JPH0578312A

JPH0578312A - ジ置換プロリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0578312A
Application number: JP4045560A
Authority: JP
Inventors: Rainer Henning; ライネル・ヘニング; Hansjoerg Urbach; ハンスイエルク・ウルバツハ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1983-01-07
Filing date: 1992-03-03
Publication date: 1993-03-30
Anticipated expiration: 2009-02-09
Also published as: ES530311A0; JPH056542B2; DK33196A; PT77924A; FI840027A0; KR840007583A; MA19996A1; ES8500900A1; NO165921B; JPH0570423A; ZA84113B; FI840027A; HU190541B; DE3369980D1; AU2314684A; FI81780B; CA1220213A; PT77924B; EP0115639B1; DE3300316A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式Ｉで表わされる化合物を、一般式ＲＯＨ
（但しＲは水素Ｃ_１〜１０−アルキル、Ｃ_７〜９−アラ
ルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルキル等である）の化合
物を用いてソルボリシスすることによる、式IVで示され
るジ置換プロリン誘導体の製造法。［式中、Ｒ^１，Ｒ^２はＣ_１〜６−アルキルあるいはＣ
_６〜１０−アリールであるか、又は一緒になって−（Ｃ
Ｈ_２）ｎ−鎖（但しｎ＝３〜６）等を形成し；Ｒ^３はＣ
_１〜５アルキルあるいはＣ_６〜１０−アリール（好まし
くはフエニル）を表わす］【効果】上記化合物IVは医薬たとえば血圧降下剤の合
成中間体として有用であり、化合物Ｉを経由することに
より化合物IVを収率よく合成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬の合成中間体として
有用なジ置換プロリン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】さらに詳しくは、本発明は式IV

【化３】〔式中Ｒ¹およびＲ²は同一または相異なりて１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである
かまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリールであるか、あるいは一
緒になって−(ＣＨ₂)_n−または−(ＣＨ₂)_P−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)_ｑ鎖を表わし、ここでｎ、ｐおよびｑはそれ
ぞれ整数であってｎ＝３〜６および（ｐ＋ｑ）＝１〜４
であり、そしてＲは水素、１〜１０個の炭素原子を有す
るアルキル、７〜９個の炭素原子を有するアラルキル、
５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１
２個の炭素原子を有するアルキルシクロアルキルまたは
６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル
を表わす）を有するジ置換プロリン誘導体の製造方法に
関する。

【０００３】

【従来の技術およびその問題点】本発明のジ置換プロリ
ン誘導体(IV)は式(Ｉ)

【化４】（式中Ｒ¹およびＲ²は前述したものと同一意義を有し、
Ｒ³は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキルであるかまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール好ま
しくはフェニルである）を有する化合物を、式ＲＯＨ
（式中Ｒは前述したものと同一意義を有する）を有する
化合物を用いてソルボリシスすることによって得られ
る。

【０００４】ジ置換プロリン誘導体は種々の種類のアミ
ノ酸合成法により調製できることが知られている。これ
についてのこれまでの研究に関する概説はA.B. Mauger
およびB. Witkop両氏により発表されている〔「Chem. Re
v.」第６６巻第４７頁（１９６６年）〕。そこに記載さ
れた方法では化合物は大抵複雑な異性体混合物として生
ずる。以後の合成のための出発化合物として必要とされ
るある種の４,５−ジ置換異性体は既知方法およびそれ
に続く異性体分離により低収率でのみ得られるかまたは
全然得られないので、かかる異性体を生ずる新規な合成
経路を探求するという課題があった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明による式Ｉのプロ
リン誘導体はかかる合成経路における価値ある中間生成
物である。Ｒ¹およびＲ²が一緒になって前記した鎖の１
種を形成しそして相互にトランス配置である式Ｉの化合
物が好ましい。Ｒ¹とＲ²とが鎖により相互に結合してい
ない場合は、これらの基は相互にそして−ＣＮ基に対し
てシスまたはトランス配置を有しうる。

【０００６】式Ｉの化合物はジアステレオマー形態Ｉａ
〜Ｉｄで存在でき、それらの相対的な配置は下記式によ
り表わされうる。

【０００７】

【化５】「α」なる表示は相当する位置にあるその置換基が５員
環の平面より下にあり、「β」なる表示はそれがこの平
面より上にあることを意味する。Ｒ¹とＲ²とが相互に結
合している場合、番号付けは二環系に対する申し合せに
応じて修正される。

【０００８】本発明はさらに式II

【化６】（式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記定義された意味を有し
そしてＸはハロゲン好ましくは塩素または臭素、プソイ
ドハロゲンまたはアセテートを意味する）を有する有機
水銀化合物を２−クロロアクリロニトリルおよび水素化
硼素ナトリウムまたは水素化硼素カリウムと反応させて
式III

【化７】（式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記に定義された意味を有
する）を有する化合物となすことからなる式Ｉ（式中Ｒ
¹、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有する）を有する化合
物の製法にも関する。

【０００９】反応はアルコール性溶媒好ましくはエタノ
ール中で、１〜１５倍好ましくは３〜８倍過剰の２−ク
ロロアクリロニトリルを用いて−２０℃〜＋６０℃好ま
しくは０℃〜３０℃で実施される。

【００１０】次にIIIの化合物を相転移触媒好ましくは
トリエチルベンジルアンモニウムクロライドを添加して
−２０℃〜＋８０℃好ましくは０℃〜４０℃でジメチル
スルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性双極性溶媒中で適当な塩基好ましくは水素化ナ
トリウムと反応させるかまたは好ましくはアセトニトリ
ルのような非プロトン性溶媒中で炭酸カリウムまたは水
酸化カリウムと反応させることにより式Ｉの化合物に環
化させる。

【００１１】本発明はまた式III（式中Ｒ¹、Ｒ²および
Ｒ³は前記の意味を有する）の化合物にも関する。

【００１２】本発明はさらに式Ｉの化合物を式ＲＯＨ
（式中Ｒは水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル、７〜９個の炭素原子を有するアラルキル、５〜１０
個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１２個の炭
素原子を有するアルキルシクロアルキルまたは６〜１２
個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルを表わ
す）を有する化合物を用いてソルボリシス（加溶媒分
解）することからなる式IV

【化８】（式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲは前記した意味を有する）を有
する化合物の製法における式Ｉ（式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ
³は前記の意味を有する）の化合物の使用にも関する。

【００１３】加水分解が好ましい。その場合式Ｉの化合
物は強酸好ましくは塩化水素酸または臭化水素酸のよう
な鉱酸の存在下に水溶液中２０℃〜１６０℃好ましくは
７０℃〜１２０℃で式IV（式中Ｒは水素である）のアミ
ノ酸に変換される。

【００１４】得られる異性体混合物は種々の工程段階
（式III、ＩおよびIVの化合物）で例えば分別結晶化ま
たはカラムクロマトグラフィーのようなそれ自体既知の
分離法により異性体に分離されうる。

【００１５】式Ｉの化合物製造のための出発物質は「J.
Prakt. Chem.」第３１１巻第７３７頁（１９６９年）
ならびに「J. Org. Chem.」第４１巻第１９２頁（１９
７６年）の記載から知られている。これらは式ＶＲ¹−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ² （Ｖ）（式中Ｒ¹およびＲ²は前記の意味を有する）を有するオ
レフィンの二重結合に水銀塩およびニトリルを付加させ
ることにより生成する。

【００１６】二重結合への両成分の付加は相反する側か
ら行われる。その結果、式Ｖa

【化９】を有するシス−ジ置換オレフィンから出発すると式IVa

【化１０】のトランス−ジ置換化合物が得られる。何故なら本発明
による方法の段階はそれぞれの炭素原子での配置を保有
して進行するからである。同様にして式Ｖb

【化１１】を有するトランス−ジ置換オレフィンから出発すると式
IVb

【化１２】のシス−ジ置換化合物が得られ、式VIaまたはVIb

【化１３】（式中ｍは１〜４なる数である）を有するシクロオレフ
ィンから出発するとその２個の環がトランス位置で相互
に結合した式VIIaまたはVIIb

【化１４】の二環系化合物が得られる。

【００１７】式ＩおよびIVの化合物は薬剤、特にアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の抑制剤の製造における
価値ある中間生成物である。この型の化合物は例えばヨ
ーロッパ特許出願第５０８００号明細書の記載から知ら
れているかまたはドイツ特許出願第Ｐ３１５１６９
０.４号明細書もそれに関する。

【００１８】かかるＡＣＥ抑制剤は例えば式VIII

【化１５】を有する置換アシル誘導体ならびにその生理学的に危険
のない塩である。ここで上式VIII中ｍは前記定義のとお
りでありそしてアシルは例えば式IX

【化１６】たはベンゾイルアミノによって置換されていてもよい
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであるか、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アル
ケニルであるか、（Ｃ₅〜Ｃ₉）−シクロアルキルである
か、（Ｃ₅〜Ｃ₉）−シクロアルケニルであるか、（Ｃ₅
〜Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルで
あるか、それぞれ（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₂）−アルコキシまたはハロゲンによって置換されて
いてもよいアリールまたは部分水素添加アリールである
か、そのアリール基が前記定義のようにして置換されて
いてもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである
か、その１〜２個の環原子が硫黄または酸素原子および
／またはその１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７
個または８〜１０個の環原子を有する単環系または二環
系複素環式基であるか、または天然に存在するアミノ酸
の側鎖であり、Ｒ⁵は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、
（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニルまたはアリール−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルであり、Ｙ′は水素、またはヒドロキ
シであって、Ｚ′が水素であるかまたはＹ′およびＺ′
が一緒になって酸素を表わし、Ｘ′は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルキルであるか、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニルであるか、
（Ｃ₅〜Ｃ₉）−シクロアルキルであるか、（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−アミノまたはメチ
レンジオキシによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換
されていてもよいアリールであるかまたはインドール−
３−イルである〕を有する基を表わす。

【００１９】式VIIIの化合物は式IV（式中Ｒ¹およびＲ²
は前記の意味を有しそしてＲは水素以外の前記した意味
を有する）を有する化合物を式アシル−ＯＨ（式中アシ
ルは前記定義のとおりである）を有する化合物を用いて
Ｎ−アシル化しそして次に基Ｒおよび場合によりＲ⁵を
水素添加分解、酸または塩基での除去により調製されう
る。

【００２０】式アシル−ＯＨの化合物と式IVのエステル
との縮合は好ましくは既知ペプチド化学の方法により遂
行される。特に好ましいのは例えばＤＣＣ／ＨＯＢｔ法
またはドイツ特許出願公開第２９０１８４３号公報記
載のアルカンホスホン酸無水物法のようなラセミ化から
の充分な保護のある方法である。

【００２１】一般式VIIIの化合物は長期持続性の強い血
圧降下作用を有する。これらは経口投与により良好に吸
収されそして種々の原因による高血圧の治療に使用でき
そして単独でかまたは他の血圧降下、血管拡張または利
尿作用性化合物と組み合せて使用されうる。適用は静脈
内、皮下または経口で遂行され、経口投与が好ましい。
薬用量は経口投与では１日０.０１〜１０mg／kg好まし
くは０.０５〜１.５mg／kg特に０.０５〜０.５mg／kgで
ある。

【００２２】これらは重症の場合は増量されうる。何故
ならば毒性はこれまで観察されていないからである。薬
量の低減も可能でそして利尿剤が同時に投薬される場合
には特に適切である。静脈または皮下投与では１回量は
１日０.１〜２５０μｇ／kgであるべきである。

【００２３】

【実施例】以下の例により本発明をさらに説明する。例１２β,３ａα,７ａβ−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸ａ) トランス−１−アセトアミド−２−クロロメルクリ
オ−シクロヘキサンアセトニトリル１５０ml中の硝酸第二水銀６５ｇ（０.
２モル）の懸濁液中にアセトニトリル５０ml中のシクロ
ヘキセン２０ml（０.２モル）を０℃で２０分間かけて
滴加する。室温で１時間後黄色溶液を飽和食塩溶液１０
０mlおよび水５００mlからなる混合物中に注入し、析出
した生成物を吸引濾過し、水洗しそして真空下に乾燥す
る。融点２００〜２０１℃の無色結晶７５ｇが得られ
る。

【００２４】ｂ) トランス−１−アセトアミド−２−
（２−クロロ−２−シアノエチル）−シクロヘキサントランス−１−アセトアミド−２−クロロメルクリオ−
シクロヘキサン３１ｇを９５％エタノール２５０ml中に
懸濁させ、２−クロロアクリロニトリル１８７ml（４当
量）を添加する。氷冷下にエタノール５０ml中の水素化
硼素ナトリウム３ｇの溶液をできるだけ迅速に加える。
室温まで加温させたのち、分離した元素状水銀をけいそ
う土で吸引濾過し、エタノールでよく洗いそして濾液を
濃縮する。残留物をメチレンクロライド中にとり、硼酸
エステルを分解させるために１Ｎ苛性ソーダで３回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。黄色油状
物として標記化合物１３ｇが得られる。

【００２５】ｃ) １−アセチル−２−シアノ−トランス
−オクタヒドロインドールトランス−１−アセトアミド−２−（２−クロロ−２−
シアノエチル）−シクロヘキサン３.２ｇをジメチルホ
ルムアミド２５ml中に溶解させそして０℃でジメチルホ
ルムアミド１０ml中の水素化ナトリウム（油状物中５０
％、ヘキサンで３回洗浄）０.７ｇの懸濁液中に滴加す
る。室温で１時間後、水に注入し、５Ｎ塩酸を用いて酸
性に調整しそしてメチレンクロライドで抽出する。抽出
液を４回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮す
る。粗生成物は２β,３aα,７aβ−異性体１８.５部お
よび２β,３aβ,７aα−異性体１部からなる混合物を含
有する。ジイソプロピルエーテルと磨砕すると２β,３
ａα,７ａβ−異性体０.７ｇが晶出する。母液をシリカ
ゲル上で溶媒として酢酸エステル／シクロヘキサン
（２：１）を用いてクロマトグラフィーするとさらに
０.２ｇの２β,３ａα,７ａβ−異性体および４５mgの
２β,３aβ,７aα−異性体が得られる。それぞれの物理
データは次のとおりである。

【００２６】〔２β,３ａα,７ａβ−異性体〕融点１１
０〜１１３℃。¹H-NMR−データ(270MHz, DMSO-d₆,100
℃): δ＝4.90(d, J=5Hz, 1H)、 3.05(dt, J₁=5Hz, J₂=
1.5Hz, 1H)、 2.60(d, 1H)、 2.17(d, 1H)、 2.03(s, 3H)、
1.95(広幅, d, 1H)、 1.85−1.6(m,4H)、 1.4−1.0(m, 4
H)ppm。MS(m／e): 192(M⁺, 32％)、 150(M-CH₂=C=O, 59
％)、 149(18％)、 139(14％)、 107(100％)、 95(15％)、 4
3(39％)。

【００２７】〔２β,３ａβ,７ａα−異性体〕油状物。
¹H-NMR−データ(270MHz, DMSO-d₆, 100℃): δ＝4.66
(t, J=5Hz, 1H)、 3.10−3.0(m, 1H)、 2.75−2.6(m, 1
H)、 2.08(s, 3H)、 2.0−1.4(m, 5H)、 1.4−1.2(m, 4H)p
pm。

【００２８】ｄ) ２β,３ａα,７ａβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸２β,３ａα,７ａβ−１−アセチル−２−シアノ−オク
タヒドロインドール２.８ｇを５Ｎ塩酸３０mlと４時間
還流煮沸し、濃縮乾固させ、水にとり、弱塩基性イオン
交換体（アンバーライト（Amberlite^R）ＩＲＡ９３、
ＯＨ型）でpH4.7に調整し、濾過し、濃縮し、エタノー
ルにとりそしてアセトンを用いて沈殿させる。吸引濾過
しそして乾燥させると融点２８６〜２８８℃（分解）を
有する標記化合物１.９ｇが得られる。¹H-NMR−データ
(D₂O, 270MHz): δ＝4.15(d, J=5Hz,1H)、 2.88(dd, J₁=
12Hz, J₂=3.8Hz, 1H)、 2.55(mc, 1H)、 2.3−1.1(m, 10
H)ppm。

【００２９】例２２β,３ａα,７ａβ−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸ａ) トランス−１−アセトアミド−２−クロロメルクリ
オ−シクロペンタンアセトニトリル８０ml中の硝酸第二水銀３８.３ｇの懸
濁液にアセトニトリル３０ml中のシクロペンテン１０ml
を０℃で滴加する。室温で１時間後飽和食塩溶液６０ml
および水２５０mlの混合物中に注入し、吸引濾過し、水
洗しそして乾燥する。標記化合物２６ｇが無定形粉末と
して得られる。

【００３０】ｂ) トランス−１−アセトアミド−２−
（２−クロロ−２−シアノエチル）−シクロペンタントランス−１−アセトアミド−２−クロロメルクリオ−
シクロペンタン１６.１ｇをエタノール２００ml中に懸
濁させる。２−クロロアクリロニトリル１０.７mlを加
え、続いてできるだけ迅速にエタノール４０ml中の水素
化硼素ナトリウム１.７ｇを氷冷下に加える。室温で１
時間後、けいそう土で吸引濾過し、濃縮し、メチレンク
ロライド中にとり、１Ｎ苛性ソーダで２回洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして濃縮する。シリカゲルでクロマ
トグラフィー（溶媒：酢酸エステル）すると結晶性生成
物２.２ｇが得られる。融点１１４〜１１７℃。¹H-NMR
−データ(CDCl₃): δ＝5.4(広幅, s, 1H)、 4.67(t, J=7
Hz, 1H)、 3.95(mc, 1H)、 2.6−1.0(m, 9H)、 1.97(s, 3
H)ppm。 MS(m／e): 214(M⁺, 8％)、 179(10％)、 140(20
％)、 137(35％)、 98(48％)、 60(78％)、 56(100％)、 43
(68％)。

【００３１】ｃ) １−アセチル−２−シアノ−トランス
−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロールトランス−１−アセトアミド−２−（２−クロロ−２−
シアノエチル）シクロペンタン０.７５ｇをＤＭＦ２０
ml中に溶解させそして水素化ナトリウム（油状物中５０
％、ヘキサンで２回洗浄）２００ml中に加えそして室温
で１時間撹拌する。１Ｎ塩酸中に注入した後メチレンク
ロライドで抽出し、有機相を４回水洗し、乾燥しそして
濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィー〔溶媒：酢
酸エステル／シクロヘキサン（２：１)〕することによ
り２β,３ａβ,６ａα−異性体０.１２ｇが油状物とし
ておよび２β,３aα,６aβ−異性体０.４５ｇが融点１
１５〜１１７℃の無色結晶とし得られる。¹H-NMR−デー
タ(CDCl₃): δ＝5.02(d, J=7.5Hz, 1H)、 3.33(dt, J₁=1
1Hz, J₂=6Hz, 1H)、 2.9−1.0(m, 9H)、 2.07(s, 3H)pp
m。

【００３２】ｄ) ２β,３ａα,６ａβ−オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸２β,３ａα,６ａβ−１−アセチル−２−シアノ−オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール０.４５ｇを５Ｎ
塩酸５mlと３時間還流加熱し、濃縮乾固させ、水にと
り、弱塩基性イオン交換体（アンバーライトＩＲＡ９
３、ＯＨ型）を用いてpH６に調整し、濾過し、濃縮しそ
してエタノール／エーテルを用いて結晶化させる。収量
０.２６ｇ、融点２５０℃以上（分解）。¹H-NMR−デー
タ(D₂O): δ＝4.5(t, 1H)、 3.6−3.0(m, 1H)、 2.6−1.0
(m, 9H)ppm。MS(m／e): 155(M⁺, 1％)、 154(M⁺ -H, 3
％)、 110(M⁺ -COOH, 100％)、 67(24％)。

【００３３】例３１−アセチル−２−シアノ−４,５−シス−ジエチル−
ピロリジンａ) エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメルクリ
オ−ヘキサン硝酸第二水銀３９ｇをアセトニトリル５０ml中に懸濁し
そして０℃でアセトニトリル２０ml中のトランス−３−
ヘキセン１０ｇを滴加する。室温で４５分後飽和塩化ナ
トリウム溶液５００ml中に注ぎ入れる。標記化合物がは
じめ油状に分離してき、これは少時のち完全に結晶化す
る。融点、収量４１.５ｇ。

【００３４】ｂ) ２−クロロ−スレオ−５−アセトアミ
ド−４−エチルヘプタノニトリルエリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメルクリオヘ
キサン１５ｇおよび２−クロロアクリロニトリル９.６m
lをエタノール２５０ml中に溶解させる。氷で冷却しな
がら水素化硼素ナトリウム１.５２ｇを速やかに加え
る。４５分後形成された元素状水銀をけいそう土で吸引
濾過し、濾液を濃縮し、メチレンクロライド中にとり、
１Ｎ苛性ソーダで３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。２−位での１：１異性体混合物６.６ｇ
が得られる。

【００３５】ｃ) １−アセチル−２−シアノ−４,５−
シス−ジエチル−ピロリジン２−クロロ−スレオ−５−アセトアミド−４−エチル−
ヘプタン−ニトリル６.６ｇをジメチルホルムアミド１
００ml中に溶解させそして０℃で水素化ナトリウム（油
状物中５０％、ヘキサンで２回洗浄）１.７ｇに滴加す
る。室温で２時間後１Ｎ塩酸に注入しそしてメチレンク
ロライドで２回抽出する。有機相を４回水洗し、乾燥し
そして濃縮する。褐色油状物４.６ｇが得られ、このも
のからシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）〕により
標記化合物の両異性体が単離される。

【００３６】異性体１（１.６３ｇ）２β,４β,５β形。Ｒ₅値〔酢酸エステル／シクロヘキ
サン（４：１）〕＝０.５、油状物。¹H-NMR−データ:
5.0−4.4(m, 1H)、 4.0−3.3(m, 1H)、 2.6−0.7(m, 13
H)、 2.15−2.12(2s, 3H)ppm。MS(m／e): 194(M⁺, 8％)、
165(M⁺ -C₂H₅, 4％)、 123(M⁺ -CH₃CO-C₂H₅, 100％)、 4
3(17％)。

【００３７】異性体２（１.６３ｇ）２β,４α,５α形。Ｒ₅値〔酢酸エステル／シクロヘキ
サン（４：１）〕＝０.４３、融点１４４〜１４９℃。¹
H-NMR−データ: 5.8−5.4(m, 1H)、 4.3−3.9(m,1H)、 3.
0−2.5(m, 1H)、 2.03(s, 3H)、 2.2−1.1(m, 6H)、 1.08
−0.97(2t,6H)ppm。MS(m／e): 194(M⁺, 8％)、 165(M⁺ -
C₂H₅，4％)、 123(M⁺ -CH₃CO-C₂H₅, 100％)、 43(14％)。

【００３８】例４２β,４β,５β−ジエチルプロリン２β,４β,５β−１−アセチル−２−シアノ−４,５−
ジエチル−ピロリジン（例３ｃ、異性体１）１.６３ｇ
を５Ｎ塩酸２０mlと２時間半還流加熱する。濃縮乾固さ
せたのちアンバーライトＩＲＡ９３（ＯＨ型）でpH６
に調整し、濾過し、濃縮し、エタノール／アセトンにと
りそして吸引濾過する。シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー〔溶媒：メチレンクロライド／メタノール／氷酢酸
／水（１０：３：１：１）〕により精製する。融点：２
３０〜２３５℃（分解）を有する標記化合物１.０５ｇ
が得られる。¹H-NMR−データ(D₂O): δ＝4.1(t, J=9Hz,
1H)、 3.25(dt, J₁=7Hz, J₂=6Hz, 1H)、 2.9−1.0(m, 7
H)、 1.0(t, J=7Hz, 6H)ppm。MS(m／e): 171(M⁺, 2％)、
142(M⁺ -C₂H₅, 100％)、 126(M⁺ -COOH, 74％)、 115(12
％)、 96(30％)、 83(10％)、 69(33％)、 55(19％)。

【００３９】例５２β,４α,５α−ジエチルプロリン２β,４α,５α−１−アセチル−２−シアノ−４,５−
ジエチルピロリジン（例３ｃ、異性体２）１.６３ｇを
５Ｎ塩酸２０mlと例４記載の方法により反応させる。融
点：１５８〜１６２℃の標記化合物０.７２ｇが得られ
る。¹H-NMR−データ(D₂O): δ＝4.15(t, J=8Hz, 1H)、
3.68(q, J=6Hz, 1H)、 2.5−1.1(m, 7H)、1.0(t, J=7Hz,
6H)ppm。MS(m／e): 171(M⁺, 1％)、 142(M⁺ -C₂H₅, 100
％)、 126(M⁺ -CO₂H, 96％)、 115(19％)、 96(33％)、 83
(11％)、 69(36％)、 55(22％)。

【００４０】例６１−アセチル−２−シアノ−４,５−シス−ジメチル−
ピロリジン例３ａ〜ｃに記載された方法と同様にしてトランス−２
−ブテンから調製される。

【００４１】例７４,５−シス−ジメチルプロリン例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２−シアノ
−４,５−シス−ジメチル−ピロリジンから調製され
る。

【００４２】例８１−アセチル−２−シアノ−４,５−トランス−ジメチ
ル−ピロリジン例３ａ〜ｃに記載された方法と同様にしてシス−２−ブ
テンから調製される。

【００４３】例９４,５−トランス−ジメチルプロリン例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２−シアノ
−４,５−トランス−ジメチル−ピロリジンから調製さ
れる。

【００４４】例１０２β,３aα,８aβ−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸例１ａ〜ｄに記載された方法と同様にしてシクロヘプテ
ンから調製される。

【００４５】例１１２β,３aα,９aβ−デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸例１ａ〜ｄに記載された方法と同様にしてシクロオクテ
ンから調製される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中Ｒ¹およびＲ²は同一または相異なりて１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである
かまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリールであるか、あるいは一
緒になって−(ＣＨ₂)_n−または−(ＣＨ₂)_P−ＣＨ＝ＣＨ
−(ＣＨ₂)_ｑ鎖を表わし、ここでｎ、ｐおよびｑはそれ
ぞれ整数であってｎ＝３〜６および（ｐ＋ｑ）＝１〜４
であり、そしてＲ³は１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルであるかまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀)
−アリール好ましくはフェニルである〕を有する化合物
を、式ＲＯＨ（式中Ｒは水素、１〜１０個の炭素原子を
有するアルキル、７〜９個の炭素原子を有するアラルキ
ル、５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、６
〜１２個の炭素原子を有するアルキルシクロアルキルま
たは６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
キルを表わす）を有する化合物を用いてソルボリシスす
ることからなる、式IV 【化２】（式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲは前記の意味を有する）を有す
る化合物の製造方法。
【請求項２】Ｒが水素であることからなる請求項１記
載の製造方法。