FI81780C - Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. - Google Patents

Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. Download PDF

Info

Publication number
FI81780C
FI81780C FI840027A FI840027A FI81780C FI 81780 C FI81780 C FI 81780C FI 840027 A FI840027 A FI 840027A FI 840027 A FI840027 A FI 840027A FI 81780 C FI81780 C FI 81780C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acetyl
cyano
Prior art date
Application number
FI840027A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840027A0 (fi
FI840027A (fi
FI81780B (fi
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI840027A0 publication Critical patent/FI840027A0/fi
Publication of FI840027A publication Critical patent/FI840027A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81780B publication Critical patent/FI81780B/fi
Publication of FI81780C publication Critical patent/FI81780C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/10Mercury compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Description

1 81780
Disubstituoituja proliinijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö
Keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joilla on kaava 5 (I) R2 n^~cn I 3
10 C0R
jossa R1 ja R2 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-6 C-atomia tai muodostavat yhdessä ketjun -(CH2)n-, jossa n on kokonaisluku 3-6, ja R3 on haarautumaton tai haarautu-15 nut 1-5 C-atomia sisältävä 1 alkyyli, lukuunottamatta yhdisteitä l-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,7aB-oktahydroindo-li, N-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,6aB-oktahydrosyklopenta-[b]pyrroli ja N-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,8aB-dekahydrosyk-lohepta[b]pyrroli.
20 FI-patenttihakemus 824474 koskee mm. yhdisteitä 1- asetyyli-2-syaani-2B,3aB,7aB-oktahydroindoli, N-asetyyli-. . 2-syaani-2B,3aB,6aB-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli ja N- asetyyli-2-syaani-2B,3aB,8aB-dekahydrosyklohepta[b]pyrro- li. Nyt on keksitty uusia disubstituoituja proliinijohdan-25 naisia, jotka ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa lääkeaineita kuten angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE:n) inhibiittoreita.
On tunnettua, että disubstituoituja proliinijohdannaisia voidaan valmistaa erilaisilla klassisilla aminohap-30 posynteesimenetelmillä. A.B. Mauger ja B. Witkop [Chem.
Rev. 66 (1966) 47] julkaisseet katsauksen tunnetuista tätä alaa koskevista töistä. Julkaisussa kuvatuissa menetel-. . missä yhdisteet saadaan useimmiten kompleksisina isomeeri- seoksina. Koska tiettyjä 4,5-disubstitoituja isomeerejä, 35 joita tarvittiin lähtöaineina jatkosynteesejä varten, voi- 2 81 780 tiin saada huonosti tai ei ylipäänsä ollenkaan tunnetuin menetelmin ja niitä seuraavin isomeerierotuksin, oli tarve etsiä uusia, tällaisiin isomeereihin johtavia synteesi-teitä.
5 Keksinnön mukaiset proliinijohdannaiset, joilla on kaava I, ovat tällaisen synteesitien arvokkaita välituotteita. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 ja R2 yhdessä muodostavat edellä mainitun ketjun ja ovat toisiinsa nähden trans-konfiguraatiossa. 10 Elleivät R1 ja R2 ole liittyneet toisiinsa ketjulla, niin ne voivat olla toisiinsa ja CN-ryhmään nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diaste-reomeerisinä muotoina Ia-d, joiden suhteelliset kon-15 figuraatiot voidaan esittää seuraavilla kaavoilla:
H H
20 COR3 H COR3 (Ia) (Ib) 2β,4α,5a-muoto 2β,4β,5B-muoto
H 2 H
25 r2"I—, R —v
COR3 C0R
(Ie) (Id) 30 2S,4a,5B-muoto 2β,4β,5a-muoto
Merkintä "a" tarkoittaa että kyseisessä asemassa oleva substituentti on viisirenkaan tason alapuolella, 35 merkintä "β" että se on tämän tason yläpuolella. Jos R1 ja
II
3 81780
Rz ovat sitoutuneet toisiinsa, numerointi muuttuu vastaten bisyklisten rengassysteemien numerointia koskevia sopimuksia.
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1, R2 ja R3 ovat samat kuin edellä; tälle menetelmälle on tunnusomaista, että organo-elohopeayhdiste, jolla on kaava (II)
R2 v^^^Hg-X
10 (II) R1 --— NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on 15 halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, pseudohalogeeni tai ase-taatti, reagoimaan 2-klooriakryylinitriilin ja natriumboorihydridin tai kaliumboorihydridin kanssa yhdisteeksi, jolla on kaava lii: 20 Cl R2\ ^CH. -CH / \
CN
JL (III) 25 R ^ NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämä syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan emäksen kanssa aproottisessa liuottimessa 30 mahdollisesti lisäten faasinsiirtokatalyyttiä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio saatetaan tapahtumaan alkoholiliuottimessa, edullisesti etanolissa, yksi - viisitoistakertaisen, edullisesti kolme - kahdek-sankertaisen ylimäärän kanssa 2-klooriakryylinitriiliä 35 -20°C - 60 °C:ssa, edullisesti 0°C - 30 °C:ssa.
4 81780
Kaavan III mukaisen yhdisteen syklisoinnissa käytetään emäksenä edullisesti natriumhydridiä. Aproottisena liuottimena voi olla dipolaarinen liuotin, kuten dimetyy-lisulfoksidi tai dimetyyliformamidi. Kun emäksenä käyte-5 tään kaliumkarbonaattia tai kaliumhydroksidia, on aproottisena liuottimena edullisesti esimerkiksi asetonitriili ja reaktioseokseen lisätään faasinsiirtokatalyyttiä, edullisesti trietyylibentsyyliammoniumkloridia. Reaktioläm-pötila syklisoinnissa on -20 °C - 80 °C:ssa, edullisesti 10 0 °C - 40 °C:ssa.
Keksintö käsittää myös edellä märitellyt kaavan III mukaiset yhdisteet.
Edelleen keksinnön kohteena on edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö menetelmässä yhdis-15 teiden valmistamiseksi, joilla on kaavan (IV) ,Ή
20 H
jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste. Tällöin kaavan I mukainen yhdiste muutetaan vahvan hapon, edullisesti mineraalihapon, kuten 25 kloorivetyhapon tai bromivetyhapon, läsnäollessa vesipitoisessa liuoksessa 20 °C - 160 °C:ssa, edullisesti 70 °C - 120 °C, kaavan IV mukaiseksi aminohapoksi.
Saadut isomeeriseokset voidaan erottaa isomeereiksi eri menetelmävaiheissa (kaavojen III, I ja IV mukaiset 30 yhdisteet) sinänsä tunnetuin erotusmenetelmin, kuten esimerkiksi jakokiteyttämällä tai pylväskromatografiällä.
Lähtöaineet kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ovat tunnettuja julkaisuista J. Prakt. Chem. 311 (1969) 737 sekä Org. Chem. 41 (1976) 192; niitä saadaan 35 elohopeasuolan ja nitriilin additioreaktioissa kaavan (V) 5 81780 R^CH-CH-R2 (V) mukaisen olefiinin kaksoissidoksen kanssa, jolloin R1 ja R2 5 kaavassa V tarkoittavat samaa kuin edellä. Näiden kahden komponentin liittyminen kaksoissidokseen tapahtuu vastakkaisilta puolilta. Tästä seuraa, että lähdettäessä cis-disubstituoiduista olefiineista, joilla on kaava Va: R1 R2 (Va) saadaan trans-disubstitoituja yhdisteitä, joilla on kaava 15 IVa: V\ r1'^s^N^SsCOOH (IVa)
H
20 koska keksinnön mukaisen menetelmän vaiheet päättyvät konfiguraation saantiin kulloisillakin hiiliatomeilla. Analogisesti saadaan trans-disubstituoiduista olefiineista, joilla on kaava Vb: 25
R1 H
X
H R2 (Vb) 30 cis-disubstitoituja yhdisteitä, joilla on kaava IVb: 35 ^^N/^COOH (IVb)
H
6 81780 Lähdettäessä syklo-olefiineista, joilla on kaava (Via) r"\ 5 l<CH2>m <VIa> jolloin m on luku väliltä 1-4, saadaan bisyklisiä yhdisteitä, joilla on kaava (VII) 10 (CH2) irj ) C00R (VII)
H
15 joiden renkaat ovat liittyneet toisiinsa trans-kon-figuraatiossa.
Kaavojen I ja IV mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa farmaseuttisia aineita, erityisesti angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) inhi-20 biittoreita. Tämän tyyppisiä yhdisteitä tunnetaan esimerkiksi eurooppalaisesta patentista EP-A 50 800 tai ne ovat myös saksalaisen patenttihakemuksen P 31 51 690,4 kohteena. Tällaisia ACE-inhibiittoreita ovat esimerkiksi substituoidut asyylijohdannaiset, joilla on kaava (VIII) 25
ZchJt^I 1 —COOH (VIII)
Asyyli 30 jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä ja asyyli on esim. ryhmän, jolla on kaava (IX) * * y · -co-ch-nh-ch-ch9-c-x’ (IX) 1 4 1 5^ 1 35 R C02R Z' li 7 81780 jossa R4 on vety, (C1-C6)-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla, (C1-C4 )-asyyliaminolla tai bentsoyy-liaminolla, (C2-C6)-alkenyyli, (C5-C9)-sykloalkyyli, (C5-C9)-sykloalkenyyli, (C5-C7 )-sykloalkyyli-(C^-C^)-alkyyli, 5 aryyli tai osittain hydrattu aryyli, joka voi olla substituoitu (C1-C2)-alkyylillä, (0α-02)-alkoksilla tai halogeenilla, aryyli (Cx-C4)-alkyyli, jonka aryyliosa voi olla substituoitu kuten edellä määriteltiin, mono-tai bi-syk-linen heterosyklinen ryhmä, jossa on 5 - 7 tai 8-10 ren-10 gasatomia, joista yksi tai kaksi rengasatomia on rikki-tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia on typ-piatomeja, tai luonnossa esiintyvän aminohapon sivuketju, R5 on vety, (Cj-C6)-alkyyli, (C2-C6)-alkenyyli tai aryyli-(Cx~C4 ) -alkyyli, 15 Y' on vety tai hydroksi ja Z' on vety tai Y' ja Z' yhdessä merkitsevät happea X' on (C^-Cg)-alkyyli, (C2-C6)-alkenyyli, (C5-C9)-syk loalkyyli, aryyli, joka voi olla mono-, di- tai trisubsti-20 tuoitu (Cj-C4)-alkyylillä, (CL-C4)alkoksilla, hydroksilla, halogeenilla, nitrolla, aminolla (C1-C4)-alkyyliaminolla, di-iCj-^ )-alkyyli-aminolla tai metyleenidioksilla, tai indol-3-yyli, sekä niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja.
25 Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-asyloimalla edellä määriteltyjen kaavan IV mukaisten yhdisteiden estereitä yhdisteillä, joilla on kaava asyy-li-OH, jossa asyyli tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen lohkaisemalla esteriryhmä ja mahdollisesti R5 hyd-30 rogenolyyttisesti, happamesti tai emäksisesti.
Kaavan asyyli-OH mukaisten yhdisteiden kondensaatio kaavan IV mukaisten yhdisteiden estereiden kanssa tapahtuu edullisesti peptidikemian tunnettujen menetelmin mukaisesti. Erityisen edullisia ovat menetelmät, jotka tar-35 jovat riittävän suojan rasemoitumista vastaan, kuten 8 81780 esim. DCC/HOBt-menetelmä tai saksalaisessa hakemus-julkaisussa DE 29 01 843 kuvattu alkaanifosfonihappo- anhydridimenetelmä.
Yleisen kaavan VIII mukaisilla yhdisteillä on kauan 5 kestävä, voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Ne imeytyvät hyvin suun kautta antamisen jälkeen ja niitä voidaan käyttää eri syistä syntyneen korkean verenpaineen torjuntaan ja käyttää sinänsä tai yhdessä muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai diureet-10 tisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa. Käyttö voi tapahtua laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta, suun kautta antamisen ollessa edullinen. Annostus suun kautta annettaessa on 0,01 - 10 mg/kg päivässä, edullisesti 0,05 - 1,5 mg/kg päivässä, erityisesti 0,05 - 0,5 mg/kg 15 päivässä.
US-patenttijulkaisussa 4 350 704 on kuvattu menetelmä, jolla voidaan valmistaa cis,endo-oktahydroindoli- 2-karboksyylihappoa. Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla on kaava I, saadaan kuitenkin myös muita 20 kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 voivat esiintyä myös trans-konfiguraatiossa. Kaavan IV mukaisista yhdisteistä saadaan kaavan VIII mukaista ACE-inhibiittoria hyvin saannoin. Julkaisussa ei ole kuvattu keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I, eikä liioin kek-25 sinnön mukaista menetelmää, jolla päästään kaavan III mu kaisten yhdisteiden spesifisiin isomeereihin.
EP-julkaisussa 50850 on kuvattu välituotteina käyttökelpoisia indolijohdannaisia, joita ei kuitenkaan voida valmistaa tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla 30 on kaava I. Tästäkään julkaisusta ei ilmene keksinnön mukainen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Annosta voidaan vaikeissa tapauksissa myös korottaa, koska tähän asti ei ole huomattu myrkyllisiä ominai-35 suuksia. Annoksen pienentäminen on myös mahdollista ja
II
9 81780 tehdään ennenkaikkea silloin, kun samanaikaisesti annetaan diureettisia aineita. Laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti annettaessa tulisi yksittäisannoksen olla 0,1 - 250 pg/kg päivässä.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2β,3aa,7afi-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo a) trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-sykloheksyyli
Suspensioon, jossa on 65 g (0,2 moolia) eloho- 10 pea(II)nitraattia 150 mlrssa asetonitriiliä, lisätään ti-poittain 0 °C:ssa 20 minuutin aikana 20 ml (0,2 moolia) syklohekseeniä 50 ml:ssa asetonitriiliä. Kun seos on ollut tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se kaadetaan keltainen liuos seokseen, jossa on 100 ml kyllästettyä keittosuo-15 laliuosta ja 500 ml vettä, saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 75 g värittömiä kiteitä, sulamispiste 200 - 201 °C.
b) trans-l-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyyli)- sykloheksaani 20 31 g trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-syklohek- saania suspendoidaan 250 ml:aan 95-%:ista etanolia; lisätään 187 ml (4 ekvivalenttia) 2-klooriakryylinitriiliä. Jäissä jäähdyttäen lisätään liuos, jossa on 3 g natrium-boorihydridiä 50 ml:ssa etanolia, niin nopeasti kuin mah-25 dollista. Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen poistetaan erottunut alkuaine-elohopea imu-suodattamalla piimaalla, pestään hyvin etanolilla ja haihdutetaan suodos. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään boorihappoesterin hajottamiseksi kolme kertaa IN 30 NaOH:lla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Saadaan 13 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
c) l-asetyyli-2-syaani-trans-oktrahydroindoli 3,2 g trans-l-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyy-li)sykloheksaania liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia 35 ja lisätään tipoittain 0 °C:ssa suspensioon, jossa on 10 81 780 0,7 g natriumhydridiä (50-%:ista öljyssä, pesty kolme kertaa heksaanilla) 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun seos on ollut tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se kaadetaan veteen, tehdään happameksi 5 N kloorivetyhapolla ja uutetaan 5 metyleenikloridilla. Uute pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote sisältää seoksen, jossa on 18,5 osaa 26,3aa,7a6-isomeeriä ja 1 osa 26,3a6,7aa-isomeeriä. Hierrettäessä di-isopropyy-lieetterillä kiteytyy 0,7 g 26,3aa,7a6-isomeeriä. Emä-10 liuoksen kromatografia piihappogeelillä etikkaesteri/syk-loheksaani (2:1) eluenttina antaa vielä 0,2 g 28,3aa,7a6-isomeeriä ja 45 mg 26,3a6,7aa-isomeeriä.
Fysikaaliset arvot: 26,3aa,7a6-isomeeri:
15 sulamispiste 110 - 113 °C
lH-NMR-arvot (270 MHz, DMS0-d6, 100 °C): δ = 4,90 (d, J = 5Hz, 1H), 3,05 (dt, Jx = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 2,60 (d, 1H); 2,17 (d, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,95 (br, d, 1H): 1,85- 1,6 (m, 4H); 1,4-1,0 (m, 4H) ppm.MS (m/e): 192 (M* 32 %): 20 150 (M-CH2=C=0, 59 %); 149 (18 %), 139 (14 %) 107 (100 %); 95 (15 %); 43 (39 %).
26,3a6,7aa-isomeeri: öljy lH-NMR-arvot (270 MHz, DMS0-D6, 100eC): δ = 4,66 (t, J = 25 5Hz, 1H); 3,10-3,0 (m, 1H); 2,75-2,6 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,0-1,4 (m, 5H); 1,4-1,2 (m, 4H) ppm.
d) 26,3aa,7a6-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo 2,8 g 26,3aa,7a6-l-asetyyli-2-syaani-oktahydroin-dolia keitetään 30 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa palau-30 tusjäähdyttäen 4 tuntia, haihdutetaan kuiviin, kootaan veteen, säädetään pH heikosti emäksisellä ioninvaihtajalla (Amberlite® ira 93, OH-muoto) arvoon 4,7, suodatetaan, haihdutetaan, kootaan etanoliin ja saostetaan asetonilla. Imusuodattaminen ja kuivaaminen antaa 1,9 g otsikkoyhdis-35 tettä, jonka sulamipiste on 286 - 288 °C (hajoaa).
Il il 81780 ΙΗ-NMR-arvot (D20, 270 MHz): 6 = 4,15 (d, J = 5Hz, 1H) ; 2,88 (dd, Jx = 12 Hz, J2 = 3,8 Hz, 1H); 2,55 (mc, 1H) ; 2,3-1,1 (m, 10H) ppm.
Esimerkki 2 5 28,3aa,7a8-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karbok- syylihappo a) trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-syklopentaani Suspensioon, jossa on 38, 3 g elohopea(II)nitraat- tia 80 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 10 10 ml syklopenteeniä 30 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta pi detään tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 60 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta ja 250 ml vettä, imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 26 g otsikkoyhdistettä am-15 rofisena jauheena.
b) trans-1-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyyli ) -syklopentaani 16,1 g trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-syklopen-taania suspensoidaan 200 ml:aan etanolia. Lisätään 10,7 ml 20 2-klooriakryylinitriiliä ja sen jälkeen niin nopeasti kuin mahdollista ja jäissä jäähdyttäen 1,7 g natriumboorihyd-ridiä 40 ml:ssa etanolia. Seosta pidetään tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen imusuodatetaan piimaalla. Haihdutetaan, kootaan metyleenikloridiin, pestään kahdesti 25 IN NaOH:lla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute taan. Kromatografia piihappogeelillä (eluenttina etikkaes-teri) antaa 2,2 g kiteistä tuotetta, sp. 114 - 117 °C. ΧΗ-NMR-arvot (CDC13); δ = 5,4 (br, s, 1H); 4,67 (t, J = 7Hz, 1H); 3,95 (mc, 1H); 2,6-1,0 (m, 9H); 1,97 (s, 3H) ppm MS 30 (m/e); 214 (M*, 8 %); 179 (10 %); 140 (20 %); 137 (35 %); 98 (48 %); 60 (78 %); 56 (100 %), 43 (68 %).
c) l-asetyyli-2-syaani-trans-oktahydrosyklopen-ta[b]pyrroli 0,75 g trans-l-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyy-35 li)syklopentaania liuotetaan 20 ml:aan DMF, lisätään 12 81 780 200 mg:aan natriumhydridiä (50-%:sta öljyssä, pesty kahdesti heksaanilla) ja sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan IN kloorivetyhappoon ja sen jälkeen uutetaan metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faa-5 si neljästi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromato-grafialla piihappogeelillä eluenttina etikkaesteri/syk-loheksaani (2:1) saadaan 0,12 g 23,3aB,6aa-isomeeriä öljynä ja 0,45 g 23,3aa,6a3-isomeeriä värittöminä kiteinä, joiden sulamipiste on 115 - 117 °C.
10 1H-NMR-arvot (CDC13); 6 = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,33 (dt, JL = 1 1Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 2,9-1,0 (m, 9H); 2,07 (s, 3H) ppm.
d) 23,3aa,6aS-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-kar-boksyy1ihappo 15 0,45 g 23,3aa,6aB-l-asetyyli-2-syaani-oktahydrosyk- lopenta[b]pyrrolia kuumennetana palautusjäähdyttäen 5 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa 3 tuntia, haihdutetaan kuiviin, kootaan veteen, säädetään pH heikosti emäksisellä ioninvaihtaj alla (Amberlite® ira 93, OH-muoto) arvoon 6, 20 suodatetaan, haihdutetaan ja kiteytetään etanoli/eetteril-lä. Saanto: 0,26 g Sulamipiste: yli 250 °C (hajoaa).
1H-NMR-arvot (D20): δ = 4,5 (t, 1H); 3,6-3,0 (m, 1H); 2,6- 1,0 (m, 9H)ppm. MS (m/e); 155 (M*, 1 %); 154 (M*-H, 3 %), 25 110 (M*-COOH, 100 %); 67 (24 %).
Esimerkki 3 l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dietyyli-pyrrolidiini a) Erytro-3-asetamidi-4-kloorimerkuri-heksaani 39 g elohopea(II)-nitraattia suspendoidaan 50 30 ml:aan asetonitriiliä ja 0 °C:ssa lisätään tipoittain 10 g trans-3-hekseeniä 20 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta pidetään 45 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan 500 ml:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Otsikkoyhdiste erottuu ensin öljymäisenä ja se kiteytyy 35 lyhyen ajan kuluttua. Sp.
Saanto 41,5 g.
li 13 81 780 b) 2-kloori-treo-5-asetamidi-4-etyyli-hep-taaninitriili 15 g erytro-3-asetamidi-4-kloorimerkuri-heksaania ja 9,6 ml 2-klooriakryylinitriiliä liuotetaan 250 ml:aan 5 etanolia. Jäissä jäähdyttäen lisätään 1,52 g natrium- boorihydridiä nopeasti. 45 minuutin kuluttua imu-suodatetaan muodostunut alkuaine-elohopea piimään läpi, suodos haihdutetaan, kootaan metyleenikloridiin, pestään kolme kertaa 1 N NaOH:lla, kuivataan magnesiumsulfaatilla 10 ja haihdutetaan. Saadaan 6,6 g 1:1-isomeeriseosta 2-asemassa.
c) l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dietyyli-pyrrolidii-ni 6,6 g 2-kloori-treo-5-asetamidi-4-etyyli-heptaani-15 nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään tipoittain 0 °C:ssa 1,7 g:aan natriumhydridiä (50-%:inen öljyssä, pesty kaksi kertaa heksaanilla). Seosta pidetään 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan 1 N kloorivetyhappoon ja uutetaan 20 kahdesti metyleenikloridilla. Organinen faasi pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,6 g ruskeata öljyä, josta pylväskromatografiällä piihap-pogeelillä eluenttina etikkaesteri/sykloheksaani (2:1) eristetään otsikkoyhdisteen molemmat isomeerit.
25 Isomeeri 1 (1,63 g) 2β,α4Β,a5S-muoto; Rf-arvo (etikkaesteri/sykloheksaani 4:1) 0,5; öljy; 1H-NMR-arvot: 5,0-4,4 (m, 1H); 4,0-3,3 (m, 1H); 2,6-0,7 (m, 13 H), 2,15 + 2,12 (2s, 3H)ppm.
30 MS (m/e): 194 (M*, 8 %), 165 (M*-C2H5, 4 %): 123 (M*-CH3CO-C2H5, 100 %); 43 (17 %).
Isomeeri 2 (1,62 g) 2B,4a,a5a-muoto: Rf-arvo (etikkaesteri/sykloheksaani 4:1) 0,43, F. 144 - 149 eC: ^-NMR-arvot: 5,8-5,4 (m, 1H), 4,3-35 3,9 (m, 1H); 3,0-2,5 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 2,2-1,1 (m, 14 81 780 6H); 1,08+0,97 (2t, 6H)ppm: MS (M/e); 194 (M*, 8 %): 165 (M+-C2H5, 4 %), 123 (M*-CH3CO-C2H5, 100 %); 43 (14 %). Esimerkki 4 2β,43,5fl-dietyyliproliini 5 1,63 g 2β,4β,5B-l-asetyyli-2-syaani-4,5-dietyyli- pyrrolidiiniä (esimerkki 3c, isomeeri 1) kuumennetaan palautus jäähdyttäen 20 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa 2,5 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen säädetään pH Amber-lite IRA 93:11a (0H‘-muoto) arvoon 6, suodatetaan, haih-10 dutetaan, kootaan etanoli/asetoniin ja imusuodatetaan.
Puhdistaminen tapahtuu kromatografiällä piihappogeelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoli/jääetik-ka/vettä (10:3:1:1). Saadaan 1,05 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 230 - 235 °C (hajoaa).
15 1H-NMR-arvot (D20): δ = 4,1 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,25 (dt, J2 = 7Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 2,9-1,0 (m, 7H); 1,0 (t, J = 7Hz, 6H.)ppm.
MS (m/e): 171 (M*, 2 %); 142 (M*-C2H5, 100 %); 126 (M*-COOH, 74 %); 115 (12 %); 96 (30 %), 83 (10 %), 69 (33 %); 20 55 (19 %).
Esimerkki 5 2β,4α,5a-dietyyliproliini 1,63 g 2β,4α,5a-asetyyli-2-syaani-4,5-dietyylipyr-rolidiiniä (esimerkki 3c, isomeeri 2) saatetaan reagoimaan 25 20 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa esimerkissä 4 kuvattua menetelmää vastaavasti. Saadaan 0,72 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 158 - 162 °C.
XH-NMR-arvot (D20): δ = 4,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 3,68 (q, J = 6Hz, 1H); 2,5-1,1 (m, 7H); 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) ppm.
30 MS (m/e): 171 (M*. 1 %): 142 (M*-C2H5) 100 %); 126 (M*-C02H, 96 %), 115 (19 %), 96 (33 %); 83 (11 %); 69 (36 %), 55 (22 %)·
Esimerkki 6 l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dimetyyli-pyrrolidiini 35 Valmistettu trans-2-buteenista analogisesti esimer-
II
15 81 780 kissä 3a-c kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 7 4.5- cis-dimetyyliproliini
Valmistettu l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dimetyyli-5 pyrrolidiinistä analalogisesti esimerkissä 4 kuvatun menettelytavan kanssa.
Esimerkki 8 l-asetyyli-2-syaani-4/5-trans-dimetyyli-pyrroli-diini 10 Valmistettu cis-2-buteenista analogisesti esimer kissä 3a-c kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 9 4.5- trans-dimetyyliproliini
Valmistettu l-asetyyli-2-syaani-4,5-trans-dime-15 tyylipyrrolidiinistä analogisesti esimerkissä 4 kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 10 28,3aa,8a8-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karbok-syylihappo 20 Valmistettu syklohepteenistä analogisesti esimer kissä la-d kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 11 28,3aa,9a8-dekahydrosyklo-okta[b]pyrroli-2-karbok-syylihappo 25 Valmistettu syklo-okteenista analogisesti esimer kissä la-d kuvattujen menettelytapojen kanssa.

Claims (5)

16 81780
1. Disubstituoidut proliinijohdannaiset, joilla on kaava (I) 5 R2 Λ, (I) I 3 CORJ 10 jossa R1 ja R2 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-6 C-atomia, tai muodostavat yhdessä ketjun -(CH2)n-, jossa 15 n on kokonaisluku 3 - 6, ja R3 on haarautumaton tai haarautunut 1-5 C-atomia sisältävä alkyyli, lukuunottamatta yhdisteitä l-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,7aS-oktahydroin-doli, N-asetyyli-2-syaani-2B,3aS,6aS-oktahydrosyklopen-ta[b]pyrroli ja N-asetyyli-2-syaani-26,3aB,8a6-dekahydro-20 syklohepta[b]pyrroli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), tunnettu siitä, että R1 ja R2 muodostavat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn ketjun ja ovat toisiinsa nähden trans-konfiguraatiossa.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis teen valmistamiseksi, jolla on kaava (I), tunnettu siitä, että organo-elohopeayhdiste, jolla on kaava (II) R2N^^^^Hg-X 30 (II) R1·'·^'"'"''·^ NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja X on halogeeni, pseudohalogeeni tai asetaat-35 ti, saatetaan reagoimaan 2-klooriakryylinitriilin ja nat- II 17 81780 riumboorihydridin tai kaliumboorihydridin kanssa yhdisteeksi, jolla on kaava (III) Cl R2 CH2-CH^^
5 CN (III) NH-CO-R3 10 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja tämä syklisoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan emäksen kanssa approottisessa liuottimessa mahdollisesti lisäten faasin-siirtokatalyyttiä.
4. Yhdiste, jolla on kaava (III) C1 r2 ch2-ch; Ny/ CN (III) 20 R1^""^ NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen, kaavan (I) mu kaisen yhdisteen käyttö yhdisteen valmistukseen, jolla on kaava (IV) » rx^\nX^cooh l H jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimukses-35 sa 1. 18 81 780
FI840027A 1983-01-07 1984-01-05 Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. FI81780C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3300316 1983-01-07
DE19833300316 DE3300316A1 (de) 1983-01-07 1983-01-07 Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840027A0 FI840027A0 (fi) 1984-01-05
FI840027A FI840027A (fi) 1984-07-08
FI81780B FI81780B (fi) 1990-08-31
FI81780C true FI81780C (fi) 1990-12-10

Family

ID=6187824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840027A FI81780C (fi) 1983-01-07 1984-01-05 Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4684662A (fi)
EP (1) EP0115639B1 (fi)
JP (3) JPS59144755A (fi)
KR (1) KR900007216B1 (fi)
AT (1) ATE25677T1 (fi)
AU (1) AU575306B2 (fi)
CA (1) CA1220213A (fi)
DE (2) DE3300316A1 (fi)
DK (2) DK171641B1 (fi)
ES (2) ES528703A0 (fi)
FI (1) FI81780C (fi)
GR (1) GR79462B (fi)
HU (1) HU190541B (fi)
IE (1) IE56520B1 (fi)
IL (1) IL70618A (fi)
MA (1) MA19996A1 (fi)
NO (1) NO165921C (fi)
NZ (1) NZ206733A (fi)
PH (1) PH19979A (fi)
PT (1) PT77924B (fi)
ZA (1) ZA84113B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
WO2006050533A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE315190C (fi) *
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3151690A1 (de) * 1981-12-29 1983-07-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"

Also Published As

Publication number Publication date
ES8407471A1 (es) 1984-09-16
FI840027A0 (fi) 1984-01-05
FI840027A (fi) 1984-07-08
PT77924A (de) 1984-02-01
KR900007216B1 (ko) 1990-10-05
NO165921C (no) 1991-05-02
JPH0578312A (ja) 1993-03-30
ZA84113B (en) 1984-08-29
ES8500900A1 (es) 1984-11-01
PT77924B (de) 1986-05-30
DE3300316A1 (de) 1984-07-12
JPH0570423A (ja) 1993-03-23
ES530311A0 (es) 1984-11-01
DE3369980D1 (en) 1987-04-09
DK6384D0 (da) 1984-01-06
MA19996A1 (fr) 1984-10-01
AU575306B2 (en) 1988-07-28
CA1220213A (en) 1987-04-07
GR79462B (fi) 1984-10-30
JPH0610190B2 (ja) 1994-02-09
IE56520B1 (en) 1991-08-28
EP0115639A1 (de) 1984-08-15
JPH0583541B2 (fi) 1993-11-26
ATE25677T1 (de) 1987-03-15
IE840023L (en) 1984-07-07
EP0115639B1 (de) 1987-03-04
AU2314684A (en) 1984-07-12
KR840007583A (ko) 1984-12-08
FI81780B (fi) 1990-08-31
NO840048L (no) 1984-07-09
DK33196A (da) 1996-03-21
US4684662A (en) 1987-08-04
IL70618A (en) 1987-10-30
DK171642B1 (da) 1997-03-03
NO165921B (no) 1991-01-21
JPS59144755A (ja) 1984-08-18
JPH056542B2 (fi) 1993-01-26
DK6384A (da) 1984-07-08
DK171641B1 (da) 1997-03-03
PH19979A (en) 1986-08-26
HU190541B (en) 1986-09-29
IL70618A0 (en) 1984-04-30
ES528703A0 (es) 1984-09-16
NZ206733A (en) 1988-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81780C (fi) Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning.
FI94627C (fi) Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
FI70886B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin
DK173730B1 (da) Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden
SK14572002A3 (sk) Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu
FI62094B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyratzinderivat
CA3167335A1 (en) A compound for use in the treatment of tissue damage
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
JP3848382B2 (ja) 2−ペルフルオロアルキル−3−オキサゾリン−5−オンの製造のための方法
AU714805B2 (en) New bisimide compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI108134B (fi) Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi
KR0140134B1 (ko) 피롤리진 유도체의 제조방법
CA1235128A (en) Disubstituted proline derivatives, a process for their preparation and their use
FI80675B (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
Dubey et al. Synthesis of 1-alkyl/aralkyl-2-(1-arylsulfonylalkyl) benzimidazoles under PTC conditions
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
JP2009536938A (ja) Ace阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用
Ziganshina et al. 4, 4'-Diaminodiphenyl sulfone, a substituted troger base, and its functionalization by the amino group
CZ2015667A3 (cs) Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití
IE55092B1 (en) New bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
JP2010522145A (ja) 活性化ラクタムの渡環転位

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH