CN112457314A - 手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN112457314A CN202011301090.XA CN202011301090A CN112457314A CN 112457314 A CN112457314 A CN 112457314A CN 202011301090 A CN202011301090 A CN 202011301090A CN 112457314 A CN112457314 A CN 112457314A
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杨翰林
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Abstract

本发明公开一种手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法。该化合物如式I所示。制备方法如下：在手性Diph‑Pybox/Cu(OTf)2催化剂存在的条件下，式II结构通式所示化合物首先发生亲核加成反应，生成酰亚胺正离子中间体，其随后被分子内的富电子单元吲哚环捕获，一步反应形成两个环，反应完毕得到所述式I所示手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。本发明使用廉价易得的原料和极其简洁的操作，使烯酰胺发生不对称分子内的亲核串联反应，一步高效高选择性的制备得到手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。该方法反应条件温和，操作简便，产率很高，产物的非对映选择性和对映选择性非常高且易分离纯化，产物还可以进一步衍生化，具有很好的应用前景。

Description

手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法，属于医药中间体领域。
背景技术
吲哚和吲哚里西啶都是重要的含氮杂环化合物，广泛的存在于天然产物、药物、农药等活性分子中。由两者并环形成的吲哚并吲哚里西啶类似物(Indolizino[8,7-b]indole)同样在医药、农药、天然产物以及功能材料方面展现出了重要的应用前景，同时还是一类重要的有机合成中间体。Harmicine是1997年从Kopsia griffithii的叶子中中分离得到的，具有良好的抗利什曼原虫和镇痛活性(Phytochemistry,1998,47,145.)；从海绵生物中分离得到的Faascaplysin及其类似物Homofascaplysin B和Homofascaplysin C具有抗菌、抗病毒和抗微生物活性(J.Org.Chem.1988,53,3276；Tetrahedron Letters,2010,54,3530.)；另外，从白坚木属的Subincanum中分离得到的Subincanadines A-C及其生物源类似物具有细胞毒性、展现出良好的抗癌活性(J.Org.Chem.2002,67,6449；Org.Lett.2006,8,4605；Org.Lett.2011,13,5782；ACS Omega 2018,3,5308.)，还是合成Strychnine、Vinblastine、Quebrachamine等天然产物的中间体。
调查研究结果显示，对于吲哚并吲哚里西啶类化合物的合成，常用的方法主要有Pictet-Spengler反应，Bischler-Napieralski反应，酰亚胺正离子环化反应以及环加成反应，但是这几例方法存在复杂环化前体难合成、反应条件苛刻、选择性不高等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法。
本发明提供的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物，
其结构通式如式I所示，
Figure BDA0002786864870000011
所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；
R1选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中，取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基中的至少一种；
R2选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中，取代基选自溴、甲基中的至少一种；
R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、氯、甲基、甲氧基。
本发明提供的制备上述手性吲哚并吲哚里西啶类化合物的方法，
其步骤如下：
在手性Diph-Pybox/Cu(OTf)2催化剂存在的条件下，式II结构通式所示化合物发生不对称分子内的亲核串联反应，反应完毕得到所述式I所示手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。
Figure BDA0002786864870000021
所述式II结构通式中，R1选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中，取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基中的至少一种；R2选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中，取代基选自氢原子、溴、甲基中的至少一种；R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、氯、甲基、甲氧基。
上述方法中，所述的反应方程式如下：
Figure BDA0002786864870000022
该方法中，式II结构通式所示化合物，可按照下述文献报道的方法由式III、IV和VI结构通式所示化合物反应大量制备(J.Am.Chem.Soc.2009,131,10390)。
Figure BDA0002786864870000023
所述式III结构通式中，R1选自下述基团中的任意一种：氢原子、氟、氯、溴、硝基、甲氧基；
所述式IV结构通式中，R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、氯、甲基、甲氧基；
所述式VI结构通式中，R2选自下述基团中的任意一种：氢原子、溴、甲基。
该方法中，式III和IV结构通式所示化合物，可直接通过公开商业途径购得。
该方法中，式VI结构通式所示化合物可按照下述文献报道的方法大量制备：J.Am.Chem.Soc.2009,131,10390。
Figure BDA0002786864870000031
该方法中，所述手性催化剂为式VII结构所示Diph-Pybox与Cu(OTf)2的复合物，可按照下述文献报道的方法制备：J.Org.Chem.2007,72,5411。
所述手性Diph-Pybox-Cu(OTf)2复合物催化剂的用量为所述式II结构通式所示化合物的摩尔用量的20％。
所述分子内亲核串联反应步骤中，温度为0℃至80℃，优选50℃，时间为30分钟-48小时，优选10小时。
所述分子内亲核串联反应是在溶剂中进行的；所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇和水中的至少一种。
本发明制备的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物是一类全新的化合物，具有非常高的非对映选择性和对映选择性。它结构稳定，具有镇痛、抗菌、抗病毒和抗癌等药理活性，作为药物中间体或药物候选者具有广泛的应用前景。
本发明方法选用廉价易得的原料和简便易制备的手性催化剂，使烯酰胺原料发生不对称分子内亲核串联反应，一步高效高选择性的制备了手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。该方法反应条件温和、操作简便、产率非常高，且简化了合成复杂氮杂多并环结构的合成步骤，提高了生产效率，具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述反应物如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1，制备式IIa结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000032
氩气保护条件下，在干净的三口瓶中加入苯乙酮(25mmol)、色胺(25mmol)、甲苯50mL(
Figure BDA0002786864870000041
MS分子筛干燥处理)和磁子，体系回流反应48小时后，旋转蒸发除掉甲苯溶剂后得到亚胺无需其它处理，直接用于下一步反应。
在氩气保护条件下将制得的亚胺(5mmol)溶于10mL DMF(分子筛干燥)，加入三乙胺(6mmol)。将反应体系冷却至-40℃后，慢慢加入相应的苯乙酮酰氯(5.5mmol)。然后保持-40℃反应30分钟。反应结束后向体系中加入饱和的碳酸氢钠水溶液20mL淬灭反应,乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩硅胶柱层析分离，用PE:EA＝2:1的洗脱剂淋洗，得到目标化合物，两步产率为63％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:102-103℃；
IR(KBr)ν3399,1678,1646,1626,1416,1235,1205cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.14(s,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.58-7.48(m,4H),7.43-7.33(m,6H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,2H),5.22(s,1H),4.83(s,1H),3.91(t,J＝7.6Hz,2H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)190.4,167.3,145.8,136.2,134.7,134.3,134.0,129.71,129.67,128.89,128.86,127.6,127.4,122.4,122.2,119.5,118.8,114.3,112.3,111.2,45.1,23.3；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H23N2O2,[M+H]+395.1754.Found:395.1751.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIa所示化合物。
实施例2，制备式IIb结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000042
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIb所示化合物，两步产率66％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:144-146℃；
IR(KBr)ν3431,1678,1648,1628,1421cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)10.10(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.49(m,5H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),5.39(s,1H),4.95(s,1H),3.89(t,J＝7.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)191.2,167.7,145.6,137.7,135.15,135.09,134.8,132.6,130.2,130.1,129.8,128.5,123.9,123.8,122.2,119.5,119.3,115.6,112.2,112.1,45.7,24.0；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H22N2O2Br,[M+H]+473.0859.Found:473.0858.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIb所示化合物。
实施例3，制备式IIc结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000051
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIc所示化合物，两步产率62％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:116-117℃；
IR(KBr)ν3409,3056,2933,1680,1651,1599,1506cm-1；
1H NMR(400MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)10.11(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.55-7.51(m,3H),7.43-7.40(m,1H),7.25-7.16(m,3H),7.13-7.08(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.32(s,1H),4.92(s,1H),3.88(t,J＝7.2Hz,2H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)(ppm)-113.41(t,J＝6.0Hz)；
13C NMR(100MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)191.2,167.7,164.2(d,J＝246Hz,1C),145.7,137.6,135.1,134.9,132.2(d,J＝2.9Hz,1C),130.4(d,J＝8.6Hz,1C),130.2,129.7,128.5,123.8,122.2,119.5,119.2,116.3(d,J＝21.9Hz,1C),114.8,112.2,112.1,45.6,24.0；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N2O2FNa,[M+Na]+435.1479.Found:435.1477.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIc所示化合物。
实施例4,制备式IId结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000052
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IId所示化合物，两步产率72％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:140-142℃；
IR(KBr)ν3412,2930,1679,1650,1488,1235,1203cm-1；
1H NMR(400MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)10.11(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.59-7.49(m,5H),7.46-7.41(m,3H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.38(s,1H),4.95(s,1H),3.89(t,J＝7.2Hz,2H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)191.2,167.7,145.4,137.6,135.6,135.1,134.8,134.6,130.2,129.8,129.7,129.5,128.5,123.8,122.2,119.5,119.2,115.5,112.2,112.1,45.7,24.0；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N2O2ClNa,[M+Na]+451.1184.Found:451.1186.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IId所示化合物。
实施例5，制备式IIe结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000061
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIe所示化合物，两步产率79％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:145-147℃；
IR(KBr)ν3337,3060,2940,1682,1646,1595,1519,1426cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.21-8.17(m,3H),7.84-7.81(m,2H),7.66-7.58(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10-7.06(m,2H),5.34(d,J＝0.8Hz,1H),4.98(d,J＝0.8Hz,1H),3.90(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)191.2,167.6,149.1,144.8,142.1,137.6,135.3,134.6,130.3,129.8,129.2,128.5,124.5,123.9,122.2,119.5,119.2,118.4,112.2,112.0,45.9,24.0；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N3O4Na,[M+Na]+462.1424.Found:462.1423.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIe所示化合物。
实施例6，制备式IIf结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000062
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIf所示化合物，两步产率59％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:155-157℃；
IR(KBr)ν3341,1670,1654,1420,1238,1199cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.10(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.62-7.35(m,8H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.1Hz,2H),5.21(s,1H),4.85(s,1H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)190.3,167.2,144.6,137.0,136.3,134.4,133.8,132.6,130.38,130.36,129.6,129.1,128.9,127.5,126.0,123.0,122.5,122.2,119.6,118.8,115.3,112.1,111.3,45.2,23.3；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H22N2O2Br,[M+H]+473.0859.Found:473.0854.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIf所示化合物。
实施例7，制备式IIg结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000071
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIg所示化合物，两步产率46％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:109-111℃；
IR(KBr)ν3345,3047,2947,1674,1651,1597,1425,1237cm-1；
1H NMR(400MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)10.08(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,3H),7.40-7.29(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.14-7.04(m,3H),7.00-6.91(m,2H),5.33(s,1H),4.91(s,1H),3.88(t,J＝7.6Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)191.2,167.7,160.8,146.4,137.6,137.3,135.0,134.9,130.5,130.2,129.7,128.5,126.5,123.7,122.2,120.4,119.5,119.3,115.9,114.9,113.5,112.2,55.6,45.7,24.0；
HRMS(ESI)Calcd.for C27H24N2O3Na,[M+Na]+447.1679.Found:447.1676.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIg所示化合物。
实施例8，制备式IIh结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000072
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIh所示化合物，两步产率68％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:145-147℃；
IR(KBr)ν3417,1683,1644,1634,1419,1226,1198cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(t,J＝7.3Hz,3H),7.36(t,J＝8.7Hz,3H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),5.18(s,1H),4.73(s,1H),3.90(t,J＝7.3Hz,2H),3.09(t,J＝7.3Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)188.8,166.6,144.9,137.2,136.3,135.6,133.6,132.3,132.1,132.0,130.5,129.0,128.2,127.6,124.1,123.2,122.3,119.6,118.8,114.8,112.1,111.4,45.0,23.3；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N2O2Br2,[M+H]+552.9944.Found:552.9941.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIh所示化合物。
实施例9，制备式IIi结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000081
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIi所示化合物，两步产率66％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:159-160℃；
IR(KBr)ν3344,1687,1650,1582,1397,1220,1203cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.10(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.55-7.50(m,5H),7.38-7.35(m,3H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),5.20(s,1H),4.76(s,1H),3.88(t,J＝7.3Hz,2H),3.08(t,J＝7.4Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)189.2,166.8,145.0,136.2,133.6,132.7,132.3,132.1,131.0,129.8,129.0,127.5,124.1,122.5,122.4,119.7,118.8,114.7,112.1,111.3,45.1,23.3；
HRMS(ESI)Calcd.For C26H21N2O2Br2,[M+H]+552.9944.Found:552.9942.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIi所示化合物。
实施例10，制备式IIj结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000082
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIj所示化合物，两步产率54％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:173-175℃；
IR(KBr)ν3347,1680,1647,1635,1603,1425,1225cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)10.10(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.61-7.58(m,2H),7.51(t,J＝8.7Hz,3H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),5.38(s,1H),4.95(s,1H),3.87(t,J＝7.6Hz,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)190.9,167.9,146.2,145.6,137.7,135.2,132.6,132.5,130.4,130.1,128.5,123.9,123.8,122.2,119.5,119.3,115.6,112.2,112.1,45.6,24.0,21.7；
HRMS(ESI)Calcd.For C27H24N2O2Br,[M+H]+487.1016.Found:487.1013.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIj所示化合物。
实施例11，制备式IIk结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000091
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIj所示化合物，两步产率62％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:158-159℃；
IR(KBr)ν3420,1686,1632,1448,1424,1230,1204cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.19(s,1H),7.83(d,J＝6.9Hz,2H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.46-7.36(m,5H),7.27-7.25(m,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.12-7.11(m,1H),5.18(s,1H),4.80(s,1H),3.85(t,J＝7.6Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)190.3,167.3,145.0,134.6,134.5,133.9,133.6,132.1,129.7,129.0,128.7,125.4,124.2,123.8,122.6,118.3,114.7,112.3,112.1,45.0,23.2；
HRMS(ESI)Calcd.For C26H21N2O2ClBr,[M+H]+507.0469.Found:507.0466.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIk所示化合物。
实施例12，制备式IIl结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000092
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIl所示化合物，两步产率70％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:133-135℃；
IR(KBr)ν3430,2942,1687,1633,1424,1232cm-1；
1H NMR(400MHz,ACETONE-D6,TMS)δ(ppm)9.95(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.56-7.49(m,4H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.18(m,2H),6.94-6.92(m,1H),5.37(s,1H),4.96(s,1H),3.86(t,J＝8.0Hz,2H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)191.2,167.7,145.6,136.0,135.1,134.8,132.6,130.2,130.1,129.7,128.7,128.2,123.9,123.86,123.80,118.8,115.4,111.9,111.5,45.6,24.0,21.6；
HRMS(ESI)Calcd.For C27H23N2O2BrNa,[M+Na]+509.0835.Found:509.0834.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIl所示化合物。
实施例13，制备式IIm结构式所示的化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000101
按照实施例1的所述的类似方法，制备式IIm所示化合物，两步产率77％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:143-144℃；
IR(KBr)ν3308,1683,1640,1626,1488,1218,1207cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.04(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(d,J＝6.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),5.20(s,1H),4.85(s,1H),3.87(t,J＝7.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)190.4,167.3,154.1,145.0,134.5,133.9,133.7,132.0,131.4,129.7,128.99,128.97,127.9,124.0,123.2,114.7,112.6,112.1,111.8,100.4,56.0,45.0,23.5；
HRMS(ESI)Calcd.For C27H24N2O3Br,[M+H]+503.0965.Found:503.0962.
由上可知，上述化合物结构正确，为式IIm所示化合物。
实施例14，制备式Ia结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000102
在反应管中加入Cu(OTf)2(7.23mg,0.02mmol)和式VII结构所示的Diph-pybox(13.1mg,0.025mmol)，置换为氩气保护后，再向体系中加入干燥的苯(2mL)。将体系加热至50℃反应2h，即得到手性催化剂Cu-Pybox络合物。
将式IIa结构所示的化合物烯酰胺(0.2mmol)溶于干燥的苯(2mL)，用注射器将溶液加入到上述制备得到的手性催化体系中，TLC监测反应直至原料消失，加入碳酸氢钠水溶液(5％,10mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩硅胶柱层析分离，用PE:EA＝2:1的洗脱剂淋洗，得到式Ia结构所示的化合物，产率86％。利用高效液相色谱AS-H柱对Ia结构所示化合物进行测试，结果显示Ia结构所示的化合物的对映选择性为97％。
该产物为白色固体；
熔点mp：150-152℃；
IR(KBr)ν3297,1679,1655,1445cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.45(s,1H),7.44-7.39(m,4H),7.34-7.23(m,8H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.03(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.16(d,J＝14.2Hz,1H),3.04-2.98(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.76-2.67(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.6,144.0,143.7,136.3,136.1,128.6,128.0,127.4,127.2,126.3,125.9,125.8,121.4,118.8,118.1,111.3,106.3,78.2,62.8,51.8,36.3,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N2O2,[M-H]+393.1608.Found:393.1602；
[α]D 25＝112.7°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ia所示化合物。
实施例15，制备式Ib结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000111
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ib所示的化合物，产率88％。用高效液相色谱AS-H柱对Ib结构所示化合物进行测试，结果显示Ib结构所示的化合物的对映选择性为98％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:161-162℃；
IR(KBr)ν3303,1682,1489,1446,1425,1396cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.46(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.25(m,3H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.05(s,1H),3.14(d,J＝14.2Hz,1H),3.04-2.97(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.70(d,J＝14.7Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.7,143.5,143.4,136.1,135.7,131.5,128.2,128.0,127.3,126.3,125.8,121.5,120.7,118.8,118.1,111.4,106.5,78.2,62.5,51.5,36.3,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H20N2O2Br,[M-H]+471.0713.Found:471.0705；
[α]D 25＝164.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ib所示化合物。
实施例16，制备式Ic结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000121
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ic所示的化合物，产率94％。用高效液相色谱AS-H柱对Ic结构所示化合物进行测试，结果显示Ic结构所示的化合物的对映选择性为97％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:165-167℃；
IR(KBr)ν3290,3053,2940,1653,1509,1446,1233cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.45(s,1H),7.44-7.39(m,4H),7.35-7.24(m,5H),7.17-7.11(m,3H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.05(d,J＝5.2Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.04-2.87(m,2H),2.75-2.68(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)(ppm)-115.12(d,J＝0.54Hz)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.7,161.2(d,J＝243Hz,1C),143.6,140.1,136.1(d,J＝4.8Hz,1C),128.1(d,J＝8.6Hz,1C),128.0,127.3,126.3,125.8,121.5,118.8,118.1,115.3(d,J＝21.9Hz,1C),111.3,106.4,78.2,62.4,51.7,36.2,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N2O2FNa,[M+Na]+435.1479.Found:435.1477；
[α]D 25＝109.3°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ic所示化合物。
实施例17，制备式Id结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000122
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Id所示的化合物，产率92％。用高效液相色谱AS-H柱对Id结构所示化合物进行测试，结果显示Id结构所示的化合物的对映选择性为97％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:161-163℃；
IR(KBr)ν3303,3053,2938,2851,1651,1492,1446,1432cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.17(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.38-7.29(m,4H),7.25-7.21(m,1H),7.19-7.14(m,3H),7.04-7.01(m,2H),4.46-4.41(m,1H),3.19-3.00(m,3H),2.97(d,J＝14.0Hz,1H),2.78-2.73(m,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)174.8,142.5,141.4,136.4,134.5,134.2,128.9,128.4,128.3,126.8,125.8,122.9,120.3,118.9,111.5,109.5,79.5,63.1,50.5,36.6,20.4；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N2O2ClNa,[M+Na]+451.1184.Found:451.1183；
[α]D 25＝144.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Id所示化合物。
实施例18，制备式Ie结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000131
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ie所示的化合物，产率71％。用高效液相色谱AS-H柱对Ie结构所示化合物进行测试，结果显示Ie结构所示的化合物的对映选择性为99％。
该化合物为黄色固体：
熔点mp:182-183℃；
IR(KBr)ν3304,3059,1683,1520,1350cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.59(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.40(m,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.15(s,1H),4.41-4.36(m,1H),3.20(d,J＝14.0Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.77-2.69(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.8,151.1,146.6,143.1,136.3,134.9,128.0,127.4,127.3,126.2,125.8,123.8,121.7,119.0,118.2,111.5,106.9,78.1,62.7,51.3,36.5,19.8；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H21N3O4Na,[M+Na]+462.1424.Found:462.1423；
[α]D 25＝64.7°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ie所示化合物。
实施例19，制备式If结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000132
按照实施例14的所述的类似方法，制备式If所示的化合物，产率86％。用高效液相色谱AS-H柱对If结构所示化合物进行测试，结果显示If结构所示的化合物的对映选择性为97％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:143-146℃；
IR(KBr)ν3301,1681,1661,1446,1418cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.50(s,1H),7.47-7.24(m,11H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.08(s,1H),4.35-4.32(m,1H),3.12(d,J＝13.8Hz,1H),3.07-3.00(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.76-2.70(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.3,146.2,143.0,135.9,135.2,130.6,130.1,128.5,127.7,127.1,125.9,125.6,124.6,121.6,121.3,118.6,117.9,111.1,106.3,77.8,62.1,51.2,36.0,19.6；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H20N2O2Br,[M-H]+473.0688.Found:473.0684；
[α]D 25＝115.3°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式If所示化合物。
实施例20，制备式Ig结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000141
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ig所示的化合物，产率83％。用高效液相色谱AS-H柱对Ig结构所示化合物进行测试，结果显示Ig结构所示的化合物的对映选择性为97％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:146-148℃；
IR(KBr)ν3331,3058,2937,2847,1655,1600,1492,1446,1262cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.45(s,1H),7.44-7.40(m,4H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.04-7.00(m,1H),7.89-7.78(m,3H),6.05(s,1H),5.76(s,1H),4.34-4.30(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.78-2.68(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.5,159.3,145.6,143.8,136.2,136.1,129.7,128.0,127.3,126.2,125.8,121.4,118.8,118.1,112.4,112.2,111.3,106.3,78.2,62.7,55.0,51.6,36.2,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C27H24N2O3Na,[M+Na]+447.1679.Found:447.1681；
[α]D 25＝80.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ig所示化合物。
实施例21，制备式Ih结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000151
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ih所示的化合物，产率90％。用高效液相色谱AS-H柱对Ih结构所示化合物进行测试，结果显示Ih结构所示的化合物的对映选择性为99％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:184-187℃；
IR(KBr)ν3322,1669,1451,1433,1395cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.47(s,1H),7.55-7.28(m,10H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.22(s,1H),4.32-4.29(m,1H),3.11(d,J＝14.2Hz,1H),3.07-3.00(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.74-2.68(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.0,145.8,143.0,136.1,135.5,131.5,130.31,130.26,128.7,128.2,126.2,125.0,121.5,121.4,120.8,118.9,118.2,111.4,106.4,77.7,62.5,51.0,36.4,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H19N2O2Br2,[M-H]+550.9793.Found:550.9788；
[α]D 25＝118.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ih所示化合物。
实施例22，制备式Ii结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000152
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ii所示的化合物，产率89％。用高效液相色谱AS-H柱对Ii结构所示化合物进行测试，结果显示Ii结构所示的化合物的对映选择性为97％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:286-288℃；
IR(KBr)ν3256,1678,1487,1442,1426,1395cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.46(s,1H),7.53(d,J＝6.9Hz,4H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.17(s,1H),4.30-4.27(m,1H),3.13(d,J＝14.2Hz,1H),3.02-2.96(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.72-2.66(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.3,143.2,142.8,136.1,135.5,131.5,130.9,128.3,128.2,126.3,121.5,120.8,120.6,118.9,118.2,111.4,106.5,77.9,62.6,51.1,36.4,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H19N2O2Br2,[M-H]+550.9793.Found:550.9788；
[α]D 25＝145.3°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ii所示化合物。
实施例23，制备式Ij结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000161
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ij所示的化合物，产率90％。用高效液相色谱AS-H柱对Ij结构所示化合物进行测试，结果显示Ij结构所示的化合物的对映选择性为93％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:272-274℃；
IR(KBr)ν3358,3271,1680,1441,1422cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.45(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(t,J＝6.6Hz,2H),7.26(t,J＝9.2Hz,4H),7.15-7.11(m,3H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),5.98(s,1H),4.32-4.27(m,1H),3.13(d,J＝14.2Hz,2H),3.01-2.96(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.68(d,J＝13.7Hz,2H),2.28(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.8,143.4,140.6,136.4,136.1,135.8,131.5,128.5,128.2,126.3,125.7,121.5,120.7,118.8,118.1,111.4,106.5,78.0,62.4,51.5,36.2,20.7,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C27H22N2O2Br,[M-H]+485.0870.Found:485.0863；
[α]D 25＝151.3°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ij所示化合物。
实施例24，制备式Ik结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000171
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Ik所示的化合物，产率86％。用高效液相色谱AS-H柱对Ik结构所示化合物进行测试，结果显示Ik结构所示的化合物的对映选择性为95％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:274-277℃；
IR(KBr)ν3364,3267,1686,1488,1446,1428,1397cm-1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)11.71(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.24(m,3H),7.15-7.12(m,1H),6.08(s,1H),4.30-4.26(m,1H),3.14(d,J＝14.2Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.71-2.66(m,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,TMS)δ(ppm)174.8,143.4,143.1,137.5,134.5,131.6,128.2,128.0,127.5,127.3,125.8,123.5,121.4,120.8,117.6,112.9,106.6,78.1,62.5,51.4,36.2,19.7；
HRMS(ESI)Calcd.for C26H19N2O2ClBr,[M-H]+507.0298.Found:507.0290；
[α]D 25＝124.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Ik所示化合物。
实施例25，制备式Il结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000172
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Il所示的化合物，产率88％。用高效液相色谱AS-H柱对Il结构所示化合物进行测试，结果显示Il结构所示的化合物的对映选择性为95％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:251-254℃；
IR(KBr)ν3406,3286,1710,1679,1440,1447,1412,1396cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)8.13(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.34-7.29(m,6H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),4.42-4.38(m,1H),3.13-2.97(m,3H),2.92(d,J＝14.2Hz,1H),2.72-2.67(m,1H),2.46(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)174.6,142.5,141.8,134.5,134.4,131.7,129.6,128.7,128.5,128.3,126.9,125.7,124.3,122.2,118.5,111.0,109.0,79.4,63.1,50.3,36.5,21.5,20.2；
HRMS(ESI)Calcd.for C27H22N2O2Br,[M-H]+487.0844.Found:487.0843；
[α]D 25＝138.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Il所示化合物。
实施例26，制备式Im结构式所示的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物
该反应式如下：
Figure BDA0002786864870000181
按照实施例14的所述的类似方法，制备式Im所示的化合物，产率86％。用高效液相色谱AS-H柱对Im结构所示化合物进行测试，结果显示Im结构所示的化合物的对映选择性为93％。
该化合物为白色固体：
熔点mp:165-167℃；
IR(KBr)ν3406,3310,1693,1677,1487,1436,1401,1217cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)11.29(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,2H),7.35-7.24(m,6H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.78-6.76(m,1H),6.05(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.76(s,3H),3.13(d,J＝13.8Hz,1H),3.03-2.95(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.70-2.63(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)174.7,153.4,143.5,143.4,136.3,131.5,131.1,128.2,128.0,127.3,126.6,125.8,120.7,112.0,111.4,106.3,100.2,78.2,62.6,55.4,51.5,36.3,19.9；
HRMS(ESI)Calcd.for C27H22N2O3Br,[M-H]+501.0819.Found:501.0812；
[α]D 25＝142.0°(c＝0.5,CHCl3)；
由上可知，上述化合物结构正确，为式Im所示化合物。
上面对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和发明要求保护的范围的情况下，还可做出很多形式，均属于本发明的保护之内。

Claims (8)

1.式I所示手性吲哚并吲哚里西啶类化合物，
Figure FDA0002786864860000011
所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；
R1选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基中的至少一种；
R2选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中取代基选自溴、甲基中的至少一种；
R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、氯、甲基、甲氧基。
2.权利要求1所述手性吲哚并吲哚里西啶类化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：在手性Diph-Pybox/Cu(OTf)2催化剂、溶剂的存在的条件下，式II结构通式所示化合物发生不对称分子内的亲核串联反应，反应完毕得到所述式I所示手性吲哚并吲哚里西啶类化合物；
Figure FDA0002786864860000012
其中，所述式II结构通式中，R1选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基中的至少一种；R2选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中取代基选自氢原子、溴、甲基中的至少一种；R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、氯、甲基、甲氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性催化剂Pybox/Cu(OTf)2复合物中的手性配体为式VII所示的手性Diph-pybox。
Figure FDA0002786864860000013
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：手性催化剂Diph-pybox/Cu(OTf)2络合物的用量为所述式II结构通式所示化合物的摩尔用量的20％。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：手性配体Diph-pybox与Cu(OTf)2需要提前反应活化2h形成具有催化活性的络合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：手性配体Diph-pybox与Cu(OTf)2反应活化中，手性配体Diph-pybox的用量为Cu(OTf)2的摩尔用量的125％。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述分子内的亲核串联反应步骤中，温度为0至80℃；时间为30分钟-48小时。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述分子内的亲核串联反应是在溶剂中进行的；
所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的至少一种。
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