JPS6183199A

JPS6183199A - アミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPS6183199A
Application number: JP60194715A
Authority: JP
Inventors: オツトー　ルース; ヴアルター　ローゼル; ゲルト　スクノレンベルグ; イングリツド　ヴイーデマン; ヴオルフラム　ガイダ; ヴオルフガング　ホエフケ
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 1984-09-03
Filing date: 1985-09-03
Publication date: 1986-04-26
Also published as: EP0174571A3; HUT39191A; NZ213317A; DD240547A5; ES555388A0; AU4702285A; FI853354L; CS624285A2; EP0174571A2; ES8800895A1; NO853444L; SU1468411A3; DK400085A; ES555391A0; ES8707259A1; PT81078A; DE3432307A1; DK400085D0; ES546649A0; FI853354A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式で示される新規なアミノｉ記導体、ならびにその塩にｌ
ｉｌ：ｌする。

本発明（了さらに、その対象として、上記アミノ舒誘纒
体の製造方法、それｔ含有する医薬組成物、およびその
医薬としての使用を包含する。

一般式Ｉにおいて、Ｒ工はＨ１フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり
；Ｒ２はＨ１アセチル、ベンゾイル、３−スルホンアミド
−４−クロロベンゾイル、６−スルホンアミド−４−ク
ロロ−６−ヒドロキシベンゾイル、３−スルホンアミド
−４−クロロ−５−Ｃ（フリル）アミノコベンゾイル、
２．３−ジクロロ−４−（β−フェニルアクリロイル）
フェノキシアセチル、ピバロイル、０１〜Ｃ２アルキル
アミノカルボニル、０１％Ｃ２アルキルアミノチオカル
ボニル、ｔパロイルメトキシ、または式％式％で示される基であり；ムは式％式％または式で示されるα−アミノ酸の残基であり；Ｒ３は水素、直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ□〜ｃ４アルキル、フェニル環が縮
合していてもよい０５〜ｃ７シクロアルキル、フェニル
、フェニル０１〜ｃ４アルキル、またはへテロ環ｃ工〜
ｃ４アルキル基（ヘテロ環はＯｌ　ＳまたはＮから選ば
れる１〜２個のへテロ原子含有する５または６員環であ
る）であり　　；Ｒ２は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃよ〜ｃ４アルキル、
フェニル、フェニル０１〜ｃ４アルキル、またはへテロ
璋Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ヘテロ環は。、日またはＮか
ら選ばれる１〜２個のへテロ原子を有する５または６員
環である）であり；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合す
る（■および０原子とともに、飽和もしくは１個の二重
結合含有してもよく、オキソ、ジメルカプトエチレンま
たは１個もしくは２個のヒドロキシもしくはメトキシ基
で置換されていてもよい５．６もしくは７員環、または
０、ＳもしくはＮから選ばれるさらに１個もしくは２個
のへテロ原子を有する６、５もしくは６負環を形成して
もよく；Ｒ５ｔユｏＨ，ａｚ〜Ｃ４−ω−ヒドロキシアル午ル、
ＣエルＣ４アルコキシ、フェニル０１〜Ｃ４アルコキシ
、Ｃ工〜Ｃ，アルキルアミノもしくは（Ｃ３１−Ｃ！４
）２ジアルキルアミノ基、または式しで示される！１、または分子のｃｏ３とペプチド結合す
るα−アミノ酸の残基であり、Ｒ６は直鎖もしくは分枝鎖ｃ０〜ｃ４アルキル、Ｃ１〜
Ｃ３アルケニル、ｃ１〜ｃ３アルキニル、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ工〜ｃ４アルコキシ、メルカプト、
０１〜ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキ
ル、メルカプ）Ｃ工〜ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃ２、Ｂｒ、
アミノｃｌ〜ｃ４アルキル、スルホンアミＦ１　メチレ
ンジオキシ、フルオロｃｌ〜ｃ４アルキル、クロロｃｌ
〜ｃ４アルキル、フロモｃ１〜Ｃ４アルキル、シアンま
たはトリフルオロメチルであり、Ｒ，は水素またはメチルであり；Ｒ，はＦ、（Ｊ、Ｂｒ、ＯＦ’３、フェニ、ｚまたはピ
リジルで置換されていてもよい直鎖またげ分枝鎖ｃｌ〜
Ｃ４アルキルであり；Ｘ、　Ｙおよび２は、０、Ｓ、、ＮＲｏ、Ｘ、　Ｙおよ
びＺｔ含む環が芳香環か否かにより／ＣＲ１゜もしくは
、（＋ＨＲ□。、一０Ｈ−ＱＨ−−０−Ｃ− であるが、基Ｘ、！および２のただ１個のみが、０、　
Ｓ。

一０Ｈ−Ｃ！Ｈ−−’３　　厘　Ｃ− であることができ、基Ｘ、Ｙおよび２０１個または２個
がＮＲｏであることができ；Ｒ９は水素または直・鎖もしくは分枝鎖０１〜Ｃ，アル
キルであり；ＲＩＯは水素または瞬接して存在する基１１０とともに
フェニル環もしくは、ｍおよびｎが１の場合はＣ末端カ
ルボキシ基に共役する二重結合をもつそのジヒドロ型を
形成することを示し、ｍおよびｎはそれぞれ０，１また
に２であるがｍおよびｎの合計は１または２である。

基Ｒ３および／−ｉ″たけＲ４が５または６員のへテロ
環アルキルを意味する場合、ヘテロ環はたとえばチオフ
ェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、
インキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ビラン、
チオビラン、ピリジン、モルホリン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、オキサチインならびにそのジヒドロ
およびテトラヒドロ型から選択することができる。

基Ｒ３およびＲ４が、それらの結合するＮおよびＣ原子
とともに５員環全形成するとき、その５員環としてはた
とえば非置換環の場合ピロリジンジイル、置換環の場合
基（式中、ＲＸおよびＲＸ’はたがいに同種でも異種でも
よく、水素、ヒドロキシもしくはメトキシであるか、ま
たハＲｘおよびＲＸ’　）’；！両者でオキソもしくは
ジメルカプトエチレン金形成してもよい）で示される基
である。

基Ｒ５の定義において述べた、置換されていてもよいア
ルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。分子のＣＯ基と
ペプチド結合を介して結合してもよいα−アミノ酸の例
としてはたとえば、プロリン、バリン、ロイシン、イン
クイシン、フェニルアラニンヲ牟げることかできる。

Ａの定義におけるピロリジンまたはピペリジンカルボン
酸に縮合した５または６員へテロ環は飽和でも不飽和で
もよい。好ましいヘテロ環には、フラン、ピロール、チ
オフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェ
ン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、インキ
サゾール、ピラゾール、ピロリジン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ピリダジン、
キノリン、インキノロリンまたはピペリジン金挙げるこ
とができる。

本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が水素、１だ（エフ
ェニル、ベンジルもしくはフェネチル基であり、Ｒ２が
水素、またはアセチルもしくは５−スルホンアミド−４
−クロロベンゾイル基テあζＡはプロリンである化合物
が包含される。

本発明の新規化合物は、一般にいくつかの不チ中心を有
し、したがってジアステレオ−マー　化合物またはラセ
メートもしくはラセミ混合物の形て存在する。本発明は
、これらのラセミ混合物および各シアステレオ−マーの
両者を包含する。不斉炭素原子かＳ〜コンフイイユレー
ションであるエナンチオ−マーが好ましい。上述のラセ
メートは常法により、たとえば分別結晶または化学的も
しくは生化学的分割によって光学的に均一な形に濃縮す
るか、あるいは純粋な形に製造することができる。

本発明において酸性金示す化合物は、無機および有機塩
基の両者と塩を形成することができる。

適当な無機塩基の例としては、アンモニア；水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物；水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウム
のようなアルカリ土類金属水酸化物音、適当な有機塩基
の例としては、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン、Ｎ、ｆ−２’ス（デヒドロ
アビエチル）エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリ
ヵミン、アルザリン、リジンを挙げることができる。生
理的に許容される塩が好ましい。

一般式Ｉで示される新規化合物はさまざまな方法で製造
される。すなわち、ａ）一般式％式％（１）（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義したとおりである）
で示される酸またはその保護された誘導体と、一般式％式％（）（式中、Ａは先に定義したとおりである）で示されるジ
ペプチドまたはその保護された誘導体との縮合、ｂ）一般式％式％（）（式中、ＲユおよびＲ２は先に定義したとおっである）
で示される化合物またはその保護された誘導体と１．Ａ
（Ａは先に定義したと同じ意味であるンで示されるアミ
ノ酸またはその保護された誘導体との縮合、Ｃ）一般式（式中、Ｒ１およびＡは先に定義したとおりである）で
示される化合物またはその保躾された誘導体と、一般式％式％（１）（式中、Ｒ２は先に定義したとお９である）で示される
メルカプト化合物との反応ｄ）一般式（式中、Ｒ工は先に定義したとおりである）で示される
化合物またはその保護された誘導体と、Ａ（Ａは先に定
義したとおりである）で示されるアミノ酸またはその保
護された誘導体との縮合、ついで得られた一般式ｖｆ）
縮合生成物と一般弐■のメルカプト化合物との反応、ｅ）一般式■においてＲ２がアセチルまたはベンゾイル
である化合物の加水分解による、同じ（一般式Ｉにおい
てＲ２が水素である相当する化合物への変換ついで所望に工り、一般式ｌにおいてＲ２が水素である
化合物の、弐Ｂ−Ｒ２（式中Ｂは離脱基である）で示さ
れる化合物との反応による一般式■においてＲ２が水素
以外の相当する化合物への変換、によって製造すること
ができる。

上記ａ）〜ｅ）の過程または任意工程における、適当な
段階で、存在する保護基金除去することができる。一般
式■の生成物が酸性生成物である場合には、所望により
、塩基で処理して塩に導（ことができ、またＲ５がＯＨ
である場合には、所望により、一般式Ｉのエステルに変
換することができる。

一般式１ａの化合物は、先に定義した一般式１の化合物
とアラニンをペプチド結合させることにより得ることが
できる。

一般式Ｖの化合物は、一般式ｒＲ１−ａａ−ｃｏｏａ　　　　　　　　（ｆｆ）（式中
、Ｒ１は先に定義したとおりである）で示されるブロモ
カルボン酸を、一般式Ｉ（先に定義したとおりである）
で示されるジペプチドと縮合させることによって得られ
る。

一般式ｆｆａの化合物は一般式■の化合物をアラ□　　
二ンにペプチド結合させることによって得られる。

以上述べた縮合は、ペプチド合成の常法、たとえばフー
ベンーワイ／Ｉ／　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、第
ＸＶ／１巻、第４版（１９７４）に記載の方法によって
行われる。これらの方法は本技術分野においてよく知ら
れている。

一般には、ｒＩｉ冨、Ｉａ、ＩＶおよびｆｆａの活性型
を用いる、ペプチド化学における常法の縮合カップリン
グ反応が採用される。適当な活性化カルホヤシル基の例
としては、酸クロリド、アジド、無水物、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、チオフ
ェニルエステルおよび０−シアノメチルエステルを挙げ
ることができる。

好ましいカップリング剤には、カルボニルジイミダゾー
ル、ジシクロへキシルカルボジイミド、エトキシアセチ
レン、ジフェニルホスホリルアジドおよびクロロａ？酸
エチルエステルを挙げることができる。カップリング反
応は、０６０〜１０℃の温度で行うのが好ましい。

前述の場合、ジシクはへキシルカルボジイミドとトリエ
チルアミンとともに、溶媒としてメチレンクロリドを用
いるのが有利なことがわかっている。

プロミド中間体生成物と一般式■のメルカプト化合物と
の反応は、エーテル溶媒中で行うのが有利である。反応
をチオール酸（たとえばチオール酢酸）ｔ−用いて行う
場合には、相当するアシルメルカプト化合物が得られる
。アシル基は強酸音用いて除去することかできる。

一般式１においてＲ２がＯＨ３ −８−ＯＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨ−ｃｏ−Ａであるダイマ
ーは、たとえば１）一般式ＩにおいてＲ２が水素である化合物の酸化剤
、たとえば酸素またはヨウ素による酸化、１１）一般式
ＩＶａの化合物をチオール酢酸と反応させて式ｌａの化
合物の生成、この弐塁の化合物の加水′分解による遊離
メルカプト基金有する化合物の生成、ついで上記１１）
と同様にして相当するダイマーへの酸化によって得ることができる。

得られた中間生成物または最終生成物は、前述の方法１
３）に記載したよう、に、アミノｆＪｈと縮合させるこ
とができる。

上述の方法の１ｆｆｉまたは２種以上を用い、たとえば
以下の化合物を、所望により塩の形で得ることができる
。

１）Ｎ−ＣＮ−（２−メルカプトアセチル）アラニル〕
プロリン２）　　Ｎ　−ＣＮ　−（２−７二二ルー２−メルカプ
トアセチル）アラニル〕プロリン３）Ｎ−ＣＮ−（！１−フェニルー２−メルカプトプロ
パノイル）アラニル〕プロリン４）Ｎ−（Ｎ−（４・−フェニル−２−メルカプトブチ
リル）アラニル〕プロリン５）Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−アセチルメルカプトアセチル）ア
ラニル〕ゾロリン６）Ｎ−ＣＮ−（２−フェニル−２−アセチルメルカプ
トアセチル）アラニル〕プロリン７）ｈｒ−（Ｎ−（３
−フェニル−２−アセチルメルカプトプロパノイル）ア
ラニル〕プロリン８）　　Ｎ　、Ｌｌ−ＣＮ　、Ｎ’−
（２，２’−シｆオヒス−（６−フェニルプロパノイル
））−ビス−８−アラニル〕−ビスー８−プロリン９）Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプトプ
ロパノイル）−日−アラニル］−８−プロリン−ピパロ
イルオキシメチルエステル１０）　Ｎ　−（Ｎ　−（３
−フェニル−２−Ｆ３−（４−クロロ−６−スルホンア
ミドベンゾイル）−メルカプトプロパノイル）−８−ア
ラニルツー５−−Ｊ’ロリン１１）　Ｎ　−［’　−（３−〕〕ｘ＝ルー２−８−１
ルカプトプロパノイル−８−アラニル］−８−プμリル
ーＳ−フェニルアラニン１２）ｉＪ−［：Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−メルカ
プトプロパノイル）−日−アラニル］−８−プ党リルー
Ｓ−バリン１３）　Ｎ　−（Ｎ　−（３−フェニル−２−８−メル
カプトノロパノイ／Ｉ／　）　−８−アラニルツー８−
プロリル−８−プロリン１４）　Ｎ　−（Ｎ　−（５−フェニル−２−ｓ−メル
カプトプロパノイルツー８−アラニルＥ−３−ｆアゾリ
ジン−４−カルボン酸１５）Ｎ−（Ｎ−（３−：ｙｚ＝ルー２−ｓ−メルカプ
トプロパノイル）−日−アラニル］−４，５゜６．７−
チトラヒドローチエノ（２，３１〕ピリジン−７−カル
ボン酸１６）Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−３−メルカプト
プロパノイル）−８−アラニル］−４，５゜６．７−チ
トラヒドローチエノ〔３，２−０１ピリジン−４−カル
ボン酸１７）　Ｎ　−（Ｎ　−（３−フェニル−２−８−ベン
ゾイルメルカプトプロパノイル）−３−アジニル〕−８
−プロリン１８）　Ｎ　−ＣＮ　−（５−７エニ＃　−２−Ｂ−ビ
ハ０イルメルカプトノｉパノイル）−日−アラニル〕−
日−プロリン１９）　Ｎ　−ＣＮ　−（３−フェニル−２−８−アセ
チルメルカ７’）プロパノイル）−８〜アラニル］−Ｂ
−ゾロリン−ピバロイルオキシメチルエステル２０）　
Ｎ　−ＣＮ　−（５−フェニル−２−ｓ−ベンゾイルメ
ルカプトプロパノイル）−８−アラニル〕−β−プロリ
ン−ピパロイルオキシメチルエステル２１）Ｎ−ＣＭ−Ｃ５−；ｙｘ二ｈ−２−ｓ−ピパロイ
ルメルカプトプロパノイル）−日−アラニルツー８−ノ
ロリン−ピバロイルオキシメチルエステル２２）　Ｎ　−（ｘｉ　−（３−、ｙユニルー２−５−
アセチルメルフ１プトノロパノイル）−８−アラニルツ
ーＮ−シクロペンチルグリシン２３）Ｎ−ＣＮ−（３−：ｙｚ二ｙ−２−８−メチルア
ミノチオカルボニル−メルカプトプロパノイル）−８−
アラニル］−Ｓ−プロリン２４）　Ｎ　−ＣＮ　−（３−）二ニルー２−８−エチ
ルアミノカルボニル−メルカプトプロパノイル）−８−
アラール〕−ｓ−ノｐリン本発明の方法に使用さＪする出発原料は大部分、公知化
合物である。Ａ規な出発原料もそれ自体公知の方法を用
いて装造することができる。すなわら、一般式Ｉの化合
物は、前述したと同様の操作を用い、アミノ酸ムへのア
ラニンのペプチド様結合によって得られる。

一般式ＩのアミノｒＩ！誘導体またはその生理的に許容
される塩は、強力かつ持続性の降圧活性を有することが
明らかにされた。この活性は、アンギオテンクン夏変換
酵素の阻害、すなわちアンギオテンシンＩから血管収縮
性のアンギオテンシンｌの生成の遮断に基づくものであ
る。さらにこの新規化合物は、プラジキニンの分解に関
与する酵素、キニナーゼＩに対しても阻害作用を有する
ことがわかっている。この酵素は上述の変換酵素と同一
であるものと考えられる。プラジキニンは血管拡張作用
を有するので、降圧作用はこの付加的活性によって強め
られる。正常ラットにおいてプラジキニンによって生じ
た血圧の低下は、本発明の新規化合物によって強化され
る。遺伝的に高い血圧を示す非処置ラットに認められる
降圧活性もこの活性の発現によるものと考えられる。

血圧をアンギオテンシンＩ０．１’Ｗ／”Ｐの静脈内投
与によって上昇させておくと、Ｎ−（Ｎ−（５−７ｘ＝
ルー　２−　Ｂ−メルカプトプロパノイル）−８−アラ
ニル］−ｓ−プロリンは、０．３キ／ｌ（静脈内）の投
与量で麻酔ラットに、長時間持続する６７チの血圧降下
を生じさせた。

無麻酔ラットにおいては、上記化合物１岬／Ｉｊの経口
投与で、アンギオテンシンＩ　Ｃ０，２”Ｐ／に？。

静注）による刺激後の血圧上昇の長時間持続する１００
チ低下が認められる。

この物質１〜／ＫＰ？静脈経路で投与すると、ウサギに
６７鵬の血圧降下が認められる（頚動脈における血圧ｔ
−到定）。

Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−メルカプトプロパ
ノイル）−８−アラニル〕−８−プロリンは、ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏでアンギオテンシン■変換酵素に対し、工Ｃｓ
ｏ　、５−Ｏｘ　１０−’　（Ｍ）の阻害活性を示した
。この化合物のＳ−アセチル類縁体はＩＣ５０７，４×
１０−０−９Ｃの阻害活性を示す。ＩＣ５ｏはアンヤオ
テンシン■変換酵素ｔ５０％阻害する濃度である〔チョ
イングほか（Ｈ，Ｓ、Ｃｈｅｕｎｇ　ａｎｄ　Ｄ、Ｗ。

ｃｕｓｈｍａｎ　）　：バイオシミカーエ・バイオフイ
ジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙａ、ム
Ｏｈ　）、Ｗｒｌ　９５巻、４５１　（１９７３）参照
〕。

本発明は、さらに池の態様として、先に定義した一般式
■の化合：！１２）またはその塩を、鉄梁「９に許容さ
れる担体、希釈剤または賦形剤と混合してなる医薬組成
物′ｆ：提供する。

Ｓらに、本発明は、先に定義した一般式Ｉの化合物の有
効Ｎｌｃ対象患者に投与し、対象患者の血圧全低下させ
る方法を提供するものである。

本発明の新規化合物は、慣用される医薬用の充填剤もし
くは相体、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、増粘剤ま
たは希釈剤と混合して治僚用に使用される。適当な医薬
用剤型の例として蚤工、錠舷カプセル剤、坐−ｊ％＃ｊ
液剤、シロップ剤、乳化剤または分散性粉末を挙げるこ
とができる。所望により、他の公知の活性物質、たとえ
は、ナトリウム利尿剤、利尿剤および／また（工抗高血
圧剤金６ｉ加することができる。

この場合、錠剤は、たとえば１徨１い工２種以上の活性
物’ｊ［’＜ｓ　公辿り賦形剤、たとえば、炭鈑カルシ
ウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖のような全重性希
釈剤、トーモロコシデン１７もＩ、＜はアルギン酸のよ
うな崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンのような結合剤
、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑
沢剤、および／または徐放性茫付与する成分たとえばカ
ルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、
セルロースアセテートフタレートもしくハホリビニルア
セテートと混合することによって製造できる。

錠剤は数層からなる多層錠としてもよい。

コート錠は、錠剤の場合と同様にしＣｆｉ造した中心錠
を、錠剤のコーティングに慣用される成分、たとえばコ
リトンもしくはシェラツク、アラビヤゴム、タルク、二
酸化チタンまたは庶糖全用いてコーティングすることに
よって製造できる。徐放性の付与または不適合性の回避
のために、中心錠も数層からなる多層錠とすることがで
きる。また、徐放性を付与するため、制剤のコーティン
グを数層とすることもできる。この場合、錠剤の徐放化
について上述した補助剤が同様に使用できる。

本発明における活性物質または活性物質配合物のシロッ
プ剤には、さらにせ床剤たとえばサッカリン、シクラメ
ート、グリセロールまたを工庶糖ヲ、また香味剤のよう
な矯味剤たとえばワニリンまたはオレンジエキスを添加
することができる。さらに、懸濁補助剤もしくは増粘剤
たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤
剤たとエバ脂肪族アルコールとエチレンオキシげの縮合
生成物、または防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸
エステルを」えてもいい。

注射用溶液は常法により、たとえばｐ−ヒドロキシ安息
香散エステルのような防腐剤またはエチレンジアミン西
酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤、および適当な可
溶化剤を加え、ついで注射液用バイアルまたはアンプル
に充填することによって製造できる。

１１または２種以上の活性物質または活性物質配合物を
含有するカプセル剤は、たとえば、活性物質全不活性担
体たとえば乳糖また１エソルビ）　−ルと混合し、これ
をゼラチンカプセルに充填することにより製造できる。

一般式１０本発明の化合物またはその塩の使用に際して
の通常の１日用値は、一般に、５〜５００雫、好ましく
は１０〜１００１１９であり、こ九を１日１〜４回に分
版させる。

仄に本発明を以Ｆの実施例により、さらに詳細に説明す
る。合成された全化合物の４造はＮＭＥスペクトルによ
って確認した。

原料製造例１（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ
　）　、第１巻、Ｎ、Ｙ−（１９６１）、１６５頁；ア
ナーレン（ａｎｎ、ン、第６５７巻、１（１９０７）Ｒ−フェニルアラニア　５１．２　、＠　（０，３１モ
ルフを攪拌しながら、順次、２．５Ｎ硫酸６２０ｄおよ
びｘＢｒ１２５ｇ（１，０５モｌｖ）と混合する。この
浴液全０℃に冷却したのち、ＮａＮＯ２５２−７５１１
（０，４７５モル）１−何回かに分けて８０分以内に加
え、生じた混合物をさらに１時間室温で攪拌する。生成
した乳化液を各回２００ｗ１のエーテルで６回抽出し、
有機相を水および飽和食塩浴液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、エーテルを留去する。

油状の残留物Ｃ６５ｊｉ）’ｔ、シ１１カゲル上溶出液
として酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（２：１）を用い
てクロマトグラフィーに付し、精製する。

標記化合物４５．１　、Ｆが赤色を帯びた油状物として
得られる。構造および光学純度はＮＭＲスペクトルによ
って確認する。８およびＲ，Ｂ同族体も同じ文献の記載
に従って製造できる。

原料製造例２Ｎ−（３−７にに−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）−Ｓ
−アラニン３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロピオン酸２２．９．
９’　（０，１モル）、Ｓ−アラニンメチルエステル塩
酸塩１３．９．９　（０，１モル）およびトリエチルア
ミン１０　ｇ（０，１モル）ｔ［水ジクロロメタン５Ｑ
Ｏｍにとり、この溶液に拉拌しながら、００Ｃで、Ｎ　
、　Ｎ’−ジシクロへキシル力ルポジイミ２２０．６　
ｇ（０，１モル）を加え、ついでこの混合物１０℃で１
５分間、室温で一夜攪拌する。吸引ろ過し、溶媒會留去
したのち、残留物全酢酸エチルに浴解し、冷却し、ろ過
する。この酢酸エチル溶液を順次、希ＫＨＢＯイ飽和Ｎ
ａＨＯＯ３浴液、水、飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥する。酢酸エチルを留去したのち、油状
の残留物（２９，９ｇ）をシリカゲル上（ｎ−へキサン
：酢酸エチル−２：１）クロマトグラフィーに付すと、
標記化合物のメチルエステル２３．９．９　（理、論量
の７６チ、フロミリモルに相当）が得られる。

これ全加水分解するため、メタノール１５０．．７に溶
解し、０°０に冷却し、ツいでＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（８０
ミリモル）ｔ−攪拌しながら加える。室温で５時間攪拌
したのち、混合物を真空中で蒸発させて濃縮し、残留物
を水で希釈し、ジクロロメタンで６回抽出する。水相に
溶解したジクロロメタンを真空中で除去したのち、残留
物全濃塩酸で酸性とし、沈殿した結晶金ろ取する。

標記化合物１７．Ｅｌ（理論量の７８％）が得られる。

融点１５６〜１５７°０、Ｒｔ　−０，７（クロロホル
ム：メタノール：氷酢酸−９０：１０：５、シリカゲル
上。

８ＢおよびＲ，Ｓ８ジアステレオ−マーが同様にして得
られる。ＢＢおよびＲ，ｓｓジアステレオ−マー〇ＮＭ
Ｒスペクトルの比較により、合成の立体選択的過程が示
される。

原料製造例３Ｍ−〔Ｍ−（５−７二二ルー２−Ｒ−ブロモプロパノイ
ル）−８−アラニル］−８−７’ロリン−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル！Ｌ）Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイ
ル）−ｓ−アラニン１７．８ｇ（５９，５ミリモル）お
よびＳ−７’ロリン−ｔｅｒｔ　−メチルエステル１０
．１　ｇ（５９，５ミリモル）を無水ジクロロメタン２
５０．ｙＫ溶解し、攪拌、冷却（０’Ｏ）下に、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルがジイミド１２．２９　（５
９，３ミリモル）全加える。吸引ろ過してジシクロヘキ
シル尿素全除去したのち、溶媒を真空中で留去し、油状
の残留物全酢酸エチルに溶解し、しばらく冷却する。さ
らに吸引ろ過し、残留物を順次、希ＫＨ８Ｏ，溶液、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥したのち、溶媒を真空中で留去
する。油状の残留物全シリカゲル上、溶出液として酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（２：１・）ｆｃ用いてクロマト
グラフィーに付す。

標記化合物１５．９　、！ｉ’　（理論量の５９．１　
％　）が無色の粘稠な油状物として単離される。これは
、ＮＭＲスペクトルおよびクロマトグラフィーにより均
一と判断される。

Ｒｆ−０，４５（酢酸エチル：ヘキサン−２＝１、シリ
カゲル）ＳＳ８およびＲ、８８８−同族ジアステレオ−マーも同
様にして得られる。

ｂ）６−フェニル−２−８−１”ロモゾロピオンｒＩ！
２．２９．Ｆ　（１０ミリモｋ）、Ｂ−７５ニル−８−
プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩２．７８ｇ
（１０ミリモル）およびトリエチルアミン１ｇ（１０ミ
リモル）ｔ−無水ジクロロメタン１００．ｉに溶解し、
この溶液に攪拌、冷却（０°Ｃ）下、Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド２．０６ｙ（１０ミリモル）
を加える。混合物上−夜室温で攪拌したのち、冷却し、
吸引ろ過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素を除去す
る。溶媒を真空中で留去し、油状の残留物全酢酸エチル
に浴解し、冷却し、ろ過して不溶物質を除去し、ついで
順次、希■ＳＯ，溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およ
び飽和ＮａＣｊ溶液で洗浄する。Ｍｇ８０４上で乾燥し
たのち、溶媒を留去すると、無色の粘稠油状物４．５１
１Ｃ理論量の９４．８チ）が得られる。

Ｒ８ＢおよびＲ、８１３Ｂ同族ジアステレオ−マーも同
様にし【得られる。

原料製造例４ルチオール酸ｆ１１．９８ｇ（２６ミＩＪ−Ｅ−／Ｌ／）
ｔ−無水エーテル７０ＩＩＬｌに溶解した液を攪拌し、
０°Ｃに冷却下し、これに望素気流下、無水エーテル２
０ｍに溶解したトリエチルアミン２．６９　（２６ミリ
モル）の溶液業、徐々に滴加する。ついで、この溶液に
、Ｎ−（６−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）
−８−アラニンメチルエステル（原料製造例１のように
製造）　４．１．７　（１３ミ！Ｊモル）の無水エーテ
ル５０４洛液を滴加し、生成した混合物を９０分間還流
する。室温に冷却したのちろ過し、溶媒全留去する。油
状の残留物（６，２ｇ）をシリカ）ｆ　ｙｖ上、浴出液
としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）’ｒ用いて
クロマトグラフィーに付すと、標記化合物が、ＮＭＲス
ペクトル分析において均一な結晶生成物として得られる
。収量：３．９　、Ｆ　（理論量の９６．９％）。

原料製造例５ｔｑ　−（３−７二二ルー２−８−１セチルメルカプト
プロパノイル）−８−アラニンメチルエステル５．９　
ｇ（１２，６ミリモル）　？＋−メタノール４０．／に
浴解し、攪拌、水冷下に、ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ３７−８Ｒ
１（５７，８ミ！Ｊモル〕と混合する。この浴液を室温
で３時間攪拌し、ついで２％メタノール性ヨウ素溶液を
、黄色が消えなくなるまで混合する。次に希Ｎａ２８２
０３溶液で脱色し、真空中で溶媒を留去し、残留物を水
に溶解してジクロロメタンで洗浄する。

水相を真空中で蒸発させて濃縮してジクロロメタン金除
去し、濃塩酸で酸性にする。沈殿した反応生成物をジク
ロロメタンで抽出し、飽和Ｎａα溶液で洗浄し、Ｍｇ日
０４上で乾燥し、溶媒を留去する。

標記化合物２．５　、＠　（理論量の７８．６チ〕が泡
状の固体として単離される。

Ｒｆ−０，５（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−９
０：１０：５、シリカゲル）Ｒ８ＳおよびＲ、１３８Ｂ同族ジアステレオ−マーも同
様にして製造できる。

例６Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイ
ル）−８−アラニルツー５−−１０リルーＳ−フエニル
アラニンメチルエステルロモプロパノイル）−８−アラニル］−８−７’。

リン２．８　ｇ（７ミｌｊモル）、Ｓ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩１．！Ｍ（７ミリモル）および
トリエチルアミン７０８ｆ１９（７ミリモル）を無水ジ
クロロメタン５ＯＮｌに溶解し、この溶液に攪拌下０℃
で、Ｎ、ＩＦ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．４
４９（７ミリモル）を加える。生成した混合物１−０℃
で１５分間、つ（・で室温で一夜攪拌する。ろ過し、溶
媒全真空中で留去し、残留物を酢酸エチルに溶解する。

この溶液上冷却し、再度ろ過し、順次、希ＫＨＢＯ，溶
液、飽和ＮＩＬＨＯＯ３溶液、水、飽和ＮａＣｊ　　溶
液で洗浄する。Ｍｇ１３０４上で乾燥し、溶媒を真空中
で留去する。残留物（４Ｉｉ）を少量の酢酸エチルから
再結晶する。収量＝６１（理論量の７６．７チ）、Ｒｆ
　−０，３７（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−２：１、シ
リカゲル）。

本発明化合物の製造例例　　１乙チオール酢ｆｆ５．３３．ｆ（７０ミリモル）の無水エ
ーテル１５０ｍ溶液を、氷冷しながら窒素気流下に、）
リエチルアミン７．１　ｇ（７０ミリモル）と徐々に混
合し、ついでこの溶液を、Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−
２−Ｒ−ブロモプロパノイル）−８−アラニル）−Ｓ−
プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの無水エーテル７
５ｄ溶液に、攪拌下に滴加する。得られた混合物を９０
分間還流し、溶液を冷却し、ついでろ過し、希ＫＨ８Ｏ
，およびＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮａＣｔ溶液で洗
浄する。

Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥したのち、溶媒を留去し、油状の残
留物（１６，４，９）をシリカゲル上、溶出液として酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）を用いクロマトグラ
フィーに付すと、アセチルメルカプト−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１６．１．ｌｉ’（理論量の８３．４　％　
）が無色の粘稠な油状物として得られる。

Ｒｆ−０，４１（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−２：１、
シリカゾル〕このｔａｒｔ、−ブチルエステルを加水分解するため、
上記エステル１３．１．９　（２９，２ミリモル）をア
ニソール６５ｄおよびトリフルオロ酢ｗ１１３０ｄＫと
り、この溶液を室温で２時間攪拌する。ついで真空中で
濃縮し、残留物を約１００ｄのアセトンに溶かして真空
中で回転濃縮する操作を３回、ついでクロロホルムを用
いて同様の操作をくり返す。残留物をジクロロメタンに
溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回抽出する。ＮａＨ
ＣＯ３溶液を合し、ジクロロメタンで洗浄し、水相を濃
塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロ
メタン溶液を水および飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ。

上で乾燥し、真空中で濃縮する。遊離酸、Ｎ−（Ｎ−（
３−フェニル−２−８−アセチルメルカプトプロパノイ
ル）−８−アラニル：ｌ−８−７０す７１０．６　ｇ（
理論量の９２．５％）が泡状固体として単離される。

Ｒｆ−０，６（”クロロホルム、メタノール、氷酢酸−
９０：１０：５、シリカゲル）チオール酢酸の加水分解のためＫは、Ｎ−（Ｎ−（３−
フェニル−２−８−アセチルメルカプト−プロパノイル
）−Ｅ３−アラニルツー８−グロリン１０．６．９　（
２７ミリモル）に水２５０ｄおよび５　Ｎ　ＮａＯＨ２
２１１Ｊを加え、この溶液を室温に１．５時間放置する
。次にさらｌｃｌｏｍの５　Ｎ　ＮａＯＨを加え、混合
物を同温度でさらに１．５時間攪拌する。

この水溶液をジクロロメタンで２回洗浄し、手製塩酸で
酸性にし、ジクロロメタンで６回抽出する。

有機相を飽和ＮａＣｔ溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾
燥し、蒸発させて濃縮する。標記化合物９．２１（理論
量の９７．２チ）が泡状固体として単離さ也その構造は
ＩＲおよびＮＭＲデータで確認された。

Ｒｆ　＝　０．６　（クロロホルム：メタノール：氷酢
酸−９０：１０：５、シリカゾル）ＩＨＮＭＲデータ（Ｃ’ＤｓＯＤ　） δ−１−３１Ｔ　ｄ　ｓ、　Ｊ　””　７　Ｈｚ　ｌ　
３　Ｈ＊　ＣＨ３−ＣＨ−１−８０−２−４１＋　！ｎ
　ｙ　４　Ｈ、Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２３．１６　、ｍ　
　、２　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−３，４３−３−８９＃
　　ｍ　　＋　　３　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２ｇ　　φ−
ＣＨ２−ＣＥ）４−４１　１ｍ　　＊　　Ｉ　　Ｈ、Ｐ
ｒｏ　αＣＨ４，６１ｅ　　ｍ　＃　　Ｉ　　Ｈｒ　　
ＣＨ３−ＣＨ−７−２４、ｍ　１５　Ｈ＊アリールーＨ
８Ｈ、ＮＨ、Ｃ０ＯＨは溶媒のブラインドビーク中例　　２乙例１と同様にして、Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−８
−ブロモプロパノイル）−８−アラニルツー８−プロリ
ン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、標記のジアステ
レオ−マー化合物、Ｎ−（Ｎ−（６−フェニル−２−Ｒ
−メルカプドグロバノイル）−８−アラニル］−８−７
’ロリンｔ−ｉル。

Ｒｆ＝　０．５４　（クロロホルム：メタノール：氷酢
酸＝９０：１０：５、シリカｒルｌＨＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ−１，１５ｔａ、、ｙ−７Ｈｚ＋３ａ＋ＣＨ３−ＣＨ
− １，７７−２，３９、ｍ　　、４　■　、Ｐｒｏ　　Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−２，０５、ａ　　、　　Ｊ　−１０ａｇ　
　、　　８Ｈ５，１５、！１１　　、　２　Ｈ、φ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−３，４３、ｍ　、　　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ，
−ＣＨ−３−６３　　ｓ　　ｍ　＋　　２　Ｈｅ　　Ｐ
ｒｏ−Ｎ−ＣＨ２−４−５５ｐ　　ｍ　　＄　　Ｉ　　
Ｈｅ　　Ｐｒｏ　　αＨ４−７７ｅ　ｍ　ｓ　　Ｉ　Ｈ
、ＣＨ３−ＣＨ−７，２５＃　ｍ　１５　Ｈ＃アリール
Ｈ８，９３＃　　８　　、ｂｒｏａｄ　　、Ｃｏｏ旦例
　　６０リンＮ−（Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ，８−ブロモプロパ
ノイル）−８−アラニルツー８−グロリンーｔａｒｔ−
ブチルエステルを用い、例１と同様に操作すると、標記
化合物、Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ，８−メル
カプドグロバノイル）−８−７５ニル〕−８−プロリン
が得られる。

例　　４Ｎ−ＣＮ−ブロモアセチル）−８−アラニル〕−Ｓ−プ
ロリン−ｔａｒｔ−ブチルエステルを用い、例１と同様
に処理すると、標記化合物、Ｎ−（Ｎ−（メルカプトア
セチル）−８−アラニル）　−８−プロリンが得られる
。

Ｒｆ−０，３５（クロロホルム：メタノール：米酢＠−
９０：１０：５、シリカゾル）ｌＨＮＭＲデータ（ＣＤ３０Ｄ　） δ””　１．３５　、ｄ　−５Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈ２、
ＣＨ３−ＣＨ−１−８１−２−５２ｅ　ｍ　＊　４　Ｈ
＋　Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２−３，１７、８、２Ｈ、５Ｃ
Ｈ２−Ｃ− ３−６９＋　Ｉｌｌ　＋　２　Ｈ＊　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ
２４，４７、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏα−ＣＨ−４−６
ｄ　ｅ　　　Ｉ　ＨＩＪ−７Ｈｚ　ｅＣＨ３−ＣＨ− 溶媒ブラインドピーク中に８Ｈ，ＮＨおよびｃｏｏａ例　　５Ｎ−ＣＮ−（２−フェニル−２−Ｒ，８−ブロモアセチ
ル）−８−アラニルツー８−プロリン−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを用い、例１と同様に処理すると、標記化合
物、Ｎ−ＣＮ−（２−７二二ルー２−Ｒ，８−メルカプ
トアセチル）−Ｓ−アラニルツー８−グロリンが得られ
る。

Ｒｆ　−０，４８（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：１０：５、シリカゾル） ↓Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　） δ−１，３２＃　ｃｌ　＃　Ｊ　−７Ｈｚ　、　３　Ｈ
、ＣＨ３−ＣＨ−１，７７−２，４５ｐ　ｍ　＋　４　
Ｈ＃　Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２−３−６５ｒ　ｍ　＃　２
　Ｈｗ　Ｐｒｏ−Ｎ−ＣＨ２４，４８ｒ　ｍ　ＨＩ　Ｈ
ｚ　ＰｒｏαＣＨ−４−６＋Ｓ　ｔ　ｍ　ｙ　Ｉ　Ｈ＃
　ＣＨ３−ＣＨ−４．８２　　、　８　　、　　Ｉ　　
Ｈ、φ−ＣＨ−７．２４−７．５９　、　ｍ　、　５　
Ｈ、アリールＨ溶媒ブラインドビーク中にＳ旦、Ｎ旦お
よびＣＯＯ旦例　　６リンＮ−ＣＮ−（４−フェニル−２−Ｒ，Ｓ−ブロモブタノ
イル）−８−アラニルツー８−プロリンを用い、例１と
同様に処理すると、標記化合物、Ｎ−（Ｎ−（４−フェ
ニル−２−Ｒ，Ｓ−メルカプトブタノイル）−８−アラ
ニル〕−日−プロリンが得られる。

Ｒｅ　−０，５９（クロロホルム：メタノール：氷酢酸
＝９０：１０：５、シリカゲル） δ；１−３５　＋　（Ｌ　＋　３　Ｈ＋　ＣＨ３−ＣＨ
−ｒ　Ｊ　”　７Ｈｆ！１２．０８　、　ｍ　、　２　
Ｈ、φ−Ｃ１（２−Ｃ’Ｈ２−１，８Ｆ２−４４１　ｍ
　ｙ　４　Ｈ＋　Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２−２，７２、ｍ
　、　２　Ｈ、φ−Ｃ’Ｈ２−６，２６、ｍ　、　　Ｉ
　　Ｈ、φ−ＣＥＩ２ＣＨ２−ＣＨ−３，６５ｙ　　ｍ
　＃　　２　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２−４−５０ｒ　ｍｒ
　　Ｉ　　Ｈ、Ｐｒｏα王−４−７７ｗ　　ｍ　　ｔ　
　Ｉ　　Ｈｒ　　ＣＨ３−ＣＨ−７−２３１ｍ　、５Ｈ
＊アリール−バフ、５０　　＋　　ｍ　　＊　　Ｉ　　ＨＩ　　ＭＨｚ
８．９６　、　　Ｓ　、　　２　Ｈ、Ｓ巨　　ＣＯＯ旦
例　　７Ｎ、シー［２，２’−８−ジチオビス−（６−フェニル
プロパノイル）〕−〕ビスー８−アラニン２５　ｇ（４
，９５ミリモル）およびＳ−プロリン−ｔθｒむ一デチ
ルエステル１．６９．９　（９，９ミリモル）を無水ジ
クロロメタン５０ｍ４に溶解し、攪拌下、氷水で冷却し
ながら、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２
．０．９　（９，９０ミリモル）と混合する。この混合
物をさらに１５分間攪拌し、つ（・で室温で一夜攪拌す
る。吸引ろ過し、蒸留して溶媒を留去する。残留物を酢
酸エチルに溶解し、冷却し、再びろ過し、希ＫＨ８Ｏ４
溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣ２溶
液で順次洗浄する。

Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥後、酢酸エチルを真空中で留去する
と、泡状の固体３．４１が得られる。この残留物をシリ
カゾル上、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（
９５：５）を用いてクロマトグラフィーに付す。標記化
合物のビスーｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６１が得ら
れる。クロマトグラフィーおよびＮＭＲスペクトル分析
忙より、均一であることが確認される。

このジエステルを加水分解するため、上記ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルダイマー２．６　、！ｉ’　（３，２ミリ
モル）、アニソール１３ｄおよびトリフルオロ酢酸２６
ｍ１の混合物を室温で２時間攪拌し、ついで真空中で蒸
発乾固する。残留物（２，７＃　）をアセトンとクロロ
ホルムに溶かし、真空中で溶媒を留去する操作を６回く
り返す。粗生成物をジクロロメタンにとり、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液で洗浄し、水相を濃塩酸で酸性にし、結晶性
の沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥する。

標記化合物ｉ、ｉ　ｇ（理論量の４９％）が得ら瓢これ
はクロマトグラフィーおよびＮＭＲスペクトル分析によ
り純粋であることが確認される。

融点１７８°ＣＲｆ＝０．６２（クロロホルム：メタノール：氷酢酸■
９０：１０：５、シリカゾル）ｌＨ−島田データ（ｃＤｃｔ３） δ””　１−２８　＊　ｄ　ｐ　Ｊ　”　７　Ｈ’ｉ５
　ｍ　６　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−１，６６−２，５１、ｍ
　＃　８　ＨＩ　ＰｒＱ−ＣＨ２ＣＨ２−３，０６、ｍ
　、　４　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−３，３３−ａ、０１
　ｍ　ｍ　、　６　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２。

φ−ＣＨ２−ＣＨ− ４−４２ｐ　ｍ　、２　Ｈ、ＰｒｏαＣＨ４，７５、ｍ
　＃　２　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−６，７５、ｓ　、　２　
Ｈ、Ｃ００Ｈ７，２ｊ、ｍ、１ＤＨ，７リールＨ７，５０ａ　ａ　、　Ｊ　−８Ｈｓｓ　、　２　Ｈ、Ｎ
ＨＲ，８８８同族体ダイマーも同じ方法で製造される。

融点１７４℃ Ｒｆ＝　０．５７　（クロロホルム：メタノール：氷酢
酸＝９０：１０：５、シリカゾル９例　　８Ｎ−ＣＮ−（３−フェニル−２−８−メルカプドグロバ
ノイル）−Ｆ３−アラニルシー８−プロリン１．７５．
９（５ミリモル）をアセトン３０ｄに溶解し、ついで攪
拌、窒素気流下に、ＫＨＣＯ３５００■（５ミリモル）
、ＫＩ　１４０■（０，８４ミリモル）およびクロロメ
チルビバレート肌８１ｄ（５ミリモル〕を順次加える。

混合物を３時間還流し、冷却し、吸引ろ過する。ろ液を
真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、水、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮａＣＬ溶液で順次洗浄す
る。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で留去する。

油状の残留物（１，５ｇ−理論量の６９％）をシリカゾ
ル上、溶出液として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：　
１）を用いてクロマトグラフィーに付すと、２つの分画
が得られる。０．７．９（理論量の３２％）が標記化合
物に相当する。Ｒｆ＝　０．２８０．３　Ｎ　（理論量の１３．７チ）はＳ−アルキル化
生成物、Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ピバロイ
ルオキシメチルメルカブトグロパノイル）−ｓ−アラ＝
ル〕−８−グロリンビバロイルオキシメチルエステルに
相当する。

ＩＨ−小伝データ（ｃＤｃｔ３） δ−１−２０＋　Ｓ　ｅ　９　Ｈｒ　Ｃ（ＣＨ３）３１
．３４　、　ｄ　、　Ｊ　”　７　Ｈｚ　、　３　Ｈ、
ＣＨ３−ＣＭ−１，８６，ｄ、Ｊ−１０Ｉｎ、ＩＨ，Ｓ
Ｈｌ、８２−２．４２　＃　ｍ　、　４　Ｈ、Ｐｒ０−
ＣＨ２ＣＨ２−２−９１−３−８１＋　Ｉｎ　ｔ　５　
Ｈｐ　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ２ｗφ−ジー−４−４９ｅ　ｍ
　ｅ　Ｉ　Ｈ、ＰｒｏαＣＨ４−６６＃　Ｉｎ　ｌＩ　
Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−５，７５＋　ｍ　ｓ　２　Ｈ、０−
ＣＨ２−０７，２３，ｍ、６Ｈ，５−アリール−Ｈ２那Ｒ８ＳおよびＲ、８８Ｂ同族体シアステレオーマーおよ
び相当するＳ−アシル化合物は以下の例１１に記載の方
法で製造できる。

化合物Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−８−（ビバロイ
ルオキシメチルメルカプトグロパノイル）−８−アラニ
ル）−Ｓ−チアゾリジン−４−カルボン酸も同様にして
製造できる。

”Ｈ−ＮＭＲデータ（ｃＤｃｔ３） δ−１−６６＋　８　＋　９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１−
２２．８．９　Ｈ＃　Ｃ（ＣＨ３）３１．３３　、ｄ　
、　Ｊ　−７Ｈｚ　、３　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−１−７８
−２，４３＊　ｍ　１４　Ｈ、Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２−
３−１４ｔ　”　ｒ　２　Ｈｒφ−ＣＨ２−ＣＨ−３，
３４−６，８９、ｍ　、　５　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−
。

Ｐｒｏ−ＮＣＨ２４−３６−４−８９ｒ　ｍ　＃　２　ＨＩＰｒｏαＣＨ
、ＣＨ３−ＣＨ−５−７５＃　ｍ　＋　２　Ｈ＋　０−
ＣＨ２−０７，１４，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ，ＮＨ７，
２３、ｍ　、　５　Ｈ、アリーＡ／Ｈ例　　９デトグロパノイル）−８−アラニルツー８−ゾロＮ−［
：Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプトプロパノイ
ル）−８−アラニルシー８−プロリン２．１種（６ミリ
モル）を水１００ｄとＮａＨＣＯ３１，００８，９（１
２ミリモル）中に溶解した液に、４−クロロ−３−スル
ファモイル安息香［りｏ’Ｊド１．５２４．ＦＣ６ミリ
モル）を加え、混合物をさらに２時間室温で攪拌する。

２日間放置したのち、ジクロロメタンで洗浄し、水相を
希塩酸で酸性にし、沈殿した結晶を吸引ろ過する。標記
化合物１．４．？（理論量の８２．１％）が固体として
単離される。Ｒｆ　−０，３（ブタン：アセトン：水＝
６０：６：１０、’／　’Ｊ　力１’ル）。ＮＭＲスヘ
ク）　ｋ　５’　−タにより、この物質の構造および純
度が確認される。

ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤ、ＯＤ　）δ”　１−３０
−　ｄ　、Ｊ　＝７　Ｈｚ　＊　３　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ
ｌ−７８−２−４０ａ　ｍ　＠　４　Ｈ、Ｐｒｏ−ＣＨ
２ＣＨ２−２，９０−３，４２、ｍ　、　２　Ｈ、φ−
〇Ｈ２−Ｃ’Ｈ−５−５６　　＊　　ｍ　　ｒ　　２　
Ｈ＊　　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ２４，２７−４，８４＊　　
ｍ　　ｒ　　３　Ｈ、Ｐｒｏ　αＣＨ。

φ−ＣＨ２−ＣＨ−、ＣＨ３づ退− ７，２７、ｍ　、　５　Ｈ、アリール−Ｈ７，７３、ａ
　、　、ｒ　ｗＩｓ　ｍｚ　、　Ｉ　ＨＩオルトアリー
ル−Ｈ８，０８＊　ａａ　＋　；ｒ　−８Ｈｚ　＋　３　ａｍ
　＋　Ｉ　Ｈ＃オルト／メタアリールーＨ８，５７ｅ　６　＃　Ｊ　−３Ｈｚ　、　ｉ　ＨＨメタ
−アリール−Ｈ溶媒ブラインドビーク中にＮＨ，、ＮＨ。

ＯＯＨ例１０チオール酢酸８１５１９（１０，７ミリモル）を無水エ
ーテル３５ａｄに溶解した液を、冷却、攪拌しながら、
窒素気流下にトリエチルアミン１．０８ｇ（１０，７ミ
ＩＪモル）を徐々に滴加する。ついで、Ｎ−（Ｎ−（３
−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイル）−８−アラ
ニル〕−８−プロリルーＳ−フェニルアラニンメチルエ
ステル３　、Ｆ　（５，３７ミリモル）の無水ジクロロ
メタン２０ｄ溶液を、上記溶液に滴加し、生成した混合
物を９０分間還流する。冷却後、吸引ろ過し、ろ紙上の
残留物を。

ジクロロメタンに溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液、希
ＫＨ８０，溶液、水および飽和ＮａＣ１溶液で洗浄する
。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を留去すると、固体残留
物３．３　ＩＩが得られる。酢酸エチルから再結晶ｆる
と、２．０３１１（理論量の６８％〕のメチルエステル
が得られた。

融点１５７〜１５８℃、Ｒｆ−０，１３（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン−２：１、シリカゾル）。

加水分解のため、上記メルカプトアシル−メチルエステ
ル２　、Ｆ　（５，６ミリモル）ヲメタノール５０ｄお
よび水２０．ｗ７ｉｃ懸濁し、窒素気流下に攪拌しなが
ら５　Ｎ　ＮａＯＨ６−を加え、生成した混合物を室温
で１．５時間攪拌する。さらに２ｄの５ＮＮａＯＨを加
え、攪拌をさらに１．５時間続ける。メタノールを真空
中で蒸発させて除去し、残留物を水で希釈し、ジクロロ
メタンで２回洗浄する。水相を希塩酸溶液で酸性にし、
ジクロロメタンで３回抽出する。ついで有機相を飽和Ｎ
ａＣＬ溶液で洗浄し、ＭｌｇＳＯ，上で乾燥し、真空中
で溶媒を留去する。

標記化合物１．７ｇ（理論量の９４．９％）が泡状固体
として得られ、構造はＮＭＲスペクトル分析により確認
された。

Ｒｒ−０，４８（クロロホルム′：メタノール：米酢［
−９０：１０：５、シリカゾル）Ｒ，８８８およびＲ８Ｂ同族ジアステロオーマ−が同じ
方法によって得られる。

ｌＨ−凪伍データ（ＣＤＣ２＋ｌ＋） δ＝−１．０５＋ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３ａ、ａａ３−ｃＨ
−２，０８、ｄ　、　Ｊ　＝　１０　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ
、ＳＨｌ、５９−２．２５　＋　ｍ　＃　４　ＨＩ　Ｐ
ｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２２，８４−３，９３＊　ｍ　＋　７
　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２、φ−ＣＨ２−ＣＨ。

φ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ４−４６−４，９９＋　ｍ　＋’　３　Ｈ、ＰｒｏαＣ
Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ。

φ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ７，２４，ｍ−１２Ｈ，アリール−Ｈ。

ＮＨ、Ｃ００Ｈ７，７５、ａ　　、　　Ｊ　−８Ｈ２、ＮＨ例１１￥−ＣＮ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイ
ル）−８−アラニルツー８−ゾロリルー８−バリンを用
い、例１０と同様に処理すると、標記化合物が得られる
。

Ｒｆ−０，４８（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−
９０：１０：５、シリカゾル）ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１，） δ−０，８６ｅ　（Ｌ　、　Ｊ　−７Ｈｚ　、　６　Ｈ
、イソブチル−ＣＨ。

１．３２　、　ａ　、　Ｊ誼７　Ｈｇ　、　３　Ｈ、Ｃ
Ｈ３−ＣＨ−２−０９ａ　ｄ　、Ｊ　＝　１０　Ｈｚ　
ｒ　Ｉ　Ｈ−ＳＨｌ　−７１−２，７０＋　ｍ　＊　５
　Ｈ、Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２、イソブチル−〇Ｈ−ＣＣ
Ｈ３）ｚ３．１ａ　　、　　ｍ　　＋　　２　Ｈｔ　　φ−ＣＨ
２−ＣＨ−３−４１　−　４．００　　ｐ　　ｍ　　ｒ
　　３　Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２１φ−ＣＨ２−ＣＨ−４
−３４−４−９９＋　　ｍ　　、３　Ｈ、ＰｒｏαＣＨ
、ＣＨ３−ＣＨ−。

イソブチル−ＣＨ６，５８、８、Ｉ　Ｈ、Ｃ００Ｈ７，２２、ｍ　、　５　Ｈ、アリール−Ｈ７，５３、ａ
　、　Ｊ　−１０Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ。

匝−ＣＨ−ＣＨ３７，７５Ｈｄ　ｇ　Ｊ−８ＨＢＩ　＋　Ｉ　Ｈ＊　Ｎｕ
−イソブチル例１２Ｎ−〔Ｎ−Ｃ３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプロパノイ
ル）−８−アラニルツー８−グロリルーＳ−プロリンを
用（・、例１０と同様に処理すると、標記化合物が得ら
れる。

Ｒｆ−［１，２６（酢酸エチル、シＩＪ　力１’　ル）
ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１，） δ”　１−３４　　＋　　ｄ　ｅ　　Ｊ　閤７　ＨＩ２
＋、　　３　Ｈ＊　　ＣＨ３−ＣＨ−１，９７，ｄ、Ｊ
−１０Ｈｚ、ＩＨ，８Ｈ１−７１−２−４５＊　　ｍ　
ｐ　　８　Ｈｔ　　Ｐｒｏ　ＣＨ２ＣＨａ２−８４−４
−００　　ｅ　　ｍ　　＋　　７　Ｈ＃　　Ｐｒｏ　Ｎ
ＣＨ２。

φ−ＣＨ２−ＣＨ− ４，２６−４，９６ｅ　ｍ　ｅ　３　Ｈ、ＰｒｏαＣＩ
ｒ　、　ＣＨ３−Ｃ旦−６，２０、８、２Ｈ、ＮＨ、Ｃ
００Ｈ７，２６ｅ　ＩＩＩ　ｅ　５　Ｈ、アリー／Ｉ／−Ｈ例
１３Ｓ−チアゾリジン−４−カルボン酸を用い、例１と同様
に処理すると、標記化合物が理論量の８５．４％の収率
で得られる。

融点１４４〜１４６℃ Ｒｆ−０，４６（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−
９０：１０：５、シリカデル）元素分析：　ＣｚｏＨ２ｏＮ＋０４８＋として、計算値
Ｃ５２，１５、Ｈ５，４７、Ｎ　７．６０　、　Ｓ　１
７．４０　、分析値Ｃ５１，９６、Ｈ５，４１、Ｎ　　
７．４６　　、　８　１７．４１構造は即スペクトル分
析により確認される。

ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｔ３） δ雪１−３５　ｌ’Ｌ　ｒ　Ｊ　＝７　Ｈ２＊　３　Ｈ
＊　ＣＨ３−ＣＨ−２，０３、ａ　、　、ｒ　−１０Ｈ
２，Ｉ　Ｈ、ＳＨ５，２０、ｍ　、　２　Ｈ、φ−ＣＨ
２−Ｃ）ｌ−５−２７、ｄ　、　２　Ｈ、Ｂ−ＣＨ２−
ＣＨ−、Ｊ−７ＨｇＩ３．５０　、　ｍ　、　Ｉ　Ｈ、
φ−ＣＨ２−ＣＨ−Ａ、７２．　ｍ　、　２Ｈ、Ｎ−Ｃ
Ｈ２−８４，７７、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−５
−１０、ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　８ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−６，５２、Ｓ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ００Ｈ７，２７１ｍ、５Ｈ，アリール−Ｈ７，７８，ｄ、Ｊ！８Ｈｆｆ、ＩＨ，ＮＨ例１４８％　ｓ、Ｒ：ｔｄＪ：びｓコンフィギユレーションの
４．５．６．７−チトラヒドローチエン〔２，６−Ｃ）
ピリジン−７−カルボン酸を用い、例１と同様に処理す
ると、標記化合物の相当するジアステレオ−マーが得ら
れる。

８８Ｒ％ｓ２アステレオーマー混合物のＲｆ値−０，１
８（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−９０：１０：
５、シリカデル）ＩＨ−島田データ（ＣＤ５０Ｄ　） δ−”　１−３３　ｙ　（Ｌ　ｓ　Ｊ　−７Ｈｚ　ｊ　
３　Ｈ＋　ＣＨ３−ＣＨ−２，５０−り、９１　、　ｍ
　、　７　Ｈ、φ−ＣＨ，−ＣＨ−。

−ＣＨ２−ＣＨ２− ４−９９１ｍ　＊　Ｉ　Ｈ＊　ＣＨ３−ＣＨ−５，８５
、８、Ｉ　Ｈ、Ｎ−ＣＨ−Ｃ−０６，８４１ｄ　、Ｉ　
Ｈ、チオフェン４旦７．３４　、　ａ　、　Ｉ　Ｈ、ｔ
ｔ　　　５　Ｈ７，１Ｂ　、　ｍ　、　５　Ｈ、アリ−
／ｌ／　−Ｈ溶媒ブラインドピーク中にＳＨ、ＮＨ。

ＣＯＯ旦例１５Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−メルカプ４．５．
６．７−チトラヒドローチエノ〔６゜２−〇〕ビビリノ
ー４−カルボン酸を用い、例１と同様に処理すると、標
記化合物の相当するジアステレオ−マーが得られる。８
８Ｒ，Ｓジアステレオ−マー混合物のＲｆ値−０，５３
（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−９０：１０：５
、シリカゾル）。

ｌＨ−ＮＭＲデータ（ｃＤｃｔ３） δ−１，３４、ｃｌ　、　Ｊ　−７Ｈ２、３Ｈ、ＣＨ３
−ＣＨ−２，０２１（ｌ　ｌ　Ｊ　−”　９　ＨＥ　＃
　Ｉ　ＨＩ　ＯＨ２，７２−４，４３、ｍ　、　７　Ｈ
、φ−ＣＨ２−ＣＨ−。

−ＣＨ２−ＣＩ（２− ５−００＋　ｍｓ　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−５，９１、
ｓ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨ−ＣＯＯＨ７，２３、ｍ　、　９
　Ｈアリール−Ｈ，チオフェン−Ｈ、ＮＨ、Ｃ０ＯＨ例１６チオール安息香酸２．１　、Ｆ　（１５，４ミリモル）
を無水エーテル５０ｍ＃にとり、０°Ｃ１窒素気流下に
攪拌しながら、この溶液にトリエチルアミン１．５６９
　（，１５，４ミリモル）を徐々に滴加する。

次に、Ｎ−ＣＮ、−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモプ
ロパノイル）−８−アラニル〕−８−プロリフ　−ｔｅ
ｒｔ−ブチ／ｌ／　ｚ　ステ／’　３．５．９　（７，
７ミリモル）の無水エーテル３０ｍ溶液を筒加し、混合
物を９０分間還流する。吸引ろ過後、エーテル溶液を希
ＫＨ８０，溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和
ＮａＣＬ溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、蒸発乾
固する。残留物（３，７ｇ）をシリカゾル上、溶出液と
して酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１　）を用いクロ
マトグラフィーに付すと、標記化合物のｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル３．４．９　（理論量の８６．５％）が泡状
固体として得られる。

Ｒｆ＝　１．２７　（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１＝
１、シリカゾル）加水分解のために、上記ｔｅｒｔ−デチルエステル３．
！Ｌ　Ｉ　（６，６ミリモル）をトリフルオロ酢酸６４
罰およびアニソール１７−に溶解し、室温で２時間攪拌
する。反応溶液を真空中で蒸発させて濃縮し、アセトン
とクロロホルムで抽出し再び真空中で濃縮する操作を６
回くり返す。残留物をジクロロメタンに溶解し、水およ
び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、蒸発させて濃縮し、残留物（３，１ｇ）をシリカゾル
上、溶出液としてジクロメタン：メタノール：氷ｉ［（
１２０：５：２）を用いクロマトグラフィーに付す。

標記化合物２．２　ｇ（理論量の７３．３％）が無色の
泡状固体として得られる。

Ｒｒ−０，２５（ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸
−１２０：５：２、シリカゾル〕ＩＨ−龍Ｒデータ（ｃ
Ｄｃｔ３） δ−１，２８，（Ｌ、３Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ。

ＣＨ３−ＣＨ− １，７７−２，３９ｔ　　ｍ　　ｒ　　４　Ｈ、Ｐｒ０
−ＣＨ２ＣＨ２−３−２４２ｍ　　、２Ｈ＋　　φ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−３，５８＋　　ｍ　＋　　２　ａ　　＊　
　ｐｒｏ−ＮｃＨ２４，４７、ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ、
φ−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ−４，５３＋　　ｍ　＋　　Ｉ　　
Ｈ、Ｐｒｏα−朗一４−７５　　＋　　ｍ　　、Ｉ　　
Ｈ＋　　ＣＨ３−ＣＨ−７−０２−８，００ｒ　ｍ　、
１０　Ｈ，２個の芳香環８．５０　　、ｓ　　、Ｉ　　
Ｈ、Ｃｏｏ旦例１７一グロリンチオール安息香酸の代わりにチオールピバリン酸を用い
、例１６と同様にしてＮ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−
Ｒ−ブロモプロパノイル）−８−アラニルクー８−プロ
リン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１７．９（７ミｌ
Ｊモル）とチオールピバリンｒ１１Ｌ６５１　（１４ミ
ＩＪ　モル）　’に反応サセルト、標記化合物のｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル３．３　、ｌｉ’　（理論量の９６
％）が得られる。

Ｒｆ＝　０．３４　（酢酸エチ／ｌ／　：　ｎ−ヘキサ
ン−１：１、シリカゾル）トリフルオロ酢酸で加水分解すると、標記化合物が収量
２．４＃Ｃ理論量の８２．４饅）で得られる。

Ｒｒ　＝　０．３　（ジクロロメタン：メタノール：氷
酢酸−１２０：６：２、シリカゾル）ｌＨ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２　）８社１−１７　ｖ　Ｓ　−９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）！１−２
６　＊　ｄ　＊　３　ＨＩ　Ｊ　−７Ｈｚ　、　ＣＨ３
−ＣＨ−１，８２−２−２７、ｍ　、　４　）ｉ　、　
Ｐｒ０−ＣＨ２ＣＨ２−３，１４，ｍ、２ｇ、φ−ＣＨ
２−ＣＨ−３，５７、ｍ　、　２　Ｈ＊　Ｐｒｏ　Ｎ−
ＣＨ２−４，１９ｒ　ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈｌφ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−４，５０、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏα−ＣＨ−４，
７３、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−６，９８ｔ　ａ
　＋　Ｉ　Ｈ＃　；ｒ　ｗ＝ａ　８　Ｈ２，−ＮＨ７，
２１＋ｍｔ５ａ、アリールーＨ８，３０、Ｓ　、　Ｉ　Ｈ、ＣｏＯＨ例１８Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−８−アセチルメルカプ
メプロパノイル）−８−７う＝ル〕−８−プロリン（例
１の中間生成物）　２．３．９　（５，８ミリモル）を
無水アセトンｄａｄに溶解し、窒素気流下に攪拌しなが
ら、ＫＨＣＯ３５８０■（５，８ミリモル）、ヨウ化カ
リウム１６１　＃　（０，９７ミリモル）およびクロロ
メチルビバレート８７３１１ｖ（５，８ミＩＪモル）を
順次加える。混合物を６時間還流し、冷却し、ついで吸
引ろ過する。ろ液を真空中で蒸発させて濃縮し、残留物
を酢酸エチルにとり、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、
飽和ＮａＣｔ＠液で順次洗浄する。Ｍｇ８０．上で乾燥
し、溶媒を真空中で留去する。油状の残留物（２，７＃
　）をシリカゾル上、溶出液として酢酸エチル：ｎ−へ
キサン（２：１）を用いクロマトグラフィーに付すと、
標記化合物２．２．Ｆ（理論量の７５％）が油状物とし
て得られる。

Ｒｆ＝０．４２（酢酸エチル＃　ｎ　−ヘキサン−２：
１、シリカゾル）ｌＨ→改ＲデータＣ，ｃＤｃｔ３） δ−１，２１、Ｓ　、　９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）。

１−２３　＋　（Ｌ　ｗ　３　Ｈ、Ｊ　””　７　Ｈ２
Ｉ　ＣＨ３−ＣＨ−１，７７−２，２７、Ｉｌｌ　、　
４　Ｈ、Ｐｒｏ　ＣＨ２ＣＨ２−２，３０、ｓ　、　３
　Ｈ、ＣＨ３−Ｃ＝０３．１５　、　ｍ　、　２Ｈ、φ
−ＣＨ２ｊＣＨ−３．５８　ｅ　Ｉ”　Ｈ２Ｈ＋　Ｐｒ
０−ＮＣＨ２−４，１５、ｍ　、　Ｉ　Ｂ　、φ−ＣＨ
２−ＣＨ−４−４８　ｒ　ｍ　、Ｉ　Ｈｒ　ＰｒｏαＣ
Ｈ−４，６７、ｍ　、　ｉ　・Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−５，
７５＋　”　＋　２　Ｈ、−０−ＣＨ２−０−６，９２
＊　ａ　＋　Ｉ　Ｈ、、：ｒ　ｘ　８　Ｈｚ　、　ＮＨ
７，２３、ｍ　、　５　Ｈ、アリール−８例１９Ｎ−（Ｎ−（３−フェニル−２−ｓ−ベンゾイルメルカ
プドグロバノイル）−８−アラニル〕−８−プロリン−
ピパロイルオキシメチルエステルＮ−（Ｎ−（３−フェ
ニル−２−８−ベンゾイルメルカプドグロバノイル）−
８−アラニル〕−８−プロリンを用い、例１８と同様に
処理すると、標記化合物が得られる。

Ｒｆ　−０，４３（酢酸エチル：　ｆｉ　−ヘキサン＝
１＝１、シリカゾル）ＩＨ−島伝（ＣＤＣ２３） δ−１，１９、Ｓ　、　９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１．３
１　　＋　’１　＋　３　Ｈｅ　ＣＨ３−ＣＨ−＋　Ｊ
　””　７　Ｈ２１，８０−２，３４、ｍ　、　４　Ｈ
、Ｐｒｏ−ＣＨ２ＣＨ２−５，２６、ｍ　、　２　Ｋ　
、φ−ＣＨｇ−ＣＨ−５−５８　＃　Ｉｌｌ　＃　２　
Ｈ、Ｐｒｏ−ＮＣＨ２−４−４３ｍ　ｍ　＋　Ｉ　！（
＋φ−ＣＨ２−ＣＨ−４−５０　＃　ｍ　＋　Ｉ　Ｈ、
ＰｒｏαＣＨ−４−７３ｍ　ｍ　ｓ　Ｉ　Ｈｔ　ＣＨ３
−ＣＨ−７，００１ｃｌ　ｌ　Ｉ　Ｈ、Ｊ　＆　７　Ｈ
２、ＮＨ−５−７６ｔ　ｍ　ｅ　２　Ｈ＃　０−ＣＨ２
−０７，２７，、ｍ　、　５　Ｈ、アリ−Ａ／−Ｈ７，
３４−８−０２、ｍ　、　５　Ｈ、φ−Ｃ−Ｈ。

例２０ルメルカ７’）プロパノイル）−８−アラニル〕−Ｎ−
（Ｎ−（３−フェニル−２−８−ビバロイルメルカブト
グロパノイル）−８−アラニル〕−８−グロリンを用い
、例１８と同様に処理すると、標記化合物が得られる。

Ｒｆ−０，４５（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン鯛２：１、
シリカゾル）ＩＨ−島伝データ（ＣＤＣ１３） δ−１，１６、８、９Ｈ、Ｃ（ＣＨａ）ｓｌ、２０　、
　Ｓ　、　９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）＄１−２７　＃　（１
＊　５　ｉｉ　Ｉ　Ｊ　−７ａ！Ｊ、　ＣＨ３−ＣＨ−
１−８２−２−３２ａ　ｍ　＋　４　Ｈ、Ｐｒｏ　ＣＨ
２ＣＨ２３，１６、ｍ　、　２　Ｈｅφ−ＣＨ２ＣＨ２
Ｈ−５７＃　ｍ　＊　２　Ｈ＊　Ｐｒｏ　Ｎ　ＣＨ黛−
４，１６ｔ　ｍ　＃　Ｉ　Ｈｅφ−ＣＨ２−ＣＨ−４−
４３１ｍ　ｔ　１■、　Ｐｒｏ　（Ｌ　（ｊ計４−７１
　ｙ　ｍ　１１　Ｈ＊　ＣＨ３−ＣＨ−５，７６＃　！
ＩＩ　＃　２　Ｈ＃　０−ＣＨ，−０６−８２＋　ａ　
ｐ　Ｉ　Ｈａ　Ｊ−８Ｈｚ　ｚ　ＮＨ７，２２、ｍ　、
　５　Ｈ、アリーＡ／−Ｈ例２１Ｎ−（３−フェニル−２−Ｒ−ブロモグロノ−ｅ）イル
）−ｓ−アラニン６１１Ｃ２０ミリモル）とＮ−フクロ
ペンチルグリシン−ｔ６１−ｔ−ブチルエステル４．９
（２０ミリモル）をジクロロメタン１００ｄに溶解し、
攪拌、冷却（０℃）下に、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド４．１　ｇ（２０ミリモル）を加え
、生成した混合物をこの温度で１５分間攪拌し、ついで
室温で一夜攪拌する。ジシクロヘキシル尿素を吸引ろ去
したのち、溶媒を真空中で留去し、油状の残留物を酢酸
エチルに溶解し、冷所に暫時放置する。再び吸引ろ過し
たのち、ろ液を希■Ｓｏ、溶液、飽和ＨＣＯ３溶液、水
、飽和ＮａＣ２溶液で洗浄し、Ｍｇ８０．上で乾燥し、
真空中で溶媒を留去する。油状の残留物（６，７９）を
シリカゾル上、溶出液として酢酸エチル＝ｎ−ヘキサン
（１：２）を用いクロマトグラフィーに付す。

ゾロモーｔｅｒｔ−デチルエステルが無色の油状物とし
て得られる。収量４．３　、ｉ？　（理論量の４４．６
％　）Ｒｆ−０，２８（酢酸ｘ　？　／Ｉ／　：　ｎ　−ヘキ
サン−１：２、シリカゾル）臭素のチオール酢酸による置換およびｔａｒｔ　−ブチ
ルエステルの加水分解は１例１に記載したと同様の方法
で行い、標記化合物を得る。

Ｒｆ＝　０．５５　（クロロホルム：メタノール：氷酢
酸−９０：１０：５）ｌ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｔ、　）δ−１，３１、
ａ　＋　３Ｈ、Ｊｍ　７　Ｈｖｓ　、　ＣＨ３−ＣＨ−
１，６１−２，１１、ｍ　、　８Ｉ（、シクロペンチル
１シ２．２８　、　Ｓ　、　３　Ｈ、ＣＨ３−Ｃ＝０３
、ｉ５　、　ｍ　、　２　’１１　、φ−ＣＨ２−ＣＨ
−２−９２　＝　ｍ　、　２　Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ＝０
４．２２　、　ｍ　ｓ　Ｉ　Ｈ、シクロベニｙｆルーＣ
Ｈ４，２６、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−４，
９２、ｍ　　、Ｉ　　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−５，６１ｆ　
Ｓ　　、Ｉ　　Ｈ、Ｃ００Ｈ７，１８＃ｄ＃ＩＨ，Ｊ’
ｗ３Ｈ２，ＮＨ７，２４＋　ｍ　ｅ　５　Ｈ、アリール
−Ｈ例２２Ｎ−ＣＮ−（３−フェニル−２−８−メルカグトグロパ
ノイル）−８−アラニル〕−８−グロリン１．７！ｔＦ
Ｃ４，９６ミリモル）を０．５　Ｎ　ＮａＯＨ１０ｄと
ピリジン２５−１種に溶解した液に、窒素気流下、メチ
ルイソチオシアネー）　０．４．９　（５，４７ミリモ
ル）を混合し、この混合物を４０℃に２時間加熱する。

ついで真空中で蒸発乾固し、残留物を水に懸濁し、濃塩
酸で酸性にする。水相を酢酸エチルで抽出し、　　Ｎａ
Ｃ１溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。酢酸エチ
ル抽出液を蒸発乾固すると、標記化合物１．５．？（理
論量の７１．４％）が泡状の固体として得られる。これ
をシリカゾル上、溶出液としてトルエン：酢ｆｆ（７５
：２５）を用いてクロマトグラフィーに付し、精製する
。

Ｒｆ−０，４７（クロロホルム：メタノール：米酢＠−
９０：１０：５、シリカゾル〕ＩＨ−島田データ（ＣＤＣｌ３） δ−１，２７＠　ｄ　＃　Ｊ　−７Ｈｇ　＃　３　ＨＩ
　ＣＨ３−ＣＨ−１−７５”−２−４１ｔ　ｍｅ　４　
Ｈ、Ｐｒ０−ＣＨ２−ＣＨ２−３，１８、ｄ　＃　Ｊ　
−４Ｈｚ　、　３　Ｈ、ＮＨ−ＣＨ５３，２１，ｍ、２
Ｈ，φ−９−ＣＨ− ３−５７＃　ｍ　ｅ　２　Ｈｅ　Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ２４
，４８、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｐｒｏα−ＣＨ４−６５＊　
ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈ、ＣＨＢ−ＣＨ−４，４８、ｍ　、　Ｉ
　Ｈｔφ−ＣＨ２−ＣＨ−７，２４＃　ｍ　ｅ　５　Ｈ
ｌアリ−／ｌ／　−Ｈ７，４７、（１、Ｊ　−７Ｈ２、
ＮＨ−ＣＨ−８−４８＊　ｑｕａ　Ｊ　−４Ｈｆｌ　、
　ＮＨ−ＣＨ３８，７７、８、Ｉ　Ｈ、Ｃ００Ｅ −アラニル）−Ｓ−プロリンＮ−（Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカグトグロパ
ノイル）−８−アラニル〕−８−プロリン１．７２．９
　（４，９２ミリモル）をＩＮ　ＮａＯＨ５ｍおよびピ
リジン５−に溶解した液を、エチルインシアネート肌４
５１種（５，７ミリモルンと混合し、窒素気流下［４０
℃で４時間攪拌する。ついで、真空中で蒸発乾固する。

残留物を水に懸濁し、０．１Ｎ　ＨＣｌで酸性ＧＣＬ、
以下、前例の場合と同様に処理する。

標記化合物１．７＃（理論量の８２．１％）が泡状の固
体として得られる。

Ｒｅ　−０，４５（／ロロホルム：メタノール：氷酢酸
−９０：　１０　：　５、シリカデル）ＩＨ−島田デー
タ（ｃＤｃｔ、　） δ−＝　１−１種ｔ　＋　’Ｊ　！７　ＨＩＭ　ｓ　３
　Ｈ＊　ＣＨ３−ＣＨ２１，２８，ａ、、ｙ冨７　Ｈｇ
　−３Ｈｗ　ＣＨ３−ＣＨｌ−７７−２−４１＊　ｍ　
、　４　Ｈ、Ｐｒｏ　ＣＨ２ＣＥＩ２３．１５　、　ｍ
　、　２　Ｈ、φ−ＣＨ、−ＣＨ−３−２３＃　ｍ　ｅ
　２　Ｈ＃　Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ５３１−５６＃　　ｍｌ
　　２　Ｈｅ　　Ｐｒｏ−Ｎ−ＣＨ２４−１９＃　　ｍ
　　ｔ　　φ−ＣＨ２−ＣＨ−’　４．５２　　ｔ　　
ｍ　　＃　　ｐｒｏ　αＣＨ４，７３＃　ｍ　＃　ａＨ
３−ａｔ針５ −６５　＃　Ｓ　＋　ｂｒｏａｄ　ｅ　２Ｘ　ＮＥおよ
びＣ００Ｈ７，２３、ＩＩＩ　ｅ　５　Ｈ、アリール−
■上述の方法と同様にして、以下の化合物が得られた。

例２４ ”Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３　） δ−１，１５、８、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１−２２　＝
　８．９　Ｈｒ　Ｃ−（ＣＨ３）３１．３６　、６　、
　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　３　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−２，
８３−３，４９、ｍ　、　４　Ｈ、φ−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ
−。

Ｓ−当−ＣＨ− ３−７４１ｍ　ｖ　Ｉ　Ｈ−φ−Ｃ１（２−ＣＨ−４−
３９−４，８４、ｍ　、　’３　Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｈ３
、ＣＨ３−ＣＨ−５−０７、ｍ　　ｒ　　Ｉ　　Ｈｅ　
　５−ＣＨ２−ＣＨ−５，７６＄　　ｍ　　＃　　２　
Ｈｇ　　０−ＣＨ２−０７，２３、６Ｈ、アリール−Ｈ
，冊Ｒｆ−０，４８（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１＝１〕例２５工Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣ１３） δ”　１−３３　ｅ　ｄｔ　Ｊ　−７Ｈｚ　＃　３　Ｈ
、ＣＨ３−ＣＨ−２，０２、ａ　、　Ｊ　−１０Ｈｚ　
、　Ｉ　Ｈ、ＳＨ２，００−２，５０、ｍ　、　２　Ｈ
、Ｐｒｏβ−ＣＨ２−２，８４−３，６６、ｍ　、　３
　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−３−４８−３−８９　ｇ　ｍ
　ｅ　２　Ｈ、Ｐｒｏ−Ｎ−ＣＨ２４，５０＃　ｍ　ｓ
　２　ＨＩ　Ｐｒｏα−ＣＨ、ＣＨ−ＯＨ５，４０、Ｓ
　、　ｂｒｏａｄ　、　ＯＨ、Ｃ００Ｈ７，２４ｔ　ｍ
　ｔ　５　Ｈ、アリール−Ｈ７−４６＊　ｄｌ　Ｊ　ｗ
８　Ｈｚ　Ｈ１ａ　＠　ＮＨＲｆ　＝　０．２３　（ク
ロロホルム：メタノール：氷酢酸＝９０：１０：５）例２６１Ｈ−懇データ（ＣＤＣｌ２） δ−１−３４＊　ｄｖ　３　Ｈｅ　Ｊ　””　７　Ｈｌ
ｓ　＃　ＣＨ３−ＣＨ−１，３４−１，９９、ｍ　、　
８Ｈ、シクロペンチル−ＣＨ２−２，００、ｄ　、　Ｊ
　−１０Ｈｚ　、　ＳＲ３，１６，ｍ　、　２Ｈ、＋φ
−ＣＨ２−ＣＨ−３，５３、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ
２−ＣＨ−３−９２　＊　ｍ　ｅ　２　）ｉ　、　Ｎ−
ＣＨ２−Ｃ＝０４．２８　、　ｍ　、　Ｉ　Ｈ、シクロ
ペンチル−ＣＨ４−９９１ｍ　＋　Ｉ　Ｈｅ　ＣＨ３−
ＣＨ−５，９１、Ｓ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ００Ｈ７，２４１ｍ、５Ｈ，アリール−Ｈ７，４６、ｄ　＃　Ｉ　Ｈ、Ｊ　ｍ　８　）１ｇ　、　
ＮＨＲｆ　＝肌６６（クロロホルム：メタノール：氷酢
酸＝９０：１０：５）例２７１Ｈ−耶データ（ＣＤＣｌ２ン δ＝　１−２９　　ｅ　　ｄ　　＊　　３　Ｈ、Ｊ　＝
　７　Ｈｚ　　、　　ＣＨ３−ＣＨ−１−７６−２−３
１１ｍ　、　　４　Ｈ、Ｐｒｏ−ＣＨ２−ＣＨ２２，１
６ｌ　ｓ　　＊　　６）Ｉ　、ＣＨ３−Ｃ−２，３１、
８、３Ｈ、ＣＨ３−Ｃ３，１ｇｍ、２ａ＊　　φ−ＣＨ２３−５８　　ｔ　　ｍ　＊　　２　Ｈ、Ｐｒｏ　Ｎ−Ｃ
Ｈ２−４，２４、ｍ　、　　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ２−Ｃ１
（−４，４８、Ｉｎ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ−４，
５８＋　　ｍ　　、Ｉ　　Ｈ、Ｐｒｏ　αＣＨ−４−７
８　　ｐ　　ｍｒ　　２　Ｈｔ　　０−ＣＨ２−６，８
７、ｄ　　、　　Ｉ　　Ｈ、Ｊ　−７，５Ｈｚ　　、　
　ＮＨ７−２３ｔ　ｍ　、５　Ｈ＊アリールーＨＲｔ−
０，１７（酢酸エチル：ヘキサン−２：１〕例２８１Ｈ−ＮＭＲデーｐ　＜　ｃ＋ｏｃｔ、　）δ＝　１．
１９　、　Ｓ　、　９　Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３１．３２１
　ｄ　ｒ　Ｊ−７Ｈｚ　＃　３　”　＃　ＣＨ３−ｃＨ
−２，３０、Ｓ　、　３　Ｈ、ＣＨ３−Ｃ−０３，１１
，ｍ、２Ｈ，φ−ＣＨ，−ＣＨ−６−２２−　ｍ　、２
　Ｈ＊　Ｂ−ＣＨ２−ＣＨ−４，１２、ｍ　、　Ｉ　Ｈ
、０−ＣＨ２−ＣＨ−４−５９＃　”ｌ　ｌ　２　Ｈ、
Ｎ−ＣＨ２−８−４−６４、ｍ　ｓ　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−
ＣＨ−５，０７、ｍ　、　　ｔ　Ｈ、Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝０
５．７４　＋　ｍｒ　２　Ｈ、０−ＣＨ２−０６，８６
、ａ　、　、ｙ　＝　８　Ｈ２，Ｉ　Ｈ、ＮＨ７，１８
、ｍ　、　５　Ｋ　、アリール−ＨＲｆ　−０−３５（
酢酸−ｒ−ｆｋ　：　ｎ　−ヘキｆン−１＝　１　）例２９ ”Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ２） δ−１，３２ｔ　　ａ　＃　　３　ＨＩ　Ｊ　−７Ｈｌ
ｓ　　ＣＨ３−ＣＨ−２−６０−８，５Ｈ＊　　ＣＨ３
−Ｃ冨。

３−１４　ｔ　ｍ　ｔ　　２　Ｈ＃　　φ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−３，２５、ｄ　、　　２　Ｈ、Ｊ　−６Ｈ２，５Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−４−２５＝　ｍ　＊　　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＩ
（２−ＣＨ−４，６５ｐ　　ｍ　Ｔ　　２Ｈｐ　　Ｎ−
ｃＨ２−ｂ４．７８　、　ｍ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨ３−Ｃ
Ｈ−５，０７＋　　ｔ　　＃　　Ｉ　　Ｈ、Ｊ　Ｗ　６
　Ｈ２゜Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ。

７．１６　、　　ｄ　、　　Ｉ　　Ｈ、Ｊ　−８Ｈｚ　
　、　　ＮＨ７，２０、ｍ　、　５　Ｈ、アリ−Ａ／　
−Ｈ８，４８、ｓ　　、　　Ｉ　　Ｈ、ｃｏｏＨＲｔ　
−０，４７（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−９０
：１０：５）例３０Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−２−８−メルカプＩＨ−Ｎ
ＭＲデータ（ＣＤＣｌ３　） δ＝　１．３０　＃　　ａ　ｌ　　Ｊ　＝　７　ａｚｐ
　　３　ａ　＃　　ｃａ３−ｃａ−２，０９、ａ　、　
　Ｊ　−１０Ｈｚ　　、　　Ｉ　　Ｈ、Ｓ旦２．４８−
　３．８１　　、ｍ　　、５　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−
。

ＣＨ２−Ｃ冨０４−１３　　＃　　ｍ　　ｅ　　２　Ｈ、Ｎ−ＣＨ２４
−６４ｍ　　ｍ　ｇ　　Ｉ　　Ｈ＃　　ＣＨ３−ＣＨ−
４，９９、ｍ　　、Ｉ　　Ｈ、ＣＨ−ＣＯＯＨ７，２４
、ｍ　、　ｓ　Ｈ、アリール−Ｈ７，５７、ｄ　　ｔ　
　Ｊ　ｗ　Ｅ３　Ｈｇ　　、　　Ｉ　　Ｈ、ＮＨ９，６
９，８、Ｉ　　Ｈ、Ｃ００ＨＲｆ−０，５ＡＣクロロホルム：メタノール：米酢ｒ１
１−１２０：５：２）例６１工Ｈ−小伝データ（ＣＤＣ１３） δ−１−３１ｙ　ｄ＊　３　Ｈ＋　Ｊ　”　７　Ｈ２＋
　ＣＨ３−ＣＨ−２−０５＊　　ｄ　　ｗ　　Ｉ　　Ｈ
、Ｊ　＝　１　０　Ｈｚ　　、　　Ｓ旦２．３５　＃　
ａ　ｔ　２　Ｈ、Ｊ　ｗｍ　７　Ｈｚ　。

Ｐｒｏ−ＣＨ２−ＣＨ− ３−１９ｅ　”　ｅ　２　Ｈ１φ−ＣＨ２−ＣＨ−３，
２７、８、６Ｈ、２０ＣＨ３３，５０、ｍ　、　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−３−６
８１　”　ｅ　２　Ｈ、Ｐｒｏ−Ｎ−ＣＨ２４−５９＃
　ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈｔ　ＣＨ３−ＣＨ−５，９５１Ｂ　、
　ｂｒｏａｄ　、　２　Ｈ、１（）ＩおよびＣＯＯ旦７．２３　、　ｍ　、　５　Ｈ＝アリー／ｌ／−ＨＲｆ
−０．４９（クロロホルム：メタノール：氷酢酸−９０
：１０：５）例６２１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣＡ、　） δ−１−３０、ｄ　　、Ｊ−７Ｈ２ｅ　　３　Ｈ＃　　
ＣＨ３−ＣＨ−２，０２、ｄ＝Ｊ−１０Ｈｇ　　、Ｉ　
　Ｈ、ＳＨ２，６７、ｍ　　、’ｌ　Ｈ、Ｐｒｏ−ＣＨ
２−ＣＨ−３，１５、ｍ　　、　　２　Ｈ、φ−ＣＨ２
−ＣＨ−５、！ｒ６　　、Ｓ　　、４　Ｈ、−８ＣＨ２
０Ｈ２−８−３，５５、ｍ　、　　Ｉ　Ｈ、φ−ＣＨ２
−ＣＨ−４，００、ｍ　　、２　Ｈ、Ｐｒｏ　Ｎ−ＣＨ
２４，６４、ｍ　、　２Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ、Ｐｒｏα−
９計７．２３　、　ｍ　、　５　Ｈ、アリール−Ｈ７，
４１＃　　ｄ　　、　　＋ｌＴ　−８ＨＥ　　、　　Ｉ
　　Ｈ、ＮＨ７，５６、Ｓ　　、Ｉ　　Ｈ、Ｃ００ＨＲ
ｆ＝　０．５　（クロロホルム：メタノール：米酢ｒＲ
−９０：１０：５）例６６エステル ”Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３　） δ−１，ｔ８　　ｒ　　８　　＃　　９　Ｈｅ　　Ｃ（
ＣＨ３）３１−３４　　ｅ　　ｅＬ　　＠　　Ｊ　−７
Ｅｊｉ　　ｅ　　３　Ｈｚ　　ＣＨ３−ＣＨ−１，９９
，（１，Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ，ＳＨ２，９６−３，７７
、ｍ　　、５　Ｈ、φ−ＣＨ２−ＣＨ−。

８ＣＨ３−ＣＨ− ４，４１−４，９４、ｉｔ　　、３　Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−
８、ＣＨ３−ＣＥ−５−０７ｍ　ｍ　、Ｉ　Ｈ＋　　５
−ＣＨ２−ＣＨ−５−７７＋　　ｍ　　＋　　２　Ｈｅ
　　０ＣＨ２−０７、Ｑ７　　、　　ｃｌ　　、　　Ｊ
　−９ｇｇ　　、　　１Ｈ、ＮＨ７，２３＃　！ＩＩ　
＃　５　Ｈ、アリ−／ｌ／−ＨＲｆ−０，３３（酢酸エ
チ、＋１／　：　ｎ　−ヘキサン−１：１〕１中心錠中含量本発明の活性物質　　　　　　　　　１０．０■乳糖　
　　　　　　６０．０ｔｎ９トーモロコシデングン　　　　　　　　６５．０■ゼラ
チン　　　　　　　　　　　　　　６．０ダステアリン
酸マグネシウム　　　　　　２．０〜ｉｉｏ、ｏダ方法活性物質と乳糖およびトーモロコシデンゾンの混合物を
１０％ゼラチン水溶液を用い、１ｊＩＩ＋メツシユの篩
を通して顆粒化し、４０℃で乾燥し、再び篩過する。か
くして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、圧縮する。得られた中心前を常法忙よ゛す、蔗糖、
二酸化チタン、メルクおよびアラビアゴムの水懸濁液に
よって糖衣でコーティング子る。コニティングが施され
た錠剤を蜜蝋で艶出しする。

ｂ）錠剤本発明の活性物質　　　　　　　　　１０．０ダ乳糖　
　　　　　　７０．ＯＩ＃９トーモロコシデングン　　　　　　　　５０．０ダ可溶
性デンプン　　　　　　　　　　　７．０■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　３．０１Ｒ９１４０，０Ｉ
Ｊ９方法活性物質とステアリン酸マグネシウムを可溶性デングン
の水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、乳糖およびトーモ
ロコシデンプンと緊密に混合する。

混合物を圧縮して、１錠中の活性物質含量１００〜．１
錠重量２３０１ｎ９の錠剤を得る。

本発明の活性物質　　　　　　　　　　５．０１ｎ９エ
タノールアミン　　　　　　　　　６０．０■食塩　　
　　　　　２０．０■ 蒸留水　　　　　　　　　　　全量２ｄとする方法活性物質および賦形剤を溶解させるのに十分な蒸留水に
溶かし、水を加えて所定の濃度とする。

溶液をろ過し、無菌条件下［２７のアングルに充填する
。アングルを滅菌し、密封する。１アンプル中の活性物
質含量は５■である。

ｄ）　カプセル本発明の活性物質　　　　　　　　　１０．０■乳糖　
　　　　　　２５０．０ＩＲ９トーモロコシデンゾン　　　　　　　４０．０ダタルク
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ＩＲ９３１０
、ＤＩＲ９活性物質、乳糖およびトーモロコシデングンをまず、ミ
キサー中で、ついでグラインダー中で混合する。混合物
を再びミキサー中に移し、メルクと完全に混合したのち
、硬質ゼラチンカプセルに機械充填する。

ｅ）　主剤本発明の活性物質　　　　　　　　　　０．１　Ｉｉミ
ココア（融点３６〜６７℃）　　　　　１．６＃カルナ
バ蝋　　　　　　　　　　　　　　０．１種１．８ＩＩココア脂とカルナバ蝋を熔融し、完全に混合して４５゛
Ｃに冷却する。微粉末として活性物質を、この熔融物中
に攪拌下に加える。この混合物をわずかに冷却した適当
な大きさの主剤鋳型に注ぎ、放冷する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１はＨ、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであ
り；Ｒ＿２はＨ、アセチル、ベンゾイル、３−スルホンアミ
ド−４−クロロベンゾイル、３−スルホンアミド−４−
クロロ−６−ヒドロキシベンゾイル、３−スルホンアミ
ド−４−クロロ−５−〔（フリル）アミノ〕ベンゾイル
、２，３−ジクロロ−４−（β−フェニルアクリロイル
）フェノキシアセチル、ピバロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２ア
ルキルアミノカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキルアミ
ノチオカルボニル、ピバロイルメトキシ、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基であり；Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるα−アミノ酸の残基であり；Ｒ＿３は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
キル、フェニル環が縮合していてもよいＣ＿５〜Ｃ＿７
シクロアルキル、フェニル、フェニルＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル、またはヘテロ環Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基（ヘ
テロ環はＯ、ＳまたはＮから選ばれる１〜２個のヘテロ
原子を有する５または６員環である）であり；Ｒ＿４は水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
キル、フェニル、フェニルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ま
たはヘテロ環Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基（ヘテロ環はＯ
、ＳまたはＮから選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有す
る５または６員環である）であり；Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合するＮおよびＣ原
子とともに、飽和もしくは１個の二重結合を有してもよ
く、オキソ、ジメルカプトエチレンまたは１個もしくは
２個のヒドロキシもしくはメトキシ基で置換されていて
もよい５、６もしくは７員環、またはＯ、ＳもしくはＮ
から選ばれるさらに１個もしくは２個のヘテロ原子を有
する４、５もしくは６員環を形成してもよく；Ｒ＿５はＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ω−ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１〜Ｃ＿
４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノもしくは
（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）＿２ジアルキルアミノ基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、または分子のＣＯ基とペプチド結合する
α−アミノ酸の残基であり；Ｒ＿６は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキニル
、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコ
キシ、メルカプト、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ヒド
ロキシＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、メルカプトＣ＿１〜Ｃ
＿４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノＣ＿１〜Ｃ＿４
アルキル、スルホンアミド、メチレンジオキシ、フルオ
ロＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、クロロＣ＿１〜Ｃ＿４アル
キル、ブロモＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、シアノまたはト
リフルオロメチルであり；Ｒ＿７は水素またはメチルであり；Ｒ＿８はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、フェニルまたはピ
リジルで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ＿１
〜Ｃ＿４アルキルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＯ、Ｓ、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香環か否かにより
▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であるが、基Ｘ、ＹおよびＺのただ１個のみがＯ、Ｓ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であることができ、基Ｘ、ＹおよびＺの１個または２個
が▲数式、化学式、表等があります▼であることができ
；Ｒ＿９は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルキルであり；Ｒ＿１＿０は水素、または隣接して存在する基Ｒ＿１＿
０とともにフェニル環もしくはｍおよびｎが１の場合は
Ｃ末端カルボキシ基に共役する二重結合をもつそのジヒ
ドロ型を形成することを示し；ｍおよびｎはそれぞれ０、１または２であるがｍおよび
ｎの合計は１または２である〕で示されるアミノ酸誘導
体およびその塩
（２）Ｒ＿１はＨＮフェニル、ベンジルまたはフェネチ
ルであり、Ｒ＿２はＨ、アセチルまたは３−スルホンア
ミド−４−クロロベンゾイルであり、Ａはプロリン残基
である特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およ
びその塩
（３）Ｎ−〔Ｎ−（３−フェニル−２−Ｓ−メルカプト
プロパノイル）−Ｓ−アラニル〕−Ｓ−プロリンおよび
その塩である特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導
体およびその塩
（４）不斉炭素原子はＳ−コンフィギュレーションであ
る特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに記
載のアミノ酸誘導体およびその塩
（５）ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項に
おいて定義したとおりである）で示される酸またはその
保護された誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ａは特許請求の範囲第１項において定義したと
おりである）で示されるジペプチドまたはその保護され
た誘導体と縮合させるか、ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項に
おいて定義したとおりである）で示される化合物もしく
はその活性型またはそれらの保護された誘導体をＡ（Ａ
は特許請求の範囲第１項において定義したとおりである
）で示されるアミノ酸またはその保護された誘導体と縮
合させるか、ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿１およびＡは特許請求の範囲第１項におい
て定義したとおりである）で示される化合物またはその
保護された誘導体を、一般式ＨＳ−Ｒ＿２（VI）（式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項において定義し
たとおりである）で示されるメルカプト化合物と反応さ
せるか、ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項において定義し
たとおりである）で示される化合物またはその保護され
た誘導体を、Ａ（Ａは特許請求の範囲第１項において定
義したとおりである）で示されるアミノ酸またはその保
護された誘導体と縮合させ、得られた一般式Ｖで示され
る縮合生成物を一般式VIで示されるメルカプト化合物と
反応させるか、またはｅ）特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I において
Ｒ＿２がアセチルまたはベンゾイルである化合物は加水
分解し、同じく一般式 I においてＲ＿２が水素である
相当する化合物へ変換させ、ついで必要に応じてもしくは所望により、次の工程：（ｉ）特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I におい
てＲ＿２が水素の化合物の酸化によるダイマーの形成、（ｉｉ）特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I にお
いてＲ＿２が水素である化合物の、式Ｂ−Ｒ＿２（式中
Ｂは離脱基である）で示される化合物との反応による一
般式 I においてＲ＿２が水素以外の基である相当する
化合物への変換、（ｉｉｉ）保護基の除去、（ｉｖ）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I におい
てＲ＿５がＯＨである化合物の、同じく一般式 I にお
けるエステルへのエステル化、および（ｖ）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I における
酸性化合物と塩基の反応による塩の形成、の１または２
種以上を行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の一般式 I で示されるアミノ酸誘導体およびその塩
の製造方法
（６）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I において
Ｒ＿２が水素である化合物を酸化剤で処理し、得られた
ダイマー化合物を必要に応じてその塩に導くことを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の一般式 I において
Ｒ＿２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、その他の基は特許請求の範囲第１項において定
義したとおりである）で示される基であるダイマー化合
物およびその塩の製造方法
（７）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I で示され
る化合物またはその塩１種または２種以上を活性成分と
して含有し、これを慣用の補助剤および／または担体物
質と配合してなる医薬組成物
（８）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I で示され
る化合物またはその塩１種または２種以上を、他の公知
のナトリウム利尿剤もしくは利尿剤および／または抗高
血圧剤とともに活性成分として含有する医薬組成物
（９）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I で示され
る化合物またはその塩を、慣用の製剤用補助剤および／
または担体物質とともに、慣用の医薬用剤型に成型する
特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物の製造方法