CS254345B2 - Method of amino acids' derivatives production - Google Patents
Method of amino acids' derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS254345B2 CS254345B2 CS856242A CS624285A CS254345B2 CS 254345 B2 CS254345 B2 CS 254345B2 CS 856242 A CS856242 A CS 856242A CS 624285 A CS624285 A CS 624285A CS 254345 B2 CS254345 B2 CS 254345B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- carbon atoms
- rio
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title 1
- -1 3-sulfamoyl-4-chlorobenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RLYTZHQLDITXLO-UHFFFAOYSA-N ethene-1,2-dithiol Chemical group SC=CS RLYTZHQLDITXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethene Chemical group COC=COC SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 24
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WDRSCFNERFONKU-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XXZPEDIEEBIKNK-MUWBKCKESA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C(SC(C)=O)CC1=CC=CC=C1 XXZPEDIEEBIKNK-MUWBKCKESA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGNHLGFALQMTA-QMMMGPOBSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 ODGNHLGFALQMTA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEBBRCFHOQOQC-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCC2=C1SC=C2 OCEBBRCFHOQOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVIWRVYQXMKFZ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCCC2=C1C=CS2 XXVIWRVYQXMKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- NNOSNFQSWGKSNY-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N=C=NC1CCCCC1.C(C)N=C=N Chemical compound C1(CCCCC1)N=C=NC1CCCCC1.C(C)N=C=N NNOSNFQSWGKSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- ISJVETNHLVXMCV-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O.CCCCO ISJVETNHLVXMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N chloroform methane Chemical compound [H]C[H].ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- YBKGERLDRMINOV-UHFFFAOYSA-N oxathiine Chemical compound O1SC=CC=C1 YBKGERLDRMINOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I
S'R2 СНз
I I
Rl—CH—CO—NH—CH—CO—A (I) a jejich solí. Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto látek. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora zmíněné sloučeniny jako účinné látky, a jejich použití jako léčiv.
V oibecném vzorci I
Ri znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 3-sulfamoyl-4-chlorbenzoylovou skupinu, 3-sulfamoyl-4-chlor-6-hydroxybenzoylovou skupinu, 3-sulfamoyl-4-chlor-5- [ f uryl jamino] benzoylovou skupinu, 2,3-dichlor-4-[/3-fenylakryloyljfenoxyacetylovou skupinu, pivaloylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,
A znamená zbytek α-aminokyseliny obecného vzorce
.....
hn-c(h)-cors f2ebo
H.N—( m
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, na kterou může být nekondenzován fenylový kruh, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je heterocyklem pětinebo šestičlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dnsík,
Rí znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž heterocyklem je pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vy branými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík nebo
R3 a R4 společně s atomem dusíku a atomem 'uhlíku tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat dvojnou vazbu, a který je popřípadě substituován oxoskupinou, dimerkaptoethylenovou skupinou nebo jednou či dvěma hydroxyskuplnami nebo methoxyskupinami, nebo tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě 1 nebo 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a 'dusík,
Rs představuje hydroxylovou skupinu, ω-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxysikupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek vzorce
cH 3 -0-CH2-y=rZ 0 0 v,· T nébo zbytek fenylalaninu, vali.nu nebo prolinu, navázaný peptidickou vazbou na karbonylovou skupinu molekuly,
Re znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupmu s 1 až 4 .atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonamidoskupinu, methylendioxyskupinu, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí254345 ku, bromalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rs znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupino-u nebo pyridylovou skupinou,
X, Y a Z nezávisle na sbě znamenají atom kyslíku, atom síry, zbytek CRio, CHRio,
Rio Rio — CH—CH— nebo
Rto Rio —C = C — s lim, žo pouze jeden ze zbytků X, Y a Z znamená kyslík, síru, skupenu
Rio Rio
I I —CH—CH— nebo
Rio Rio —C = C— a jeden nebo dva ze symbolů X, Y a Z mohou znamenat zbytek NR9,
R9 představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rto znamená atom vodíku nebo společně s vicinálně navázaným zbytkem R10 fenylový kruh nebo, mají-li man hodnotu í, jeho dihydroderivát s dvojnou vazbou v konjugaci s C-terminální karboxylovou skupinou a m a 11 mají vždy hodnotu 0, 1 nebo 2, přičemž součet m a n je roven 1 nebo 2.
Představují-li symboly R3 nebo/a R4 pětinebo šesťčlenný heterocyklylalkylový zbytek, je možno jako příklady heterocyklických zbytků v tomto seskupení uvést zbytek thiofenový, furanový, pyrrolový, thiazolový, oxazolový, isoxazolový, pyrazolový, imidazoJový, pyranový, thiopyranový, pyridinový, morfolinový, pyrazinový, pyrinvdinový, pyridazinový a oxathiinový, jakož i jejich di- a tetrahydroderiváty.
Tvoří-li symboly R3 a R4 společně s atomem dusíku a uhlíku pětičlenný kruh, je možno jako příklad nesubstituovaného kruhu uvést kruh pyrrolidindiylový a jako příklad substituovaného kruhu zbytek obecného vzorce
ve kterém
Rx a Rx‘ jsou buď stejné nébo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo
Rx a Rx‘ společně tvoří oxoskupinu nebo dimerkaptoethylenovou skupinu.
Popřípadě substituované alkylové skupiny ve významu symbolu Rs mohou být přímé nebo rozvětvené.
Pěti- nebo šestičlenné heterocyklic-ké kruhy nakondenzované na pyrrolidin-, popřípadě piperidinkarboxylovou kyselinu ve významu symbolu A mohou být nasycené nebo nenasycené. Výhodnými heterocykly jsou fural, pyrrol, thiofen, benzofuran, indol, benzothiofen, oxazol, imidazol, thiazol, isoxarol, pyrazol, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, pyridin, pyridazin, chínolin, isochinolin nebo piperidin.
Nové sloučenny obecně obsahují několik center asymetrie a vyskytují se proto jako diastereomery nebo* ve formě racemátů, popřípadě racemických směsí. Vynález zahrnuje jak racemické směsi, tak i jednotlivé diastereomery. Výhodné jsou ty enantiomery, které na asymetrických uhlíkových atomech mají konfigurací S.
Shora uvedené racemáty je možno obohacovat sféricky jednotnými formami nebo získávat v čistém stavu například frakční krystalizací nebo chemickým či biochemickým štěpením.
Kyseliny podle vynálezu tvoří soli s anorganickými a organickými bázemi. Jako příklady anorganických bází se uvádějí amoniak, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydrox;d vápenatý nebo horečnatý. Jako organické báze se uvádějí dicykl-ohexylamin, N,N:-dibenzylethylendiamin, N,N‘-bi-s(dehydroabiety 1} ethylendiamin, N-methy 1-D-glykamin, argiírn nebo lysin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a. jejich soli se v souladu s vynálezem vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
Br СНз
R1— CH—CO —NH—CH—CO—A (II) ve kterém
Ri a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s merkaptosloučeninou obecného vzorce III
4.
HS—R2 (III) ve 'kterém
Rž má shora uvedený význam, popřípadě přítomné chránící skupiny se odštěpí, načež se popřípadě takto získaný produkt otoecného vzorce I převede na sůl nebo se takto získaný produkt obecného vzorce I, vé kterém Rs znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě převede na odpovídající ester obecného vzorce I, v němž Rs představuje ehora definovaný esterový zbytek.
Reakce intermediárního bromderlvátu obecného vzorce II s merkaptosloučeninou o•becného vzorce III se s výhodou provádí v etheru jako rozpouštědle. Reakcí s thiolkysellnami (například s kyselinou thioloctovou) se získají odpovídající acylmerkaptosloučeniny, z nichž je možno acylovou skupinu odštěpit působením silných ibází.
Výchozí látky obecného vzorce II se připravují obvyklými kondenzacemi, které se uskutečňují za použití obecně známých metod, jak jsou popsány pro syntézu peptidů v publikaci Houben-Weyl, sv. XV/, 4. vydání, 1974.
Obecně se používají v chemii peptidů obvyklé kondenzační reakce za použití aktivované formy příslušných kyselin, popřípadě se pracuje v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Jako skupiny aktivující karboxylovou funkci přicházejí v úvahu chloridy kyselin, azidy, anhydridy, p-nitrofenylestery, trichlorfenylestery, thiofenylestery, o-kyanmethylestery apod. Jako kondenzační činidlo se s výhodou používá karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, ethoxyacetylen, difenylfosforylazid nebo ester kyseliny chlormravenčí. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 °C a +10 °C.
V daném případě se jako výhodné osvědčilo použití methylenchloridu jako· rozpouštědla spolu s dlcyklohexylkarbodiimidem a triethylaminem.
Příprava výchozích látek je zevrubně popsána v příkladech provedení.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo 3-sulfamoyl-4-chlorbenzoylovu skupinu a A představuje zbytek prolinu.
Shora popsaným způsobem je možno získat .například následující výsledné produkty, popřípadě ve formě solí.
1. N- [ N- (2-merkaptoacetyl Jalanyl ]prolin
2. N-[(2-fenyl-2-merkaptoacetyl)alanyl].prolin
3. N-[ N (3-fenyl-2-merkaptopropanoyl) alanyl] prolin
N-[N-(4-fenyl-2-merkapt'0butyryl)alanyl] prolin
5. N-[ N- (2-acetylmerkaptoacetyl Jalanyl ] prolin
6. N-[(2-fenyl-2-acetylmerkaptoacetyl)alanyl] prolin
7. N-[ (3-fenyl-2-acetylmerkaptopropanoy 1) -alanyl ] prolin
8. pivaloyloxymethylester N-[N-(3-fenyl-2-S-mer.kaptO'propanoyl) -S-alanyl ] -S-,prolinu
9. N-[(3-fenyl-2-S-/4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl/merkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-prolin
10. N- [ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-prolyl-S-fenylalanin
11. N-[ (3-fe.nyl-2-S-mer'kaptopropanoyl)-S-alanyl ] -S-proly 1-S-valin
12. N- [ N- (3-f eny 1-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ]-S-prolyl-S-prolm
13. N- (N- (3-feny 1-2-S-merkaptopropan'Oyl) -S-alanyl ] -S-thiazolidin-4-karboxylová kyselina
14. N- [ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c]pyridin-7-karboxylová kyselina
15. N- [ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -4,5,6,7-tetrahydro-thieno- [ 3,2-c ] pyridin-7-karboxylová kyselina
16. N- [N- (3-fenyl-2-S-benzoylmerkaptopropanoy 1) -S-alanyl ] -S-pr olin
17. N- [ N- (3-fenyl-2-S-pivaloylmerkapt'0propanoyl)-S-alanyl ]-S-prolin
18. pivaloylmethylester N-[N-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl) -Salanyl]-S-prolinu
19. pivaloyloxymethylester N-(N-(3-fenyl-2-S-benzoylmerkaptopropanoy 1) -S-alanyl]-S-prolinu
20. pivaloyloxymethylester N-[N-(3-fenyl-2-S-pivaloylmerkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-porlinu
21. N- [ N- (3-fenyl-2-S-acetylmerka,ptopropanoyl)-S-alanyl ]-N-cyklopentylglycin.
Deriváty aminokyselin obecného vzorce I vykazují silný dlouhotrvající účinek na snížení krevního tlaku. Tato účinnost spočívá v inhibici enzymu konvertujícího angiotensin I a tím v blokádě tvorby vasokonstríkčně působícího angiotensinu II z angiotensinu I. Kromě toho působí nové sloučeniny inhibičně na enzym kininasu II, který se považuje za identický s výše zmíněným konvertujícím enzymem a je odpovědný za odbourávání bradykininu. Protože bradykinin rozšiřuje cévy, je tímto dodatečným účinkem ještě zesíleno hypotensivní působení sloučenin podle vynálezu. Tyto nové sloučeniny zesilují snížení krevního tlaku vyvolané u normálních krys bradykininem. Vyjádřením této aktivity by mohl být rovněž pozorovaný účinek na snížení krevního tlaku u neošetřených, geneticky hypertensivních krys.
Tak N- [ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl ]-S-alanyl ]-S-prolin u narkotizovaná krysy, u níž byl intravenosním podáním angiotensinu I v dávce 0,1 mg/kg zvýšen krevní tlak, způsobí při intravenosní aplikaci v dávce 0,3 mg/kg dlouhotrvající snížení krevního tlaku o 67 %.
U bdící krysy stimulované intravenosním podáním 0,2 mg/kg angiotensinu I bylo po orálním podání shora uvedené sloučeniny v dávce 1 mg/kg pozorováno dlouhotrvající 100% potlačení zvýšení krevního tlaku.
U králíků (krevní tlak měřen v arteria carotis) bylo po intravenosním podání 1 mg/kg této sloučeniny pozorováno snížení krevního tlaku o 1,9 kPx
N-[N-(3-fenyl-2-S-merkaptopropa.noyi)-S-alanyl]-S-prolin vykazuje in vítr o inhibiční aktivitu na enzym konvertující angiotensin I IC50 = 5,0.10~9 (mol). S-acetylovaný analog této sloučeniny vykazuje inhibiční účinnost ICsj - 7.4 . 10'9 (mol).
'Hodnotou IC>o se zde označuje taková inhibiční koncentrace, při níž dochází к 50% ‘nbibici enzymu konvertujícího zngiotensin I [viz H. S. Cheu.ng a D. W. Cushmam Biochern. Biophys. Acta 293, 451 (1973)].
Pro terapeutickou aplikaci se nové sloučeniny mísí s obvyklými farmaceutickými plnidly nebo nosnými látkami, pojedly, látkami způsobujícími rozpad tablet, kluznými látkami, zahušťovadly nebo ředidly. Jako farmaceutické lékové formy přicházejí v úvahu například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo d spergovatelné prášky, kteréžto preparáty mohou popřípadě obsahovat další známé účinné látky, například saluretika, diuretika nebo/a antihypertonika.
Vhodné tablety je možno připravit například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způsobující rozpad tablet, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škroby nebo želatina, kluzné látky, jako stearát horečnatý nebo mastek, nebo/a činidla к docílení depotního efektu, jako karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Table ty mohou rovněž sestávat z několika vrstev.
Obdobně je možno připravovat dražé povlékáním jader dražé, připravených analogicky jako tablety, prostředky běžně používanými к povlé-kání dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek oxid titaničitý nebo cukr. К docílení depotního efektu nebo к zabránění mkompatiibility může jádro rovněž sestávat z několika vrstev. К dosažení depotního efektu mohou i povlaky dražé sestávat z několika vrstev, к jejichž přípravě je možno používat pomocné látky uvedené již výše u popisu .přípravy tablet.
Sirupy obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidla, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i činidlo· zlepšující chuťové vlastnosti, například aromatickou látku, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou mimoto obsahovat pomocné suspendační přísady nebo zahušfovadla, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedlo, například kondenzační produkt mastného alkoholu s ethylenoxidem, nebo ochrannou látku, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za použití konzervačních přísad, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethylendiamintetraoctové kyseliny a za přídavku vhodných látek usnadňujících rozpouštění, a plní se jimi injekční lahvičky nebo ampule.
Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je možno získat například tak, že se účinné látky smísí s inertními nosiči, jako s inertním cukrem nebo sorbitem, a smění se plní želatlnové kapsle.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí se pohybuje mezi 5 a 500 miligramy, s výhodou mezi 10 a 100 mg, a lze ji aplikovat v jedné až čtyřech dílčích dávkách.
Vynález ilustrují následující příklady provedení. jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Struktury všech syntetizovaných sloučenin byly potvrzeny NMR spektroskopií.
Příklad 1
N-[ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl )-S-alanyl]-S-prolin
К roztoku 5,33 g (70 mmolů) thioloctové kyseliny ve 150 ml bezvodého etheru se pod dusíkem za chlazení ledem přidá 7,1 g (70 mmolů) triethylaminu .a vzniklý roztok se za míchání přikape к roztoku 15,9 g (35 mmolů) terc.buty lesteru N- [ N- (3-fenyl-2-R-brompropa.noyl)-S-alanyl ] -S-prolinu v 75 mililitrech bezvodého etheru. Reakční směs se ještě 90 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, .pak se ochladí a zfiltruje, filtrát se promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje a olejovitý zbytek o hmotnosti 16,4 g se podrobí chromatografii na sillkagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2:1] jako elučního činidla. Získá se 13,1 g (83,4 % teorie) terc.butylesteru acetybnerkaptoderivátu ve formě bezbarvého viskosního oleje. Rt 0,41 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 2:1).
К zmýdelnění terc.butylesteru se roztok
13,1 g (29,2 mmolu) tohoto esteru v 65 ml anisolu a 130 ml trifluoroctové kyseliny 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se třikrát rozpustí vždy v cca 100 ml acetonu a pak v chloroformu, přičemž po každém rozpuštění se roztok odpaří ve vakuu na rotační odparce. Výsledný odparek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se 'dvakrát extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené roztoky hydrogenuhličitanu sodného se promyjí dichlormethanem, vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 10,6' g (92,5 % teorie) ztuhlého pěnovitého materiálu tvořeného N-[N-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl )-S-alanyl] -E-prolinem ve formě volné kyseliny.
Rf = 0,6 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90': 10 : 5).
К zmýdelnění esteru thloloctové kyseliny se к 10,6 g (27 mmol) N-[N-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-prolinu v dusíkové atmosféře za míchání přidá 250 ml vody a 22 ml 5 N hydroxidu sodného a směs se nechá 1,5 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se к ní přidá dalších 10 ml hydroxidu sodného a výsledná směs se při téže teplotě míchá ještě
1,5 hodiny.
Výsledný vodný roztok se dvakrát promyje dichlormethanem, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří.
Izoluje se 9,2 g (97,2 °/o teorie) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě ztuhlé pěnovité látky, jejíž strukturu potvrzují IC a NMR spektra.
Rf = 0,6 (silikagel; chloroform — methane 1 — ledová kyselina octová 90:10: 5).
1H-NMR (CDsOD, hodnoty á):
1,31 (d, I = 7 Hz, 3H,
СНз-СН),
1,80 až 2,41 (m, 4H, Pro—CH2CH2),
3,16 (m, 2H,
Ph—OH2—CH—),
3,43 . 3,89 (m, 3H, Pro—NCH2,
I
Ph—CH2—CH—),
4,41 (m, 1H, Pro-a-CH),
4,61 (m, 1H,
I
СНзСН—),
7,24 (m, 5H, aryl-H).
Signály SH, NH a COOH nebyly ve spektru pozorovány.
V tomto a následujících spektrech se tvary signálů označují následujícími obvyklými zkratkami:
•s - singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Symbolem Ph se označuje fenylový zbytek. Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
3-fenyl-2-R-bromproplonová kyselina.
Literatura: Chemistry of the Amino
Acids, sv. I, N. Y. (1961), str. 165; Ann. 357, 1 (1907).
Obměněný postup známý z literatury:
К 51,2 g [0,31 molu) R-fenylalaninu se za míchání postupně přidá 620 ml 2,5 N kyseliny sírové a 125 g (1,05 molu) bromidu draselného. Po ochlazení roztoku na 0 °C se к němu během 80 minut po částech přidá
32,75 g (0,475 molu) dusitanu sodného a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklá emulze se extrahuje třikrát vždy cca 200 ml etheru, organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a ether se oddestiluje. Olejovitý zbytek o hmotnosti 63 g se vyčistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2:1) jako elučního činidla.
Získá se 45,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě načervenalého oleje, jejíž strukturu a optickou čistotu potvrzuje NMR spektroskopie. Příprava S- a R,S-analogů se provádí podle stejného předpisu.
N-(3-fenyl-2-R-brom,propanoyl)-S-alanin
К roztoku 22,9 g (0,1 molu) 3-f°nyl-2-R-brompropionové kyseliny, 13,9 g (0,1 molu) hydrochloridu methylesteru S-alaninu a 10 g (0,1 molu) triethylaminu v 500 ml bezvodého dichlormethanu se za míchání při teplotě 0°C přidá 20,6 g (0,1 molu) N,N‘-d.icyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě 0 °C a pak se přes noc při teplotě místnosti nechá stát, odsaje se, rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se po ochlazení zfiltruje. Ethylacetátový roztok se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ethylacetát se oddestiluje. Olejovitý zbytek o hmotnosti 29,9 g se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi N-hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 23,9 g (76 % teorie; odpovídá 76 mmolům) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě methylesteru.
К zmýdelnění se shora připravená sloučenina rozpustí ve 150 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 0,C a za míchání se к němu přidá 80 ml 1N louhu sodného (80 mmolů). Roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu, odparek se zředí vodou a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Po odpaření ve vodné fázi rozpuštěného’ dichlormethanu ve vakuu se vodný podíl okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 17,8 g (78 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 156 až 157 CC.
Rf = 0,7 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 50:10:5).
Analogickým způsobem se získají S S- a (R,S) S-diastereomery.
Srovnání S S- a R,S-d’astereomerů pomocí NMR spektroskopie svědčí o stereoselektivním průběhu syntézy.
Terc.butylester N-[ N- (3-fenyl-2-R-bromopropanoylJ-S-alanylJ-S-prolinu
a) 17,8 g (59,3 mmolu) N-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl )-S-alaninu a 10,1 g (59,3 mmolu) terc.butylesteru S-prolinu se rozpustí ve 250 ml bezvodého dichlormethanu а к roztoku se za míchání a chlazení na 0cC přidá 12,2 g (59,3 mmolu) N,N‘-dicyklohexylmočoviny. Po odsátí dicyklohexylmočoviny se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v diethylacetátu a roztok se nechá určitou dobu stát v chladnu. Po novém odsátí se organická fáze postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Olejovitý zbytek o hmotnosti 24,2 g se podrobí chro-matografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2:1) jako elučního činidla.
Izoluje se 15,9 g (59,1 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě viskosního oleje, která je podle NMR spektroskopie a podle chromatografie jednotná.
Rí -= 0.45 (silikagel; ethylacetát — hexan 2:1)..
Analogickým způsobem se získají odpovídající S S S- a R,S S S S-diastereomery.
b) 2,29 g (10 mmolů) 3-fenyl-2-S-brompropionové kyseliny, 2,78 g (10 mmolů) hydrochloridu terc.butylesteru S-alanyl-S-proJinu a 1 g (10 mmolů) triethylamlnu se rozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu а к roztoku se za míchání a chlazení na 0c'C přidá 2,06 g (10 mmolů) N,N‘-dicyklohex-ylkarbodiimidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí a vysrážená dicyklohexylmočovina se odsaje. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se ochladí, filtrací se zbaví nerozpustných podílů a postupně se promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá 4,3 g (94,8 % teorie) bezbarvého vískosního oleje.
Obdobným způsobem se získají analogické R S S- a R,S S S-diastereomery.
Příklad 2
N-[N-(3-fenyl-2-R-merkaptopropanoyl)-S-alanylJ-S-prolin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se při použití terc.butylesteru N-[N-(3-fenv 1-2-S-br ompr opanoyl) -S-alany 1 ] -S-prolinu získá diastereomerní sloučenina uvedená v názvu, t j. N- [ N- (3-f enyl-2-R-merka,ptopropanoyl)-S-alanyl]-S-prolin.
Rí = 0,54 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10:5).
XH-NMR (CDC13, hodnoty ó):
1,15 (d, J = 7 Hz, 3H,
CHsCH—),
1,77 až 2,39 (m, 4H, Pro—CH2CH2 —),
2,05 (d, J = 10 Hz, SH),
| 3,13 | (m, 2H. I |
| 1 Ph—CH2—CH—), | |
| 3,43 | (m, 1H, Ph-CHz—CH-), |
| 3,63 | (m, 2H, Pro—N—CH2—), |
| 4,55 | (m, 1H, Pro-a-H), |
| 4,77 | (m, 1H, СНз— CH—), |
| 7,25 | (m, 5H, aryl-H), |
| 8,93 | (s, široký, COOH). |
| Příklad 3 | |
| N-[N-(3-fe.nyl-2-R-merkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-prolin |
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se při použití terc.butylesteru N-[N-(3-fenyl-2-R,S-br ompr opanoyl-S-alanyl ] -S-prolinu získá N-[ Ν- (3-fenyl-2-R,S-merkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-prolin uvedený v názvu.
Příklad 4
Ν- [ N- (mer kaptoace tyl) -S-alanyl ] -S-prolin
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se při použití terc.butylesteru N-[N-bromacetyl)-S-alanyl ]-S-prolinu získá N-[N- (merkaptoacetyl j -S-alanyl ] -S-prolin uvedený v názvu.
Rf = 0,35 (silikagel; chloroform — methanol — ledová .kyselina octová 90:10:5).
1H-NMR (CD3OD, hodnoty 5):
1,35 (d, 3H, J = 7 Hz,
СНзСН—),
1.81 až 2,52 (m, 4H, Pro—OH2CH2—),
3,17 (s, 2H,
SCH2—C),
II o
3,69 (m, 2H, Pro—N—CH2),
4.47 (m, 1H,
I
Pro-a-CH—),
4.64 (q, 1H, J = 7 Hz,
СНзСН—), signály SH, NH a COOH nebyly ve spektru pozorovány.
Příklad 5
N- [ N- (2-fenyl-2-R,S-merkaptoacetyl) -S-alanin) -S-prolin
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se při použití terc.butylesteru N-[N-(2-fenyl-2-R,S-bromacetyl)-S-alanin]-S-prolinu získá Ν- [ N- (2-f enyl-2-R,S-merka,ptoacetyl) -S-alanin]-S-prolin uvedený v názvu.
Rf ~ 0,48 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 : 10 : 5).
!H-NMR (CD3OD, hodnoty <5):
1,32 (d, J = 7 Hz, 3H,
СНз— CH—),
1,77 až 2,45 (m, 4H, Pro—CH2CH2—),
3.65 (m, 2H, Pro—N—CH2),
4.48 (m, 1H,
Pro-a-CH],
4.66 (m, 1H,
СНз—CH—),
4.82 (s, 1H, Ph—CH—),
7,24 až 7,59 (m, 5H, aryl-H), signály SH, NH, COOH nebyly ve spektru pozorovány.
Příklad 6
Ν- [ N- (4-f enyl-2-R,S-mer kaptobutanoyl) -S-alanin]-S-prolin
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se při použití N-[N-(4-fenyl-2-R,S-bromIbutanoyl)-S-alanin ]-S-prolinu získá N-[N- (4-fenyl-2-R,S-merkaptobutanoyl )-S-alaninj-S'prolin uvedený v názvu.
R( = 0,59 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 :10: 5).
íH-NMR (CDC13, hodnoty <5):
1,35 (d, 3H,
СНз—CH—, J = 7 Hz),
2,08 (m, 2H, Ph—CH2—CH2),
1,80 až 2,44 (m, 4H, Pro—CH2—CH2—),
2,72 (m, 2H, Ph—CH2),
3,65 (m, 2H, Pro—NCH2—),
3,26 (m, 1H,
Ph—CH2—CH2—CH—),
4.50 (m, 1H,
I
Pro-a-CH—),
4,77 (m, 1H,
I
СНз— CH—),
7,23 (m, 5H, aryl-H),
7.50 (m, 1H, NH),
8,96 (s, 2H, SH a COOH).
Příklad 7
N- [ N- (3-f enyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-prolyl-S-fenylalanin
К roztoku 815 mg (10,7 mmolu) thioloctové kyseliny ve 35 ml bezvodého etheru se v dusíkové atmosféře, za chlazení ledem a míchání pomalu přikape 1,08 g (10,7 mmolu) triethylaminu, к výslednému roztoku se přikape roztok 3 g (5,37 mmolu) methylesteru Ν- [ N- (3-feny 1-2-R-brompropanoyl)-S-alanyl]-S-prolyl-S-fenylalaninu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu a směs se 90 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odsaje a zbytek na filtru se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promáje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. % Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje a pevný zbytek o hmotnosti 3,3 g se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2,03 g (68 % teorie) žádaného methylesteru o teplotě tání 157 až 158 °C.
Rf = 0,13 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 2:1).
Ke zmýdelnění se 2 g (3,6 mmolu) shora připraveného merkaptoacyl-methylesteru suspenduje v 50 ml methanolu a 20 ml vo254345 dy а к suspenzí se za míchání v dusíkové atmosféře přidá 6 ml 5 N hydroxidu sodného. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidají další 2 ml 5 N hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje ještě 1,5 hodiny. Methanol se odpaří ve vakuu na rotační odparce, odparek se zředí vodou a dvakrát se promyje dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se oddestiluje ve v-akuu.
Ve formě ztuhlé pěny se získá 1,7 g (94,9 procenta teorie) sloučeniny uvedené v .názvu, jejíž strukturu potvrzuje NMR spektroskopie.
Rř = 0,48 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10:5).
Ш-NMR (CDC13, hodnoty δ):
1,05 (d, J = 7 Hz, 3H,
I
СНз— CH—),
2,08 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),.
1,59 až 2,25 (m, 4H, Pro—CH2CH2),
2,84 až 3,93 (m, 7H, Pro—NCH2,
Ph— CH2— CH—,
Ph—CH.2-CH'
I
COOH),
4,46 až 4,99 (m, 3H, Pro-a-CH,
CH.:—CH,.
Ph—CH?—CH—COOH),’
7,24 (m, 12H, aryí-H, NH, COOH),
7,75 (d? J - 8 H-.; Nil).'
Stejným postupem se získají analogické R,S S S- a R S S-diastereomery.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
N-[N-(3-fěnyl-2-R-brompropa.noyl)-S-alanyl ] -S-prolyl-S-fenylalanin
К roztoku 2,8 g (7 mmolů) N-[N-(3-fcnyl-2-R-brompropanoyl) -S-alanyl ] -S-prolinu, 1,5 g (7 mmolů) hydrochloridu methylesteru S-fenylalaninu a 708 mg (7 mmolů) triethylaminu v 50 ml bezvodého dichlormethanu se za míchání při teplotě 0°C přidá 1,44 g (7 mmolů) N,N‘-idicýklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě 0°C, potom přes noc při teplotě místnosti, zfiltruje se, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se ochladí, znovu se zfiltruje a filtrát se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek o hmotnosti 4 g se překrystaluje z malého množství ethylacetátu. Výtěžek produktu činí 3 g (76,7 % teorie).
Rř = 0,37 (silikagel; ethylacetát — n-hexa n 2:1).
Příklad 8
N- [ N- (3-f eny 1-2-S-m erkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-proly 1-S-valin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu 7 za použití N- [ N- (3-feny 1-2-R-brompropanoyl) -S-prolyl-S-valinu jako výchozí látka.
Rř = 0,48 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 : 10 : 5).
ГО сз $H3
J v ^^C-NH~CH-COOH b !H-NMR (CDC13, hodnoty δ):
0,86 (d, J = 7 Hz, 6H, isobutyl-СНз),
1,32 (d, J = 7 Hz, 3H,
I
СНз—CH—),
2,09 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),
1,71 až 2,70 [m, 5H, Pro—CH2CH2, isobutyl-CH—(СНз)г),
3,14 (m, 2H, ’ '
Ph—CH2—CH—),
3,41 až 4,00 (m, 3H, Pro—N—CH2,
Ph—CH2—CH—),
4.34 až 4,99 (m, 3H, Pro-a-CH,
СНз—CH—, isobutyl-CH),
6,58 (s, 1H, COOH),
7,22 (m, 5H, aryl-H),
7,53 (d, J = 10 Hz, 1H,
СНз
NH—CH),
7,75 (d, J = 8 Hz, 1H, NH-lsobutyl).
Příklad 9
N- [ N- {3-f enyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-prolyl-S-prolin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu 7, za použití N- [ N- (3-f enyl-2-R-ibrompropanoyl) -S-alanyl]-S-prolyl-S-prolinu jako výchozí látka.
Rf = 0,26 (silikagel; ethylacetát).
1H-NMR (CDC13, hodnoty Ó):
1.34 (d, J = 7 Hz, 3H,
СНз—CH—),
1,97 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),
1,71 až 2,43 (m, 8H, Pro—CH2CH2),
2,84 až 4,00 (m, 7H, Pro—NCH2,
I
Ph—CHz—CH—),
4.26 až 4,96 (m~ 3H, Pro-a-CH,
II
СНз—CH—),
6,20 (s, 2Η?ΝΗ, COOH),
7.26 (m, 5H, aryl-H).
Příklad 10
N- [ N- (3-f eny 1-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-thiazolidin-4-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu 1, za použití S-thiazolidin-4-karboxylové kyseliny jako výchozí látky. Výtěžek produktu tajícího pří 144 až 146 CC činí 85,4 °/o teorie.
Rf = 0,46 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10:5).
Elementární analýza:
pro C15H20N2O4S2 vypočteno:
52,15 % C, 5,47 % H, 7,60 % N, 17,40 % S, nalezeno:
51,96 % C, 5,41 % H, 7,46 % N, 17,41 % S.
Strukturu produktu potvrzuje NMR spektroskopie.
XH-NMR (CDC13, hodnoty δ):
1,35 (d, J = 7 Η, 3H,
СНз—CH—),
2,03 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),
3,20 (m, 2H,
Ph—CH2—CH—),
3.27 (d, 2H,
I
S—CH2—CH—, J = 7 Hz),
3,50 (m, 1H,
I
Ph—CH2—CH—),
4,72 (m, 2H, N—CH2— S),
4.77 (m, 1H,
I СНз— CH—),
5,10 (t, J = 7 Hz,
I
S—CH2—CH—),
6,52 (s, 1H, COOH),
7.27 (m, 5H, aryl-H),
7.78 (d, J = 8 Hz, NH).
Příklad 11
N-[N-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-alanyl) -4,5,6,7-tetrahy drothieno(2,3-c Jpyridin-7-karboxylO'vá kyselina
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se při použití 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c)pyridin-7-karboxylové kyseliny v konfiguraci R,S-, R- a S- získají odpovídající dlastereomery sloučeniny uvedené v názvu.
R( pro směs S S R,S-diastereomerů: 0,18 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10 : 5).
Příklad 12
N- [ N- (3-f enyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -4,5,6-tetrahydrothieno[ 3,2-c]pyridin-4-karboxylová kyselina
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se při použití 4,5,6,7-tetráhydrOthieno-[3,2-c ] pyridin-4-karboxy 1 ové kyseliny získají příslušné diastereomery uvedené v názvu.
Rí pro směs S S R7S-diastereomerů: 0,53 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90: 10 : 5).
Ш-NMR (CDC13, hodnoty £):
1,34 (d, J = 7 Hz, 3H,
CH5—CH~),
2,02 (d, J = 9 Hz, SH),
2,72 až 4,43 (m, 7Н/
Ph—CH2—CH—, —CH2—CH2-),
5,00 (m, Íh' —СНз—CH—),
5,91 (s, 1H, CH—COOH),
7,23 (m, 9H, aryl-H, thiofen-H, NH, COOH).
Příklad 13
N- [ N- (3-fenyl-2-S-benzoylmerkaptopropanoyl) -S-alany 1 ] -S-prolin
К roztoku 2,1 g (15,4 mmolu) thiolbenzoové kyseliny v 50 ml bezvodého etheru •se při teplotě 0 CC v dusíkové atmosféře za míchání pomalu přidá 1,56 g (15,4 mmolu) triethylaminu. Ke směsi se pak při-kape roztok 3,5 g (7,7 mmolu) terc.butylesteru N- [ N- (3-f eny 1-2-R-brompropanoly 1) -S-alanyl]-S-prolinu ve 30 ml bezvodého etheru, reakční směs se 90 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odsaje. Etherický roztok se promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydro?,enuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek o hmotnosti 3,7 g se podrobí chromatografií na silikagelu, za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se
3,4 g (86,5 °/o teorie) terc.butylesteru sloučeniny uvedené v názvu, ve formě ztuhlé pěny.
Rt = 0,27 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 1:1).
Ke zmýdelnění se 3,4 g (6,6 mmolu) shora připraveného terc.butylesteru rozpustí ve 34 ml trifluoroctová kyseliny a 17 ml anisolu, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu, zbytek se vždy třikrát rozpustí v acetonu a chloroformu a po každém rozpuštění se znovu odpaří ve vakuu na rotační odparce. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok odpaří a zbytek o hmotnosti 3,1 g se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlorme thanu, methanolu a ledové kyseliny octové (120 : 5 : 2) jako elučního činidla.
Získá se 2,2 g (73,3 % te-orie) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé ztuhlé pánovité hmoty.
Rř = 0,25 (silikagel; dichlormethan — me· thanol — ledová kyselina octová 120:5 : :2).
Ш-NMR (CDC13, hodnoty 5):
1,21 (d, 3H, J = 7,0 Hz,
I —СНз—CH—),
1,77 — 2,39 (m, 4H, Pro—СНгСНг—),
3,24 (П), 2H,
I
Ph—CH2—CH—),
3,58 (m, 2H, Pro—N—СНз),
I
4,47 (m, 1H, Ph—СНг—CH—), <
4,53 (m, 1H,
Pro—a—CH—),
4,75 (m, 1H,
СНз—CH—),
7.02 — 8,00 (m, 10 H, dva aromatické zbytky),
8,50 (s, 1H, COOH).
Příkladu
N- [ N- (3-f enyl-2-S-pivaloy lmerkaptopropanoyl) )-S-alanyl-S-prolin
Pracuje se stejným postupem jako v předcházejícím příkladu s tím rozdílem, že se na místo thiolbenzoové kyseliny použije kyselina thiolpivalová. Reakcí 3,17 g (7 mmol) terc.butylesteru N- [ N- (3-fenyl-2-R-brom.prppanoyl)-S-alanyl)-S-prolinu a 1,65 g [14 mmol) thiolpivalové kyseliny se získá 3,3 g (06 °/o teorie) terc.butylesteru sloučeniny uvedené v názvu.
Rf = 0,34 (sili.kagel; ethylacetát — n-hexan 1:1).
Zmýdelněním tohoto esteru kyselinou trifluoroctovou se ve výtěžku 2,4 g (82,4 % teorie) získá sloučenina uvedená v názvu.
Rf = 0,3 (silikagel; dichlormethan — methanol — ledová kyselina octová 120: 6 : :2).
U-I-NMR (CDCls, hodnoty δ):
1,17 ps, 9H, С(СНз)з),
1,26 (d, 3H, J = 7 Hz,
I —СНз—CH—),
1,82 — 2,27 (m, 4H,
Pro—CH2CH2—),
3,14 (m, 2H,
Ph—СНг—CH—),
3,57 (m, 2H, Pro—N—СНг—),
4,19 (m, 1H,
I
Ph—СНг—CH —),
4,50 (m, 1H, Pro—a—CH—),
4,73 (m, 1H,
I —СНз— CH —),
I
6,98 (d, 1H, J = 8 Hz, —NH),
7,21 (m, 5H, aryl-H),
8,30 (s, 1H, COOH).
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se získají rovněž sloučeniny v následujících příkladech 15 až 37.
Příklad 15
Pivaloyloxymethylester N-[ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoy 1) -S-alanyl ] -S-prolinu JH-NMR (CDC13, hodnoty 5):
1,20 [s, 9H, С(СНз)з],
1,34 (d, J = 7 Hz, 3H, —СНз—CH—),
1,96 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),
1,82 - 2,42 (m, 4H, Pro—CH2CH2—),
2,91 — 3,81 (m, 5H,
Pro—N—CH2—Ph—CH2—CH—),
4,49 (m, 1H, Pro—a—CH),
4,66 (m, 1H,
СНз—CH—),
5,75 (m, 2H, —OOH2—O),
7,23 (m, 6H, 5-aryl—Η, NH).
Příklad 16
N-[ N- (3-fenyl-2-S-/4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl/merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-prolln
Rf = 0,3 (butanol — aceton — voda 60:6': : 10; silikagel).
O
-CH-C-NH-CH-C-N__I
O (S^CQOH (s) 11 ortho 21 ortho/meta 31 meta
1H-NMR (CD’OD, hodnoty 3):
Г '
1,30 (d, J = 7 Hz, 3H,
I
CHs—CH—),
1,78 — 2,40 (m, 4Ή, Pro—CH2CH2),
2,90 — 3,42 (m, 2H,
Ph—CH2—CH—),
3,56 (m, 2H, Pro—N—CH2),
4.27 — 4,84 (m, 3H, Pro—a—CH, Ph—CH2—CH—, CHs—CH—),
7.27 (m, 5H, aryl-H),
7,73 (d, J = 8 Hz, 1H, ortho-aryl-H),
8,08 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H, ortho-metaaryl-H), 8,57 (d, J = 3 Hz,
1H, meta-aryl-H), signály NH?, NH, COOH nebyly ve spektru .pozorovány.
Příklad 17
Pivaloyloxymethylester N- [ N- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopr opanoyl) -S-alanyl j -S-prolinu
Rf = 0,42 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 2:1).
4H-NMR (CDC13, hodnoty 3):
1,21 [s, 9.H, С(СНз)з),
1,23 (d, 3H, J = 7 Hz,
I
СНз—CH-),
1,77 — 2,27 (m, 4H, Pro—CH2CH2—),
2,30 (s, 3H, СНз—C = 0),
3.15 (m, 2H,
Ph—CH.2—CH—),
3,58 (m, 2H, Pro—NCH2—),
4.15 (m, 1H,
Ph-'CH2-CH-),
4,48 (m, ΙΗ,
Pro—re—CH—),
4,67 (m, 1H,
I
СШ-СН-),
5,75 (m, 2H“ — O— CHž— O—),
6,92 (d, 1H, J = 8 Hz, NH),
7,23 (m, 5H, aryl-H). ”
Příklad 18
Pivaloyloxymethylester N- [ N- (3-fenyl-2-S-benzoy Imerkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-prolinu
Rf = 0,43 [silikagel; ethylacetát — n-hexan 1:1).
1H-NMR (CDCÍ3, hodnoty δ):
Ph—CHž—CH—),
3,57 (m, 2H, Pro—N—CHž—),
4,16 (m, 1H,
Ph—СНз—CH—),
4,48 (m, 1H,
Pro—re—CH—),
4,71 (m, 1H,
СНз—CH—),
5,76 (m, 2H, O—CHž—O),
6,82 (d, 1H, J = 8 Hz, NH),
7,22 (m, 5H, aryl-H).
P ř í klad 20
N- [ N- [ 3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-S-alanyl]-N-cyklopentylglycin
1,19 [s, 9H. С(СНз)з), ,
1,31 (d, 3H,
I
СНз—CH—, J - 7 Hz),
1,80 — 2,34 (m, 4H, Pro—CH2CH2—),
3,26 (m, 2H,
Ph-CHž—CH—),
3,58 (m, 2H, Pro—NCHz—),
4,48 (m, 1H,
Ph—CH2—CH —),
4,50 (m, 1H, Pro—re—CH—),
4,73 (m, 1H,
I
СНз—CH—),
7,00 (d, 1H, J = 7 Hz, NH—),
5,76 (m, 2H, O—CHž—O),
7,27 (m, 5H, aryl-H),
7,34 — 8,08 (m, 5H, Ph—С—H).
ΊΙ o
Příklad 19
Rf = 0,55 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10:5).
Ή-NMR (CDC13, hodnoty δ):
1,31 (d, 3H, J = 7 Hz, .1
СНз—CH—),
1,16 — 2,11 (m, 8H, cyklopentyl—CH2),
2,28 (s, 3H, СНз—C = 0), _
3,15 (m, 2H,
Ph — CHž— CH—),
2.92 (m, 2H, N— CHž— C = 0), ’
4,22 (m, 1H, cyklopentyl —OH),
4,26 (m, 1H,
Ph— CH2—CH—),
4.92 (m, 1H,
I
CH:,—CH—),
5,61 (s, 1H? 0Ό0Η), ’
7,18 (d, 1H, J = 8 Hz, NH),
7,24 (m, 5H, aryl-H).
Příklad 21
Pivaloyloxymethylester N-[N-(3-fenyl-2-S-pi valoylmerkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -S-prolinu
N-( N-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)
-R-alanyl ] -S-prolin
Rí = 0,45 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 2:1).
Ή-NMR (CDCI3, hodnoty δ):
1.16 [s,· 9H, С(СНз)з],
1,20 [s, 9H, С(СНз)з),
1,27 (d, 3H, J = 7 Hz,
I
СНз—CH—),
1,82 — 2,32 (m, 4H, Pro—CH2CH2),
3.16 (m, 2H,
SRS-diastere-omer uvedený v názvu se při praví analogickým postupem jako v příkladu 1 z terc.butylesteru N-[N-(3-fenyl-2-R· -brompropanoyl)-R-alanyl]-S-prolinu.
Rf = 0,45 (chloroform — methanol — ledo vá kyselina octová 90 : 10 : 5).
P г í klad 22
N- [ N- (3-f enyl-2-S-merkaptopr opanoyl) -S-alanyl]-R-prolin
SSR-diastereomer uvedený v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z terc.butylesteru N-[N-(3-fenyl-2-R-brompr opanoyl) -S-alanyl ] -R-prolinu.
Příklad 23
N- [ N- ( 3-fenyl-2-R-merkaptopropanoyl )-R-alanyl]-R-prolin
RRR-diastereomer uvedený v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z terc.butylesteru N-[N-(3-fenyl-2-S-brompropanoyl)-R-alanyl]-R-prolinu.
Příklad 24 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolein-4-yl]methylester N- [ N- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoy 1) -S-alanyl ] -S-pr olinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultuje ve formě oleje o Rf = 0,17 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 2:1).
iH-NMR (CDC1.3, hodnoty <$):
1,29 (d, 3H, J = 7 Hz,
СНз—CH—),
1,7'6 — 2,31 (m, 4H, Pro—CH2—CH2),
2,16 (s, 3H,
I
СНз—C =),
2,31 [s, 3H, СНз—C— ], '
O
3,13 (m, 2H, Ph—CH2),
3,58 (m, 2H, Pro—N—CHz—),
4,24 (m, 1H,
I
Ph—CH2—CH—),
4,48 (m, 1H, y СНз—CH—), ' 4,58 (m, 1H,
Pro—a—CH—),
4,78 (m, 2H, O—OH?—),
6,87 (d, 1H, J - 7,5 Hz, NH),
7,23 (m, 5H, aryl-H).
Příklad 25
N- [ N- (3-f enyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl]-N-cyklopentylglycin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultuje ve formě ztuhlé pěny o Rf = 0,63 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10:5).
iH-NMR (CDC13, hodnoty <5):
1,34 (d, 3H, J = 7 Hz,
I
СНз—CH—),
1,34 — 1,99 (m, 8H, cyklopentyl—CH2—), 2,00 (d, J = 10 Hz, SH),
3,16 (m, 2H,
Ph—СНз—CH—),
3,53 (m, 1H, '
Ph—CH2—CH—),
3,92 (m, 2H, N—Č.Hž—C = 0),
4,28 (m, 1H, cyklopentyl—CH),
4,99 (m, 1H,
СНз—CH—),
5,91 (s, 1H, COOH),
7,24 (m, 5H, aryl-H),
7,46 (d, 1H, J = 8 Hz, NH).
Příklad 26
N- [ N- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl) -S-alanyl J -S-thiazolidin-4-.karboxy lová
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 80 % teorie analogickým postupem jako v příkladu 1 z terc.butylesteru N- [ N- [ 3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl ] -S-alanyl ] -S-prolinu.
Rf = 0,47 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90:10:5).
Příklad 27
Pivaloyloxymethylester N-[ N- (3-fenyl-2-S-acety lmerkaptopropanoyl)-S-alanyl ]-S-thiazoli'din-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 ve formě oleje o Rf = 0,35 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 1:1).
!H-NMR (CDCI3, hodnoty δ):
1,19 [s, 9H, С(СИз)з],
1,32 (d, J = 7 Hz, 3H,
СНз—CH—),
2,30 Ts, 3H, СНз—C = 0),
3.11 (m, 2H,
Ph—CH2—CH-),
22 (m, 2H,
S—CH2— CH—),
I
4.12 (m, 1H,
I
Ph—CH2—CH —),
4,59 (m, 2H, N—CH2—S—),
4,64 (m, 1H,
СНз—CH—),
5,07 (m, 1H,
N—CH— C = O),
5,74 (m, 2H, О— CH2—O),
6,86 (d, J = 8 Hz, 1H, NH),
7,18 (m, 5H, aryl-H).
Příklad 28
Pivaloyloxymethylester N- [ N- (3-fenyl-2-S-merka ptopropanoyl)-S-alanyl J-S-thiazolidin-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt taje po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 103 až 104 °C.
!H-NMR (CDC13, hodnoty δ):
1,18 [s, 9H, С(СНз)з],
1,34 (d, J = 7 Hz, 3H,
СНз—CH—),
1,99 (d, J ----- 10 Hz, 1H, S-H),
2,93 — 3,77 (ni, 5H,
I
Ph—CHž— CH—),
SCHz—CH—),
4,41 — 4,94 (m, 3H, N—CH2—S,
I
СНз—CH—),
5,07 (m, 1H,
S—CH2—CH—),
5,77 (m, 2H, О—СНз—O),
7,07 (d, J = 9 Hz, 1H, NH),
7,23 (m, 5H, aryl-H).
Příklad 29
Pivaloyloxyinethуlester N- [ N- (3-fenyl-2-S-pivaloyloxymethylmerkaptopropanoyl)-S-alany 1 ] -S-thiazolidin-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultuje ve formě oleje o Rf = 0,33 (sili-kagel; ethylacetát — hexan 1:1).
o C(CH3)3 cz
II o
| 1H-NMR (CDCls, hodnoty δ) | |
| 1,15 | [s, 9H, С(СНз)з], [s, 9H, С(СНз)з), |
| 1,22 | |
| 1,36 | (d, J = 7 Hz, 3H, |
| СНз—CH—), | |
| 2,83 | — 3,43 (m, 4H, |
| Ph—CH2—CH—, 1 | |
| 1 S—CHg—CH—), | |
| 3,74 | (m, 1H, |
Ph—CHž—CH—,
4.39 — 4,84 (m, 3H, N—CHž— S, ' I
СНз—CH—),
5,07 (m, 1H,
SCHž—CH—),
5,76 (m, 2H, O—CHž—O),
7,23 (m, 6H, aryl-H, NH).
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1, za použití methylesteru- R,S-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ]pyridi.n-6-karboxylové kyseliny jako výchozí látky.
Rf (směs diastereomerů SSR,S) = 0,68 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 :10 : 5).
Příklad 31
Pival oyloxyme thylester N- [ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-alanyl]-R,S-4,5,6,7-tetra hy drothieno] 3,2-c ] pyr i din-6-.kar boxylové 'kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1.
Rf = 0,37 (silikagel; ethylacetát — n-h-exan 1:1).
P ř í к 1 a d 32
Příklad 30
N- [ N- (3-f eny 1-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl ] -R,S-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-karboxylO'vá kyselina
Pivaloyloxymethylester N-[N-(3-fenyl-2-S-pivaloyloxymethylmerkaptopropanoylj-S-alanyl]-R,S-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c ]pyridin-6-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultuje ve formě amorfní látky o Rf = 0,49 (silikagel; ethylacetát — n-hexan 1:1).
Příklad 33
Sloučenina uvedená v názvu se získá sledem reakcí popsaným v příkladu 1, za použití methylesteru 4-R-hydroxy-2-S-.prolinu jako výchozí látky. Produkt rezultuje ve formě ztuhlé pěny o Rf = 0,23 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 : 10 : 5).
N- [ N- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl )-S-alanyl ] -4-R-hydroxy-2-S-prolin
1H-NMR (CDC13, hodnoty i):
7,46 (d, J - 8 Hz 1H, .NH).
1,33 (d, J = 7 Hz, 3H,
СНз—CH—),
2,02 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),
2,00 — 2,50 (m, 2H, Pro—β—CHz—),
2,84 — 3,66 (m. 3H,
I
Ph—CH?—CH—),
3,48 — 3,89 (m, 2H, Pro—N—CHz),
4,50 (m, 2H, Pro—a—CH, CH—OH),
5,40 (s, široký, OH, COOH),
7,24 (m, 5H, агуГ-Н),
Příklad 34
N- [ N- (3-fenyl) -2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl]-4-ox.o-2-S-prolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví sledem reakcí popsaným v příkladu 1, za použití methylesteru 4-oxo-2-S-prolinu jako výchozí látky. Produkt rezultuje ve formě oleje o Rť = 0,34 (silikagel; chloroform — — methanol — ledová kyselina octová 90 : : 10 : 5).
(S)
CH3 (S) o
]H-NMR (CDClj, hodnoty A):
1,30 (d, J = 7 Hz, 3H,
I
СНз—CH—),
2,09 (d, J = 10 Hz, 1H, SHJ,
2,48 — 3,81 (m, 5H,
I
Ph—CH2—CH—, CHz—C = O),
4,13 (m, 2H, N -CH2),
4,64 (m, 1H, .....
СНз— CH—),
4,99 (m, 1H, \
CH—COOH), /
7,24 (m, 5H. aryl-H),
7,57 (cl, J = 8 Hz, 1H, NH),
9,69 (s, 1H, COOH).
Příklad 35
N- [ N- (3-f enyl-2-S-merkaptopropanoyl) -S-alanyl]4,4-etban-l,2-diyl-dithio-S-prolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití hydrobromidu methylesteru 4,4-eth.an-1,2-diyl-dithio-S-proli.nu a N-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-S-alaninu. Produkt rezultuje ve formě pevné látky o Rf = 0,5 (silikagel; chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 :10 : 5).
(s) —CHžCH-C-N ι II
I—~1 s. s ί^Ί N Д (s) COOH
ÍH-NMR (CDCls, hodnoty á):
1,30 (d, J = 7 Hz, 3H,
CHs— CH—),
2,02 (d, J = 10 Hz, 1H, SH),
2,67 (m, 2H,
Pro—CHz—CH—),
3,15 (m, 2H,
Ph—CH2-CH-),
3,36 (s, 4H; -- SCH2CH2—S—),
3,55 (m, 1H,
Ph—CH2— CH—),
4,00 (m, 2H, Pro—N—CH2—),
4,64 (m, 2H,
CHs—CH—.
Pro—a—CH—),
7,23 (,m, 5H, aryl-H),
7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, NH),
7,56 (s, 1H, COOH).
P ř í к 1 a d 36
N- [ N- (3-f enyl-2-S-merkap topropanoyl) -S-alanyl ] -4,4-dimethoxy-S-prolin
Sloučenina uvedená v názvu· se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, za použití N-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-S-alaninu a methylesteru 4,4-dimethoxy-S-prolinu jako výchozích látek. Produkt rezultuje ve formě amorfního .pevného materiálu o Rf = = 0,49 [silikagel; chloroform — methanol — — ethylacetát 90 : 10 : 5].
lH-NMR (CDCls, hodnoty <5):
1,31 (d, 3H, J = 7 Hz,
I
CHs—CH —),
2,05 (d, lil, J - 10 Hz, SH),
2,35 (d, 2H, J = 7 Hz,
Pro—CH2—CH—),
3,19 (m, 2H,
I
Ph—C'H2—CH—)
3,27 (s, 6H, 2 0'CHs),
3,50 (m, 1H,
Ph—CH2—CH—),
3,68 (m, 2H, Pro—N—CHz),
4,59 (m, 1H,
Pro·—a—CH—),
4,70 (m, 1H,
I
CHs—CH—),
5,95 (s, široký, 2H, NH a COOH),
7,23 (m, 5H, aryl-H).
Příklad 37
N- í N- (3-fenyl-2-S-acstylmerkaptopropanoyl)-S-alanyl]-S-thazolidln-4-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1.
соон
1H-NMR (CDCh, hodnoty ó):
1,32 (d, 3H, J - 7 Hz,
I
СНз—CH—),
2,30 (s, 3Ή,
I
СНз—С - O),
3,14 (m, 2H,
Ph—CH2—CH—),
3.25 ( d, 2H, I = 6 Hz,
SCH2—CH—),
4.25 (m, 1H,
Ph—CH2—CH—),
4,65 (m, 2H, N-ČHz-S), 4,78 (m, 1H,
CH.;—CH—),
5,07 (t, 1H, J - 6 Hz,
I
N—CH—COO),
7,16 Od, 1H, J = 8 Hz, NH),
7,20 (m, 5H, aryl-H),
8.48 (s, 1H, COOH).
Rí =--· 0,48 (chloroform — methanol — ledová kyselina octová 90 : 10 : 5).
V následující části jsou popsány příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.
a) Dražé
Složení: 1 jádro dražé obsahuje
| účinná látka podle vynálezu | 10,0 mg |
| mléčný cukr | 60,0 mg |
| kukuřičný škrob | 35,0 mg |
| želatina | 3,0 mg |
| stearát horečnatý | 2,0 mg |
110,0 mg
Příprava:
Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se za použití 10% vodného roztoku želatiny granuluje přes síto o velikosti ok 1 mm, granulát se vysuší při teplotě 40 CC a znovu se protluče sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem horečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé, které se pak obvyklým způsobem opatří povlakem nanášeným za použití vodné suspenze cukru, oxidu titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem.
b) Tablety
Složení:
| účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob rozpustný škrob stearát horečnatý | 10,0 mg 70·,fl mg 50,0 mg 7,0 mg 3,0 mg |
| 140,0 mg |
Příprava:
Účinná látka spolu se stearátem horečnatým se granuluje za použití vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pak lisují tablety o hmotnosti 230' mg, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.
c) Injekční roztok
Složení:
účinná látka podle vynálezu 5,0mg ethanolamin 60,0mg chlorid sodný 20,0mg dešti1 ováná voda do 2 ml
Příprava:
Účinná látka spolu s pomocnými látkami se rozpustí v dostatečném množství destilované vody a koncentrace se další vodou upraví na žádanou hodnotu. Roztok se zflitru je a za aseptických podmínek se jím plní ampule o obsahu 2 ml. Ampule se pak sterilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
d) Kapsle
Složení:
účinná látka podle vynálezu 10,0mg mléčný cukr 250,0mg kukuřičný škrob 40,0mg mastek 10,0mg
e) Cípky
Složení:
účinná látka podle vynálezu0,1 g kakao v é máslo teplota tání 38 — 37 °C)1,6 g kirnaubský vosk0,1 g
310,0 mg
Příprava:
Účinná látka, mléčný cukr a -kukuřičný škrob se promísí nejprve v míchačce a pak v drtiči. Směs se znovu přenese do míchačky, důkladně se promísí s mastkem a směsí se strojově plní tvrdé želatinové kapsle.
1,8 g
Příprava:
Kakaové máslo a kanaubský vosk se roztaví. 'důkladně se smísí a tavenina se ochladí na 45 C. Do té o hmoty se pak vmísí jemně rozpráškov-aná účinná látka. Směs se odlévá do mírně předchlazených šípkových forem o vhodné velikosti a nechá se vychladnout.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů aminokyselin obecného· vzorce I
SR2 СНзI I
R i —CH—CO—NH—CH -CO—A (I) ve kterém
Ri znamená atom vodíku, fenyOvon skupinu, benzylovou skupinu nebo fenothylovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 3-sulfamoyl-4-chlorbenzoylovou skupinu, 3-sulfamoyl-4-chlor-6-hydroxybenzoylovou skupinu. 3-sulfamyl-d-chlor-5-[ (fůry 1 j-ammojbenzoylovou skupinu, 2,3-ЛсЬ1ог-4-(/Мепу1акгу1оуЩепоxyacetylovou skupinu, pivaloylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,
A znamená zbytek ^-aminokyseliny obecného vzorce
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 vynalezu atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, na kterou může být nakondenzován fenylový kruh, fenylovou skupinu, fenylalkvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalky lovců skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je heterocyklem pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,
Rd znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž heterocyklem je pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující, kyslík, síru a dusík nebo
Rs a Rd společně s atomem dusíku a -atomem uhlíku tvoří pěti-, šesti- nebo· sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat dvojnou vazbu, a který je popřípadě substituován oxoskupinou, dimerkaptoethylenovou skupinou nebo jednou či dvěma hydroxyskupinami nebo methoxyskupinami, nebo tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě 1 nebo 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,
Rs představuje hydroxylovou skupinu, ω-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 -až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylamino-skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, dialkyl-aminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek vzorce
-?í
-о-сн-
-c~Rq nebo nebo zbytek fenylalaninu, valinu nebo prolinu, navázaný peptidickou vazbou na karbonylovou skupinu molekuly,
R6 znamená přímou nebo rozvětvenou a1kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku nebo alki.nylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, měrka.ptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonamidoskupínu, methylendioxyskupinu, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, bromalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Re znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
X, Y a Z nezávisle na sobě znamenají atom kyslíku, atom síry, zbytek CRto, CHRio,
Rio Rio
I I —CH—CH— nebo
Rio Rio
I I —c = c— s tím, že pouze jeden ze zbytků X, Y a Z znamená kyslík, síru, skupinu
Rio Rio
I I —CH—CH—
R10 Rio
I I —c = c— a jeden nebo dva ze symbolů X, Y a Z mohou znamenat zbytek NR9,
R9 představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R10 znamená atom vodíku nebo společně s vicinálně navázaným zbytkem R10 fenylový kruh nebo, mají-li man hodnotu 1, jeho dihydroderivát s dvojnou vazbou v konjugaci s C-terminální karboxylovou skupinou a man mají vždy hodnotu 0, 1 nebo- 2, přičemž součet m a n je roven 1 nebo 2, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Br СНз
I I
Rl—CH— CO—NH —CH—CO—A [П] ve kterém
Ri a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s merkaptosloučeninou obecného vzorce III
HS—R2 (III) ve kterém
R2 má shora uvedený význam, popřípadě přítomné chránící skupiny se odštěpí, načež se popřípadě takto získaný produkt 0becného· vzorce I převede na sůl nebo se takto získaný produkt obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě převede na odpovídající ester obecného vzorce I, v němž Rs představuje shora definovaný esterový zbytek.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri a R2 mají význam jako v bodu 1,
A znamená zbytek «-aminokyseliny obecného vzorce neibo ř?3 (ΜΗΝ ” C (hK0R5 nebo /0RS
Η N —\ (H?C)a(CH2)nx
V íxR/* X'<j
XY/
R3 .představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, na kterou může být nekondenzován fenylový kruh, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je heterocyklem pětinebo šestičlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a -dusík,
R4 znamená atom vodíku, přímou nebo. rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v al<kylové části nebo heterocyklylalkylovou skůr pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž heterocyklem je pěti- nebo· šestičlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík nebo
R3 a Ri společně s atomem dusíku a atomem uhlíku tvoří pěti- šesti- nebo· sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat dvojnou vazbu, a který je popřípadě substituován oxoskupinou, dimer•kaptoethy lenovou skupinou nebo jednou či dvěma hydroxyskupinami nebo methoxyskupinami, nebo tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě 1 nebo 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,
R5 představuje hydroxylovou skupinu, ω-hydroxy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek vzorce nebo zbytek fenylalaninu, valinu nebo prolinu, navázaný peptidickou vazbou na karbonylovou skupinu molekuly,
Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, mtroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonamidoskupinu, methylendioxyskupinu, fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, bromalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo trifluorme thylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu,
Rs znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
X, Y a Z nezávisle na sobě znamenají atom kyslíku, atom síry, zbytek CRio, CHRio,
Rio Rw
I I —CH—CH— nebo
Rio Rio
I I —c = c— s tím, že pouze jeden ze zbytků X, Y a Z znamená kyslík, síru, skupinu
Rio Rio
I I —CH—CH— nebo
Rio Rio
I I —c = c—
Rd představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rio znamená atom vodíku· nebo společně s vicinálně navázaným zbytkem Rio fenylový kruh nebo·, mají-li man hodnotu 1, jeho dihydroderivát s dvojnou vazbou v konjugaci -s C-terminální karboxylovou skupinou, a man mají vždy hodnotu 0, 1 nebo 2, přičemž součet m a n je roven 1 nebo, 2, a jejich solí.
a jeden nebo dva ze symbolů X, Y a Z mohou znamenat zbytek NR9,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843432307 DE3432307A1 (de) | 1984-09-03 | 1984-09-03 | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS624285A2 CS624285A2 (en) | 1987-06-11 |
| CS254345B2 true CS254345B2 (en) | 1988-01-15 |
Family
ID=6244509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856242A CS254345B2 (en) | 1984-09-03 | 1985-09-02 | Method of amino acids' derivatives production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0174571A3 (cs) |
| JP (1) | JPS6183199A (cs) |
| KR (1) | KR860002463A (cs) |
| AU (1) | AU4702285A (cs) |
| CS (1) | CS254345B2 (cs) |
| DD (1) | DD240547A5 (cs) |
| DE (1) | DE3432307A1 (cs) |
| DK (1) | DK400085A (cs) |
| ES (7) | ES8704183A1 (cs) |
| FI (1) | FI853354A7 (cs) |
| GR (1) | GR852112B (cs) |
| HU (1) | HUT39191A (cs) |
| IL (1) | IL76282A0 (cs) |
| NO (1) | NO853444L (cs) |
| NZ (1) | NZ213317A (cs) |
| PL (1) | PL255220A1 (cs) |
| PT (1) | PT81078B (cs) |
| SU (1) | SU1468411A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA856691B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3705656A1 (de) * | 1987-02-21 | 1988-09-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AR016133A1 (es) * | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
| US6777443B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-08-17 | Novartis Ag | Dipeptide derivatives |
| DE102006004063A1 (de) * | 2006-01-28 | 2007-08-02 | Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Methionin aus Homoserin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU537592B2 (en) * | 1979-04-02 | 1984-07-05 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldipeptides |
| EP0065301A1 (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-24 | Merck & Co. Inc. | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
| IT1195287B (it) * | 1981-11-05 | 1988-10-12 | Ausonia Farma Srl | Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DE3243370A1 (de) * | 1982-11-24 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1984
- 1984-09-03 DE DE19843432307 patent/DE3432307A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-08-30 GR GR852112A patent/GR852112B/el unknown
- 1985-08-30 EP EP85110941A patent/EP0174571A3/de not_active Withdrawn
- 1985-09-02 NZ NZ213317A patent/NZ213317A/en unknown
- 1985-09-02 FI FI853354A patent/FI853354A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-02 CS CS856242A patent/CS254345B2/cs unknown
- 1985-09-02 ZA ZA856691A patent/ZA856691B/xx unknown
- 1985-09-02 ES ES546649A patent/ES8704183A1/es not_active Expired
- 1985-09-02 NO NO853444A patent/NO853444L/no unknown
- 1985-09-02 PL PL25522085A patent/PL255220A1/xx unknown
- 1985-09-02 DK DK400085A patent/DK400085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-02 DD DD85280237A patent/DD240547A5/de unknown
- 1985-09-02 SU SU853947354A patent/SU1468411A3/ru active
- 1985-09-02 HU HU853323A patent/HUT39191A/hu unknown
- 1985-09-03 AU AU47022/85A patent/AU4702285A/en not_active Abandoned
- 1985-09-03 IL IL76282A patent/IL76282A0/xx unknown
- 1985-09-03 JP JP60194715A patent/JPS6183199A/ja active Pending
- 1985-09-03 KR KR1019850006416A patent/KR860002463A/ko not_active Withdrawn
- 1985-09-03 PT PT81078A patent/PT81078B/pt unknown
-
1986
- 1986-05-28 ES ES555389A patent/ES8707257A1/es not_active Expired
- 1986-05-28 ES ES555392A patent/ES8707260A1/es not_active Expired
- 1986-05-28 ES ES555390A patent/ES8707258A1/es not_active Expired
- 1986-05-28 ES ES555393A patent/ES8800895A1/es not_active Expired
- 1986-05-28 ES ES555388A patent/ES8706720A1/es not_active Expired
- 1986-05-28 ES ES555391A patent/ES8707259A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5190938A (en) | Derivatives of 2-hydroxythiophene and -furan fused with a nitrogen-containing ring and their application in therapy | |
| US5955491A (en) | Method for treating osteoporosis | |
| RU2066317C1 (ru) | Производные амидопиразолов или их соли с органическими или минеральными кислотами или с органическими или неорганическими основаниями и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении нейротензина | |
| ES2254238T3 (es) | Compuestos de tiazol e imidazo(4,5-b)piridina y su uso farmaceutico. | |
| CA2068064C (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
| KR880002707B1 (ko) | 우레아 유도체의 제조방법 | |
| US4192945A (en) | Process for preparing proline and homoproline derivatives | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| AU714025B2 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| BRPI0313880B1 (pt) | composto | |
| NZ243795A (en) | 2-carbonylamino-1-sulphonyl indoline derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| NZ199967A (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| US4225495A (en) | Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines | |
| CS254345B2 (en) | Method of amino acids' derivatives production | |
| US4450275A (en) | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| CA2159482A1 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| CZ280952B6 (cs) | N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| EP0341081B1 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning |