HU190541B - Process for preparing disubstituted proline derivatives - Google Patents
Process for preparing disubstituted proline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190541B HU190541B HU846A HU684A HU190541B HU 190541 B HU190541 B HU 190541B HU 846 A HU846 A HU 846A HU 684 A HU684 A HU 684A HU 190541 B HU190541 B HU 190541B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- trans
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 101500021084 Locusta migratoria 5 kDa peptide Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N dinitrooxymercury Chemical compound [Hg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWAUHHXPGUOPH-DJBFQZMMSA-N n-[(1r,2s)-2-(2-chloro-2-cyanoethyl)cyclopentyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCC[C@H]1CC(Cl)C#N OSWAUHHXPGUOPH-DJBFQZMMSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N cis-but-2-ene Chemical compound C\C=C/C IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LAXLJQYGHNDNMZ-KHUXNXPUSA-N n-[(1r,2s)-2-(2-chloro-2-cyanoethyl)cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1CC(Cl)C#N LAXLJQYGHNDNMZ-KHUXNXPUSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- ZQDPJFUHLCOCRG-AATRIKPKSA-N trans-3-hexene Chemical compound CC\C=C\CC ZQDPJFUHLCOCRG-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/10—Mercury compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű diszubsztituált prolinszármazékok előállítására, a képletben
R* és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatotnos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkilén-láncot alkotnak,
RJ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, Ismert, hogy a diszubsztituált prolinszármazékok az aminosav-szintézis különböző Úasszikus módszereivel előállíthatók. Az ismert eljárásokról ad áttekintést A. B. Mauger és B. Witkop [Chem, Rév. 66, 47 (1966)]. Az ott ismertetett eljárások során a vegyületek általában komplex izomerelegyek formájában nyerhetők ki. Mivel bizonyos 4,5-diszubsztituált izomerek, melyek további szintézisek fontos kiindulási anyagai, csak rosszul vagy egyáltalán nem állíthatók elő az ismert eljárásokkal és az azt követő izomerszétválasztással, szükség volt olyan új szintézis utakra, melyek a fenti izomerekhez vezetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű prolinszármazékok ilyen szintézis utak értékes köztitermékei. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében az R1 és R2 szubsztituensek együtt láncot képeznek és egymáshoz képest transz-helyzetben állnak. Ha az R‘ és R3 nincs közös lánccal összekötve, úgy ezek cisz- vagy transz-konfigurációban állhatnak egymáshoz és a cianocsoporthoz viszonyítva.
Az (l) általános képletű vegyületek az (ía) (Id) képletekkel ábrázolt diasztereomer formákban fordulhatnak elő, ahol a következő relatív konfigurációk lehetségesek:
(la): 20 ,4a,5a-forma (la) : 20, 40,50-forma (lb) : 20, 4a, 50-forma (lc) : 20, 4a, 50-forma (ld) : 20. 40, 5a-forma
Az a azt jelenti, hogy a szubsztituens ebben az állásban az ötös gyűrű síkja alatt, a 0 azt, hogy az ötös gyűrű síkja felett áll. Ha az R* és az R2 össze van kötve, a jelölés a biciklikus gyűrűrendszerekre érvényes konvenciók szerint változik.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű szerves higanyvegyületet, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti,
X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, pszeudohalogéncsoport, vagy acetát-csoport,
2-klór-akrilnitrillel és nátriumborhidriddel vagy káliumborhidríddcl egy (III) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti.
A reakciót alkoholos oldószer, előnyösen etanol jelenlétében, 1-15-szörös, előnyösen 3-8-szoros klórakrilnitril-feleslegben -20v és 60°C közötti, előnyösen 0-30°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ezután a (III) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal, például nátriumhidriddel aprotíkus dipoláros oldószer, így dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenlétében vagy káliumkarbonáttal vagy káliumhidroxiddal aprotíkus oldószer, így előnyösen acetonitril jelenlétében fázistranszferkatalizátor, előnyösen trietil-benzíl-ammoniumklorid hozzáadásával —20 C és 80°C közötti, előnyösen 0-40°C közötti hőmérsékleten (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
R1 és R2 jelentése a fenti,
R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-,
7-9 szénatomos aralkil- 5-10 szénatomos alkilcikloalkil- vagy 6-12 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket ROH képletű vegyületekkel szolvolizáljuk.
Az eljárás során előnyösen hidrolízist végzünk. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket erős sav, előnyösen ásványi sav, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében vizes oldatban 20~l60°C közötti, előnyösen 70-120°C közötti hőmérsékleten a (IV) általános képletű aminosawá alakítjuk.
Az eljárás egyes lépcsőiben ((III), (I) vagy (IV) általános képletű vegyületek) keletkező izomerelegyek az ismert szétválasztási módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan' az izomerekre szétválaszthat ók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek a J. Prakt. Chem. 311, 737 (1969) és a J. Org. Chem. 41, 192 (1976) cikkekben vannak ismertetve, és előállíthatók egy híganysónak és egy nitrilnek egy (VI) általános képletű olefin, a képletben Rl és R2 jelentése a fenti, kettős kötésére történő addiciójával. A két komponens a kettős kötés ellentétes oldalaira addicíonálódik. Ebből következik, hogy az (Va) általános képletö transz-diszubsztituált vegyületet kapunk, mivel a találmány szerinti eljárás lépései a szénatomokon lévő mindenkori konfiguráció megtartásával játszódnak le. Analóg módon egy fVb) általános képletű transz-diszubsztituált olefinből kiindulva egy (Vb) általános képletű cisz-diszubsztituált vegyületet, valamint egy (Via), illetve (VIb) általános képletű cikloolefinből kiindulva, a képletben m jelentése 1 és 4 közötti egész szám, egy (Vlla), illetve (VHb) általános képletű biciklikus vegyületet kapunk, ahol a két gyűrű transz állásban kapcsolódik egymáshoz.
Az (I) és fIV) általános képletű vegyületek fontos köztitermékek gyógyászati hatóanyagok, különösen „Angiotensin Converting Enzynt+ (ACE) inhibitorok előállításához. Ilyen hatóanyagokat ismertet például az 50 800 EP közrebocsátási irat vagy a P 31 51
690.4 DE szabadalmi bejelentés. Ilyen ACE-inhibitorok például a (VIII) képletű szubsztituált acil-származékok, ahol m jelentése a fenti és Acyi jelentése például egy (IX) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben amino, 1-4 szénatomos acilamino- vagy benzoílaminocsoporttal szubsztítuálva lehet, 2-6 szénatomos alkenil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-, 5-9 szénatmos cikloalkenih, 5-7 szénatomos cikloalkil-(104 szénatomos/ alkil-, aril- vagy részben hidrogénezett arilcsoport, amely 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, aril-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, melynek alkilrésze a fenti módon szubsztituálva lehet, egy mono- vagy biciklikus 5-7, illetve 8-10 gyűrűtagszámú heterociklusos csoport,ahol 1 vagy 2 gyűrűatom kén- vagy oxigénatom és/vagy 1-4 gyűrűatom nitrogénatom lehet, vagy egy termé-22
190 541 szetes aminosav oldallánca.
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy aril-(l -4 szénatomos/ alkilcsoport,
Y’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Z’( jelentése hidrogénatom vagy Y^ésZ együtt oxigénatomot jelent,
X’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-, vagy arilocsoport, amely 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, 1-4 szénatomos dialkilamino- vagy metiléndioxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet, vagy indol-3-il csoport, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatók olyan (IV) általános képletű vegyületekből, ahol R1 * és R3 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, Acyl-OH képletű vegyületekkel végzett N-acilezéssel és ezt követően az R és adott esetben az Rs hidrogenolitikus, savas vagy bázisos lehasitásával.
Az Acyl-OH képletű vegyületeket és a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen a peptidkémiában ismert módszerekkel kondenzáljuk. Különösen előnyösek azok az eljárások, melyek kielégítő védelmet nyújtanak a racemizálódással szemben, így például a DCC/HOBt-módszer vagy a 29 01.843 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett alkánfoszfonsavanhidrides módszer. A (Vili) általános képletű vegyületek hosszan tartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Perorális adagolásnál jól reszorbeálódnak és különböző fajtájú magas vérnyomás kezelésére felhasználhatók. Alkalmazhatók önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentőkkel, véredény tágít ókkal vagy diuretikus hatású anyagokkal kombinálva. Az adagolás történhet intravénásán, szubkután vagy peroriálisan, előnyösen perorálisan. A dózis perorálís adagolás esetén 0,01-10 mg/kg, előnyösen 0,05-1,5 mg/kg, különösen 0,05-0,5 mg/kg naponta. Ez a dózis súlyos esetekben emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. A dózis csökkenthető is, különösen akkor, ha egyidejűleg diuretikumokat is adagolnak. Intravénás vagy szubkután adagolásnál a dózis 0,1-250 mg/kg naponta.
A találmány szerinti eljárást és a közbenső termékek továbbalakítását a következő példák közelebbről megvilágítják.
1. példa
a) transz-l-Acetamido-2-klór-merkurio-ciklohexán g (0,2 mól) higany(Il)-nÍtrát 150 ml acetonitrilbe felvett szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten 20 perc alatt 20 ml (0,2 mól) ciklohexán 50 ml acetonitriles elegyét csepegtetjük. Egy óra múlva a sárga oldatot szobahőmérsékleten 100 ml telített konyhasó oldat és 500 ml víz elegyére öntjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így 75 g színtelen kristályt kapunk, melynek olvadáspontja 200 201°C.
b) transz-Acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-ciklohexán g transz-l-acetamido-2-klór-merkurio-ciklohexánt 250 ml 95%-os etanolban szuszpendálunk és 187 ml (4 ekvivalens) 2-klór-arilnitrilt adunk hozzá. Jeges hűtés közben 3 g nátriumbromid 50 ml etanolos oldatát adjuk hozzá olyan gyorsan, ahogy lehet. Szobahőmérsékletre történő felmelegedés után a kiváló elemi higanyt bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, a bórsavészter elbontásához háromszor 1 n nátriumhidroxlddal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 13 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában.
c) 1 -Acetil-2-ciano-transz-oktahídroindol
3,2 g transz-1-acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-hexánt 25 ml dimetilformamidban oldunk és 0eC hőmérsékleten 0,7 g nátrium-hidrid (50% olajban, hexánnal háromszor mosva) 10 ml dimetilformamidban felvett szuszpenzíójához csepegtetjük. Egy óra múlva szobahőmérsékleten vízre öntjük, 5 n sósavval megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot négyszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék 18,5 rész 2/3, 3aa, 7afiizcmer és 1 rész 2(3, 3ap, 7a(3q-izomer keverékéből áll. Diizopropiléterrel elkeverve kikristályosodik 0,7 g 2(3, 3aa, 7a(3-izomer. Az anyalúgot Kiese 1-gélen etilacetát/ciklohexán (2:1) futtatószerrel kromatografálva még további 0,2 g 2β, 3aa, 7a/3-izomert és 45 mg 2(3, 3a/3, 7aa-izomert kapunk.
Fizikai adatok:
2β, 3aa, 7a/3-izomer: olvadáspont 110-113°C. IH-NMR (270 MHz, DMS0-D6, 100°C): δ = 4,90 (d, J = 5 Hz, IH), 3,05 (dt, J, = 5 Hz, J? = 1,5 Hz, IH), 2,60 (d, IH), 2,17 (d, IH), 2,03 (s, 3H), 1,95 (széles d, IH), 1,85-1,6 (m, 4H), 1,4-1,0 (m, 4H) PP».
MS (m/e): 192 (Μ , 32%), 150 (M-CH2=C=O, 59%), 149 (18%), 139 (14%), 107 (100%), 95 (15%), 43 (39%) 2(3, 3a(3, 7aa-izomer: olaj,
H-NMR (270 MHz, DMS0-d«. 100’C): δ = 4,66 (t, J = 5Hz, IH), 3,10-3,0 (m, IH), 2,75-2,6 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 2,0-1,4 (m, 5H), 1,4-1,2 (m, 4H), ppm.
d) 2/3, 3aa, 7q/3-Oktahidroindol-2-karbonsav
2,8 g 2β, 3aa, 7a(3-l-acetil-2-ciano-oktahidroindolt 30 ml 5 n sósavval 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd szárazra pároljuk, vízzel felvesszük, enyhén bázikus ioncserélővel (Amberlite IRA 93, ÓH-forma) pH = 4,7-re állítjuk, szűrjük, bepároljuk, etanolban felvesszük és acetonnal kicsapjuk. Szűrés és szárítás után 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 286-288eC (bomlik).
H-NMR (D2O, 270 MHz): δ = 4,15 (d, J « 5HZ, iH), 2,88 (dd, J, = 12 Hz, J- = 3,8 Hz, IH), 2,55 (centrikusán 1H),*2,3—1,1 (m, Í0H)ppm.
2- példa
a) transz-1 - Acetamido-2-kJór-merkurio-ciklopentán
38,3 g higany(II)-nitrát 80 ml acetonitrilben felvett szuszpenzióját 0°C hőmérsékleten cseppenként 10 ml ciklopentán 30 ml acetonitriles elegyével elegyítjük. Egy óra múlva szobahőmérsékleten 60 ml telített konyhasóoldat és 250 ml víz elegyére Öntjük, leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 26 g cím szerinti terméket kapunk amorf por formájában.
b) transz-1 -Acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-ciklopentán
16,1 g tran:z-l-acetamido-2-klór-merkurio-ciklopentánt 200 ml etanolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 10,7 ml 2-klór-akrilnitrilt, majd amilyen gyorsan csak lehet jég hűtés közben 1,7 g nátrium-32
190 541 bórhidrid 40 ml etanolos elegyét. Egy óra múlva szobahőmérsékleten Kieselguron leszűrjük, bepároljuk metilénkloriddal felvesszük, 1 n nátriumhidroxiddal kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen végzett kromatografálás (a futtatószer etilacetát) után 2,2 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 114 117°C. 1H-NMR (CHDlj): δ - 5,4 (széles s, 1H), 4,67 (t,
J « 7 Hz, 1H), 3,95 (centrikus-mc, 1H), 2,6-1,0 (tn, 9H), 1,97 (s, 3H), ppm MS (m/e): 2,14 (M*, 8%), 179 (10%), 140 (20%), 136 (35%), 98 (48%), 60 (78%), 56 (100%), 43 (68%).
c) 1 -AcetiI-2-ciano-transz-oktahídrociklopenta (b) pírról
0,75 g transz-1-acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-ciklopentán 20 ml DMF-ben oldunk és 200 mg nátriunihídridhez (50% olajban, kétszer hexánnal mosva) adjuk, majd egy órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezuta'n 1 n sósavba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán (2 > 1) eleggyel végzett kromatogfafálás után 0,12 g 2 β, 3aa, 6aa-izomert kapunk olaj formájában és 0,45 g 20, 3qaq, 6aa-ízomert színtelen kristály formájában, melyek olvadáspontja 115— 117°C.
1H-NMR (CDCIj): δ = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 (dt, J, = 11Hz, J7 = 6Hz, 1H), 2,9-1,0 (m, 9H), 2.07 (s, 3H), ppm.
d) 2β, 3qa, 6q0-Oktahidrociklopenta (b) pirroI-2-karbonsav
0,45 g 20, 3qa, 6a0-l-acetil-2-ciano-oktahidrociklopenta (b) pirrolt 5 ml 5 n sósavval 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, enyhén bázisos ioncserélővel (Amberlite IRA 93, OH-forma) pH - 6-ra állítjuk, szűrjük, bepároljuk és etanol/éter eleggyel kristályosítjuk. Kitermelés: 0,26 g, olvadáspont 25O°C felett (bomlik).
1H-NMR (DXO). 4,5 (t, 1H0), 3,6-3,0 (m, 1H),
2,6-1,0 (m, 9H) ppm MS (m/e): 155 (M+, 1%), 154 (M*-H, 3%), 110 (M+-C00H, 100%), 67 (24%).
3. példa
1-Acetil-2-ciano-4,5-cisz-dietil-pirrolidin
a) eritro-3-Acetamido-4-klór-merkurio-hexán g higany(ll)-nitrátot 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, Ö°C hőmérsékleten 10 g transz-3-hexén 20 ml acetonitriles elegyét csepegtetjük hozzá. 45 perc múlva szobahőmérsékleten 500 ml telített nátriumklorid oldatra öntjük. A cím szerinti vegyület először olaj formájában válik le, majd rövid időn belül kristályosodik. Kitermelés 41,5 g.
b) 2-Klór-treo-5-acetamido4-etil-heptán-nitril g eritro-3-acetamido-4-klór-merkurio-hexánt és 9,6 ml 2-klór-akrilnitrilt 250 ml etanolban oldunk. Jeges hűtés közben 1,52 g nátriumbórhidridet adunk gyorsan hozzá. 45 perc múlva a képződött elemi higanyt Kieselguron leszűrjük, a szűrletet bepároljuk a maradékot metilénkloriddal felvesszük, háromszor 1 n nátriumhidroxiddal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároijuk. így 6,6 g keveréket kapunk, amely a 2-helyzet tekintetében 1 : 1 izomerarányú.
c) 1 -Acetil-2-ciano-4,5-cisz-dietil-pirrolidin
6,6 g 2-klórtreo-5-acetamido-4-etil-heptán-nitrilt 400 ml dimetilformamidban oldunk és 0i hőmérsékleten 1,7 g nátriumhidridhez (50% olajban, kétszer hexánnal mosva) csepegtetjük. Két óra múlva szobahőmérsékleten 1 n sósavra öntjük és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g barna olajat kapunk, amelyből Kiesel-gélen etilacetát/ctklohexán (2 : 1) eleggyel oszlopkromatografálva mindkét cím szerinti izomert izolálhatjuk.
1. izomer (1,63 g): 20, 4β, 50-forma Ráérték (etilacetát/ciklohexán 4:1): 0,5, olaj.
1H-NMR. 5,0-4,4 (m, 1H), 4,0-3,3 (m, 1H), 2,60,7 (m, 13H), 2,15 * 2,12 (2s, 3H) ppm MS (m/e): 194 (M\ 8%), 165 (M -C2HS, 4%), 123 (MÍCHj CO-C2 Hs, 100%) 43 (17%).
2. izomer (1,63 g): 2β, 4α, 5a-forma Ráérték (etilacetát/ciklohexán 4:1): 0,43, olvadáspont 144145°C, 1H-NMR: 5,8-5,4 (m, 1H\ 4,3-3,9 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,2-1,1 (m, 6H), 1,08 - 0 97 (2t, 6H) ppm MS (m/e): 194 (M+, 8%), 165 (M-C2H5, 4%), 123 (M+-CH3CO-C2HS, 100%), 43 (14%)
4. példa
2β, 40, 50-dietil-prolin (A továbbalakítást szemlélteti)
1,63 g 20, 4(3, 5j3-l-acetil-2-ciano-4,5-dietil-pirrolidint (3. példa, 1 izomer) 20 ml 5 n sósavban 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Szárazra párolás után Amberlite IRA 93 (OH-forma) ioncserélővel pH = 6-ra állítjuk, szűrjük, bepároljuk, etanol/aceton elegyben felvesszük és leszűrjük. Oszlopkromatográflásan Kiesel-gélen metilénklorid/metanol/jégecet/víz (10 : 3 : 1 : 1) eleggyel tisztítjuk, így 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 230-235°C (bomlik).
1H-NMR (D2O): δ = 4,1 (t, J = 9Hz, 1H), 3,25 (dt, J, = 7Hz, J7 = 6Hz, IH), 2,9-1,0 (m, 7H), 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) ppm (MS (m/e): 171 (M\ 2%), 142 (M+-C2HS, 100%), 126 (M -COOH, 74%), 115(12%), 96 (30%), 83 (10%), 69 (33%), 55 (19%).
5. példa
20,4a, 5a-dietil-prolin (A továbbalakítást szemlélteti
1,63 g 20, 4a, 5a-1-acetil-2-ciano-4,5-dietil-pirrolidint (3. példa, 2. izomer) 20 ml 5 n sósavban a fenti eljárással analóg módon reagáltatunk. így 0,72 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 158-162°C.
1H-NMR (D2O): δ = 4,15 (t, 8Hz, 1H), 3,68 (q, J = 6Hz, 1H), 2,5-1,1 (m, 7H), 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) ppm MS (m/e): 171 (M\ 1%), 142 (M+-C2HS, 100%), 126 (M+-C00H, 96%), 115 (19%), 95 (33%), 83 (11%), 69(36%), 55(22%).
6. példa l-acetil-2-ciano-4,5-cisz-dimetil-pirrolidtn
Transz-2-buténből állítható elő a 3a.-c. példában ismertetett eljárással,
7. példa l-acetil-2-ciano-4,5-transz-dimetil-pirrolidin
Cisz-2-buténből állítható elő a 3a-c. példában Ismertetett eljárással.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKEljárás az (I) általános képletű diszubsztltuált190 541 prolinszármazékok előállítására, a képletbenR* és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkilén-láncot alkotnak,RJ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű szerves higanyvegyületet, a képletben R’, R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy bróniatom, pszeudohalogéncsoport vagy acetátcsoport, 2-klór-akrilnitrillel és nátriumbórhidriddel vagy káliumbórhidriddel egy (III) általános képletű vegyüβ letté alakítunk, a képletbenR1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és ezt bázissal aprotikus oldószer jelenlétében fázistranszferkatalizátor hozzáadásával (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833300316 DE3300316A1 (de) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190541B true HU190541B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=6187824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU846A HU190541B (en) | 1983-01-07 | 1984-01-02 | Process for preparing disubstituted proline derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684662A (hu) |
| EP (1) | EP0115639B1 (hu) |
| JP (3) | JPS59144755A (hu) |
| KR (1) | KR900007216B1 (hu) |
| AT (1) | ATE25677T1 (hu) |
| AU (1) | AU575306B2 (hu) |
| CA (1) | CA1220213A (hu) |
| DE (2) | DE3300316A1 (hu) |
| DK (2) | DK171641B1 (hu) |
| ES (2) | ES528703A0 (hu) |
| FI (1) | FI81780C (hu) |
| GR (1) | GR79462B (hu) |
| HU (1) | HU190541B (hu) |
| IE (1) | IE56520B1 (hu) |
| IL (1) | IL70618A (hu) |
| MA (1) | MA19996A1 (hu) |
| NO (1) | NO165921C (hu) |
| NZ (1) | NZ206733A (hu) |
| PH (1) | PH19979A (hu) |
| PT (1) | PT77924B (hu) |
| ZA (1) | ZA84113B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (hu) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| EP0419683A4 (en) * | 1989-04-13 | 1992-03-11 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| AU1916401A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| MXPA05011168A (es) * | 2003-04-15 | 2005-12-14 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas. |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| CA2586547A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE315190C (hu) * | ||||
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3151690A1 (de) * | 1981-12-29 | 1983-07-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
-
1983
- 1983-01-07 DE DE19833300316 patent/DE3300316A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-29 EP EP83113193A patent/EP0115639B1/de not_active Expired
- 1983-12-29 AT AT83113193T patent/ATE25677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-29 DE DE8383113193T patent/DE3369980D1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-01-02 HU HU846A patent/HU190541B/hu unknown
- 1984-01-04 GR GR73427A patent/GR79462B/el unknown
- 1984-01-05 KR KR1019840000013A patent/KR900007216B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 ES ES528703A patent/ES528703A0/es active Granted
- 1984-01-05 PT PT77924A patent/PT77924B/pt unknown
- 1984-01-05 PH PH30067A patent/PH19979A/en unknown
- 1984-01-05 NZ NZ206733A patent/NZ206733A/en unknown
- 1984-01-05 US US06/568,423 patent/US4684662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-05 FI FI840027A patent/FI81780C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 IL IL70618A patent/IL70618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 IE IE23/84A patent/IE56520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 ZA ZA84113A patent/ZA84113B/xx unknown
- 1984-01-06 AU AU23146/84A patent/AU575306B2/en not_active Expired
- 1984-01-06 JP JP59000375A patent/JPS59144755A/ja active Granted
- 1984-01-06 NO NO840048A patent/NO165921C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 DK DK006384A patent/DK171641B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 MA MA20217A patent/MA19996A1/fr unknown
- 1984-01-06 CA CA000444858A patent/CA1220213A/en not_active Expired
- 1984-03-06 ES ES530311A patent/ES8500900A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-03-03 JP JP4045560A patent/JPH0610190B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-03 JP JP4045559A patent/JPH0570423A/ja active Granted
-
1996
- 1996-03-21 DK DK033196A patent/DK171642B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU190541B (en) | Process for preparing disubstituted proline derivatives | |
| JP7416365B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| HU192036B (en) | Process for producing mono-, di-, and tricyclic amino acides | |
| JPH07228558A (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| CS215036B2 (en) | Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins | |
| IE49541B1 (en) | 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0771790B1 (en) | Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP2001064282A (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid | |
| WO1995021163A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci | |
| US4022766A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JP2020530441A (ja) | アザ糖とその中間体の合成 | |
| KR880001105B1 (ko) | 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법 | |
| JP3496979B2 (ja) | 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法 | |
| IE44230B1 (en) | 1,3-diaza-bicyclo/3,2,0/ heptane derivatives | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 | |
| CA1235128A (en) | Disubstituted proline derivatives, a process for their preparation and their use | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| KR800001636B1 (ko) | 티아졸리딘 화합물의 제조방법 | |
| KR800001142B1 (ko) | 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법 | |
| JPH0324047A (ja) | フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法 | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |