KR20050038641A - 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 칼슘 수용체 조절제 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그가 제공된다:
(식 중, 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이며; 고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고; X1 는 CR1, CR1R2, N 또는 NR13; X2 는 N 또는 NR3; Y 는 C, CR4 또는 N이고, Z 는 CR5, CR5R6, N 또는 NR7; Ar 는 임의 치환된 시클릭기이고; R 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 등이고; 그리고 - - - 는 단일결합 또는 이중결합이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R13 는 독립적으로 H, 임의 치환된 탄화수소기이다);
화학식(II) 및 (III)의 화합물 또는 이의 염이 또한 제공된다:
(식 중, 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이며; Q 는 C, CR5 또는 N이고; R8, R9, R10, R11 및 R12 는 독립적으로, H, 임의 치환된 탄화수소기 등이며, 화학식(II) 및 (III)에서의 X1, R3, R1, Y 및 X3 는 상기와 같이 특정된다)

Description

칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도{CALCIUM RECEPTOR MODULATING COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 칼슘-감지 수용체 (CaSR, 이하에 간단히 Ca 수용체라 함) 조절 (작용성 및 길항성) 활성을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 합성에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
칼슘 이온 (이하, 간단히 Ca 라 함) 은 내분비 및 외분비 세포 등과 같은 다양한 세포, 또한 신경 및 근육의 기능의 조절 및 유지에 본질적인 역할을 한다. 이러한 이유로, 혈액 Ca 수준은 협소한 범위 내에서 엄격히 유지된다. 부갑상선 호르몬 (PTH) 은 이러한 혈액 Ca 수준을 유지하는 데 중추적인 역할은 한다. 따라서, 부갑상선으로부터의 PTH 의 분비는 혈액 Ca 수준의 변화에 민감하게 반응하고 이에 따라 조절되어야 한다. 사실상, 혈액 Ca 수준이 변화될 경우, 혈액 PTH 수준은 이에 반응하여 신속히 변화된다. 세포외 Ca 농도가 부갑상선 세포에 의해 감지되는 메카니즘의 가능성 및 세포 내로 전달되는 정보는 일찍이 Brown 등에 의해 지적되어 왔다. 1993 년에, 이들은 소 부갑상선으로부터 Ca-감지 수용체 (CaSR; 이하, 간단히 Ca 수용체라 함) 을 클로닝 및 특징화 하는 데 성공하였다 (Nature, 366, 575-580(1993)).
Ca 수용체는 다른 G 단백질 연관 수용체와 같이 7 개의 막통과 도메인을 가지며, N-말단에서 600 개의 아미노산이 걸쳐있는 커다란 말단 세포외 영역, 및 카르복실 C-말단에 200 개 미만의 아미노산으로 이루어진 세포내 영역으로 이루어져 있다.
세포외 Ca 농도가 증가하면 포스포리파아제 (PL)-C 가 활성화되어 세포내 Ca 농도의 증가를 야기하고 이노시톨 트리포스페이트 (IP3) 의 증가로 인한 PTH 분비의 저해를 야기하는 것으로 생각된다. 높은 값의 세포외 Ca 농도가 유지될 경우 이후에 세포내 Ca 농도가 연속적으로 증가하기 때문에, 세포의 외부로부터의 Ca 의 유입이 또한 촉진되는 것으로 생각된다. PL-A2 및 D 는 세포외 Ca 의 증가로 인해 활성화되지만, 이들은 동시에 Ca 수용체에 의해 활성화되는 단백질 키나아제 (PK)-C 등에 의한 것일 가능성이 존재한다. Ca 수용체는 또한 PL-A2 의 활성화 및 세포내 시클릭 AMP 의 감소로 인해 Gi 단백질에 의해 또는 아라키돈산 생성에 의해 아데닐릴 시클라아제를 저해한다 (Bone, 20, 303-309 (1997)).
Ca 수용체 mRNA 는 다수의 조직에서 발현되며, 부갑상선, 갑상선 C 세포, 신장 요세관의 수질 및 피질 후행상행각 (thick ascending limb) (MTAL 및 CTAL), 수질내 집합 세관 (intramedullary collecting tubule (IMCD)) 및 뇌의 뇌궁밑 기관 (encephalic subfornical organ (SFO)) 및 해마에서 발현량이 높다 (Bone, 20, 303-309 (1997)). 또한, 다수의 조직, 예컨대, 뇌의 시상하부, 소뇌 및 후각 신경, 신장의 요세관의 TAL 이외의 부분, 폐, 위, 췌장, 장 및 피부에서 발현이 인식된다. Ca 수용체는 다양한 조직에 존재하기 때문에, 이의 생리적기능은 아직 완전히 이해되지 않는다. 그러나, Ca 수용체 조절 (작용성 또는 길항성) 약물은 하기를 포함하는 다양한 질병 상태의 신규한 치료법을 제공할 것이다:
1. 골 질환의 치료용 약물
PTH 의 간헐적 투여에 의해 동화작용 활성이 나타나기 때문에, PTH 의 분비를 조절할 수 있는 것을 생각되는 Ca 수용체 조절 약물은 골다공증 치료용 약물로서 전망이 있다. 또한, 갑상선 C 세포에 대해 선택가능한 Ca 수용체 조절 약물은 또한 칼시토닌 분비의 자극에 의해 골다공증을 치료하는 데에도 효과적일 수 있다. 조골세포, 파골세포 및 골 세포에 부갑상선의 Ca 수용체와 동일한 Ca 수용체가 존재하는지 아닌지는 논쟁의 여지가 있다. 그러나, 일부 Ca-감지 메카니즘은 확실히 이에 존재하므로, 이에 직접 작용하는 약물은 골 질환의 치료용 약물로서 기대될 수 있다.
2. 신장-작용 약물
신장에서 물 및 무기질의 조절은 호르몬, 예컨대, PTH, 비타민 D 등에 대한 표적으로서의 기능의 결과에 기초할 뿐만 아니라, 신장에서 Ca 수용체는 세포외 체액에서 Ca 농도 및 마그네슘 이온 농도에 대한 반응에 작용하는 것으로 추정된다 (Kidney Int, 50, 2129-2139 (1996)). 또한, Ca 수용체 조절 약물은 물 및 무기질의 유입 및 유출의 조절 뿐만 아니라 신장에서 혈액량, 사구체 여과량, 레닌 분비 및 비타민 D 의 활성화를 조절할 수 있다.
3. 중추 신경계 및 내분비-작용 약물
Ca 수용체 대부분 중추 신경계의 모든 영역에 존재하고, 특히 해마, 소뇌 및 뇌궁밑 기관에서 현저히 발현된다 (Brain Res, 744. 47-56 (1997)). 상기 기능의 세부적 내용은 아직 불분명하지만, 해마에서의 탄생 후의 Ca 수용체 발현이라는 용어는 LTP (장기 조임 현상; Long Tightening Phenomenon) 의 습득이라는 용어와 일치하고 (Develop Brain Res, 100, 13-21 (1997)), 따라서, 기억 및 학습과의 관계를 추정할 수 있다. 따라서, 뇌-혈액 배리어 투과성이 높고 중추신경계에 선택적인 Ca 수용체 조절 약물이 알츠하이머 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 고칼슘혈증 환자는 입이 건조하기 때문에, Ca 수용체 조절 약물은 이들을 조절할 수 있다. ACTH 를 분비하는 마우스 뇌하수체 세포 내의 Ca 수용체가 보고되었다 (Mol Endocrinol, 10, 555-565 (1996)). Ca 수용체 조절 약물은 쉐한 증후군 (Sheehann's syndrome) 및 뇌하수체저하증 또는 뇌하수체항진증에 적용될 수 있다.
4. 소화계-작용 약물
Ca 수용체는 소화관의 신경얼기에 존재하고 장관 운동을 조절하는 것으로 생각된다. 임상 시험에서 변비는 고칼슘혈증 환자에 공지되어 있으며 소화관 운동의 자극은 고칼슘 환자에 공지되어 있다. 위의 가스트린 분비 세포 (G 세포) 에 Ca 수용체가 존재하는 것으로 보고되었으며 (J. Clin Invest, 99, 2328-2333 (1997)), 장관 흡수, 변비, 설사, 배변 및 위에서의 산 분비는 소화관에서 Ca 수용체에 작용하는 약물에 의해 제어될 수 있다. 또한 Ca 수용체는 인간 결장암 세포주에 존재하며 이는 c-myc 발현 및 증식을 제어하는 것으로 밝혀졌으며 (Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83 (1997)), 이는 Ca 흡수 및 결장암 및 직장암의 사이더레이션 (sideration) 이 부정적인 상호관계를 저해하여 Ca 수용체 조절 약물이 상기 암의 예방 및 치료용 약물로서 기대될 수 있다는 사실과 더 양호하게 일치한다.
다양한 헤테로시클릭 화합물이 종래 기술 분야에 개시되었다. 예를 들어, WO 01/53266 는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
(식 중, R, R1 및 R2 는 독립적으로, H, 히드록실 등이다). 이 화합물은 포스포이노시티드 3-키나아제 저해 활성을 가지며 심장 폐색 등의 치료에 유용하다. 문헌 [Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9] 에는 하기 화학식의 화합물의 합성이 개시되어 있다:
(식 중, R 은 수소, 염소, 메틸 또는 메톡시이다). 그러나, 용도는 개시되지 않았다. U.S. 특허 4,746,656 (JP 63-33380 A) 에는 하기 화학식의 화합물을 개시되어 있다:
(식 중, R1 은 아릴 또는 헤테로시클릭기이고, R2 는 아릴 등이고, R3 및 R4 는 독립적으로 H, 알킬 등이다). 이 화합물은 Ca 채널 블록커이다.
EP 217142 에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
(식 중, R 은 수소, 알킬 등, R1 은 수소, 니트로, 시아노 등이고, R2 는 페닐, 시클로알킬 등, R3 은 수소, 아실 등이고, R8 은 카르복실, 카르바모일 등이다). 이 화합물은 또한 Ca 채널 블록커이다.
그러나, Ca 수용체 조절 활성을 갖는 헤테로시클릭 화합물은 종래 기술 분야에서 발견되지 않았다.
발명의 목적
본 발명의 한가지 목적은 신규한 화합물을 포함하는 Ca 수용체 조절 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점에 더하여 상기 목적은 하기의 기재내용으로부터 당업자에게 자명할 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 Ca 수용체 조절 활성을 갖는 화합물을 열심히 조사하였다. 결과적으로, 이하에 나타난 바와 같은 화학식(I) 으로 나타내는 화합물이 의약에 유용한 Ca 수용체 조절 활성을 가지며, 이들 중, 이하에 나타난 바와 같은 화학식(II), (III) 및 (IIIa) 의 화합물이 신규 화합물인 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면 하기가 제공된다:
1. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이며;
Q 는 C, CR5 (식 중, R5 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-, 및 Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기)이다), 또는 N이고;
X1 는 CR1 (식 중, R1 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)), CR1R2 (식 중, R1 는 상기 정의한 바와 같고, R2 는 H, 또는 임의 치환된 탄화수소기이다), N, 또는 NR13 (식 중, R13 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다));
R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기이다: -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다);
Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)), 또는 N이며;
Ar 은 임의 치환된 시클릭기이며;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 은 상기 정의한 바와 같다)이며; 그리고 R11 및 R12 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기이다: -Z1'-Z2 (식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2-, 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다); 또는 R9 및 R10, 또는 R11 및 R12 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있고; 또는 R10 및 R11 은 조합되어 고리를 형성할 수 있고; - - - 는 단일결합 또는 이중결합이다;
[단, (1) 고리 A 가 6-원 고리이고 Q 가 C 또는 CR5인 경우, X1 는 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2이고, R9 및 R10 모두는 H가 아니거나, R9 및 R10 은 조합되어 옥소기를 형성할 수 없거나, R10 및 R11 는 조합되어 5-원 고리를 형성할 수 없으며,
(2) 고리 A 가 6-원 고리이고 Q 가 N인 경우, X1 는 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2이고, R9 및 R10 는 조합되어 옥소기를 형성할 수 없으며,
(3) 고리 A 가 5-원 고리이고 Q 가 C 또는 CR5인 경우, X1 는 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2이며, Z2 는 임의 치환된 아미노기이고,
(4) 고리 A 가 5-원 고리이고 Q 가 N인 경우, R9 및 R10 의 하나 이상이CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 의 하나 이상은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기이다:-Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며, 다른 하나는 임의 치환된 페닐기 이외이다]].
2. 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, R1 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)이고;
R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)) 또는 N이며;
R8 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
Ar 는 임의 치환된 시클릭기이며;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다), 또는 R9 및 R10 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있으며;
X3 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, N, NR7' (식 중, R7' 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기- Z1'-Z2 (식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2-, 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며, 또는 임의 치환된 2가의 C1-2 탄화수소기이고;
- - - 는 단일결합 또는 이중결합이다;
[단, R9 및 R10 의 하나 이상은 CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기이다:-Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며 다른 하나는 임의 치환된 페닐기이외이다]].
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이
(1) 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는
(2) 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)인 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, Z1 이 -CO- 이며 Z2 가 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기인 화합물.
5. 제 2 항에 있어서, R3 이 H, C1-6 알킬기 또는 C7-14 아르알킬기인 화합물.
6. 제 2 항에 있어서, R8 는 H, C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기 또는 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기인 화합물.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기이거나 R9 및 R10 는 서로 조합되어 고리를 형성할 수 있는 화합물.
8. 제 2 항에 있어서, R1 이 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이고, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)이고; R3 는 H이며; Ar 는 임의 치환된 방향족 고리기; X3 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 은 동일하거나 상이하며 및 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이거나, R11 및 R12 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있다); 그리고 R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기이거나, R9 및 R10 는 조합되어 고리를 형성할 수 있는 화합물.
9. 제 8 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 카르바모일기인 화합물.
10. 제 9 항에 있어서, R1 이 하기 화학식의 기: -CONR20(CR21R22R23) (식 중, R20 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이며, R21, R22, 및 R23 은 동일하거나 상이하며 및 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나, R20 및 R21 은 조합되어 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
11. 하기 화학식(IIIa)의 화합물 또는 이의 염:
[식 중, R1a 는 (1) 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는
(2) 하기 화학식의 기: -Z1a-Z2a (식 중, -Z1a- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이고, Z2a 는 (i) 임의 치환된 헤테로시클릭기,
(ii) -NR20a(CR21aR22aR23a) [식 중, (a) R20a 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이며; R21a 는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기 벤젠 고리, 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기 및 R22a 및 R23a 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 R22a 및 R23a 는 조합되어 고리를 형성할 수 있거나,
(b) R20a 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이며; R21a, R22a 및 R23a 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기이다. 단, 탄소수의 총합은 7 이상이다)],
(iii) -NR20aR25a (식 중, R20a 는 상기 정의한 바와 같고 R25a 는 임의 치환된 C6-10 아릴-C2-4 알킬, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬, 헤테로시클릭 고리-C2-4 알킬 또는 헤테로시클릭기이다)이거나,
(iv) 치환 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기이거나,
(v) -OR24a (식 중, R24a 는
(a) 임의 치환된 C7-14 아르알킬기,
(b) 임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기,
(c) 임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기, 또는
(d) 임의 치환된 헤테로시클릭기이다);
R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)이고;
Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)) 또는 N이고;
R8 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
Ar 는 임의 치환된 시클릭기이며;
R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 및 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이거나, R9 및 R10 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있고;
X3 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, N, NR7' (식 중, R7' 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기 -Z1'-Z2 (식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2-, 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이거나, 임의 치환된 2가의 C1-2 탄화수소기이고;
- - - 는 단일결합 또는 이중결합이다;
[단, R9 및 R10 의 하나 이상은 CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 하기 화학식의 기:-Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며 다른 하나는 임의 치환된 페닐기이외이다].
12. 제 11 항에 있어서, R1a 는 하기 화학식의 기: -CONR20a(CR21bR22bR23b) (식 중, R20a 는 제 11 항에서 정의된 바와 같고 R21b, R22b, 및 R23b 는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기이다)인 화합물.
13. 제 11 항에 있어서, R1a 는 (1) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는
(2) 하기 화학식의 기: -CO-Z2c (식 중, Z2c 는
(i) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기,
(ii) -NR20c(CR21cR22cR23c) (식 중,,
(a) R20c 는 H 또는 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기로부터 선택된 임의 치환된 탄화수소기이며; R21c 는 1) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기와 융합될 수 있는 임의 치환된 C6-10 아릴기; 그리고 R22c 및 R23c 은 동일하거나 상이하며, C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기 또는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 임의 치환된 탄화수소기이거나, R22c 및 R23c 는 조합되어 C3-7 탄소 고리를 형성할 수 있으며, 또는 (b) R20c 는 H 또는 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기로부터 선택되는 임의 치환된 탄화수소기이며; R21c, R22c 및 R23c 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기이다. 단, 탄소수의 총합은 7 이상이다),
(iii) -NR20cR25c (식 중, R20c 는 상기 정의한 바와 같고 R25c 는 임의 치환된 C6-10 아릴-C2-4 알킬, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는)-C2-4 알킬 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기),
(iv) 치환 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기, 또는
(v) -OR24c (식 중, R24c 는
(a) 임의 치환된 C7-14 아르알킬기,
(b) 임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기,
(c) 임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기, 또는
(d) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기이며; 식 중, R1a, Z2c, R20c, R21c, R22c, R23c, 및 R24c 및 R25c 에 대한 상기 치환체는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체이다:
1) C1-6 알킬,
2) C2-6 알케닐,
3) C2-6 알키닐,
4) C3-7 시클로알킬,
5) C1-6 알킬, 아미노, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-di-(C1-6 알킬)아미노, 아미디노, 카르바모일, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6 알킬)카르바모일, 술파모일, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-디-(C1-6 알킬)술파모일, 카르복실, C2-7 알콕시카르보닐, 히드록실, C1-6 알콕시, 머캅토, C1-6 알킬티오, 술포, 시아노, 아지도, 할로겐, 니트로, 니트로소, 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴 및 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴 및 디-(C1-6 알콕시)포스포릴로 치환된 C1-6 알킬(이하5)의 기는 "C" 군으로 지칭됨)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
6) (a) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (b) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 벤젠 고리와의 축합에 의해 형성된 융합된 비시클릭 헤테로시클릭기 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 (c) [1] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, [2] 벤젠 고리, 및 [3] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 또는 벤젠 고리로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기의 축합에 의해 형성된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭기,
7) 상기 방향족 헤테로시클릭기 (a), (b) 및 (c)의 각각을 옥시기와 조합함으로써 형성되는 헤테로시클릭-옥시기,
8) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 4- 또는 7-원 헤테로시클릭기,
9) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬;
10) 아미노기,
11) N-(C1-6 알킬)아미노, N-(C2-6 알케닐)아미노, N-(C3-7 시클로알킬)아미노기 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C6-10 아릴)아미노로부터 선택된 N-일치환된 아미노,
12) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알케닐 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 아미노,
13) 아미디노,
14) C2-8 알카노일, C3-8 알케노일, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C3-7 시클로알케닐-카르보닐, "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴-카르보닐로부터 선택된 아실, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 카르보닐과의 결합에 의해 형성된 헤테로시클릭-카르보닐,
15) 카르바모일,
16) N-(C1-6 알킬)카르바모일, N-(C2-6 알케닐)카르바모일, N-(C3-7 시클로알킬)카르바모일 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C6-10 아릴)카르바모일로부터 선택된 모노-치환된 카르바모일기,
17) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로부터 선택된 2개의 치환체로 치환되는 카르바모일,
18) 술파모일,
19) N-(C1-6 알킬)술파모일, N-(C2-6 알케닐)술파모일, N-(C3-7 시클로알킬)술파모일 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C6-10 아릴)술파모일로부터 선택된 N-일치환된 술파모일,
20) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로부터 선택된 2개의 치환체로 치환되는 술파모일,
21) 카르복실,
22) C1-6 알콕시-카르보닐,
23) 히드록실,
24) C1-6 알콕시,
25) C2-10 알케닐옥시,
26) C3-7 시클로알킬옥시,
27) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴옥시,
28) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬옥시,
29) 머캅토,
30) C1-6 알킬티오,
31) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬티오,
32) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴티오,
33) C1-6 알킬술피닐,
34) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬술피닐,
35) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴술피닐,
36) C1-6 알킬술포닐,
38) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬술포닐,
39) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴술포닐,
40) 술포,
41) 시아노,
42) 아지도,
43) 할로겐,
44) 니트로,
45) 니트로소,
46) 포스포노,
47) C1-6 알콕시-포스포릴,
48) 디-C1-6 알콕시-포스포릴,
49) 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴 또는 디-(C1-6 알콕시)포스포릴로 치환된 C1-6 알킬
50) 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬
51) 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시 및
52) C1-6 알킬렌디옥시
(이하 상기 1) 내지 52) 는 "B"군으로 지칭됨);
R3 는 H, C1-6 알킬기 또는 C7-14 아르알킬기이며;
Y 는 CH이고;
R8 는 H, C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기 또는 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
Ar 는 (1) C6-10 아릴기, (2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 (3) C3-7 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기(식 중, 각각은 "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다)이며;
R9 및 R10 의 하나는 수소 원자 또는 "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이고 다른 하나는 (1) C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기이며(식 중,, 각각은 "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다), 또는 (2) "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는
R9 및 R10 는 조합되어 C5-7 탄소 고리를 형성하며;
X3 는 CH2 이다).
14. 제 8 항에 있어서, R1 는 하기 화학식의 기: -CONR20(CR21R22R23) (식 중, R20 는 H이고, R21, R22, 및 R23 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다)이며; R3 는 H이고; Ar 는 임의 치환된 방향족 고리기이며; X3 는 CH2; Y 는 CH; R8 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 술파닐기, 임의 치환된 술피닐기, 또는 임의 치환된 술포닐기, C1-6 알킬옥시-카르보닐이고; R9 및 R10 이 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기인 화합물.
15. 제 14 항에 있어서, R21, R22, 및 R23 의 하나 이상이 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기인 화합물.
16. 제 14 항에 있어서, R20 및 R21 는 조합되어 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고, R22 및 R23 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 페닐기인 화합물.
17. 제 14 항에 있어서, R21 및 R22 은 동일하거나 상이하며, C1-8 탄화수소기이고, R23 는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 페닐기인 화합물.
18. 제 16 항에 있어서, R20 및 R21 가 조합되어 벤젠 고리와 융합될 수 있거나 및/또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 5- 또는 6- 원 고리를 형성하는 화합물: (1) 할로겐, (2) 수소, (3) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-치환된-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 페녹시,
(4) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-치환된-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 및, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐,
및 (5) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-8 탄화수소기 및, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐,
그리고 R22 및 R23 은 동일하거나 상이하며, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-8 탄화수소기 및, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
19. N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-5-(2-플루오로페닐)-7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-에틸-1-(4-에틸페닐)프로필)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-에틸-1-(4-에틸페닐)프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
5-(2-클로로페닐)-N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-에틸프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1,1-디에틸부틸)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
N-(1-에틸-1-페닐프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
3-(5-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염,
3-(5-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염,
3-((4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염,
3-((2,2-디에틸-4-메톡시-1-피롤리디닐)카르보닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염, 또는
3-((2,2-디에틸-4-플루오로-1-피롤리디닐)카르보닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염.
20. 제 19 항에 있어서, 광학 활성 화합물인 화합물.
21. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항에 따른 화합물의 프로드러그.
22. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 프로드러그.
23. 하기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 칼슘 수용체 조절용 조성물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그:
[식 중, 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이며;
고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이며;
X1 는 CR1 (식 중, R1 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)), CR1R2 (식 중, R1 는 상기 정의한 바와 같고, R2 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이다), N 또는 NR13 (식 중, R13 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며;
X2 는 N 또는 NR3 (식 중, R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)) 또는 N이며;
Z 는 CR5 (식 중, R5 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)), CR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)), N 또는 NR7 (식 중, R7 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이고;
Ar 는 임의 치환된 시클릭기이고;
R 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 술포닐기 또는 임의 치환된 술피닐기, 또는 R 및 Z 는 조합되어 고리 B를 형성하며;
- - - 는 단일결합 또는 이중결합이다].
24. 제 23 항에 있어서, 칼슘 수용체 안타고니스트인 조성물.
25. 제 23 항에 있어서, 생체 내의 칼슘 농도 또는 칼슘 수용체의 이상에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료용 제제인 조성물.
26. 제 23 항에 있어서, 골 질환의 예방 또는 치료용 제제인 조성물.
27. 제 23 항에 있어서, 골다공증 또는 골절의 예방 또는 치료용 제제인 조성물.
28. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 제 23 항에 따른 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 칼슘 수용체의 조절 방법.
29. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 제 23 항에 따른 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 질환의 예방 또는 치료방법.
30. 칼슘 수용체 조절제의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 제 23 항에 따른 이의 프로드러그의 용도.
31. 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 제 23 항에 따른 이의 프로드러그의 용도.
바람직한 구현예의 상세한 설명
상기 화학식(I) 에는 고리 를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 고리 및 B 를 함유하는 축합 헤테로시클릭 화합물이 포함된다
상기 화학식에서, 화학식(I) 및 (II) 의 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다.
"임의 치환된 5- 내지 7-원 고리" 의 "5- 내지 7-원 고리" 의 예로는, 방향족 또는 비방향족 5- 내지 7-원 탄화수소 고리, 또는 고리 구성 원자로서 탄소 원자에 부가하여 고리 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 이의 구체적인 예로는 탄화수소 고리, 예컨대, 벤젠, 트로필리덴, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 1-시클로펜텐, 2-시클로펜텐, 3-시클로펜텐, 1-시클로헥센, 2-시클로헥센, 3-시클로헥센, 1-시클로헵텐, 2-시클로헵텐, 3-시클로헵텐, 2,4-시클로헵타디엔 등; 헤테로시클릭 고리, 예컨대, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 디히드로피리딘, 디아제핀, 옥사제핀, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 헵타메틸렌이민, 테트라히드로푸란, 피페라진, 호모피페라진, 테트라히드록사제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 옥사졸, 옥사졸리딘, 티아졸, 티아졸리딘, 이속사졸, 이미다졸리딘, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 옥사티아디아졸, 트리아진 등이 포함된다.
"임의 치환된 5- 내지 7-원 고리기" 의 치환체(들) 의 예로는 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 술피닐기, 임의 치환된 술포닐기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아실기, 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기, 임의 치환된 포스포릴기 등이 포함된다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 바람직하게는, 불소 및 염소가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리기의 치환체로서의 임의 치환된 탄화수소기에서의 탄화수소기로는, 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 임의 치환된 지환족-지방족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족-지방족 탄화수소기 (아르알킬기) 등이 포함된다.
상기 지방족 탄화수소기의 예로는, 탄소수 1-8 의 포화 지방족 탄화수소기 (예를 들어, 알킬기), 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등; 및 탄소수 2-8 의 불포화 지방족 탄화수소기 (예컨대, 알케닐기, 알키닐기, 알카디에닐기, 알카디이닐기 등), 예컨대, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등이 포함된다.
상기 지환족 탄화수소기의 예로는, 탄소수 3-7 의 포화 지환족 탄화수소기 (예컨대, 시클로알킬기 등), 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등; 탄소수 3-7 의 불포화 지환족 탄화수소기 (예컨대, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등), 예컨대, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐 등; 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기 [바람직하게는, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기 등 (벤젠 고리가 5- 또는 6-원 비방향족 시클릭 탄화수소기에 조합된 것들을 포함함)], 예컨대, 1-인데닐, 2-인데닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2-디히드로-1-나프틸, 1,2-디히드로-2-나프틸, 1,4-디히드로-1-나프틸, 1,4-디히드로-2-나프틸, 3,4-디히드로-1-나프틸, 3,4-디히드로-2-나프틸 등이 포함된다. 상기 지환족 탄화수소기는 가교될 수 있다.
상기 지환족-지방족 탄화수소기의 예로는, 상기 언급된 지환족 탄화수소기 및 상기 언급된 지방족 탄화수소기가 조합된 것들, 예를 들어, 탄소수 4-14 를 갖는 것들, 예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸, 2-(3,4-디히드로-2-나프틸)에틸, 2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)에틸, 2-(3,4-디히드로-2-나프틸)에테닐 등 (예컨대, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬기, C3-7 시클로알케닐-C1-4 알킬기, C3-7 시클로알킬-C2-4 알케닐기, C3-7 시클로알케닐-C2-4 알케닐기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기 등) 이 포함된다.
상기 방향족 탄화수소기의 예로는, 탄소수 6-10 의 아릴기 (5- 내지 6-원 비방향족 탄화수소 고리가 페닐기와 융합되는 것들을 포함), 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등이 포함된다.
상기 방향족-지방족 탄화수소기의 예로는, 탄소수 7-14 의 아르알킬기 (C6-10 아릴-C1-4 알킬기), 예컨대, 페닐-C1-4 알킬기, 예컨대, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등; 나프틸-C1-4 알킬기, 예컨대, α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸 등; C6-10 아릴-C2-4 알케닐기, 예컨대, 페닐-C2-4 알케닐기, 예컨대, 스티릴, 신나밀 등이 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 헤테로시클릭기에 있는 헤테로시클릭기로는, (i) 하나의 황 원자, 하나의 질소 원자, 또는 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기, (ii) 2-4 개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1-2 개의 질소 원자 및 하나의 황 또는 하나의 산소 원자 등을 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기가 포함되고; 및 (iv) 이러한 헤테로시클릭기는 2 개 이하의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리, 벤젠 고리, 또는 하나의 황 원자를 함유하는 5-원 고리와 융합될 수 있다. 또한, (i) 내지 (iv) 에 예시된 각각의 헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기일 수 있고 불포화 헤테로시클릭기는 방향족 또는 비방향족 중 어느 하나일 수 있다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 헤테로시클릭기에서의 헤테로시클릭기의 예로는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 방향족 융합 헤테로시클릭기, 및 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 헤테로시클릭기에서의 헤테로시클릭기의 예로는, (i) 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등); (ii) 방향족 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인자졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리릴, β-카르볼리릴, γ-카르볼리릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티아트레닐, 페난트레디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등); 및 (iii) 비방향족, 헤테로시클릭기 (예컨대, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등) 가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 술피닐기에서의 술피닐기의 예로는, -SO- 가 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 와 조합된 것이 포함된다.
바람직한 예로는, 술피닐기가 C1-8 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등과 조합된 C1-8 알킬술피닐기; 술피닐기가C6-10 아릴기, 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등과 조합된 C6-10 아릴술피닐기; 술피닐기가 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 과 조합된 기; 및 술피닐기가 방향족 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인자졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리릴, β-카르볼리릴, γ-카르볼리릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티아트레닐, 페난트레디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등) 과 조합된 기가 포함된다.
보다 바람직한 예로는, 술피닐기가 C1-8 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등과 조합된 C1-8 알킬술피닐기가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 술포닐기의 예로는, -SO2- 가 5- 내지 7-원 고리의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 와 조합된 기가 포함된다.
바람직한 예로는, 술포닐기가 C1-8 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등과 조합된 C1-8 알킬술포닐기; 술포닐기가 C6-10 아릴기, 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등과 조합된 C6-10 아릴술포닐기; 술포닐기가 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 와 조합된 기; 및 술포닐기가 방향족, 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인자졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리릴, β-카르볼리릴, γ-카르볼리릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티아트레닐, 페난트레디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등) 와 조합된 기가 포함된다.
보다 바람직한 예로는, 술포닐기가 C1-8 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등과 조합된 C1-8 알킬술포닐기가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 히드록실기의 예로는 히드록실기 및 적절한 치환체, 예를 들어, 5- 내지 7-원 고리의 상기 치환체의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 를 갖는 것이 포함된다.
바람직한 예로는, 그 치환체가 C1-8 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등인 C1-8 알킬옥시기; 그 치환체가 C6-10 아릴기, 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등인 C6-10 아릴옥시기; 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 로 치환된 히드록실기; 방향족 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인자졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리릴, β-카르볼리릴, γ-카르볼리릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티아트레닐, 페난트레디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등) 로 치환된 히드록실기가 포함된다.
보다 바람직한 예로는, C6-10 아릴옥시기 (특히, 페닐옥시) 또는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (특히, 피리딜) 또는 방향족 융합 헤테로시클릭기 (특히, 퀴놀릴) 로 치환된 히드록실기가 포함된다.
상기 예시된 치환된 히드록실기의 치환체로서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 는 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 "임의 치환된 탄화수소기 or 임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 의 치환체와 동일한 치환체를 가질 수 있다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 티올기로는, 티올기 및 적절한 기, 예컨대, 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 로 치환된 티올기가 포함된다.
바람직한 예로는, 그 치환체가 C1-8 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등인 C1-8 알킬티오기; 그 치환체가 C6-10 아릴기, 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등인 C6-10 아릴티오기; 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 로 치환된 티올기; 및 방향족 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인자졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리릴, β-카르볼리릴, γ-카르볼리릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티아트레닐, 페난트레디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등) 로 치환된 티올기가 포함된다.
상기 예시된 치환된 티올기의 치환체로서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 는 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 의 치환체와 동일한 치환체를 가질 수 있다.
보다 바람직한 예로는, C1-8 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등으로 치환된 C1-8 알킬티오기가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 아미노기로는, 아미노기, N-일치환된 아미노기, 및 N,N-이치환된 아미노기가 포함된다. 상기 치환된 아미노기의 예로는, 임의 치환된 탄화수소기의 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 5- 내지 7-원 고리 (예컨대, 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 임의 치환된 탄화수소기와 동일한 기, 보다 구체적으로는, C1-4 알킬기를 가질 수 있는, C1-8 알킬기, C3-7 시클로알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C3-7 시클로알케닐기, C6-10 아릴기 등), 임의 치환된 헤테로시클릭기 (예컨대, 5- 내지 7-원 고리의 임의 치환된 헤테로시클릭기와 동일한 기), 또는 화학식 -COR' (식 중, R' 은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타낸다) 의 기가 포함된다. R' 의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 에 대해서는, 5- 내지 7-원 고리의 "임의 치환된 탄화수소기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "탄화수소기" 또는 "헤테로시클릭기" 의 치환체와 동일한 치환체를 가질 수 있다), 바람직하게는 C1-10 아실기 (예컨대, C2-7 알카노일, 벤조일, 니코티노일 등) 가 포함된다. 이의 구체적인 예로는, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 니코티노일아미노 등이 포함된다.
또한, 상기 치환된 아미노기에서 두 개의 기는 조합되어 질소-함유 5- 내지 7-원 고리 (예컨대, 피페리디노, 피페라디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등) 를 형성할 수 있다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 치환된 아실기의 예로는, (i) 포르밀 또는 (ii) 카르보닐기가 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-7 시클로알킬기, C5-7 시클로알케닐기, 또는 방향족기 (예컨대, 페닐기, 피리딜기 등) (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소비티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일 등) 등과 조합된 기가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 임의 에스테르화된 카르복실기 예로는, 카르복실기에 부가하여, 알킬옥시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐기, 아실옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 등이 포함된다.
상기 알킬옥시카르보닐기에서의 알킬기의 예로는, C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등) 이 포함된다.
상기 알케닐옥시카르보닐기에서의 알케닐기의 예로는 C2-6 알케닐기 (예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-메틸알릴 등) 가 포함된다.
상기 알키닐옥시카르보닐기에서의 알키닐기의 예로는 C2-6 알키닐기 (예컨대, 에티닐, 2-프로피닐 등) 가 포함된다.
상기 아르알킬옥시카르보닐기에서의 아르알킬기는 아릴-알킬기 (예컨대, C6-10 아릴-C1-6 알킬 등) 를 의미한다. 상기 아릴-알킬기에서의 아릴기는 모노시클릭 또는 축합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기를 의미하며, 바람직한 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프테닐 등이 포함된다. 이는 치환체, 예컨대, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C4-8 시클로알카디에닐기, 아릴기 (예컨대, C6-14 아릴 등), 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 술피닐기 및 상기 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 헤테로시클릭기의 치환체의 방향족 헤테로시클릭기와 동일한 방향족 헤테로시클릭기 등), 비방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 술피닐기 및 상기 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 헤테로시클릭기 등의 치환체의 비방향족 헤테로시클릭기와 동일한 비방향족 헤테로시클릭기 등), 아르알킬기 (예컨대, C6-14 아릴-C1-6 알킬기 등), 아미노기, N-일치환된 아미노기 (예컨대, 탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 술피닐기 및 상기 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 헤테로시클릭기 등의 치환체의 N-일치환된 아미노기와 동일한 N-일치환된 아미노기, 바람직하게는 N-모노-C1-4 알킬아미노기 등), N,N-이치환된 아미노기 (예컨대, 탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 술피닐기 및 상기 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 헤테로시클릭기 등에서의 치환체의 N,N-이치환된 아미노기와 동일한 N,N-이치환된 아미노기, 바람직하게는 N,N-디-C1-4 알킬아미노기 등), 아미디노기, 아실기 (예컨대, 탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 술피닐기 및 상기 5- 내지 7-원 고리의 헤테로시클릭기 등의 치환체의 아실기와 동일한 아실기), 카르바모일기, N-일치환된 카르바모일기 (예컨대, N-모노-C1-4 알킬-카르바모일기, 예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등; 페닐카르바모일 등), N,N-이치환된 카르바모일기 (N,N-디-C1-4 알킬-카르바모일기, 예컨대, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등; 피페리디노카르바모일; 모르폴리노카르바모일 등), 술파모일기, N-일치환된 술파모일기 (예컨대, N-모노-C1-4 알킬술파모일기, 예컨대, 메틸술파모일, 에틸술파모일 등; 페닐술파모일; p-톨루엔술파모일; 등), N,N-이치환된 술파모일기 (예컨대, N,N-이치환된 C1-4 알킬술파모일기, 예컨대, N,N-디메틸술파모일 등; N-C1-4 알킬-N-페닐술파모일기, 예컨대, N-메틸-N-페닐술파모일 등; 피페리디노술파모일; 모르폴리노술파모일 등), 카르복실기, C1-10 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 히드록실기, C1-10 알콕시기, C2-10 알케닐옥시기, C3-7 시클로알킬옥시기, 아르알킬옥시기 (예컨대, C6-14 아릴-C1-6 알킬옥시 등), 아릴옥시기 (예컨대, C6-14 아릴옥시 등), 머캅토기, C1-10 알킬티오기, 아르알킬티오기 (예컨대, C6-14 아릴-C1-6 알킬티오 등), 아릴티오기 (예컨대, C6-14 아릴티오 등), 술포기, 시아노기, 아지도기, 니트로기, 니트로소기, 할로겐 원자 등을 가질 수 있다. 상기 아릴-알킬기에서의 알킬기에 대해서는, C1-6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 가 바람직하다. 상기 아르알킬기, 즉, 아릴-알킬기의 바람직한 예로는 벤질, 페네틸,-페닐프로필, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸 등이 포함된다. 그 중에서, 벤질, 페네틸 등이 바람직하다.
상기 아실옥시카르보닐기에서의 아실기로는, 예를 들어, 포르밀, C2-4 알카노일기, C3-4 알케노일기, C3-4 알키노일기 등이 있다.
상기 아릴옥시카르보닐기에서의 아릴기로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등이 있다.
탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 술피닐기 및 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 헤테로시클릭기의 치환체로서의 아미드화된 카르복실기의 예로는, 각각 치환될 수 있는, 탄화수소기, 아실기, 술포닐기, 및 상기 5- 내지 7-원 고리의 헤테로시클릭기의 치환체의 치환체로서의 임의 치환된 아미노기로 아미드화된 카르복실기가 포함된다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체의 임의 치환된 포스포릴기의 예로는, 포스포릴기, (C1-6 알콕시)포스포릴기, 예컨대, 에톡시포스포릴, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴기, 예컨대, 디에톡시포스포릴 등; 임의 에스테르화된 포스포노기, 예컨대, 포스포노-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시포스포릴-C1-6 알킬기, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴-C1-6 알킬기, 예컨대, 디에톡시포스포릴메틸 등으로 치환된 저급 (C1-6) 알킬기 등이 포함된다.
"임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로시클릭기", "임의 치환된 술피닐기" 에서의 "탄화수소기", "헤테로시클릭기", "술피닐기" 또는 "술포닐기", 또는 5- 내지 7-원 고리의 치환체의 "임의 치환된 술포닐" 은 추가로 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 치환체의 예로는, 저급 (C1-6) 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등); 저급 (C2-6) 알케닐기 (예컨대, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등); 저급 (C2-6) 알키닐기 (예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등); C3-7 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등); C6-10 아릴기 (예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸 등); 방향족 헤테로시클릭기 [예컨대, (i) 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기; (ii) 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 벤젠 고리와 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기의 축합에 의해 형성된 융합 비시클릭 헤테로시클릭기; (iii) [1] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, [2] 벤젠 고리, 및 [3] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 또는 벤젠 고리, 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인자졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리릴, β-카르볼리릴, γ-카르볼리릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티아트레닐, 페난트레디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등] 으로부터 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기의 축합에 의해 형성되는 융합 트리시클릭 헤테로시클릭기; 상기 헤테로시클릭기 (i), (ii) 및 (iii) 각각을 옥시기와 조합하여 형성된 헤테로시클릭-옥시기; 비방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 비방향족, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 또는 7-원 헤테로시클릭기, 예컨대, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등); C7-14 아르알킬기 (예컨대, C6-10 아릴-C1-4 알킬기, 예컨대, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸 등); 아미노기; N-일치환된 아미노기 [예컨대, N-(C1-6 알킬)아미노기, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-(C2-6 알케닐)아미노기, N-(C3-7 시클로알킬)아미노기, N-(C6-10 아릴)아미노기 등]; N,N-이치환된 아미노기 [예컨대, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-7 시클로알케닐기, 및 C6-10 아릴기로 치환된 아미노기, 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, N-메틸-N-페닐아미노 등]; 아미디노기; 아실기 (예컨대, 포르밀, C2-8 알카노일기, 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소비티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일 등; C3-8 알케노일기; C3-7 시클로알킬-카르보닐기; C3-7 시클로알케닐-카르보닐기; C6-10 아릴-카르보닐기; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 카르보닐기와 결합시켜 형성된 헤테로시클릭-카르보닐기 등); 카르바모일기; 일치환된 카르바모일기 [예컨대, N-(C1-6 알킬)카르바모일기, 예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 시클로헥실카르바모일, 페닐카르바모일 등]; N-(C2-6 알케닐)카르바모일기; N-(C3-7 시클로알킬)카르바모일기; N-(C6-10 아릴)카르바모일기 등]; N,N-이치환된 카르바모일기 [예컨대, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-7 시클로알킬기, 및 C6-10 아릴기로부터 선택된 2 개의 치환체로 치환된 카르바모일기, 예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일, 디알릴카르바모일, N-메틸-N-페닐카르바모일 등]; 술파모일기, N-일치환된 술파모일기 [예컨대, N-(C1-6 알킬)술파모일기, 예컨대, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 시클로헥실술파모일, 페닐술파모일 등; N-(C2-6 알케닐)술파모일기; N-(C3-7 시클로알킬)술파모일기; N-(C6-10 아릴)술파모일기; 등], N,N-이치환된 술파모일기 [예컨대, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-7 시클로알킬기, 및 C6-10 아릴기로부터 선택된 두개의 치환체로 치환된 술파모일기, 예컨대, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 디부틸술파모일, 디알릴술파모일, N-메틸-N-페닐술파모일 등]; 카르복실기; 저급 (C1-6) 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등); 히드록실기; 저급 (C1-6) 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등); 저급 (C2-10) 알케닐옥시기 (예컨대, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시 등); C3-7 시클로알킬옥시기 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등); C6-10 아릴옥시기 (예컨대, 페녹시, 나프틸옥시 등); C7-14 아르알킬옥시기 (예컨대, C6-10 아릴-C1-4 알킬옥시기, 예컨대, 페닐-C1-4 알킬옥시, 나프틸-C1-4 알킬옥시 등); 머캅토기; 저급 (C1-6)알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오 등), C7-14 아르알킬티오기 (예컨대, C6-10 아릴-C1-4 알킬티오기, 예컨대, 페닐-C1-4 알킬티오, 나프틸-C1-4 알킬티오 등); C6-10 아릴티오기 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등), 저급 (C1-6) 알킬술피닐기 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 네오펜틸술피닐, 헥실술피닐 등); C7-14 아르알킬술피닐기 (예컨대, C6-10 아릴-C1-4 알킬술피닐기, 예컨대, 페닐-C1-4 알킬술피닐, 나프틸-C1-4 알킬술피닐 등); C6-10 아릴술피닐기 (예컨대, 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등); 저급 (C1-6) 알킬술포닐기 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, 헥실술포닐 등), C7-14 아르알킬술포닐기 (예컨대, C6-10 아릴-C1-4 알킬술포닐기, 예컨대, 페닐-C1-4 알킬술포닐, 나프틸-C1-4 알킬술포닐 등), C6-10 아릴술포닐기 (예컨대, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등); 술포기; 시아노기; 아지도기; 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); 니트로기; 니트로소기; 임의 에스테르화 포스포노기 [예컨대, 포스포노기, (C1-6 알콕시)포스포릴기, 예컨대, 에톡시포스포릴, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴기, 예컨대, 디에톡시포스포릴 등]; 임의 에스테르화 포스포노기 (예컨대, 포스포노-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시포스포릴-C1-6 알킬기, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴-C1-6 알킬기, 예컨대, 디에톡시포스포릴메틸 등) 으로 치환된 저급 (C1-6) 알킬기; C1-6 알킬기 (예컨대, 1 내지 4 개의 할로겐, 예컨대, 트리플루오로메틸 등으로 치환된 C1-6 알킬기); C1-6 할로알콕시기 (예컨대, 1 내지 4 개의 할로겐, 예컨대, 트리플루오로메톡시 등으로 치환된 C1-6 알콕시기) 등이 포함된다.
상기 치환체 중에서, 히드록실기가 저급 (C1-6) 알콕시기에 인접하여 위치할 경우, 이는 C1-6 알킬렌디옥시기, 예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 형성할 수 있다.
상기 C6-10 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기 및 N-일치환된 아미노기의 치환체로서의 C6-10 아릴기, N,N-이치환된 아미노기의 치환체로서의 C6-10 아릴기, N-일치환된 카르바모일기의 치환체로서의 C6-10 아릴기, N,N-이치환된 카르바모일기의 치환체로서의 C6-10 아릴기, N-일치환된 술파모일기의 치환체로서의 C6-10 아릴, N,N-이치환된 술파모일기의 치환체로서의 C6-10 아릴기, C6-10 아릴옥시기의 치환체로서의 C6-10 아릴기, C7-14 아르알킬옥시기의 C6-10 아릴기, C7-14 아르알킬티오기의 C6-10 아릴기, C6-10 아릴티오기의 C6-10 아릴기, C7-14 아르알킬술피닐기의 C6-10 아릴기, C6-10 아릴술피닐기의 C6-10 아릴기, C7-14 아르알킬술포닐기의 C6-10 아릴기, 및 C6-10 아릴술포닐기에서의 C6-10 아릴기는 1 내지 3 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 상기 치환체의 예로는, 저급 (C1-6) 알킬기, 아미노기, N-(C1-6 알킬)아미노기, N,N-디-(C1-6 알킬)아미노기, 아미디노기, 카르바모일기, N-(C1-6 알킬)카르바모일기, N,N-디-(C1-6 알킬)카르바모일기, 술파모일기, N-(C1-6 알킬)술파모일기, N,N-디-(C1-6 알킬)술파모일기, 카르복실기, 저급 (C2-7) 알콕시카르보닐기, 히드록실기, 저급 (C1-6) 알콕시기, 머캅토기, 저급 (C1-6) 알킬티오기, 술포기, 시아노기, 아지도기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트로소기, 임의 치환된 포스포노기 [예컨대, 포스포노기, C1-6 알콕시포스포릴기, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴기 등], 임의 에스테르화된 포스포노기 [예컨대, 포스포노-C1-6 알킬기, C1-6 알콕시포스포릴-C1-6 알킬기, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴-C1-6 알킬기, 예컨대, 디에톡시포스포릴메틸 등] 로 치환된 저급 (C1-6) 알킬기 등이 포함된다.
상기 치환체 중에서, 히드록실기가 저급 (C1-6) 알콕실기에 인접하여 위치할 경우, 이는 C1-6 알킬렌디옥시기, 예컨대, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시 등을 형성할 수 있다.
5- 내지 7-원 고리의 치환체 수는 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개 이고 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며 고리의 임의의 가능한 위치에 존재한다.
화학식(II) 의 Q 는 C, CR5, 또는 N 이다.
R5 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기 (식 중, -Z1- 은 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다).
R5 또는 Z2 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R5 의 할로겐 및 임의 치환된 티올기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
화학식(I) 및 (II) 에 있는 X1 은 CR1, CR1R2, N 또는 NR13 이다.
R1 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다.
R1 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R2 는 H, 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R2 의 임의 치환된 탄화수소기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R13 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다.
R13 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
화학식(III) 의 R1 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 은 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다) 의 기이다.
화학식(III) 의 R1 에서, 화학식 -Z1-Z2 의 바람직한 예는 화학식 -CONR20(CR21R22R23) (식 중, R20 은 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R21, R22, 및 R23 은 동일하거나 상이하며 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R20 과 R21 이 조합되어 고리를 형성할 수 있다) 의 기이다.
R1, R20, R21, R22 및 R23 의 임의 치환된 탄화수소기, R1, R21, R22 및 R23 의 임의 치환된 헤테로시클릭기, 및 R1 의 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기 및 할로겐의 예로는, 화학식(I) 및 (II) 의 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
바람직하게는, R21, R22 및 R23 중 하나 이상은 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기이다.
R21, R22 및 R23 의 "임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "융합 헤테로시클릭기" 및 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기" 의 "융합 페닐기" 로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 방향족 융합 헤테로시클릭기에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
이러한 치환체의 예로는 화학식(I) 및 (II) 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R20 및 R21 와 조합 사용되는 고리는 바람직하게는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리일 수 있고, 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있다. 이러한 고리에는 화학식(I) 및 (II) 의 고리 A 에서의 "임의 치환된 5- 내지 7-원 고리" 의 "5- 내지 7-원 고리" 에 대해 예시된 바와 동일한 고리가 포함된다.
이러한 고리는, (1) 할로겐, (2) 수소, (3) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실 (예컨대, 포르밀, C2-6 알카노일 등), 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알콕시- 카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
(4) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 및 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 등), 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐,
및 (5) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-8 탄화수소기 (예컨대, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알케닐 등) 및 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 등), 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
이러한 치환체의 구체적인 예로는 화학식(I) 및 (II) 의 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
화학식(III)a 의 R1a 은 (1) 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 (2) 화학식 -Z1a-Z2a (식 중, -Z1a- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2a 는 (i) 임의 치환된 헤테로시클릭기, (ii) -NR20a(CR21aR22aR23a) (식 중, (a) R20a 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; R21a 는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 C6-10 아릴기이고 R22a 및 R23a 는 동일하거나 상이하며 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나 또는 R22a 및 R23a 는 조합되어 고리를 형성할 수 있거나, 또는 (b) R20a 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; R21a, R22a 및 R23a 는 동일하거나 상이하며 임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기이고, 단, 탄소원자수의 총합은 7 이상이다),
(iii) -NR20aR25a (식 중, R20a 는 상기 정의한 바와 같고 R25a 는 임의 치환된 C6-10 아릴-C2-4 알킬, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬, 헤테로시클릭 고리-C2-4 알킬 또는 헤테로시클릭기이다), (iv) 치환된 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기, 또는 (v) -OR24a (식 중, R24a 는 (a) 임의 치환된 C7-14 아르알킬기, (b) 임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기, (c) 임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기, 또는 (d) 임의 치환된 헤테로시클릭기이다)) 의 기이다.
R20a, R22a 및 R23a 의 임의 치환된 탄화수소기 및 R1a, Z2a, R21a, R22a 및 R23a 의 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 화학식(I) 및 (II) 의 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R21a, R22a 및 R23a 의 "임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "융합 헤테로시클릭기" 및 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기" 의 "융합 페닐기" 의 예로는, 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체로서 방향족 융합 헤테로시클릭기에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R20a 및 R21a 및 이들의 치환체와의 조합 형성된 고리의 예로는, R20 및 R21 및 이들의 치환체와 조합 형성된 고리에 대해 예시된 바와 동일한 고리 및 치환체들이 포함된다.
R20a 의 "임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기" 로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체로서 지방족 탄화수소기에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R24a 의 "임의 치환된 C7-14 아르알킬기", "임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R24a 에서의 "임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기" 의 "C7-24 지방족 탄화수소기" 로는 예를 들어, C7-24 알킬, C7-24 알케닐, C7-24 알키닐, C7-24 알카디에닐, C7-24 알카디이닐, 예컨대, 헵틸, 옥틸, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등이 포함된다.
R24a 에서의 "임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기" 의 치환체의 예로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체로서의 탄화수소기의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 치환체가 포함된다.
화학식 (IIIa) 에서, R1a 은 바람직하게는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 (2) 식 -CO-Z2c 의 기 (식 중, Z2c 는 (i) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, (ii) -NR20c(CR21cR22cR23c) (식 중, (a) R20c 는 H 이거나 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기로부터 선택된 임의 치환된 탄화수소기이고; R21c 는 1) 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 C6-10 아릴기 (예컨대, 페닐기 등) 이고; R22c 및 R23c 은 동일하거나 상이하며 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택된 임의 치환된 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기이거나 또는 R22c 및 R23c 는 조합되어 C3-7 탄소 고리를 형성할 수 있거나, 또는 (b) R20c 는 H 이거나 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택된 임의 치환된 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기이고; R21c, R22c 및 R23c 는 동일하거나 상이하며 임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기이고, 단, 탄소 원자의 총합은 7 이상이다),
(iii) -NR20cR25c (식 중, R20c 는 상기 정의한 바와 같고 R25c 는 임의 치환된 C6-10 아릴-C2-4 알킬, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는)-C2-4 알킬 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기이다),
(iv) 치환된 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 (예컨대, 피페리디노, 피페라디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등), 또는
(v) -OR24c (식 중, R24c 는 (a) 임의 치환된 C7-14 아르알킬기, (b) 임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기, (c) 임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기, 또는 (d) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기이고;
R1a, Z2c, R20c, R21c, R22c, R23c, R24c 및 R25c 에 대한 상기 치환체들은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체이다:
1) C1-6 알킬,
2) C2-6 알케닐,
3) C2-6 알키닐,
4) C3-7 시클로알킬,
5) C1-6 알킬, 아미노, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-6 알킬)아미노, 아미디노, 카르바모일, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6 알킬)카르바모일, 술파모일, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-디-(C1-6 알킬)술파모일, 카르복실, C2-7 알콕시카르보닐, 히드록실, C1-6 알콕시, 머캅토, C1-6 알킬티오, 술포, 시아노, 아지도, 할로겐, 니트로, 니트로소, 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴, 및 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴 및 디-(C1-6 알콕시)포스포릴로 치환된 C1-6 알킬 {이하, 5)의 기를 "C" 군이라 함},
6) (a) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (b) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기의, 벤젠 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와의 축합에 의해 형성된 융합 비시클릭 헤테로시클릭기 및 (c) [1] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, [2] 벤젠 고리, 및 [3] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 벤젠 고리의 축합에 의해 형성된 융합 트리시클릭 헤테로시클릭기로부터 선택된 방향족 헤테로시클릭기,
7) 옥시기와 상기 방향족 헤테로시클릭기 (a), (b) 및 (c) 각각의 조합에 의해 형성되는 헤테로시클릭-옥시기,
8) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 4- 또는 7-원 헤테로시클릭기,
9) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬,
10) 아미노기,
11) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C1-6 알킬)아미노, N-(C2-6 알케닐)아미노, N-(C3-7 시클로알킬)아미노기 및 N-(C6-10 아릴)아미노로부터 선택된 N-일치환된 아미노,
12) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알케닐 및 C6-10 아릴로부터 선택된 2 개의 치환체로 치환된 아미노,
13) 아미디노,
14) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C2-8 알카노일, C3-8 알케노일, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C3-7 시클로알케닐-카르보닐, C6-10 아릴-카르보닐 및 질소 원자, 산소 원자 및 황원자로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 카르보닐과 결합시켜 형성된 헤테로시클릭-카르보닐,
15) 카르바모일,
16) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C1-6 알킬)카르바모일, N-(C2-6 알케닐)카르바모일, N-(C3-7 시클로알킬)카르바모일 및 N-(C6-10 아릴)카르바모일로부터 선택된 일치환된 카르바모일기,
17) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택된 두개의 치환체로 치환된 카르바모일,
18) 술파모일,
19) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C1-6 알킬)술파모일, N-(C2-6 알케닐)술파모일, N-(C3-7 시클로알킬)술파모일 및 N-(C6-10 아릴)술파모일로부터 선택되는 N-일치환된 술파모일,
20) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택된 두 개의 치환체로 치환되는 술파모일,
21) 카르복실,
22) C1-6 알콕시-카르보닐,
23) 히드록실,
24) C1-6 알콕시,
25) C2-10 알케닐옥시,
26) C3-7 시클로알킬옥시,
27) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴옥시,
28) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬옥시,
29) 머캅토,
30) C1-6 알킬티오,
31) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬티오,
32) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴티오,
33) C1-6 알킬술피닐,
34) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬술피닐,
35) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴술피닐,
36) C1-6 알킬술포닐,
38) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬술포닐,
39) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴술포닐,
40) 술포,
41) 시아노,
42) 아지도,
43) 할로겐,
44) 니트로,
45) 니트로소,
46) 포스포노,
47) C1-6 알콕시-포스포릴
48) 디-C1-6 알콕시-포스포릴,
49) 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴 또는 디-(C1-6 알콕시)포스포릴로 치환된 C1-6 알킬,
50) 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬
51) 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시 및
52) C1-6 알킬렌디옥시
{이하, 상기 1) 내지 52) 의 기를 "B" 군이라 함}.
상기 치환체들의 구체적인 예로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
화학식 (IIIa) 의 R1a 로는, 화학식 -CONR20c(CR21cR22cR23c) (식 중, R20c, R21c, R22c 및 R23c 은 상기 정의한 바와 같다) 으로 나타내는 기가 더 바람직하다.
더욱 더 바람직하게는, R1a 은 (1) C1-4 알킬-C7-14 아르알킬 (예컨대, 1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필 등) 로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 등), 또는 (2) 화학식 -CO-Z2c' (식 중, Z2c' 은
(i) -NR20c'(CR21c'R22c'R23c') (식 중, (a) R20c' 은 H 또는 C1-6 알킬이고; R21c' 은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로게노 C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 카르복실, C1-6 알콕시-카르보닐, C1-6 알킬-카르보닐옥시, C1-6 알킬-카르보닐옥시-C1-6 알킬, 카르복시-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 카르보닐, C1-6 알킬-카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디- C1-6 알킬아미노, 페닐 (상기 페닐은 할로겐, C1-6 알킬 및 할로게노 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, C6-10 아릴기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이고; R22c' 및 R23c' 은 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기, C5-7 시클로알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다), C1-6 알콕시-카르보닐-C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬-카르보닐-C2-6 알케닐기이거나, 또는 R22c' 및 R23c' 은 서로 조합되어 C3-7 탄소 고리를 형성할 수 있거나; 또는 (b) R20c' 및 R21c' 은 서로 조합하여 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고 상기 고리는 C1-6 알콕시 또는 C7-14 아르알킬로 치환될 수 있고, R22c' 및 R23c' 은 C1-6 알킬기이다),
(ii) -NR20c'R25c' (식 중, R20c' 은 H 또는 C1-6 알킬기이고; R25c' 은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C1-6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디- C1-6 알킬아미노, 5- 내지 7-원 시클릭 아미노, 히드록시, 옥소, C1-6 알콕시-카르보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는, C6-10 아릴-C2-4 알킬기, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬기, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬기, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬기, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리-C2-4 알킬기 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기이다), 또는
(iii) 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C5-7 시클로알킬, C6-10 아릴 (상기 아릴은 할로겐, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다), C7-14 아르알킬 (상기 아르알킬은 할로겐, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다), 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 (상기 아릴옥시는 할로겐, C1-6 알킬, 할로게노 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다), C7-14 아르알킬옥시, C6-10 아릴-카르보닐, 카르복실, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, 아미노, C6-10 아릴-카르보닐아미노, C1-6 알킬-카르보닐아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C6-10 아릴티오, C6-10 아릴술포닐, 시아노, 옥소 및 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기이다) 로 나타내는 기이다.
화학식(I), (II) 및 (IIIa) 의 R3 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다.
R3 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기에는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R3 은 바람직하게는 H, C1-6 알킬기 또는 C7-14 아르알킬기이고, 보다 바람직하게는 R3 은 H 이다.
화학식(I), (II), (III) 및 (IIIa) 에 있는 Y 는 C, CR4, 또는 N 이다.
R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다.
R4 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 및 할로겐의 예로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
Y 는 바람직하게는 CH 이다.
화학식(III) 및 (IIIa) 의 R8 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다.
R8 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리에 대해 예시된 바와 동일한 기들이 포함된다.
R8 은 바람직하게는 H, C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기, 또는 히드록시실기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 R8 은 H 또는 C1-6 알킬기이다.
화학식(I), (II), (III) 및 (IIIa) 에서 Ar 은 임의 치환된 시클릭기이다.
Ar 의 임의 치환된 시클릭기의 예로는 임의 치환된 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리기 또는 임의 치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
Ar 의 방향족 탄화수소 고리기 및 헤테로시클릭기의 예로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 바와 동일한 헤테로시클릭기 및 방향족 탄화수소기가 포함된다.
비방향족 탄화수소 고리기의 예로는 탄소수 3-7 의 포화 지환족 탄화수소기 (예컨대, 시클로알킬기 등), 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등; 탄소수 3-7 의 불포화 지환족 탄화수소기 (예컨대, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등), 예컨대, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐 등; 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기 [바람직하게는, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기 등 (벤젠 고리가 5- 또는 6-원 비방향족 시클릭 탄화수소기로 조합된 기를 포함함)], 예컨대, 1-인데닐, 2-인데닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2-디히드로-1-나프틸, 1,2-디히드로-2-나프틸, 1,4-디히드로-1-나프틸, 1,4-디히드로-2-나프틸, 3,4-디히드로-1-나프틸, 3,4-디히드로-2-나프틸 등이 포함된다.
Ar 의 임의 치환된 방향족 고리기 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
Ar 은 바람직하게는 (1) C6-10 아릴기, (2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 (3) "B" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기이다.
보다 바람직하게는, Ar 은 "B" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는 C3-7 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기이다.
훨씬 더 바람직하게는, Ar 은 (1) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 히드록시, C7-14 아르알킬옥시 및 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴기 (예컨대, 페닐, 나프틸 등), (2) C1-4 알킬로 치환될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜, 푸릴, 티아졸릴, 티에닐 등) 또는 (3) C5-7 시클로알킬기 (예컨대, 시클로헥실 등) 이고, 가장 바람직하게는, Ar 은 임의 할로겐화된 페닐기이다.
화학식(II), (III) 및 (IIIa) 의 R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 은 상기 정의한 바와 같다) 기이거나, 또는 R9 및 R10 은 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있다.
R9 및 R10 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
R9 및 R10 중 하나는 바람직하게는 수소 원자이거나 "B" 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이고, 다른 하나는 (1) 각각 "B" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기로부터 선택된 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기, 또는 (2) "B" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기이거나, 또는
R9 및 R10 은 조합되어 C5-7 탄소 고리를 형성할 수 있다.
보다 바람직하게는, R9 및 R10 중 하나는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고 다른 하나는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, C6-10 아릴기, C7-10 아르알킬기 또는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 조합하여 형성된 C5-7 탄소 고리이다.
화학식(II) 의 R11 및 R12 의 예는 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 화학식 -Z1'-Z2 (식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다.
R11 및 R12 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
R9 및 R10, 또는 R11 및 R12 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리, 예컨대, C3-6 포화 또는 불포화 탄소 고리 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐 등) 를 형성할 수 있거나; R10 및 R11 은 조합되어 고리, 예컨대, C3-6 포화 또는 불포화 탄소 고리 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐 등) 를 형성할 수 있다.
- - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
화학식(I) 에서 Z 는 CR5, CR5R6, N 또는 NR7 이고, CR5 는 상기 정의한 바와 같다.
R6 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다).
R6 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
R7 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다).
R7 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
R5, R6 및 R7 은 동일하거나 상이할 수 있다.
R5 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 술포닐기 또는 임의 치환된 술피닐기이다.
R 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 술포닐기 및 임의 치환된 술피닐기의 예로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
R 및 Z 는 조합되어 고리 B 를 형성할 수 있다.
화학식(I) 에서 고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고 이의 예로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
화학식(I) 의 X2 는 N 또는 NR3 이고, R3 은 상기 정의한 바와 같다.
화학식(III) 및 (IIIa) 의 X3 은 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, N, NR7', 또는 임의 치환된 2 가 C1-2 탄화수소기이다.
R7' 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1'-Z2 (식 중, -Z1'- 은 -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다).
R7' 의 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 및 임의 치환된 헤테로시클릭기로는 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
임의 치환된 2 가 C1-2 탄화수소기의 예로는, 상기 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리의 치환체에 대해 예시된 것들로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는, -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH- 등이 포함된다.
화학식 (IIIa) 에서, X3 은 바람직하게는 CH2 이다.
화학식(I) 의 바람직한 화합물에는 화학식 (IIIa) 의 화합물 뿐만 아니라, -Z1- 이 -CO- 이고 Z2 가 임의 치환된 히드록실기 (예컨대, 히드록시, C1-6 알콕시 등) 이거나 임의 치환된 페닐기 또는 임의 치환된 축합 페닐기로 치환된 아미노기 (예컨대, 페닐아미노, 3,5-디메톡시페닐아미노, 3-비페닐릴아미노, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일-아미노, 퀴놀린-6-일-아미노 등) 인 다른 화합물도 포함된다.
화학식(II) 에서,
(1) 고리 A가 6-원 고리이고 Q 가 C 또는 CR5 인 경우, X1 이 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2 이고, R9 및 R10 은 둘다 H 가 아니거나, R9 및 R10 은 조합되어 옥소기를 형성하지 않거나, 또는 R10 및 R11 은 조합되어 5-원 고리를 형성하지 않으며;
(2) 고리 A가 6-원 고리이고 Q 가 N 인 경우, X1 은 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2 이고, R9 및 R10 은 조합되어 옥소기를 형성하지 않으며;
(3) 고리 A가 5-원 고리이고 Q 가 C 또는 CR5 인 경우, X1 은 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2 이고, Z2 는 임의 치환된 아미노기이며; 및
(4) 고리 A가 5-원 고리이고 Q 가 N 인 경우, R9 및 R10 중 하나 이상은 CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기이다) 이다.
임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자 및 임의 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 고리 A 의 5- 내지 7-원 고리에 대해 예시된 것들과 동일한 기들이 포함된다.
화학식(II) 및 (III) 에서, 바람직하게는, R1 은 화학식 -Z1-Z2 (식 중, Z1 은 -CO- 이고 Z2 는 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기이고; Ar 은 임의 치환된 방향족 고리기이고; R9 및 R10 은 둘 다 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기이거나, 또는 R9 및 R10 은 조합되어 고리, 예컨대, 상기 정의한 바와 같은 포화 또는 불포화 C3-6 고리를 형성한다.
화학식(III) 에서, 바람직하게는, R3 은 H 이다. 보다 바람직하게는, 화학식(III) 에서, R1 은 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 은 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다) 의 기이고; R3 은 H 이고; Ar 은 임의 치환된 방향족 고리기이고; X3 은 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 동일하거나 상이하며 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 화학식 -Z1-Z2 (식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다) 의 기, 또는 R11 및 R12 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리, 예컨대, 상술된 바와 같은 포화 또는 불포화 C3-6 고리) 의 기이고; R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기이거나, 또는 R9 및 R10 은 조합되어 고리, 예컨대, 상술한 바와 같은 포화 또는 불포화 C3-6 고리를 형성할 수 있다.
화학식(I), (II), (III) 또는 (IIIa) 의 화합물 (이하, 종종 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 라 함) 의 염에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 이의 예로는, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리토금속염, 예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등; 및 알루미늄 염; 암모늄 염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예노는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 는 이의 프로드러그의 형태일 수 있다. 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 의 프로드러그은, 생체 내의 생리적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 로 전환되는 화합물, 즉, (i) 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 로 전환되는 화합물, 및 (ii) 위산 등과의 가수분해에 의해 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 로 전환되는 화합물을 말한다. 사용되는 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 의 프로드러그에는, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 내의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화되거나, 보레이트로 전환되는 화합물 또는 이의 염 (예컨대, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 내의 히드록실기가 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 프로파노일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 디메틸아미노메틸카르보닐옥시 등으로 전환되는 화합물), 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 내의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물 또는 이의 염 (예컨대, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 내의 카르복실기에 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시옥시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐 에스테르화, 또는 메틸 아미드로의 전환 등이 수행되는 화합물 또는 이의 염) 등이 포함된다. 이러한 프로드러그은 그 자체로 공지된 방법 또는 이의 변형법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 의 프로드러그은 문헌 ["Development of Drugs", Volume 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; pages 163-198] 에 기재된 바와 같은 생리적 조건 하에서 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 로 전환되는 화합물 또는 이의 염일 수 있다.
화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 는 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지화될 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는 화합물 또는 이의 염이 그 분자 내에 이중 결합을 갖고 Z 또는 E 의 입체 배치 (steric configuration) 가 존재할 경우, 각각의 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 수득가능한 화합물 또는 이의 염의 분자 내의 비대칭 탄소로 인해 입체 배치가 존재할 경우, 이들 각각 및 그의 혼합물은 본 발명의 혼합물에 포함된다.
이하에, 본 발명의 화합물의 제조가 상술될 것이다.
본 발명의 화합물 (II), 화합물 (III) 및 화합물 (IIIa) 의 제조 방법은 하기 반응식 1 내지 13 에 나타낼 것이다.
화합물 (II) 에서 Q 가 N 이고, Y 가 C 또는 CR4 인 화합물은 반응식 1 내지 3 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (II) 에서 Q 가 C 이고, Y 가 C 또는 CR4 인 화합물은 반응식 4 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (II) 에서 Q 가 N 이고, Y 가 N 인 화합물은 반응식 5 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (III) 및 화합물 (IIIa) 에서 Y 가 C 또는 CR4 인 화합물은 반응식 6 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (III) 및 화합물 (IIIa) 에서 Y 가 N 인 화합물은 반응식 7 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (II) 에서 Q 가 C 이고, Y 가 N 인 화합물은 반응식 13 에 따라 제조될 수 있다.
(식 중, A-1 은 A 와 동일하고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
단계 A 에서, 화합물 (II-1) 은 산 또는 염기와 화합물 (IV-1) 및 화합물 (X) 의 고리화 반응에 의해 제조된다. 이 반응에 사용되는 산의 예로는, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 루이스산, 예컨대, 염화아연 (II), 염화주석 (IV), 염화알루미늄 등이 포함된다.
염기의 예로는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 산 또는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (IV-1) 에 대해 약 0.1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 및 디에틸 에테르; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 알콜, 예컨대, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 및 메톡시에탄올; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 60 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-1) 은 공지의 분리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 (transfer dissolution) 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다. .
본 발명에서 사용되는 화합물 (IV-1) 은 예를 들어, 문헌 [Bilestein, vol.25, p.2033] 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (X) 는 예를 들어, 문헌 [Organometallics, vol.11, p.954] 에 따라 제조될 수 있다.
단계 B 에서, 화합물 (II-2) 는 화합물 (II-1) 에 대한 환원 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 반응에서, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 등을 사용한 촉매적 수소화 방법이 수행된다. 환원제로서, 나트륨 보로히드리드, 알루미늄 리튬 히드리드 및 리튬 보로히드리드가 사용된다. 본 반응에서는, 필요시, 반응을 저해하지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있다. 특히, 알콜 (예컨대, C1-3 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 또는 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 가 바람직하다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-2) 는 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피로 단리 및 정제될 수 있다.
(식 중, A-1 은 A 와 동일하고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
단계 C 에서, 화합물 (V) 는 화합물 (IV-1) 및 화합물 (XI) 을 고리화하기 위한 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 또는 용매 없이 산의 존재 하에서서 통상의 방법에 따라 수행된다.
산의 예로는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 루이스산, 예컨대, 염화아연 (II), 염화주석 (IV), 염화알루미늄 등이 포함된다.
이러한 산의 양은 바람직하게는 화합물 (IV-1) 에 대해 약 0.1 내지 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지약 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (V) 는 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
단계 B 에서, 화합물 (II-3) 은 반응식 1 의 단계 B 에 따라 제조될 수 있다.
(식 중, Y' 은 C 또는 CR4 이고, L 및 L' 은 이탈기이며, L 은 L' 보다 더 반응성이 있으며 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
단계 D 에서, 화합물 (VI-1) 은 화합물 (IV-1) 로부터 제조된다. 본 방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다. 이탈기 L 및 L' 의 구체적인 예로는, 할로겐 원자, 술포닐옥시기, 예컨대, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 및 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 및 아실옥시기, 예컨대, 아세틸옥시기 및 벤조일옥시기가 포함된다.
염기의 예로는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (IV) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (VI-1) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
단계 E 에서, 화합물 (II-4) 는 화합물 (VI-1) 의 분자내 고리화 반응에 의해 제조된다. 본 방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 산 또는 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다. 이탈기 L' 의 구체적인 예로는, 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 및 트리플루오로메탄술포닐옥시기가 포함된다.
산의 예로는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 루이스산, 예컨대, 염화아연 (II), 염화주석 (IV), 염화알루미늄 등이 포함된다. 염기의 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대, 탄산칼륨; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 산 또는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (IV-1) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-4) 는 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(식 중, A-2 는 A 와 동일하고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
단계 F 에서, 화합물 (VI-2) 는 화합물 (IV-2) 및 화합물 (XII) 로부터 제조된다. 본 방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (IV-2) 에 대해 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란; 디옥산 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 150℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (VI-2) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
단계 G 에서, 화합물 (II-5) 는 화합물 (VI-2) 을 환원하기 위한 반응에 의해 제조된다.
본 반응에서, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 또는 라니 (Raney) 니켈을 사용한 촉매적 수소화 방법, 또는 환원제를 사용한 환원이 수행된다. 환원제로서, 나트륨 보로히드리드, 알루미늄 리튬 히드리드 및 리튬 보로히드리드가 사용된다. 본 반응에서는, 필요시, 반응을 저해하지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있다. 특히, 알콜 (예컨대, C1-3 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 또는 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 가 바람직하다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-5) 는 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(식 중, Ar1 은 임의 치환된 비방향족 탄화수소 고리 또는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, Ar2 는 임의 치환된 방향족 탄화수소 고리 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리이고, A-3 은 A 와 동일하고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
단계 H 에서, 화합물 (IV-3) 의 아미노기를 디아조늄 염으로 전환시키고, 일라이드를 이에 반응시켜 화합물 (VIII-1) 을 제조한다. 본 방법에서 디아조화는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 산의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다. 산으로는, 예를 들어, 아세트산 및 염산이 사용된다. 디아조화제로서, 나트륨 니트라이트, 알킬 니트라이트 또는 술페이트화 니트로실이 사용된다.
용매로는, 물, 디옥산, 테트라히드로푸란 등이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (IV-3) 의 디아조늄 염을 화합물 (XIII-1) 로부터 제조된 일라이드와 반응시켜 화합물 (VIII-1) 을 제조한다. 본 단계는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행된다. 염기의 예로는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 탄산칼륨; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0] 운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (XIII-1) 에 대해 약 1 내지 약 3 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 (VIII-1) 은 화합물의 종류에 따라 불안정하기 때문에, 이는 단리 및 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
단계 I 에서, 화합물 (VIII-1) 의 환원 반응을 수행하여 화합물 (IX-1) 을 제조한다. 본 반응에서는, 산화백금, 라니 니켈, 팔라듐 탄소 또는 수산화팔라듐을 사용하는 촉매적 수소화 방법, 또는 환원제를 사용하는 환원이 사용된다. 환원제로서, 나트륨 보로히드리드, 알루미늄 리튬 히드리드 및 리튬 보로히드리드가 사용된다. 본 반응에서는, 필요시, 반응을 저해하지 않는 한 임의의 용매가 사용된다. 특히, 알콜 (예컨대, C1-3 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 또는 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 가 바람직하다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (IX-1) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제된다.
단계 J 에서, 화합물 (II-7) 은 화합물 (IX-1) 및 케톤 (XV) 간의 환원성 아민화 반응에 의해 제조된다. 본 방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 환원제의 존재 하에 수행된다. 환원제의 예로는, 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 및 리튬 보로히드리드가 포함된다. 알콜 용매, 예컨대, 에탄올 및 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소가 용매로서 사용되지만, 반응을 저해하지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 (II-7) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
단계 K 에서, 비스무스 시약을 화합물 (IX-1) 에 작용시켜 화합물 (II-8) 을 제조한다. 본 방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 금속 촉매의 존재 하에 수행된다. 금속 촉매로서, 예를 들어, 구리 촉매, 예컨대, 구리 (II) 아세테이트 및 구리 (II) 피발레이트가 사용된다. 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소가 용매로서 사용되지만, 반응을 저해하지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약-80℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-8) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(식 중, X4 는 X3 와 동일하고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.)
각각 반응식 3 의 단계 D 및 단계 E 에 따라 단계 D 및 단계 E 를 수행하여 화합물 (III-1) 을 제조한다.
(식 중, Ar3 은 임의 치환된 탄화수소 고리, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 헤테로시클릭 고리이고, X5 는 X3 와 동일하며, 다른 각각의 기호들은 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.).
각각 반응식 5 의 단계 H, 단계 I, 단계 J, 및 단계 K 에 따라, 단계 H, 단계 I, 단계 J 및 단계 K 를 수행하여, 화합물 (III-2) 를 제조할 수 있다.
화합물 (II) 에서, X1 이 C-COOR16 인 경우, 이는 하기와 같이 전환될 수 있다:
(식 중, A-4 는 A 의 의미와 동일한 의미를 나타내고, R16 은 임의 치환된 탄소 원자를 나타내고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
단계 L 에서, 화합물 (II-10) 은 이탈 카르복실-보호기에 대한 반응으로 제조된다.
이탈 카르복실-보호기에 대한 반응에서 사용되는 모든 통상적인 방법, 예를 들어, 루이스산을 사용한 제거, 가수분해 및 환원이 본 반응에 적용될 수 있다. 가수분해는 염기 또는 산의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기의 예로는, 무기 염기, 예컨대, 알칼리 금속 히드록시드 (예컨대, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 히드록시드 (예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화칼륨), 알칼리금속 카르보네이트 (예컨대, 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리토금속카르보네이트 (예컨대, 탄산마그네슘 및 탄산칼슘), 알칼리 금속 비카르보네이트 (예컨대, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨), 알칼리 금속 아세테이트 (예컨대, 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트), 알칼리토금속 포스페이트 (예컨대, 마그네슘 포스페이트 및 칼슘 포스페이트) 및 알칼리 금속 히드로겐 포스페이트 (예컨대, 이나트륨 히드로겐 포스페이트 및 이칼륨 히드로겐 포스페이트), 및 유기 염기, 예컨대, 트리알킬아민 (예컨대, 트리메틸아민 및 트리에틸아민), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.2]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]논-5-엔 및 1,8-디아자비시클로[4.3.0]-7-운데센이 포함된다. 염기를 사용하는 가수분해는 물 또는 친수성 유기 용매 또는 다수의 경우 혼합 용매 중에서 수행된다. 적합한 산의 예로는 포름산, 브롬화수소산 및 황산이 포함된다.
본 가수분해 반응은 통상 무기 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않지만, 카르복실-보호기의 종류 및 제거 방법에 따라 적절히 선택된다. 루이스산을 사용한 제거는 화합물 (II-9) 또는 이의 염을 루이스산, 루이스산, 예를 들어, 트리할로겐화 보론 (예컨대, 보론 트리클로라이드 및 보론 트리플루오라이드), 테트라할로겐화 티타늄 (예컨대, 티타늄 테트라클로라이드 및 티타늄 테트라브로마이드), 및 할로겐화 알루미늄 (예컨대, 염화알루미늄 및 알루미늄 브로마이드), 또는 유기산 (예컨대, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산) 과 반응시킴으로써 수행된다. 이러한 제거 반응은 바람직하게는 양이온 스캐빈져 (예컨대, 아니솔 및 페놀) 의 존재 하에 수행되고 통상 용매, 예컨대, 니트로알칸 (예컨대, 니트로메탄 및 니트로에탄), 알킬렌 할라이드 (예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드), 디에틸 에테르, 이황화탄소, 및 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다. 상기 용매는 그의 혼합물로서 사용될 수 있다.
환원에 의한 제거는 보호기, 예컨대, 할로겐화 알킬 (예컨대, 2-요오도에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸) 에스테르, 및 아르알킬 (예컨대, 벤질) 에스테르의 제거에 적용되는 것이 바람직하다. 본 제거 반응에 사용되는 환원 방법의 예로는 금속 (예컨대, 아연 및 아연 아말감) 또는 크롬 화합물의 염 (예컨대, 크로메이트 클로라이드 및 크로메이트 아세테이트) 및 유기 또는 무기산 (예컨대, 아세트산, 프로피온산 및 염산) 의 조합물; 또는 통상의 금속 촉매 (예컨대, 팔라듐 탄소 및 라니 니켈) 의 존재 하에서의 통상의 촉매적 환원이 포함된다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않지만, 반응은 냉각 하에, 가온 하의 실온에서 수행된다.
이렇게 수득된 화합물 (II-10) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(식 중, R17 및 R18 은 임의 치환된 알킬기, 알릴기 또는 히드록시기이거나; 또는 R17 및 R18 은 서로 조합되어 고리를 형성할 수 있고, Y'' 은 Y 와 동일하며, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
본 방법에서, 화합물 (II-12) 은 화합물 (II-11) 또는 이의 카르복실기에 있는 반응성 유도체 및 이의 염을 상기 화합물 (XVI) 또는 이의 아미노기에 있는 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조된다. 화합물 (XVI) 의 아미노기에 있는 적합한 반응성 유도체의 예로는, 카르보닐 화합물, 예컨대, 알데히드, 케톤 등과 화합물 (XVI) 의 반응에 의해 제조된 쉬프 염기 형 이미노; 화합물 (XVI) 및 실릴 화합물, 예컨대, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)유레아 등의 반응에 의해 제조된 실릴 유도체; 삼염화 또는 포스겐과 화합물 (XVI) 의 반응에 의해 제조된 유도체가 포함된다.
화합물 (II-11) 의 카르복실기의 적합한 유도체의 구체적인 예로는, 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등이 포함된다. 적합한 반응성 유도체의 예로는, 산 클로라이드; 산 아지드; 산과의 혼합 산 무수물, 예컨대, 치환된 인산, 예컨대, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등, 디알킬인산, 아황산, 티오황산, 황산, 술폰산, 예컨대, 메탄술폰산 등, 지방족 카르복실산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 트리클로로아세트산 등 또는 방향족 카르복실산, 예컨대, 벤조산 등; 대칭 산 무수물; 이미다졸을 갖는 활성화된 아미드; 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸; 활성화 에스테르, 예컨대, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복실메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등, 또는 N-히드록시 화합물과의 에스테르, 예컨대, N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈리미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등이 포함된다. 이러한 반응성 유도체들은 사용되는 화합물 (II-11) 의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다. 화합물 (II-12) 의 적합한 반응성 유도체의 예로는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염 등, 알칼리토금속염, 예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등, 및 염기성 염, 예컨대, 유기 염기 염, 예컨대, 암모늄 염, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N-디벤질에틸렌디아민 염 등이 포함된다. 반응은 대개 통상의 용매, 예컨대, 물, 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘 중에서 수행되지만, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 다른 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 이러한 통상의 용매는 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기 반응에서 화합물 (II-11) 이 유리 산 또는 이의 염의 형태로 사용되는 경우, 반응은, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 폴리에틸 포스페이트; 폴리이소프로필 포스페이트; 옥시염화인; 디페닐포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트, 예컨대, 에틸 클로로포르메이트; 이소프로필 클로로포르메이트 등; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이소옥사졸륨 염, 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨히드록시드 내부 염; N-히드록시벤조트리아졸; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N-N'-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조되는, 일반적으로 사용되는 축합제, 예컨대, 소위 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 대안적으로는, 반응은 무기 염기 또는 유기 염기, 예컨대, 알칼리 금속 비카르보네이트 염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않지만, 반응은 냉각 하에 또는 가온 하에 수행된다.
사용되는 화합물 (XVI) 의 양은 화합물 (II-11) 에 대해 1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰당량이다.
반응 온도는 통상 -30℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 20 시간이다.
또한, 혼합 산 무수물이 사용되는 경우, 화합물 (II-11) 및 클로로카르본산 에스테르 (예컨대, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등) 을 염기의 존재 하에 (예컨대, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 을 반응시키고 추가로 화합물 (XVI) 와 반응시킨다.
사용되는 화합물 (XVI) 의 양은 화합물 (II-11) 에 대해 통상 1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰당량이다.
반응 온도는 통상 -30℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 0.5 내지 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-12) 는 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (III) 에서 X1 이 C-COOR16 인 경우, 전환은 하기와 같이 수행될 수 있다:
(기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
단계 L 및 단계 M 은 각각 반응식 8 의 단계 L 및 반응식 9 의 단계 M 에 따라 수행되어, 화합물 (III-4) 및 화합물 (III-5) 을 제조할 수 있다.
(식 중, R19 는 임의 치환된 알킬기, 알릴기, 히드록시기, 아미노기 또는 술파닐기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
본 방법에서, 화합물 (II-13) 은 화합물 (V) 및 친핵성 시약 간의 반응에 의해 제조된다.
친핵성 시약의 예로는, 금속 페놀레이트, 금속 알콜레이트, 그리냐드 시약, 알킬 금속 시약, 아릴 금속 시약 및 티오알콜레이트가 포함된다.
사용되는 친핵성 시약의 양은 화합물 (V) 에 대해 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-13) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(식 중, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
단계 N 을 반응식 11 의 단계 N 에 따라 수행하여 화합물 (III-4) 를 제조할 수 있다.
(식 중, A-6 는 A 와 동일하고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.).
단계 H 에서, 화합물 (IV-5) 아미노기를 디아조늄 염으로 전환시키고, 일라이드를 이에 반응시켜 화합물 (VIII-3) 을 제조한다. 이 방법에서 디아조화는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 산의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다. 산으로서, 예를 들어, 아세트산 및 염산이 사용된다. 디아조화제로서, 나트륨 니트라이트, 알킬 니트라이트 또는 술페이트화 니트로실이 사용된다.
용매로서, 물, 디옥산, 테트라히드로푸란 등이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃.
반응 시간은 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (IV-5) 의 디아조늄 염을 화합물 (XVII) 로부터 제도된 일라이드와 반응시켜 화합물 (VIII-3) 을 제조한다. 본 단계는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행된다. 염기의 예로는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 탄산칼륨; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (XVII) 에 대해 약 1 내지 약 3 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 (VIII-3) 은 화합물의 종류에 따라 불안정하기 때문에, 이는 다음 단계에서 단리 및 정제 없이 사용된다.
각각 단계 I, 단계 J 및 단계 K 에 따라 단계 I, 단계 J 및 단계 K 를 수행하여 화합물 (II-14) 및 화합물 (II-15) 를 제조할 수 있다.
화합물 (II) 에서 R3 이 수소 원자인 경우, 하기의 전환이 가능하다.
(식 중, 기호들은 상기와 같다.).
단계 O 에서, 화합물 (II-4) 을 알킬화, 아실화, 카르바모일화, 옥시카르본화 또는 티오카르바모일화하여 화합물 (II-6) 을 제조한다.
반응은 통상의 방법에 따라 수행된다. 각각, 알킬화에서는 알킬 할라이드가 반응되고, 아실화에서는 산 할라이드 또는 산 무수물이 반응되고, 카르바모일화에서는 이소시아네이트 또는 카르보닐이미다졸이 반응된 후 아민이 반응되고, 옥시카르본화에서는 옥시카르보닐 할라이드 또는 옥시카르본산 무수물이 반응되고, 티오카르바모일화에서는 티오이소시아네이트가 반응되어, 화합물을 제조한다. 본 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행된다. 염기의 예로는, 알칼리 금속 염, 예컨대, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨; 아민, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔; 금속 수소화물, 예컨대, 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 염기의 양은 화합물 (II-4) 에 대해 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰당량이다.
반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르: 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대, 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 120℃ 이다.
반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득된 화합물 (II-6) 은 공지의 단리 및 정제 방법, 예를 들어, 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 이동 용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (III) 에서 R3 이 수소 원자인 경우, 하기의 전환이 가능하다.
(식 중, 기호들은 상기와 같다.).
각각, 반응식 14 에서 단계 O 에 따라, 단계 O, 단계 J 및 단계 K 를 수행하여, 화합물 (III) 을 제조할 수 있다.
특별히 언급되지 않더라도, 본 발명에서 사용되거나 수득되는 모든 화합물에는 대응하는 염이 포함되며, 이들은 그 자체로 공지된 방법 또는 이의 변형법에 의해 서로 교환될 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는 화합물 또는 이의 염이 비대칭 분자인 경우, 이는 통상의 광학 분해 방법에 따라 d-형태 및 l-형태로 분리될 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는 화합물 또는 이의 염은 다음 단계에서 충분한 정제 없이 이의 반응 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 는 우수한 Ca 수용체 조절 활성을 가지며 PTH 의 분비를 증진시키므로, 골 질환 치료용 약물, 신장-작용 약물, 중추신경계 및 내분지-작용 약물, 소화계-작용 약물 등으로서 유용하다. 더욱이, 독성이 낮다. 따라서, 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 는 포유류 동물 (예를 들어, 인간, 래트, 마우스, 개, 래빗, 고양이, 소, 말, 돼지 등) 에 안전하게 투여될 수 있다 .
따라서 본 발명의 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 를 함유하는 약학 조성물은 Ca 수용체 조절 활성이 요구되는 질환, 예컨대
Ca 수용체 조절 약물: 원발성 또는 속발성 부갑상선항진증; 부갑상선저하증; 갑상선항진증; 갑상선저하증; 그레이브병 (Grave's disease); 하시모토 중독증; 파제트병; 악성 종양과 관련된 고칼슘혈증; 고칼슘혈증; 저칼슘혈증; 폐경후 골다공증; 노인 골다공증; 속발성 골다공증; 골연화증; 신장 골형성장애; 골절; 골관절염; 류마티스 관절염; 골육종; 골수종; 고혈압; 당뇨병; 심근경색; 하칭톤병 (Hachington's diseases); 파킨슨병; 알츠하이머병; 치매; 뇌졸중; 뇌종양; 척수 손상; 당뇨병성 신장병; 신부전; 위궤양; 십이지장궤양; 바세도우병; 부갑상선 종양; 갑상선 종양; 동맥경화증; 등;
Ca 수용체 길항 약물: 갑상선항진증; 저칼슘혈증; 폐경후 골다공증; 노인 골다공증; 속발성 골다공증; 골연화증; 신장 골형성장애; 골절; 골관절염; 류마티스 관절염; 골육종; 골수종; 중추신경계 질환; 등, 특히 골다공증.
의 치료 및 예방에 유용한 것으로 기대된다.
화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 의 투여량은 투여 경로 및 치료되는 환자의 증상에 따라 다양한 방식으로 선택될 수 있다. 성인 (체중 50 kg) 에 대한 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 로서의 투여량은 통상 경구 투여의 경우 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg 의 범위, 및 비경구 투여의 경우 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg 의 범위 내에서 선택될 수 있다. 상기 투여량은 1 일 1-3 회 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있고, 고형 제형, 예컨대, 정제, 캡슐, 과립, 산제 등; 또는 액체 제형, 예컨대, 시럽, 주사 등으로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 경피 투여용 제형, 예컨대, 패칭, 찜질, 연고 (크림 포함), 고약, 테이프, 로션, 액제 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 스프레이 등으로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체에 대해서는, 통상적으로 제형 물질로서 사용되어온 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되며, 고체 제형에서 벌크화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제로서; 액체 제형에서는 비히클, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충제, 진통제로서 혼합된다. 필요시, 제형 부형제, 예컨대, 방부제, 산화방지제, 안정화제, 착색제, 감미제 등이 사용될 수 있다.
벌크화제의 바람직한 예로는, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 포함된다. 바람직한 윤활제의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼륨 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다. 바람직한 결합제의 예로는, 결정질 셀룰로오스, α-전분, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함된다. 바람직한 붕해제의 예로는, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다. 바람직한 비히클의 예로는 주사용 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 등이 포함된다.
필요시, 미감 (taste) 차폐, 장 코팅, 또는 연장된 작용의 목적을 위해, 그 자체로 공지된 방법에 의해 경구 제형을 제조할 수 있다. 이러한 코팅 제제의 예로는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68 [폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜], 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, Eudragit (Rohm Company 사제, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 등이 포함된다.
바람직한 가용화제의 예로는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다. 현탁제의 바람직한 예로는, 계면 활성제, 예컨대, 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 고분자 물질, 예컨대, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다. 등장제의 바람직한 예로는 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다. 완충제의 바람직한 예로는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액이 포함된다. 진통제의 바람직한 예로는 벤질 알콜 등이 포함된다. 방부제의 바람직한 예로는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다. 산화방지제의 바람직한 예로는 술파이트, 아스코르브산 등이 포함된다.
하기의 실시예, 제제 및 실험은 본 발명의 사용 및 제조 방식 및 방법을 기술하며, 이는 제한이 아닌 예시일 뿐이다. 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 다른 구현예가 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
사용되는 약어들은 하기에 정의된다.
DCM = 디클로로메탄
DCE = 디클로로에탄
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
WSC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
M+H = 모노이소토픽 (monoisotopic) 질량 + 1 개의 양성자
Me = 메틸
Et = 에틸
Ph = 페닐
h = 시
min = 분
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HOBt = 히드록시벤조트리아졸
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광분석
MS = 질량 분광분석
Rt = 보유 시간
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
IPE = 디이소프로필에테르
TLC = 박층 크로마토그래피
THF = 테트라히드로푸란
TMSCN = 트리메틸실릴 시아나이드
HATU = O-(7-아자벤조트리아조l-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 헥사플루오로포스페이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
실시예 1
에틸 5-페닐- 7-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
단계 A: AcOH (100 mL) 중의 4,4,4-트리플루오로-1-페닐-1,3-부타디온 1 (6.97 g, 32.24 mmol) 및 에틸 3-아미노피라졸-4-카르복실레이트 2 (5.0 g, 32.22 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 황색 결정으로서 표제 화합물 8.63 g (79%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.23-8.28 (2H, m), 8.68 (1H, s).
단계 B: 실온에서 MeOH 중의 3 (3.51 g, 10.3 mmol) 의 용액에 NaBH4 (1.4 g, 3.7 mmol) 를 첨가하였다. 전체를 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 포화 시트르산 용액으로 퀀칭하고, 진공 하에 농축시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 연속적으로 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 무색 오일로서 1.73 g (49%) 의 화합물 4 를 수득하였다. 1H HMR (CDCl3, 200 MHz): 1.32 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.28-2.46 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J=11.4, 3.4 Hz), 4.85 (1H, ddd, J=3.4, 3.0, 2.6 Hz), 6.15 (1H, s)7.34-7.48 (5H, m), 7.74 (1H, s).
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 표 1 에 나타난 실시예 2-14 의 화합물을 제조하였다.
실시예 15
에틸 7,7-디메틸-5-(2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
단계 A: THF (100 ㎖) 중 화합물 1 (7.0 g, 44.3 mmol) 의 교반 용액에 -78℃ 에서 n-BuLi (1.6 M 헥산 용액, 28 ㎖, 44.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 화합물 2 (6.34 g, 44.3 mmol) 를 여기에 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78 ~ -50℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 포화 시트르산 용액으로 켄칭하여 AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산 (1:9) 을 용출액으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 3.16 g (44% 수율) 의 화합물 3 을 무색 액체로 얻었다.
단계 B: 메톡시에탄올 (60 ㎖) 중 화합물 3 및 화합물 4 의 용액에 빙수 냉각 하에 TFA (4.47 g, 39.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 환류시키고, AcOEt 로 희석하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산 (1:4) 을 용출액으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 2.03 g (36% 수율) 의 화합물 5 를 무색 프리즘으로 얻었다.
단계 C: EtOH (100 ㎖) 중 5 (1.98 g, 6.96 mmol) 및 10% Pd-C (1.0 g) 의 혼합물을 H2 분위기 (풍선압) 하에 2 h 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과제거한 후, 잔류물을 진공 농축하여 잔류물을 얻었다. 헥산/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 6 (1.00 g, 48%) 을 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.26 (2 h, q, J=7.0 Hz), 4.80 (1H, dd, J=11.4, 2.6 Hz), 6.39 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.76 (1H, td, J=7.6, 1.8 Hz), 8.60-8.63 (1H, m).
표 2 에 나타낸 실시예 16-29, 439-447 및 924-938 의 화합물은 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
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실시예 21
5-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
1, 1.5 N KOH 용액 (14 ㎖) 및 EtOH (20 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 에서 12 h 동안 교반하고, 포화 시트르산 용액으로 산성화시키고, 침전 고체를 여과로 수집하고 물 및 IPE 로 세척하여, 1.59 g (76% 수율) 의 표제 화합물을 무색 프리즘으로 얻었다. mp 184.8-185.0℃, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.31-2.44 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J=11.4, 3.0 Hz), 4.79 (1H, m), 6.10 (1H, s), 7.20-7.26 (5H, m), 7.78 (1H,s).
표 3 에 나타낸 실시예 22-39, 448-458 및 939-953 의 화합물은 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 40
N-시클로옥틸-5-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드
시클로옥틸아민 (24 mg, 0.19 mmol) 을 DMF (1.5 ㎖) 중 화합물 1 (0.05 g, 0.16 mmol), WSC (37 mg, 0.19 mmol), HOBt (29 mg, 0.19 mmol) 및 DMAP (23 mg, 0.19 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 h 동안 교반하고, DCM (0.5 ㎖) 및 포화 NaHCO3 용액 (0.5 ㎖) 으로 희석한 후, PHASE-SEP 여과 주사기를 이용하여 분리하였다. 유기층을 농축하고, 분취용 HPLC (Gilson 215 시스템) 상에 로딩하였다. 가장 순수한 분획을 모아서, 64.6 mg (96% 수율) 의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 역상 LC/MS: CAPCELLPAKCC18UG120, S-3 ㎛, 2.0×50 mm, 220 에서 UV 검출, 8 분. 10-100% 용매 B/A 구배 (용매 A: 0.1% TFA 함유 CH3CN, 용매 B: 0.1% TFA 함유 H2O), 0.5 ㎖/분. Rt = 1.90 분, (96% 순수). MS (M+H: 421).
실시예 41
N-(1-에틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드
DMF (3 ㎖) 중 3 (0.5 g, 1.84 mmol) 및 HATU (0.84 g, 2.21 mmol) 의 용액에 실온에서 DIPEA (0.67 ㎖, 3.68 mmol) 를 첨가하였다. 30 분 후, 화합물 2 (0.59 g, 2.21 mmol) 를 여기에 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃ 에서 18 h 동안 교반하고, 진공 농축하고, 잔류물을 AcOEt/헥산 (1/1) 을 용출액으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.28 g (31% 수율) 의 화합물 4 를 무색 프리즘으로 얻었다. mp 193-194℃.
표 4 에 나타낸 실시예 42-434, 459-867 및 954-1008 의 화합물은 실시예 40 또는 41 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1009
에틸 7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 16 (80 g) 에서 수득한 라세믹 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 하여 광학적으로 순수한 물질을 얻었다 (38 g, 99.8% ee (더 짧은 보유 시간) 및 39 g, 99.4% ee (더 긴 보유 시간)). [칼럼: CHIRALCEL OD 50 mmφ×500 mm (Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 제조), 온도: 30℃, 이동상: 헥산/에탄올 = 95/5, 유속: 60 ㎖/분, 검출 파장: 254 nm, 및 1 샷 (shot): 약 800 mg].
표 8 ~ 11 에 나타낸 실시예 1010-1017 의 화합물은 실시예 1009 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
키랄 칼럼 (칼럼: CHIRALCEL OD 4.6 mmφ×250 mm (Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Ka는ha 제조), 온도: 약 30 ℃, 이동상: 헥산/에탄올 = 96/4, 유속: 0.5 ㎖/분, 및 검출 파장: 254 nm) 을 이용한 HPLC 로 광학적 순도의 측정을 수행하였다.
광학 순도의 결정은 키랄 칼럼을 이용하여 HPLC 로 수행하였다 (칼럼: CHIRALPAK AD 4.6 mmφ×250 mm (Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 제조), 온도: 약 30℃, 이동상: 헥산/IPA = 95/5, 유속: 0.5 ㎖/분, 및 검출 파장: 254 nm).
광학 순도의 결정은 키랄 칼럼을 이용하여 HPLC 로 수행하였다 (칼럼: CHIRALPAK AD 4.6 mmφ×250 mm (Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 제조), 온도: 약 30℃, 이동상: 헥산/에탄올 = 995/5, 유속: 0.5 ㎖/분, 및 검출 파장: 220 nm).
광학 순도의 결정은 키랄 칼럼을 이용하여 HPLC 로 수행하였다 (칼럼: CHIRALCEL OD 4.6 mmφ×250 mm (Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 제조), 온도: 약 30℃, 이동상: 헥산/에탄올 = 95/5, 유속: 0.5 ㎖/분, 및 검출 파장: 258 nm).
실시예 1018
(-)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
실시예 1009 에서 수득한 1 (0.73 g), KOH (0.41 g), H2O (20 ㎖) 및 EtOH (20 ㎖) 의 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 교반하고, 1N HCl 로 산성화시키고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조하고, 진공 농축하여, 0.55 g (83% 수율) 의 표제 화합물을 무색 프리즘으로 얻었다 ([α]D 20℃ = -85.33 (CHCl3 중), C = 0.46). mp 205-206℃, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.59 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2.05-2.15 (2 h, m), 4.64 (1H, dd, J = 9.6, 5.4 Hz), 6.04 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 7.73 (1H,s).
표 12 에 나타낸 실시예 1019-1027 의 화합물을 실시예 1018 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1028
(S)-N-(1-(4-클로로페닐)-1-에틸프로필)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드
단계 A: DMF (5 ㎖) 중 1 (0.4 g, 1.47 mmol) 및 HATU (0.67 g, 1.77 mmol) 의 용액에 DIPEA (0.57 g, 4.41 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 1 h 후, 화합물 2 (0.41 g, 1.77 mmol) 를 여기에 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃ 에서 12 h 동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산 (1/1) 으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.41 g (62% 수율) 의 화합물 4 를 무색 프리즘으로 얻었다. mp 105-106℃. [α]D 20℃ = -17.68 (CHCl3 중), C = 0.30.
단계 B: Et2O (3 ㎖) 중 화합물 3 (90 mg, 0.2 mmol) 의 교반 용액에 4M HCl-AcOEt (0.1 ㎖, 0.4 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하여, 60 mg (62% 수율) 의 화합물 4 를 프리즘으로 얻었다. mp 130-132℃. [α]D 20℃ = 24.3 (CHCl3 중) C = 0.48.
표 13 에 나타낸 실시예 1029 - 1122 의 화합물은 실시예 1028 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 435
N-(1-아다만틸)-7-에틸-5-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드
단계 A: DCM (50 ㎖) 중 화합물 1 (2.00 g, 6.00 mmol) 의 교반 용액에 트리에틸알루미늄 (2.0 M 헥산 용액, 18 ㎖, 36 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조한 후 진공 농축하여, 화합물 2 (2.20 g, 100% 수율) 를 황색 시럽으로 얻었다. MS(ESI,m/z) 366 (M＋H)+.
단계 B: 화합물 2 (2.20 g, 6.00 mmol), LiOH (0.51 g, 12.15 mmol), EtOH (50 ㎖) 및 H2O (30 ㎖) 의 혼합물을 70℃ 에서 12 h 동안 교반하고, 진공 농축하여 시트르산 수용액으로 희석하고 AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 연속 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조한 후 농축하여, 화합물 3 (2.00 g, 100%) 을 무색 결정으로 얻었다. MS(ESI,m/z) 352 (M＋H)+.
단계 C: 1-아다만틸아민 (0.72 g, 4.76 mmol) 을 DMF (20 ㎖) 중 화합물 3 (1.60 g, 4.74 mmol), WSC (0.91 g, 4.74 mmol), HOBt (0.64 g, 4.74 mmol) 및 DMAP (0.58 g, 4.75 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 13 h 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산 (1/6) 을 용출액으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 화합물 4 (0.71 g, 32%) 를 무색 결정으로 얻었다. MS(ESI,m/z) 472 (M＋H)+.
단계 D: EtOH 중 4 (0.58 g, 1.23 mmol) 의 용액에 NaBH4 (0.2 g, 5.29 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 전체를 60℃ 에서 3 h 동안 교반하고, 진공 농축하고, 물로 희석하여 AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속 세척하고, MgSO4 에 걸쳐 건조한 후 농축하여, 0.43 g (74%) 의 화합물 5 를 무색 결정으로 얻었다. MS(ESI,m/z) 474 (M＋H)+.
표 5 에 나타낸 실시예 436 의 화합물은 실시예 435 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 437
2-시클로헥실-4-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-8-카르복사미드
단계 A: 자석식 교반 막대 및 2 개의 추가적인 깔대기를 갖춘 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1.0 g (6.44 mmol)의 화합물 1 과 3.5 ml 의 진한 염산 및 7.0 ml 의 물을 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 물 2 ml 에 아질산나트륨 0.50 g (7.25 mmol) 을 함유한 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 디클로로메탄 65 ml 및 중탄산나트륨 포화 용액 35 ml 를 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 30 ml 내에 1-트리페닐포스포로아닐리덴-2-프로판온 2.05 g (6.44 mmol) 을 함유한 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 5 분간 교반한 다음, 50 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고 감압하에서 용매를 제거하여, 추가적 정제없이 생성되는 3.50 g (100%)의 조생성물 2 를 수득하였다. MS 계산치: 206; 실측치 207 (M+H).
단계 B: 30 ml의 에탄올 및 30 ml의 THF 중의 상기 조 생성물을 함유한 용액에, 소디움 보로하이드라이드(b또는ohydride) 1.20 g (3.72 mmol)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조하였다. 여과, 용매 제거 및 70% AcOEt/헥산으로 용리하는 비otage 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제 끝에, 담황색 고체로서 0.79 g (58.9%)의 화합물 3 을 수득하였다. MS 계산치: 208; 실측치 209 (M+H)
단계 C: 15 ㎖의 에탄올 및 10 ㎖의 물에 0.54 g (2.59 mmol)의 화합물 3 및 0.18 g 의 LiOH (7.52 mmol)를 함유한 용액을 70 ℃로 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물에 대한 HPLC 는 잔류하는 출발 물질은 없음을 나타내었다. 감압하에서 에탄올을 제거하고, 잔류물을 1N 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 끝에 0.48 g (92.2%)의 화합물 4 를 수득하였다. MS 계산치: 180; 실측치 181 (M+H).
단계 D: 150 ㎖의 DMF 중 2.80 g (15.54 mmol) 의 화합물 4 를 함유한 용액에, 질소 대기하에서 HATU 6.50 g (17.10 mmol), 큐밀 아민 2.31 g (17.10 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.98 ml (17.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 하루밤동안 50 ℃로 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과, 용매의 제거 및 60% AcOEt/헥산으로 용리하는 비otage 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제 끝에, 3.09 g (66.9%)의 화합물 5 를 수득하였다. MS 계산치: 297; 실측치 298 (M+H).
단계 E: Parr 플라스크에 1.11 g (3.90 mmol) 의 화합물 5 및 75 ㎖ 의 EtOH 을 첨가하였다. 상기 플라스크를 질소로 소제 (purge) 하고, 0.30 g 의 백금 산화물을 가하였다. 상기 플라스크를 비우고, 20 psig 수소 (3x)로 가압한 다음 50 psig 수소로 가압한 후, 1 시간 동안 흔들었다. HPLC 로 측정한 바와 같이 반응을 완료한 후, 반응물을 GF/F 필터 종이로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 1.1 g (100%)의 화합물 6 을 수득하였다. MS 계산치: 299; 실측치 300 (M+H)
단계 F: 40 ㎖의 DCE 중 0.43 g (1.44 mmol)의 화합물 6 을 함유한 용액에, 질소 대기하에서 0.30 ml (2.89 mmol)의 시클로헥산온을 첨가한 다음, 0.90 g (4.25 mmol)의 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조하였다. 여과, 용매의 제거 및 75% AcOEt/헥산으로 용리하는 비otage 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제 끝에 0.35 g (63.7%)의 화합물 7 을 수득하였다. MS 계산치: 381; 실측치 382 (M+H)
실시예 438
4-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-8-카르복사미드
25 ㎖ 의 DCM 중 0.20 g (0.71 mmol)의 화합물 1 을 함유한 용액에, 78 ℃ 질소 대기하에서 0.36 g (0.64 mmol)의 트리페닐비스무스 디아세테이트를 첨가한 다음, 0.02 g (0.075 mmol)의 구리(Ⅱ) 디피발레이트를 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 0 ℃로 가온하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과, 용매의 제거 및 70% AcOEt/헥산으로 용리하는 비otage 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제 끝에 0.025 g (9.4%)의 화합물 2 를 수득하였다. MS 계산치: 375; 실측치 376 (M+H)
실시예 1123
1-(7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-프로판온
단계 A
4-벤질-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (2) :
자석식 교반 막대를 갖춘 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1.80 g (6.01 mmol) 의 7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 에틸 에스테르, 30 mL 의 DMF 및 0.786 mL (6.61 mmol) 의 벤질 브로마이드를 첨가한 후, 0.265 g (6.6 mmol) 의 수소화 나트륨 (미네랄 오일 내의 60 % 분산물) 을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 반응물을 물로 중단시키고, 생성물을 AcOEt 로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하여 황금색 오일로서 N-벤질화된 조 에스테르를 수득하였다. 상기 조 에스테르를 15 ㎖의 에탄올로 용해시키고, 2.5 ㎖ 의 6 N 수산화칼륨을 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 18 시간 동안 70 ℃로 가열하였는 바, 이 때에는 HPLC 분석에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물로 희석하였다. 상기 수용액을 6 N HCL 로 산성화시키고, 생성된 크림색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이렇게 단리된 조 산을 AcOEt 에 용해하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하여 크림색 분말을 수득하였다. 그 결과 생성된 산을 헥산으로 여러번 세척하고, 진공에서 건조하여 흰색에 가까운 색의 분말로서 표제 화합물을 1.95 g (90%) 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 4.5, 11.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.6 Hz), 6.97 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 7H), 7.67 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). MS 계산치: 361; 실측치: 344 (M-OH).
단계 B
4-벤질-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (3) : 0.72 g (1.99 mmol) 의 2 를 함유한 5 mL NMP 용액에, 0.91 g (2.39 mmol) 의 O-7-아자벤조트리아졸로-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 0.416 mL (2.39 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 0.233 g (2.39 mmol) 의 O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하고, 반응물을 50 ℃로 가열하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 진공에서 농축하여 조 오일을 수득하였다. 60 내지 50% 헥산/AcOEt 구배로 용리하는 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 상기 오일을 정제하여 밝은 황금색 고체로서 표제 화합물을 0.65 g (81%) 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ1.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.1, 11.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.74 (s, 1H). MS 계산치: 404; 실측치: 405 (M+H).
단계 C
1-(4-벤질-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(4-메틸페닐)에탄온 (4) : 20 mL 의 THF 에 용해된 0.65 g (1.61 mmol) 의 3 에, THF 내의 4-메틸벤질마그네슘 클로라이드 0.5 M 용액 6.4 mL (3.2 mmol) 를 시린지(sy고리e)를 이용하여 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 약 2 mL 의 포화 수성 염화암모늄을 첨가함으로써 상기 반응을 중단하였다. 이어서 AcOEt 로 희석하고 황산나트륨으로 건조하였다. 짧은 실리카 겔 플러그로 상기 용액을 여과하고 진공에서 농축하여, 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 75% 헥산/AcOEt 로 용리하는 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 상기 오일을 정제하여 흰색 발포체로서 표제 화합물을 0.64 g (89%) 수득하였다. MS 계산치: 449; 실측치: 450 (M+H).
단계 D
1-(4-벤질-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(4-메틸페닐)-1-프로판온 (5) : 10 mL 의 THF 내에 용해된 0.64 g (1.42 mmol) 의 4 에 0.177 mL (2.85 mmol) 이오도메탄을 첨가한 후, 0.11 g (2.8 mmol) 의 수소화 나트륨을 첨가하였다 (미네랄 오일 내의 60% 분산물). 실온에서 2 시간 교반한 후, 약 2 ㎖의 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하여 반응을 중단하였다. 그 후, 반응물을 AcOEt 로 희석하고, 황상 나트륨으로 건조하였다. 짧은 플러그의 실리카 겔을 통해 용액을 여과하고, 진공 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 90% 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 크림색의 분말로서 표제 화합물을 0.42 g (64%) 수득하였다. MS 계산치: 463; 실측치: 464 (M+H).
단계 E
1-(4-벤질-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-프로판온 (6) : 5 mL 의 THF 에 용해된 0.110 mL (0.785 mmol) 의 디이소프로필 아민에, -78 ℃ 에서 헥산 내의 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 0.314 ㎖ (0.785 mmol) 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 0.28 g (0.604 mmol) 의 5 를 1 mL 의 THF 내 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 1 ㎖ 의 THF 내 용액으로서 0.049 mL (0.79 mmol) 의 이오도메탄을 첨가하였다. 1 시간 후, 약 0.5 mL 의 포화 수성 염화 암모늄을 첨가함으로써 반응을 중단하고, AcOEt 로 희석하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 상기 용액을 짧은 플러그의 실리카 겔로 여과하고, 진공 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 90% 헥산/AcOEt로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색에 가까운 고체로서 표제 화합물을 0.067 g (23%) 수득하였다. MS 계산치: 477; 실측치: 478 (M+H).
단계 F
1-(7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-프로판온 (7) : 4 mL 내의 1:1 THF:에탄올에 용해된 0.060 g (0.126 mmol) 의 6 에, 0.080 g 의 탄소상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응 용기를 고무 격막으로 캡핑(capped)하고 벌룬으로 수소를 충전하였다. 1 시간 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 크림색 고체로 농축하였다. 90% 헥산/에틸아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 0.041 g (84%) 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.49 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.63 (dd, J = 4.1, 10.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.31-7.44 (m, 5H). MS 계산치: 387; 실측치: 388 (M+H).
표 14 에 나타낸 실시예 1124-1131 의 화합물을 실시예 1123 에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 1132
7,7-디메틸-3-((1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸)술포닐)-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 A
p-톨릴메탄술포닐아세토니트릴 (2): 4.1 g (30 mmol) 의 p-톨릴메탄티올을 함유한 10 ㎖의 에탄올 용액에, 4.1 mL (30 mmol) 의 트리에틸아민 및 4.4 g (30 mmol) 의 요오드화 나트륨을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 약 30 분간 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고, 1.9 mL (30 mmol) 의 클로로아세토니트릴을 10 ㎖의 에탄올 내의 용액으로서 적가하였다. 상기 반응물을 하루밤 동안 실온에 도달하도록 방치한 후, 여과 및 농축하였다. 농축물을 물 및 에테르 사이로 분획하고 분리하였다. 에테르 층을 연속적으로 2 N 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 고형화되는 오일로 농축하였다. 이어서 조 고체를 90 ㎖의 빙 아세트산에 용해하고, 12.1 mL (107 mmol) 의 30% 과산화수소로 처리한 후, 100 ℃까지 가열하였다. 3 시간 후 반응물이 실온으로 냉각되었을 때 흰색 고체가 침전하였다. 그 침전물을 여과에 의해 수집하고, 빙 아세트산으로 세척하고, 진공 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 6.4 g (69%) 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ2.39 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.3, 40.2 Hz, 4H).
단계 B
3-에톡시-2-p-톨릴메탄술포닐아크릴니트릴 (3) : 17.5 mL (105 mmol)의 트리에틸오르소포르메이트 내의 4.4 g (21 mmol) 의 2 의 용액에, 9.9 mL (105 mmol) 의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 환류하도록 가열한 후, 고체로 농축하였다. AcOEt-헥산으로부터 재결정하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 5.0 g (90%) 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 7..23 (dd, J = 8.0, 19.9 Hz) 7.37 (s, 1H).
단계 C
7,7-디메틸-3-(4-메틸벤질)술포닐)-5-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (4) : 25 ㎖의 에탄올 내의 1.9 g (7.2 mmol) 의 슬러리를 0.38 mL (7.9 mmol) 의 히드라진 모노히드레이트로 처리하고 3 시간 환류하도록 가열하였다. 반응물을 진공 농축하여 황갈색 고체로서 조 4-p-톨릴메탄술포닐-2H-피라졸-3-일아민을 수득하였다. 조 피라졸, 1.3 g (7.9 mmol) 의 3-메틸-1-페닐-부트-2-엔-1-온 및 2.8 mL (36 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 25 mL 의 2-메톡시에탄올에 용해하고, 3 일간 환류하도록 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하고, AcOEt 에 용해하였다. 상기 용액을 연속적으로 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용액을 여과하고, 진공 농축하고, 생성된 조 물질을 75 내지 33% 헥산/AcOEt 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 분말로서 표제 화합물 1.25 g (44%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ1.67 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 18.5 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 3.7, 7.4 Hz, 2H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.52 (s, 1H). MS 계산치: 393; 실측치: 394 (M+H).
단계 D
7,7-디메틸-3-((4-메틸벤질)술포닐)-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5) : 8 ㎖의 1:1 THF:에탄올에 용해된 0.500 g (1.27 mmol) 의 4 에, 탄소상의 10% 팔라듐 0.50 g 을 첨가하였다. 반응 용기를 고무 격막으로 캡핑하고 벌룬을 통해 수소를 충전하였다. 실온에서 2 일 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 고체로 농축하였다. 75 내지 33% 헥산/AcOEt 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물을 0.385 g (77%) 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ1.49 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 4.09-4.24 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 6H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.45 (s, 1H). MS 계산치: 395; 실측치: 396 (M+H).
단계 E
4-벤질-7,7-디메틸-3-((4-메틸벤질)술포닐)-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (6) : 10 ㎖의 THF 내 0.34 g (0.86 mmol) 의 5 의 용액에, 0.128 mL (1.07 mmol) 의 벤질 브로마이드를 첨가한 후, 0.034 g (0.86 mmol) 의 수소화 나트륨을 첨가하였다 (미네랄 오일 내의 60% 분산물). 30 분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 30 분 교반한 후, 물로 중단하였다. 중단된 반응물을 5 부피의 물로 희석하고 AcOEt 로 추출하였다. 혼합 유기층을 염소로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 조 생성물을 70% 헥산/AcOEt 으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 0.39 g (93%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ1.27 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 5.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2, 12.1 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.47 (s, 1H).
단계 F
4-벤질-7,7-디메틸-3-((1-(4-메틸페닐)에틸)술포닐)-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (7) : 4 ㎖의 THF 내 0.23 g (0.47 mmol) 의 6 의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 0.24 mL (0.59 mmol) 의 n-부틸리튬 (헥산 내 2.5 M 용액) 으로 처리하고, 20 분간 실온에 도달하도록 방치하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각한 후, 0.103 mL (1.66 mmol) 의 이오도메탄을 2 mL 의 THF 내의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 30 분간 실온으로 가열하여, 이 시점에 반응물을 포화 염화암모늄 몇 방울로 중단하였다. 반응물을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 80% 헥산/AcOEt 로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 0.14 g (60%) 의 표제 화합물을 수득하였다. MS 계산치: 499; 실측치: 500 (M+H).
단계 G
4-벤질-7,7-디메틸-3-((1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸)술포닐)-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (8) : 7 의 합성을 위해 기재된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 51% 분리 수율로 제조하였다. MS 계산치: 513; 실측치: 514 (M+H).
단계 H
7,7-디메틸-3-((1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸)술포닐)-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (9) : 6 ㎖의 1:1 THF:에탄올에 용해된 0.075 g (0.146 mmol) 의 8 에, 탄소상의 0.10 g 의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응 용기를 고무 격막으로 캡핑하고, 벌룬을 통해 수소로 충전하였다. 실온에서 2 시간 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하여 흰색 고체로서 0.056 g (91%) 의 표제 화합물을 수득하였다. MS 계산치: 423; 실측치: 424 (M+H).
표 15 에 나타낸 실시예 1133-1134 의 화합물을 실시예 1132 에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 1135
3-(3-벤질피롤리딘-1-술포닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
단계 A
(3-벤질피롤리딘-1-술포닐)아세토니트릴 (2) : -45 ℃ 까지 냉각된 1.34 g (8.31 mmol) 의 3-벤질피롤리딘을 포함한 20 mL 에테르 용액에, 0.61 g (4.4 mmol) 의 2-시아노에탄술포닐 클로라이드를 10 ㎖ 에테르 내의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 24 시간 교반하여 플라스크 벽에 오일이 형성되었다. 오일로부터 에테르 용액을 부어버리고, 짧은 플러그의 실리카 겔로 여과하였다. 이렇게 수득한 여과액을 진공 농축하여 75% 헥산/AcOEt 로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 왁스로서 1.25 g (44%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.73-1.83 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 8.2, 9.7, Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 7.0, 9.4 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H).
단계 B
2-(3-벤질피롤리딘-1-술포닐)-3-에톡시아크릴로니트릴 (3) : 0.43 mL (2.6 mmol)의 트리에틸오르소포르메이트 내 0.14 g (0.53 mmol) 의 2 의 용액에, 0.25 mL (2.6 mmol) 의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 환류하도록 가열하고, 오일로 농축하였다. 이렇게 수득한 조 오일을 75% 헥산/AcOEt 로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 0.079 g (46%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 8.4, 9.8 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 7.0, 9.5 Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
단계 C
3-(3-벤질피롤리딘-1-술포닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (4): 0.079 g (0.247 mmol) 의 3 을 함유한 2 ㎖ 에탄올 용액을 0.013 mL (0.27 mmol) 의 히드라진 모노히드레이트로 처리하고, 5 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 반응물을 진공 농축하여 조 4-(3-벤질피롤리딘-1-술포닐)-2H-피라졸-3-일아민을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 피라졸을 0.044 g (0.27 mmol) 의 3-메틸-1-페닐-부트-2-엔-1-온을 함유한 2 ㎖의 2-메톡시에탄올에 용해시키고, 0.038 mL (0.49 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 일간 환류하고, 농축한 후, 60% 헥산/AcOEt 으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-벤질피롤리딘-1-술포닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였는 바, 이는 HPLC 분석에 의해 순도가 90%에 불과한 것으로 나타났다. 이어서 이 물질을 1 ㎖의 1:1 THF:에탄올 및 탄소상의 0.010 g 의 10% 팔라듐팔라듐에 용해시켰다. 반응 용기를 고무 격막으로 캡핑하고, 벌룬을 통해 수소로 충전하였다. 실온에서 90 분 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 오일로 농축하였다. 75% 헥산/AcOEt 으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 0.024 g (3 으로부터 20%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.66 (m, 7H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.71(s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 7H), 7.53 (s, 1H). MS 계산치: 450; 실측치: 451 (M+H).
실시예 1136
4,4-디메틸-8-[5-(1-메틸-1-페닐-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘
단계 A
2-아미노-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1): 카르바미미도일-아세트산 에틸 에스테르 (3.357g, 25.8 mmol) 를 AcOEt (20 mL) 에 용해하였다. 클로로아세트알데히드 (50% 수용액, 1.8 mL, 28.7 mmol) 를 실온에서 재빨리 첨가하였다. 상기 용액을 침전물이 생길 때까지 2 분간 교반하였다. 그 후 용액을 0.5 시간 동안 65 ℃에 가져다 두었다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 AcOEt 로 플래쉬 크로마토그래피를 행하였다. 분획물을 함유한 생성물을 농축하여 녹색 고체로서 목적하는 물질을 수득하였다. 0.68 g 을 수득하였고, 수율은 31% 이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.08 (brs, 2H), 6.10 - 6.13 (m, 1H), 6.25 (t, J = 3.12, 1 Hz), 8.60 (brs, 1H); MS 계산치: 154; 실측치 155 (M+H).
단계 B
4,4-디메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산 에틸 에스테르 (2) : 화합물 1 (0.68g, 4.41 mmol) 을 DMF (5 mL) 내에 용해하였다. NaH (미네랄 오일 내 60%, 0.19g, 4.7 mmol) 를 실온에서 첨가하여 신속하게 기체를 방출하였다. 반응물을 0.5 시간 교반하고, 3-메틸-1-페닐-부트-2-엔-1-온 (0.50g, 3.15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응물을 0.5 시간 교반하고, EtOH (5 mL) 및 NaBH4 (1.19g) 를 첨가하였다. 상기 용액을 0.5 시간 동안 60 ℃ 로 가온한 후, 실온으로 냉각하였다. 용액을 물로 중단하고, Et2O (3 번) 로 추출하고, 건조한 후(Na2SO4) 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10% AcOEt) 를 행하여 황갈색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다 (0.60g, 63% yield). MS 계산치: 298; 실측치 299 (M+H).
단계 C
4,4-디메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[1,2,-a]피리미딘-8-카르복실산 히드라지드 (3) : 화합물 2 (0.210g) 를 무수 히다라진 (5 mL) 으로 희석하고, 3 일간 100 ℃로 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각하고 물로 희석하였다. 상기 용액을 AcOEt (3 번)로 추출하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 그 잔류물에 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (10% MeOH/AcOEt) 목적하는 물질을 수득하였다 (0.12g, 60% yield). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.54 (s, 6H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 3.89 (brs, 2H), 4.64 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz), 6.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 7.31- 7.46 (m, 5H). MS 계산치: 284; 실측치 285 (M+H).
단계 D
4,4-디메틸-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[1,2,-a]피리미딘-8-카르복실산 N-(2-메틸-2-페닐-프로피오닐)-히드라지드 (4) : 화합물 3 (0.085g, 0.30 mmol) 을 THF (2 mL)에 용해하였다. HBTU (0.136g, 0.36 mmol), α,α-디메틸-페닐아세트산 (0.059g, 0.36 mmol), 및 DIEA (0.10 mL, 0.60 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 교반하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 (50% AcOEt/헥산) 목적하는 생성물을 수득하였다. 0.123g 을 수득하였다(수율 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.95 -2.10 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.17 (d, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 7.22 - 7.43 (m, 10H), 7.81 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1H). MS 계산치: 430; 실측치 431 (M+H).
단계 E
4,4-디메틸-8-[5-(1-메틸-1-페닐-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘 (5) : 화합물 4 (0.060g, 0.14 mmol) 를 POCl3 (3 mL) 에 희석하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 용액을 냉각하고, 물로 조심스럽게 중단시켰다. 용액을 AcOEt로 희석하고, 그 혼합물을 조심스럽게 포화 NaHCO3 로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 AcOEt 부분으로 두 번 더 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(Na2SO4), 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 흰색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 0.016g 을 수득함 (수율 28%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.55 (s, 6H), 1.80 (s, 6H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.46 (m, 10H). MS 계산치; 412; 실측치 413 (M+H).
실시예 1137
3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 [1-에틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드
단계 A
5-아미노-1-(1-메틸-2-옥소-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1) : 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.35 g, 47.3 mmol) 를 160 mL 의 DMF 에 용해시켰다. Na2CO3 (5.02g, 47.3 mmol) 에 이어 2-브로모프로피오페논 (7.2 mL, 47.3 mmol) 을 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 상기 용액을 AcOEt 로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (20-45% AcOEt/헥산) 로 원하는 생성물을 수득했다 (1.58 g, 12% 수율).
단계 B
5-아미노-1-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2): 화합물 1 (0.7g, 2.43 mmol) 을 34 mL 의 EtOH 에 용해시켰다. NaBH4 (0.18g, 4.87 mmol) 를 한 번에 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 포화 NH4Cl 로 급냉시키고, CH2Cl2 (3 회) 로 추출했다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 솜털같은 백색의 고체 2 를 수득했다 (0.69 g, 98% 수율). MS: 계산치: 289; 실측치: 290 (M+H).
단계 C
3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 에틸 에스테르 (3): 화합물 2 (0.80g, 2.8 mmol) 을 CH2Cl2 에 용해시켰다. SOCl2 (0.61 mL, 8.3 mmol) 를 적가했다. 90 분 후, 상기 용액을 농축하여 황색 고체를 수득했다. 고진공 상에서 5 분 동안 펌핑한 후, 상기 고체를 CHCl3 에 용해시켰다. Et3N (2.7 mL, 19.5 mmol) 를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 물로 급냉시키고, AcOEt 로 희석했다. 상기 용액을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척한 후 건조시켰다 (MgSO4). 플래쉬 크로마토그래피 (20% AcOEt/헥산) 로 syn (0.10g, 14%) 및 anti (0.62g, 82%) 두 가지의 이성질체 3 를 수득했다.
단계 D 및 E
3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복실산 [1-에틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드 (5):
화합물 3 (0.085g, 0.3 mmol) 을 EtOH (3 mL) 에 용해시켰다. KOH (수 중 6M, 0.9 mL, 1.78 mmol) 을 첨가했다. 상기 반응물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 냉각시키고, AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL) 로 희석하고 세차게 교반했다. 수층을 분리하고, pH = 3 까지 산성화시켰다. 이어서, 상기 산성층을 AcOEt (3 회) 로 추출했다. 상기 조합된 AcOEt 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축했다. 이어서, 상기 잔사를 NMP (1 mL) 및 1-에틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민 (0.087 g, 0.37 mmol) 에 용해시키고, HATU (0.14 g, 0.37 mmol), 및 DIEA (0.14 mL, 0.78 mmol) 를 첨가했다. 상기 반응물을 80℃ 까지 2 일 동안 승온시켰다. 이어서, 상기 용액을 냉각시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (20% AcOEt/헥산) 로 0.017 g (12% 수율) 의 아미드 5 를 수득했다.
실시예 1138
8-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5,a][1,3]디아제핀-3-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드
단계 A
5-아미노-1-[4-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시]-1-메틸-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1) :
5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.60g, 10.3 mmol) 를 10 mL 의 DMF 에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, NaH (광유 중 60%, 0.82 g, 20.6 mmol) 를 1 부로 첨가했다. H2 진행을 정지시킨 후 상기 반응물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을, 밝은 오렌지색이 지속될 때까지 0.5 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 다시 0℃ 로 하고, 이어서 메탄술폰산 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-4-페닐-부틸 에스테르 (3.49g, 9.38 mmol) 를 6 mL DMF 중 용액으로서 첨가했다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 2.5 일 동안 교반했다. 상기 용액을 물로 급냉시키고, AcOEt 로 희석했다. 상기 유기층을 분리하고, 수층을 AcOEt 로 2 회 이상 추출했다. 상기 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (15% AcOEt/헥산) 하여 0.530 g (13% 수율) 의 원하는 생성물을 오일로서 수득했다.
단계 B 및 C
8-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5,a][1,3]디아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3): 화합물 1 (2.0g, 4.6 mmol) 을 9 mL THF 에 용해시켰다. TBAF ( THF 중 1M, 13.9 mL, 13.9 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 상기 반응물을 0.5 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 에테르로 희석하고, 식염수 및 물로 세척했다. 상기 에테르층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 미정제 알콜 생성물 2 를 수득했다. MS 계산치: 317; 실측치 318 (M+H).
알콜 2 를 CH2Cl2 (80 mL) 중에 취했다. SOCl2 (1.7 mL, 23.4 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 후, 상기 용액을 농축하고 80 mL DMF 에 재용해시켰다. CsCO3 (12.6 g, 39 mmol) 를 첨가했다. 3 시간 후, 추가적인 CsCO3 (12.6g, 39 mmol) 를 첨가했다. 상기 반응을 1.5 일 동안 진행했다. 상기 반응물을 물로 급냉시키고 AcOEt 로 희석했다. 유기층의 분리 후, 수층을 AcOEt 로 2 회 세척했다. 상기 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 0.35 g (26% 수율) 의 cis 및 trans 이성질체의 혼합물을 수득해 즉시 분리했다.
단계 D
8-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5,a][1,3]디아제핀-3-카르복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아미드 (4): 화합물 3 (0.074 g, 0.25 mmol) 을 EtOH (0.8 mL) 로 희석했다. KOH (수중 6M, 0.23 mL) 를 첨가하고, 상기 반응물을 60℃ 에서 3.5 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 냉각시키고, AcOEt 및 물로 희석했다. 세게 교반한 후, 수층을 제거하고, pH = 3 으로 산성화시켰다. 이어서, 수층을 AcOEt (3 회) 로 추출했다. 상기 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 0.070 g 의 원하는 카르복실산을 수득했다. MS 계산치: 271; 실측치 272 (M+H).
상기 산 잔사 (0.070g, 0.26 mmol) 를 NMP (2 mL) 에 용해시켰다. HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 쿠밀아민 (0.042g, 0.31 mmol) 을 첨가한 후 DIEA (0.090 mL, 0.52 mmol) 를 첨가했다. 상기 반응물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 실온으로 용해시키고 물로 희석했다. 상기 용액을 AcOEt (3 회) 로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (30% AcOEt/헥산) 로 원하는 생성물을 수득했다. 0.065 g 를 수득했다 (65% 수율).
실시예 1142
(1R,4S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
1) 1 (0.4 g, 1.32 mmol) 및 DMF (1 방울) 의 톨루엔 (4 mL) 중 용액에 SOCl2 (0.31, 2.64 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 진공에서 농축했다. 상기 잔사를 톨루엔으로 희석하고, 보르네올 (0.3 g, 1.98 mmol) 및 Et3N (0.3 g, 2.90 mmol) 를 그곳에 첨가했다. 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1N HCl 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 오일로서 수득했다. 수득된 오일 (90 mg, 0.2 mmol) 의 AcOEt (2 mL) 중 교반 용액에 4M HCl-AcOEt (0.5 mL, 2.0 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 상기 침전을 여과로 수집하여 HCl 염으로서 2 를 수득했다. MS 계산치: 440; 실측치 441 (M+H).
표 16 에 나타낸 실시예 1139-1141 의 화합물은 실시예 1142 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다.
표 6 에 나타낸 실시예 868 - 923 및 1143 - 1146 의 화합물을, 하기의 참조 문헌 1 - 6 에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 35 의 화합물로부터 제조하였다.
1) Poulan R F., Tartar A L., Deprez B p., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1495.
2) Rigo B., Cauliesz P., Fasseur D., Couturier D., Synthetic Communications 1986, 16, 1665.
3) Carlsen H J., J또는gensen K B., J. 헤테로시클릭 Chem., 1994, 31, 805.
4) Kiryanov A A., Sampson P., Seed J., J. 또는g. Chem., 2001, 66, 7925.
5) Kelly T R., Lang F R., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5319.
6) Walia J S., Walia A S., Lankin D C., Petterson R C., Singh J., J. 헤테로시클릭 Chem., 1985, 22, 1117.
실험예 1
인간 CaR 를 코딩하는 cDNA 의 클로닝 전략
인간 CaR 를 코딩하는 cDNA 의 클로닝 전략을 하기에 나타냈다. 인간 CaR 의 N-말단 부분을 코딩하는 cDNA 를 증폭하기 위해, 합성 DNA 프라이머
를 구축했다. 상기 경우, SalI 부위를 증폭된 cDNA 의 5' 말단에 첨가했다. 인간 CaR 의 C-말단을 코딩하는 cDNA 를 증폭하기 위해, 합성 DNA 프라이머
를 구축했다. 상기의 경우, NotI 부위를 증폭된 cDNA 의 3' 말단에 첨가했다. PCR 를 핫 스타트 방법으로 수행했다. 상단 기의 반응 용액에는 1 pg 의 인간 신장 유래 cDNA (TOYOBO), 0.3 mM dNTPs 및 2.5 유닛의 LA Taq DNA 폴리머라제 (Takara shuzo co.) 를 첨가하고, 30 ㎕ 까지 물을 채우고 버퍼를 효소에 이르게 했다. 하단 기의 반응 용액에는 12.5 ㎕ 의 각각의 합성 프라이머 및 0.5 mM dNTPs 를 첨가하고, 20 ㎕ 까지 물 및 효소를 첨가한 버퍼를 채웠다. 상단 기의 반응 용액을 AmpliWax PCR Gem100 (Takara Shuzo Co.) 로 커버된 하단 기에 첨가했다. 상기 샘플을 Thermal Cycler (Perkin-Elmer Co.) 를 사용하여 PCR 증폭에 적용했다. 증폭된 cDNAs 를 아가로스 겔 전기영동으로 확인했다.
실험예 2
CaR-발현 CHO 세포의 제조
실험예 1 에서 수득한 PCR 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리했다. 상기 PCR 생성물을 잘라내고, 겔로부터 정제하고 pT7Blue-T 벡터 (Takara Shuzo Co.) 로 서브클로닝했다. 인간 CaR 의 N-말단 부분을 코딩하는 상기 cDNA 절편을, SalI 및 SacI 로 처리해 서브클로닝된 pT7Blue-T 벡터로부터 유리해냈다. 인간 CaR 의 C-말단 부분을 코딩하는 cDNA 절편을, SacI 및 NotI 로 처리해 서브클로닝된 pT7Blue-T 벡터로부터 유리해냈다. DNA Ligation kit (Takara Shuzo Co.) 을 사용하여, 상기 절편들을 절단된 pMSRαneo 벡터에서 SalI- 및 NotI- 의 부위 사이에 삽입했다. 이에 따라, 동물 세포 발현을 위한 상기 pMSR αneo-CaR 를 구축했다.
10 ㎕ 의 상기 pMSR αneo-CaR 를 8 x 106 CHO-K1 세포를 포함하는 용액에 첨가하고, 트랜스펙션을 Gene Pulser (0.4cm 큐벳, 0.25 kV, 960 mF) (Bio-Rad Laboratories) 을 이용하여 수행했다. 상기 세포를 10% 우태아 혈청을 함유하는 HamF12 에서 1 일 동안 배양했다. 계대 후, 상기 세포들을 10% 우태아 혈청 및 500 ㎍/ml 의 제네티신 (Genetisine) 을 함유하는 HamF12 에서 배양했다. 상기 세포를 96-웰 플레이트에 1 x 103 세포/웰로 시딩하고 형질변환체, CaR-발현 CHO 세포를 선택 배지에서 선별했다.
실험예 3
칼슘 동원 검정에 의한 CaR-발현 CHO 세포주의 선별
칼슘 동원 검정 방법을 하기에 나타냈다. CaR-발현 CHO 세포를 96-웰 백색 플레이트에 2 x 104 셀/웰로 시딩한 후, 48 시간 동안 배양했다. 세포를 인산화 완충 식염수로 세척한 후, 5 ㎍ 의 FuraPE3AM (Texas Fluorescence Laboratories) 를 함유하는 100 ㎕ 의 완충액 용액 (120 mM NaCl, 22 mM NaHCO3, 6 mM KCl, 0.2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 5 mM HEPES (pH 7.4)) 를 웰에 첨가하고, 37℃ 에서 1 시간 동안 유지했다. 상기 세포를 인산화 완충 식염수로 2 회 세척했다. 180 ㎕ 의 반응 완충 용액 (130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.2 mM CaCl2, 0.9 mM MgCl2, 10 mM 글루코오스, 20 mM HEPES (pH 7.4)) 를 웰에 첨가한 후, 20 ㎕ 의 60 mM CaCl2 를 첨가하고, 세포내 칼슘 농도를 형광측정 영상판 판독기 (FDSS 2000, Hamamatsu photonics) 를 이용해 측정했다. 세포내 칼슘 농도가 상승된 하나의 클론을 선별하고, 하기 실험예에서 사용했다.
실험예 4
GTPγS 결합 검정
막 분획의 제조를 하기에 기재했다. 인간 CaR-발현 CHO 세포를 플라스크 당 1.8 x 105 세포가 되도록 F500 플라스크에 접종한 후, 2 일 동안 배양했다. 상기 세포를 0.02% EDTA 를 함유하는 10 ml 의 인산화 완충 식염수로 세척했다. 세포의 원심분리 (2000 rpm, 10 분) 후, 상기 세포 펠렛을 12 ml 의 균질화 완충 용액 (10 mM NaHCO3, 1 mM EDTA, 1x 프로테아제 저해제 칵테일 (pH 7.4)) 에 재현탁하고 PolytronTM (20000 rpm, 1 분) 으로 균질화했다. 세포 찌꺼기를 원심분리 (2000 rpm, 10 분) 로 제거한 후, CaR-발현 세포막 분획을 초원심분리 (Beckman 70 Ti 형 로터, 30000 rpm, 1 시간) 로 수집했다.
상기 GTPγ-결합 활성을 하기와 같이 측정했다. 20 ㎍ 의 상기 CaR-발현 세포막을 시험 화합물과 함께 10 분 동안 인큐베이션했다. 상기 검정은 실온에서 1 시간 동안 20 mM HEPES (pH.7.4), 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 167 ㎕/ml DTT, 5 μM 구아노신 5'-디포스페이트, 0.4 nM [35S]-구아노신 5-(2-티오) 트리포스페이트 ([35S]-GTPγS) 및 6 mM CaCl2 를 함유하는 반응 용액 중에서 수행했다. 상기 혼합물을 GF/C 필터를 통해 여과했다. 300 ㎕ 의 인산화 완충 용액으로 4 회 세척한 후, 필터에 결합한 [35S]-GTPγS 의 양을 Top-카운트 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정했다.
[35S]-GTPγS 결합에 대한 시험 화합물의 영향은 백분율로서 나타냈다. 이는 등식: [100 x (t'-b)]/(t-b) (식 중, t', t 및 b 는, 각각 t ' 는 6 mM 칼슘 및 시험 화합물의 존재 하, t 는 오직 6 mM 칼슘의 존재 하, 및 b 는 6 mM 칼슘 및 시험 화합물 모두의 부재 하의 [35S]-GTPγS 결합 (dpm) 값을 나타낸다) 으로부터 계산된다.
안타고니스트 투여량에 의존하여 막 제조물 내 [35S]-GTPγS 결합이 감소한다. 아고니스트 투여량에 의존하여 막 제조물 내 [35S]-GTPγS 결합이 증가한다.
결과를 표 7 에 나타냈다.
본 발명의 화합물 (I), (II), (III) 또는 (IIIa) 은 탁월한 Ca 수용체 모듈레이터 활성을 가졌으며 PTH 분비를 증강시키므로, 골질환 치료, 신장-작용 약물, 중추 신경계 및 엔도크린-작용 약물, 소화계-작용 약물 등으로서 유용하다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이며;
    Q 는 C, CR5 (식 중, R5 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기)이다), 또는 N이고;
    X1 는 CR1 (식 중, R1 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)), CR1R2 (식 중, R1 는 상기 정의한 바와 같고, R2 는 H, 또는 임의 치환된 탄화수소기이다), N, 또는 NR13 (식 중, R13 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다)이고;
    R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
    Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다), 또는 N이고;
    Ar 은 임의 치환된 시클릭기이며;
    R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 은 상기 정의한 바와 같다)이고; 그리고 R11 및 R12 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1'-Z2 의 기(식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2-, 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는 R9 및 R10, 또는 R11 및 R12 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R10 및 R11 은 조합되어 고리를 형성할 수 있고; - - - 는 단일결합 또는 이중결합이다;
    [단, (1) 고리 A 가 6-원 고리이고 Q 가 C 또는 CR5인 경우, X1 는 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2이고, R9 및 R10 모두는 H가 아니거나, R9 및 R10 은 조합되어 옥소기를 형성할 수 없거나, R10 및 R11 는 조합되어 5-원 고리를 형성할 수 없으며,
    (2) 고리 A 가 6-원 고리이고 Q 가 N인 경우, X1 는 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2이고, R9 및 R10 는 조합되어 옥소기를 형성할 수 없으며,
    (3) 고리 A 가 5-원 고리이고 Q 가 C 또는 CR5인 경우, X1 는 C-Z1-Z2, C(-Z1-Z2)R2 또는 N-Z1-Z2이며, Z2 는 임의 치환된 아미노기이고,
    (4) 고리 A 가 5-원 고리이고 Q 가 N인 경우, R9 및 R10 의 하나 이상이CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 의 하나 이상은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며, 다른 하나는 임의 치환된 페닐기 이외이다]].
  2. 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, R1 은 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)이고;
    R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
    Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)) 또는 N이고;
    R8 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
    Ar 는 임의 치환된 시클릭기이며;
    R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이거나, 또는 R9 및 R10 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있으며;
    X3 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, N, NR7' (식 중, R7' 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1'-Z2 의 기(식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2-이고, Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다)이며, 또는 임의 치환된 2가의 C1-2 탄화수소기이고;
    - - - 는 단일결합 또는 이중결합이다;
    [단, R9 및 R10 의 하나 이상은 CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며 다른 하나는 임의 치환된 페닐기 이외이다]].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이
    (1) 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는
    (2) 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, Z1 이 -CO- 이며 Z2 가 임의 치환된 히드록실기 또는 임의 치환된 아미노기인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R3 이 H, C1-6 알킬기 또는 C7-14 아르알킬기인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R8 는 H, C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기 또는 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기이거나 R9 및 R10 는 서로 조합되어 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R1 이 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이고, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)이고; R3 는 H이며; Ar 는 임의 치환된 방향족 고리기이고; X3 는 CR11R12 (식 중, R11 및 R12 은 동일하거나 상이하며 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이거나, R11 및 R12 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있다)이고; R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 C1-6 알킬기이거나, R9 및 R10 는 조합되어 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 카르바모일기인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 이 화학식 -CONR20(CR21R22R23) 의 기(식 중, R20 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이며, R21, R22, 및 R23 은 동일하거나 상이하며 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나, R20 및 R21 은 조합되어 고리를 형성할 수 있다)인 화합물.
  11. 하기 화학식(IIIa)의 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, R1a 는 (1) 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는
    (2) 하기 화학식의 기: -Z1a-Z2a (식 중, -Z1a- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이고, Z2a 는 (i) 임의 치환된 헤테로시클릭기,
    (ii) -NR20a(CR21aR22aR23a) [식 중, (a) R20a 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이며; R21a 는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기이고 R22a 및 R23a 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나 R22a 및 R23a 는 조합되어 고리를 형성할 수 있거나,
    (b) R20a 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이며; R21a, R22a 및 R23a 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기이며, 단, 탄소수의 총합은 7 이상이다],
    (iii) -NR20aR25a (식 중, R20a 는 상기 정의한 바와 같고 R25a 는 임의 치환된 C6-10 아릴-C2-4 알킬, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬, 헤테로시클릭 고리-C2-4 알킬 또는 헤테로시클릭기이다),
    (iv) 치환된 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 또는,
    (v) -OR24a (식 중, R24a 는
    (a) 임의 치환된 C7-14 아르알킬기,
    (b) 임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기,
    (c) 임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기, 또는
    (d) 임의 치환된 헤테로시클릭기이다)이고;
    R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)이고;
    Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)) 또는 N이고;
    R8 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이고;
    Ar 는 임의 치환된 시클릭기이며;
    R9 및 R10 은 동일하거나 상이하며 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이거나, R9 및 R10 는 조합되어 옥소기, 메틸렌기 또는 고리를 형성할 수 있고;
    X3 는 결합, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자, N, NR7' (식 중, R7' 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1'-Z2 의 기(식 중, -Z1'- 는 -CS-, -SO- 또는 -SO2-, 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다)이거나, 또는 임의 치환된 2가의 C1-2 탄화수소기이고;
    - - - 는 단일결합 또는 이중결합이다;
    [단, R9 및 R10 의 하나 이상은 CHR15R16 (식 중, R15 및 R16 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다))이며 다른 하나는 임의 치환된 페닐기 이외이다].
  12. 제 11 항에 있어서, R1a 는 화학식 -CONR20a(CR21bR22bR23b)의 기(식 중, R20a 는 제 11 항에서 정의된 바와 같고 R21b, R22b, 및 R23b 중 하나 이상은 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 페닐기이다)인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, R1a 는 (1) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는
    (2) 화학식 -CO-Z2c 의 기(식 중, Z2c 는
    (i) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기,
    (ii) -NR20c(CR21cR22cR23c) (식 중,
    (a) R20c 는 H 또는 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기로부터 선택된 임의 치환된 탄화수소기이며; R21c 는 1) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기와 융합될 수 있는 임의 치환된 C6-10 아릴기이고; R22c 및 R23c 은 동일하거나 상이하며, C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기 또는 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 임의 치환된 탄화수소기이거나, R22c 및 R23c 는 조합되어 C3-7 탄소 고리를 형성할 수 있거나, 또는 (b) R20c 는 H 또는 C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기로부터 선택되는 임의 치환된 탄화수소기이며; R21c, R22c 및 R23c 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 C1-8 지방족 탄화수소기이고, 단, 탄소수의 총합은 7 이상이다),
    (iii) -NR20cR25c (식 중, R20c 는 상기 정의한 바와 같고 R25c 는 임의 치환된 C6-10 아릴-C2-4 알킬, C6-10 아릴옥시-C2-4 알킬, C6-10 아릴아미노-C2-4 알킬, C7-14 아르알킬아미노-C2-4 알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는)-C2-4 알킬 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기이다),
    (iv) 치환 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기, 또는
    (v) -OR24c (식 중, R24c 는
    (a) 임의 치환된 C7-14 아르알킬기,
    (b) 임의 치환된 C3-7 지환족 탄화수소기,
    (c) 임의 치환된 C7-24 지방족 탄화수소기, 또는
    (d) 임의 치환된 5- 내지 7-원 방향족 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기이며; 식 중, R1a, Z2c, R20c, R21c, R22c, R23c, 및 R24c 및 R25c 에 대한 상기 치환체는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체이다:
    1) C1-6 알킬,
    2) C2-6 알케닐,
    3) C2-6 알키닐,
    4) C3-7 시클로알킬,
    5) C1-6 알킬, 아미노, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-di-(C1-6 알킬)아미노, 아미디노, 카르바모일, N-(C1-6 알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6 알킬)카르바모일, 술파모일, N-(C1-6 알킬)술파모일, N,N-디-(C1-6 알킬)술파모일, 카르복실, C2-7 알콕시카르보닐, 히드록실, C1-6 알콕시, 머캅토, C1-6 알킬티오, 술포, 시아노, 아지도, 할로겐, 니트로, 니트로소, 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴, 디-(C1-6 알콕시)포스포릴 및 포스포노로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시포스포릴 및 디-(C1-6 알콕시)포스포릴(이하 5)의 기는 "C" 군으로 지칭됨)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬,
    6) (a) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (b) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 벤젠 고리와의 축합에 의해 형성된 융합된 비시클릭 헤테로시클릭기 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 (c) [1] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, [2] 벤젠 고리, 및 [3] 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 또는 벤젠 고리로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기의 축합에 의해 형성된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭기,
    7) 상기 방향족 헤테로시클릭기 (a), (b) 및 (c)의 각각을 옥시기와 조합함으로써 형성되는 헤테로시클릭-옥시기,
    8) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 비방향족 4- 또는 7-원 헤테로시클릭기,
    9) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬;
    10) 아미노기,
    11) N-(C1-6 알킬)아미노, N-(C2-6 알케닐)아미노, N-(C3-7 시클로알킬)아미노기 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C6-10 아릴)아미노로부터 선택된 N-일치환된 아미노,
    12) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알케닐 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 아미노,
    13) 아미디노,
    14) C2-8 알카노일, C3-8 알케노일, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C3-7 시클로알케닐-카르보닐, "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴-카르보닐로부터 선택된 아실, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 카르보닐과의 결합에 의해 형성된 헤테로시클릭-카르보닐,
    15) 카르바모일,
    16) N-(C1-6 알킬)카르바모일, N-(C2-6 알케닐)카르바모일, N-(C3-7 시클로알킬)카르바모일 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C6-10 아릴)카르바모일로부터 선택된 모노-치환된 카르바모일기,
    17) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로부터 선택된 2개의 치환체로 치환되는 카르바모일,
    18) 술파모일,
    19) N-(C1-6 알킬)술파모일, N-(C2-6 알케닐)술파모일, N-(C3-7 시클로알킬)술파모일 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 N-(C6-10 아릴)술파모일로부터 선택된 N-일치환된 술파모일,
    20) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴로부터 선택된 2개의 치환체로 치환되는 술파모일,
    21) 카르복실,
    22) C1-6 알콕시-카르보닐,
    23) 히드록실,
    24) C1-6 알콕시,
    25) C2-10 알케닐옥시,
    26) C3-7 시클로알킬옥시,
    27) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴옥시,
    28) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬옥시,
    29) 머캅토,
    30) C1-6 알킬티오,
    31) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬티오,
    32) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴티오,
    33) C1-6 알킬술피닐,
    34) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬술피닐,
    35) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴술피닐,
    36) C1-6 알킬술포닐,
    38) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C7-14 아르알킬술포닐,
    39) "C" 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6-10 아릴술포닐,
    40) 술포,
    41) 시아노,
    42) 아지도,
    43) 할로겐,
    44) 니트로,
    45) 니트로소,
    46) 포스포노,
    47) C1-6 알콕시-포스포릴,
    48) 디-C1-6 알콕시-포스포릴,
    49) 포스포노, C1-6 알콕시포스포릴 또는 디-(C1-6 알콕시)포스포릴로 치환된 C1-6 알킬
    50) 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬
    51) 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시 및
    52) C1-6 알킬렌디옥시
    (이하 상기 1) 내지 52) 는 "B"군으로 지칭됨);
    R3 는 H, C1-6 알킬기 또는 C7-14 아르알킬기이며;
    Y 는 CH이고;
    R8 는 H, C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기 또는 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이고;
    Ar 는 (1) C6-10 아릴기, (2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는 (3) C3-7 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기(식 중, 각각은 "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다)이며;
    R9 및 R10 의 하나는 수소 원자 또는 "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이고 다른 하나는 (1) C1-8 포화 지방족 탄화수소기, C2-8 불포화 지방족 탄화수소기, C3-7 포화 지환족 탄화수소기, C3-7 불포화 지환족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소기, C3-7 포화 또는 불포화 지환족-C1-8 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C1-4 알킬기, C9-10 부분 포화 및 융합된 비시클릭 탄화수소-C2-4 알케닐기, C6-10 아릴기 및 C7-14 아르알킬기이며(식 중, 각각은 "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있다), 또는 (2) "B"군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기, 또는
    R9 및 R10 는 조합되어 C5-7 탄소 고리를 형성하며;
    X3 는 CH2 이다).
  14. 제 8 항에 있어서, R1 는 화학식 -CONR20(CR21R22R23)의 기(식 중, R20 는 H이고, R21, R22, 및 R23 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다)이며; R3 는 H이고; Ar 는 임의 치환된 방향족 고리기이며; X3 는 CH2이고; Y 는 CH이고; R8 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 술파닐기, 임의 치환된 술피닐기, 또는 임의 치환된 술포닐기, C1-6 알킬옥시-카르보닐이고; R9 및 R10 이 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R21, R22, 및 R23 중 하나 이상이 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R20 및 R21 는 조합되어 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고, R22 및 R23 은 동일하거나 상이하며, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 페닐기인 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서, R21 및 R22 은 동일하거나 상이하며, C1-8 탄화수소기이고, R23 는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 페닐기인 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, R20 및 R21 가 조합되어 벤젠 고리와 융합될 수 있고/있거나 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 5- 또는 6- 원 고리를 형성하는 화합물: (1) 할로겐, (2) 수소, (3) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-치환된-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있는 페녹시,
    (4) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-치환된-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 및, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및 N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐,
    및 (5) 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-치환된-아미노, 디-C1-6 디알킬-치환된-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-8 탄화수소기 및, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐,
    그리고 R22 및 R23 은 동일하거나 상이하며, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-8 탄화수소기 및, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 아실, 시아노, 할로게노 C1-6 알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬-아미노, 디-C1-6 알킬-아미노, C1-6 알킬-술파닐, C1-6 알킬-술피닐, C1-6 알킬-술포닐, C1-6 알킬옥시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일 및, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  19. N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-5-(2-플루오로페닐)-7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-에틸-1-(4-에틸페닐)프로필)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-에틸-1-(4-에틸페닐)프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    5-(2-클로로페닐)-N-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-에틸프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1,1-디에틸부틸)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    N-(1-에틸-1-페닐프로필)-5-(2-플루오로페닐)-2,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 또는 이의 염,
    3-(5-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염,
    3-(5-(1-에틸-1-(4-메틸페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7,7-트리메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염,
    3-((4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염,
    3-((2,2-디에틸-4-메톡시-1-피롤리디닐)카르보닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염, 또는
    3-((2,2-디에틸-4-플루오로-1-피롤리디닐)카르보닐)-7,7-디메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 염.
  20. 제 19 항에 있어서, 광학 활성 화합물인 화합물.
  21. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항에 따른 화합물의 프로드러그(prodrug).
  22. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 13 항에 따른 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 칼슘 수용체 조절용 조성물:
    [식 중, 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이며;
    고리 B 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이며;
    X1 는 CR1 (식 중, R1 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2-이며, Z2 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 히드록실기, 또는 임의 치환된 아미노기이다)), CR1R2 (식 중, R1 는 상기 정의한 바와 같고, R2 는 H 또는 임의 치환된 탄화수소기이다), N 또는 NR13 (식 중, R13 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다)이며;
    X2 는 N 또는 NR3 (식 중, R3 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다)이고;
    Y 는 C, CR4 (식 중, R4 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다) 또는 N이며;
    Z 는 CR5 (식 중, R5 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다), CR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 동일하거나 상이하며, H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다), N 또는 NR7 (식 중, R7 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 또는 화학식 -Z1-Z2 의 기(식 중, -Z1- 및 Z2 는 상기 정의한 바와 같다)이다)이고;
    Ar 는 임의 치환된 시클릭기이고;
    R 는 H, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 술포닐기 또는 임의 치환된 술피닐기, 또는 R 및 Z 는 조합되어 고리 B를 형성하며;
    - - - 는 단일결합 또는 이중결합이다].
  24. 제 23 항에 있어서, 칼슘 수용체 안타고니스트(antagonist)인 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 생체 내의 칼슘 농도 또는 칼슘 수용체의 이상에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료용 제제인 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서, 골 질환의 예방 또는 치료용 제제인 조성물.
  27. 제 23 항에 있어서, 골다공증 또는 골절의 예방 또는 치료용 제제인 조성물.
  28. 제 23 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 칼슘 수용체의 조절 방법.
  29. 제 23 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 질환의 예방 또는 치료방법.
  30. 칼슘 수용체 조절제의 제조를 위한, 제 23 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도.
  31. 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조를 위한, 제 23 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도.
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