgekehrt werden.
  • In einer früheren Studie wurde alpha2C-KO-Mutation mit abgeschwächtem PPI in Verbindung gebracht, während alpha2C-OE erhöhte PPI zeigte. In anderen Worten wurde die genetisch veränderte alpha2C-Expression bei Mäusen mit Änderungen im PPI auf eine Weise assoziiert, die nahelegte, dass ein alpha2C-Antagonist PPI verringern würde (Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19–20) (2001) 2277–85). Diese Hypothese wurde mit Verbindungen K und L allein und gegen PCP-Unterbrechung des PPI getestet.
  • Gruppen von Ratten (n = 10/Gruppe) wurden die alpha2C-Antagonisten 20 Minuten vor und PCP oder ein Träger 10 Minuten vor Messung der akustischen Schreckreaktivität und PPI bei einem Testsystem, dass für Erschreckuntersuchungen angelegt war, gegeben (SR-LAB, San Diego Instruments, CA, USA). Es wurde gefunden, dass die alpha2C-Antagonisten die von PCP verursachte PPI-Unterbrechung mäßigen konnten (3). Dies war unerwartet und im Gegensatz zu der Hypothese, die auf transgenen Studien basierte. Der nicht-selektive alpha2-Antagonist Atipamezol erzeugte andere Effekte als die, die mit den selektiven alpha2C-Antagonisten beobachtet wurden:
    Atipamezol verstärkte nicht PPI, erhöhte jedoch den Schreckreflex per se (d. h. das Erschrecken ohne Vorpulse) (4).
  • Zusammenfassend ist festzustellen, dass die in diesem Kapitel berichteten Ergebnisse zeigen, dass diese Antagonisten, die aufgrund von in vitro-Experimenten als alpha2C-selektiv klassifiziert sind, auch als alpha2C-Antagonisten in vivo auf eine Weise zu wirken scheinen, die auf Grundlage des verfügbaren Wissen zu alpha2C-Antagonismus vorhergesagt wurden. Jedoch könnte die Feststellung, dass die alpha2C-Antagonisten PPI nicht verringerten, wie vorhergesagt, sondern im Gegenteil PPI erhöhten, als unerwartet angesehen werden und dies erhöht den Neuheitswert der jetzt vorgeschlagenen Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung jeder Krankheit oder jedes Leiden verwendet werden, in denen alpha-2-Antagonisten als wirksam indiziert sind. Die Verbindungen können auch zum Umkehren von durch alpha-2-Agonisten induzierten Wirkungen verwendet werden. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von verschiedenen Störungen des zentralen Nervensystems (CNS), d. h. bei verschiedenen neurologischen, psychatrischen und Wahrnehmungsstörungen (wie z. B. Depression, Ängsten, posttraumatischen Stressleiden, Schizophrenie, Parkinson's Krankheit und anderen Bewegungsstörungen) brauchbar sein. Weiterhin können sie bei der Behandlung von verschiedenen peripheralen Störungen, z. B. Diabetes, orthostatischem Bluthochdruck, Fette spaltenden Störungen, wie z. B. Fettsucht), Raynaud's Krankheit oder sowohl männlichen als auch weiblichen sexuellen Funktionsstörungen verwendet werden.
  • Die selektiven alpha-2C-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung können für die Behandlung von verschiedenen Störungen oder Leiden des CNS-Systems verwendet werden, wo alpha-2C-Antagonisten als heilsam indiziert sind, z. B. um die Symptome verschiedener mentaler Störungen, die durch Stress, Parkinson's Krankheit, Depression, negative Symptome von Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, posttraumatischen Stressleiden und Ängsten hervorgerufen werden, zu lindern.
  • Zusätzlich können aufgrund der neuen und vorher nicht veröffentlichten Feststellungen der Wirkungen der vorliegenden alpha2C-Antagonisten auf das PCP-unterbrochene PPI, die alpha2C-selektiven Verbindungen auch zur Behandlung von Störungen und Leiden verwendet werden, die mit sensomotorischen Auswertungsdefiziten verbunden sind, insbesondere Störungen und Leiden, bei denen die sensomotorischen Auswertungsdefizite zu sensorischem Überfluten und kognitiver Zerlegung führt, was zu Funktionsstörung bei der Wahrnehmung und Aufnahme führt. Solche Störungen und Leiden umfassen, ohne hierauf begrenzt zu sein, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störung, Tourette's Syndrom, Blepharospasmus und andere fokale Dystonien, temporale Lappenepilepsie mit Psychose, medikamenten-induzierte Psychose (z. B. durch chronische Anwendung von dopaminergischen Mitteln verursachte Psychose) (Braff, D. L. et al., Psychopharmacology (BerI) 156(2–3) (2001) 234–258), Huntington's Krankeit, Parkinson's Krankheit, durch Fluktuation des Sexualhormonspiegels verursachte Störungen (wie vormenstruelles Syndrom), und Panikleiden.
  • Die mit den oben genannten Störungen und Leiden einhergehenden Symptome sind weiterhin, ohne hierauf begrenzt zu sein, Halluzination, Wahnvorstellung, Parathymie, Unruhe, psychotische kognitive Schädigung (einschließlich Denk- und Sprechdefiziten), soziales sich Zurückziehen und Zurückzugssymptome (einschließlich Delirium), die verbunden sind mit der Beendigung von Zigarettenrauchen oder Alkohol- und Drogenmissbrauch. Diese Symptome können auch in außergewöhnlichen Umständen bei Tieren gesehen werden, z. B. während des Entzugs von den Bezugspersonen oder während des Transports.
  • Aufgrund ihrer Selektivität der Wirkung haben die alpha-2C-Antagonisten gemäß der Erfindung weniger oder keine unerwünschten Nebeneffekte, die nicht-selektiven alpha2-Antagonismus zugeschrieben werden, wie z. B. Erhöhung des Blutdrucks, Herzschlag, Speichelsekretion, gastrointestinale Sekretion, Angst und Schreckreaktivität per se (Ruffolo, R. R. J. et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 32 (1993) 243–279).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann z. B. enteral, topisch oder parenteral mittels beliebiger pharmazeutischer Formulierungen, die für diese Gabe brauchbar sind, verabreicht werden und enthält wenigstens eine aktive Verbindung der Formel 1 in pharmazeutisch annehmbaren und wirksamen Mengen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern, und/oder Excipienten, wie sie in der Fachwelt bekannt sind. Die Herstellung solcher pharmazeutischen Formulierungen ist auf dem Fachgebiet wohl bekannt.
  • Die therapeutische Dose, die einem behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht werden muss, hängt von der zu verabreichenden Verbindung, der Art, dem Alter und dem Geschlecht des zu behandelnden Patienten, den speziell zu behandelnden Leiden wie auch der Art und Methode der Gabe ab und werden vom Fachmann leicht festgelegt. Dementsprechend ist die typische Dosierung für orale Verabreichung von 5 μg/kg bis 100 mg/kg pro Tag und die für parenterale Verabreichung von 0.5 μg/kg bis 10 mg/kg für ein ausgewachsenes Säugetier.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein erfindungsgemäße Verbindung oder einen ihrer Ester oder Salze zur Verwendung als ein alpha-2-Antagonist zur Verfügung. Ferner wird ein Verfahren für die Behandlung von Störungen oder Leiden beschrieben, bei denen alpha-2-Antagonisten, z. B. alpha-2C-Antagonisten als nützlich indiziert sind, z. B. ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems. Bei einer solchen Mehtode wird eine therapeutische wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, verabreicht. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung für die Herstellung eines Heilmittels, das für die oben genannten Indikationen verwendet wird, ist ebenfalls vorgesehen.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel IA,
    Figure 00690001
    in der X CR2R2', O oder S ist; Z -CHR8-(CH2)n- oder eine einzelne Bindung ist; R1 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, Halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-, CN, NO-, NH2, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder Carboxyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander H, Hydroxy oder (C1-C6)Alkyl sind oder R2 und R2' zusammen mit den Kohlenstoffringatomen, an die sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden; R3 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryloxy, Aryl(C1-C6)alkoxy, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, NH2, Amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-, (C1-C6)Alkoxy-CO- (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl, Carboxyl oder (C1-C6)Alkyl-S-(C1-C6)alkyl ist, wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl oder Aryl unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, NH2, CN oder NO2 sind, substituiert ist oder eins von R3 oder R4 und R6 zusammen eine Bindung zwischen den Ringatomen, an die sie gebunden sind, bilden; R4 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist; R5 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryloxy, Aryl(C1-C6)alkoxy, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl, Carboxyl oder (C1-C6)Alkyl-S-(C1-C6)alkyl ist, wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl oder Aryl unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy, NH2, CN oder NO2 sind, substituiert ist oder R4 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffringatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten fünf- bis siebengliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring bilden, der mit 1 bis 3 Substituent(en) R9 substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen NH2, NO2, (C3-C7)Cycloalkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Carboxyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, (C1-C6)Alkoxy-CO-, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, Carbamoyl-mono- oder di(C1-C6)alkylcarbamoyl oder Oxo sind; R6 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist oder R6 eine Bindung zwischen dem Ringatom, an das es gebunden ist, und dem Ringatom, an das R7 gebunden ist, bildet; R7 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist; R8 H, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist; R15 H, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylcarbamoyl oder Carboxyl ist; R16 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R7 und R8 an die Kohlenstoffringatome gebunden sind, die benachbart sind; m 0 bis 2 ist; und n 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X CR2R2' ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X O ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X S ist.
  5. Vebindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO- oder (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl ist und R4 (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 Hydroxy, Hydroxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl ist und R4 (C1-C6)Alkyl ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 und R5 zusammen mit den Kohlenstoffringatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten sechsgliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring bilden.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung 1α-Methyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-ol, (1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, (–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)methanol, (+)-(1α-Methyl-1‚3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, 1α-Isopropyl-1,3,4,5,6,11b-Hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-ol, 1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-ol, (1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, (1-Hydroxymethyl-1,3,4,5,6,11b-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl]-methanol, 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, (–)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, (+)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, 1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-carbonsäureethylester, 1-Ethoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, 1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, (–)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, (+)-(1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, 1α-Ethyl- 1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-carboxylmethylester, 1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, (–)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, (+)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren, (1α-Ethyl-1,3,4,5,6,11bα-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol, Essigsäure-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβ-hexahydro-2H-11-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-ylmethylester oder (1α-Methyl-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindeno[2,1-α]chinolizin-1-yl)-methanol ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung [(–)-1α-Methyl-1,3,4,5,6,11bβhexahydro-2H-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren-1-yl)-methanol ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung [(–)-1-Methoxymethyl-1α-methyl-1,3,4,5,6,11bβhexahydro-2H-oxa-4a-aza-benzo[α]fluoren ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner, Träger und/oder Exzipienten.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 9 oder 10 und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner, Träger und/oder Exzipienten.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als ein Heilmittel.
  14. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung als ein Heilmittel.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Heilmittels zur Verwendung als ein selektiver alpha-2C-Antagonist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15 für die Herstellung eines Heilmittels für die Behandlung von mentalen Störungen, hervorgerufen durch Stress, Parkinson-Krankheit, Depression, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, posttraumatische Stresserkrankung, Angsterkrankung, obsessive kompulsive Störung, Tourette-Syndrom, Blepharospasmus und andere fokale Dystonien, Temporallappen-Epilepsie mit Psychose, arzneimittelinduzierte Psychose, Huntington-Erkrankung, durch Fluktuation des Geschlechtshormonspiegel hervorgerufene Erkrankungen oder panische Störung.
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