BRPI0313880B1 - composto - Google Patents

composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0313880B1
BRPI0313880B1 BRPI0313880A BR0313880A BRPI0313880B1 BR PI0313880 B1 BRPI0313880 B1 BR PI0313880B1 BR PI0313880 A BRPI0313880 A BR PI0313880A BR 0313880 A BR0313880 A BR 0313880A BR PI0313880 B1 BRPI0313880 B1 BR PI0313880B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
alkyl
ring
Prior art date
Application number
BRPI0313880A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0313880A (pt
BRPI0313880B8 (pt
Inventor
Akira Mori
Albert Charles Gyorkos
Christopher Peter Corrette
Hiroyuki Kimura
Masahiro Kawase
Masato Yoshida
Scott Alan Pratt
Tsuneo Yasuma
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of BR0313880A publication Critical patent/BR0313880A/pt
Publication of BRPI0313880B1 publication Critical patent/BRPI0313880B1/pt
Publication of BRPI0313880B8 publication Critical patent/BRPI0313880B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

composto, pró-droga, composição farmacêutica, composição e método para modular receptor de cálcio, método para prevenir ou tratar doenças ósseas, e, uso do composto ou um sal deste ou uma pró-droga deste. é fornecido um modulador do receptor de cálcio que compreende um composto da fórmula (i): em que o anel a é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; o anel b é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; x^ 1^ é cr^ 1^, cr^ 1^r^ 2^, n ou nr^ 13^; x^ 2^ é n ou nr^ 3^;y é c, cr^ 4^ou n, z é cr^ 5^, cr^ 5^r^ 6^, n ou nr^ 7^; ar é um grupo cíclico opcionalmente substituído; r é h, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, etc. e - - - é uma ligação simples ou uma ligação dupla; r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 6^, r^ 7^ e r^ 13^ são independentemente h, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um sal deste ou um pró medicamento deste. os compostos da fórmula (ii) e(iii): em que o anel a é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; q é c, cr^ 5^ ou n; r^ 8^, r^ 9^, r^ 10^, r^ 11^ e r^ 12^ são independentemente, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, etc., ou um sal deste também são fornecidos. também especifica-se x^ 1^, r^ 3^, r^ 1^, y e x^ 3^ na fórmula (ii) e (iii) como antes.

Description

“COMPOSTO”. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a compostos heterocíclicos que têm receptor sensibilizador de cálcio (CaSR, a seguir referido simplesmente como receptor de Ca) que modula a atividade (agonística ou antagonística), a composições farmacêuticas que os contenham e compostos intermediários úteis para sintetizá-los.
Fundamento da Técnica O íon de cálcio (a seguir referido simplesmente como Ca) desempenha um papel essencial na manutenção e modulação de funções de várias células, tais como, células endócrinas e exócrinas, etc. além de nervo e músculo. Por esta razão, o nível de Ca no sangue é estritamente mantido em uma faixa limitada. O hormônio paratireóideo (PTH) desempenha um papel central na manutenção deste nível de Ca no sangue. Portanto, a secreção de PTH a partir da glândula paratireóidea responde abruptamente à mudança o nível de Ca no sangue e deve ser modulado de acordo com este. De fato, quando o nível de Ca no sangue é mudado, o nível de PTH no sangue é rapidamente mudado em resposta a este. A possibilidade de um mecanismo pelo qual a concentração de Ca extracelular é sensibilizada por células da glândula paratireóidea e a informação transmitida para as células foram apontados anteriormente por Brown et al. Em 1993, estes sucederam à clonagem e caracterização de um receptor sensibilizador de Ca (CaSR; a seguir, referido simplesmente como receptor de Ca) a partir de paratireóide bovina (Nature, 366, 575 - 580 (1993)). O receptor de Ca é composto de uma grande região extracelular terminal que transporta 600 amino aminoácidos no terminal N, que tem sete transmembranas que transportam domínios semelhantes a outros receptores ligados pela proteína G e, uma região intracelular que consiste de 200 ou menos amino aminoácidos no terminal caboxil C. É considerado que, quando a concentração de Ca extracelular é aumentada, a fosfolipase (PL)-C é ativada, levando ao aumento da concentração de Ca intracelular e a inibição de secreção de PTH devido ao aumento em inositol trifosfato (IP3). Desde quando um volume alto da concentração de Ca extracelular é mantido, a concentração de Ca intracelular é, depois disso, continuamente aumentada, é considerado que influxo de Ca do lado de fora de uma célula também é promovido. PL-A2 e D são ativados devido ao aumento no Ca extracelular, mas há uma possibilidade de que estes ocorrem por intermédio da proteína cinase (PK)-C e outros que são ativados ao mesmo tempo por intermédio do receptor de Ca. O receptor de Ca também inibe adenilil ciclase por intermédio da proteína Gi ou por intermédio da produção de ácido araquidônico devido à ativação de PL-A2 e diminuição de AMP cíclico intracelular (Bone, 20, 303 - 309 (1997)). O mRNA do receptor de Ca é expressado em muitos tecidos e, a quantidade de expressão é alta, na glândula paratireóidea, célula C da glândula tireóidea, medula e membro ascendente espesso do córtex (MTAL e CTAL) do túbulo urinífero do rim, túbulo coletro intramedular (IMCD) e órgão subfómico encefálico (SFO) e hipocampo (Bone, 20, 303 - 309 (1997)). Além disso, a expressão é reconhecida em muitos tecidos, tais como, hipotálamo encefálico, cerebelo e núcleo olfatório, regiões outras que não TAL do túbulo urinífero renal, pulmão, estômago, pâncreas, intestino e pele. Uma vez que o receptor de Ca está presente em vários tecidos, sua função fisiológica deve ser ainda completamente entendida. Entretanto, espera-se que o medicamento que modula o receptor de Ca (agonístico ou antagonístico) forneça um novo tratamento de vários estados de doença que inclui o seguinte: r 1. Drogas para Tratar Doenças Ósseas Uma vez que a atividade anabólica é manifestada pela administração intermitente de PTH, o medicamento que modula o receptor de Cas que são considerados capazes de regular a secreção de PTH são promissores como um medicamento para tratar osteoporose. Além disso, o medicamento que modula o receptor de Cas que são selecionáveis quanto a célula C da glândula tireóidea, também pode ser eficaz para tratar a osteoporose pela estimulação da secreção de calcitonina. Se o mesmo receptor de Ca como aquele da glândula paratireóidea está presente no osteoblasto, osteoclasto e célula óssea ou não é questionável. Entretanto, algum mecanismo sensibilizador de Ca está seguramente presente neste e, portanto, os medicamentos que agem diretamente neles podem ser esperados como um medicamento para tratar doenças ósseas. 2. Drogas que Agem no Rim O manejamento de água e mineral no rim não está apenas baseado nos resultados de função como um órgão alvo para hormônios, tais como, PTH, vitamina D etc., mas também o receptor de Ca no rim é presumido para a função em uma resposta à concentração de Ca e à concentração de íon de magnésio no fluido extracelular (Kidney Int, 50, 2129 - 2139 (1996)). Além disso, também é considerado que o medicamento que modula o receptor de Cas pode modular a quantidade de sangue no rim, a quantidade de filtração de glomérulo, secreção de renina e ativação de vitamina D, além do controle de influxo e efluxo de água e mineral. 3. Drogas que agem no Sistema Nervoso Central e Endócrino O receptor de Ca está presente em quase todas as áreas no sistema nervoso central e, é notavelmente expressado, em particular, no hipocampo, cerebelo e órgão subfómico (Brain Res, 744. 47 - 56 (1997)).
Embora os detalhes da função ainda sejam incertos, o termo de expressão do receptor de Ca depois da origem no hipocampo é compatível com o termo de aquisição de LTP (Fenômeno de Estreitamento Longo) (Develop Brain Res, 100, 13 a 21 (1997)) e, portanto, a relação com a memória e aprendizado podem ser presumidas. Portanto, o medicamento que modula o receptor de Cas que são altos na permeabilidade da barreira cérebro-sangue e seletivos quanto ao sistema nervoso central podem ser utilizados para tratar doença de Alzheimer. Além disso, uma vez que boca seca ocorre em paciente hipercalcêmico, medicamentos que modulam o receptor de Ca podem controlá-lo. A presença de receptor de Ca nas células da glândula pituitária de camundongo que secreta ACTH foi relatada (Mol Endocrinol, 10, 555 - 565 (1996)). Também é considerado que os medicamentos que modulam o receptor de Ca podem ser aplicados à síndrome de Sheehann e hipopituitarismo or hiperpituitarismo. 4. Drogas que Agem no Sistema Digestivo É considerado que um receptor de Ca está presente no plexo nervoso de Auerbach do trato digestivo e controla movimento do trato intestinal. A constipação é conhecida em pacientes hipercalcêmicos e a estimulação do movimento do trato digestivo é conhecida em pacientes hipocalcêmicos em testes clínicos. A existência de um receptor de Ca na célula que secreta gastrina (célula G) do estômago foi relatada (J. Clin Invest, 99, 2328 - 2333 (1997)) e, a absorção do trato intestinal, a constipação, a diarréia, a defecação e a secreção de ácido no estômago podem ser controladas por medicamentos que agem em um receptor de Ca no trato digestivo. Além disso, foi observado que um receptor de Ca está presente em linhagens de célula de câncer de colo humano e este controla a expressão e a proliferação de c-myc (Biochem Biophys Res Commum, 232, 80 - 83 (1997)), isto é mais coerente com o fato de que a absorção e a sideração de Ca de cânceres de colo e reto apresentam a correlação negativa e, portanto, medicamentos que regulam o receptor de Ca também podem ser esperados como um medicamento para prevenir e tratar tais cânceres. Vários compostos heterocíclicos foram divulgados na técnica anterior. Por exemplo, o WO 01/53266 divulga o composto da fórmula: onde R, R1 e R2 são independentemente H, hidroxila, etc. Este composto tem uma atividade inibidora de fosfoinositido 3-cinase e é útil para tratar obstrução coronária, etc. Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9 divulga a síntese de um composto da fórmula: em que R é hidrogênio, cloro, metila ou metóxi. Entretanto, nenhuma utilidade é divulgada. A Patente U. S. 4.746.656 (JP 63-33380 A) divulga um composto da fórmula: em que Ri é arila ou grupo heterocíclico, R2 é arila, etc., R3 e R4 são independentemente H, alquila, etc. Este composto é um bloqueador de canal de Ca. O EP 217142 divulga um composto da fórmula: em que R é hidrogênio, alquila, etc., Ri é hidrogênio, nitro, ciano, etc., R2 é fenila, cicloalquila, etc., R3 é hidrogênio, acila, etc. e Rs é carboxila, carbamoíla, etc. Este composto também é um bloqueador de canal de Ca.
Entretanto, um composto heterocíclico tendo uma atividade moduladora do receptor de Ca não é observado na técnica anterior.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos tendo atividade moduladora do receptor de Ca incluindo novos compostos.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas que contém os compostos da presente invenção.
Estes objetivos, em como outros objetivos e vantagens da presente invenção se tomarão evidentes para a pessoa habilitada na técnica a partir do seguinte relatório descritivo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presente inventores investigaram intensivamente os compostos tendo atividade moduladora do receptor de Ca. Como um resultado, foi observado que os compostos representados pela fórmula (I) como mostrado a seguir têm atividade moduladora do receptor de Ca útil na medicine e, entre estes, os compostos representados pelas fórmulas (II), (III) e (Illa) como mostrado a seguir são compostos novos.
De acordo com a presente invenção, é fornecido: 1. Um composto da fórmula (II): em que o anel A é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; Q é C, CR5 (em que R5 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupõ da fórmula: -Z -Z (em que -Z - é -CO-, -CS-, -SO- ou -SO2- e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído)), ou N; X1 é CR1 (em que R1 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)), CR R (em que R é como definido acima, e R é H, ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído), N ou NR13 (em que R13 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)); R3 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima); Y é C, CR4 (em que R4 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z1- Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima)), ou N;
Ar é um grupo cíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Ζ - e Z são como definidos acima); e R e R são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grnpo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - é -CS-, -SO- ou -S02-, e Z2 é como definido acima) ou R9 e R10 ou R11 e R12 podem ser combinados para formar um grupo oxo, grupo metileno ou um anel ou R10 e R11 podem ser combinados para formar um anel; e é uma ligação simples ou uma ligação dupla; contanto que (1) quando o anel A é um anel de 6 membros e Q é C ou CR5, X1 é C-Z^Z2, C(-Z1-Z2)R2 ou N-Z!-Z2 e tanto R9 quanto R10 não são H ou, R9 e R10 não são combinados para formar um grupo oxo ou R10 e R11 não são combinados para formar um anel de 5 membros, (2) quando o anel A é um anel de 6 membros e Q é N, X1 é C-Z^Z2, C(-Z1-Z2)R2 ou N-Zl-Z2 e R9 e R10 não são combinados para formar um grupo oxo, (3) quando o anel A é um anel de 5 membros e Q é C ou CR5, X é C-Z’-Z2, C(-Z1-Z2)R2 ou N-Z!-Z2 e Z2 é um grupo amino opcionalmente substituído e (4) quando o anel A é um anel de 5 membros e Q é N, pelo menos um de R9 e R10 é CHR15R16 (em que pelo menos um de R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima)) e o outro é outro que não um grupo fenila opcionalmente substituído ou um sal deste; 2. Um composto da fórmula (III): em que R1 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- é -CO-, -CS-, -SO- ou -S02- e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente substituído); R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima); Y é C, CR4 (em que R4 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)) ou N; Λ R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo cianot um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: - Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima);
Ar é um grupo cíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z^Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima) ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um grupo oxo, grupo metileno ou um anel; ■j X é uma ligação, átomo de oxigênio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, N, NR (em que R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula —Z -Z (em que -Z - é -CS-, -SO- ou -S02-, e Z2 é como definido acima)), ou um grupo de hidrocarboneto Cr2 bivalente opcionalmente substituído; e é uma ligação simples ou uma ligação dupla; contanto que pelo menos um de R9 e R10 seja CHR15R16 (em que R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Zx-Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima)) e o outro é outro que não um grupo fenila opcionalmente substituído ou um sal deste; 3. O composto de acordo com o 1 ou 2 acima, em que R1 é (1) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou (2) um grupo da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- é -CO-, -CS- -SO- ou -S02- e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído); 4. O composto de acordo com o 3 acima, em que Z1 é -CO- e Z é um grupo hidroxila opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente substituído; ■j 5. O composto de acordo com o 2 acima, em que R é H, um grupo alquila Ci-6 ou um grupo aralquila C7-i4; o 6. O composto de acordo com o 2 acima, em que R é H, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquiltio Ci-6 ou um grupo alcóxi Ci-6 que pode ser substituído por um grupo hidroxila; 7. O composto de acordo com o 1 ou 2 acima, em que R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são um grupo alquila Ci-6 ou R9 e R10 são combinados um com o outro para formar um anel; 8. O composto de acordo com o 2 acima, em que R1 é um grupo da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- é -CO-, -CS-, -SO- ou -S02- e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído); R é H; Ar é um grupo de anel aromático opcionalmente substituído; X3 é CRUR12 (em que R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima) ou R e R podem ser combinados para formar um grupo oxo, grupo metileno ou um anel) e R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e um grupo alquila Ci-6 ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um anel; 9. O composto de acordo com o 8 acima, em que R1 é um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; 10. O composto de acordo com o 9 acima, em que R1 é um grupo da fórmula: -CONR20(CR21R22R23) (em que R20 é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído e R , R , e R são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou, R20 e R21 podem ser combinados para formar um anel); 11. Um composto da fórmula (Illa): em que Rla é (1) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou, (2) um grupo da fórmula: -Zla-Z2a (em que -Zla- é -CO-, -CS-, -SO- ou -S02- e, Z2a é (i) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, (ii) -NR20a(CR21aR22aR23a) (em que (a) R20a é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; e R21a é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído, ou um grupo fenila opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel heterocíclico opcionalmente substituído e R22a e R23a são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R22a e R23a podem ser combinados para formar um anel ou, (b) R20 é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; e R21a, R22a e R23a são os mesmos ou diferentes e são um grupo hidrocarboneto alifático Ci-g opcionalmente substituído, contanto que a soma total do número de átomos de carbono seja 7 ou mais), (iii) -NR20aR25a (em que R20a é como definido acima e R25a é uma arila Có-io - alquila C2-4 opcionalmente substituída, arilóxi C6-i<r alquila C2-4, arila C6-i0 amino - alquila C2-4, aralquila C7-14 amino - alquila C2-4, anel heterocíclico - alquila C2-4 ou grupo heterocíclico), (iv) um grupo amino cíclico de 5 a 7 membros substituído, ou (v) -OR24a (em que R24, é (a) um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, (b) um grupo de hidrocarboneto alicíclico C3-7 opcionalmente substituído, (c) um grupo de hidrocarboneto alifático C7-24 opcionalmente substituído ou (d) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído); R3 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- é -CO-, -CS-, -SO- ou -S02- e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente substituído); Y é C, CR4 (em que R4 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)) ou N; ο R é Η, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z - Z (em que -Z - e Z são como definidos acima);
Ar é um grupo cíclico opcionalmente substituído; R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima) ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um grupo oxo, grupo metileno ou um anel; X3 é uma ligação, átomo de oxigênio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, N, NR (em que R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula -Z1 -Z2 (em que -Z1 - é -CS-, -SO- ou -S02- e Z2 é como definido acima)), ou um grupo de hidrocarboneto Ci-2 bivalente opcionalmente substituído; e é uma ligação simples ou uma ligação dupla; contanto que pelo menos um de R9 e R10 seja CHR15R16 (em que R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:-Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima) ) e o outro é outro que não um grupo fenila opcionalmente substituído ou um sal deste; 12. O composto de acordo com o 11 acima, em que Rla é um grupo da fórmula: -CONR20a (CR21bR22bR23b) (em que R20, é como definido acima e pelo menos um de R21bR22b e R23b é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído ou um grupo fenila opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel heterocíclico opcionalmente substituído); 13.0 composto de acordo com o 11 acima, em que Rla é (1) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, ou (2) um grupo da fórmula: -CO-Z2c (em que Z2, é (i) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, (ii) -NR20c (CR21cR22cR23c) (em que (a) R20 é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído selecionados de grupo de hidrocarboneto alifático saturado Ci-8, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-s, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-10, grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado Q-g alicíclico saturado ou insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-i0-alquila Ci-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-10 alquenila C2-4, grupo arila C6-io e grupo aralquila C7-i4; e R21 é 1) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído, ou 2) um grupo arila C6-io opcionalmente substituído que pode ser fundido com anel heterocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre; e R22c e R23c são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído selecionados do grupo de hidrocarboneto alifático saturado Q-g, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-s, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-10, grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado Ci-g-alicíclixo saturado ou insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquila C1-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquenila C2-4, grupo arila C6-io e grupo aralquila C7-14 ou um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, ou R22c e R23c podem ser combinados para formar a anel de carbono C3-7, ou (b) R20c é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído selecionados do grupo de hidrocarboneto alifático saturado Cpg, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-s, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-10, grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado Cj-g alicíclico saturado ou insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico parcialmente saturado e fundido C9-io-alquila C1-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico parcialmente saturado e fundido C9-i0-alquenila C2-4, grupo arila C6-io e grupo aralquila C7-14 e R21c, R22c e R23c são os mesmos ou diferentes e são um grupo hidrocarboneto alifático Ci-8 opcionalmente substituído, contanto que a soma total do número de átomos de carbono seja 7 ou mais), (iii) -NR20cR25c (em que R20c é como definido acima e R25c é um arila (Vio-alquila C2-4, arilóxi Cô-io-alquila C2-4, arila Ce-io amino-alquila C2-4, arilalquila C7-14 amino-alquila C2-4, anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído (tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre) alquila C2-4 ou grupo heterocíclico de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), (iv) um grupo amino cíclico de 5 a 7 membros substituído ou (v) -OR24c (em que R24, é (a) um grupo aralquila C7-i4 opcionalmente substituído, (b) um grupo de hidrocarboneto alicíclico C3-7 opcionalmente substituído, (c) um grupo de hidrocarboneto alifático C7-24 opcionalmente substituído, ou (d) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre; em que os ditos substituintes para Rla, Z2c, R20c, R21c, R22c, R23c, R24c e R25c são de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de 1) alquila Ci-6, 2) alquenila C2-6, 3) alquinila C2~e, 4) cicloalquila C3-7, 5) arila Cô-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-6, amino, N-(alquila Cr 6)amino, N,N-di-(alquila Ci-6)amino, amidino, carbamoíla, N-(alquila Ci-6)carbamoíla, N,N-di-(alquila Ci-6)carbamoíla, sulfamoíla, N-(alquila Ci-6)sulfamoíla, N,N-di-(alquila Ci-6)sulfamoíla, carboxila, alcóxi C2-7 carbonila, hidroxila, alcóxi Ç1-6, mercapto, alquiltio C1-6, sulfo, ciano, azido, halogênio, nitro, nitroso, fosfono, alcóxi C1-6 fosforila, di-(alcóxi Ci-6)fosforila e alquila Ci“6 substituído por fosfono, alcóxi Q-g fosforila e di(alcóxi Ci-6)fosforila (a seguir, o grupo de 5) é referido como o grupo “C” ), 6) grupo heterocíclico aromático selecionado de (a) grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, (b) grnpo heterocíclico bicíclico fundido formado pela condensação de um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre com anel benzeno ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre e (c) grupo heterocíclico tricíclico fundido formado pela condensação de [1] um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, [2] anel benzeno e [3] um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromáticos tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre ou anel benzeno, 7) grupo heterocíclico-óxi formado pela condensação de cada um dos grupos heterocíclicos aromáticos acima (a), (b) e (c) com grupo óxi, 8) grupo heterocíclico de 4 ou 7 membros não aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, 9) grupo aralquila C7-i4 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 10) grnpo amino, 11) amino N-mono-substituído selecionados de N-(alquila C\~e amino, N-(alquenila C2-6)amino, grupo N-(cicloalquila C3-7) amino e N- (arila Cô-io) amino que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 12) amino substituído por dois substituintes selecionados de alquila Ci-6, alquenila C2-6, cicloalquenila C3-7 e arila C6-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 13) amidino, 14) acila selecionado de alcanoíla C2-8, alquenoíla C3-g, cicloalquila C3-7 carbonila, cicloalquenila C3-7 carbonila, arila C6-io carbonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, e heterocíclico-carbonila formado pela ligação de um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre com carbonila, 15) carbamoíla, 16) grupo carbamoíla mono-substituído selecionado de N-(alquila Ci-6)carbamoíla, N-(alquenila C2-6) carbamoíla, N- (cicloalquila C3-7) carbamoíla e N-(arila Cô-io) carbamoíla que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 17) carbamoíla substituído por dois substituintes selecionados de alquila Q-ô, alquenila C2-6, cicloalquila C3-7 e arila Cô-io que podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 18) sulfamoíla, 19) sulfamoíla N-mono-substituído selecionado de N-(alquila Ci-ô)sulfamoíla, N-(alquenila C2-ô)sulfamoíla, N-(cicloalquila C3-7)sulfamoíla e N-(arila C6-io)sulfamoíla que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 20) sulfamoíla substituído por dois substituintes selecionados de alquila Ci-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-7 e arila C6-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 21) carboxila, 22) alcóxi Ci-6 carbonila, 23) hidroxila, 24) alcóxi Ci-6, 25) alquenilóxi C2-i0, 26) cicloalquilóxi C3-7, 27) arilóxi Có-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituirdes selecionados do grupo “C”, 28) aralquilóxi C7-i4 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C” 29) mercapto, 30) alquiltio Ci-6, 31) aralquiltio C7-14 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 32) ariltio C6-i0 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 33) alquila Ci-6 sulfínila, 34) aralquila C7-i4 sulfinila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 35) arila Cô-io sulfinila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 36) alquila Ci-6 sulfonila, 38) aralquila C7-i4 sulfonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 39) arila C6-io sulfonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 40) sulfo, 41) ciano, 42) azido, 43) halogênio, 44) nitro, 45) nitroso, 46) fosfono, 47) alcóxi Ci-6 fosforila 48) di-alcóxi Ci-6 fosforila, 49) alquila Ci-6 substituído por fosfono, alcóxi Ci-6 fosforila ou di-(alcóxi Ci-6 )fosforila 50) alquila C]-6 substituído por 1 a 4 átomos halogênios 51) alcóxi Cr6 substituído por 1 a 4 átomos halogênios e 52) alquileno Ci-6 dióxi (a seguir, o grupo do 1) ao 52) acima é referido como o grupo “B” ); R3 é H, um grupo alquila Cj-6 ou um grupo aralquila C7-i4; YéCH; R8 é H, um grupo alquila Cr6, um grupo alquiltio Ci-6 ou um grupo alcóxi Ci-6 que pode ser substituído por um grupo hidroxila;
Ar é (1) um grupo arila Có-io, (2) um grupo heterocíclico aromáto ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, ou (3) um grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado C3-7, cada um dos quais pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B”; um de R9 e R10 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B” e o outro é (1) um grupo de hidrocarboneto selecionados de grupo de hidrocarboneto alifático saturado Ci-8, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-8, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-i0, grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado Q-g alicíclico saturado ou insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquila Ci-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquenila C2-4, grupo arila C6-io e grupo aralquila C-7-14, cada um dos quais pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B” ou (2) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B” ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um anel de carbono C5-7; e X3 é CH2; 14. O composto de acordo com o 8 acima, em que R1 é um grupo da fórmula: -CONR20(CR21R22R23) (em que R20 é H, e R21, R22 e R23 são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído); R é H; Ar é um grupo de anel aromático opcionalmente substituído; X é CH2; Y é CH; o R é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila opcionalmente substituído, um grupo sulfmila opcionalmente substituído, ou um grupo sulfonila opcionalmente substituído, alcóxi C\-$ carbonila e R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; 15. O composto de acordo com o 14 acima, em que pelo menos um de R , R e R é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo fenila opcionalmente substituído; ΛΛ Λ 1 16. O composto de acordo com o 14 acima, em que R e R são combinados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído e R e R são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou um grupo fenila opcionalmente substituído; 17. O composto de acordo com o 14 acima, em que R21 e R22 são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto Ci-8 e R23 é um grupo heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído, ou um grupo fenila opcionalmente substituído; 20 21 18. O composto de acordo com o 16 acima, em que R e R são combinados para formar um anel de 5 ou 6 membros que pode ser fundido com anel benzeno e/ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (1) halogênio, (2) hidrogênio, (3) um fenóxi que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Cre, alcóxi Ci-6, acila Q-6, ciano, amino, mono-alquila Q-6 amino, di-alquila C]-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Cr6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla e N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla, (4) alcóxi Ci-6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, acila Ci-6, ciano, amino, mono-alquila Ci-6 amino, di-alquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla, N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla e fenila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, acila Ci-6, ciano, halogênio, alquila Ci-6, amino, mono-alquila Ci-6 amino, dialquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila C]-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Cicarbonila, carbamoíla, N-alquila C]-6 carbamoíla e N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla e (5) um grupo de hidrocarboneto Ci-8 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Q-6, alcóxi Q-6, acila Ci-6, ciano, amino, mono-alquila Q-ô amino, dialquila Ci_6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla, N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla e fenila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Cj-6, alcóxi Ci-6, acila Ci-6, ciano, halogênio alquila Q-6, amino, mono-alquila Ci-6 amino, dialquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6-carbamoíla e N,N- 00 Ο'λ di-alquila Ci-6 carbamoíla e R e R são os mesmos ou diferentes e grupo de hidrocarboneto Ci-8 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Ci-6, alcóxi Cr6, acila Ci-6, ciano, amino, mono-alquila Ci-6 amino, di-alquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Q-6 carbamoíla, N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla e fenila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, acila Q-6, ciano, halogênio alquila Q-6, amino, mono-alquila Ci-6 amino, dialquila C]-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla e N,N-di-alquila Q-6 carbamoíla; 19. N-(l -etil-1 -(4-metilfenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-( 1 -etil-1 -(4-metilfenil)propil)-5-(2-fhiorofenil)-7,7-dimetil- 4.5.6.7- tetraidropirazol[l,5- a]pirimidino-3carboxamida ou um sal deste, N-(l-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-( 1 -etil-1 -(4-etilfenil)propil)-2,7,7 -trimetil-5 -fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-( 1 -etil-1 -(4-metilfenil)propil)-5 -(2-fluorofenil)2,7,7 -trimetil- 4.5.6.7- tetraidropirazol[l,5a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-( 1 -etil-1 -(4-etilfenil)propil)-5 -(2-íluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4.5.6.7- tetraidropirazol[l,5a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, 5 -(2-clorofenil)-N-( 1 -etil-1 -(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil- 4.5.6.7- tetraidropirazol[l,5a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-(l-(4-(dimetilamino)fenil)-l-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)- 2.7.7- trimetil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-(l,l-dietilbutil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetraidropirazol[l,5- a]pirimidino-3-carboxamida ou um sal deste, N-(l-etil-l-fenilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7trimetil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirmndino-3-carboxamida ou um sal deste, 3-(5-(1 -etil-1 -(4-metilfenil)propil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidina ou um sal deste, 3-(5 -(1 -etil-1 -(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimeti 1 -5 -fenil- 4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidina ou um sal deste, 3-((4-(benzilóxi)-2,2-dietil-l-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5a]pirimidina ou um sal deste, 3 -((2,2-dietil-4-metóxi-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5 -fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5a]pirimidina ou um sal deste ou 3-((2,2-dietil-4-fluoro-l-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- ajpirimidina ou um sal deste; 20. O composto de acordo com o 19 acima, que é um composto opticamente ativo; 21. Uma pró-droga do composto de acordo com o 1, 2 ou 13 acima; 22. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com o 1, 2 ou 13 acima ou uma pró-droga deste; 23. Uma composição para modular o receptor de cálcio que compreende um composto da fórmula (I): em que o anel A é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; o anel B é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; X1 é CR1 (em que R1 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- é -CO-, -CS-, -SO- ou -SO2- e 7} é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído)), CR R (em que R é como definido acima, R é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído), N ou NR (em que R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como Λ T 1 definidos acima)); X é N ou NR (em que R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima); Y é C, CR4 (em que R4 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um group da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)) ou N; Z é CR5 (em que R5 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)), CR5R6 (em que R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)), N ou NR (em que R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -7)-7} (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima));
Ar é um grupo cíclico opcionalmente substituído; R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo sulfonila opcionalmente substituído ou um grupo sulfinila opcionalmente substituído ou R e Z podem ser combinados para formar um anel B; e é uma ligação simples ou uma ligação dupla; ou um sal deste ou uma pró-droga deste; 24. A composição de acordo com o 23 acima, que é um antagonista do receptor de cálcio; 25. A composição de acordo com o 23 acima, que é um agente para prevenir ou tratar doenças causadas pela anormlaidade de concentração de cálcio em um corpo vivo ou um receptor de cálcio; 26. A composição de acordo com o 23 acima, que é um agente para evitar ou tratar doenças ósseas; 27. A composição de acordo com o 23 acima, que é um agente para evitar ou tratar osteoporose ou fratura; 28. Um método para modular um receptor de cálcio que compreende administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal deste ou uma pró-droga deste de acordo com o 23 acima; 29. Um método para prevenir ou tratar doenças ósseas, que compreende administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal deste ou uma pró-droga deste de acordo com o 23 acima; 30. Uso do composto da fórmula (I) ou um sal deste ou uma pró-droga deste de acordo com o 23 acima para produzir um modulador do receptor de cálcio e 31. Uso do composto da fórmula (I) ou um sal deste ou uma pró-droga deste de acordo com o 23 acima para produzir uma composição para prevenir ou tratar doenças ósseas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A fórmula (I) acima inclui um composto heterocíclico monocíclico que contém o anel A e um compsoto heterocíclico condensado que contém os anéis A e B.
Nas fórmulas acima, o anel A da fórmulas (I) e (II) é um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído.
Os exemplos do “anel de 5 a 7 membros” de “um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” inclui um anel de hidrocarboneto de 5 a 7 membros aromático ou não aromático ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre como o anel que constitui os átomos além dos átomos de carbono. Os exemplos específicos destes incluem um anel de hidrocarboneto, tal como benzeno, tropilideno, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, 1-ciclopenteno, 2-ciclopenteno, 3-ciclopenteno, 1-cicloexeno, 2-cicloexeno, 3-cicloexeno, 1-cicloepteno, 2-cicloepteno, 3-cicloepteno, 2,4-cicloeptadieno, etc.; um anel heterocíclico, tal como piridina, pirazina, pirimidina, imidazol, furano, tiofeno, diidropiridina, diazepina, oxazepina, pirrolidina, piperidina, hexametilemmina, heptametilerúmina, tetraidrofarano, piperazina, homopiperazina, tetraidrooxazepina, morfolina, thiomorfolina, pirrol, pirazol, 1,2,3-triazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiazolidina, isoxazol, imidazolina, triazol, tiadiazol, oxadiazol, oxatiadiazol, triazina, etc.; e outros.
Os exemplos dos substituinte(s) de “um grupo do anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” incluem halogênio, nitro, ciano, oxo, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo sulfinila opcionalmente substituído, um grupo sulfonila opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo acila opcionalmente substituído, um grupo carboxila opcionalmente esterificado ou amidado, um grupo fosforila opcionalmente substituído, ou similar.
Os exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo e outros, preferivelmente, flúor e cloro.
Os exemplos do grupo de hidrocarboneto em um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído como o substituinte do grupo do anel de 5 a 7 membros incluem um grupo de hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, grupo de hidrocarboneto alicíclico opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto alicíclico-alifático opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático-alifático opcionalmente substituído (um grupo aralquila) e outros.
Os exemplos do dito grupo de hidrocarboneto alifático inclui um grupo de hidrocarboneto alifático saturado tendo de 1 a 8 átomos de carbono (por exemplo, grupo alquila), tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc. e um grupo de hidrocarboneto alifático insaturado tendo de 2 a 8 átomos de carbono (por exemplo, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo alcadienila, grupo alcadiinila, etc.), tal como vinila, alila, 1-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4- hexenila, 5-hexenila, 2,4-hexadienila, 1-heptenila, 1-octenila, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3hexinila, 4-hexinila, 5- hexinila, 2,4-hexadiinila, 1-heptinila, 1-octinila, etc.
Os exemplos do dito grupo de hidrocarboneto alicíclico incluem um grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, grupo cicloalquila, etc.) tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e outros; um grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, ciclogrupo alquenila, grupo cicloalcadienila, etc.) tal como 1-ciclopentenila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 1-cicloexenila, 2-cicloexenila, 3-cicloexenila, 1-cicloeptenila, 2-cicloeptenila, 3-cicloeptenila, 2.4- cicloeptadienila, etc.; um grupo de hidrocarboneto bicíclico parcialmente saturado e fundido [preferivelmente, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-i0, etc. (incluindo aqueles onde o anel benzeno é combined ao grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático de 5 ou 6 membros)], tal como 1-indenila, 2-indenila, 1-indanila, 2-indanila, 1.2.3.4- tetraidro-l-naftila, l,2,3,4-tetraidro-2-naftila, 1,2-diidro-l-naftila, 1,2-diidro-2-naftila, 1,4-diidro-l-naftila, l,4-diidro-2-naftila, 3,4-diidro-l-naftila, 3.4- diidro-2-naftila, etc.; e outros. O dito grupo de hidrocarboneto alicíclico pode se reticulado.
Os exemplos do dito grupo de hidrocarboneto alicíclico-alifático incluem aqueles onde grupo de hidrocarboneto alicíclico mencionado acima e o grupo de hidrocarboneto alifático mencionado acima são combinados, por exemplo, aqueles tendo de 4 a 14 átomos de carbono, tais como ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclobutiletila, ciclopentilmetila, 2-ciclopentenilmetila, 3-ciclopentenilmetila, ciclopentiletila, cicloexilmetila, 2-cicloexenilmetila, 3-cicloexenilmetila, cicloexiletila, cicloeptilmetila, cicloeptiletila, 2-(3,4-diidro-2-naftil)etila, 2-(1,2,3,4-tetraidro-2-naftil)etila, 2-(3,4-diidro-2-naftil)etenila, etc. (por exemplo, cicloalquila C3-7-grupo alquila Ci-4, cicloalquenila C3-7-grupo alquila C1-4, cicloalquila C3-7-grupo alquenila C2-4, cicloalquenila C3-7-grupo alquenila C2-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-10-alquila C1-4, grupos de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado Ccno-alquenila C2-4, etc.).
Os exemplos do dito grupo de hidrocarboneto aromático inclui um grupo arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono (incluindo aquele onde um anel de hidrocarboneto não aromático de 5 ou 6 membros é fundido com o grupo fenila) tal como fenila, (a-naftila, β-naftila, 4-indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naftila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l-nafitila, 5,6-diidro-2-naftila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; e outros.
Os exemplos do dito grupo de hidrocarboneto aromático-alifático inclui um grupo aralquila tendo de 7 a 14 átomos de carbono (grupo arila Có-io-alquila C1-4) tal como grupo fenil-alquila C1-4, por exemplo, benzila, fenetila, 1-feniletila, 1-fenilpropila, 2-fenilpropila, 3-fenilpropila, etc.; grupo naftil-alquila C1-4, tal como a-naftilmetila, a-naftiletila, β-naftilmetila, β-naftiletila, etc.; grupo arila Cô-io-alquenila C2-4 tal como o grupo fenil-alquenila C2-4, por exemplo, estirila, cinamila, etc.; e outros.
Os exemplos do grupo heterocíclico em um grupo heterocíclico opcionalmente substituído como 0 substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem (i) um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros que contém um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio, (ii) um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros que contém de 2 a 4 átomos de nitrogênio, (iii) um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros que contém de 1 a 2 átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre ou de oxigênio, ou similar e (iv) estes grupos heterocíclicos podem ser fundidos com um anel de 5 ou 6 membros que contém 2 ou menos átomos de nitrogênio, anel benzeno ou um anel de 5 membros que contém um átomo de enxofre. Além disso, cada um dos grupos heterocíclicos exemplificado em (i) a (iv) pode ser um grupo heterocíclico saturado ou insaturado e o grupo heterocíclico insaturado podem ser aromáticos ou não-aromáticos.
Os exemplos do grupo heterocíclico em um grupo heterocíclico opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem um grupo heterocíclico monocíclico aromático, um grupo heterocíclico fundido aromático, e um grupo heterocíclico não aromático.
Os exemplos específicos do grupo heterocíclico em um grupo heterocíclico opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem (i) um grupo heterocíclico monocíclico aromático (por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, fiirazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, etc.); (ii) um grupo heterocíclico fundido aromático (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, isoindolila, lH-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisotiazolila, lH-benztriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantredinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2-b]piridazinila, pirazol[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- a]piridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piriirddinila, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinila, etc.); e (iii) um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, etc.).
Os exemplos de grupo sulfinila em um grupo sulfinila opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem aquele onde -SO- é combinado com “o grupo de hidrocarboneto” ou “o grupo heterocíclico” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros.
Os exemplos preferidos incluem um grupo alquila Ci-8 sulfinila onde o grupo sulfinila é combinado com um grupo alquila Ci-8, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.; um grupo arilsulfinila C6-io onde o grupo sulfinila é combinado com um grupo arila Cô-io, tal como fenila, a-naftila, β-naftila, 4-indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naftila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l-naftila, 5,6-diidro-2-naftila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; um grupo onde sulfinila é combinado com um grupo heterocíclico monocíclico aromático (por exemplo, fiirila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, etc.) e um grupo onde o grupo sulfinila é combinado com um grupo heterocíclico fundido aromático (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, isoindolila, lH-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisotiazolila, lH-benztriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantredinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2-b]piridazinila, pirazol[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l ,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-aJpiridila, 1,2,4-triazolo[4,3- bjpiridazinila, etc.).
Os exemplos mais preferidos incluem um grupo alquila Q-g sulfinila onde o grupo sulfinila é combinado com um grupo alquila Cr8 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.
Os exemplos de grupo sulfonila em um grupo sulfonila opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem um grupo onde -S02- é combinado com “o grupo de hidrocarboneto” ou “o grupo heterocíclico” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros.
Os exemplos preferidos incluem um grupo alquila Q-g sulfonila onde o grupo sulfonila é combinado com um grupo alquila Q-g, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.; um grupo arilsulfonila C6-io onde o grupo sulfonila é combinado comum grupo arila C6-i0, tal como fenila, a-naftila, β-naftila, 4-indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naftila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l-naftila, 5,6-diidro-2-naftila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; um grupo onde grupo sulfonila é combinado com um grupo heterocíclico monocíclico aromático (por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piriraidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, ou similar); e um grupo onde o grupo sulfonila é combinado com um grupo heterocíclico fundido aromático (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo [b]tienila, indolila, isoindolila, lH-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisotiazolila, lH-benztriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantredinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2-b]piridazinila, pirazol[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l ,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-ajpiridila, 1,2,4-triazolo[4,3- bjpiridazinila, etc.)· Os exemplos mais preferidos incluem um grupo alquila Cr8 sulfonila onde o grupo sulfonila é combinado com um grupo alquila Cpg tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.
Os exemplos de um grupo hidroxila opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem grupo hidroxila e que tem um substituinte apropriado, por exemplo, “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros.
Os exemplos preferidos incluem um grupo alquilóxi Q-g cujo substituinte é um grupo alquila Q-g, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.; um grupo arilóxi Cô-io cujo substituinte é um grupo arila C6-10, tal como fenila, a-naftila, β-naftila, 4- indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naftüa, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l-naftila, 5,6-diidro-2-naftila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; um grupo hidroxila substituído por um grupo heterocíclico monocíclico aromático (por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, etc.); um grupo hidroxila substituído por um grupo heterocíclico fundido heteroaromático (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo [bjtienila, indolila, isoindolila, lH-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisotiazolila, lH-benztriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantredinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2-b]piridazinila, pirazol[l,5- ajpiridila, imidazo[l ,2-a]piridila, imidazo[l,5a]piridila, imidazo[l ,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-ajpiridila, l,2,4-triazolo[4,3-bjpiridazinila, etc.).
Os exemplos mais preferidos incluem um grupo arilóxi C6-io (em particular, fenilóxi) ou um grupo hidroxila substituído por um grupo heterocíclico monocíclico aromático (em particular, piridila) ou um grupo heterocíclico fundido aromático (em particular, quinolila). “O grupo de hidrocarboneto” ou “o grupo heterocíclico” como o substituinte do grupo hidroxila substituído exemplificado acima pode ter o mesmo substituinte como aquele do “grupo de hidrocarboneto” ou do “grupo heterocíclico” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros.
Os exemplos de um grupo tiol opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem grupo tiol e aquele substituído por um grupo apropriado, tal como “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros.
Os exemplos preferidos incluem um grupo alquiltio Ci-8, cujo substituinte é um grupo alquila Ci-8, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, etc.; um grupo ariltio C6-io, cujo substituinte é um grupo arila C6-io, tal como fenila, a-naftila, β-naftila, 4-indenila, 5-indenila, 4-indanila, 5-indanila, 5,6,7,8-tetraidro-l-naftila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila, 5,6-diidro-l-naftila, 5,6-diidro-2-naftila, 5,6-diidro-3-naftila, 5,6-diidro-4-naftila, etc.; um grupo tiol substituído por um grupo heterocíclico monocíclico aromático (por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, etc.) e um grupo tiol substituído por um grupo heterocíclico fundido aromático (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, isoindolila, lH-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisotiazolila, lH-benzotriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantredinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2-b]piridazinila, pirazol[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l ,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinila, etc.). “O grupo de hidrocarboneto” ou “o grupo heterocíclico” como o substituinte do substituído grupo tiol exemplificado acima pode ter o mesmo substituinte como aquele do “grupo de hidrocarboneto” ou do “grupo heterocíclico” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros.
Os exemplos mais preferidos incluem um grupo alquiltio Ci-g substituído por um alquila Ci-g, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, ou similar.
Os exemplos de um grupo amino opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem o grupo amino, um grupo amino N-mono-substituído e um grupo amino Ν,Ν-disubstituído. Os exemplos dos ditos grupos amino substituídos incluem aquele tendo um ou dois substituintes de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído (por exemplo, o mesmo grupo como um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído do substituinte do anel de 5 a 7 membros, mais especificamente, um grupo alquila Ci-8, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo alquenila C2-s, um grupo alquinila C2~s, um grupo cicloalquenila C3-7, um grupo arila C6-io que pode ter um grupo alquila C1-4, etc.), um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, o mesmo grupo como um grupo heterocíclico opcionalmente substituído do substituinte do anel de 5 » » a 7 membros) ou a fórmula: -COR (em que R representa o átomo de nitrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. Como para “o grupo de hidrocarboneto” ou “o grupo heterocíclico” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” de R’ pode ter o mesmo substituinte as that of “o grupo de hidrocarboneto” ou “o grupo heterocíclico” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” ou “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros), preferivelmente um grupo acila Cno (por exemplo, um alcanoíla C2-7, benzoíla, nicotinoíla, etc). Os exemplos específicos destes incluem metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dialilamino, cicloexilamino, fenilamino, N-metil-N-fenilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, nicotinoilamino, e outros.
Além disso, os dois grupos nos ditos grupos amino substituídos podem ser combinados para formar um anel que contém nitrogênio de 5 a 7 membros (por exemplo, piperidino, piperadino, morfolino, tiomorfolino, etc.).
Os exemplos do grupo acila opcionalmente substituído como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem (i) formila ou (ii) um grupo onde o grupo carbonila é combinado com um grupo alquila Ci-i0, um grupo alquenila C2-io, um grupo alquinila C2-io, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo cicloalquenila C5-7, ou um grupo aromático (por exemplo, grupo fenila, grupo piridila, etc.) (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, cicloexanocarbonila, cicloeptanocarbonila, crotonila, 2-cicloexenocarbonila, benzoíla, etc.) e outros.
Os exemplos do opcionalmente grupo carboxila esterificado como o substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem, além do grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo alqueniloxicarbonila, um alquiniloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo aciloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, e outros.
Os exemplos do grupo alquila no dito grupo alcoxicarbonila incluem um grupo alquila Q-g (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc.).
Os exemplos do grupo alquenila no dito grupo alqueniloxicarbonila incluem um grupo alquenila C2-6 (por exemplo, vinila, alila, isopropenila, 1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-metilalila, etc.).
Os exemplos do grupo alquimia no dito grupo alquiniloxicarbonila incluem um grupo alquinila C2-6 (por exemplo, etinila, 2-propinila, etc.). O grupo aralquila no dito grupo aralcoxicarbonila significa um grupo aril-alquila (por exemplo, arila C6-io-alquila Ci-6, etc.) O grupo arila no dito grupo arilalquila significa um grupo de hidrocarboneto aromático policíclico condensado ou monocíclico e os exemplos preferidos incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftenila, e outros. Estes podem ter um substituinte tal com um grupo alquila Cno, um grupo alquenila C2-i0, um grupo alquinila C2-\o, um grupo cicloalquila C3-8, um grupo cicloalquenila C3-8, um grupo cicloalcadienila C4-8, um grupo arila (por exemplo, arila C6-i4, etc.), um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, o mesmo grupo heterocíclico aromático como aquele do substituinte do gmpo de hidrocarboneto, o gmpo acila, o gmpo sulfonila, o gmpo sulfinila e o gmpo heterocíclico do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros, etc.), um gmpo heterocíclico não aromático (por exemplo, o mesmo gmpo heterocíclico não aromático como aquele do substituinte do gmpo de hidrocarboneto, o gmpo acila, o gmpo sulfonila, o gmpo sulfinila e o gmpo heterocíclico do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros, etc.), um gmpo aralquila (por exemplo, um gmpo arila C6-i4-alquila C]-6, etc.), gmpo amino, um gmpo amino N-mono-substituído (por exemplo, o mesmo gmpo amino N-mono-substituído como aquele do substituinte do gmpo de hidrocarboneto, o gmpo acila, o gmpo sulfonila, o gmpo sulfinila e o gmpo heterocíclico do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros, preferivelmente um gmpo N- mono-alquila Ci-4 amino, etc.), um grupo amino Ν,Ν-dissubstituído (por exemplo, o mesmo grupo amino Ν,Ν-disubstituído como aquele do substituinte no grupo de hidrocarboneto, o grupo acila, o grupo sulfonila, o grupo sulfinila e o grupo heterocíclico do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros, preferivelmente um grupo N,N-di-alquila Ci-4 amino, etc.), grupo amidino, um grupo acila (por exemplo o mesmo grupo acila como aquele do substituinte do grupo de hidrocarboneto, o grupo acila, o grupo sulfonila, o grupo sulfinila e o grupo heterocíclico do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros, etc.), grupo carbamoíla, um grupo carbamoíla N-mono-substituído (por exemplo, um grupo N-mono-alquila Ci-4 carbamoíla, tal como metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.; fenilcarbamoila; etc.), um grupo carbamoíla N,Ndissubstituído (um grupo N,N-di-alquila Ci-4 carbamoíla, tal como N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, etc.; piperidinocarbamoíla; morfolinocarbamoíla; etc.), grupo sulfamoíla, um grupo sulfamoíla N-mono-substituído (por exemplo um grupo N-mono-alquila Ci-4 sulfamoíla tal como metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, etc.; fenilsulfamoíla; p-toluenossulfamoíla; etc.), um grupo sulfamoíla Ν,Ν-dissubstituído (por exemplo, um grupo alquila Ci-4 sulfamoíla Ν,Ν-dissubstituído, tal como N,N-dimetilsulfamoíla, etc.; um grupo N-alquila Cr4 N-fenilsulfamoíla tal como N-metil-N-fenilsulfamoíla, etc.; piperidinosulfamoíla; morfolinossulfamoíla; etc.), grupo carboxila, um grupo alcóxi Cno carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etc.), grupo hidroxila, um grupo alcóxi Cno, um grupo alquenilóxi C2-io, um grupo cicloalcóxi C3-7, um grupo aralquilóxi (por exemplo, arila Cô-i4 alquilóxi Ci~6, etc.), um grupo arilóxi (por exemplo, arilóxi Ce-i4, etc.), grupo mercapto, um grupo alquiltio Cno, um grupo aralquiltio (por exemplo, arila C6-i4 alquiltio Ci-6, etc.), um grupo ariltio (por exemplo, Cô-i4 ariltio, etc.), grupo sulfo, grupo ciano, grupo azido, grupo nitro, grupo nitroso, um átomo de halogênio, ou similar. Como para um grupo alquila no dito grupo arilalquila, um grupo alquila Cre (por exemplo, metila, etila, propila, butila, etc.) é preferido. Os exemplos preferidos do dito grupo aralquila, isto é um grupo arilalquila incluem benzila, fenetila, 3-fenilpropila, (l-naftil)metila, (2-naftil)metila, e outros. Entre estes, benzila, fenetila, e outros são preferidos.
Como o giupo acila no dito grupo aciloxicarbonila, por exemplo, são formila, um grupo alcanoíla C2-4, um grupo alquenoíla C3-4, um grupo Alquinoíla C3-4, e outros.
Como o grupo arila no dito grupo ariloxicarbonila, por exemplo, são fenila, naftila e outros.
Os exemplos do grupo carboxila amidado como o substituinte do grupo de hidrocarboneto, o grupo acila, o grupo sulfonila, o grupo sulfinila e o grupo heterocíclico do substituinte do anel de 5 a 7 membros incluem o grupo carboxila amidado por um grupo amino opcionalmente substituído como o substituinte do grupo de hidrocarboneto, o grupo acila, o grupo sulfonila, e o grupo heterocíclico do substituinte acima do anel de 5 a 7 membros, cada um dos quais pode ser substituído. O exemplo de um grupo fosforila opcionalmente substituído do substituinte do anel de 5 a 7 membros inclui um grupo fosforila, um grupo (alcóxi Ci-ô) fosforila, tal como etoxifosforila, um grupo di-(alcóxi Q-ó) fosforila, tal como dietoxifosforila, etc.; um grupo alquila (Ci-6) inferior substituído por um grupo fosfono opcionalmente esterificado, tal como um grupo fosfono-alquila C]-6, um grupo alcóxi Cr6 fosforil-alquila Ci-6, um grupo di-(alcóxi Ci-6 )fosforil-alquila Cr6, tal como dietoxifosforilmetila, etc.; e outros. “O grupo de hidrocarboneto”, “o grupo heterocíclico”, “o grupo sulfinila”, ou “o grupo sulfonila” em “um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído”, “um grupo heterocíclico opcionalmente substituído”, “um grupo sulfinila opcionalmente substituído”, ou “um grupo sulfonila opcionalmente substituído” do substituinte do anel de 5 a 7 membros pode ser ainda substituído por 1 a 3 substituintes. Os exemplos do dito substituintes incluem um grupo alquila (Ci-ô) inferior (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.); um grupo alquenila (C2-6) inferior (por exemplo, vinila, alila, 1-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, etc.); um grupo alquinila (C2-6) inferior (por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4- pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, etc.); um grupo cicloalquila C3-7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.); um grupo arila C6-i0 (por exemplo, fenila, a-naftila, β-naftila, etc.); um grupo heterocíclico aromático [por exemplo, (i) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, e átomo de enxofre; (ii) um grupo heterocíclico bicíclico fundido formado pela condensação de um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, e átomo de enxofre com anel benzeno ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, e átomo de enxofre; (iii) um grupo heterocíclico tricíclico fundido formado pela condensação de [1] um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, [2] anel benzeno, e [3] um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecioandos do átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre ou anel benzeno, tal como furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, fiirazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, l,3,4tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisotiazolila, 1H-benztriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, α-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantredinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2-b]piridazinila, pirazol[l,5- ajpiridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5a]piridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5- a]piridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo [4,3 -ajpiridila, 1,2,4-triazolo [4,3-b]piridazinila, etc.]; um grupo heterocíclico-óxi formado pela condensação de cada um dos grupos heterocíclicos acima (i), (ii) e (iii) com grupo óxi; um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, grupo heterocíclico de 4 ou 7 membros não aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, tal como oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, etc.); um grupo aralquila C7-i4 (por exemplo, um grupo C6-io arilalquila Ci-4, tal como benzila, fenetila, 1-feniletila, 1-fenilpropila, 2-fenilpropila, 3-fenilpropila, α-naftilmetila, a-naftiletila, β-naftilmetila, β-naftiletila, etc.); grupo amino; um grupo amino N-mono-substituído [por exemplo, um grupo N-(alquila Q-ô) amino, tal como metilamino, etilamino, alilamino, cicloexilamino, fenilamino, um grupo N-(alquenila C2~6) amino, um grupo N-(cicloalquila C3-7) amino, um grupo N-(arila C6-io) amino, etc.]; um grupo amino Ν,Ν-dissubstituído [por exemplo, um grupo amino substituído por dois substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-e, um grupo cicloalquenila C3-7 e um grupo arila Cô-io, tal como dimetilamino, dietilamino, dibutilamino, dialilamino, N-metil-N-fenilamino, etc.]; gmpo amidino; um grupo acila (por exemplo, formila, um grupo alcanoíla C2-8, tal como acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla, ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, cicloexanocarbonila, crotonila, 2-cicloexenocarbonila, benzoíla, nicotinoíla, etc.; um grupo alquenoíla C3-8; um grupo cicloalquila C3-7 carbonila; um grupo cicloalquenil C3-7 carbonila; um grupo arila Q-io carbonila; um grupo heterocíclico-carbonila formado pela ligação de um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre cfom grupo carbonila, etc.); grupo carbamoíla; um grupo carbamoíla mono-substituído [por exemplo, um grupo N-(alquila Cre) carbamoíla, tal como metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, cicloexilcarbamoíla, fenilcarbamoíla, etc.]; um grupo N-(alquenila C2~e) carbamoíla; um grupo N-(icloalquila C3-7) carbamoíla; um grupo N-(arila C6-io) carbamoíla; etc.]; um grupo carbamoíla Ν,Ν-dissubstituído [por exemplo, um grupo carbamoíla substituído por dois substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-e, um grupo cicloalquila C3-7 e um gmpo arila C6-io, tal como dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, dibutilcarbamoíla, diallilcarbamoíla, N-metil-N-fenilcarbamoíla, etc.]; gmpo sulfamoíla, um gmpo sulfamoíla N-mono-substituído [por exemplo um gmpo N-(alquila C\-e) sulfamoíla, tal como metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, cicloexilsulfamoíla, fenilsulfamoíla, etc.; um gmpo N-(alquenila C2-6) sulfamoíla; um gmpo N-(cicloalquila C3-7) sulfamoíla; um gmpo N-(arila C6-io) sulfamoíla; etc.], um gmpo sulfamoíla Ν,Ν-dissubstituído [por exemplo, gmpo sulfamoíla substituído por dois substituintes selecionados de um gmpo alquila Ci-6, um gmpo alquenila C2-6, um gmpo cicloalquila C3-7 e um gmpo arila C6-i0, tal como dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, dibutilsulfamoíla, diallilsulfamoíla, N-metil-N-fenilsulfamoíla, etc.]; grupo carboxila; um grupo alcóxi Cr6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, etc.); grupo hidroxila; um grupo alcóxi (Ci-6) inferior (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.); um grupo alquenilóxi (C2-io) inferior (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3-hexenilóxi, etc.) um grupo cicloalquilóxi C3-7 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, etc.); im grupo arilóxi Cô-io (por exemplo, fenóxi, naftilóxi, etc.); um grupo aralquilóxi C7-14 (por exemplo, um grupo arila C6-10-alquilóxi Ci-4, tal como fenilalquilóxi C1-4, naftil-alquilóxi C]-4, etc.); grupo mercapto; um grupo alquiltio (Q-ô) inferior (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, etc.), um grupo aralquiltio C7-14 (por exemplo, um grupo arila Cô-io-alquiltio C1-4, tal como fenil-alquiltio C1-4, naftil-alquiltio C1-4, etc.); um grupo ariltio C6-io (por exemplo, feniltio, naftiltio, etc.), um grupo alquil sulfinila (Ci-6) inferior (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, terc-butilsulfinila, pentilsulfinila, isopentilsulfinila, neopentilsulfinila, hexilsulfinila, etc.); um grupo aralquila C7-14 sulfinila (por exemplo, um grupo arila C6-io-alquila C1-4 sulfinila, tal como fenil-alquila C1-4 sulfinila, naftil-alquila C1-4 sulfinila, etc.); um grupo arila C6-i0 sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, naftilsulfinila, etc.); um grupo alquila (Ci-ô) sulfonila inferior (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila, isopentilsulfonila, neopentilsulfonila, hexilsulfonila, etc.), um grupo aralquila C7-i4 sulfonila (por exemplo, um grupo arila Cô-io alquila C1-4 sulfonila, tal como fenil- alquila C1-4 sulfonila, naftil-alquila C1-4 sulfonila, etc.), um grupo arila Cô-io sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila, naftilsulfonila, etc.); grupo sulfo; grupo ciano; grupo azido; um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.); grupo nitro; grupo nitroso; um grupo fosfono opcionalmente esterificado [por exemplo, grupo fosfono, um grupo (alcóxi C1-6 )fosforila, tal como etoxifosforila, um grupo di-(alcóxi C1-6 )fosforila, tal como dietoxifosforila, etc.]; um grupo alquila (Q-ô) inferior substituído por um grupo fosfono opcionalmente esterificado (por exemplo, um grupo fosfono-alquila Ci-6, um grupo alcóxi Q-ô fosforilalquila C1-6, um grupo di-(alcóxi Ci-6)fosforil-alquila Ci-6, tal como dietoxifosforilmetila, etc.); um grupo haloalquila Q-ô (por exemplo, um grupo alquila Ci-6 substituído por 1 a 4 halogênios, tais como trifluorometila, etc.); um grupo haloalcóxi Ci-6 (por exemplo, um grupo alcóxi Ci-ô substituído por 1 a 4 halogênios, tais como trifluorometóxi, etc.) e outros.
Entre os substituintes acima, quando grupo hidroxila é localizado adjacente a um grupo alcóxi (C1-0) inferior, estes podem formar grupos de alquileno C1-6 dióxi, tais como metilenodióxi, etilenodióxi ou similar. O grupo arila C6-i0 acima, o grupo arila C6-i0 como um substituinte do grupo heterocíclico aromático e o grupo amino N-mono-substituído grupo amino, o grupo arila Cô-io como um substituinte do grupo amino N,N-di-substituído, o grupo arila Cô-io como um substituinte do grupo carbamoíla N-mono-substituído, o grupo arila Cô-io como um substituinte do grupo carbamoíla N,N-di-substituído, o arila Cô-io como um substituinte do grupo sulfamoíla N-mono-substituído, o grupo arila C6-io como um substituinte do grupo sulfamoíla Ν,Ν-dissubstituído, o grupo arila Cô-io como um substituinte do grupo arilóxi Cô-io, o grupo arila Cô-io do grupo aralquilóxi C7-14, o grupo arila Cô-io dos grupos aralquiltio C7-14, o grupo arila Cô-io dos grupos ariltio Cô-io» o grupo arila Cô-io dos grupos aralquila C7-i4 sulfinila, o grupo arila C6-io do gmpo arila Cô-io sulfinila, o grupo arila Cô-io dos grupos aralquila C7-i4 sulfonila groups e o grupo arila C6-io no grupo arila C6-io sulfonila ainda pode ser substituído por 1 a 3 substituintes. Os exemplos do dito substituinte incluem um grupo alquila (Cr6) inferior, grupo amino, um grupo N-(alquila Ci-6) amino, um grupo N,N-di-(alquila Cr6) amino, grupo amidino, grupo carbamoíla, um grupo N-(alquila Q-e) carbamoíla, um grupo N,N-di-(alquila Cr6) carbamoíla, grupo sulfamoíla, um grupo N-(alquila Cr6) sulfamoíla, um grupo N,N-di-(alquila Ci-6) sulfamoíla, grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila (C2-7) inferior, grupo hidroxila, um grupo alcóxi (Q-ô) inferior, grupo mercapto, um grupo alquiltio (Q-ô) inferior, grupo sulfo, grupo ciano, grupo azido, um átomo de halogênio, grupo nitro, grupo nitroso, um grupo fosfono opcionalmente substituído [por exemplo, grupo fosfono, um grupo alcóxi C1-6 fosforila, um grupo di-(alcóxi Ci-6)fosforila, etc.], um grupo alquila (Ci-6) inferior substituído por um grupo fosfono opcionalmente esterificado [por exemplo, um grupo fosfono-alquila Ci-6, um grupo alcóxi C1-6 fosforil alquila Ci-6j um grupo di-(alcóxi Ci-6)fosforil-alquila Ci-6, tal como dietoxifosforilmetila, etc.] e outros.
Entre os substituintes acima, quando o grupo hidroxila é localizado adjacente a um grupo alcóxi (Crô) inferior, estes podem formar um grupo alquileno cl-6 dióxi, tal como metilenodióxi, etilenodióxi ou similar. O número dos substituintes do anel de 5 a 7 membros é de 1 a 3, preferivelmente de 1 a 2 e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes e presentes em quaisquer posições possíveis do anel. O Q da fórmula (II) é C, CR5 ou N. R5 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciande um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - é -CO-, -CS-, -SO- ou -S02-, e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R ou Z incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Os exemplos de halogênio e um grupo tiol opcionalmente substituído de R5 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao substituinte acima do anel de 5 a 7 membros do anel A. X1 nas fórmulas (I) e (II) é CR1, C^R2, N ou NR13. R1 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z1- Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, halogênio e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R1 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A. 'j R é H, ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, e exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente Λ # substituído de R inclui o mesmo grupo como aquele exemplificado com respeito ao substituinte do anel de 5 a 7 membros do anel A. ■t -5 R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z1- Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A. R1 da fórmula (III) é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - é -CO-, -CS-, -SO- ou -SO2- e Z2 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído).
No R1 da fórmula (III), o exemplo preferido do grupo da fórmula -Z^Z2,: é um grupo da fórmula: -CONR20(CR21R22R23) em que R20 é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído e R21, R22 e R23 são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R e R podem ser combinados para formar um anel.
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído de R , R , R , R e R , um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R1, R21, R22 e R23 e um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído e halogênio de R1 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A da fórmulas (I) e (II).
Preferivelmente, pelo menos um de R , R e R é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído, ou um grupo fenila opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel heterocíclico opcionalmente substituído.
Os exemplos do “grupo heterocíclico fundido” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído” e o “grupo fenila fundido” do “grupo fenila opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel heterocíclico opcionalmente substituído” de R21, R22 e R23 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao grupo heterocíclico fundido aromático como os substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Os exemplos destes substituintes incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A da fórmulas (I) e (II). O anel formado em combinação com R20 e R21 é preferivelmente um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, mais preferivelmente um anel opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído. Tais anéis incluem os mesmos anéis como aqueles exemplificados com respeito aos “anel de 5 a 7 membros” de “um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” no anel A da fórmulas (I) e (II).
Estes anéis podem ter de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (1) halogênio, (2) hidrogênio, (3) um fenóxi que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Cj-6, alcóxi Ci-6, acila Ci-6 (por exemplo, formila, alcanoíla C2-6, etc.), ciano, amino, mono-alquila Ci-6 amino, di-alquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Q-e sulfinila, alquila Q-e sulfonila, alcóxi C]-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla e N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla, (4) alcóxi Ci-6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, acila Ci-6, ciano, amino, mono-alquila Ci-6 amino, di-alquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila C]-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla, N,N-di-alquila C]-6 carbamoíla e fenila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Q-6, alcóxi Q-6, acila Cj-6, ciano, halogênio alquila Ci-6 (por exemplo, trifluorometila, etc.), amino, mono-alquila Ci-6 amino, di-alquila Ci-6 amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Q-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Ci-6 carbamoíla e N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla, e (5) um grupo de hidrocarboneto Q-s (por exemplo, alquila Ci-8, cicloalquila C3-7, alquenila C2s, alquinila C2-8, cicloalquenila C3-7, etc.) que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Q-6, alcóxi Q-6, acila C1-6, ciano, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila Ci-6amino, alquila Ci-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Q-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila Q-6-carbamoíla, N,N-di-alquila C1-6 carbamoíla e fenila que pode ser substituído por 1 a 3 sunstitutents selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Q-6, alcóxi Cj-6, acila Ci-6, ciano, halogênio alquila C1-6 (por exemplo, trifluorometila, etc.), amino, mono-alquila Q-6 amino, di-alquila Q-6 amino, alquila C\-6 sulfanila, alquila Ci-6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-alquila C\-6 carbamoíla e N,N-di-alquila Ci-6 carbamoíla.
Os exemplos específicos destes substituintes incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A da fórmulas (I) e (II). O Rla da fórmula (Illa) é (1) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou (2) um grupo da fórmula: -Zla-Z2a (em que -Zla-é -CO-, -CS-, -SO- ou -SO2- e Z2a é (i) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, (ii) -NR21a (CR2la, R22a, R23a) (em que (a) R20a é H ou um grupo de Λ 1 hidrocarboneto opcionalmente substituído e R , é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído ou um grupo arila Cô-io opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel heterocíclico opcionalmente substituído e R22a e R23a são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou R22a e R23a podem ser combinados para formar um anel, ou (b) R20a é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; e R21a, R22a e R23a são os mesmos ou diferentes e são um grupo hidrocarboneto alifático Ci-8 opcionalmente substituído, contanto que a soma total do número de átomos de carbono é 7 ou mais), (iii) -NR20aR25a (em que R20a é como definido acima e R25a é um arilalquila Cô-io-alquila C2-4 opcionalmente substituído, arilóxi C6-io-alquila C2-4, arila Ce-ιο amino-alquila C2-4, aralquila C7-14 amino-alquila C2-4, anel heterocíclico-alquila C2-4 ou grupo heterocíclico), (iv) um grupo amino cíclico de 5 a 7 membros substituído, ou (v) -OR24a (em que R24a é (a) um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, (b) um grupo de hidrocarboneto alicíclico C3-7 opcionalmente substituído, (c) um grupo de hidrocarboneto alifático C7-24 opcionalmente substituído, ou (d) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído)).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído de R20a, R22a e R23a e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de Rla, Z2a, R21a, R22a e R23a incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A das fórmulas (I) e (II).
Os exemplos do “grupo heterocíclico fundido” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído” e o “grupo fenila fundido” de “um grupo fenila opcionalmente substituído que pode ser fundido com um anel O 1 Ο Ο Λ ^ _ heterocíclico opcionalmente substituído” de R , R e R incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos grupo heterocíclico fundido aromático como os substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Os exemplos do anel formado em combinação com R20a e R21a e os substituintes deste incluem os mesmos anéis e substituintes como aqueles exemplificados com respeito ao anel formado em combinação com R20 e R21 e os substituintes deste.
Os exemplos do “grupo de hidrocarboneto alifático Q-s opcionalmente substituído” de R20a incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito ao grupo de hidrocarboneto alifático como os substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Os exemplos do “grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído”, o grupo de hidrocarboneto C3-7 alicíclico aromático opcionalmente substituído” e o “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” de R24a incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A respectivamente.
Os exemplos do “grupo de hidrocarboneto alifático C7-24” do “grupo de hidrocarboneto alifático C7-24 opcionalmente substituído” em R24a incluem, por exemplo, alquila C7-24, alquenila C7-24, alquimia C7-24, alcadienila C7-24, alcadiinila C7-24, tal como heptila, octila, 1-heptenila, 1-octenila, 1-heptinila, 1-octinila, etc.
Os exemplos dos substituintes do grupo de hidrocarboneto alifático C7-24 opcionalmente substituído” em R24a incluem os mesmos substituintes como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do grupo de hidrocarboneto como os substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Na fórmula (Illa), Rla é preferivelmente (1) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, ou (2) um grupo da fórmula: -CO-Z2c (em que Z2c é (i) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 héteroatomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, (ii) -NR20c (CR21cR22cR23c (em que (a) R20c é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído selecionado do grupo de hidrocarboneto alifático saturado Cr8, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-8, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-10, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado C3-7-alifático saturado ou insaturado Cr8, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado Cg-io-alquila C1-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado Csno-alquenila C2-4, grupo arila Có-io e grupo aralquila C7-i4; e R21c é 1) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que pode ser fundido com um anel benzeno opcionalmente substituído, ou 2) um grupo arila Cô-io opcionalmente substituído (por exemplo, grupo fenila, etc.) que pode ser fundido com o anel heterocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre; e R22c e R23c são os mesmos ou diferentes e são um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído selecionados do grupo de hidrocarboneto alifático saturado Ci-8, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-s, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-10, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado C3-7-alifático saturado ou insaturado Ci-g grupo de hidrocarboneto, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-i0-alquila C1-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-i0-alquenila C2-4, grupo arila C6-io e grupo aralquila C7-14, ou um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre ou R22c e R23c, podem ser combinados para formar um anel de carbono C3-7, ou (b) R20c é H ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído selecionado de grupo de hidrocarboneto alifático saturado Cj-g, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-g, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-i0, grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado Q-g alicíclico saturado ou insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-i0-alquila C1-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquenila C2-4, grupo arila C6-10 e grupo aralquila C7-14 e R21c, R22c e R23c são os mesmos ou diferentes e são um grupo hidrocarboneto alifático Q-g opcionalmente substituído, contanto que a soma total do número de átomos de carbono seja 7 ou mais), (iii) -NR20cR25c (em que R20c é como definido acima e R25c é um arila C6-i0-alquila C2-4 opcionalmente substituído, arilóxi Có-io-alquila C2-4, arila C6-io amino-alquila C2-4, aralquila C7-i4 amino-alquila C2-4, anel heterocíclico de 5 a 7 membros (tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre)-alquila C2-4 ou grupo heterocíclico de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), (iv) um grupo amino cíclico de 5 a 7 membros substituído (por exemplo, piperidino, piperadino, morfolino, tiomorfolino, etc.) ou (v) -OR24c (em que R24c é (a) um grupo aralquila C7-i4 opcionalmente substituído, (b) um grupo de hidrocarboneto alicíclico C3-7 opcionalmente substituído, (c) um grupo de hidrocarboneto alifático C7-24 opcionalmente substituído, ou (d) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre; em que os ditos substituintes para Rla, Z2c, R20c, R21c, R22c, R23c, R24c e R25c são de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de 1) alquila Ci-6, 2) alquenila C2-6, 3) alquinila C2-6, 4) cicloalquila C3-7, 5) arila C6-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-6, amino, N-(alquila Ci- 6)amino, N,N-di-(alquila Ci-6)amino, amidino, carbamoíla, N-(alquila Ci-6)carbamoíla, N,N-di-(alquila Ci-6)carbamoíla, sulfamoíla, N-(alquila Ci-6)sulfamoíla, N,Ndi-(alquila Cj-ô)sulfamoíla, carboxila, alcóxi C2-7 carbonila, hidroxila, alcóxi Ci-6, mercapto, alquiltio Ci-6, sulfo, ciano, azido, halogênio, nitro, nitroso, fosfono, alcóxi Ci-6 fosforila, di-(alcóxi Ci-6 )fosforila e alquila Ci~6 substituído por fosfono, alcóxi Ci-6 fosforila e di(alcóxi Ci-6)fosforila (a seguir, o grupo de 5) é referido como o grupo “C” ), 6) grupo heterocíclico aromático selecionados de (a) grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, (b) grupo heterocíclico bicíclico fundido formado pela condensação de um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre com anel benzeno ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre e (c) grupo heterocíclico tricíclico fundido formado pela condensação de [1] um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, [2] anel benzeno, e [3] um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre ou anel benzeno, 7) grupo heterocíclico-óxi formado pela condensação de cada um dos grupos heterocíclicos aromáticos acima (a), (b) e (c) com grupo óxi, 8) grupo heterocíclico de 4 ou 7 membros não aromático tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, 9) grupo aralquila C7-i4 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 10) grupo amino, 11) amino N-mono-substituído selecionados de N-(alquila Ci-6)amino, N-(alquenila C2-6)amino, N-(cicloalquila C3-7) amino e N-(arila C6-io) amino que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C” 12) amino substituído por dois substituintes selecionados de alquila Ci-6, alquenila C2-6, cicloalquenila C3-7 e arila Ce-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 13) amidino, 14) acila selecionado de alcanoíla C2-8, alquenoíla C3-8, cicloalquila C3-7 carbonila, cicloalquenila C3-7 carbonila, arila Cô-io carbonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, e heterocíclico-carbonila formado pela ligação de um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre com carbonila, 15) carbamoíla, 16) grupo carbamoíla mono-substituído selecionado de N-(alquila Ci-6)carbamoíla, N-(alquenila C2-6)carbamoíla, N-(cicloalquila C3-7)carbamoíla e N-(arila C6-io)carbamoíla que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 17) carbamoíla substituído por dois substituintes selecionados de alquila C1-6, alquenila C2~6, cicloalquila C3-7 e arila C6-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”. 18) sulfamoíla, 19) sulfamoíla N-mono-substituído selecionado de N-(alquila Ci-6)sulfamoíla, N-(alquenila C2-6)sulfamoíla, N-(cicloalquila C3-7)sulfamoíla e N-(arila C6-io)sulfamoíla que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 20) sulfamoíla substituído por dois substituintes selecionados de alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-7 e arila C6-i0 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 21) carboxila, 22) alcóxi C1-6 carbonila, 23) hidroxila, 24) alcóxi C1-6, 25) alquenilóxi C2~w, 26) cicloalquilóxi C3-7, 27) arilóxi Cô-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 28) aralquilóxi C7-i4 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo 29) mercapto, 30) alquiltio Ci-6, 31) aralquiltio C7-14 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 32) ariltio C6-io que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 33) alquila Ci-6 sulfinila, 34) aralquil C7-14 sulfinila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 35) arila C6-io sulfinila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 36) alquila Ci-6 sulfonila, 38) aralquila C7-14 sulfonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 39) arila C6-io sulfonila que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “C”, 40) sulfo, 41) ciano, 42) azido, 43) halogênio, 44) nitro, 45) nitroso, 46) fosfono, 47) alcóxi Ci-6 fosforila 48) di-alcóxi C[-6 fosforila, 49) alquila Ci-6 substituído por fosfono, alcóxi Ci-6 fosforila ou di-(alcóxi Ci-6 )fosforila 50) alquila Ci-6 substituído por 1 a 4 átomos halogênios 51) alcóxi Ci-6 substituído por 1 a 4 átomos halogênios e 52) alquileno Ci-6 dióxi (a seguir, o grupo do 1) a 52) acima é referido como o grupo “B” ).
Os exemplos específicos destes substituintes incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Como Rla da fórmula (Illa), o mais preferido é o grupo representado pela fórmula: CONR20c(CR21cR22cR23c) (em que R20c, R21c, R22c e R23c são como definidos acima).
Além disso, mais preferivelmente, Rla é (1) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre (por exemplo, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, etc.) que é substituído pelo grupo alquila Ci-4-grupo aralquila C7-14 (por exemplo, l-etil-l-(4-metilfenil)propila, etc.), ou (2) um grupo representado pela fórmula: -CO-Z2c (em que Z2c' é (i) -NR21c' (CR21c'R22cR23c' (em que (a) R20c’ é H ou alquila Cr6; R21c é um grupo arila C6-io ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, cada um dos quais pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-6, halogênio alquila Ci~6, hidróxi-Cr6 alquila, alcóxi Ci-6, carboxila, alcóxi Ci-6 carbonila, alquila Ci-6-carbonilóxi, alquila Q-ô carbonilóxi-Cre alquila, carbóxi-alcóxi Ci-6, alcóxi Cj-6 carbonil-C1-6 alquila, alcóxi C1-6 carbonilalcóxi Ci-6, alcóxi Ci-6 carbonil-alcóxi C1-6-alquila Ci-6, carbonila, alquila Ci-6 carbonila, amino, mono- ou di- alquila Cr 6 amino, fenila (o dito fenila pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-6 e halogênio alquila Ci-ô) e grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre; ΛΛ f ΑΛ | R e R são os mesmos ou diferentes e são grupo alquila Ci-6, grupo cicloalquila C5-7, grupo fenila (o dito grupo fenila pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila Ci-6, halogênio alquila Q-6 e alcóxi Cr 6 ), grupo alcóxi Ci-6 carbonil-alquila Ci-6 ou grupo alquila Ci-6 carbonil-alquenila C2-6 ou R22c e R23c podem ser combinados um ao outro para formar um anel de carbono C3-7; ou (b) R20c e R21c são combinados um com o outro para formar um anel de 5 a 7 membros e o dito anel pode ser substituído por alcóxi Ci-6 ou aralquila C7-i4 e R22c e R23c são o grupo alquila Ci-ô), (ii) -NR20cR25c (em que R20c é H ou grupo alquila Ci-ô; R25c é grupo arila C6-io alquila C2-4, grnpo arilóxi C6-io alquila C2-4, grupo arila Có-io amino-alquila C2-4, grupo aralquila C7-i4 amino-alquila C2-4, anel heterocíclico de 5 a 7 membros-grupo alquila C2-4 ou grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, cada um dos quais pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila Ci-6, arila Cô-io, alcóxi Ci-6, amino, mono- ou di- alquila Ci-6 amino, amino cíclico de 5 a 7 membros, hidróxi, oxo, alcóxi Ci-6 carbonila e ciano) ou (iii) um grupo amino cíclico de 5 a 7 membros que é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila Q-e, alquenila C2-6, alcóxi Ci-6-alquila Ci-6, cicloalquila C5-7, arila C6-io (o dito arila pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-6, halogênio alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6 ), grupo aralquila C7-i4 (o dito aralquila pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila Ci-6, halogênio alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6 ), hidróxi, hidróxi-alquila Cr 6, arilóxi Cô-io (o dito arilóxi pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados de halogênio, alquila Q-6, halogênio alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6), aralquilóxi C7-i4, arila C6-io carbonila, carboxila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, arila C6-io carbamoíla, amino, arila Cô-io carbomlamino, alquila Ci-6 carbomlamino, alcóxi Ci-6 carbonila, ariltio Cô-io, arila Cô-io sulfonila, ciano, oxo e grupo heterocíclico de 5 a 7 membros.)· R3 da fórmulas (II), (III) e (Illa) é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente •j substituído de R incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A. 'y R é preferivelmente H, um grupo alquila Ci-6 ou um grupo o aralquila C7-i4, e mais preferivelmente R é H. Y nas fórmulas (I), (II), (III) e (Illa) é C, CR4 ou N. R4 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z1- Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e halogênio de R4 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A. Y é preferivelmente CH.
Q R da fórmulas (III) e (IHa) é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Zl-Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, átomo de halogênio e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R8 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Q R é preferivelmente H, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquiltio C\s ou um grupo alcóxi Ci-6 que pode ser substituído por um grupo Q hidroxila, e mais preferivelmente R é H ou um grupo alquila Q-6.
Ar nas fórmulas (I), (II), (III) e (IHa) é um grupo cíclico opcionalmente substituído.
Os exemplos do grupo cíclico opcionalmente substituído de Ar incluem um grupo de anel de hidrocarboneto aromático ou não aromático ou não aromático opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico aromático ou não aromático opcionalmente substituído e outros.
Os exemplos do grupo do anel de hidrocarboneto aromático e o grupo heterocíclico de Ar incluem o mesmo grupo de hidrocarboneto aromático e grupo heterocíclico como exemplificado com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Os exemplos do grupo do anel de hidrocarboneto não aromático incluem um grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, grupo cicloalquila, etc.), tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e outros; um grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, grupo cicloalquenila, grupo cicloalcadienila, etc.) tal como 1-ciclopentenila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 1-cicloexenila, 2-cicloexenila, 3-cicloexenila, 1-cicloeptenila, 2-cicloeptenila, 3-cicloeptenila, 2.4- cicloeptadienila, etc.; um grupo de hidrocarboneto bicíclico parcialmente saturado e fundido [preferivelmente, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-i0, etc. (incluindo aqueles onde o anel benzeno é combinado ao grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático de 5 ou 6 membros)] tal como 1-indenila, 2-indenila, 1-indanila, 2-indanila, 1.2.3.4- tetraidro-l-naftila, l,2,3,4-tetraidro-2-naftila, 1,2-diidro-l-naftila, 1,2-diidro-2-naftila, 1,4-diidro-l-naftila, l,4-diidro-2-naftila, 3,4-diidro-l-naftila, 3.4- diidro-2-naftila, etc.; e outros.
Os exemplos do substituinte de um grupo de anel aromático opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de Ar incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Ar é preferivelmente (1) um grupo arila Ce-io, (2) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, ou (3) um grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado C3-7, cada um dos quais pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B”.
Mais preferivelmente, Ar é um grupo arila CV10 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B”, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B” ou um grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado C3-7.
Além disso, mais preferivelmente, Ar é (1) um grupo arila C6- ίο (por exemplo, fenila, naftila, etc.) que pode ser substituído por 1 ou 2 substituirdes selecionados do grupo que consiste de átomo de halogênio, alquila Cre, alcóxi Ci-g, hidróxi, aralquilóxi C7-14 e mono- ou di-alquila C1-4 amino, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membro tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre (por exemplo, piridila, furila, tiazolila, tienila, etc.) que pode ser substituído por alquila C1-4 ou (3) um grupo cicloalquila C5-7 (por exemplo, cicloexila etc.) e mais preferivelmente, Ar é um grupo fenila opcionalmente halogenado. R9 e R10 da fórmulas (II), (III) e (Illa) são o mesmo ou diferente e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z!-Z2 (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima) ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um grupo oxo, grupo metileno ou um anel. O exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R9 e R10 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Um de R9 e R10 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B” e o outro é (1) um grupo de hidrocarboneto selecionados de grupo de hidrocarboneto alifático saturado Q-g, grupo de hidrocarboneto alifático insaturado C2-&, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado C3-7, grupo de hidrocarboneto alicíclico insaturado C3-7, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado e fundido C9-i0, grupo de hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado C3-7-alifático saturado ou insaturado Q-g, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquila Ci-4, grupo de hidrocarboneto bicíclico fundido parcialmente saturado C9-io-alquenila C2-4, grupo arila C6-io e grupo aralquila C7-i4, cada um dos quais pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “B” ou (2) um grupo heterocíclico aromático ou não aromático tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo “Έ” ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um anel de carbono C5-7.
Mais preferivelmente, um de R9 e R10 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-6 e o outro é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente halogenado, grupo arila C6-io, grupo aralquila C7-10 ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros ou R9 e R10 são um anel de carbono C5-7 formado pela combinação.
Os exemplos de R11 e R12 da fórmula (II) são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z''-Z2 (em que -Z1 - é -CS-, -SO- ou -S02-, e Z é como definido acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de 11 1 Λ t R e R incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A. R9 e R10 ouR11 e R12 podem ser combinados para formar um grupo oxo, grupo metileno ou um anel tal como um anel de carbono saturado ou insaturado C3-6 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 1-ciclopentenda, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 1-cicloexenila, 2-cicloexenila, 3-cicloexenila, etc.); ou R10 e R11 podem ser combinados para formar um anel tal como um anel de carbono saturado ou insaturado C3-6 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 1-ciclopentenila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 1-cicloexenila, 2-cicloexenila, 3-cicloexenila, etc.). é uma ligação simples ou uma ligação dupla. Z na fórmula (I) é CR5, CR5R6, N ou NR7 e CR5 é como definido acima. R6 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z - e Z são como definidos acima)).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R6 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A. —t R é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo 1 q heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: -Z -Z (em que -Z1- e Z2 são como definidos acima)).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A. R5, R6 e R7 podem ser os mesmos ou diferentes. R5 é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo sulfonila opcionalmente substituído ou um grupo sulfinila opcionalmente substituído.
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um grupo sulfonila e um grupo sulfinila opcionalmente substituído de R incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A.
R e Z podem ser combinados para formar um anel B O anel B na fórmula (I) é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído e os exemplos deste incluem o mesmo grupo como aquele exemplificado com respeito ao anel de 5 a 7 membros do anel A. Ο X2 da fórmula (I) é N ou NR3 e R3 são como definidos acima. Ο X3 da fórmula (III) e (IHa) é uma ligação, átomo de oxigênio, um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, N, NR7 ou um grupo de hidrocarboneto C1-2 bivalente opcionalmente substituído. R7' é H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula -Z1 - Z2 (em que -Z1 - é -CS-, -SO- ou -SO2- e Z2 é como definido acima)).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído de R7 incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto C1-2 bivalente opcionalmente substituído incluem -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH- e outros que podem ser substituídos por um ou dois substituintes selecionados daqueles exemplificados com respeito aos substituintes do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Na fórmula (Illa), X é preferivelmente CH2.
Os compostos preferidos da fórmula (I) incluem não apenas os compostos da fórmula (Illa) mas também os outros compostos em que -Z1- é -CO- e Z é um grupo hidroxila opcionalmente substituído (por exemplo, hidróxi, alcóxi Ci-6, etc.) ou grupo amino que é substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído ou um grupo fenila condensado opcionalmente substituído (por exemplo, fenilamino, 3,5dimetoxifenilamino, 3-bifenililamino, 2,3-diidro-lH-inden-5-il-amino, quinolin-6-il-amino, etc.).
Na fórmula (II), (1) quando o anel A é um anel de 6 membros e Q é C ou CR5, X1 é C-Z'-Z2, C(-Z1-Z2)R2 ou N-Z1- Z2, e tanto R9 quanto R10 não são H, ou R9 e R10 não são combinados para formar um grupo oxo, ou R10 e R11 não são combinados para formar um anel de 5 membros; (2) quando o anel A é um anel de 6 membros e Q é N, X1 é C-Z1- Z2, C(-Z1-Z2)R2 ou Ν-Ζ'-Ζ2 e R9 e R10 não são combinados para formar um grupo oxo; (3) quando o anel A é um anel de 5 membros e Q é C ou CR5, X1 é C-Z*-Z2, C(-Zl-Z2)R2 ou N-Z!-Z2 e Z2 é um grupo amino opcionalmente substituído; e (4) quando o anel A é um anel de 5 membros e Q é N, pelo menos um de R9 e R10 é CHR15R16 (em que R15 e R16 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula: Z - Z (em que -Z - e Z são como definidos acima).
Os exemplos de um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, um átomo de halogênio e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído incluem os mesmos grupos como aqueles exemplificados com respeito aos substituintes acima do anel de 5 a 7 membros do anel A.
Nas fórmulas (II) e (III), preferivelmente, R1 é um grupo da fórmula: Z1 é -CO- e Z2 é um grupo hidroxila opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente substituído; Ar é um grupo de anel aromático opcionalmente substituído e tanto R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são grupos alquila Ci-6 ou R9 e R10 são combinados para formar um anel tal como um anel saturado ou insaturado C3-6 como descrito acima. •j Na fórmula (III), preferivelmente, R é H. Mais i f 12 preferivelmente, na fórmula (III), R é um grupo da fórmula: -Z - Z (em que -Z - é -CO-, -CS-, -SO- ou -S02- e Z é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, ou um grupo amino opcionalmente substituído); R é H; Ar é um grupo de anel aromático opcionalmente substituído; X3 é CRnR12 (em que R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e são H, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo tiol opcionalmente substituído, gmpo ciano, um átomo de halogênio, um gmpo heterocíclico opcionalmente substituído ou um gmpo da fórmula: -7)-7} (em que -Zl- e Z2 são como definidos acima), ou R e R podem ser combinados para formar um gmpo oxo, gmpo metileno ou um anel tal como um anel saturado ou insaturado C3-6 como descrito acima) e R9 e R10 são os mesmos ou diferentes e são um gmpo alquila Ci-6 ou R9 e R10 podem ser combinados para formar um anel, tal como um anel saturado ou insaturado C3-6 como descrito acima.
Como um sal do composto da fórmula (I), (II), (III) ou (Illa) (a seguir, referido algumas vezes como o Composto (I), (II), (III) ou (Illa)), um sal farmaceuticamente aceitável é preferido. Os exemplos deste incluem um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base inorgânica, um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com um aminoácido básico ou ácido, ou similar. Os exemplos preferidos de um sal com uma base inorgânica incluem um sal de metal alcalino, tal como sal de sódio, sal de potássio, ou similar; um sal de metal alcalino terroso, tal como sal de cálcio, sal de magnésio, ou similar; e sal de alumínio; sal de amônio ou similar. Os exemplos preferidos e um sal com uma base orgânica incluem um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicicloexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, ou similar. Os exemplos preferidos de um sal com um ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácdo fosfórico ou similar. Os exemplos preferidos de um sal com um ácido orgânico incluem um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou similar. Os exemplos preferidos of um sal com um aminoácido básico incluem um sal com arginina, lisina, omitina ou similar. Os exemplos preferidos de um sal com um ainoácido ácido inluem um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico ou similar. O composto (I), (II), (III) ou (Illa) pode estar na forma de uma pró-droga deste. A pró-droga do Composto (I), (II), (III) ou (Illa) refere-se ao composto que é convertido no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similar sob condição fisiológica no corpo vivo, isto é, (i) um composto que é convertido no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) por uma oxidação enzimática, redução, hidrólise ou similar, e (ii) um composto que é convertido no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) pela hidrólise com ácido gástrico ou similar. Os exemplos de uma pró-droga do Composto (I), (II), (III) ou (Illa) a serem usados incluem um composto ou seu sal em que o grupo hidroxila no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido em borato (por exemplo, um composto ou seu sal em que o grupo hidroxila no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) é convertido em acetilóxi, palmitoilóxi, propanoilóxi, pivaloilóxi, sucinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi, dimetilaminometilcarbonilóxi, etc.), um composto ou seu sal em que o grupo carboxila no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto ou seu sal em que o grupo carboxila no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) seja submetido à esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboxioximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metila, esterificação de cicloexiloxicarbonila ou conversão na metilamida, etc.), ou similar. Estes pró-drogas podem ser produzidos de acordo com um método conhecido por si ou seu método modificado.
Além disso, uma pró-droga do Composto (I), (II), (ΠΙ) ou (Illa) pode ser um composto ou seu sal que é convertido no Composto (I), (II), (III) ou (Illa) sob condições fisiológicas com odescrito em “Development of Medicamentos”, Volume 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; páginas 163 a 198. O composto (I), (II), (III) ou (Illa) pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I, ou similar) ou similar.
Quando o composto obtido pela presente invenção ou um sal deste tem uma ligação dupla em sua molécula e uma configuração estérica de Z ou E existirem, cada um dos estereoisômeros e uma mistura destes estarão incluídos na presente invenção.
Quando uma configiração estérica existir devido a um carbono assimétrico na molécula do composto obtido pela presente invenção ou um sal deste, cada um destes e uma mistura destes estarão incluídos na presente invenção. A seguir, a produção do composto da presente invenção será ilustrada.
Um processo para preparar o Composto (II), Composto (III) e Composto (Illa) da presente invenção será mostrado nos seguintes esquemas de 1 a 13.
Um composto em que QéNeYéCou CR4 no Composto (II) pode ser preparado de acordo com os Esquemas de 1 a 3.
Um composto em que QéCeYéCou CR4 no Composto (II) pode ser preparado de acordo com o esquema 4.
Um composto em que QéNeYéNno Composto (II) pode ser preparado de acordo com o esquema 5.
Um composto em que Y é C ou CR4 no Composto (III) e Composto (Illa) pode ser preparado pelo esquema 6.
Um composto em que Y é N no Composto (III) e Composto (Illa) pode ser preparado pelo esquema 7.
Um composto em que QéCeYéNno Composto (II) pode ser preparado pelo esquema 13. ESQUEMA 1 em que A-l é o mesmo que A e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa A, o Composto (II-1) é preparado pela reação de ciclização do Composto (IV-1) e o Composto (X) comum ácido ou uma base. Os exemplos do ácido usados nesta reação incluem: ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico; e ácidos de Lewis, tais como, cloreto de zinco (II), cloreto de estanho (IV), cloreto de alumínio e outros.
Os exemplos da base incluem sais de metal alcalino, tais como, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de potássio; aminas, tais como, piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos, tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio.
Uma quantidade destes ácidos ou bases a serem usados, é preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (IV-1).
Os exemplos de um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, tetraidroíurano, dimetoxietano, dioxano e éter dietílico; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida; álcool, tal como, etanol, propanol, tert-butanol e metoxietanol; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 200° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 150° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 60 horas. O composto assim obtido (II-1) pode ser isolado e purificado pelos métodos de separação e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. O Composto (IV-1) usado neste pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método descrito em Bilestein, vol. 25, p. 2033. Além disso, o Composto (X) pode ser preparado, por exemplo, de acordo com Organometallics, vol. 11, p. 954.
Na etapa B, o Composto (ΙΙ-2) é preparado por uma reação de redução para o Composto (II-1).
Na presente reação, um método de hidrogenação catalítica que usa carbono de paládio, hidróxido de paládio ou similar, ou a redução que usa um agente de redução são realizados. Assim como o agente de redução, boroidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio e boroidreto de lítio são usados. Na presente reação, se necessário, quaisquer solventes podem ser usados já que eles não inibem a reação. Inter alia, álcoois (por exemplo álcool Ci-3 tais como, metanol etanol, propanol e outros) ou éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter dimetílico de etileno glicol, tetraidrofurano, dioxano, etc.) são preferíveis.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O composto assim obtido (II-2) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. Esquema 2 em que A-l é o mesmo que A e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa C, o Composto (V) é preparado por uma reação para ciclizar o Composto (IV-1) e o Composto (XI). A presente reação é realizada na presença de um ácido em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação ou sem um solvente de acordo com o método convencional.
Os exemplos do ácido incluem ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metano-sulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico; ácidos de Lewis, tais como, cloreto de zinco (II), cloreto de estanho (IV), cloreto de alumínio e outros.
Uma quantidade destes ácidos é preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (IV-1).
Os exemplos do solvente que não têm nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, tetraidrofurano, dioxano e éter dietílico; hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a 150° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 120° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O composto assim obtido (V) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa B, o Composto (II-3) pode ser preparado de acordo com a etapa B no esquema 1.
Esquema 3 em que Y’ é C ou CR4 e, L e L’ é um grupo de partida e, L é mais reativo do que L’ e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa D, o Composto (VI-1) é preparado a partir do Composto (IV-1). O presente método é realizado na presença de uma base em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação de acordo com o método convencional. Os exemplos específicos de grupos de partida LeL’ incluem átomo de halogênio, grupo sulfonilóxi, tais como, grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo metanossulfonilóxi e grupo trifluorometano-sulfonilóxi e, grupo acilóxi, tal como, grupo acetilóxi e grupo benzilóxi. O exemplo da base inclui sais de metal alcalino, tais como, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de potássio; aminas, tais como, piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos, tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio.
Uma quantidade destas bases a serem usadas, é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (IV).
Os exemplos do solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem: hidrocarboneto aromático, tal como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, tetraidrofurano, dioxano e éter dietílico; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50 a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 120° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 de cerca de 20 horas. O composto assim obtido (VI-1) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa E, o Composto (II-4) é preparado por uma reação de ciclização intramolecular do Composto (VI-1). O presente método é realizado na presença de um ácido ou uma base em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação de acordo com o método convencional. O exemplo específico de um grupo de partida L’ inclui átomo de halogênio, grupo p-toluenossulfonilóxi grupo metanossulfonilóxi e grupo trifluorometanossulfonilóxi.
Os exemplos do ácido incluem ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico; e ácidos de Lewis, tais como, cloreto de zinco (II), cloreto de estanho (IV), cloreto de alumínio e outros. Os exemplos da base incluem: sais de metal alcalino, tais como, carbonato de potássio; aminas, tais como, piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos, tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido e t-butóxido de sódio.
Uma quantidade destes ácidos ou bases, a ser usada é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (IV-1).
Os exemplos do solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, tetraidrofürano, dioxano e éter dietílico; hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 120° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O Composto (II-4) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. Esquema 4 em que A-2 é o mesmo que A e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa F, o Composto (VI-2) é preparado a partir do composto (IV-2) e do Composto (XII). O presente método é realizado na presença de uma base em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação de acordo com o método convencional.
Os exemplos da base incluem: sais de metal alcalino, tais como, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio; aminas, tais como, piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina e 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos, tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio.
Uma quantidade destas bases a serem usadas, é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (IV-2).
Os exemplos do solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como, tetraidrofurano; dioxano e éter dietílico; hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 200° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 150° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O composto (VI-2) assim obtido pode ser isolado e pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa G, o Composto (Π-5) é preparado por uma reação para reduzir o Composto (VI-2).
Na presente reação, um método de hidrogenação catalítica que usa carbono de paládio, hidróxido de paládio ou níquel de Raney ou, a redução que usa um agente de redução são realizados. Assim como o agente de redução, boroidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio e boroidreto de lítio são usados. Na presente reação, se necessário, quaisquer solventes podem ser usados já que eles não inibem a reação. Inter alia, álcoois (por exemplo, álcool Ci-3, tal como, metanol etanol, propanol e outros) ou éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter dimetílico de etileno glicol, tetraidrofiirano, dioxano etc.) são preferíveis.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a 20 horas. O Composto (II-5) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, ristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. Esquema 5 em que Ar1 é um anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, Ar é anel de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico aromático opcionalmente substituído e, A-3 é o mesmo que A e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa H, um grupo amino do Composto (IV-3) é convertido em um sal de diazônio e, ilida é reagida neste para a preparação do Composto (VIII-1). A diazotização no presente método é realizada na presença de um ácido em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação de acordo com o método convencional. Assim como o ácido, por exemplo, ácido acético e ácido clorídrico são usados. Assim como um agente de diazotização, nitrito de sódio, nitrito de alquila ou nitrosila sulfatada são usados.
Como o solvente, água, dioxano, tetraidrofurano e outros são usados.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 100° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O sal de diazônio assim obtido do Composto (IV-3) é reagido com ilida produzida a partir do Composto (XIII-1) para preparar o Composto (VIII-1). A presente etapa é realizada na presença de uma base em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação. Os exemplos da base incluem: sais de metal alcalino tais como, carbonato de potássio; aminas tais como piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina e l,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio.
Uma quantidade destas bases a serem usadas, é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes molares em relação ao Composto (XIII-1).
Os exemplos do solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como, tetraidrofurano, dioxano e éter dietílico; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclorometano; amidas tais como, Ν,Ν-dimetilformamida e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Visto que o composto assim obtido (VIII-1) é instável dependendo do tipo do composto, este é usado na etapa seguinte sem isolamento e purificação.
Na etapa I, a reação de redução do Composto (VIII-1) é realizada para preparar o Composto (IX-1). Na presente reação, um método de hidrogenação catalítica que usa oxido de platina, níquel de Raney, carbono de paládio ou hidróxido de paládio ou a redução que usa um agente de redução são usados. Assim como o agente de redução, boroidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio e boroidreto de lítio são usados. Na presente reação, se necessário, quaisquer solventes podem ser usados já que eles não inibem a reação. Inter alia, álcoois (por exemplo álcool Cr3, tal como, metanol etanol, propanol etc.) ou éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter dimetílico de etileno glicol, tetraidrofurano, dioxano etc.) são preferíveis.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O composto assim obtido (IX-1) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa J, o Composto (II-7) é preparado por uma reação de aminação redutiva entre o Composto (IX-1) e cetona (XV). O presente método é realizado na presença de um agente de redução em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação. Os exemplos do agente de redução incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio e boroidreto de lí tio. Embora os solventes alcóolicos, tais como, etanol e metanol, diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono sejam usados como um solvente, quaisquer solventes podem ser usados contanto que eles não inibam a reação. O composto assim obtido (ΙΙ-7) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Na etapa K, um reagente de bismuto é reagido no Composto (IX-I) para preparar o Composto (II-8). O presente método é realizado na presença de um catalisador metálico em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação. Assim como o catalisador metálico, por exemplo, catalisadores de cobre, tais como, acetato de cobre (II) e pivalato de cobre (II) são usados. Embora diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono sejam usados como um solvente, quaisquer solventes podem ser usados já que eles não inibem a reação.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -80° C a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -80° C a cerca de 100° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O composto assim obtido (ΙΙ-8) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. Esquema 6 em que X4 é o mesmo que X3 e, os outros símbolos são como definidos acima. A Etapa D e a etapa E podem ser realizadas de acordo com a etapa D e etapa E do esquema 3, respectivamente, para preparar o Composto (III-1).
Esquema 7 *3 em que Ar é um anel de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático ou um anel heterocíclico aromático, X5 é o mesmo que X3 e, outros símbolos respectivos têm os mesmos significados como descrito acima.) A Etapa H, a etapa I, a etapa J e a etapa K podem ser realizadas de acordo com a etapa H, etapa I, etapa J e, etapa K do esquema 5, respectivamente, para preparar o Composto (ΙΙΙ-2).
No Composto (II), quando X1 é C-COOR16, este pode ser convertido como segue: Esquema 8 em que A-4 denota o mesmo significado como aquele de A, R16 denota um átomo de carbono opcionalmente substituído e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa L, o Composto (11-10) é preparado por uma reação para deixar um grupo de proteção carboxila.
Todos os métodos convencionais usados em uma reação para deixar um grupo de proteção carboxila, por exemplo, hidrólise, redução e eliminação que usa um ácido de Lewis pode ser aplicado à presente reação. É preferível que a hidrólise é realizada na presença de uma base ou um ácido. Os exemplos da base adequada incluem bases inorgânicas, tais como, hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio), hidróxido de metal alcalino terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio), carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio), carbonato de metal alcalino terroso (por exemplo, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio), bicarbonato de metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio), acetato de metal alcalino (por exemplo, acetato de sódio e acetato de potássio), fosfato de metal alcalino terroso (por exemplo, fosfato de magnésio e fosfato de cálcio) e fosfato de hidrogênio de metal alcalino (por exemplo, fosfato de hidrogênio de dissódio e fosfato de hidrogênio de dipotássio) e, bases orgânicas, tais como, trialquilamina (por exemplo, trimetilamina e trietilamina), picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, l,5-diazabiciclo[4,3,2]non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2,2,2] -non-5-eno e l,8-diazabiciclo[4,3,0]-7-undeceno. A hidrólise que usa uma base é realizada em água ou um solvente orgânico hidrofílico ou um solvente misto em muitos casos. Os exemplos do ácido adequado incluem ácido fórmico, ácido bromídrico e ácido sulfurico. A presente reação de hidrólise é usualmente realizada em um solvente orgânico, água ou um solvente misto deste. Uma temperatura de reação não é particularmente limitada, mas é apropriadamente selecionada dependendo de um tipo de um grupo de proteção carboxila e de um método de eliminação. A eliminação que usa um ácido de Lewis é realizada pela reação do Composto (II-9) ou um sal deste com um ácido de Lewis, por exemplo, boro trialogenado (por exemplo, tricloreto de boro e boro trifluoreto), titânio tetraalogenado (por exemplo, tetracloreto de titânio e tetrabrometo de titânio) e, alumínio halogenado (por exemplo, cloreto de alumínio e brometo de alumínio) ou, um ácido orgânico (por exemplo, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético). Esta reação de eliminação é preferivelmente realizada na presença de um descontaminante de cátion (por exemplo, anisol e fenol) e é usualmente realizada em um solvente tal como, nitroalcano (por exemplo, nitrometano e nitroetano), haleto de alquileno (por exemplo, cloreto de metileno e cloreto de etileno), éter dietílico, dissulfeto de carbono e, um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação. Estes solventes podem ser usados como uma mistura destes. É preferível que a eliminação por redução seja aplicada a eliminação de um grupo de proteção, tal como, éster alquílico halogenado (por exemplo, 2-iodoetila e 2,2,2-tricloroetila) e, éster aralquílico (por exemplo, benzila). Os exemplos de um método de redução usado na presente reação de eliminação incluem a redução catalítica convencional na presença de uma combinação de um metal (por exemplo, zinco e amálgama de zinco) ou um sal de um composto de cromo (por exemplo, cloreto de cromato e acetato de cromato) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo ácido acético, ácido propiônico e ácido clorídrico); ou o catalisador metálico convencional (por exemplo, carbono de paládio e níquel de Raney). Uma temperatura de reação não é particularmente limitada, mas a reação é realizada sob resfriamento, em temperatura ambiente sob aquecimento. O composto assim obtido (Π - 10) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Esquema 9 17 18 em que R e R são grupo alquila, grupo alila ou grupo hidróxi opcionalmente substituídos; ou R e R podem ser combinados um com o outro para formar um anel, Y” é o mesmo que Y e, os outros símbolos são como definidos acima.
No presente método método, o Composto (11-12) é preparado pela reação do Composto (11-11) ou um derivado reativo em um grupo carboxila deste e um sal deste com o Composto (XVI) acima ou um derivado reativo em um grupo amino deste ou um sal deste. Os exemplos do derivado reativo adequado em um grupo amino do Composto (XVI) incluem: imino tipo base de Schiff produzido por uma reação do Composto (XVI) com um composto carbonila, tal como, aldeído, cetona e outros; derivado de silila produzido por uma reação do Composto (XVI) e um composto silila, tal como, bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida, bis(trimetilsilil)uréia e outros; derivado produzido por uma reação do Composto (XVI) com tricloreto de fósforo ou fosgênio.
Os exemplos específicos do derivado reativo adequado em um grupo carboxila do Composto (11-11) incluem haleto ácido, anidrido ácido, amida ativada, éster ativado e outros. Os exemplos do derivado reativo adequado incluem: cloreto ácido; azida do ácido; anidrido ácido misturado com um ácido tal como, ácido fosfórico substituído, tal como, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado e outros, ácido dialquil-fosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiossulfurico, ácido sulfurico, ácido sulfônico, tal como, ácido metanossulfônico e outros, ácido carboxílico alifático, tal como, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, isoácido pentanóico, ácido tricloroacético e outros ou ácido carboxílico aromático, tal como, ácido benzóico e outros; anidrido ácido simétrico; amida ativada com imidazol; imidazol 4-substituído, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; éster ativado, tal como, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometílico, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, éster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster carboxilmetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolílico e outros, ou ésteres com composto N-hidróxi, tal como, N,N-dimetilidróxi-amina, l-hidróxi-2(lH)-piridona, N-hidroxissuccinoimida, N-hidroxiftal-imida, 1-hidróxi-lH-benzotriazol e outros. Estes derivados reativos podem ser arbitrariamente selecionados dependendo de um tipo do Composto (11-11) a ser usado. Os exemplos do derivado reativo adequado do Composto (11-12) incluem sais de metal alcalino tais como, sal de sódio, sal de potássio e outros, sais de metal alcalino terroso, tais como, sal de cálcio, sal de magnésio e outros e, sais básicos, tais como, sais básicos orgânicos, tais como, sal de amônio, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de dicicloexilamina, sal de Ν,Ν-dibenzil-etilenodiamina e outros. Embora a reação seja usualmente realizada no solvente convencional, tal como, água, álcoois, tais como, metanol, etanol e outros, acetona, dioxano, acetonitrila, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetraidrofurano, acetato de etila, Ν,Ν-dimetilformamida e piridina, a reação pode ser realizada em quaisquer outros solventes orgânicos contanto que eles não tenham nenhum efeito adverso na reação. Os solventes convencionais podem ser usados como uma mistura com água.
Quando o Composto (II-1 l)é usado como a forma de um ácido livre ou um sal deste, nesta reação, é desejável que a reação seja realizada na presença do agente de condensação normalmente usado, tal como, o denominado reagente de Vilsmeier e outros preparados por uma reação de Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida; N-cicloexil-N’-morfolinoetilcarbodiimida; N-cicloexil-N’-(4-dietilaminocicloexil)carbodiimida; Ν,Ν’-dietilcarbodiimida, N,N’-diisopropilcarbodiimida, N-etil-N’-(3 -dimetilaminopropiljcarbodiimida; N,N ’ -carbonilbis(2-metilimidazol); pentametilenocetona-N-cicloexilimina; difenilcetona-N-cicloexilimina; etoxiacetileno; 1-alcóxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquila; fosfato de polietila; fosfato de poliisopropila; oxicloreto de fósforo; difenilfosforilazida; cloreto de tionila; cloreto de oxalila; haloformiato de alquila inferior, tal como, cloroformiato de etila; isopropil cloroformate e outros; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenz-isooxazólio, 2-etil-5-(m-sulfofenil)isooxazólio sal interno de hidróxido; N-hidroxibenzotriazol; l-(p-clorobenzenossulfonilóxi)-6-cloro-lH-benzo-triazol; Ν-Ν’-dimetilformamida com cloreto de tionila, fosgênio, cloroformiato de triclorometila, oxicloreto de fósforo ou similar. Altemativamente, a reação pode ser realizada na presença de uma base inorgânica ou uma base orgânica, tais como, sal de bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina (inferior), piridina, N-alquilmorfolina (inferior), Ν,Ν-dialquilbenzilamina (inferior) e outros. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas a reação é realizada sob resfriamento ou sob aquecimento.
Uma quantidade do Composto (XVI) a ser usado é de 1 a 10 equivalentes molares, preferivelmente de 1 a 3 equivalentes em relação ao Composto (Π-l 1).
Uma temperatura de reação é usualmente de -30° C a 100° C.
Um tempo de reação é usualmente de 0,5 a 20 horas.
Além disso, quando um anidrido ácido misto é usado, o Composto (II-ll) e o éster clorocarbônico (por exemplo, clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, clorocarbonato de isobutila, etc.) são reagidos na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio etc.) e são ainda reagidos com o Composto (XVI).
Uma quantidade do Composto (XVI) a ser usado é usualmente de 1 a 10 equivalentes molares, preferivelmente de 1 a 3 equivalentes molares em relação ao Composto (II-ll).
Uma temperatura de reação é usualmente de -30° C a 100° C.
Um tempo de reação é usualmente de 0,5 a 20 horas. O composto assim obtido (11-12) pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia.
Quando X1 é C-COOR16 no Composto (III), a conversão pode ser realizada como segue: Esquema 10 em que os símbolos são como definidos acima. A Etapa L e etapa M podem ser realizada de acordo com a etapa L no esquema 8 e a etapa M no esquema 9, respectivamente, para preparar o Composto (ΙΙΙ-4) e o Composto (III-5).
Esquema 11 em que R19 é um grupo alquila, grupo alila, grupo hidróxi, grupo amino ou grupo sulfanila opcionalmente substituídos e, os outros símbolos são como definidos acima.
No presente método método, o Composto (11-13) é preparado por uma reação entre o Composto (V) e um reagente nucleofílico.
Os exemplos do reagente nucleofílico incluem fenolato de metal, alcoolato de metal, Reagente de Grignard, reagente metálico de alquila, reagente metálico de arila e tioalcoolato.
Uma quantidade do reagente nucleofílico a ser usado é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (V).
Os exemplos de um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem: éteres, tais como, éter dietílico, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida e 1-metilpirrolidona; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10 a cerca de 100° C.
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O Composto (II-13) assim obtido pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografia. Esquema 12 em que os símbolos são como definidos acima. A Etapa N pode ser realizada de acordo com etapa N no esquema 11 para preparar o Composto (III-4).
Esquema 13 em que A-6 é o mesmo que A e, os outros símbolos são como definidos acima.
Na etapa H, um grupo amino do Composto (IV-5) é convertido em um sal de diazônio e, a ilida é reagida neste para preparar o Composto (VIII-3). A diazotização neste método é realizada na presença de um ácido em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação de acordo com o método convencional. Assim como o ácido, por exemplo, o ácido acético e o ácido clorídrico são usados. Assim como o agente de diazotização, o nitrito de sódio, nitrito de alquila ou a nitrosila sulfatada são usados.
Assim como o solvente, a água, o dioxano, o tetraidrofurano e outros são usados.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 100° C.
Um tempo de reação é de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O sal de diazônio, assim obtido, do Composto (IV-5) é reagido com ilida produzida a partir do Composto (XVII) para preparar o Composto (VTII-3). The presente etapa é realizada na presença de uma base em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação. Os exemplos da base incluem: sais de metal alcalino, tais como, carbonato de potássio; aminas, tais como, piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina e 1,8-diaza- biciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos, tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio.
Uma quantidade destas bases a serem usadas, é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes molares em relação ao Composto (XVII).
Os exemplos do solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, tetraidrofurano, dioxano e éter dietílico; hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma vez que o Composto (VIII-3) assim obtido é instável dependendo do tipo do composto, este é usado na etapa seguinte sem isolamento e purificação. A Etapa I, a etapa J e a etapa K podem ser realizadas de acordo com a etapa I, etapa J e etapa K, respectivamente, para preparar o Composto (11-14) e o Composto (11-15). o Quando R é um átomo de hidrogênio no Composto (II) a seguinte conversão é possível.
Esquema 14 em que os símbolos são como acima.
Na etapa O, o Composto (ΙΙ-4) é submetido a alquilação, acilação, carbamoilação, oxicarbonização ou tiocarbamoilação para preparar o Composto (ΙΙ-6). A reação é realizada de acordo com o método convencional. Na alquilação, o haleto de alquila é reagido, na acilação, o haleto ácido ou o anidrido ácido são reagidos, na carbamoilação, o isocianato ou o carbonil-imidazol são reagidos e, depois disso, a amina é reagida, na oxicarbonização, o haleto de oxicarbonila ou o anidrido do ácido oxicarbóico são reagidos e, na tiocarbamoilação, o tioisocianato é reagido, respectivamente, para preparar o composto. A presente reação é geralmente realizada na presença de uma base em um solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação. Os exemplos da base incluem sais de metal alcalino, tais como, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de potássio; aminas tais como, piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidretos metálicos tais como, hidreto de potássio e hidreto de sódio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio.
Uma quantidade destas bases a serem usadas, é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares em relação ao Composto (Π-4).
Os exemplos do solvente que não tem nenhum efeito adverso na reação incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, tetraidrofurano, dioxano e éter dietílico: hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados pela mistura em uma razão apropriada.
Uma temperatura de reação é usualmente de cerca de -50° C a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10° C a cerca de 120° C
Um tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O Composto (II-6) assim obtido, pode ser isolado e purificado pelos métodos de isolamento e purificação conhecidos, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, dissolução de transferência e cromatografía.
Quando R é um átomo de hidrogênio no Composto (III), a seguinte conversão é possível.
Esquema 15 em que os símbolos são como acima. A Etapa O, a etapa J e a etapa K podem ser realizada de acordo com a etapa O no esquema 14, respectivamente, para preparar o Composto (III).
Todos os compostos usados ou obtidos na presente invenção incluem sais correspondentes mesmo se especificamente determinado e, estes podem ser substituído por um outro por um método conhecido por si ou métodos modificados deste.
Quando os compostos ou sais destes obtidos pela presente invenção são moléculas assimétricas, estes podem ser separados em isômero na forma d e isômero na form 1 de acordo com métodos de resolução ótica convencionais. O composto ou seu sal obtido pela presente invenção podem ser usados em uma próxima etapa como sua mistura de reação sem purificação suficiente.
Os Compostos (I), (II), (III) ou (IHa) da presente invenção têm uma excelente atividade moduladora do receptor de Ca e intensificam a secreção de PTH e, portanto, útil como medicamentos para tratar doenças ósseas, medicamentos que agem no rim, sistema nervoso central e sistema nervoso central, medicamentos que agem no soistema digestivo e, outros. Além disso, toxicidade é baixa. Portanto, o Composto (I), (II), (III) ou (IHa) podem ser seguramente administrados a animais mamíferos (por exemplo, ser humano, rato, camundongo, cão, coelho, gato, vaca, cavalo, porco e, outros).
Desta maneira, espera-se que uma composição farmacêutica que contém os compostos (I), (II), (III) ou (Illa) da presente invenção seja útil no tratamento e prevenção de doenças, em que a atividade que modula o receptor de Ca é requerida, tais como, os medicamentos que modulam o receptor de Ca: hiper paratiroidismo primário ou secundário; hipoparatiroidismo; hipertiroidismo; hipotiroidismo; doença de Graves; toxicose de Hashimoto; doença de Paget; hipercalcemia associada com tumor maligno; hipercalcemia; hipocalcemia; osteoporose pós-menopáusico; osteoporose senil; osteoporose secundária; osteomalacia; osteodistrofia renal; fratura; osteoartrite; artrite reumatóide; osteosarcoma; mieloma; hipertensão; diabetes; infarto do miocárdio; doenças de Hachington; doenças de Parkinson; doença de Alzheimer; demência; apoplexia cerebral; tumor cerebral; dano espinhal; doença renal diabética; insuficiência renal; úlcera gástrica; úlcera duodenal; doença de Basedow; tumor da gândula tireóide; tumor da glândula tireóide; arteriosclerose; e outros;
Medicamentos antagonísticos do receptor Ca: hipertiroidismo; hipocalcemia; osteoporose pós-menopáusico; osteoporose senil; osteoporose secundária; osteomalacia; osteodistrofia renal; fratura; osteoartrite; artrite reumatóide; osteosarcoma; mieloma; doenças do sistema nervoso central; e outros, em particular osteoporose. A dosagem dos Compostos (I), (II), (III) ou (Illa) pode ser selecionada de várias maneiras dependendo da por intermédio da de administração e o sintoma de um paciente a ser tratado. A dosagem dos Compostos (I), (II), (III) ou (Illa) para um adulto (um peso corporal de 50 kg) pode ser usualmente selecionada em uma faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg no caso de administração oral e em uma faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg no caso de administração parenteral. A dosagem pode ser administrada sendo dividida em 1 a 3 vezes por dia.
Os Composto (I), (II), (III) ou (Illa) da presente invenção podem ser formulados com um veículo farmaceuticamente aceitável e podem ser administrados oral ou parenteralmente como formulações sólidas tais como, tabletes, cápsulas, grânulos, pós, ou similar; ou formulações líquidas, tais como, xaropes, injeções, ou similar. Também, podem ser preparadas formulações para administração transdérmica, tais como, placas, cataplasmas, ungüentos (incluindo cremes), emplastros, fitas, loções, líquidos e soluções, suspensões, emulsões, pulverizações e, outros.
Assim como para um veículo farmaceuticamente aceitável, uma variedade de substâncias veículoas orgânicas ou inorgânicas, que foi convencionalmente utilizada como materiais de formulação, é usada e composta como agente encorpante, um lubrificante, um agente de ligação e, um desintegrador em formulações sólidas; um veículo, um agente solubilizante, um agente de suspensão, um agente de isotonicidade, um agente tamponante e, um analgésico em formulações líquidas. Se necessário, excipientes de formulação, tais como, um conservante, um antioxidante, um estabilizante, um agente corante, um agente adoçante e, outros podem ser usados.
Os exemplos preferidos do agente encorpante incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e, outros. Os exemplos preferidos de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de potássio, talco, sílica coloidal e, outros. Os exemplos preferidos do agente de ligação incluem celulose cristalina, α-amido, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirrolidona e, outros. Os exemplos preferidos do desintegrador incluem amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, carboximetil amido de sódio, hidroxipropil celulose substituído inferior e, outros. Os exemplos preferidos do veículo incluem água para injeção, álcool, propilene glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho e, outros.
Se necessário, para o propósito de mascarar o gosto, revestimento entérico, ou ação prolongada, as formulações orais podem ser preparadas por revestimento por um método conhecido por si. Os exemplos deste agente de revestimento incluem hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Pluronic F68 [polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol], celulose acetato ftalato, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, hidroximetil celulose acetato ftalato, Eudragit (fabricado por Rohm Company, copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico) e, outros.
Os exemplos preferidos do agente solubilizante incluem polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, etanol, trisamiometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e, outros. Os exemplos preferidos do agente de suspensão incluem agentes ativos de superfície, tais como, esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e, outros; substâncias moleculares altas, hidrofílicas, tais como, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose e, outros; e assim por diante. Os exemplos preferidos do agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e, outros. Os exemplos preferidos do agente de tamponação incluem soluções de tampão de um fosfato, um acetato, um carbonato, um citrate, ou similar. Os exemplos prefnveis do analgésico incluem álcool benzílico e outros. Os exemplos preferidos do conservante incluem ésteres do ácido paraoxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e, outros. Os exemplos preferidos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico e, outros.
Os seguintes exemplos, preparações e experimentos descrevem a maneira e o processo de fabricação e que usa a presente invenção e são ilustrativos em vez de limitante. Deve ser entendido que podem existir outras formas de realização que incluem-se no espírito e escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações anexas a este.
As abreviações utilizadas neste são definidas abaixo. DCM = diclorometano DCE = dicloroetano DMAP — dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida WSC = Cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida Μ + Η = massa monoisotópica mais um próton Me = metila Et = etila Ph = fenila h - horas m = minutos HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho HOBt = hidroxibenzotriazol LC/MS = cromatografia líquida/espectrometria de massa MS = espectrometria de massa Rt — tempo de retenção TEA — trietilamina TFA = ácido trifluoroacético IPE = éter diisopropílico TLC = cromatografia de camada fina THF — tetraidrofurano TMSCN = cianeto de trimetilsilila FLATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν ’ ,N ’ -te trame til-urônio DIPEA = diisopropiletilamina Exemplo 1 5 -F enil-7 -(trifluorometil) -4,5,6,7 -tetr ai dropirazol [1,5- a] - pirimidino-3-carboxilato de etila Etapa A: Uma mistura de 4,4,4-trifluoro-l-fenil-l,3- butanodiona 1 (6,97 g, 32,24 mmoles) e 3-aminopirazol-4-carboxilato de etila 2 (5,0 g, 32,22 mmoles) em AcOH (100 ml) foi submetida ao refluxo por 4 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada e cristais precipitados foram coletados por filtração para dar 8,63 g (79 %) do composto título como cristais amarelos. *H RMN (CDCI3, 200 MHz): 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,54 - 7,61 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,23 - 8,28 (2H, m), 8,68 (1H, s).
Etapa B: A uma solução de 3 (3,51 g, 10,3 mmoles) em MeOH foi adicionado NaBH4 (1,4 g, 3,7 mmoles) em temperatura ambiente. O todo foi agitado na mesma temperatura por 5 horas, extinto com solução saturada de ácido cítrico, concentrado a vácuo e, extraído com AcOEt. O extrato foi sucessivamente lavado comNaHC03 aq., água e salmoura, secado em MgS04 e depois concentrado para dar 1,73 g (49 %) do Composto 4 como um óleo incolor. Ή RMH (CDCI3, 200 MHz): 1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,28 - 2,46 (1H, m), 2,50 - 2,61 (1H, m), 4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 11,4, 3,4 Hz), 4,85 (1H, ddd, J = 3,4, 3,0, 2,6 Hz), 6,15 (1H, s), 7,34 - 7,48 (SH, m), 7,74 (1H, s).
Os compostos dos Exemplos 2 a 14, mostrados na Tabela 1, incolor. Ή RMH (CDC13, 200 MHz): 1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,28 - 2,46 (1H, m), 2,50 - 2,61 (1H, m), 4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 11,4, 3,4 Hz), 4,85 (1H, ddd, J = 3,4, 3,0, 2,6 Hz), 6,15 (1H, s), 7,34 - 7,48 (SH, m), 7,74 (1H, s).
Os compostos dos Exemplos 2 a 14, mostrados na Tabela 1, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 Tabela 1 Exemplo 15 7,7-Dimetil-5-(2-piridil)-435,6,7-tetraidropirazolo[l,5-a]pirimidino-3-carboxilato de etila Etapa A: A uma solução agitada do Composto 1 (7,0 g, 44,3 mmoles) em THF (100 ml) foi adicionado n-BuLi (solução de hexano 1,6 M, 28 ml, 44,8 mmoles) em -78° C. Depois que a mistura foi agitada por 30 minutos, o composto 2 (6,34 g, 44,3 mmoles) foi adicionado a esta. A mistura resultante foi agitada de -78 a 50° C por 2 h, resfriada bruscamente com solução saturada de ácido cítrico e extraída com AcOEt. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, secado em MgS04 e depois concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com AcOEt/hexano (1:9) como um eluente para dar 3,16 g (rendimento de 44 %) do Composto 3 como líquido incolor.
Etapa B: A uma solução do composto 3 e do composto 4 em metoxietanol (60 ml) foi adicionado TF A (4,47 g, 39,2 mmoles) com resfriamento em água gelada. A mistura foi submetida ao refluxo por 12 h, diluída com AcOEt e, a mistura foi lavada com solução saturada de NaHC03, água e salmoura, secada em MgS04 e, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com AcOEt/hexano (1:4) como um eluente para dar 2,03 g (rendimento de 36 %) do Composto 5 como prismas incolores.
Etapa C: Uma mistura de 5 (1,98 g, 6,96 mmoles) e Pd-C a 10 % (1,0 g) em EtOH (100 ml) foi agitada por 2 h sob a atmosfera de H2 (pressão de balão). Depois que os materiais insolúveis foram retirados por filtração, o resíduo foi concentrado a vácuo para dar o resíduo. A cristalização a partir do hexano/IPE deu o composto do título 6 (1,00 g, 48 %) como sólido incolor. Ή RMN (CDC13, 200 MHz): 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 11,4, 2,6 Hz), 6,39 (1H, s), 7,24 - 7,31 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, td, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,60 - 8,63 (1H, m).
Os compostos dos Exemplos 16 a 29, 439 a 447 e 924 a 938 mostrados na Tabela 2, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 15.
Tabela 2 Exemplo 21 r Acido 5 -fenil-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[l ,5 -a]pirimidino-3 -carboxílico Uma mistura de 1, solução de KOH 1,5 N (14 ml) e EtOH (20 ml) foi agitada a 60° C por 12 h, acidificada com solução saturada de ácido cítrico e, o sólido precipitado foi coletado por filtração, que foi lavado com água e IPE para dar 1,59 g (rendimento de 76 %) do composto do título como prismas incolores, p. f. de 184,8 a 185,0° C, Ή RMN (CDC13, 300 MHz): 2,31 - 2,44 (1H, m), 2,50 - 2,59 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 11,4, 3,0 Hz), 4,79 (1H, m), 6,10 (1H, s), 7,20 - 7,26 (5H, m), 7,78 (1H, s).
Os compostos dos Exemplos 22 a 39, 448 a 458 e 939 a 953 mostrados na Tabela 3, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 21.
Tabela 3 N-Ciclooctil-5-fenil-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidropirazol [ 1,5 - a] -pirimidino-3 -carboxamida A ciclooctilamina (24 mg, 0,19 mmol) foi adicionada a uma suspensão do Composto 1 (0,05 g, 0,16 mmol), WSC (37 mg, 0,19 mmol), HOBt (29 mg, 0,19 mmol) e DMAP (23 mg, 0,19 mmol) em DMF (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 14 h, diluída com DCM (0,5 ml) e solução saturada de NaHC03 (0,5 ml) e, depois separada usando-se seringa de filtração PHASE-SEP. A camada orgânica foi concentrada e carregada na HPLC preparativa (sistema Gilson 215). As frações mais puras foram combinadas para dar 64,6 mg (rendimento de 96 %) do composto título como um sólido branco. LC/MS de Fase Reversa: CAPCELLPAKCC18UG120, S-3 pm, 2,0 x 50 mm, detecção UV a 220, 8 m. gradiente 10 a 100 % Solvente B/A (Solvente A: CH3CN com 0,1 % TFA, Solvente B: H20 com TFA a 0,1 %), 0,5 ml/m. Rt = 1,90 m., (96 % puro). MS (M + H: 421).
Exemplo 41 N-( 1 -etil-1 -(4-(trifluorometil)fenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[ 1,5- a]pirimidino-3-carboxamida A uma solução de 3 (0,5 g, 1,84 mmol) e HATU (0,84 g, 2,21 mmoles) em DMF (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,67 ml, 3,68 mmoles) em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, o composto 2 (0,59 g, 2,21 mmoles) foi adicionado a esta. A mistura resultante foi agitada em 80° C por 18 h, concentrada a vácuo e, o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com AcOEt/hexano (1/1) como um eluente para dar 0,28 g (rendimento de 31 %) do Composto 4 como prismas incolores, p. f. de 193 a 194° C.
Os compostos dos Exemplos 42 a 434, 459 a 867 e 954 a 1008 mostrados na Tabela 4, foram preparado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 40 ou 41.
Tabela 4 Exemplo 1009 7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l ,5- ajpirimidino- 3-carboxilato de etila Composto racêmico obtido no Exemplo 16 (80 g) foi submetido a cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (HPLC) para produzir materiais opticamente puros (38 g, 99,8 % ee (tempo de retenção mais curto) e 39 g, 99,4 % ee (tempo de retenção mais longo)), [coluna: CHIRALCEL OD 50 ηπηφ x 500 mm (fabricado por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: 30° C, fase móvel: hexano/Etanol = 95/5, vazão: 60 ml/minuto, comprimento de onda de detecção: 254 nm e, 1 tentativa: de cerca de 800 mg].
Os compostos dos Exemplos 1010al017 mostrados na Tabela de 8—11, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1009.
Tabela 8 A determinação da pureza óptica foi realizada pela HPLC que usa uma coluna quiral (coluna: CHIRALCEL OD 4,6 ηιηιφ x 250 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: de cerca de: 30° C, fase móvel: hexano/etanol = 96/4, vazão: 0,5 ml/minuto e, comprimento de onda de detecção: 254 nm).
Tabela 9 A determinação da pureza óptica foi realizada pela HPLC que usa uma coluna quiral (coluna: CHIRALPAK AD 4,6 τητηφ x 250 mm (fabricado por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: de cerca de 30° C, fase móvel: hexano/IPA = 95/5, vazão: 0,5 ml/minuto e, comprimento de onda de detecção: 254 nm).
Tabela 10 A determinação da pureza óptica foi realizada pela HPLC que usa uma coluna quiral (coluna: CHIRALPAK AD 4,6 ιηιηφ x 250 mm (fabricado por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: de cerca de 30° C, fase móvel: hexano/etanol = 995/5, vazão: 0,5 ml/minuto e, comprimento de onda de detecção: 220 nm).
Tabela 11 A determinação da pureza óptica foi realizada pela HPLC que usa uma coluna quiral (coluna: CHIRALCEL OD 4,6 mmcj) x 250 mm (fabricado por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: de cerca de 30° C, fase móvel: hexano/etanol = 95/5, vazão: 0,5 ml/minuto e, comprimento de onda de detecção: 258 nm).
Exemplo 1018 Ácido (-)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l ,5- a]pirimidino-3 -carboxílico Uma mistura de 1 (0,73 g) obtido no Exemplo 1009, KOH (0,41 g), H20 (20 ml) e EtOH (20 ml) foi agitada em 90° C por 12 h, acidificada com HC1 IN e, extraída com AcOEt. O extrato foi lavado com salmoura, secado em MgS04 e, concentrado a vácuo para dar 0,55 g (rendimento de 83 %) do composto título como prismas incolores ([a]D20 C = -85,33 em CHC13, C = 0,46). p. f. de 205 a 206° C, Ή RMN (CDC13, 300 MHz): 1,59 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,05 - 2,15 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J = 9,6, 5,4 Hz), 6,04 (1H, s), 7,30 - 7,41 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Os compostos dos Exemplos 1019a 1027 mostrados na Tabela 12, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1018.
Tabela 12 Exemplo 1028 Cloridreto de (S)-N-(l-(4-clorofenil)-l-etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l ,5- a]pirimidino-3-carboxamida Etapa A: A uma solução de 1 (0,4 g, 1,47 mmol) e HATU (0,67 g, 1,77 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,57 g, 4,41 mmoles) em temperatura ambiente. Depois 1 h, o composto 2 (0,41 g, 1,77 mmol) foi adicionado a esta. A mistura resultante foi agitada em 80° C por 12 h e, concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com NaHC03 aquoso, saturado e salmoura, secado em MgSQ4 e, concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com AcOEt/hexano (1/1) para dar 0,41 g (rendimento de 62 %) do Composto 4 como prismas incolores, p. f. de 105 a 106° C. [α]ο2οε = -17,68 em CHCI3, C = 0,30.
Etapa B: A uma solução agitada do Composto 3 (90 mg, 0,2 mmol) em Et20 (3 ml) foi adicionado HC14M-AcOEt (0,1 ml, 0,4 mmol) em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para dar 60 mg (rendimento de 62 %) do Composto 4 como prismas, p. f. de 130 a 132° C. [a]D20°C = 24,3 em CHC13 C = 0,48.
Os compostos dos Exemplos 1029 a 1122 mostrados na Tabela 13, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1028.
Tabela 13________________________________________________________ Exemplo 435 N-( 1 -adamantil)-7-etil-5-fenil-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidropirazol-[l,5-a]pirimidino-3-carboxamida Etapa A: A uma solução agitada do Composto 1 (2,00 g, 6 mmoles) em DCM (50 ml) foi adicionado trietilalumínio (solução de hexano 2,0 M, 18 ml, 36 mmoles) em temperatura ambiente. Depois que a mistura foi agitada por 2 h, esta foi resfriada bruscamente com água e, extraída com AcOEt. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura, secado em MgS04 e depois concentrado a vácuo para dar composto 2 (2,20 g, rendimento a 100 %) como um xarope amarelo. MS (ESI, m/z) 366 (M + H)+.
Etapa B: Uma mistura do Composto 2 (2,00 g, 6,00 mmoles), LiOH (0,51 g, 12,15 mmoles), EtOH (50 ml) e H20 (30 ml) foi agitada em 70° C por 12 h, concentrada a vácuo, diluída com solução aquosa de ácido cítrico e extraído com AcOEt. O extrato foi sucessivamente lavado com água, solução saturada de NaHC03 e salmoura, secado em MgS04 e depois concentrado para dar o composto 3 (2,00 g, 100 %) como cristais incolores. MS (ESI, m/z) 352 (M + H)+.
Etapa C: A 1-adamantilamina (0,72 g, 4,76 mmoles) foi adicionada a uma suspensão do Composto 3 (1,60 g, 4,74 mmoles), WSC (0,91 g, 4,74 mmoles), HOBt (0,64 g, 4,74 mmoles) e DMAP (0,58 g, 4,75 mmoles) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi agitada em 70° C por 13 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica com AcOEt/hexano (1/6) como um eluente para dar o composto 4 (0,71 g, 32 %) como cristais incolores. MS (ESI, m/z) 472 (M + H)+- Etapa D: A uma solução de 4 (0,58 g, 1,23 mmol) em EtOH foi adicionado NaBH4 (0,2 g, 5,29 mmoles) em temperatura ambiente. O todo foi agitado a 60° C por 3 horas, concentrado a vácuo, diluído com água e extraído com AcOEt. O extrato foi sucessivamente lavado com NaHC03 aq., água e salmoura, secado em MgS04 e depois concentrado para dar 0,43 g (74 %) do Composto 5 como cristais incolores. MS (ESI, m/z) 474 (M + H) + Os compostos dos Exemplos 436, mostrados na Tabela 5, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 435. Tabela 5 Exemplo 437 2-cicloexil-4-metil-N-(l-metil-l-feniletil)-l,2,3,4-tetraidropirazol[5,1 -c]-[l ,2,4]triazino-8-carboxamida Etapa A: A um frasco de fundo redondo equipado com barra agitadora magnética e 2 funis de adição foi adicionado 1,0 g (6,44 mmoles) do Composto 1 por 3,5 ml de ácido clorídrico concentrado e 7,0 ml de água. A solução foi resfriada a 0o C e a solução que contém 0,50 g (7,25 mmoles) de nitrito de sódio em 2 ml de água às gotas. Depois de completar a adição, a reação foi deixada agitar por 30 minutos a 0o C, seguida pela adição de 65 ml de diclorometano e 35 ml de uma solução saturada bicarbonato de sódio enquanto mantém a temperatura de reação abaixo de 10° C. Uma solução que contém 2,05 g (6,44 mmoles) de l-trifenilfosforoanilidano-2-propanona em 30 ml de diclorometano foi então adicionada às gotas. Depois de completar a adição, a reação foi deixada agitar por 5 minutos, diluída com 50 ml de diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi separada e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir 3,50 g (100 %) de composto bruto 2 que é adotado sem purificação adicional. MS Calculada: 206; Encontrada 207 (Μ + H).
Etapa B: A uma solução que contém o produto bruto acima em 30 ml de etanol e 30 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1,20 g (3,72 mmoles) de boroidreto de sódio. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi secada em MgS04. A fütração, a remoção de solvente e a purificação do resíduo por intermédio de cromatografia Biotage eluindo-se com AcOEt a 70 %/ hexanos deram 0,79 g (58,9 %) do Composto 3 como um sólido amarelo claro. MS Calculada: 208; Encontrada 209 (Μ + H) Etapa C: A solução que contém 0,54 g (2,59 mmoles) do Composto 3 e 0,18 g de LiOH (7,52 mmoles) em 15 ml de etanol e 10 ml de água foi aquecida a 70° C. Depois de 1,5 h, a HPLC da mistura de reação indicou que não sobrou nenhum material de partida. O etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo acidificado com ácido clorídrico IN e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio. A fütração e a remoção de solvente deram 0,48 g (92,2 %) do Composto 4. MS Calculada: 180; Encontrada 181 (Μ + H).
Etapa D: A uma solução que contém 2,80 g (15,54 mmoles) do Composto 4 em 150 ml de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 6,50 g (17,10 mmoles) de HATU, 2,31 g (17,10 mmoles) de cumil amina e 2,98 ml (17,10 mmoles) de diisopropiletilamina. A reação foi aquecida a 50° C durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio. A fütração, a remoção de solvente e a purificação do resíduo por intermédio de cromatografia Biotage eluindo-se com AcOEt a 60 %/ hexanos deram 3,09 g (66,9 %) do Composto 5. MS Calculada: 297; Encontrada 298 (Μ + H).
Etapa E: A um frasco de Parr foi adicionado 1,11 g (3,90 mmoles) do Composto 5 e 75 ml de EtOH. O frasco foi purgado com nitrogênio e 0,30 g de óxido de platina adicionado. O frasco foi evacuado e pressurizado a 20 psig (138 kPa man) de hidrogênio (3x) depois pressurizado a 50 psig (345 kPa man) de hidrogênio e agitado por 1 h. Depois da conclusão como determinado pela HPLC, a reação foi filtrada através de papel de filtro GF/F e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 1,1 g (100 %) do composto 6. MS Calculada: 299; Encontrada 300 (Μ + H) Etapa F: A uma solução que contém 0,43 g (1,44 mmol) do composto 6 em 40 ml de DCE sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 0,30 ml (2,89 mmoles) de cicloexanona seguido por 0,90 g (4,25 mmoles) de triacetóxi boroidreto de sódio. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada em MgSC>4. A filtração, a remoção de solvente e a purificação do resíduo por intermédio de cromatografia Biotage eluindo-se com AcOEt a 75 %/hexanos deram 0,35 g (63,7 %) do composto 7. MS Calculada: 381; Encontrada 382 (Μ + H) Exemplo 438 4-Metil-N-(l-metil-l-feniletil)-2-fenil-l,2,3,4- tetraidropirazol[5,l-c]-[l,2,4]triazino-8-carboxamida A uma solução que contém 0,20 g (0,71 mmol) do composto 1 em 25 ml de DCM sob uma atmosfera de nitrogênio em -78° C foi adicionado 0,36 g (0,64 mmol) de diacetato de trifenilbismuto seguido por 0,02 g (0,075 mmol) de dipivalato de cobre (II). A reação foi deixada aquecer a 0o C durante 1,5 h. A reação foi diluída com diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio. A filtração, a remoção de solvente e a purificação do resíduo por intermédio de cromatografia Biotage eluindo-se com AcOEt a 70 %/ hexanos deram 0,025 g (9,4 %) do composto 2. MS Calculada: 375; Encontrada 376 (M + H) Exemplo 1123 1-(7,7-Dimetil-5 -fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol [1,5- ajpirimidin-3 -il)-2-metil-2-(4-metilfenil)-1 -propanona Etapa A r Acido 4-benzil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5-a]-pirimidino-3-carboxílico (2): A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra agitadora magnética foi adicionado 1,80 g (6,01 mmoles) de éster etílico do ácido 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[l,5- a]-pirimidino-3-carboxílico, 30 ml de DMF e 0,786 ml (6,61 mmoles) de brometo de benzila, seguido por 0,265 g (6,6 mmoles) de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60 %) que foi adicionado em várias porções. Depois de 2 h, a reação foi resfriada bruscamente com água e o produto foi extraído com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar o éster N- benzilado bruto como um óleo de cor dourada. O éster bmto foi dissolvido em 15 ml de etanol e 2,5 ml de hidróxido de potássio 6 N foram adicionados. A solução foi então aquecida a 70° C por 18 h tempo no qual nenhum material de partida pode ser detectado pela análise de HPLC. A mistura de reação bmta foi concentrada a vácuo e diluída com água. A solução aquosa foi acidificada com HC1 6 N e o precipitado cor de creme resultante foi coletado por filtração. Desta maneira, o ácido bruto isolado foi dissolvido em AcOEt, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a um pó cor de creme. O ácido resultante foi lavado com várias porções de hexanos e secado a vácuo para dar 1,95 g (90 %) do composto título como um pó branco amarelado. !H RMN (DMSO-dô) δ 1,10 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,98 - 2,16 (m, 2H), 3,71 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 4,5, 11,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 15,6 Hz), 6,97 (dd, J = 1,4, 7,2 Hz, 2H), 7,26 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). MS Calculada: 361; Encontrada: 344 (M-OH).
Etapa B
Metóxi-metil-amida di ácido 4-benzil-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetraidro-pirazol[l,5- a]-pirimidino-3-carboxílico (3): A uma solução NMP de 5 ml que contém 0,72 g (1,99 mmol) de 2 foi adicionado 0,91 g (2,39 mmoles) de hexafluorofosfato de 0-7-azabenzotriazolo-l-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HATU) e 0,416 ml (2,39 mmoles) de diisopropiletilamina. Depois de agitar por 30 minutos, 0,233 g (2,39 mmoles) de cloridreto de Ο,Ν-dimetil-hidroxilamina foi adicionado e a reação aquecida a 50° C. Depois de 1 h, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo bruto. A purificação deste óleo por cromatografia cintilante eluindo-se com um gradiente de hexanos de 60 a 50 %/AcOEt deu 0,65 g (81 %) do composto título como um sólido de cor dourada clara. Ή RMN (CDC13) δ 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 - 2,16 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,90 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,1, 11,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,8, 6,1 Hz, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 3H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,37 - 7,41 (m, 4H), 7,74 (s, 1H). MS Calculada: 404; Encontrada: 405 (Μ + H).
Etapa C 1-(4-Benzil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol [ 1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(4-metilfenil)etanona (4): A 0,65 g (1,61 mmol) de 3 dissolvido em 20 ml de THE foram adicionados 6,4 ml (3,2 mmoles) de uma solução 0,5 M de cloreto de 4-metilbenzilmagnésio em THF por intermédio de seringa durante 10 minutos. Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 h, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de aproximadamente 2 ml de cloreto de amônio aquoso saturado. A reação foi então diluída com AcOEt e secada em sulfato de sódio. Filtrando-se a solução através de um tampão pequeno de gel de sílica e concentrando a vácuo forneceu o produto bruto como um óleo. A purificação deste óleo por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 75 %/ AcOEt deu 0,64 g (89 %) do composto título como uma espuma branca. MS Calculada: 449; Encontrada: 450 (Μ + H).
Etapa D l-(4-Benzil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5-a]pirimidin-3- il)-2-(4-metilfenil)-l-propanona (5): A 0,64 g (1,42 mmol) de 4 dissolvido em 10 ml de THF foi adicionado 0,177 ml (2,85 mmoles) de iodometano seguido por 0,11 g (2,8 mmoles) de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60 %). Depois de agitar em temperatura ambiente por 2 h, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de aproximadamente 2 ml de cloreto de amônio aquoso saturado. A reação foi então diluída com AcOEt e secada em sulfato de sódio. Filtrando-se a solução através de um tampão pequeno de gel de sílica e concentrando a vácuo forneceu o produto bruto. A purificação por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 90 %/ acetato de etila deu 0,42 g (64 %) do composto título como um pó cor de creme. MS Calculada: 463; Encontrada: 464 (Μ + H).
Etapa E l-(4-Benzil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5-a]pirimidin-3- il)-2-metil-2-(4-metilfenil)-l-propanona (6): A 0,110 ml (0,785 mmol) de diisopropil amina dissolvido em 5 ml de THF a -78° C foi adicionado 0,314 ml (0,785 mmol) de uma solução 2,5 M de n-butillítio em hexanos. Depois de agitar por 30 minutos, 0,28 g (0,604 mmol) de 5 foi adicionado como uma solução em 1 ml de THF. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h antes de 0,049 ml (0,79 mmol) de iodometano ser adicionado como uma solução em 1 ml de THF. Depois de 1 hora a reação foi resfriada bruscamente pela adição de aproximadamente 0,5 ml de cloreto de amônio aquoso saturado, diluída com AcOEt e secada em sulfato de sódio. Filtrando-se a solução através de um tampão pequeno de gel de sílica e concentrando a vácuo forneceu o produto bruto. A purificação por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 90 %/ AcOEt deu 0,067 g (23 %) do composto título como um sólido branco amarelado. MS Calculada: 477; Encontrada: 478 (Μ + H).
Etapa F 1 -(7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l ,5-a]pirimidin- 3-il)-2- metil-2-(4-metilfenil)-l-propanona (7): A 0,060 g (0,126 mmol) de 6 dissolvido em 4 ml de THF:etanol 1:1 foi adicionado 0,080 g de paládio em carbono a 10 %. O recipiente de reação foi tampado com um septo de borracha e carregado com hidrogênio por intermédio de um balão. Depois de 1 h, o catalisador foi removido por intermédio de filtração e o filtrado concentrado a um sólido cor de creme. A purificação por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 90 %/acetato de etila deu 0,041 g (84 %) do composto título como um sólido branco. Ή RMN (CDC13) δ 1,49 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,04 - 2,11 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 4,63 (dd, J = 4,1, 10,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 5H), 7,31 - 7,44 (m, 5H). MS Calculada: 387;
Encontrada: 388 (Μ + Η).
Os compostos dos Exemplos 1124 a 1131 mostrados na Tabela 14, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1123.
Tabela 14 Exemplo 1132 7,7-Dimetil-3 -((1 -metil-1 -(4-metilfenil)etil)sulfonil)-5-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[l,5- ajpirimidina Etapa A p-Tolihnetanossulfonilacetonitrila (2): A uma solução de etanol de 10 ml que contém 4,1 g (30 mmoles) de p-tolilmetanotiol a 0o C foram adicionados 4,1 ml (30 mmoles) de trietilamina e 4,4 g (30 mmoles) de iodeto de sódio. Depois de deixar a reação agitar em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos, a reação resfriada a 0o C e 1,9 ml (30 mmoles) de cloroacetonitrila foi adicionado, às gotas, como uma solução em 10 ml de etanol. A reação foi deixada para alcançar a temperatura ambiente durante a noite e foi subseqüentemente filtrada e concentrada. O concentrado foi dividido entre água e éter e separados. A camda de éter foi sucessivamente lavada com carbonato de sódio 2 N e salmoura e foi então concentrada a um óleo que solidificou. O sólido bruto foi então dissolvido em 90 ml de ácido acético glacial, tratado com 12,1 ml (107 mmoles) de peróxido de hidrogênio a 30 % e aquecido a 100° C. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois de 3 h, tempo no qual um sólido branco precipitou. O precipitado foi coletado por intermédio de filtração, lavado com ácido acético glacial e secado a vácuo para dar 6,4 g (69 %) do composto título como um sólido branco. Ή RMN (CDC13) δ 2,39 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3, 40,2 Hz, 4H).
Etapa B 3-Etóxi-2-p-tolilmetanossulfonilacrilonitrila (3): A uma solução de 4,4 g (21 mmoles) de 2 em 17,5 ml (105 mmoles) de ortoformiato de trietila foram adicionados 9,9 ml (105 mmoles) de anidrido acético. A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 18 h antes de ser concentrada a um sólido. A recristalização a partir de AcOEt-hexanos deu 5,0 g (90 %) do composto título como um sólido branco. *H RMN (CDC13) δ 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,23 (dd, J= 8,0, 19,9 Hz) 7,37 (s, 1H).
Etapa C 7,7-Dimetil-3-(4-metilbenzil)sulfonil)-5-fenil-4,7-diidropirazol[l,5- a]-pirimidina (4): Uma pasta de 1,9 g (7,2 mmoles) de 3 em 25 ml de etanol foi tratada com 0,38 ml (7,9 mmoles) de hidrazina monoidratada e aquecida ao refluxo por 3 h. A reação foi concentrada a vácuo para dar a 4-p-tolil-metanossulfonil-2H-pirazol-3-ilamina bruta como um sólido castanho amarelado. O pirazol bruto, 1,3 g (7,9 mmoles) de 3-metil-l-fenil-but-2-en-l-ona e 2,8 ml (36 mmoles) de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 25 ml de 2-metoxietanol e aquecidos ao refluxo por 3 dias. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e dissolvida em AcOEt. Esta solução foi sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura antes de ser secada em sulfato de sódio. A solução foi filtrada, concentrada a vácuo e o material bmto resultante foi purificado por cromatografia cintilante eluindo-se com um gradiente de hexanos de 75 a 33 %/ AcOEt para dar 1,25 g (44 %) do composto título como um pó. JH RMN (CDCI3) 1,67 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 18,5 Hz, 4Η), 7,20 (dd, J = 3,7, 7,4 Hz, 2H), 7,36 - 7,39 (m, 3H), 7,52 (s, 1H). MS Calculada: 393; Encontrada: 394 (Μ + H).
Etapa D 7,7-Dimetil-3-((4-metilbenzil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol-[l,5- ajpirimidina (5): A 0,500 g (1,27 mmol) de 4 dissolvido em 8 ml de THF:etanol 1:1 foi adicionado 0,50 g de paládio em carbono a 10 %. O recipiente de reação foi tampado com um septo de borracha e carregado com hidrogênio por intermédio de um balão. Depois de 2 dias em temperatura ambiente, o catalisador foi removido por intermédio de filtração e o filtrado concentrado a um sólido. A purificação por cromatografia cintilante eluindo-se com um gradiente de hexanos de 75 a 33 %/AcOEt deu 0,385 g (77 %) do composto título como um sólido branco. !H RMN (CDC13) δ 1,49 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,83 - 1,97 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 4,09 - 4,24 (m, 3H), 5,03 (s, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 6H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,45 (s, 1H) MS Calculada: 395; Encontrada: 396 (Μ + H).
Etapa E 4-Benzil-7,7-dimetil-3-((4-metilbenzil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[l,5- a]pirimidina (6): A uma solução de 0,34 g (0,86 mmol) de 5 em 10 ml de THE a 0o C foi adicionado 0,128 ml (1,07 mmol) de brometo *de benzila seguido por 0,034 g (0,86 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60 %). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente depois de 30 minutos e agitada por um adicional de 30 minutos antes de ser resfriada bruscamente com água. A reação resfriada bruscamente foi diluída com cinco volumes de água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradad a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 70 %/AcOEt para dar 0,39 g (93 %) do composto título como um sólido branco. Ή RMN (CDC13) δ 1,27 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3Η), 3,83 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 3H), 5,51 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,98 - 7,00 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,2, 12,1 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 3H), 7,32 - 7,40 (m, 3H), 7,47 (s, 1H).
Etapa F 4-Benzil-7,7-dimetil-3-((l-(4-metilfenil)etil)sulfonil)-5-fenil- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[l,5- a]pirimidina (7): Uma solução de 0,23 g (0,47 mmol) de 6 em 4 ml de THF foi resfriada a 0o C e tratada com 0,24 ml (0,59 mmol) de n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos) e deixada para alcançar a temperatura ambiente por 20 minutos. Depois de resfriar a reação a 0o C, 0,103 ml (1,66 mmol) de iodometano foi adicionado como uma solução em 2 ml de THE. A reação foi deixada aquecer atér a temperatura ambiente por 30 minutos tempo no qual a reação foi resfriada bruscamente com algumas gotas de cloreto de amônio saturado. A reação foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 80 %/AcOEt para dar 0,14 g (60 %) do composto título como um sólido branco. MS Calculada: 499; Encontrada: 500 (M + H).
Etapa G 4-Benzil-7,7-dimetil-3-((l-metil-l-(4-metilfenil)etil)sulfonil)- 5-fenil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidina (8): Usando-se o método descrito para a síntese de 7, o composto título foi preparado em rendimento isolado de 51 %. MS Calculada. 513; Encontrada: 514 (Μ + H) Etapa H 7,7-Dimetil-3 -((1 -metil-1 -(4-metilfenil)etil)sulfonil)-5 -fenil- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[l,5- a]pirimidina (9): A 0,075 g (0,146 mmol) de 8 dissolvido em 6 ml de THF:etanol 1:1 foi adicionado 0,10 g de paládio em carbono a 10 %. O recipiente de reação foi tampado com um septo de borracha e carregado com hidrogênio por intermédio de um balão. Depois 2 h na temperatura ambiente, o catalisador foi removido por intermédio de filtração e o filtrado concentrado para dar 0,056 g (91 %) do composto título como um sólido branco. MS Calculada: 423; Encontrada: 424 (Μ + H).
Os compostos dos Exemplos 1133 a 1134, mostrados na Tabela 15, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1132.
Tabela 15 Exemplo 1135 3-(3-Benzilpirrolidino-l-sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[l,5- a]pirimidina Etapa A (3-Benzilpirrolidina-l-sulfonil)acetonitrila (2): A uma solução de éter de 20 ml que contém 1,34 g (8,31 mmoles) de 3-benzilpirrolidina resfriada a -45° C foi adicionado 0,61 g (4,4 mmoles) de cloreto de 2-cianoetano-sulfonila como uma solução em 10 ml de éter. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 24 h, tempo durante o qual um óleo foi formado na parede do frasco. A solução de éter foi vertida além do the óleo e filtrada através de um tampão pequeno de gel de sílica. O filtrado assim obtido foi concentrado a vácuo para dar um sólido que foi purificado por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 75 %/AcOEt para dar 1,25 g (44 %) do composto título como uma cera. Ή RMN (CDC13) δ 1,73 - 1,83 (m, 1H), 2,08 - 2,15 (m, 1H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,71 - 2,79 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 8,2, 9,7, Hz, 1H), 3,49 -3,55 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 7,0, 9,4 Hz, 1H), 3,69 - 3,74 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,33 (m, 3H).
Etapa B 2-(3-Benzilpirrolidino-l-sulfonil)-3-etoxiacrilonitrila (3): A uma solução de 0,14 g (0,53 mmol) de 2 em 0,43 ml (2,6 mmoles) de ortoformiato de trietila foi adicionado 0,25 ml (2,6 mmoles) de anidrido acético. A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h antes de ser concentrada a um óleo. O óleo bruto assim obtido foi purificado por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 75 %/AcOEt para dar 0,079 9 (46 %) do composto título como um óleo amarelo. Ή RMN (CDC13) δ 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67 - 1,77 (m, 1H), 2,01 - 2,09 (m, 1H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 8,4, 9,8 Hz, 1H), 3,35 - 3,41 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 7,0, 9,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15 - 7,17 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,76 (s, 1H).
Etapa C 3-(3-B enzilpirrolidino-1-sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[l,5- a]pirimidina (4): Uma solução de etanol de 2 ml que contém 0,079 g (0,247 mmol) de 3 foi tratada com 0,013 ml (0,27 mmol) de hidrazina monoidratada e aquecida ao refluxo por 5 h. A reação foi concentrada a vácuo para dar a 4-(3-benzilpirrolidina-l-sulfonil)-2H-pirazol-3-ilamina bruta. O pirazol bruto assim obtido foi dissolvido em 2 ml de 2-metoxietanol que contém 0,044 g (0,27 mmol) de 3-metil-l-fenil-but-2-en-l-ona e 0,038 ml (0,49 mmol) de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi submetida ao refluxo por três dias depois concentrada e purificada por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 60 %/ AcOEt para dar a 3-(3-benzilpirrolidino-l -sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,7-diidropirazol[l ,5- ajpirimidina que foi observada ser apenas 90 % pura pela análise de HPLC. Este material foi então dissolvido em 1 ml de THF:etanol 1:1 e 0,010 g de paládio em carbono a 10 %. O recipiente de reação foi tampado com um septo de borracha e carregado com hidrogênio por intermédio de um balão. Depois de 90 minutos em temperatura ambiente, o catalisador foi removido por intermédio de filtração e o filtrado concentrado a um óleo. A purificação por cromatografia cintilante eluindo-se com hexanos a 75 %/AcOEt deu 0,024 g (20 % de 3) do composto título como um óleo amarelo claro. !H RMN (CDC13) δ 1,55 - 1,66 (m, 7H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 2,08 - 2,16 (m, 2H), 2,37 -2,50 (m, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 2H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 3,31 - 3,42 (m, 2H), 4,53 - 4,60 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 7,11 - 7,14 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 7H), 7,53 (s, 1H) MS Calculada: 450; Encontrada: 451 (Μ + H).
Exemplo 1136 4,4-Dimetil-8-[5-(l-metil-l-fenil-etil)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2-fenil-1,2,3,4-tetraidropirrolo[l ,2-a]pirimidina Etapa A Éster etílico do ácido 2-amino-lH-pirrol-3-carboxílico (1): O éster etílico do ácido carbamimidoil-acético (3,357 g, 25,8 mmoles) foi dissolvido em AcOEt (20 ml). O cloroacetaldeído (solução a 50 % em água, 1,8 ml, 28,7 mmoles) foi rapidamente adicionado em temperatura ambiente. A solução agitada por 2 minutos até que um precipitado formou-se. A solução foi então levada a 65° C por 0,5 h. A mistura de reação foi então resfriada e submetida à cromatografia cintilante com AcOEt. O produto que contém frações foram concentrados para dar o material desejado como um sólido verde. 0,68 g obtido, rendimento de 31 %. LH RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,10-6,13 (m, 1H), 6,25 (t, J = 3,12, 1 Hz), 8,60 (brs, 1H); MS Calculada: 154; Encontrada 155 (Μ + H).
Etapa B r Ester etílico do ácido 4,4-dimetil-2-fenil-l,2,3,4-tetraidro-pirrolo[l,2-a]pirimidino-8-carboxílico (2): O Composto 1 (0,68 g, 4,41 mmoles) foi dissolvido em DMF (5 ml). NaH (60 % em óleo mineral, 0,19 g, 4,7 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente proporcionando a evolução de gás rápida. A reação agitada por 0,5 h no qual a 3-metil-l-fenil-but-2-en-l-ona (0,50 g, 3,15 mmoles) foi adicionada. A reação agitada por 0,5 h no qual EtOH (5 ml) e NaBH4 (1,19 g) foram adicionados. A solução foi levada a 60° C por 0,5 h. e depois resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi resfriada bruscamente com água, extraída com Et20 (3 vezes), secada (Na2S04) e concentrada. Cromatografia cintilante (AcOEt 10 %) para dar o produto desejado como um sólido castanho amarelado (0,60 g, rendimento de 63 %). MS Calculada: 298; Encontrada 299 (Μ + H).
Etapa C
Hidrazida do ácido 4,4-dimetil-2-fenil-l,2,3,4-tetraidro-pirrolo[l,2,-a]-pirimidino-8-carboxílico (3): O Composto 2 (0,210 g, foi diluído com hidrazina anidra (5 ml) e aquecido a 100° C por 3 dias. A reação foi então resfriada e diluída com água. A solução foi extraída com AcOEt (3 vezes), secada (Na2S04) e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia cintilante (MeOH a 10 %/AcOEt) para dar o material desejado. 0,12 g, rendimento a 60 %). RMN(400 MHz, CDC13) δ 1,54 (s, 6H), 1,99 - 2,13 (m, 2H), 3,89 (brs, 2H), 4,64 (dd, J = 3,5, 11,7 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,9 Hz), 6,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,55 (brs, 1H), 6,74 (brs, 1H), 7,31 - 7,46 (m, SH). MS Calculada: 284; Encontrada 285 (Μ + H).
Etapa D N-(2-metil-2-femlpropionil)-hidrazida do ácido 4,4-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetraidro-piirolo[l,2,-a]pirimidino-8-carboxílico (4): O Composto 3 (0,085 g, 0,30 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml). HBTU (0,136 g, 0,36 mmol), ácido α,α-dimetil-fenilacético (0,059 g, 0,36 mmol) e, DIEA (0,10 ml, 0,60 mmol) foram adicionados. A reação agitada por 2 h. e foi concentrada. A cromatografia cintilante (AcOEt a 50 %/ hexanos) deu o produto desejado. 0,123 g obtido (rendimento de 96 %). !H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,49 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 3,1, 11,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,17 (d, 3,5 Hz, 1H), 6,65 (brs, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 10H), 7,81 (brs, 1H), 7,92 (brs, 1H). MS Calculada: 430; Encontrada 431 (Μ + H).
Etapa E 4,4-Dimetil-8-[5-(l-metil-l-fenil-etil)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2-fenil-l,2,3,4-tetraidropirrolo[l,2-a]pirimidina (5): O Composto 4 (0,060 g, 0,14 mmol) foi diluído em POCl3 (3 ml). A solução foi aquecida a 75° C por 3 h. A solução foi resfriada e cuidadosamente resfriada bmscamente com água. A solução foi diluída com AcOEt e a mistura cuidadosamente neutralizar com NaHC03 saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com porções de AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), concentradas e, submetidas à cromatografia cintilante para dar o produto desejado como um sólido branco. 0,016 g obtido (rendimento de 28 %). !H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,55 (s, 6H), 1,80 (s, 6H), 2,02 - 2,16 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,46 (m, 10H). MS Calculada; 412; Encontrada 413 (Μ + H).
Exemplo 1137 [l-Etil-l-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida do ácido 3-metil-2-fenil-2,3 -diidro-1 H-imidazo [ 1,2-b]pirazol-7-carboxílico Etapa A Éster etílico do ácido 5-amino-l-(l-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-lH-pirazol-4-carboxílico (1): O éster etílico do ácido 5-amino-lH-pirazol-4-carboxílico (7,35 g, 47,3 mmoles) foi dissolvido em 160 ml de DMF. Na2C03 (5,02 g, 47,3 mmoles) foi adicionado seguido por 2-bromopropiofenona (7,2 ml, 47,3 mmoles). A reação agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A solução foi diluída com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado, salmoura, secada (MgS04) e, concentrada. A cromatografia cintilante (AcOEt de 20 a 45 %/hexano) deu o produto desejado (1,58 g, rendimento de 12 %). lU RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3Π), 1,7 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,4 (bs, 2H), 5,9 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,59 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Etapa B Éster etílico do ácido 5-amino-l-(2-hidróxi-l-metil-2-fenil-etil)-lH-pirazol-4-carboxílico (2): O Composto 1 (0,7 g, 2,43 mmoles) foi dissolvido em 34 ml de EtOH. NaBH4 (0,18 g, 4,87 mmoles) foi adicionado em uma tentativa. A reação agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. A solução foi resfriada bruscamente com NH4C1 saturado e extraída com CH2C12 (3 vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada para dar um sólido branco macio 2 (0,69 g, rendimento de 98 %). MS: Calculada: 289; Encontrada: 290 (Μ + H) Etapa C Éster etílico do ácido 3-metil-2-fenil-2,3-diidro-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-carboxílico (3): O Composto 2 (0,80 g, 2,8 mmoles) foi dissolvido em CH2C12. SOCl2 (0,61 ml, 8,3 mmoles) foi adicionado às gotas. Depois de 90 minutos, a solução foi concentrada para dar um sólido amarelo. Depois do bombeamento em alto vácuo por 5 minutos, o sólido foi dissolvido em CHC13. Et3N (2,7 ml, 19,5 mmoles) foi adicionado, às gotas, e a mistura de reação agitada por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com água e diluída com AcOEt. A solução foi lavada com NH4CI saturado, NaHC03 saturado, salmoura e, depois secada (MgS04). A cromatografia cintilante (AcOEt a 20 %/hexano) deu tanto os isômeros syn (0,10 g, 14 %) quanto anti (0,62 g, 82 %) 3. Isômero anti Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 4,25 - 4,35 (m, 1H), 4,38 (brs, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 5H), 7,59 (s, 1H) Isômero syn *H RMN (400 MHz, CDC13) 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 1H), 5,17 (brs, 1H), 5,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 5H).
Etapa D e E
[l-Etil-l-(4-trifluorometil-fenil)propil]-amida do ácido 3-metil-2-fenil-2,3-diidro-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-carboxílico (5): O composto 3 (0,085 g, 0,3 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml). KOH (6M em água, 0,9 ml, 1,78 mmol) foi adicionado. A reação agitada a 60° C por 3 h. A solução foi resfriada, diluída com AcOEt (10 ml) e água (10 ml) e vigorosamente agitada. A camada aquosa foi separada e acidificada ao pH = 3. Esta camada ácida foi então extraída com AcOEt (3 vezes). As camadas de AcOEt combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e concentradas. O resíduo foi então dissolvido emNMP (1 ml) e 1-etil-l-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (0,087 g, 0,37 mmol), HATU (0,14 g, 0,37 mmol) e, DIEA (0,14 ml, 0,78 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 80° C por 2 dias. A solução foi então resfriada, lavada com água, secada (MgS04) e, concentrada. A cromatografia cintilante (AcOEt a 20 %/hexanos) deu 0,017 g (rendimento de 12 %) de amida 5. Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 0,79 - 0,83 (m, 6H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,99 - 2,05 (m, 2H), 2,23 - 2,31 (m, 2H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 5,19 (brs, 1H), 5,24 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,66 (brs, 1H), 7,37 - 7,63 (m, 9H). MS Calculada: 456; Encontrada: 457 (Μ + H).
Exemplo 1138 (l-Metil-l-fenil-etil)-amida do ácido 8-metil-5-fenil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[l ,5,a][l ,3]diazepino-3-carboxílico Etapa A r Ester etílico do ácido 5-amino-l-[4-terc-butil-dimetil-silanilóxi]-1 -metil-4-fenil-butil]-1 H-pirazol-4-carboxílico (1): O éster etílico do ácido 5-amino-lH-pirazol-4-carboxílico (1,60 g, 10,3 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de DMF. A solução foi resfriada a 0o C e NaH (60 % em óleo mineral, 0,82 g, 20,6 mmoles) foi adicionado em uma porção. A reação aqueceu até a temperatura ambiente depois que evolução de H2 cessou. A reação agitada por 0,5 h até que uma cor laranja clara persistiu. A reação foi novamente levada a 0o C e o éster 4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-l-metil-4-fenil-butílico do ácido metano-sulfônico (3,49 g, 9,38 mmoles) foi então adicionado como uma solução em 6 ml DMF. A reação aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2,5 dias. A solução foi resfriada bruscamente com água e diluída com AcOEt. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), concentradas e submetidas à cromatografia cintilante (AcOEt a 15 %/ hexanos) para dar 0,530 g (rendimento a 13 %) do produto desejado como um óleo. *H RMN (400 MHz, CDC13) δ 0,16 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 1,04 (d, J = 10 Hz, 9H), 1,48 - 1,52 (m, 3H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H - outro diastereômero), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H - outro diastereômero), 4,02 - 4,07 (m, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 1H - outro diastereômero), 4,40 - 4,43 (m, 2H), 4,79 - 4,86 (m, 1H), 5,04 (brs, 1H), 5,25 (brs, 1H - outro diastereômero), 7,36 - 7,47 (m, 5H), 7,79 (s, 1H); MS Calculada: 431; Encontrada 432 (Μ + H).
Etapa B e C r Ester etílico do ácido 8-metil-5-fenil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[l,5,a]-[l,3]diazepino-3-carboxílico (3): O composto 1 (2,0 g, 4,6 mmoles) foi dissolvido em 9 ml de THF. TBAF (1M em THF, 13,9 ml, 13,9 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente. A reação agitada por 0,5 h. A reação foi diluída com éter e lavada com salmoura e água. 25 A camda de éter foi secado (MgS04) e concentrada para dar o produto do álcool bruto 2. MS Calculada: 317; Encontrada 318 (Μ + H). O álcool 2 foi absorvido em CH2C12 (80 ml). SOCl2 (1,7 ml, 23,4 mmoles) foi adicionado. Depois de 1 h, a solução foi concentrada e re-dissolvida em 80 ml de DMF. CsC03 (12,6 g, 39 mmoles) foi adicionado. Depois de 3 h, CsC03 adicional (12,6 g, 39 mmoles) foi adicionado. A reação funcionou 1,5 dia. A reação foi resfriada bruscamente com água e diluída com AcOEt. Depois da separação da camada orgânica, a camada aquosa foi lavada duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), concentradas e, submetidas à cromatografia cintilante para dar 0,35 g (rendimento de 26 %) de uma mistura de isômeros cis e trans que foram facilmente separados.
Isômero anti - Ή RMN (400 MHz, CDC13) 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,93 - 2,34 (m, 4H), 4,05 (d, 1H), 4,09 - 4,23 (m, 2H), 4,79 - 4,85 (m, 1H), 6,40 (bs, 1H), 7,27 - 7,44 (m, 5H), 7,64 (s, 1H). MS Calculada: 299; Encontrada 300 (Μ + H). Isômero syn - lH RMN (400 MHz, CDC13) 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 2,00 - 2,23 (m, 3H), 4,17 - 4,30 (m, 4H), 6,43 (brs, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 5H), 7,63 (s, 1H) MS Calculada: 299; Encontrada 300 (Μ + H).
Etapa D (l-Metil-l-fenil-etil)-amida do ácido 8-metil-5-fenil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[l,55a][l,3]diazepino-3-carboxílico (4): O Composto 3 (0,074 g, 0,25 mmol) foi diluído com EtOH (0,8 ml). KOH (6M em água, 0,23 ml) foi adicionado e a reação agitada a 60° C por 3,5 h. A solução foi resfriada e diluída com AcOEt e água. Depois de agitação vigorosa, a camada aquosa foi removida e acidificada ao pH = 3. A camada aquosa foi então extraída com AcOEt (3 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgS04) e, concentradas para dar 0,070 g de ácido carboxílico desejado. MS Calculada: 271; Encontrada 272 (Μ + H).
Este resíduo ácido (0,070 g, 0,26 mmol) foi dissolvido em NMP (2 ml). HATU (0,12 g, 0,31 mmol) e cumilamina (0,042 g, 0,31 mmol) foram adicionados seguidos por DIEA (0,090 ml, 0,52 mmol). A reação agitada a 90° C por 2 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água. A solução foi extraída a partir de AcOEt (3 vezes), secada (MgS04) e, concentrada. A cromatografia cintilante (AcOEt a 30 %/hexanos) deu o produto desejado. 0,065 g obtido (rendimento de 65 %). ’H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,00 -2,21 (m, 4H), 4,21 - 4,29 (m, 2H), 5,80 (brs, 1H), 7,02 (brs, 1H), 7,18 - 7,47 (m, 10H), 7,49 (s, 1H); MS Calculada: 388; Encontrada 389 (Μ + H). Exemplo 1142 (1 R,4S)-1,3,3 -trimetilbiciclo [2,2,1 ]hept-2-il-5-(2-fluorofenil)- 2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetraidropirazol[l,5- a]pirimidino-3-carboxilato 1) A uma solução de 1 (0,4 g, 1,32 mmol) e DMF (1 gota) em tolueno (4 ml) foi adicionado SOCI2 (0,31, 2,64 mmoles) em temperatura ambiente. Depois de agitar a 60° C 1 h, o solvente foi concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno e, bomeol (0,3 g, 1,98 mmol) e Et3N (0,3 g, 2,90 mmoles) foram adicionados a este. Depois de agitar a 60° C 1 h, a mistura de reação foi lavada com HC1 IN e salmoura, secada em MgS04 e, concentrada a vácuo. Cromatografia cintilante para dar o produto desejado como óleo. A uma solução agitada do óleo obtido (90 mg, 0,2 mmol) em AcOEt (2 ml) foi adicionado HC1 4M-AcOEt (0,5 ml, 2,0 mmoles) em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para dar o 2 como o sal de HC1. MS Calculada: 440; Encontrada 441 (Μ + H).
Os compostos dos Exemplos 1139 a 1141 mostrados na Tabela 16, foram preparados de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1142.
Tabela 16 Os compostos dos Exemplos 868 a 923 e 1143 a 1146 mostrados na Tabela 6, foram preparados a partir do composto dos Exemplos 35 de uma maneira similar àquela descrita na seguida referência 1 ~ 6. 1) Poulan R F., Tartar A L., Deprez B p., Tetrahedron Lett. 2001,42, 1495. 2) Rigo B., Cauliesz P., Fasseur D., Couturier D., Synthetic Communications 1986, 16, 1665. 3) Carlsen H J., Jorgensen K B., J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 805. 4) Kiryanov A A., Sampson P., Seed J., J. Org. Chem., 2001, 66, 7925. 5) Kelly T R., Lang F K, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5319. 6) Walia J S., Walia A S., Lankin D C., Petterson R C., Singh J., J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1117.
Tabela 6 Experimento 1 Estratégia para clonagem dos cDNAs que codificam o CaR humano A estratégia para a clonagem dos cDNAs que codificam o CaR humano é mostrada abaixo. Para amplificar o cDNA que codifica a porção N-terminal do CaR humano, os iniciadores de DNA sintéticos, Cal-U: 5’-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3’ e Cal-L: 5’-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3’, foram construídos. Neste caso, o local Sall foi adicionado na extremidade 5’ do cDNA amplificado. Para amplificar o cDNA que codifica a porção C-terminal do CaR humano, os iniciadores de DNA sintéticos, Ca2-U: 5’- AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3 ’ e Ca2-L: 5’- TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3 foram construídos. Neste caso, o local Notl foi adicionado na extremidade 3’ do cDNA amplificado. PCR foi realizado pelo método Hot Start. A solução de reação da fase superior foi adicionada de 1 pg do cDNA derivado do rim humano (TOYOBO), dNTPs a 0,3 mM e 2,5 unidades de LA Taq DNA polimerase (Takara shuzo co.) e enchida até 30 μΐ com água e tampão ligado à enzima. À solução de reação da fase inferior foram adicionados 12,5 μΜ de cada um dos iniciadores sintéticos e dNTPs a 0,5 mM e enchidos até 20 μΐ com água e tampão ligado à enzima. A solução de reação da fase superior foi adicionada na fase inferior coberta com um AmpliWax PCR GemlOO (Takara Shuzo Co.). As amostras foram submetidas a amplificação de PCR que usa um Thermal Cycler (Perkin-Elmer Co.). Os cDNA amplificados foram confirmados pela eletroforese em gel de agarose.
Experimento 2 Preparação de células CHO que expressam CaR
Os produtos de PCR obtidos no Experimento 1 foram separados pela eletroforese em gel de agarose. Os produtos de PCR foram excisados e purificados a partir do gel e subclonados no vetor pT7Blue-T (Takara Shuzo Co.). O fragmento de cDNA que codifica a porção N-terminal do CaR humano foi liberado do do vetor pT7Blue-T subclonado tratado com Sall e Saci. O fragmento de cDNA que codifica a porção C-terminal do CaR humano foi liberado do do vetor pT7Blue-T subclonado tratado com Saci e NotL Usando-se o conjunto de Ligação de DNA (Takara Shuzo Co.), estes fragmentos foram inseridos entre o local de Sall- e Notl- no vetor pMSRaneo digerido. Desta maneira, o pMSRaneo-CaR para a expressão celular animal foi construído.
Dez pg do pMSRaneo-CaR foram adicionados à solução que contém 8 x 106 células CHO-K1 e, transfecção foi realizada usando-se Gene Pulser (cubeta de 0,4 cm, 0,25 kV, 960 mF) (BioRad Laboratories). As células foram cultivadas em HamF12 que contém soro bovino fetal a 10 % por um dia. Depois da passagem, as células foram cultivadas em HamF12 que contém 10 % de fetal e 500 pg/ml de Genetisine. As células foram semeadas o em placas de 96 reservatórios em 1x10 células/reservatório e transformantes, células CHO que expressam CaR, foram selecionadas no meio de seleção.
Experimento 3 Seleção da linha de célula CHO que expressa CaR pelo ensaio de mobilização de cálcio Um método para o ensaio de mobilização de cálcio é mostrado abaixo. As células CHO que expressam CaR foram semeadas em uma placa branca de 96 reservatórios em 2 x 104 células/reservatório, seguida pelo cultivo por 48 horas. Depois de lavar as células com Solução Salina Tamponada com Fosfato, 100 μΐ de solução de tampão (NaCl a 120 mM, NaHC03 a 22 mM, KC1 a 6 mM, CaCl2 a 0,2 mM, MgCl2 a 1 mM, glicose a 5 mM, HEPES a 5 mM (pH 7,4)) que contém FuraPE3AM a 5 μΜ (Texas Fluorescence Laboratories) foram adicionados aos reservatórios e mantidos a 37° C por 1 hora. As células foram lavadas duas vezes com Solução Salina tamponada com Fosfato. Depois da adição de 180 μΐ da solução de tampão de reação (NaCl a 130 mM, KC1 a 5,4 mM, CaCl2 a 0,2 mM, MgCl2 a 0,9 mM, glicose a 10 mM, HEPES a 20 mM (pH 7,4)) aos reservatórios, 20 μΐ de CaCl2 a 60 mM foram adicionados e a concentração de cálcio intracelular foi medida com leitor de placa formador de imagem fluorométrico (FDSS 2000, Hamamatsu photonics). Um clone que aumenta a concentração de cálcio intracelular foi selecionado e usado para o Experimento seguinte.
Experimento 4 Ensaio de ligação GTPyS A preparação da fração da membrana é descria abaixo. As células CHO que expressam CaR humano foram inoculadas a um frasco F500 em 1,8 x 105 células/frasco seguidas pelo cultivo por 2 dias. As células foram descartadas com 10 ml de Solução Salina Tamponada com Fosfato que contém EDTA a 0,02 %. Depois da centrifugação (2000 rpm, 10 minutos) das células, o grão de célula foi recolocado em suspensão em 12 ml de solução de tampão homogeneizado (NaHCCb a 10 mM, EDTA a 1 mM, 1 x Coquetel inibidor de protease (pH 7,4)) e homogeneizado por Politron TM (20000 rpm, 1 minuto). Os fragmentos celulares foram removidos por centrifugação (2000 rpm, 10 min) e, depois a fração de membrana celular que expressa CaR foi coletada por ultracentrifiigação (rotor tipo Beckman 70 Ti, 30000 rpm, 1 hora). A atividade de ligação de GTPyS foi medida como segue. Vinte μg da membrana celular que expressa CaR foi incubada com compostos de teste por 10 minutos. Os ensaios foram realizados em temperatura ambiente por uma hora em uma mistura de solução de reação que contém HEPES a 20 mM (pH. 7,4), NaCl a 100 mM, MgCl2 a 1 mM, DTT a 167 pg/ml, 5’-difosfato de guanosina a 5 μΜ, 5’-(y-tio) trifosfato ([35S] -GTPyS) o ç de [ S] -guanosina a 0,4 nM e CaCl2 a 6 mM. A mistura foi filtrada através de um filtro GF/C. Depois da quarta lavagem com 300 μΐ de Solução Salina Tamponada com Fosfato, a quantidade de [35S]-GTPyS ligada ao filtro foi medida usando-se um contador de cintilação Top-count.
Os efeitos dos compostos de teste na ligação de [35S]-GTPyS foram expressados em termos percentuais. Este foi calculado a partir da equação [100x(t’-b)]/(t-b) onde t’, t e b são valores de ligação de [35S] -GTPyS (dpm), t’ na presença de cálcio a 6 mM e o composto de teste, t na presença de cálcio a 6 mM apenas e b na ausência tanto de cálcio a 6 mM quanto do composto de teste. A ligação de [ S]-GTPyS diminuiu dependentemente da dose de antagonista na preparação da membrana. A ligação de [35S]-GTPyS aumentou dependentemente da dose de agonista na preparação da membrana. Os resultados são mostrados na Tabela 7.
Tabela 7 *: antagonista **: agonista APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os Compostos (I), (II), (III) ou (Illa) da presente invenção têm uma excelente atividade moduladora do receptor de Ca e intensificam a secreção de PTH e, portanto, útil como medicamentos para tratar doenças ósseas, medicamentos que agem no rim, medicamentos que agem no soistema sistema nervoso central e endócrino, medicamentos que agem no sistema digestivo e, outros.
REIVINDICAÇÕES

Claims (2)

1.
Composto, caracterizado pelo fato de ser N-( l-et i 1-1-(4-etilfeni l)propi I )-2,7,7-tri metil-5-feni 1-4,5,6,7-tetraidropirazolo[ 1,5-a]pirimidino-3-carboxamida. ou um sal deste.
BRPI0313880A 2002-08-26 2003-08-21 composto BRPI0313880B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40601202P 2002-08-26 2002-08-26
US46612903P 2003-04-28 2003-04-28
PCT/US2003/026317 WO2004017908A2 (en) 2002-08-26 2003-08-21 Calcium receptor modulating compound and use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0313880A BR0313880A (pt) 2007-11-06
BRPI0313880B1 true BRPI0313880B1 (pt) 2016-09-27
BRPI0313880B8 BRPI0313880B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=31949909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0313880A BRPI0313880B8 (pt) 2002-08-26 2003-08-21 composto

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7514441B2 (pt)
EP (1) EP1572113B1 (pt)
JP (1) JP4494205B2 (pt)
KR (1) KR101050700B1 (pt)
AU (1) AU2003265585B2 (pt)
BR (1) BRPI0313880B8 (pt)
CA (1) CA2494700C (pt)
ES (1) ES2635838T3 (pt)
NO (1) NO332991B1 (pt)
NZ (1) NZ538223A (pt)
PL (1) PL382706A1 (pt)
WO (1) WO2004017908A2 (pt)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514441B2 (en) * 2002-08-26 2009-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP1992348A4 (en) * 2006-03-08 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL COMBINATION
EA200802166A1 (ru) 2006-04-20 2009-06-30 Эмджен Инк. Стабильная фармацевтическая композиция с защитным действием от раздражения (варианты), способ ее получения и способ лечения кальций-миметиком с ее помощью
EP1975165A1 (de) * 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2681582C (en) 2007-03-30 2015-07-14 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
EP2156846B1 (en) * 2007-05-08 2014-08-13 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic or therapeutic agent for diarrhea
AR068063A1 (es) 2007-08-27 2009-11-04 Basf Plant Science Gmbh Co mpuestos de pirazol para controlar plagas de invertebrados
US8586571B2 (en) * 2007-10-18 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8039514B2 (en) 2008-06-05 2011-10-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compounds and use thereof
WO2009153179A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as nk2 receptor antagonists
AU2009295936B2 (en) 2008-09-24 2014-07-17 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
JP2012503623A (ja) * 2008-09-24 2012-02-09 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫防除用ピラゾール化合物
US8809344B2 (en) 2008-10-29 2014-08-19 Apath, Llc Compounds, compositions, and methods for control of hepatitis C viral infections
US8318759B2 (en) * 2009-02-18 2012-11-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
WO2011003793A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
WO2011009804A2 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Basf Se Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
JP2014511894A (ja) * 2011-04-20 2014-05-19 グラクソ グループ リミテッド 抗結核化合物としてのテトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
CA2889919C (en) 2012-11-16 2021-08-17 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
BR112015022545A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Constellation Pharmaceuticals Inc compostos de pirazolo e os usos disso
MX367918B (es) * 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
SG11201601844TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CN106132967B (zh) 2014-03-27 2019-05-28 詹森药业有限公司 作为ros1抑制剂的化合物
JP6522646B2 (ja) 2014-03-27 2019-05-29 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
CN108473497B (zh) 2015-10-16 2021-09-10 卫材R&D 管理有限公司 Ep4拮抗剂
EP3395344B1 (en) * 2015-12-25 2022-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicine for treating heart failure
US11033550B2 (en) * 2016-03-28 2021-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicament
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
EP3507290A1 (en) 2016-08-31 2019-07-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
EP3548484A1 (en) 2016-12-02 2019-10-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
CA3061600A1 (en) * 2017-04-27 2019-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
SG11201909811XA (en) * 2017-04-27 2019-11-28 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
HRP20240354T1 (hr) 2017-07-14 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Biciklički ketonski spojevi i postupci njihove primjene
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
RU2020115915A (ru) 2017-10-31 2021-12-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические сульфоны и сульфоксиды и способы их применения
JP7461104B2 (ja) * 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918074A (en) * 1984-03-12 1990-04-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyazaheterocycle compounds
EP0217142A3 (en) 1985-09-30 1988-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. A polyazaheterocyclic compound
US4746656A (en) * 1986-07-21 1988-05-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
GB9303993D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
ES2222919T3 (es) 1999-08-27 2005-02-16 Abbott Laboratories Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.
NZ520300A (en) 2000-01-24 2004-05-28 Kinacia Pty Ltd Morpholino-substituted pyridopyrimidine, quinolone and benzopyranone derivatives that inhibit the enzyme phosphoinositide (PI) 3-kinase
MXPA03008291A (es) * 2001-03-14 2003-12-11 Gr Nenthal Gmbh Pirazolopirimidinas y tiazolopirimidinas sustituidas.
US7514441B2 (en) * 2002-08-26 2009-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20051328L (no) 2005-03-15
CA2494700A1 (en) 2004-03-04
JP4494205B2 (ja) 2010-06-30
WO2004017908A3 (en) 2006-01-05
EP1572113A4 (en) 2006-11-22
NO332991B1 (no) 2013-02-11
US20140155416A1 (en) 2014-06-05
KR20050038641A (ko) 2005-04-27
NZ538223A (en) 2008-03-28
BR0313880A (pt) 2007-11-06
EP1572113A2 (en) 2005-09-14
AU2003265585A1 (en) 2004-03-11
US20090215746A1 (en) 2009-08-27
US7514441B2 (en) 2009-04-07
BRPI0313880B8 (pt) 2021-05-25
JP2006510582A (ja) 2006-03-30
KR101050700B1 (ko) 2011-07-20
CA2494700C (en) 2011-06-28
EP1572113B1 (en) 2017-05-17
US9447100B2 (en) 2016-09-20
ES2635838T3 (es) 2017-10-05
PL382706A1 (pl) 2007-11-26
WO2004017908A2 (en) 2004-03-04
AU2003265585B2 (en) 2008-07-03
US20060079536A1 (en) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0313880B1 (pt) composto
RU2684641C1 (ru) Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2696270C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2686117C1 (ru) Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf
JP6782255B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
CA2633243C (en) Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP1841426B1 (en) Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer&#39;s disease
AU2006259474B2 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
EP1855679B1 (en) Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
DE60309849T2 (de) Heterozyklische amidderivate mit glykogen-phosphorylase-hemmender wirkung
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
CA2476757A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
EP1707566A1 (en) Deazapurines and uses thereof
CA2984618C (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
BRPI0619422A2 (pt) derivados de cromona úteis como antagonistas de receptores vr1
CN1771231B (zh) 钙受体调节性化合物及其用途
US20090170830A1 (en) Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer&#39;s Disease
US20090182021A1 (en) Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer&#39;s Disease
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
US6107304A (en) Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridine-3-ones to enhance erythropoiesis
EP0145304A1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JPH04334371A (ja) ベンズアゼピノピリダジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: PARA INT.CL: A61K 31/00, A61K 31/473, A61K 31/519, A61K 31/53, A61K 31/551, C07D 221/04, C07D 471/04, C07D 487/04, A61P 19/08

Ipc: C07D 221/04 (2011.01), C07D 487/04 (2011.01), C07D

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 221/04 , C07D 487/04 , C07D 471/04 , A61K 31/519 , A61K 31/473 , A61K 31/551 , A61K 31/53

Ipc: A61K 31/00 (2006.01), A61K 31/473 (2006.01), A61K

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/09/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/08/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE.

B21H Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2788 DE 11/06/2024 POR TER SIDO INDEVIDA.