JPH056542B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
〔式中R1およびR2は同一または異相なりて１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状分岐鎖状アルキル
であるか、あるいは一緒になつて−（CH2）o鎖を
表わし、ｎは３〜６の整数であり、そしてR3は
１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖
状アルキルである〕を有する化合物に関する。
６個の炭素原子を有する直鎖状分岐鎖状アルキル
であるか、あるいは一緒になつて−（CH2）o鎖を
表わし、ｎは３〜６の整数であり、そしてR3は
１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖
状アルキルである〕を有する化合物に関する。
ジ置換プロリン誘導体は種々の種類のアミノ酸合
成法により調製できることが知られている。これ
についてのこれまでの研究に関する概説はA.B.
MaugerおよびB.Witkop両氏により発表されて
いる〔（Chem.Rev.」第66巻第47頁（1966年）〕。
そこに記載された方法では化合物は大抵複雑な異
性体混合物として生ずる。以後の合成のための出
発化合物として必要とされるある種の４，５−ジ
置換異性体は既知方法およびそれに続く異性体ジ
置換異性体は既知方法およびそれに続く異性体分
離により低吸率でのみ得られるかまたは全然得ら
れないので、かかる異性体を生ずる新規な合成経
路を探求するという課題があつた。
成法により調製できることが知られている。これ
についてのこれまでの研究に関する概説はA.B.
MaugerおよびB.Witkop両氏により発表されて
いる〔（Chem.Rev.」第66巻第47頁（1966年）〕。
そこに記載された方法では化合物は大抵複雑な異
性体混合物として生ずる。以後の合成のための出
発化合物として必要とされるある種の４，５−ジ
置換異性体は既知方法およびそれに続く異性体ジ
置換異性体は既知方法およびそれに続く異性体分
離により低吸率でのみ得られるかまたは全然得ら
れないので、かかる異性体を生ずる新規な合成経
路を探求するという課題があつた。
本発明による式のプロリン誘導体はかかる合
成経路における価値のある中間生成物である。
R1およびR2が一緒になつて前記した鎖の１種を
形成しそして相互にトランス配置である式の化
合物が好ましい。R1とR2とが鎖により相互に結
合していない場合は、これらの基は相互にそして
−CH基に対してシスまたはトランス配置を有し
うる。
成経路における価値のある中間生成物である。
R1およびR2が一緒になつて前記した鎖の１種を
形成しそして相互にトランス配置である式の化
合物が好ましい。R1とR2とが鎖により相互に結
合していない場合は、これらの基は相互にそして
−CH基に対してシスまたはトランス配置を有し
うる。
式の化合物はジアステレオマー形態ａ〜
ｄで存在でき、それらの相対的な配置は下記式に
より表わされうる。
ｄで存在でき、それらの相対的な配置は下記式に
より表わされうる。
「α」なる表示は相当より位置にあるその置換
基が５損環の平面より下にあり、「β」なる表示
はそれがこの平面より上にあることを意味する。
R1とR2とが相互に結合している場合、番号付け
は二環系に対する申し合せに応じて修正される。
基が５損環の平面より下にあり、「β」なる表示
はそれがこの平面より上にあることを意味する。
R1とR2とが相互に結合している場合、番号付け
は二環系に対する申し合せに応じて修正される。
本発明はさらに式
（式中R1、R2およびR3は前記に定義された意味
を有しそしてＸはハロゲン、好ましくは塩素また
は臭素、プソイドハロゲンまたはアセテートを意
味する）を有する有機水銀化合物を２−クロロア
クリニトリルおよび水素化硼素ナトリウムまたは
水素化硼素カリウムの反応させて式 （式中R1、R2およびR3は前記に定義された意味
を有する）を有する化合物となすことからなる式
（式中R1、R2およびR3は前記の意味を有する）
を有する化合物の製法にも関する。
を有しそしてＸはハロゲン、好ましくは塩素また
は臭素、プソイドハロゲンまたはアセテートを意
味する）を有する有機水銀化合物を２−クロロア
クリニトリルおよび水素化硼素ナトリウムまたは
水素化硼素カリウムの反応させて式 （式中R1、R2およびR3は前記に定義された意味
を有する）を有する化合物となすことからなる式
（式中R1、R2およびR3は前記の意味を有する）
を有する化合物の製法にも関する。
反応はアルコール性溶媒好ましくはエタノール
中で、１〜15倍好ましくは３〜８過剰の２−クロ
ロラルリロニトリルを用いて−20℃〜＋60℃好ま
しくは０℃〜30℃で実施される。
中で、１〜15倍好ましくは３〜８過剰の２−クロ
ロラルリロニトリルを用いて−20℃〜＋60℃好ま
しくは０℃〜30℃で実施される。
次にの化合物を相移転触媒好ましくはトリエ
チルベンジルアンモニアニウムクロライドの添加
して−20℃〜＋80℃好ましくは０℃〜40℃でジメ
チルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性双極性溶媒中で適当な塩基好
ましくは水素化ナトリウムと反応させるかまたは
好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性
溶媒中で炭酸カリウムまたは水酸化カリウムと反
応されることにより式の化合物に環化させる。
チルベンジルアンモニアニウムクロライドの添加
して−20℃〜＋80℃好ましくは０℃〜40℃でジメ
チルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性双極性溶媒中で適当な塩基好
ましくは水素化ナトリウムと反応させるかまたは
好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性
溶媒中で炭酸カリウムまたは水酸化カリウムと反
応されることにより式の化合物に環化させる。
本発明はまた式（式中R1、R2およびR3は前
記の意味を有する）を有する化合物にも関する。
記の意味を有する）を有する化合物にも関する。
本発明はさらに式の化合物を式ROH（式中Ｒ
は水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル、
７〜９個の炭素原子をアラルキル、５〜10個の炭
素原子を有するシクロアルキル、６〜12個の炭素
原子を有するアルキルシクロアルキルまたは６〜
12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル
を表わす）を有する化合物を用いてソルボリシス
（加溶媒分解）することからなる式 （式中R1、R2およびＲは前記の意味を有する）
を有する化合物の製法における式（式中R1、
R2およびR3は前記の意味を有する）の化合物の
使用にも関する。
は水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル、
７〜９個の炭素原子をアラルキル、５〜10個の炭
素原子を有するシクロアルキル、６〜12個の炭素
原子を有するアルキルシクロアルキルまたは６〜
12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル
を表わす）を有する化合物を用いてソルボリシス
（加溶媒分解）することからなる式 （式中R1、R2およびＲは前記の意味を有する）
を有する化合物の製法における式（式中R1、
R2およびR3は前記の意味を有する）の化合物の
使用にも関する。
加水分解が好ましい。その場合式の化合物は
強酸好ましくは塩化水素酸または臭化水素酸のよ
うな鉱酸の存在下に水溶液中20℃〜160℃好まし
くは70℃〜120℃で式（式中Ｒは水素である）
のアミノ酸に変換される。
強酸好ましくは塩化水素酸または臭化水素酸のよ
うな鉱酸の存在下に水溶液中20℃〜160℃好まし
くは70℃〜120℃で式（式中Ｒは水素である）
のアミノ酸に変換される。
得られる異性体混合物は種々の工程段階（式
、およびの化合物）で例えば分別結晶化ま
たはカラムクロマトグラフイーのようそれ自体既
知の分離法により異性体に分離されうる。
、およびの化合物）で例えば分別結晶化ま
たはカラムクロマトグラフイーのようそれ自体既
知の分離法により異性体に分離されうる。
式の化合物製造のための出発物質は「J.
Prakt.Chem.」第311巻第737頁（1969年）ならび
に「J.Org.Chem.）第41巻第192頁（1976年）の
記載から知られている。これらは式 R1−CN＝CH−R2 （） （式中R1およびR2は前記の意味を有する）を有
するオレフインの二重結合に水銀塩およびニトリ
ルを付加させることにより生成する。
Prakt.Chem.」第311巻第737頁（1969年）ならび
に「J.Org.Chem.）第41巻第192頁（1976年）の
記載から知られている。これらは式 R1−CN＝CH−R2 （） （式中R1およびR2は前記の意味を有する）を有
するオレフインの二重結合に水銀塩およびニトリ
ルを付加させることにより生成する。
二重結合への両成分の付加は相反する側から行
われる。その結果、式Va を有するシスージ置換オレフインから出発する
と式ａ のトランスージ置換化合物が得られる。何故な
ら本発明による方法の段階はそれぞれの炭素原子
での配置を保有して進行するからである。同様に
して式ｂ を有するトランスージ置換オレフインから出発
すると式ｂ のシスージ置換化合物を得られ、式ａまたは
ｂ （式中ｍは１〜４なる数である）を有するシクロ
オレフインから出発するとその２個の環がトラン
ス位置で相互に結合した式ａまたはｂ の二環系化合物が得られる。
われる。その結果、式Va を有するシスージ置換オレフインから出発する
と式ａ のトランスージ置換化合物が得られる。何故な
ら本発明による方法の段階はそれぞれの炭素原子
での配置を保有して進行するからである。同様に
して式ｂ を有するトランスージ置換オレフインから出発
すると式ｂ のシスージ置換化合物を得られ、式ａまたは
ｂ （式中ｍは１〜４なる数である）を有するシクロ
オレフインから出発するとその２個の環がトラン
ス位置で相互に結合した式ａまたはｂ の二環系化合物が得られる。
式およびの化合物は薬剤、特に アンギオ
テンシン変換酵素（ACE）の抑制剤の製造にお
ける価値のある中間生成物である。この型の化合
物は例えばヨーロツパ特許出願第50800号明細書
の記載から知られているかまたはドイツ特許出願
第P31 51 690、４号明細書もそれに関する。
テンシン変換酵素（ACE）の抑制剤の製造にお
ける価値のある中間生成物である。この型の化合
物は例えばヨーロツパ特許出願第50800号明細書
の記載から知られているかまたはドイツ特許出願
第P31 51 690、４号明細書もそれに関する。
かかるACE抑制剤は例えば式
を有する置換アシル誘導体ならびにその生理学
的に危険のない塩である。ここで上式中ｍは前
記定義のとおりでありそしてアシルは例えば式 〔式中R4は水素であるか、場合によりアミノ、
（C1〜C4）−アシルアミノまたはベンゾイルアミ
ノによつて置換されていてもよい（C1〜C4）２
−アルキルであるか、（C2〜C6）−アルケニルで
あるか、（C5〜C9）−シクロアルキルであるか、
（C5〜C9）−シクロアルケニルであるか、（C5〜
C7）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルであ
るか、それぞれ（C1〜C2）−アルキル、（C1〜C2）
−アルコキシまたはハロゲンによつて置換されて
いてもアリールまたは部分水素添加アリールであ
るか、そのアリール基が前記定義のようにしても
置換されていてもよいアリール（C1〜C4）−アル
キルであるか、その１〜２個の環原子が硫黄また
は酸素原子および／またはその１〜４個の環原子
が窒素原子である５〜７個または８〜10個の環原
子を有する単環系または二環系複素環式基である
かまたは天然に存在するアミノ酸の側鎖であ有
り、R5は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）
−アルケニルまたはアリール−（C1〜C4）−アル
キルであり、Y′は水素、またはヒドロキシであ
つて、Z′が水素であるかまたはY′およびZ′が一緒
になつて酸素を表わし、X′は（C1〜C6）−アルキ
ルであるか、（C2〜C6）−アルケニルであるか、
（C5〜C9）−シクロアルキルであるか、（C1〜C4）
−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（C1〜C4）−ア
ルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキル−アミ
ノまたはメチレンジオキシによつてモノ置換、ジ
置換またはトリ置換されていてもよいアリールで
あるかまたはインドール−３−イルである〕を有
する基を表わす、 式の化合物は式（式中R1およびR2は前記
の意味を有しそしてＲは水素以外の前記した意味
を有する）を有する化合物を式アシル−CH（式
中アシルは前記定義のとおりである）を有する化
合物を用いてＮ−アシル化しそして次に基Ｒおよ
び場合によりR5を水素添加分解、酸または塩基
での除去により調整されうる。
的に危険のない塩である。ここで上式中ｍは前
記定義のとおりでありそしてアシルは例えば式 〔式中R4は水素であるか、場合によりアミノ、
（C1〜C4）−アシルアミノまたはベンゾイルアミ
ノによつて置換されていてもよい（C1〜C4）２
−アルキルであるか、（C2〜C6）−アルケニルで
あるか、（C5〜C9）−シクロアルキルであるか、
（C5〜C9）−シクロアルケニルであるか、（C5〜
C7）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルであ
るか、それぞれ（C1〜C2）−アルキル、（C1〜C2）
−アルコキシまたはハロゲンによつて置換されて
いてもアリールまたは部分水素添加アリールであ
るか、そのアリール基が前記定義のようにしても
置換されていてもよいアリール（C1〜C4）−アル
キルであるか、その１〜２個の環原子が硫黄また
は酸素原子および／またはその１〜４個の環原子
が窒素原子である５〜７個または８〜10個の環原
子を有する単環系または二環系複素環式基である
かまたは天然に存在するアミノ酸の側鎖であ有
り、R5は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）
−アルケニルまたはアリール−（C1〜C4）−アル
キルであり、Y′は水素、またはヒドロキシであ
つて、Z′が水素であるかまたはY′およびZ′が一緒
になつて酸素を表わし、X′は（C1〜C6）−アルキ
ルであるか、（C2〜C6）−アルケニルであるか、
（C5〜C9）−シクロアルキルであるか、（C1〜C4）
−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（C1〜C4）−ア
ルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキル−アミ
ノまたはメチレンジオキシによつてモノ置換、ジ
置換またはトリ置換されていてもよいアリールで
あるかまたはインドール−３−イルである〕を有
する基を表わす、 式の化合物は式（式中R1およびR2は前記
の意味を有しそしてＲは水素以外の前記した意味
を有する）を有する化合物を式アシル−CH（式
中アシルは前記定義のとおりである）を有する化
合物を用いてＮ−アシル化しそして次に基Ｒおよ
び場合によりR5を水素添加分解、酸または塩基
での除去により調整されうる。
式アシル−CHの化合物と式のエステルとの
縮合は好ましくは既知ペプチド化学の方法により
遂行される。特に好ましいのは例えばDCC−
HOBt法またはドイツ特許出願大2901843号公報
記載のアルカンホフホン酸無水物法のようなラセ
ミ化からの充分な保護のある方法である。
縮合は好ましくは既知ペプチド化学の方法により
遂行される。特に好ましいのは例えばDCC−
HOBt法またはドイツ特許出願大2901843号公報
記載のアルカンホフホン酸無水物法のようなラセ
ミ化からの充分な保護のある方法である。
一般式の化合物は長期持続性の強い血圧降下
作用を有する。これらは経口投与により良好に吸
収されそして種々の原因による高血圧の治療に使
用できそして単独でかまたは他の血圧降下、血管
拡張または利尿作用性化合物と組併せて使用され
うる。適用は静脈内、皮下または経口で遂行さ
れ、抵抗投与が好ましい。薬用料は経口投与では
１日0.01〜10mg／Kg好ましくは0.05〜1.5mg／Kg特
に0.05〜0.5mg／Kgである。
作用を有する。これらは経口投与により良好に吸
収されそして種々の原因による高血圧の治療に使
用できそして単独でかまたは他の血圧降下、血管
拡張または利尿作用性化合物と組併せて使用され
うる。適用は静脈内、皮下または経口で遂行さ
れ、抵抗投与が好ましい。薬用料は経口投与では
１日0.01〜10mg／Kg好ましくは0.05〜1.5mg／Kg特
に0.05〜0.5mg／Kgである。
これらは重症の場合は増量されうる。何故なら
ば毒性はこれまで観察されていないからである。
薬量の低減も可能でそして利尿剤が同時に投薬さ
れる場合には特に適切である。静脈または皮下投
与では１回量は１日0.1〜20μｇ／Kgであるべきで
ある。
ば毒性はこれまで観察されていないからである。
薬量の低減も可能でそして利尿剤が同時に投薬さ
れる場合には特に適切である。静脈または皮下投
与では１回量は１日0.1〜20μｇ／Kgであるべきで
ある。
以下の例により本発明をさらに説明する。
例 １
1β、3aα、7aβ−アクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 (a) トランス−１−アセトアミド−２−クロロメ
ルクリオ−シクロヘキサン アトニトリル150ml中の硝酸第二水銀65ｇ（0.2
モル）の懸濁液中にアセトニトリル50ml中のシク
ロヘキセン20ml（0.2モル）を０℃で20分間かけ
て滴加する。室温で１時間後黄色溶液を飽和食塩
溶液100mlおよび水500mlからなる混合物中に注入
し、析出した生成物を吸引過し、水洗しそして
真空下に乾燥する。融点200〜201℃の無色結晶75
ｇが得られる。
カルボン酸 (a) トランス−１−アセトアミド−２−クロロメ
ルクリオ−シクロヘキサン アトニトリル150ml中の硝酸第二水銀65ｇ（0.2
モル）の懸濁液中にアセトニトリル50ml中のシク
ロヘキセン20ml（0.2モル）を０℃で20分間かけ
て滴加する。室温で１時間後黄色溶液を飽和食塩
溶液100mlおよび水500mlからなる混合物中に注入
し、析出した生成物を吸引過し、水洗しそして
真空下に乾燥する。融点200〜201℃の無色結晶75
ｇが得られる。
(b) トランス−１−アセトアミド−２−（２−ク
ロロ−２−シアノエチル）−シクロヘキサン トランス−１−アセトアミド−２−クロロメル
クリオ−シクロヘキサン31ｇを９エタノール250
ml中に懸濁させ２−クロロアクリロニトリル187
ml（４当量）を添加する。氷冷下にエタノール50
ml中の水素化硼素ナトリウム３ｇの溶液をできる
だけ迅速に加える。室温まで加温させたのち、分
離した元素上水銀をけいそう土で吸引過し、エ
タノールでよく洗いそして液を濃縮する。残留
物をエチレンクロライド中にとり、硼酸エステル
を分解させるために1N苛性ソーダで３回洗い、
硝酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。黄色油
状物として標記化合物136ｇが得られる。
ロロ−２−シアノエチル）−シクロヘキサン トランス−１−アセトアミド−２−クロロメル
クリオ−シクロヘキサン31ｇを９エタノール250
ml中に懸濁させ２−クロロアクリロニトリル187
ml（４当量）を添加する。氷冷下にエタノール50
ml中の水素化硼素ナトリウム３ｇの溶液をできる
だけ迅速に加える。室温まで加温させたのち、分
離した元素上水銀をけいそう土で吸引過し、エ
タノールでよく洗いそして液を濃縮する。残留
物をエチレンクロライド中にとり、硼酸エステル
を分解させるために1N苛性ソーダで３回洗い、
硝酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。黄色油
状物として標記化合物136ｇが得られる。
(c) １−アセチル−２−シアノ−トランス−オク
タヒドロインドール トランス−１−アセトアミド−２−（２−クロ
ロ−２−シアノエチル）−シクロヘキサン3.2ｇを
ジメチルホルムアミド25ml中に溶解させそして０
℃でジメチルホルアミド10mlの水素化ナトリウム
（油状物中50％、ヘキサンで３回洗浄）0.7ｇの懸
濁液中に滴加する。室温で１時間後、水に注入
し、5N塩酸を用いて酸性に調整しそしてメチレ
ンクロライドを抽出する。抽出液を４回水洗し、
硫酸ナトリムムで乾燥しそして濃縮する、粗生成
物は2β、3aα、7aβ−異性体18.5部および2β、
3aβ、7aα−異性体１部からなる混合物を含有す
る。ジイソプロピルエーテルと磨砕すると2β、
3aα、7aβ−異性体0.7ｇが晶出する。母液をシリ
カゼル上で溶媒として酢酸エステル／シクロヘキ
サン（２：１）を用いてクロマトグラフイーする
とさらに0.2ｇの2β、3aα、7aβ−異性体および45
mgの2β、3aβ、7aα−異性体が得られる。それぞ
れの物理データは次のとおりである。
タヒドロインドール トランス−１−アセトアミド−２−（２−クロ
ロ−２−シアノエチル）−シクロヘキサン3.2ｇを
ジメチルホルムアミド25ml中に溶解させそして０
℃でジメチルホルアミド10mlの水素化ナトリウム
（油状物中50％、ヘキサンで３回洗浄）0.7ｇの懸
濁液中に滴加する。室温で１時間後、水に注入
し、5N塩酸を用いて酸性に調整しそしてメチレ
ンクロライドを抽出する。抽出液を４回水洗し、
硫酸ナトリムムで乾燥しそして濃縮する、粗生成
物は2β、3aα、7aβ−異性体18.5部および2β、
3aβ、7aα−異性体１部からなる混合物を含有す
る。ジイソプロピルエーテルと磨砕すると2β、
3aα、7aβ−異性体0.7ｇが晶出する。母液をシリ
カゼル上で溶媒として酢酸エステル／シクロヘキ
サン（２：１）を用いてクロマトグラフイーする
とさらに0.2ｇの2β、3aα、7aβ−異性体および45
mgの2β、3aβ、7aα−異性体が得られる。それぞ
れの物理データは次のとおりである。
〔2β、3aα、7aβ−異性体〕
融点110〜113℃、1H−NMR−データ（270M
Hz、DMSO−d6、１℃）：δ＝49.0（ｄ、Ｊ＝５
Hz、1H）、3.05（dt、J1＝５Hz、J2＝1.5Hz、1H）、
2.60（ｄ、1H）、2.17（ｄ、1H）、2.03（ｓ、3H）、
1.95（広幅、ｄ、1H）、1.85−1.6（ｍ、4H）、1.4−
1.0（ｍ、4H）、ppmp MS（ｍ／ｅ）：192（M+、
32％）、150（Ｍ−CH2＝Ｃ＝Ｏ、59％）、149（18
％）、139（14％）、107（100％））、95（15％）、43
（39
％）。
Hz、DMSO−d6、１℃）：δ＝49.0（ｄ、Ｊ＝５
Hz、1H）、3.05（dt、J1＝５Hz、J2＝1.5Hz、1H）、
2.60（ｄ、1H）、2.17（ｄ、1H）、2.03（ｓ、3H）、
1.95（広幅、ｄ、1H）、1.85−1.6（ｍ、4H）、1.4−
1.0（ｍ、4H）、ppmp MS（ｍ／ｅ）：192（M+、
32％）、150（Ｍ−CH2＝Ｃ＝Ｏ、59％）、149（18
％）、139（14％）、107（100％））、95（15％）、43
（39
％）。
〔2β−3aβ、3aα−異性体〕
油状物。1H−NMR−データ（270MHz、
DMSO−d6、100℃）：δ＝4.66（ｔ、Ｊ−５Hz、
1H）、3.10−3.0（ｍ、1H）、2.75−2.6（ｍ、1H）、
2.08（ｓ、3H）、2.0−1.4（ｍ、5H）、1.4−1.2（ｍ、
4H）ppm。
DMSO−d6、100℃）：δ＝4.66（ｔ、Ｊ−５Hz、
1H）、3.10−3.0（ｍ、1H）、2.75−2.6（ｍ、1H）、
2.08（ｓ、3H）、2.0−1.4（ｍ、5H）、1.4−1.2（ｍ、
4H）ppm。
(d) 2β−3aα、3aβ−オクタヒドインドールー−
２−カルボン酸 2β−3aα、3aβ−１−アセチル−２−シアノ−
オクタヒドインドール2.8ｇを5N塩酸30mlと４時
間還流煮沸し、濃縮乾固させ、水にとり、弱塩基
性イオ交換体（アンバーライト（Amberjite ）
IRA93、OH型）でPH4.7に調整し、過し、濃縮
し、エタノールにとりそしてアセトンを用いて沈
澱させる。吸引過しそして乾燥させると融点
286〜288℃（分解）を有する標記化合物1.9ｇが
得られる1H−NMR−データ（D2O、27MHz）：
δ＝4.15（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、2.88（dd.J1＝12
Hz、J2＝3.8Hz、1H）、2.55（mc、1H）、2.3−1.1
（ｍ、10H）ppm。
２−カルボン酸 2β−3aα、3aβ−１−アセチル−２−シアノ−
オクタヒドインドール2.8ｇを5N塩酸30mlと４時
間還流煮沸し、濃縮乾固させ、水にとり、弱塩基
性イオ交換体（アンバーライト（Amberjite ）
IRA93、OH型）でPH4.7に調整し、過し、濃縮
し、エタノールにとりそしてアセトンを用いて沈
澱させる。吸引過しそして乾燥させると融点
286〜288℃（分解）を有する標記化合物1.9ｇが
得られる1H−NMR−データ（D2O、27MHz）：
δ＝4.15（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、2.88（dd.J1＝12
Hz、J2＝3.8Hz、1H）、2.55（mc、1H）、2.3−1.1
（ｍ、10H）ppm。
例 ２
2β、2aα、7aβ−オクタヒドロシクロペンタ〔ｄ〕
ピロール−２−カルボン酸 (a) トランス−１−アセトアミド−２−クロロメ
リクリオ−シクロペンタン アセトニトリル80ml中の硝酸第二水銀38.3ｇの
懸濁液にアセトニトリル30mlの中のシクロペンテ
ン10mlを０℃で滴加する。室温で１時間後飽和食
塩溶液60mlおよび水250mlの混合物中に注入し、
吸引過し、水洗しそして乾燥する。標記化合物
26ｇが無定形粉末として得られる。
ピロール−２−カルボン酸 (a) トランス−１−アセトアミド−２−クロロメ
リクリオ−シクロペンタン アセトニトリル80ml中の硝酸第二水銀38.3ｇの
懸濁液にアセトニトリル30mlの中のシクロペンテ
ン10mlを０℃で滴加する。室温で１時間後飽和食
塩溶液60mlおよび水250mlの混合物中に注入し、
吸引過し、水洗しそして乾燥する。標記化合物
26ｇが無定形粉末として得られる。
(b) トランス−１−アセトアミド−２−（２−ク
ロロ−２−シアノエチル）−シクロペンタン トランス−１−アセトアミド−２−クロロメリ
クリオ−シクロペンタン16.1ｇをエタノール200
ml中に懸濁させる。２−クロロアクリロニトリル
10.7mlを加え、続いてできるだけ迅速にエタノー
ル40ml中の水素化硼素ナトリウム1.7ｇを氷冷下
に加える。室温で１時間後、けいそう土で吸引
過し、濃縮し、メチレンクロライド中にとり、
1N苛性ソーダで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥しそして濃縮する。シリカゲルでクロマトグラ
フイー（溶媒：酢酸エステル）すると結晶性生成
物2.2ｇが得られる。融点114〜117℃。1H−
NMR−データ（CDCl3）：δ＝5.4（広幅、ｓ、
1H）、4.67（ｔ、Ｊ＝７Hz、1H）、3.95（mc、
1H）、2.6−1.0（ｍ、9H）、1.97（ｓ、3H）ppm。
MS（ｍ／ｅ）：214（M+、８％）、179（10％）、140
（20％）、137（35％）、98（48％）、60（78％）、56
（100％）、43（68％）。
ロロ−２−シアノエチル）−シクロペンタン トランス−１−アセトアミド−２−クロロメリ
クリオ−シクロペンタン16.1ｇをエタノール200
ml中に懸濁させる。２−クロロアクリロニトリル
10.7mlを加え、続いてできるだけ迅速にエタノー
ル40ml中の水素化硼素ナトリウム1.7ｇを氷冷下
に加える。室温で１時間後、けいそう土で吸引
過し、濃縮し、メチレンクロライド中にとり、
1N苛性ソーダで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥しそして濃縮する。シリカゲルでクロマトグラ
フイー（溶媒：酢酸エステル）すると結晶性生成
物2.2ｇが得られる。融点114〜117℃。1H−
NMR−データ（CDCl3）：δ＝5.4（広幅、ｓ、
1H）、4.67（ｔ、Ｊ＝７Hz、1H）、3.95（mc、
1H）、2.6−1.0（ｍ、9H）、1.97（ｓ、3H）ppm。
MS（ｍ／ｅ）：214（M+、８％）、179（10％）、140
（20％）、137（35％）、98（48％）、60（78％）、56
（100％）、43（68％）。
(c) １−アセチル−２−シアノ−トランス−オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール トランス−１−アセトアミド−２−（２−クロ
ロ−２−シアノエチル）−シクロペンタン0.75ｇ
をDMF20ml中に溶解させそして水素化ナトリウ
ム（油状物中50％、ヘキサンで２回洗浄）200ml
中に加えそして室温で１時間攪拌する。1N塩酸
中に注入した後メチレンクロライドで抽出し、有
機相を４回水洗し、乾燥しそして濃縮する。シリ
カゲルでクロマトグラフイー〔溶媒：酢酸エステ
ル／シクロヘキサン（２：１）〕することにより
2β、3aβ、6aα−異性体0.12ｇが油状物としてお
よび2β、3aα、6aβ−異性体0.45ｇが融点115〜
117℃の無色結晶として得られる。1H−NMR−
データ（CDCl3）：δ＝5.02（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、
1H）、3.33（dt、J1＝11Hz、J2＝６Hz、1H）、2.9−
1.0（ｍ、9H）、2.07（ｓ、3H）ppm。
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール トランス−１−アセトアミド−２−（２−クロ
ロ−２−シアノエチル）−シクロペンタン0.75ｇ
をDMF20ml中に溶解させそして水素化ナトリウ
ム（油状物中50％、ヘキサンで２回洗浄）200ml
中に加えそして室温で１時間攪拌する。1N塩酸
中に注入した後メチレンクロライドで抽出し、有
機相を４回水洗し、乾燥しそして濃縮する。シリ
カゲルでクロマトグラフイー〔溶媒：酢酸エステ
ル／シクロヘキサン（２：１）〕することにより
2β、3aβ、6aα−異性体0.12ｇが油状物としてお
よび2β、3aα、6aβ−異性体0.45ｇが融点115〜
117℃の無色結晶として得られる。1H−NMR−
データ（CDCl3）：δ＝5.02（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、
1H）、3.33（dt、J1＝11Hz、J2＝６Hz、1H）、2.9−
1.0（ｍ、9H）、2.07（ｓ、3H）ppm。
(d) 2β、3aα、6aβ−オクタヒドロシクラペタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 2β、3aα、6aβ−１−アセチル−２−シアノ−
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール0.45ｇ
を5N塩酸５mlと３時間還流加熱し、濃縮乾固さ
せ、水にとり、弱塩基性イオン交換体（アンバー
ライトIRA93、OH型）を用いてPH６に調整し、
過し、濃縮しそしてエタノール−／エーテルを
用いて結晶化させる。収量0.26ｇ、融点250℃以
上（分解）。1H−MNR−データ（D2O）：δ＝
4.5（ｔ、1H）、3.6−3.0（ｍ、1H）、2.6−1.0（ｍ、
9H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：155（M+、１％）、154
（M+−Ｈ、３％）、110（M+−COOH、100％）、
67（24％）。
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 2β、3aα、6aβ−１−アセチル−２−シアノ−
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール0.45ｇ
を5N塩酸５mlと３時間還流加熱し、濃縮乾固さ
せ、水にとり、弱塩基性イオン交換体（アンバー
ライトIRA93、OH型）を用いてPH６に調整し、
過し、濃縮しそしてエタノール−／エーテルを
用いて結晶化させる。収量0.26ｇ、融点250℃以
上（分解）。1H−MNR−データ（D2O）：δ＝
4.5（ｔ、1H）、3.6−3.0（ｍ、1H）、2.6−1.0（ｍ、
9H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：155（M+、１％）、154
（M+−Ｈ、３％）、110（M+−COOH、100％）、
67（24％）。
例 ３
１−アセチル−２−シアノ−４，５−シス−ジエ
チル−ピロリジン (a) エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメ
ルクリオ−ヘキサン 硝酸第二水銀39ｇをアセトニトリル50ml中に懸
濁しそして０℃でアセトニトリル20ml中のトラン
ス−３−ヘキサン10ｇを滴加する。室温で45分後
飽和塩化ナトリウム溶液500ml中に注ぎ入れる。
標記化合物がはじめ油状に分離してき、これは少
時のち完全に結晶化する。融点157〜161℃、収量
41.5ｇ。
チル−ピロリジン (a) エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメ
ルクリオ−ヘキサン 硝酸第二水銀39ｇをアセトニトリル50ml中に懸
濁しそして０℃でアセトニトリル20ml中のトラン
ス−３−ヘキサン10ｇを滴加する。室温で45分後
飽和塩化ナトリウム溶液500ml中に注ぎ入れる。
標記化合物がはじめ油状に分離してき、これは少
時のち完全に結晶化する。融点157〜161℃、収量
41.5ｇ。
(b) ２−クロロ−スレオ−５−アセトアミド−４
−エチルヘプタノニトリル エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメル
クリオヘキサン15ｇおよび２−クロロアクリロニ
トリル9.6mlをエタノール250ml中に溶解させる。
氷で冷却しながら水素化硼素ナトリウム1.52ｇを
速かに加える。45分後形成された元素状水銀をけ
いそう土で吸引過し、液を濃縮し、メチレン
クロライド中にとり、1N苛性ソーダで３回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。２−位
での１：１異性体混合物6.6ｇが得られる。
−エチルヘプタノニトリル エリスロ−３−アセトアミド−４−クロロメル
クリオヘキサン15ｇおよび２−クロロアクリロニ
トリル9.6mlをエタノール250ml中に溶解させる。
氷で冷却しながら水素化硼素ナトリウム1.52ｇを
速かに加える。45分後形成された元素状水銀をけ
いそう土で吸引過し、液を濃縮し、メチレン
クロライド中にとり、1N苛性ソーダで３回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。２−位
での１：１異性体混合物6.6ｇが得られる。
(c) １−アセチル−２−シアノ−４，５−シス−
ジエチル−ピロリジン ２−クロロ−スレオ−５−アセトアミド−４−
エチルヘプタン−ニトリル6.6ｇをジメチルホル
ムアミド100ml中に溶解させそして０℃で水素化
ナトリウム（油状物中50％、ヘキサンで２回洗
浄）1.7ｇに滴加する。室温で２時間後1N塩酸に
注入しそしてメチレンクロライトで２回抽出す
る。有機相を４回水洗し、乾燥しそして濃縮す
る、褐色油状物4.6ｇが得られ、このものからシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフイー〔溶媒：
酢酸エステル−シクロヘキサン（２：１）〕によ
り標記化合物の両異性体が単離される。
ジエチル−ピロリジン ２−クロロ−スレオ−５−アセトアミド−４−
エチルヘプタン−ニトリル6.6ｇをジメチルホル
ムアミド100ml中に溶解させそして０℃で水素化
ナトリウム（油状物中50％、ヘキサンで２回洗
浄）1.7ｇに滴加する。室温で２時間後1N塩酸に
注入しそしてメチレンクロライトで２回抽出す
る。有機相を４回水洗し、乾燥しそして濃縮す
る、褐色油状物4.6ｇが得られ、このものからシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフイー〔溶媒：
酢酸エステル−シクロヘキサン（２：１）〕によ
り標記化合物の両異性体が単離される。
異性体１（1.63ｇ）
2β、4β、5β形。R5値〔酢酸エステル／シクロ
ヘキサン（４：１）〕＝0.5、油状物。1H−NMR
−データ：5.0−4.4（ｍ、1H）、4.0−3.3（ｍ、
1H）、2.6−0.7（ｍ、13H）、2.15＋2.12（2s、3H）
ppm。MS（ｍ／ｅ）：194（M+、８％）、165（M+
−C2H5、４％）、123（M+−CH3−C2H5、100
％）、43（17％）。
ヘキサン（４：１）〕＝0.5、油状物。1H−NMR
−データ：5.0−4.4（ｍ、1H）、4.0−3.3（ｍ、
1H）、2.6−0.7（ｍ、13H）、2.15＋2.12（2s、3H）
ppm。MS（ｍ／ｅ）：194（M+、８％）、165（M+
−C2H5、４％）、123（M+−CH3−C2H5、100
％）、43（17％）。
異性体２（1.63ｇ）
2β、4α、tα−形。R5値〔酢酸エステル／シク
ロヘキサン（４：１）〕＝0.43、融点144〜149℃。
1H−NMR−データ：5.8−5.4（ｍ、1H）、4.3−
3.9（ｍ、1H）、3.0−2.5（ｍ、1H）、2.03（ｓ、
3H）、2.2−1.1（ｍ、6H）、1.08−0.97（2t、6H）
ppm。MS（ｍ／ｅ）：194（M+、８％）、165（M+
−C2H5、４％）、123（M+−CH3−C2H5、100
％）、43（14％）。
ロヘキサン（４：１）〕＝0.43、融点144〜149℃。
1H−NMR−データ：5.8−5.4（ｍ、1H）、4.3−
3.9（ｍ、1H）、3.0−2.5（ｍ、1H）、2.03（ｓ、
3H）、2.2−1.1（ｍ、6H）、1.08−0.97（2t、6H）
ppm。MS（ｍ／ｅ）：194（M+、８％）、165（M+
−C2H5、４％）、123（M+−CH3−C2H5、100
％）、43（14％）。
例 ４
2β、4β、5β−ジエチルプロリン
2β、4β、5β−１−アセチル−２−シアノ−４，
５−ジエチル−ピロリジン（例3c、異性体１）
1.63ｇを5N塩酸20mlと２時間半還流加熱する。
濃縮乾固させたのちアンバーライトIRA93（OH
型）でPH６に調整し、過し、濃縮し、エタノー
ル−アセトンにとりそして吸引過する。シリカ
ゲルでのクロマトグラフイー〔溶媒：メチレンク
ロライド／エタノール／氷酢酸／水（10：３：
１：１）〕により精製する。融点230〜235℃（分
解）を有する標記化合物1.05ｇが得られる。1H
−NMR−データ（D2O）：δ＝4.1（ｔ、Ｊ＝９
Hz、1H）、3.25（dt、J1＝７Hz、J2＝６Hz、1H）、
2.9−1.0（ｍ、7H）、1.0（ｔ、Ｊ＝７Hz、6H）
ppm。MS（ｍ／ｅ）：171（M+、２％）、142（M+
−C2H5、100％）、126（M+−COOH、74％）、115
（12％）、96（30％）、83（10％）、69（33％）、55（
19
％）。
５−ジエチル−ピロリジン（例3c、異性体１）
1.63ｇを5N塩酸20mlと２時間半還流加熱する。
濃縮乾固させたのちアンバーライトIRA93（OH
型）でPH６に調整し、過し、濃縮し、エタノー
ル−アセトンにとりそして吸引過する。シリカ
ゲルでのクロマトグラフイー〔溶媒：メチレンク
ロライド／エタノール／氷酢酸／水（10：３：
１：１）〕により精製する。融点230〜235℃（分
解）を有する標記化合物1.05ｇが得られる。1H
−NMR−データ（D2O）：δ＝4.1（ｔ、Ｊ＝９
Hz、1H）、3.25（dt、J1＝７Hz、J2＝６Hz、1H）、
2.9−1.0（ｍ、7H）、1.0（ｔ、Ｊ＝７Hz、6H）
ppm。MS（ｍ／ｅ）：171（M+、２％）、142（M+
−C2H5、100％）、126（M+−COOH、74％）、115
（12％）、96（30％）、83（10％）、69（33％）、55（
19
％）。
例 ５
2β、4α、5α−ジエチルプロリン
2β、4α、5α−１−アセチル−２−シアノ−４，
５−ジエチルピロリジン（例3c、異性体２）1.63
ｇを5N塩酸20mlと例４記載の方法により反応さ
せる。融点158〜162℃の標記化合物0.72ｇが得ら
れる。1H−NMR−データ（D2O）：δ＝4.15
（ｔ、Ｊ＝８Hz、1H）、3.68（ｑ、Ｊ＝６Hz、
1H）、2.5−1.1（ｍ、7H）、1.0（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：171（M+、１％）、142
（M+−C2H5、100％）、126（M+−CO2H、96％）、
115（19％）、96（33％）、83（11％）、69（36％）、5
5
（22％）。
５−ジエチルピロリジン（例3c、異性体２）1.63
ｇを5N塩酸20mlと例４記載の方法により反応さ
せる。融点158〜162℃の標記化合物0.72ｇが得ら
れる。1H−NMR−データ（D2O）：δ＝4.15
（ｔ、Ｊ＝８Hz、1H）、3.68（ｑ、Ｊ＝６Hz、
1H）、2.5−1.1（ｍ、7H）、1.0（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）ppm。MS（ｍ／ｅ）：171（M+、１％）、142
（M+−C2H5、100％）、126（M+−CO2H、96％）、
115（19％）、96（33％）、83（11％）、69（36％）、5
5
（22％）。
例 ６
１−アセチレ−２−シアノ−４，５−シス−ジメ
チル−ピロリジン 例3a〜ｃに記載された方法と同様にしてトラ
ンス−２−ブテンから調製される。例 ７ ４，５−シス−ジメチルプロリン 例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２
−シアノ−４，５−シス−ジメチル−ピロリジン
から調製される。
チル−ピロリジン 例3a〜ｃに記載された方法と同様にしてトラ
ンス−２−ブテンから調製される。例 ７ ４，５−シス−ジメチルプロリン 例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２
−シアノ−４，５−シス−ジメチル−ピロリジン
から調製される。
例 ８
１−アセチル−２−シアノ−４，５−トランス−
ジメチル−ピロリジン 例3a〜ｃに記載された方法と同様にしてシス
−２−ブテンから調製される。
ジメチル−ピロリジン 例3a〜ｃに記載された方法と同様にしてシス
−２−ブテンから調製される。
例 ９
４，５−トランス−ジメチルプロリン
例４記載の方法と同様にして１−アセチル−２
−シアノ−４，５−トランス−ジメチル−ピロリ
ジンから調製させる。
−シアノ−４，５−トランス−ジメチル−ピロリ
ジンから調製させる。
例 10
2β、3aα、8aβ−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸 例1a〜ｄに記載された方法と同様にしてシク
ロヘプテンから調製される。
ピロール−２−カルボン酸 例1a〜ｄに記載された方法と同様にしてシク
ロヘプテンから調製される。
例 11
2β、3aα、9aβ−デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸 例1a〜ｄに記載された方法と同様にしてシク
ロオクテンから調製される。
ピロール−２−カルボン酸 例1a〜ｄに記載された方法と同様にしてシク
ロオクテンから調製される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1およびR2は同一または相異なりて１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルであるか、あるいは一緒になつて−（CH2）
o鎖を表わし、ｎは３〜６の整数であり、そして
R3は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルである〕を有する化合物。 ２ R1およびR2が前記第１項に定義された鎖の
１種を構成しそして相互にトランス配置であるこ
とからなる前記特許請求の範囲第１項記載の式
を有する化合物。 ３ 式 〔式中R1およびR2は同一または相異なりて１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状分枝鎖状アルキル
であるか、あるいは一緒になつて−（CH2）o鎖一
を表わし、ｎは３〜６の整数であり、そしてR3
は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルである〕を有する化合物の製造にお
いて、式 （式中R1、R2およびR3は前記に定義された意味
を有しそしてＸはハロゲン、プソイドハロゲンま
たはアセテートを意味する）を有する有機水銀化
合物を２−クロロアクリロニトリルおよび水素化
硼素ナトリウムまたは水素化硼素カリウムの反応
させて式 （式中R1、R2およびR3は前記に定義された意味
を有する）を有する化合物となし、これを場合に
より相転移触媒を添加して非プロトン性溶媒中塩
基と反応させることのにより式の化合物に環化
させることからなる、前記式を有する化合物の
製法。
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