JPH0561276B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ナフ
チリジン誘導体、そのエステルおよびその塩に関
する。 更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式 （式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を
意味し、R₂は３位もしくは４位に結合する水素
原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされる新規ナフチリジン誘導体、そのエス
テルおよびその塩である。 本明細書において、ハロゲン原子とはフツ素、
塩素、臭素またはヨウ素を意味し、低級アルキル
基とは炭素原子１ないし３個を有するアルキル基
を意味する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、
リン酸等の無機酸との塩、或いは式［］の化合
物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属
塩、或いは有機塩基との塩である。 式［］の化合物のエステルとは、化合物
［］のメチルエステル、エチルエステル等の低
級アルキルエステル、或いは加水分解することに
より又は生体内で容易に脱離されて化合物［］
になる様な公知のエステル、例えばピバロイルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステル
や１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエ
チルエステル類、５−インダニルエステル、フタ
リジルエステル等を意味する。 本発明の化合物は、また水和物としても存在し
得る。従つて、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物は、該ピロリジン環上に不斉炭
素原子を有するので、光学異性体として存在し得
る。従つて、これらの光学異性体は本発明の化合
物に包含される。 本発明化合物のある種のものは、該ピロリジン
環上に２個の不斉炭素原子を有するので、異なる
立体異性体（シス型、トランス型）として存在し
得る。これらの立体異性体もまた、本発明の化合
物に包含される。 本発明の化合物の製造法につき以下に説明す
る。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る
官能基を意味する。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式 （式中、R₁およびR₂は前掲と同じ。） で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生
成物を常法により単離することにより製造するこ
とができる。 式［］のＺで示した反応性官能基としては、
ハロゲン原子、アリールスルホニル、アリールス
ルフイニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
イニル、アリールスルホニルオキシ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシ
レンの如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましく
は20〜150℃において、原料化合物［］または
そのエステルと［］とを５〜120分間、通常は
20〜60分間混合撹拌することにより実施できる。
原料化合物［］の原料化合物［］またはその
エステルに対する使用量は当量ないしやゝ過剰量
である。原料化合物［］またはそのエステルの
Ｚの官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸
が副生するので、かかる場合には酸受容体を使用
するのが一般的であるが、原料化合物［］を過
剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさせても
よい。 また、本反応で使用される原料化合物［］
は、可能ならば、そのR₁NH−の部分をアセチル
等で保護した形で用い、反応完了後常法によりそ
の保護基を除去してもよい。 原料化合物［］またはそのエステルは、参考
例１および２に記載の方法或いはこれに準じた方
法で製造し得る。ピロリジン誘導体である原料化
合物［］は参考例３および４に記載の方法或い
はこれに準じた方法で製造し得る。 上記方法により得られる本発明の化合物がエス
テルである場合、そのエステル部分を常法により
加水分解することにより、式［］の化合物に変
換することができる。更には、必要に応じ式
［］の化合物を常法によりエステル化し、式
［］の化合物のエステルに導くこともできる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。 本発明の化合物の立法異性体（シス型、トラン
ス型）は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマ
トグラフイー分離等により、互いに分離すること
ができる。尚、シス型或いはトランス型の配置を
有する化合物［］を用い、上記方法によつて、
それぞれシス型、トランス型の配置を有する本発
明の化合物を製造することもできる。 本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を
適用することによつて、分離することが可能であ
る。 かくして得られる化合物［］、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。特に
化合物［］は極めて優れた抗菌活性を示すの
で、抗菌剤として価値あるものである。化合物
［］またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤
等としても使用することが可能である。また、化
合物［］のエステル体は化合物［］の合成原
料として勿論価値あるものであるが、その他にこ
の化合物が生体内において容易に化合物［］に
変換する場合には、化合物［］と同等の作用効
果を発揮し得るので、製剤的見地からも有用な化
合物である。 次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下
にデーターを挙げる。

【表】 本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シツロプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の製造法を更に具体的に説明する。 参考例 １ ７−クロロ−１−シクロブチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル； (1) 公知化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチノニトリル60ｇを濃硫酸中65〜75℃で
１時間加熱する。水を加えて更に100〜110℃で
２時間加熱して２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチン酸59.8ｇを得る。m.p.155〜156℃。 (2) この化合物45.2ｇを塩化チオニルで処理し
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン
酸クロリド47.5ｇを油状物として得る。 (3) この化合物47.5ｇを無水エーテル中、エトキ
シマグネシウムマロン酸ジエチルと反応させ
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イルマロン酸ジエチルを油状物として得る。こ
れに水と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、140℃で２時間加熱して、２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル46ｇ
を得る。 m.p.69〜70℃。 (4) この化合物40ｇをオルトギ酸エチルと無水酢
酸で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチル42ｇを油状物として得る。 (5) この化合物10.1ｇをエタノールに溶かし、室
温でシクロブチルアミンと反応させて、３−シ
クロブチルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−
５−フルオロニコチノイル）アクリル酸エチル
9.0ｇを得る。m.p.90〜91℃。 (6) この化合物7.2ｇを無水ジオキサン中でカリ
ウムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ
−１−シクロブチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル5.6ｇを得る。m.p.154
〜155℃。 参考例 ２ ３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジン： ３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリ
ジン（特開昭55−22699参照）に無水酢酸を反応
させて、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−４
−メチルピロリジンを油状物として得る。IRス
ペクトル：3300、1650cm^-1。この化合物を５％パ
ラジウム−炭素の存在下に接触還元して、３−ア
セチルアミノ−４−メチルピロリジンを油状物と
して得る。 参考例 ３ ３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジン： １−ベンジル−３−ピロリドン［J.Org.
Chem.、30、740（1965）参照］に臭化メチルマグ
ネシウムを反応させて、１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−３−メチルピロリジンを油状物として得
る。 b.p.106℃／0.5mmHg。この化合物を、氷冷下に
アセトニトリルと濃硫酸の混合溶液で処理して、
３−アセチルアミノ−１−ベンジル−３−メチル
ピロリジンを得る。m.p.105〜106℃。これを５％
パラジウム−炭素の存在下に接触還元して、３−
アセチルアミノ−３−メチルピロリジンを油状物
として得る。 実施例 １ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩： (1) ７−クロロ−１−シクロブチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル800mg、
３−アセチルアミノピロリジン420mg、炭酸水
素ナトリウム360mg、アセトニトリル15mlの混
合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を減
圧で濃縮乾固し、残渣に水を加え、クロロホル
ムで抽出する。有機層を分け、水洗し乾燥す
る。クロロホルムを留去して、得られる粗結晶
を酢酸エチルから再結晶して、７−（３−アセ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル870mgを得る。 m.p.220〜221℃。 (2) 上記エステル832mgを20％塩酸10mlに溶かし、
２時間加熱還流する。活性炭処理した後、反応
液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエタノールを加
えて析出する結晶を濾取する。水−エタノール
から再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロブチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩618mgを得
る。 m.p.255〜260℃（分解）。 実施例 ２ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロブチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩： (1) ７−クロロ−１−シクロブチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.0ｇと
３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジン
640mgを、実施例１−(1)と同様に反応処理して、
７−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロブチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.10ｇ
を得る。m.p.174〜175℃。 本化合物はピロリジン環上のアミノ基とメチ
ル基の位置関係に起因する立体異性体（シス
型、トランス型）のいずれか一方である。 (2) 上記エステル800mgを実施例１−(2)と同様に
反応処理して、７−（３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロブチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
640mgを得る。m.p.272〜276℃（分解）。 実施例 ３ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロブチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩： (1) ７−クロロ−１−シクロブチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.0ｇと
３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジン
640mgを、実施例１−(1)と同様に反応処理して、
７−（３−アセチルアミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロブチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.1ｇ
を得る。m.p.263〜264℃。 (2) 上記エステル860mgを実施例１−(2)と同様に
反応処理して、７−（３−アミノ−３−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロブチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
610mgを得る。エタノールから再結晶する。 m.p.290〜293℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を
   意味し、R₂は３位もしくは４位に結合する水素
   原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされるナフチリジン誘導体、そのエステル
   およびその塩。