FI81780C - Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. - Google Patents
Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81780C FI81780C FI840027A FI840027A FI81780C FI 81780 C FI81780 C FI 81780C FI 840027 A FI840027 A FI 840027A FI 840027 A FI840027 A FI 840027A FI 81780 C FI81780 C FI 81780C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acetyl
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/10—Mercury compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
1 81780
Disubstituoituja proliinijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö
Keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joilla on kaava 5 (I) R2 n^~cn I 3
10 C0R
jossa R1 ja R2 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-6 C-atomia tai muodostavat yhdessä ketjun -(CH2)n-, jossa n on kokonaisluku 3-6, ja R3 on haarautumaton tai haarautu-15 nut 1-5 C-atomia sisältävä 1 alkyyli, lukuunottamatta yhdisteitä l-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,7aB-oktahydroindo-li, N-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,6aB-oktahydrosyklopenta-[b]pyrroli ja N-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,8aB-dekahydrosyk-lohepta[b]pyrroli.
20 FI-patenttihakemus 824474 koskee mm. yhdisteitä 1- asetyyli-2-syaani-2B,3aB,7aB-oktahydroindoli, N-asetyyli-. . 2-syaani-2B,3aB,6aB-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli ja N- asetyyli-2-syaani-2B,3aB,8aB-dekahydrosyklohepta[b]pyrro- li. Nyt on keksitty uusia disubstituoituja proliinijohdan-25 naisia, jotka ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa lääkeaineita kuten angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE:n) inhibiittoreita.
On tunnettua, että disubstituoituja proliinijohdannaisia voidaan valmistaa erilaisilla klassisilla aminohap-30 posynteesimenetelmillä. A.B. Mauger ja B. Witkop [Chem.
Rev. 66 (1966) 47] julkaisseet katsauksen tunnetuista tätä alaa koskevista töistä. Julkaisussa kuvatuissa menetel-. . missä yhdisteet saadaan useimmiten kompleksisina isomeeri- seoksina. Koska tiettyjä 4,5-disubstitoituja isomeerejä, 35 joita tarvittiin lähtöaineina jatkosynteesejä varten, voi- 2 81 780 tiin saada huonosti tai ei ylipäänsä ollenkaan tunnetuin menetelmin ja niitä seuraavin isomeerierotuksin, oli tarve etsiä uusia, tällaisiin isomeereihin johtavia synteesi-teitä.
5 Keksinnön mukaiset proliinijohdannaiset, joilla on kaava I, ovat tällaisen synteesitien arvokkaita välituotteita. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 ja R2 yhdessä muodostavat edellä mainitun ketjun ja ovat toisiinsa nähden trans-konfiguraatiossa. 10 Elleivät R1 ja R2 ole liittyneet toisiinsa ketjulla, niin ne voivat olla toisiinsa ja CN-ryhmään nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diaste-reomeerisinä muotoina Ia-d, joiden suhteelliset kon-15 figuraatiot voidaan esittää seuraavilla kaavoilla:
H H
20 COR3 H COR3 (Ia) (Ib) 2β,4α,5a-muoto 2β,4β,5B-muoto
H 2 H
25 r2"I—, R —v
COR3 C0R
(Ie) (Id) 30 2S,4a,5B-muoto 2β,4β,5a-muoto
Merkintä "a" tarkoittaa että kyseisessä asemassa oleva substituentti on viisirenkaan tason alapuolella, 35 merkintä "β" että se on tämän tason yläpuolella. Jos R1 ja
II
3 81780
Rz ovat sitoutuneet toisiinsa, numerointi muuttuu vastaten bisyklisten rengassysteemien numerointia koskevia sopimuksia.
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1, R2 ja R3 ovat samat kuin edellä; tälle menetelmälle on tunnusomaista, että organo-elohopeayhdiste, jolla on kaava (II)
R2 v^^^Hg-X
10 (II) R1 --— NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on 15 halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, pseudohalogeeni tai ase-taatti, reagoimaan 2-klooriakryylinitriilin ja natriumboorihydridin tai kaliumboorihydridin kanssa yhdisteeksi, jolla on kaava lii: 20 Cl R2\ ^CH. -CH / \
CN
JL (III) 25 R ^ NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämä syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan emäksen kanssa aproottisessa liuottimessa 30 mahdollisesti lisäten faasinsiirtokatalyyttiä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio saatetaan tapahtumaan alkoholiliuottimessa, edullisesti etanolissa, yksi - viisitoistakertaisen, edullisesti kolme - kahdek-sankertaisen ylimäärän kanssa 2-klooriakryylinitriiliä 35 -20°C - 60 °C:ssa, edullisesti 0°C - 30 °C:ssa.
4 81780
Kaavan III mukaisen yhdisteen syklisoinnissa käytetään emäksenä edullisesti natriumhydridiä. Aproottisena liuottimena voi olla dipolaarinen liuotin, kuten dimetyy-lisulfoksidi tai dimetyyliformamidi. Kun emäksenä käyte-5 tään kaliumkarbonaattia tai kaliumhydroksidia, on aproottisena liuottimena edullisesti esimerkiksi asetonitriili ja reaktioseokseen lisätään faasinsiirtokatalyyttiä, edullisesti trietyylibentsyyliammoniumkloridia. Reaktioläm-pötila syklisoinnissa on -20 °C - 80 °C:ssa, edullisesti 10 0 °C - 40 °C:ssa.
Keksintö käsittää myös edellä märitellyt kaavan III mukaiset yhdisteet.
Edelleen keksinnön kohteena on edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö menetelmässä yhdis-15 teiden valmistamiseksi, joilla on kaavan (IV) ,Ή
20 H
jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste. Tällöin kaavan I mukainen yhdiste muutetaan vahvan hapon, edullisesti mineraalihapon, kuten 25 kloorivetyhapon tai bromivetyhapon, läsnäollessa vesipitoisessa liuoksessa 20 °C - 160 °C:ssa, edullisesti 70 °C - 120 °C, kaavan IV mukaiseksi aminohapoksi.
Saadut isomeeriseokset voidaan erottaa isomeereiksi eri menetelmävaiheissa (kaavojen III, I ja IV mukaiset 30 yhdisteet) sinänsä tunnetuin erotusmenetelmin, kuten esimerkiksi jakokiteyttämällä tai pylväskromatografiällä.
Lähtöaineet kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ovat tunnettuja julkaisuista J. Prakt. Chem. 311 (1969) 737 sekä Org. Chem. 41 (1976) 192; niitä saadaan 35 elohopeasuolan ja nitriilin additioreaktioissa kaavan (V) 5 81780 R^CH-CH-R2 (V) mukaisen olefiinin kaksoissidoksen kanssa, jolloin R1 ja R2 5 kaavassa V tarkoittavat samaa kuin edellä. Näiden kahden komponentin liittyminen kaksoissidokseen tapahtuu vastakkaisilta puolilta. Tästä seuraa, että lähdettäessä cis-disubstituoiduista olefiineista, joilla on kaava Va: R1 R2 (Va) saadaan trans-disubstitoituja yhdisteitä, joilla on kaava 15 IVa: V\ r1'^s^N^SsCOOH (IVa)
H
20 koska keksinnön mukaisen menetelmän vaiheet päättyvät konfiguraation saantiin kulloisillakin hiiliatomeilla. Analogisesti saadaan trans-disubstituoiduista olefiineista, joilla on kaava Vb: 25
R1 H
X
H R2 (Vb) 30 cis-disubstitoituja yhdisteitä, joilla on kaava IVb: 35 ^^N/^COOH (IVb)
H
6 81780 Lähdettäessä syklo-olefiineista, joilla on kaava (Via) r"\ 5 l<CH2>m <VIa> jolloin m on luku väliltä 1-4, saadaan bisyklisiä yhdisteitä, joilla on kaava (VII) 10 (CH2) irj ) C00R (VII)
H
15 joiden renkaat ovat liittyneet toisiinsa trans-kon-figuraatiossa.
Kaavojen I ja IV mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa farmaseuttisia aineita, erityisesti angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) inhi-20 biittoreita. Tämän tyyppisiä yhdisteitä tunnetaan esimerkiksi eurooppalaisesta patentista EP-A 50 800 tai ne ovat myös saksalaisen patenttihakemuksen P 31 51 690,4 kohteena. Tällaisia ACE-inhibiittoreita ovat esimerkiksi substituoidut asyylijohdannaiset, joilla on kaava (VIII) 25
ZchJt^I 1 —COOH (VIII)
Asyyli 30 jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä ja asyyli on esim. ryhmän, jolla on kaava (IX) * * y · -co-ch-nh-ch-ch9-c-x’ (IX) 1 4 1 5^ 1 35 R C02R Z' li 7 81780 jossa R4 on vety, (C1-C6)-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla, (C1-C4 )-asyyliaminolla tai bentsoyy-liaminolla, (C2-C6)-alkenyyli, (C5-C9)-sykloalkyyli, (C5-C9)-sykloalkenyyli, (C5-C7 )-sykloalkyyli-(C^-C^)-alkyyli, 5 aryyli tai osittain hydrattu aryyli, joka voi olla substituoitu (C1-C2)-alkyylillä, (0α-02)-alkoksilla tai halogeenilla, aryyli (Cx-C4)-alkyyli, jonka aryyliosa voi olla substituoitu kuten edellä määriteltiin, mono-tai bi-syk-linen heterosyklinen ryhmä, jossa on 5 - 7 tai 8-10 ren-10 gasatomia, joista yksi tai kaksi rengasatomia on rikki-tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia on typ-piatomeja, tai luonnossa esiintyvän aminohapon sivuketju, R5 on vety, (Cj-C6)-alkyyli, (C2-C6)-alkenyyli tai aryyli-(Cx~C4 ) -alkyyli, 15 Y' on vety tai hydroksi ja Z' on vety tai Y' ja Z' yhdessä merkitsevät happea X' on (C^-Cg)-alkyyli, (C2-C6)-alkenyyli, (C5-C9)-syk loalkyyli, aryyli, joka voi olla mono-, di- tai trisubsti-20 tuoitu (Cj-C4)-alkyylillä, (CL-C4)alkoksilla, hydroksilla, halogeenilla, nitrolla, aminolla (C1-C4)-alkyyliaminolla, di-iCj-^ )-alkyyli-aminolla tai metyleenidioksilla, tai indol-3-yyli, sekä niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja.
25 Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-asyloimalla edellä määriteltyjen kaavan IV mukaisten yhdisteiden estereitä yhdisteillä, joilla on kaava asyy-li-OH, jossa asyyli tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen lohkaisemalla esteriryhmä ja mahdollisesti R5 hyd-30 rogenolyyttisesti, happamesti tai emäksisesti.
Kaavan asyyli-OH mukaisten yhdisteiden kondensaatio kaavan IV mukaisten yhdisteiden estereiden kanssa tapahtuu edullisesti peptidikemian tunnettujen menetelmin mukaisesti. Erityisen edullisia ovat menetelmät, jotka tar-35 jovat riittävän suojan rasemoitumista vastaan, kuten 8 81780 esim. DCC/HOBt-menetelmä tai saksalaisessa hakemus-julkaisussa DE 29 01 843 kuvattu alkaanifosfonihappo- anhydridimenetelmä.
Yleisen kaavan VIII mukaisilla yhdisteillä on kauan 5 kestävä, voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Ne imeytyvät hyvin suun kautta antamisen jälkeen ja niitä voidaan käyttää eri syistä syntyneen korkean verenpaineen torjuntaan ja käyttää sinänsä tai yhdessä muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai diureet-10 tisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa. Käyttö voi tapahtua laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta, suun kautta antamisen ollessa edullinen. Annostus suun kautta annettaessa on 0,01 - 10 mg/kg päivässä, edullisesti 0,05 - 1,5 mg/kg päivässä, erityisesti 0,05 - 0,5 mg/kg 15 päivässä.
US-patenttijulkaisussa 4 350 704 on kuvattu menetelmä, jolla voidaan valmistaa cis,endo-oktahydroindoli- 2-karboksyylihappoa. Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla on kaava I, saadaan kuitenkin myös muita 20 kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 voivat esiintyä myös trans-konfiguraatiossa. Kaavan IV mukaisista yhdisteistä saadaan kaavan VIII mukaista ACE-inhibiittoria hyvin saannoin. Julkaisussa ei ole kuvattu keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I, eikä liioin kek-25 sinnön mukaista menetelmää, jolla päästään kaavan III mu kaisten yhdisteiden spesifisiin isomeereihin.
EP-julkaisussa 50850 on kuvattu välituotteina käyttökelpoisia indolijohdannaisia, joita ei kuitenkaan voida valmistaa tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla 30 on kaava I. Tästäkään julkaisusta ei ilmene keksinnön mukainen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Annosta voidaan vaikeissa tapauksissa myös korottaa, koska tähän asti ei ole huomattu myrkyllisiä ominai-35 suuksia. Annoksen pienentäminen on myös mahdollista ja
II
9 81780 tehdään ennenkaikkea silloin, kun samanaikaisesti annetaan diureettisia aineita. Laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti annettaessa tulisi yksittäisannoksen olla 0,1 - 250 pg/kg päivässä.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2β,3aa,7afi-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo a) trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-sykloheksyyli
Suspensioon, jossa on 65 g (0,2 moolia) eloho- 10 pea(II)nitraattia 150 mlrssa asetonitriiliä, lisätään ti-poittain 0 °C:ssa 20 minuutin aikana 20 ml (0,2 moolia) syklohekseeniä 50 ml:ssa asetonitriiliä. Kun seos on ollut tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se kaadetaan keltainen liuos seokseen, jossa on 100 ml kyllästettyä keittosuo-15 laliuosta ja 500 ml vettä, saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 75 g värittömiä kiteitä, sulamispiste 200 - 201 °C.
b) trans-l-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyyli)- sykloheksaani 20 31 g trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-syklohek- saania suspendoidaan 250 ml:aan 95-%:ista etanolia; lisätään 187 ml (4 ekvivalenttia) 2-klooriakryylinitriiliä. Jäissä jäähdyttäen lisätään liuos, jossa on 3 g natrium-boorihydridiä 50 ml:ssa etanolia, niin nopeasti kuin mah-25 dollista. Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen poistetaan erottunut alkuaine-elohopea imu-suodattamalla piimaalla, pestään hyvin etanolilla ja haihdutetaan suodos. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään boorihappoesterin hajottamiseksi kolme kertaa IN 30 NaOH:lla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Saadaan 13 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
c) l-asetyyli-2-syaani-trans-oktrahydroindoli 3,2 g trans-l-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyy-li)sykloheksaania liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia 35 ja lisätään tipoittain 0 °C:ssa suspensioon, jossa on 10 81 780 0,7 g natriumhydridiä (50-%:ista öljyssä, pesty kolme kertaa heksaanilla) 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun seos on ollut tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se kaadetaan veteen, tehdään happameksi 5 N kloorivetyhapolla ja uutetaan 5 metyleenikloridilla. Uute pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote sisältää seoksen, jossa on 18,5 osaa 26,3aa,7a6-isomeeriä ja 1 osa 26,3a6,7aa-isomeeriä. Hierrettäessä di-isopropyy-lieetterillä kiteytyy 0,7 g 26,3aa,7a6-isomeeriä. Emä-10 liuoksen kromatografia piihappogeelillä etikkaesteri/syk-loheksaani (2:1) eluenttina antaa vielä 0,2 g 28,3aa,7a6-isomeeriä ja 45 mg 26,3a6,7aa-isomeeriä.
Fysikaaliset arvot: 26,3aa,7a6-isomeeri:
15 sulamispiste 110 - 113 °C
lH-NMR-arvot (270 MHz, DMS0-d6, 100 °C): δ = 4,90 (d, J = 5Hz, 1H), 3,05 (dt, Jx = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H); 2,60 (d, 1H); 2,17 (d, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,95 (br, d, 1H): 1,85- 1,6 (m, 4H); 1,4-1,0 (m, 4H) ppm.MS (m/e): 192 (M* 32 %): 20 150 (M-CH2=C=0, 59 %); 149 (18 %), 139 (14 %) 107 (100 %); 95 (15 %); 43 (39 %).
26,3a6,7aa-isomeeri: öljy lH-NMR-arvot (270 MHz, DMS0-D6, 100eC): δ = 4,66 (t, J = 25 5Hz, 1H); 3,10-3,0 (m, 1H); 2,75-2,6 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,0-1,4 (m, 5H); 1,4-1,2 (m, 4H) ppm.
d) 26,3aa,7a6-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo 2,8 g 26,3aa,7a6-l-asetyyli-2-syaani-oktahydroin-dolia keitetään 30 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa palau-30 tusjäähdyttäen 4 tuntia, haihdutetaan kuiviin, kootaan veteen, säädetään pH heikosti emäksisellä ioninvaihtajalla (Amberlite® ira 93, OH-muoto) arvoon 4,7, suodatetaan, haihdutetaan, kootaan etanoliin ja saostetaan asetonilla. Imusuodattaminen ja kuivaaminen antaa 1,9 g otsikkoyhdis-35 tettä, jonka sulamipiste on 286 - 288 °C (hajoaa).
Il il 81780 ΙΗ-NMR-arvot (D20, 270 MHz): 6 = 4,15 (d, J = 5Hz, 1H) ; 2,88 (dd, Jx = 12 Hz, J2 = 3,8 Hz, 1H); 2,55 (mc, 1H) ; 2,3-1,1 (m, 10H) ppm.
Esimerkki 2 5 28,3aa,7a8-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karbok- syylihappo a) trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-syklopentaani Suspensioon, jossa on 38, 3 g elohopea(II)nitraat- tia 80 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 10 10 ml syklopenteeniä 30 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta pi detään tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 60 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta ja 250 ml vettä, imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 26 g otsikkoyhdistettä am-15 rofisena jauheena.
b) trans-1-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyyli ) -syklopentaani 16,1 g trans-l-asetamidi-2-kloorimerkuri-syklopen-taania suspensoidaan 200 ml:aan etanolia. Lisätään 10,7 ml 20 2-klooriakryylinitriiliä ja sen jälkeen niin nopeasti kuin mahdollista ja jäissä jäähdyttäen 1,7 g natriumboorihyd-ridiä 40 ml:ssa etanolia. Seosta pidetään tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen imusuodatetaan piimaalla. Haihdutetaan, kootaan metyleenikloridiin, pestään kahdesti 25 IN NaOH:lla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute taan. Kromatografia piihappogeelillä (eluenttina etikkaes-teri) antaa 2,2 g kiteistä tuotetta, sp. 114 - 117 °C. ΧΗ-NMR-arvot (CDC13); δ = 5,4 (br, s, 1H); 4,67 (t, J = 7Hz, 1H); 3,95 (mc, 1H); 2,6-1,0 (m, 9H); 1,97 (s, 3H) ppm MS 30 (m/e); 214 (M*, 8 %); 179 (10 %); 140 (20 %); 137 (35 %); 98 (48 %); 60 (78 %); 56 (100 %), 43 (68 %).
c) l-asetyyli-2-syaani-trans-oktahydrosyklopen-ta[b]pyrroli 0,75 g trans-l-asetamidi-2-(2-kloori-2-syaanietyy-35 li)syklopentaania liuotetaan 20 ml:aan DMF, lisätään 12 81 780 200 mg:aan natriumhydridiä (50-%:sta öljyssä, pesty kahdesti heksaanilla) ja sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan IN kloorivetyhappoon ja sen jälkeen uutetaan metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faa-5 si neljästi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromato-grafialla piihappogeelillä eluenttina etikkaesteri/syk-loheksaani (2:1) saadaan 0,12 g 23,3aB,6aa-isomeeriä öljynä ja 0,45 g 23,3aa,6a3-isomeeriä värittöminä kiteinä, joiden sulamipiste on 115 - 117 °C.
10 1H-NMR-arvot (CDC13); 6 = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,33 (dt, JL = 1 1Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 2,9-1,0 (m, 9H); 2,07 (s, 3H) ppm.
d) 23,3aa,6aS-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-kar-boksyy1ihappo 15 0,45 g 23,3aa,6aB-l-asetyyli-2-syaani-oktahydrosyk- lopenta[b]pyrrolia kuumennetana palautusjäähdyttäen 5 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa 3 tuntia, haihdutetaan kuiviin, kootaan veteen, säädetään pH heikosti emäksisellä ioninvaihtaj alla (Amberlite® ira 93, OH-muoto) arvoon 6, 20 suodatetaan, haihdutetaan ja kiteytetään etanoli/eetteril-lä. Saanto: 0,26 g Sulamipiste: yli 250 °C (hajoaa).
1H-NMR-arvot (D20): δ = 4,5 (t, 1H); 3,6-3,0 (m, 1H); 2,6- 1,0 (m, 9H)ppm. MS (m/e); 155 (M*, 1 %); 154 (M*-H, 3 %), 25 110 (M*-COOH, 100 %); 67 (24 %).
Esimerkki 3 l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dietyyli-pyrrolidiini a) Erytro-3-asetamidi-4-kloorimerkuri-heksaani 39 g elohopea(II)-nitraattia suspendoidaan 50 30 ml:aan asetonitriiliä ja 0 °C:ssa lisätään tipoittain 10 g trans-3-hekseeniä 20 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta pidetään 45 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan 500 ml:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Otsikkoyhdiste erottuu ensin öljymäisenä ja se kiteytyy 35 lyhyen ajan kuluttua. Sp.
Saanto 41,5 g.
li 13 81 780 b) 2-kloori-treo-5-asetamidi-4-etyyli-hep-taaninitriili 15 g erytro-3-asetamidi-4-kloorimerkuri-heksaania ja 9,6 ml 2-klooriakryylinitriiliä liuotetaan 250 ml:aan 5 etanolia. Jäissä jäähdyttäen lisätään 1,52 g natrium- boorihydridiä nopeasti. 45 minuutin kuluttua imu-suodatetaan muodostunut alkuaine-elohopea piimään läpi, suodos haihdutetaan, kootaan metyleenikloridiin, pestään kolme kertaa 1 N NaOH:lla, kuivataan magnesiumsulfaatilla 10 ja haihdutetaan. Saadaan 6,6 g 1:1-isomeeriseosta 2-asemassa.
c) l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dietyyli-pyrrolidii-ni 6,6 g 2-kloori-treo-5-asetamidi-4-etyyli-heptaani-15 nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään tipoittain 0 °C:ssa 1,7 g:aan natriumhydridiä (50-%:inen öljyssä, pesty kaksi kertaa heksaanilla). Seosta pidetään 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan 1 N kloorivetyhappoon ja uutetaan 20 kahdesti metyleenikloridilla. Organinen faasi pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,6 g ruskeata öljyä, josta pylväskromatografiällä piihap-pogeelillä eluenttina etikkaesteri/sykloheksaani (2:1) eristetään otsikkoyhdisteen molemmat isomeerit.
25 Isomeeri 1 (1,63 g) 2β,α4Β,a5S-muoto; Rf-arvo (etikkaesteri/sykloheksaani 4:1) 0,5; öljy; 1H-NMR-arvot: 5,0-4,4 (m, 1H); 4,0-3,3 (m, 1H); 2,6-0,7 (m, 13 H), 2,15 + 2,12 (2s, 3H)ppm.
30 MS (m/e): 194 (M*, 8 %), 165 (M*-C2H5, 4 %): 123 (M*-CH3CO-C2H5, 100 %); 43 (17 %).
Isomeeri 2 (1,62 g) 2B,4a,a5a-muoto: Rf-arvo (etikkaesteri/sykloheksaani 4:1) 0,43, F. 144 - 149 eC: ^-NMR-arvot: 5,8-5,4 (m, 1H), 4,3-35 3,9 (m, 1H); 3,0-2,5 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 2,2-1,1 (m, 14 81 780 6H); 1,08+0,97 (2t, 6H)ppm: MS (M/e); 194 (M*, 8 %): 165 (M+-C2H5, 4 %), 123 (M*-CH3CO-C2H5, 100 %); 43 (14 %). Esimerkki 4 2β,43,5fl-dietyyliproliini 5 1,63 g 2β,4β,5B-l-asetyyli-2-syaani-4,5-dietyyli- pyrrolidiiniä (esimerkki 3c, isomeeri 1) kuumennetaan palautus jäähdyttäen 20 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa 2,5 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen säädetään pH Amber-lite IRA 93:11a (0H‘-muoto) arvoon 6, suodatetaan, haih-10 dutetaan, kootaan etanoli/asetoniin ja imusuodatetaan.
Puhdistaminen tapahtuu kromatografiällä piihappogeelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoli/jääetik-ka/vettä (10:3:1:1). Saadaan 1,05 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 230 - 235 °C (hajoaa).
15 1H-NMR-arvot (D20): δ = 4,1 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,25 (dt, J2 = 7Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 2,9-1,0 (m, 7H); 1,0 (t, J = 7Hz, 6H.)ppm.
MS (m/e): 171 (M*, 2 %); 142 (M*-C2H5, 100 %); 126 (M*-COOH, 74 %); 115 (12 %); 96 (30 %), 83 (10 %), 69 (33 %); 20 55 (19 %).
Esimerkki 5 2β,4α,5a-dietyyliproliini 1,63 g 2β,4α,5a-asetyyli-2-syaani-4,5-dietyylipyr-rolidiiniä (esimerkki 3c, isomeeri 2) saatetaan reagoimaan 25 20 ml:n kanssa 5 N kloorivetyhappoa esimerkissä 4 kuvattua menetelmää vastaavasti. Saadaan 0,72 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 158 - 162 °C.
XH-NMR-arvot (D20): δ = 4,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 3,68 (q, J = 6Hz, 1H); 2,5-1,1 (m, 7H); 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) ppm.
30 MS (m/e): 171 (M*. 1 %): 142 (M*-C2H5) 100 %); 126 (M*-C02H, 96 %), 115 (19 %), 96 (33 %); 83 (11 %); 69 (36 %), 55 (22 %)·
Esimerkki 6 l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dimetyyli-pyrrolidiini 35 Valmistettu trans-2-buteenista analogisesti esimer-
II
15 81 780 kissä 3a-c kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 7 4.5- cis-dimetyyliproliini
Valmistettu l-asetyyli-2-syaani-4,5-cis-dimetyyli-5 pyrrolidiinistä analalogisesti esimerkissä 4 kuvatun menettelytavan kanssa.
Esimerkki 8 l-asetyyli-2-syaani-4/5-trans-dimetyyli-pyrroli-diini 10 Valmistettu cis-2-buteenista analogisesti esimer kissä 3a-c kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 9 4.5- trans-dimetyyliproliini
Valmistettu l-asetyyli-2-syaani-4,5-trans-dime-15 tyylipyrrolidiinistä analogisesti esimerkissä 4 kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 10 28,3aa,8a8-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karbok-syylihappo 20 Valmistettu syklohepteenistä analogisesti esimer kissä la-d kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Esimerkki 11 28,3aa,9a8-dekahydrosyklo-okta[b]pyrroli-2-karbok-syylihappo 25 Valmistettu syklo-okteenista analogisesti esimer kissä la-d kuvattujen menettelytapojen kanssa.
Claims (5)
1. Disubstituoidut proliinijohdannaiset, joilla on kaava (I) 5 R2 Λ, (I) I 3 CORJ 10 jossa R1 ja R2 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä, jossa on 1-6 C-atomia, tai muodostavat yhdessä ketjun -(CH2)n-, jossa 15 n on kokonaisluku 3 - 6, ja R3 on haarautumaton tai haarautunut 1-5 C-atomia sisältävä alkyyli, lukuunottamatta yhdisteitä l-asetyyli-2-syaani-2B,3aB,7aS-oktahydroin-doli, N-asetyyli-2-syaani-2B,3aS,6aS-oktahydrosyklopen-ta[b]pyrroli ja N-asetyyli-2-syaani-26,3aB,8a6-dekahydro-20 syklohepta[b]pyrroli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava (I), tunnettu siitä, että R1 ja R2 muodostavat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn ketjun ja ovat toisiinsa nähden trans-konfiguraatiossa.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis teen valmistamiseksi, jolla on kaava (I), tunnettu siitä, että organo-elohopeayhdiste, jolla on kaava (II) R2N^^^^Hg-X 30 (II) R1·'·^'"'"''·^ NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja X on halogeeni, pseudohalogeeni tai asetaat-35 ti, saatetaan reagoimaan 2-klooriakryylinitriilin ja nat- II 17 81780 riumboorihydridin tai kaliumboorihydridin kanssa yhdisteeksi, jolla on kaava (III) Cl R2 CH2-CH^^
5 CN (III) NH-CO-R3 10 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja tämä syklisoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan emäksen kanssa approottisessa liuottimessa mahdollisesti lisäten faasin-siirtokatalyyttiä.
4. Yhdiste, jolla on kaava (III) C1 r2 ch2-ch; Ny/ CN (III) 20 R1^""^ NH-CO-R3 jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen, kaavan (I) mu kaisen yhdisteen käyttö yhdisteen valmistukseen, jolla on kaava (IV) » rx^\nX^cooh l H jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimukses-35 sa 1. 18 81 780
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833300316 DE3300316A1 (de) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300316 | 1983-01-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840027A0 FI840027A0 (fi) | 1984-01-05 |
| FI840027A7 FI840027A7 (fi) | 1984-07-08 |
| FI81780B FI81780B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81780C true FI81780C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=6187824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840027A FI81780C (fi) | 1983-01-07 | 1984-01-05 | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684662A (fi) |
| EP (1) | EP0115639B1 (fi) |
| JP (3) | JPS59144755A (fi) |
| KR (1) | KR900007216B1 (fi) |
| AT (1) | ATE25677T1 (fi) |
| AU (1) | AU575306B2 (fi) |
| CA (1) | CA1220213A (fi) |
| DE (2) | DE3300316A1 (fi) |
| DK (2) | DK171641B1 (fi) |
| ES (2) | ES528703A0 (fi) |
| FI (1) | FI81780C (fi) |
| GR (1) | GR79462B (fi) |
| HU (1) | HU190541B (fi) |
| IE (1) | IE56520B1 (fi) |
| IL (1) | IL70618A (fi) |
| MA (1) | MA19996A1 (fi) |
| NO (1) | NO165921C (fi) |
| NZ (1) | NZ206733A (fi) |
| PH (1) | PH19979A (fi) |
| PT (1) | PT77924B (fi) |
| ZA (1) | ZA84113B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| WO1990012005A1 (fr) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| CA2390231A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Paul Jackson | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| MXPA05011168A (es) * | 2003-04-15 | 2005-12-14 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas. |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2586760A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Edward S. Wilson | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE315190C (fi) * | ||||
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3151690A1 (de) * | 1981-12-29 | 1983-07-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
-
1983
- 1983-01-07 DE DE19833300316 patent/DE3300316A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-29 DE DE8383113193T patent/DE3369980D1/de not_active Expired
- 1983-12-29 EP EP83113193A patent/EP0115639B1/de not_active Expired
- 1983-12-29 AT AT83113193T patent/ATE25677T1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-02 HU HU846A patent/HU190541B/hu unknown
- 1984-01-04 GR GR73427A patent/GR79462B/el unknown
- 1984-01-05 PT PT77924A patent/PT77924B/pt unknown
- 1984-01-05 FI FI840027A patent/FI81780C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 ES ES528703A patent/ES528703A0/es active Granted
- 1984-01-05 PH PH30067A patent/PH19979A/en unknown
- 1984-01-05 KR KR1019840000013A patent/KR900007216B1/ko not_active Expired
- 1984-01-05 US US06/568,423 patent/US4684662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-05 IL IL70618A patent/IL70618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 NZ NZ206733A patent/NZ206733A/en unknown
- 1984-01-06 DK DK006384A patent/DK171641B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 IE IE23/84A patent/IE56520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 NO NO840048A patent/NO165921C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 AU AU23146/84A patent/AU575306B2/en not_active Expired
- 1984-01-06 CA CA000444858A patent/CA1220213A/en not_active Expired
- 1984-01-06 JP JP59000375A patent/JPS59144755A/ja active Granted
- 1984-01-06 MA MA20217A patent/MA19996A1/fr unknown
- 1984-01-06 ZA ZA84113A patent/ZA84113B/xx unknown
- 1984-03-06 ES ES530311A patent/ES530311A0/es active Granted
-
1992
- 1992-03-03 JP JP4045560A patent/JPH0610190B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-03 JP JP4045559A patent/JPH0570423A/ja active Granted
-
1996
- 1996-03-21 DK DK033196A patent/DK171642B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81780C (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| FI94627C (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| FI79116B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| FI70886B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin | |
| DK173730B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden | |
| SK14572002A3 (sk) | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| FI88153C (fi) | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider | |
| FI62094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyratzinderivat | |
| Micouin et al. | Improvement of the Synthesis of Chiral Non-Racemic Bicyclic Lactams in the Piperidin-2-ones Series | |
| JP3848382B2 (ja) | ２−ペルフルオロアルキル−３−オキサゾリン−５−オンの製造のための方法 | |
| AU714805B2 (en) | New bisimide compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL295636A (en) | Agents for use in the treatment of tissue damage 2 | |
| KR0140134B1 (ko) | 피롤리진 유도체의 제조방법 | |
| FI80675C (fi) | Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| CA1235128A (en) | Disubstituted proline derivatives, a process for their preparation and their use | |
| Higgins et al. | Benzylic oxidation of N-acyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines | |
| Dubey et al. | Synthesis of 1-alkyl/aralkyl-2-(1-arylsul fonylalkyl)-benzimidazoles under PTC conditions | |
| FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| JP5313174B2 (ja) | 活性化ラクタムの渡環転位 | |
| Ziganshina et al. | 4, 4'-Diaminodiphenyl sulfone, a substituted troger base, and its functionalization by the amino group | |
| IE55092B1 (en) | New bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| CZ2015667A3 (cs) | Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |