JPH0583541B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0583541B2
JPH0583541B2 JP4045559A JP4555992A JPH0583541B2 JP H0583541 B2 JPH0583541 B2 JP H0583541B2 JP 4045559 A JP4045559 A JP 4045559A JP 4555992 A JP4555992 A JP 4555992A JP H0583541 B2 JPH0583541 B2 JP H0583541B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
chain
aryl
trans
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP4045559A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0570423A (ja
Inventor
Heningu Raineru
Urubatsuha Hansuieruku
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH0570423A publication Critical patent/JPH0570423A/ja
Publication of JPH0583541B2 publication Critical patent/JPH0583541B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/10—Mercury compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】 本発明は医薬の合成中間
体として有用なアミド誘導体およびその製造方法
に関する。
【0002】 さらに詳しくは、本発明は式
【化４】 ■■■ 亀の甲 ［0180］ ■■■ 〔式中R1およびR2は同一または相異なりて１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルであるかまたは（C6〜C10）−アリールであ
るか、あるいは一緒になつて−（CH2）o−または
−（CH2）p−CH＝CH−（CH2）q鎖を表わし、ここ
でｎ，ｐおよびｑはそれぞれ整数であつてｎ＝３
〜６および（ｐ＋ｑ）＝１〜４であり、そしてR3
は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルであるかまたは（C6〜C10）−アリー
ル好ましくはフエニルである〕を有するアミド誘
導体およびその製造方法に関する。
【0003】
【従来の技術およびその問題点】 本発明のアミ
ド誘導体は式
【化５】 ■■■ 亀の甲 ［0181］ ■■■ （式中R1，R2およびR3は前述したものと同一意
義を有する）を有するジ置換プロリン誘導体の合
成中間体として有用である。
【0004】 ジ置換プロリン誘導体は種々の種類の
アミノ酸合成法により調製できることが知られて
いる。これについてのこれまでの研究に関する概
説はA.B.MaugerおよびB.Witkop両氏により発
表されている〔「Chem.Rev.」第66巻第47頁
（1966年）〕。そこに記載された方法では化合物は
大抵複雑な異性体混合物として生ずる。以後の合
成のための出発化合物として必要とされるある種
の４，５−ジ置換異性体は既知方法およびそれに
続く異性体分離により低収率でのみ得られるかま
たは全然得られないので、かかる異性体を生ずる
新規な合成経路を探求するという課題があつた。
【0005】
【課題を解決するための手段】 本発明による式
のプロリン誘導体はかかる合成経路における価
値ある中間生成物である。R1およびR2が一緒に
なつて前記した鎖の１種を形成しそして相互にト
ランス配置である式の化合物が好ましい。R1
とR2とが鎖により相互に結合していない場合は、
これらの基は相互にそして−CN基に対してシス
またはトランス配置を有しうる。
【0006】 式の化合物はジアステレオマー形態
Ia〜Idで存在でき、それらの相対的な配置は下記
式により表わされうる。
【0007】
【化６】 ■■■ 亀の甲 ［0182］ ■■■ ■■■ 亀の甲 ［0183］ ■■■ 2β，4α，5α−形態 2β，4β，5β−形態 ■■■ 亀の甲 ［0184］ ■■■ ■■■ 亀の甲 ［0185］ ■■■ 2β，4α，5β−形態 2β，4β，5α−形態 「α」なる表示は相当する位置にあるその置換
基が５員環の平面より下にあり、「β」なる表示
はそれがこの平面より上にあることを意味する。
R1とR2とが相互に結合している場合、番号付け
は二環系に対する申し合せに応じて修正される。
【0008】 本発明はさらに式
【化７】 ■■■ 亀の甲 ［0186］ ■■■ （式中R1，R2およびR3は前記定義された意味を
有しそしてＸはハロゲン好ましくは塩素または臭
素、プソイドハロゲンまたはアセテートを意味す
る）を有する有機水銀化合物を２−クロロアクリ
ロニトリルおよび水素化硼素ナトリウムまたは水
素化硼素カリウムと反応させて式
【化８】 ■■■ 亀の甲 ［0187］ ■■■ （式中R1，R2およびR3は前記定義された意味を
有する）を有する化合物となすことからなる式
（式中R1，R2およびR3は前記の意味を有する）を
有する化合物の製法にも関する。
【0009】 反応はアルコール性溶媒好ましくはエ
タノール中で、１〜15倍好ましくは３〜８倍過剰
の２−クロロアクリロニトリルを用いて−20℃〜
＋60℃好ましくは０℃〜30℃で実施される。
【0010】 次にの化合物を相転移触媒好ましく
はトリエチルベンジルアンモニウムクロライドを
添加して−20℃〜＋80℃好ましくは０℃〜40℃で
ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性双極性溶媒中で適当な塩
基好ましくは水素化ナトリウムと反応させるかま
たは好ましくはアセトニトリルのような非プロト
ン性溶媒中で炭酸カリウムまたは水酸化カリウム
と反応させることにより式の化合物に環化させ
る。
【0011】 本発明はまた式（式中R1，R2およ
びR3は前記の意味を有する）の化合物にも関す
る。
【0012】 本発明はさらに式の化合物を式
ROH（式中Ｒは水素、１〜10個の炭素原子を有す
るアルキル、７〜９個の炭素原子を有するアラル
キル、５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、６〜12個の炭素原子を有するアルキルシクロ
アルキルまたは６〜12個の炭素原子を有するシク
ロアルキルアルキルを表わす）を有する化合物を
用いてソルボリシス（加溶媒分解）することから
なる式
【化９】 ■■■ 亀の甲 ［0188］ ■■■ （式中R1，R2およびＲは前記した意味を有する）
を有する化合物の製法における式（式中R1，
R2およびR3は前記の意味を有する）の化合物の
使用にも関する。
【0013】 加水分解が好ましい。その場合式の
化合物は強酸好ましくは塩化水素酸または臭化水
素酸のような鉱酸の存在下に水溶液中20℃〜160
℃好ましくは70℃〜120℃で式（式中Ｒは水素
である）のアミノ酸に変換される。
【0014】 得られる異性体混合物は種々の工程段
階（式、およびの化合物）で例えば分別結
晶化またはカラムクロマトグラフイーのようなそ
れ自体既知の分離法により異性体に分離されう
る。
【0015】 式の化合物製造のための出発物質は
「J.Prakt.Chem.」第311巻第737頁（1969年）な
らびに「J.Org.Chem.」第41巻192頁（1976年）
の記載から知られている。これらは式 R1−CH＝CH−R2 （） （式中R1およびR2は前記の意味を有する）を有
するオレフインの二重結合に水銀塩およびニトリ
ルを付加させることにより生成する。
【0016】 二重結合への両成分の付加は相反する
側から行われる。その結果、式ａ
【化10】 ■■■ 亀の甲 ［0189］ ■■■ を有するシス−ジ置換オレフインから出発すると
式Ｉａ
【化11】 ■■■ 亀の甲 ［0190］ ■■■ のトランス−ジ置換化合物が得られる。何故なら
本発明による方法の段階はそれぞれの炭素原子で
の配置を保有して進行するからである。同様にし
て式ｂ
【化12】 ■■■ 亀の甲 ［0191］ ■■■ を有するトランス−ジ置換オレフインから出発す
ると式ｂ
【化13】 ■■■ 亀の甲 ［0192］ ■■■ のシス−ジ置換化合物が得られ、式ａまたは
ｂ
【化14】 ■■■ 亀の甲 ［0193］ ■■■ ■■■ 亀の甲 ［0194］ ■■■ （式中ｍは１〜４なる数である）を有するシクロ
オレフインから出発するとその２個の環がトラン
ス位置で相互に結合した式ａまたはｂ
【化15】 ■■■ 亀の甲 ［0195］ ■■■ ■■■ 亀の甲 ［0196］ ■■■ の二環系化合物が得られる。
【0017】 式およびの化合物は薬剤、特にア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）の抑制剤の製
造における価値ある中間生成物である。この型の
化合物は例えばヨーロツパ特許出願第50800号明
細書の記載から知られているかまたはドイツ特許
出願第P3151690.4号明細書もそれに関する。
【0018】 かかるACE抑制剤は例えば式
【化16】 ■■■ 亀の甲 ［0197］ ■■■ を有する置換アシル誘導体ならびにその生理学的
に危険のない塩である。ここで上式中ｍは前記
定義のとおりでありそしてアシル例えば式
【化17】 ■■■ 亀の甲 ［0198］ ■■■ 〔式中R4は水素であるか、場合によりアミノ、
（C1〜C4）−アシルアミノまたはベンゾイルアミ
ノによつて置換されていてもよい（C1〜C4）−ア
ルキルであるか、（C2〜C6）−アルケニルである
か、（C5〜C9）−シクロアルキルであるか、（C5〜
C9）−シクロアルケニルであるか、（C5〜C7）−シ
クロアルキル−（C1〜C4）−アルキルであるか、
それぞれ（C1〜C2）−アルキル、（C1〜C2）−アル
コキシまたはハロゲンによつて置換されていても
よいアリールまたは部分水素添加アリールである
か、そのアリール基が前記定義のようにして置換
されていてもよいアリール−（C1〜C4）−アルキ
ルであるか、その１〜２個の環原子が硫黄または
酸素原子および／またはその１〜４個の環原子が
窒素原子である５〜７個または８〜10個の環原子
を有する単環系または二環系複素環式基である
か、または天然に存在するアミノ酸の側鎖であ
り、R5は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）
−アルケニルまたはアリール−（C1〜C4）−アル
キルであり、Y′は水素、またはヒドロキシであ
つて、Z′が水素であるかまたはY′およびZ′が一緒
になつて酸素を表わし、X′は（C1〜C6）−アルキ
ルであるか、（C2〜C6）−アルケニルであるか、
（C5〜C9）−シクロアルキルであるか、（C1〜C4）
−アルキル、（C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（C1〜C4）−ア
ルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキル−アミ
ノまたはメチレンジオキシによつてモノ置換、ジ
置換またはトリ置換されていてもよいアリールで
あるかまたはインドール−３−イルである〕を有
する基を表わす。
【0019】 式の化合物は式（式中R1および
R2は前記の意味を有しそしてＲは水素以外の前
記した意味を有する）を有する化合物を式アシル
−OH（式中アシルは前記定義のとおりである）
を有する化合物を用いてＮ−アシル化しそして次
に基Ｒおよび場合によりR5を水素添加分解、酸
または塩基での除去により調製されうる。
【0020】 式アシル−OHの化合物と式のエス
テルとの縮合は好ましくは既知ペプチド化学の方
法により遂行される。特に好ましいのは例えば
DCC／HOBt法またはドイツ特許出願公開第
2901843号公報記載のアルカンホスホン酸無水物
法のようなラセミ化からの充分な保護のある方法
である。
【0021】 一般式の化合物は長期持続性の強い
血圧降下作用を有する。これらは経口投与により
良好に吸収されそして種々の原因による高血圧の
治療に使用できそして単独でかまたは他の血圧降
下、血管拡張または利尿作用性化合物と組み合せ
て使用されうる。適用は静脈内、皮下または経口
で遂行され、経口投与が好ましい。薬用量は経口
投与では１日0.01〜10mg／Kg好ましくは0.05〜1.5
mg／Kg特に0.05〜0.5mg／Kgである。
【0022】 これらは重症の場合は増量されうる。
何故ならば毒性はこれまで観察されていないから
である。薬量の低減も可能でそして利尿剤が同時
に投薬される場合には特に適切である。静脈また
は皮下投与では１回量は１日0.1〜250μg／Kgであ
るべきである。
【0023】
【実施例】 以下の例により本発明をさらに説明
する。 例 １ 2β、3aα、7aβ−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸 ａ）トランス−１−アセトアミド−２−クロロメ
ルクリオ−シクロヘキサン アセトニトリル150ml中の硝酸第二水銀65ｇ
（0.2モル）の懸濁液中にアセトニトリル50ml中の
シクロヘキセン20ml（0.2モル）を０℃で20分間
かけて滴加する。室温で１時間後黄色溶液を飽和
食塩溶液100mlおよび水500mlからなる混合物中に
注入し、析出した生成物を吸引濾過し、水洗しそ
して真空下に乾燥する。融点200〜201℃の無色結
晶75ｇが得られる。
【0024】 ｂ）トランス−１−アセトアミド−２
−（２−クロロ−２−シアノエチル）−シクロヘ
キサン トランス−１−アセトアミド−２−クロロメル
クリオ−シクロヘキサン31ｇを95％エタノール
250ml中に懸濁させ、２−クロロアクリロニトリ
ル187ml（４当量）を添加する。氷冷下にエタノ
ール50ml中の水素化硼素ナトリウム３ｇの溶液を
できるだけ迅速に加える。室温まで加温させたの
ち、分離した元素状水銀をけうそう土で吸引濾過
し、エタノールでよく洗いそして濾液を濃縮す
る。残留物をメチレンクロライド中にとり、硼酸
エステルを分解させるために1N苛性ソーダで３
回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮す
る。黄色油状物として標記化合物13ｇが得られ
る。
【0025】 ｃ）１−アセチル−２−シアノ−トラ
ンス−オクタヒドロインドール トランス−１−アセトアミド−２−（２−クロ
ロ−２−シアノエチル）−シクロヘキサン3.2ｇを
ジメチルホルムアミド25ml中に溶解させそして０
℃でジメチルホルムアミド10ml中の水素化ナトリ
ウム（油状物中50％、ヘキサンで３回洗浄）0.7
ｇの懸濁液中に適加する。室温で１時間後、水に
注入し、5N塩酸を用いて酸性に調整しそしてメ
チレンクロライドで抽出する。抽出液を４回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。粗
生成物は2β、3aα、7aβ−異性体18.5部および2β、
3aβ、7aα−異性体１部からなる混合物を含有す
る。ジイソプロピルエーテルと磨砕すると2β、
3aα、7aβ−異性体0.7ｇが晶出する。母液をシリ
カゲル上で溶媒として酢酸エステル／シクロヘキ
サン（２：１）を用いてクロマトグラフイーする
とさらに0.2ｇの2β、3aα、7aβ−異性体および45
mgの2β、3aβ、7aα−異性体が得られる。それぞ
れの物理データは次のとおりである。
【0026】 〔2β、3aα、7aβ−異性体〕 融点110〜113℃。1H−NMR−データ（270M
Hz、DMSO−d6、100℃）：δ＝4.90（ｄ、Ｊ＝５
Hz、1H）、3.05（dt、J1＝５Hz、J2＝1.5Hz、1H）、
2.60（ｄ、1H）、2.17（ｄ、1H）、2.03（ｓ、3H）、
1.95（広幅、ｄ、1H）、1.85−1.6（ｍ、4H）、1.4−
1.0（ｍ、4H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：192（M+、32
％）、150（Ｍ−CH2＝Ｃ＝０、59％）、149（18％）、
139（14％）、107（100％）、95（15％）、43（39％）
。
【0027】 〔2β、3aβ、7aα−異性体〕 油状物。1H−NMR−データ（270MHz、
DMSO−d6、100℃）：δ＝4.66（ｔ、Ｊ＝５Hz、
1H）、3.10−3.0（ｍ、1H）、2.75−2.6（ｍ、1H）、
2.08（ｓ、3H）、2.0−1.4（ｍ、5H）、1.4−1.2（ｍ、
4H）ppm。
【0028】 ｄ）2β、3aα、7aβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸 2β、3aα、7aβ−１−アセチル−２−シアノ−
オクタヒドロインドール2.8ｇを5N塩酸30mlと４
時間還流煮沸し、濃縮乾固させ、水にとり、弱塩
基性イオン交換体（アンバーライト
（AmberliteR）IRA93、OH型）でPH4.7に調整し、
濾過し、濃縮し、エタノールにとりそしてアセト
ンを用いて沈殿させる。吸引濾過しそして乾燥さ
せると融点286〜288℃（分解）を有する標記化合
物1.9ｇが得られる。1H−NMR−データ（D20、
270MHz）：δ＝4.15（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、2.88
（dd、J1＝12Hz、J2＝3.8Hz、1H）、2.55（mc.1H）、
2.3−1.1（ｍ、10H）ppm。
【0029】 例 ２ 2β、3aα、7aβ−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 ａ） トランス−１−アセトアミド−２−クロロ
メルクリオ−シクロペンタンアセトニトリル80ml
中の硝酸第二水銀38.3ｇの懸濁液にアセトニトリ
ル30ml中のシクロペンテン10mlを０℃で適加す
る。室温で１時間後飽和食塩溶液60mlおよび水
250mlの混合物中に注入し、吸引濾過し、水洗し
そして乾燥する。標記化合物26ｇが無定形粉末と
して得られる。
【0030】 ｂ）トランス−１−アセトアミド−２
−（２−クロロ−２−シアノエチル）−シクロペ
ンタン トランス−１−アセトアミド−２−クロロメル
クリオ−シクロペンタン16.1ｇをエタノール200
ml中に懸濁させる。２−クロロアクリロニトリル
10.7mlを加え、続いてできるだけ迅速にエタノー
ル40ml中の水素化硼素ナトリウム1.7ｇを氷冷下
に加える。室温で１時間後、けいそう土で吸引濾
過し、濃縮し、メチレンクロライド中にとり、
1N苛性ソーダで２回段洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥しそして濃縮する。シリカゲルでクロマトグ
ラフイー（溶媒：酢酸エステル）すると結晶性生
成物2.2ｇが得られる。融点114〜117℃。1H−
NMR−データ（CDCl3）：δ＝5.4（広幅、ｓ、
1H）、4.67（ｔ、Ｊ＝７Hz、1H）、3.95（mc、
1H）、2.6−1.0（ｍ、9H）、1.97（ｓ、3H）ppm。
MS（ｍ／ｅ）：214（M+、８％）、179（10％）、140
（20％）、137（35％）、98（48％）、60（78％）、56
（100％）、43（68％）。
【0031】 ｃ）１−アセチル−２−シアノ−トラ
ンス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル トランス−１−アセトアミド−２−（２−クロ
ロ−２−シアノエチル）シクロペンタン0.75ｇを
DMF20ml中に溶解させそして水素化ナトリウム
（油状物中50％、ヘキサンで２回洗浄）200ml中に
加えそして室温で１時間攪拌する。1N塩酸中に
注入した後メチレンクロライドで抽出し、有機相
を４回水洗し、乾燥しそして濃縮する。シリカゲ
ルでクロマトグラフイー〔溶媒：酢酸エステル／
シクロヘキサン（２：１）〕することにより2β、
3aβ、6aα−異性体0.12ｇが油状物とししておよ
び2β、3aα、6aβ−異性体0.45ｇが融点115〜117
℃の無色結晶とし得られる。1H−NMR−データ
（CDCl3）：δ＝5.02（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、1H）、3.33
（dt、J1＝11Hz、J2＝６Hz、1H）、2.9−1.0（ｍ、
9H）、2.07（ｓ、3H）ppm。
【0032】 ｄ）2β、3aα、6aβ−オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 2β、3aα、6aβ−１−アセチル−２−シアノ−
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール0.45ｇ
を5N塩酸５mlと３時間還流加熱し、濃縮乾固さ
せ、水にとり、弱塩基性イオン交換体（アンバー
ライトIRA93、OH型）を用いてPH６に調整し、
濾過し、濃縮しそしてエタノール／エーテルを用
いて結晶化させる。収量0.26ｇ、融点250℃以上
（分解）。1H−NMR−データ（D2O）：δ＝4.5
（ｔ、1H）、3.6−3.0（ｍ、1H）、2.6−1.0（ｍ、
9H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：155（M+、１％）、154
（M+−Ｈ、３％）、110（M+−COOH、100％）、
67（24％）。
【0033】 例 ３ １−アセチル−２−シアノ−４，５−シス−ジ
エチル−ピロリジン ａ）エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメ
ルクリオ−ヘキサン 硝酸第二水銀39ｇをアセトニトリル50ml中に懸
濁しそして０℃でアセトニトリル20中のトラン
ス−３−ヘキセン10ｇを滴加する。室温で45分後
飽和塩化ナトリウム溶液500ml中に注ぎ入れる。
標記化合物がはじめ油状に分離してき、これは少
時のち完全に結晶化する。融点、収量41.5ｇ。
【0034】 ｂ）２−クロロ−スレオ−５−アセト
アミド−４−エチルヘプタノニトリル エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメル
クリオヘキサン15ｇおよび２−クロロアクリロニ
トリル9.6mlをエタノール250ml中に溶解させる。
氷で冷却しながら水素化硼素ナトリウム1.52ｇを
速やかに加える。45分後形成された元素状水銀を
けいそう土で吸引濾過し、濾液を濃縮し、メチレ
ンクロライド中にとり、1N苛性ソーダで３回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。２
−位での１：１異性体混合物6.6ｇが得られる。
【0035】 ｃ）１−アセチル−２−シアノ−４，
５−シス−ジエチル−ピロリジン ２−クロロ−スレオ−５−アセトアミド−４−
エチル−ヘプタン−ニトリル6.6ｇをジメチルホ
ルムアミド100ml中に溶解させそして０℃で水素
化ナトリウム（油状物中50％、ヘキサンで２回洗
浄）1.7ｇに適加する。室温で２時間後1N塩酸に
注入しそしてメチレンクロライドで２回抽出す
る。有機相を４回水洗し、乾燥しそして濃縮す
る。褐色油状物4.6ｇが得られ、このものからシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフイー〔溶媒：
酢酸エステル／シクロヘキサン（２：１）〕によ
り標記化合物の両異性体が単離される。
【0036】 異性体１（1.63ｇ） 2β、4β、5β形。R5値〔酢酸エステル／シクロ
ヘキサン（４：１）〕＝0.5、油状物。1H−NMR−
データ：5.0−4.4（ｍ、1H）、4.0−3.3（ｍ、1H）、
2.6−0.7（ｍ、13H）、2.15−2.12（2s、3H）ppm。
MS（ｍ／ｅ）：194（M+、８％）、165（M+−C2H5、
４％）、123（M+−CH3CO−C2H5、100％）、43
（17％）。
【0037】 異性体２（1.63ｇ） 2β、4α、5α形。R5値〔酢酸エステル／シクロ
ヘキサン（４：１）〕＝0.43、融点144〜149℃。1H
−NMR−データ：5.8−5.4（ｍ、1H）、4.3−3.9
（ｍ、1H）、3.0−2.5（ｍ、1H）、2.03（ｓ、3H）、
2.2−1.1（ｍ、6H）、1.08−0.97（2t、6H）ppm。
MS（ｍ／ｅ）：194（M+、８％）、165（M+−C2H5、
４％）、123（M+−CH3CO−C2H5、100％）、43
（14％）。
【0038】 例 ４ 2β、4β、5β−ジエチルプロリン 2β、4β、5β−１−アセチル−２−シアノ−４，
５−ジエチル．ピロリジン（例3c、異性体１）
1.63ｇを5N塩酸20mlと２時間半還流加熱する。
濃縮乾固させたのちアンバーライトIRA93（OH
型）でPH６に調整し、濾過し、濃縮し、エタノー
ル／アセトンにとりそして吸引濾過する。シリカ
ゲルでのクロマトグラフイー〔溶媒：メチレンク
ロライド／メタノール／氷酢酸／水（10：３：
１：１）〕により精製する。融点：230〜235℃
（分解）を有する標記化合物1.05ｇが得られる。
1H−NMR−データ（D2O）：δ＝4.1（ｔ、Ｊ＝
９Hz、1H）、3.25（dt、J1＝７Hz、J2＝６Hz、
1H）、2.9−1.0（ｍ、7H）、1.0（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：171（M+、２％）、142
（M+−C2H5、100％）、126（M+−COOH、74％）、
115（12％）、96（30％）、83（10％）、69（33％）、5
5
（19％）。
【0039】 例 ５ 2β、4α、5α−ジエチルプロリン 2β、4α、5α−１−アセチル−２−シアノ−４，
５−ジエチルピロリジン（例3c、異性体２）1.63
ｇを5N塩酸20mlと例４記載の方法により反応さ
せる。融点：158〜162℃の標記化合物0.72ｇが得
られる。1H−NMR−データ（D2O）：δ＝4.15
（ｔ、Ｊ＝８Hz、1H）、3.68（ｑ、Ｊ＝６Hz、
1H）、2.5−1.1（ｍ、7H）、1.0（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：171（M+、１％）、142
（M+−C2H5、100％）、126（M+−CO2H、96％）、
115（19％）、96（33％）、83（11％）、69（36％）、5
5
（22％）。
【0040】 例 ６ １−アセチル−２−シアノ−４，５−シス−ジ
メチル−ピロリジン 例3a〜ｃに記載された方法と同様にしてトラ
ンス−２−ブテンから調製される。
【0041】 例 ７ ４，５−シス−ジメチルプロリン 例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２
−シアノ−４，５−シス−ジメチル−ピロリジン
から調製される。
【0042】 例 ８ １−アセチル−２−シアノ−４，５−トランス
−ジメチル−ピロリジン 例3a〜ｃに記載された方法と同様にしてシス
−２−ブテンから調製される。
【0043】 例 ９ ４，５−トランス−ジメチルプロリン 例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２
−シアノ−４，５−トランス−ジメチル−ピロリ
ジンから調製される。
【0044】 例 10 2β、3aα、8aβ−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸 例1a〜ｄに記載された方法と同様にしてシク
ロヘプテンから調製される。
【0045】 例 11 2β、3aα、9aβ−デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸 例1a〜ｄに記載された方法と同様にしてシク
ロオクテンから調製される。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式 【化１】 ■■■ 亀の甲 ［0177］ ■■■ 〔式中R1およびR2は同一または相異なりて１〜
    ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
    ルキルであるかまたは（C6〜C10）−アリールであ
    るか、あるいは一緒になつて−（CH2）o−または
    −（CH2）p−CH＝CH−（CH2）q鎖を表わし、ここ
    でｎ，ｐおよびｑはそれぞれ整数であつてｎ＝３
    〜６および（ｐ＋ｑ）＝１〜４であり、そしてR3
    は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
    鎖状アルキルであるかまたは（C6〜C10）−アリー
    ル好ましくはフエニルである〕を有するアミド誘
    導体。
  2. 【請求項２】 次の式 【化２】 ■■■ 亀の甲 ［0178］ ■■■ 〔式中R1およびR2は同一または相異なりて１〜
    ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
    ルキルであるかまたは（C6〜C10）−アリールであ
    るか、あるいは一緒になつて−（CH2）o−または
    −（CH2）p−CH＝CH−（CH2）q鎖を表わし、ここ
    でｎ，ｐおよびｑはそれぞれ整数であつてｎ＝３
    〜６および（ｐ＋ｑ）＝１〜４であり、そしてR3
    は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
    鎖状アルキルであるかまたは（C6〜C10）−アリー
    ル好ましくはフエニルである〕を有するアミド誘
    導体を製造するにあたり、式 【化３】 ■■■ 亀の甲 ［0179］ ■■■ 〔式中R1，R2およびR3は前記に定義された意味
    を有しそしてＸはハロゲン、プソイドハロゲンま
    たはアセテートを意味する）を有する有機水銀化
    合物を２−クロロアクリロニトリルおよび水素化
    硼素ナトリウムまたは水素化硼素カリウムと反応
    させることを特徴とする方法。
JP4045559A 1983-01-07 1992-03-03 アミド誘導体 Granted JPH0570423A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833300316 DE3300316A1 (de) 1983-01-07 1983-01-07 Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE33003165 1983-01-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59000375A Division JPS59144755A (ja) 1983-01-07 1984-01-06 ジ置換プロリン誘導体およびそれらの製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0570423A JPH0570423A (ja) 1993-03-23
JPH0583541B2 true JPH0583541B2 (ja) 1993-11-26

Family

ID=6187824

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59000375A Granted JPS59144755A (ja) 1983-01-07 1984-01-06 ジ置換プロリン誘導体およびそれらの製法
JP4045559A Granted JPH0570423A (ja) 1983-01-07 1992-03-03 アミド誘導体
JP4045560A Expired - Lifetime JPH0610190B2 (ja) 1983-01-07 1992-03-03 ジ置換プロリン誘導体の製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59000375A Granted JPS59144755A (ja) 1983-01-07 1984-01-06 ジ置換プロリン誘導体およびそれらの製法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4045560A Expired - Lifetime JPH0610190B2 (ja) 1983-01-07 1992-03-03 ジ置換プロリン誘導体の製造方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4684662A (ja)
EP (1) EP0115639B1 (ja)
JP (3) JPS59144755A (ja)
KR (1) KR900007216B1 (ja)
AT (1) ATE25677T1 (ja)
AU (1) AU575306B2 (ja)
CA (1) CA1220213A (ja)
DE (2) DE3300316A1 (ja)
DK (2) DK171641B1 (ja)
ES (2) ES528703A0 (ja)
FI (1) FI81780C (ja)
GR (1) GR79462B (ja)
HU (1) HU190541B (ja)
IE (1) IE56520B1 (ja)
IL (1) IL70618A (ja)
MA (1) MA19996A1 (ja)
NO (1) NO165921C (ja)
NZ (1) NZ206733A (ja)
PH (1) PH19979A (ja)
PT (1) PT77924B (ja)
ZA (1) ZA84113B (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
MX2007005373A (es) * 2004-11-05 2007-08-14 King Pharmaceuticals Res & Dev Composiciones estabilizadas de ramipril y metodos para elaborarlas.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE315190C (ja) *
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3151690A1 (de) * 1981-12-29 1983-07-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"

Also Published As

Publication number Publication date
ATE25677T1 (de) 1987-03-15
IL70618A0 (en) 1984-04-30
JPH0578312A (ja) 1993-03-30
GR79462B (ja) 1984-10-30
NO840048L (no) 1984-07-09
DK171642B1 (da) 1997-03-03
AU2314684A (en) 1984-07-12
PT77924B (de) 1986-05-30
DK33196A (da) 1996-03-21
EP0115639B1 (de) 1987-03-04
JPH0610190B2 (ja) 1994-02-09
KR900007216B1 (ko) 1990-10-05
IE56520B1 (en) 1991-08-28
DK6384D0 (da) 1984-01-06
JPS59144755A (ja) 1984-08-18
AU575306B2 (en) 1988-07-28
ES8407471A1 (es) 1984-09-16
PT77924A (de) 1984-02-01
FI81780B (fi) 1990-08-31
MA19996A1 (fr) 1984-10-01
DK6384A (da) 1984-07-08
US4684662A (en) 1987-08-04
NZ206733A (en) 1988-02-29
NO165921B (no) 1991-01-21
CA1220213A (en) 1987-04-07
JPH0570423A (ja) 1993-03-23
ES528703A0 (es) 1984-09-16
ES8500900A1 (es) 1984-11-01
HU190541B (en) 1986-09-29
ES530311A0 (es) 1984-11-01
IL70618A (en) 1987-10-30
ZA84113B (en) 1984-08-29
DE3369980D1 (en) 1987-04-09
DK171641B1 (da) 1997-03-03
FI81780C (fi) 1990-12-10
NO165921C (no) 1991-05-02
EP0115639A1 (de) 1984-08-15
PH19979A (en) 1986-08-26
DE3300316A1 (de) 1984-07-12
IE840023L (en) 1984-07-07
FI840027A0 (fi) 1984-01-05
FI840027A (fi) 1984-07-08
KR840007583A (ko) 1984-12-08
JPH056542B2 (ja) 1993-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0583541B2 (ja)
DK171256B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf
US5101039A (en) Azabicycloamino carboxylic acid intermediates
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
CA1246554A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
JPS6121226B2 (ja)
NZ203719A (en) N-(1-s-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)perhydrocycloalkano(c)pyrrole-1-carboxylic acids
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
CA1341380C (fr) Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters, application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2502149A1 (fr) Nouveaux amido-aminoacides, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation de ces amido-aminoacides
JPH0316343B2 (ja)
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
JPS5833877B2 (ja) ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ
CA1137498A (en) Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
CA1235128A (en) Disubstituted proline derivatives, a process for their preparation and their use
FI80675C (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
JPH056544B2 (ja)
IE56170B1 (en) Derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
JPS58213762A (ja) ５−フルオロウラシル誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees