KR20000010617A - 티에노피리딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20000010617A
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다까시 소다
하루히꼬 마끼노
아쓰오 바바
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (A) 가 개시되어 있다 :
[화학식 A]
식중, W 는 C-G 또는 C-G' (G는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; G' 는 할로겐원자를 나타낸다)를 나타내고; X 는 산소원자, 산화될 수 있는 황원자 또는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 5 이다) 를 나타내며; R 은 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; 고리 B 는 임의로 치환된 질소함유 5 내지 7 원고리를 나타내며;L 은 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내고, 단, W 가 C-G 인 경우, L 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; n 은 0 또는 1 이고; 고리 A 는 치환체를 갖을 수 있다. 또한 화합물 (A) 의 제조방법 및 화합물 (A) 를 함유하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 약제학적 조성물은 항염제,특히, 관절염 예방 및 치료제, 골흡수억제제, 면역억제제 등에 유용하다.

Description

티에노피리딘 유도체 및 이의 용도
관절의 염증질환인 관절염은 류마티스 관절염 및 관절염증을 갖는 관련 질병과 같은 다양한 형태로 발생한다.
또한 만성 류마티즘으로 불리우는 류마티스 관절염은, 특히, 관절낭내층의 활액막에서 염증변화를 특징으로하는 만성 다중성 관절염이다. 류마티스 관절염과 같은 관절성 질환은 진행성이고 변형 및 관절불굴과 같은 관절 장애를 유발하고, 종종 효과적인 치료의 부족 및 뒷따른 악화로 인해 심각한 신체적 장애를 초래하게 된다.
전통적으로, 이러한 형태의 관절염은 스테로이드 및 기타 아드레노코르트 호르몬 (예, 코르티손), 비스테로이드성 항염증제 (예, 아스피린, 피록시캄, 인도메타신), 금함유약제 (예, 아우로-티오말레이트), 항류마티즘제 (예, 클로로퀸 제제, D-페니실라민), 항통풍제 (예,콜치신) 및 면역억제제 (예, 클로로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉에이트, 레바미솔)를 포함한 다양한 약제로 화학치료학적으로 치료하여 왔다.
그러나, 이러한 약제는 심각한 부작용, 약제의 장기간 사용을 방해하는 부작용, 효능의 부족 및 기발생 관절염에 대해 효과적이지 못함과 같은 결점을 갖는다.
따라서, 임상상태에서 저독성으로 관절염에 대하여 우수한 예방/치료작용을 보이는 약제의 개발이 필요하였다.
지금까지, 다양한 화합물이 다음의 문헌에 기재된 화합물을 포함하여 티에노[2,3-b]피리딘 유도체로서 합성되어 왔다 : the Bulletin of the Chemical Society of Japan,Vol.61,p.4431(1988),Chemical and Pharmacetical Bulletin,Vol. 36,p.4389(1988), Phosphorus,Sulfur and Silicon,Vol.73,p.127(1992), Chemical and Pharmaceutical Bulletin,Vol. 40,p.1376(1992) and Khim Geterotsikl Soedin,Vol.1,p.124(1987). 그러나, 이러한 화합물은 티에노[2,3-b]피리딘 골격의 6 위치에서 치환체가 메틸기인 구조로 제한된다. 또한, 항염증 작용, 골흡수억제작용 또는 면역억제작용은 상기 공지된 티에노피리딘 유도체에 대하여 기술 되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 항염증활성을 갖으며, 예컨대, 항염증제, 특히 관절염 치료제로서 유용할 뿐만아니라, 골흡수억제활성 및 면역억제 활성을 갖으며 골흡수억제 및 면역억제용 약제로서 유용한 신규한 티에노피리딘 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또하나의 목적은 유효성분으로서 신규의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 염을 함유하는, 염증(특히, 관절염)치료, 관절염의 예방 또는 치료, 골흡수억제 및 면역억제에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 목적뿐만아니라 기타 목적 및 이점은 하기의 기술로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명자는 하기화학식 (A) 로 나타낸 신규의 티에노피리딘 유도체는 항관절염 활성을 갖으며 관절 파괴 억제제로 소용됨을 발견하였고, 또한 티에노피리딘 유도체는 골에 직접 작용하는 골흡수억제활성을 갖으며 골흡수억제제로서 소용됨을 발견하였다. 또한, 본 발명자는 하기 화학식 (A) 로 나타낸 티에노피리딘 유도체가, 예컨대, 면역관련 질병의 예방 또는 치료제로서 유용함을 발견하였다. 본 발명자는 추가로 이러한 발견에 기초하여 연구를 하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 따라, 하기 화학식 (A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제공한다 :
식중, W 는 C-G 또는 C-G' (G는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; G' 는 할로겐원자를 나타낸다)를 나타내고; X 는 산소원자, 산화될 수 있는 황원자 또는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 5 이다) 를 나타내며; R 은 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; 고리 B 는 임의로 치환된 질소함유 5 내지 7 원고리를 나타내며;L 은 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내고, 단, W 가 C-G 인 경우, L 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; n 은 0 또는 1 를 나타내고; 고리 A 는 치환체를 갖을 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (A) 의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법 및 화학식 (A) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로써 함유하는 약제학적 조성물, 특히, 염증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 류마티즘의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 만성 류마토이드 관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 골흡수억제활성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 골다공증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 시토킨 생성 억제활성을 갖는 약제학적 조성물, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 및 기관이식후 거부반응방지용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 항염증제, 특히 관절염 치료제로 유용한 신규의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 또한 티에노피리딘 유도체 또는 그의 염은 골흡수억제활성을 갖고, 골다공증의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다. 또한, 티에노피리딘 유도체 또는 이의 염은, 예컨대, 면역관련 질병의 예방 및 치료용 약제, 예컨대 면역억제제로서 유용하다.
화학식 (A) 의 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 (I') 로 나타낸 화합물을 함유한다:
또는
식중, Y 는 C-G 를 나타내고; M 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; M' 는 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; 기타 기호는 전술한 바와 같다.
즉, 본 발명의 한 양태에 따라, 화학식 (I) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물에서, 바람직하게는, R 로 나타낸 임의로 치환된 아미노기는 -N(R1)(R2) (식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이거나, R1및 R2는 함께 결합하여 질소함유 5 내지 7 원고리를 형성할 수 있다) 이고; R 로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 방향족 축합 헤테로시클릭기 또는 비방향족 헤테로시클릭기이다.
좀더 바람직하게는, R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기는 임의로 치환된 C1-6알킬기이고, R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기는 2 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-원 헤테로시클릭기이며; R 로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기는 (i) 하나의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1 또는 2 개의 질소원자 및 하나의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 (iv) 2 개 이하의 질소원자를 함유하는 6-원고리, 벤젠 고리 또는 하나의 황원자를 함유하는 5-원고리와 축합시의 상기 3 개의 헤테로시클릭기중 하나이다.
바람직하게는, 임의로 치환된 5- 내지 7- 원고리 B 는 하나의 질소원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
바람직하게는, 고리 A 는 할로겐원자, 니트로기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 티올기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 에스테르화된 카르복실기 또는 임의로 치환된 방향족 고리기로 치환될 수 있다. 좀더 바람직하게는, 고리A 에 대한 치환체는 C1-6알콕시기 또는 히드록시기이다.
바람직하게는, X 는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 3 이다), 좀더 바람직하게는 q 는 0 이다.
바람직하게는, G 는 C1-6알콕시카르보닐기이다.
좀더 구체적으로는, 상기 화학식 (I) 에서, R 로 나타낸 임의로 치환된 아미노기는 -N(R1)(R2) (식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 바람직하게는, 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이거나, 함께 결합하여 질소함유고리를 형성할 수 있다) 로 나타낸다.
R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기의 예로는 지방족 탄화수소 잔기, 지환족 탄화수소 잔기, 지환족-지방족 탄화수소 잔기, 방향족-지방족 탄화수소 잔기 및 방향족 탄화수소 잔기를 들 수 있다.
지방족 탄화수소의 예로는 C1-8포화 지방족 탄화수소 잔기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸) 및 C2-8불포화 지방족 탄화수소 잔기 (예, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐) 을 들 수 있다.
지환족 탄화수소 잔기의 예로는 C3-7포화 지환족 탄화수소 잔기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 C5-7불포화 지환족 탄화수소 잔기 (예, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐 및 2,4-시클로헵타디에닐) 을 들 수 있다.
지환족-지방족 탄화수소 잔기의 예로는 전술한 지환족 탄화수소 잔기중의 하나 및 전술한 지방족 탄화수소 잔기중의 하나의 결합으로 생성되고, 탄소원자를 4 내지 9 개 갖는 기(예, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸 및 시클로헵틸에틸) 을 들 수 있다.
방향족-지방족 탄화수소 잔기의 예로는 C7-9페닐알킬 (예, 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 1-페닐프로필) 및 C11-13나프틸알킬 (예, α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸 및 β-나프틸에틸) 을 들 수 있다.
방향족 탄화수소 잔기의 예로는 페닐 및 나프틸(α-나프틸 및 β-나프틸)을 들 수 있다.
R1및 R2로 나타낸 아실기의 예로는 (i) 포르밀 및 (ii) C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 또는 방향족기를 카르보닐기에 결합시켜 형성된 기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일 또는 니코니니일) 을 들 수 있다.
R1및 R2로 나타낸 술포닐기의 예로는 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 또는 방향족기를 술포닐기에 결합시켜 형성된 기 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 또는 벤젠술포닐) 을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 (i) 하나의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1 또는 2 개의 질소원자 및 하나의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 (iv) 2 개 이하의 질소원자를 함유하는 6-원고리, 벤젠 고리 또는 하나의 황원자를 함유하는 5-원고리와 축합될 수 있는 상기의 헤테로시클릭기를 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기의 헤테로시클릭기의 예로는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 방향족 축합 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기를 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기의 헤테로시클릭기의 특별한 예로는 (i) 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐),(ii) 방향족 축합 헤테로시클릭기 (예, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐,β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐) 및 (iii) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐, 피페라지닐) 을 들 수 있다.
R1및 R2는 상호 결합하여 고리, 특히 질소함유 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 이러한 -N(R1)(R2) 의 예로는, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리지닐, 1-피라졸리지닐, 1-피페리딜(피페리디노), 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐(모르폴리노), 4-티오모르폴리닐, 호모피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 테트라졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌-1-일 및 1H-인다졸-1-일을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기의 탄화수소잔기는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 좀더 바람직하게는 C1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬이 포함된다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸등이 바람직하다.
R1및 R2가 상호 결합하여 질소함유 고리를 형성하는 경우, -N(R1)(R2) 는 바람직하게는, 1,2,4-트리아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 모르폴리노(4-모르폴리닐), 피페리디노(1-피페리딜), 피롤리디노등이다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기는이의 사슬 또는 고리의 임의의 위치에서 1 내지 3 개의 치환체를 갖을 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기상의 치환체의 예로는 지방족 사슬 탄화수소기, 지환족 탄환수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 할로겐원자, 임의로 치환된 아미노기, 아미디노기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 티올기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 아르알킬기(예, 아릴C1-6알킬기), 카르바모일기, N-모노-치환성 카르바모일기(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 페닐카르바모일),N,N-디-치환 카르바모일기 (예,N,N-디메틸카르바모일, N,N-디-에틸-카르바모일, 피페리디노카르바모일 및 모르폴리노카르바모일), 술파모일기, N-모노-치환성 술파모일기(예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 페닐술파모일 및 p-톨루엔술파모일), N,N-디-치환성 술파모일기 (예, N,N-디메틸술파모일, N-메틸-N-페닐술파모일, 피페리디노술파모일 및 모르폴리노술파모일), 머캅토기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기 및 니트로소기를 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 지방족 사슬 탄화수소기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기, 예컨대 알킬기 (바람직하게는 C1-10알킬기), 알케닐기 (바람직하게는 C2-10알케닐기) 및 알키닐기 (바람직하게는 C2-10알키닐기) 를 들 수 있다. 바람직한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸,tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 들 수 있다. 바람직한 알케닐기의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐을 들 수 있다. 바람직한 알키닐기의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 지환족 탄화수소기의 예로는 포화 또는 불포화 C3-8지환족 탄화수소기, 예컨대 C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기 및 C4-8시클로알카디에닐기를 들 수 있다. 바람직한 C3-8시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸을 들 수 있다. 바람직한 C3-8시클로알케닐기의 예로는 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일을 들 수 있다. 바람직한 C4-8시클로알카디에닐기의 예로는 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 아릴기의 예로는 모노시클릭 또는 축합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기를 들 수있다. 바람직한 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 및 아세나프틸레닐, 좀더 바람직하게는 페닐, 1-나프닐 및 2-나프틸을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 바람직한 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐) 및 방향족 축합 헤테로시클릭기 (예, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 펜아지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐) 을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로의 바람직한 비방향족 헤테로시클릭기의 예로는 옥실라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐,피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 할로겐원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는, 불소 및 염소이다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에대한 치환체로서의 임의로 치환된 아미노기의 예로는 비치환 아미노기, N-모노치환 아미노기 및 N,N-디-치환 아미노기를 들 수 있다. 치환 아미노기의 예로는 치환체로서 1 또는 2 개의 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 방향족기, 헤테로시클릭기 또는 C1-10아실기를 갖는 아미노기 (예, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 및 니코티노일아미노) 를 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에대한 치환체로서의 아실기의 예로는 (i) 포르밀 및 (ii) C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 또는 방향족기를 카르보닐기에 결합시켜 생성된 기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일 및 니코티노일) 을 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 임의로 치환된 히드록시기의 예로는 비치환 히드록시기 및 적당한 치환체, 특히 히드록시-보호기로서 사용하는 치환체를 갖는 히드록시기 (예, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시 또는 아릴옥시) 를 들 수 있다.
알콕시는 바람직하게는 C1-10알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시) 이다.
알케닐옥시는 바람직하게는 C2-10알케닐옥시 (예, 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐메톡시 또는 2-시클로헥세닐메톡시) 이다.
알키닐옥시는 바람직하게는 C2-10알키닐옥시 (예, 에티닐옥시 또는 2-프로피닐옥시) 이다.
아르알킬옥시는 바람직하게는, 예컨대, 페닐-C1-4알킬옥시 (예, 벤질옥시 또는 펜에틸옥시) 이다.
아실옥시는 바람직하게는 C2-4알카노일옥시 (예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시), C3-4알케노일옥시 또는 C3-4알키노일옥시이다.
아릴옥시는 바람직하게는, 예컨대, 페녹시 또는 4-클로로페녹시이다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 임의로 치환된 티올기의 예로는 비치환 티올기 및 적당한 치환체, 특히 티올보호기로서 사용하는 치환체를 갖는 티올기 (예, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아르알킬티오, 아실티오 또는 아릴티오) 을 들 수 있다.
알킬티오는 바람직하게는, 예컨대, C1-10알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오 또는 시클로헥실티오) 이다.
알케닐티오는 바람직하게는, 예컨대, C2-10알케닐티오기 (에, 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오, 2-시클로펜테닐메틸티오 또는 2-시클로헥세닐메틸티오) 이다.
알키닐티오는 바람직하게는, 예컨대, C2-10알키닐티오 (예, 에티닐티오 또는 2-프로피닐티오) 이다.
아르알킬티오는 바람직하게는, 예컨대, 페닐-C1-4알킬티오 (예, 벤질티오 또는 펜에틸티오) 이다.
아실티오는 바람직하게는, 예컨대, C2-4알카노일티오 (예, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오 또는 이소부티릴티오) 이다.
아릴티오는 바람직하게는, 예컨대, 페닐티오 또는 4-클로로페닐티오이다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체로서의 임의로 에스테르화된 카르복실기의 예로는 카르복실기 및 알킬옥시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아실옥시카르보닐기 및 아릴옥시카르보닐기를 들 수 있다.
알킬옥시카르보닐기의 알킬기의 예로는 C1-6알킬기 (예,메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸 및 tert-부틸) 을 들 수 있다.
알케닐옥시카르보닐기의 알케닐기의 예로는 C2-6알케닐기 (예, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 2-메틸알릴) 을 들 수 있다.
알키닐옥시카르보닐기의 알키닐기의 예로는 C2-6알키닐기 (예, 에티닐 및 2-프로피닐) 를 들 수 있다.
아르알킬옥시카르보닐기의 아르알킬기는 아릴-알킬기이고, 아릴-알킬기의 아릴기의 예로는 R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기와 관련하여 상기에서 예시한 바와 같은 알릴기의 치환체와 동일한 치환체로 치환될 수 있는 나프틸 및 페닐을 들 수 있다. 아릴알킬기의 알킬기는 바람직하게는 C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸) 이다. 아르알킬기, 즉 아릴-알킬기의 바람직한 예는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸 및 (2-나프틸)메틸, 좀더 바람직하게는, 벤질 및 펜에틸이다.
아실옥시카르보닐기의 아실기의 예로는 포르밀, C2-4알카노일기, C3-4알케노일기 및 C3-4알키노일기를 들 수 있다.
아릴옥시카르보닐기의 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸기를 들 수 있다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에대한 치환체로서의 아미드화 카르복실기의 예로는 -CON(R1)(R2) (R1및 R2는 전술한 바와같다) 나타낸 아미드화 카르복실기이다.
R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 전술한 치환체는 추가로 임의의 가능한 위치에서 하나이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적당한 치환체를 갖을 수 있다. 치환체의 예로는 R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기와 관련하여 상기에서 예시한 치환체, 특히, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, C4-8시클로알카디에닐기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 아르알킬기 (예, 아릴 C1-6알킬기), 아미노기, N-모노-치환 아미노기, N,N-디-치환 아미노기, 아미디노기, 아실기, 카르바모일기, N-모노-치환 카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 페닐카르바모일), N,N-디-치환 카르바모일기 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피페리디노카르바모일 및 모르폴리노카르바모일), 술파모일기, N-모노-치환 술파모일기 (예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 페닐술파모일 및 p-톨루엔술파모일), N,N-디-치환 술파모일기 (예, N,N-디메틸술파모일, N-메틸-N-페닐술파모일, 피페리디노술파모일 및 모르폴리노술파모일), 카르복실기, C1-10알콕시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, iso-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 히드록시기, C1-10알콕시기, C2-10알케닐옥시기, C3-7시클로알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기, 머캅토기, C1-10알킬티오기, 아르알킬티오기, 아릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기 및 할로겐을 들 수 있다.
상기 화학식 (I) 의 R 로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 R1또는 R2와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 헤테로시클릭기를 들 수 있다.
R 로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 (i) 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 내지 7- 원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1 내지 2 개의 질소원자 및 하나의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭, (iv) 2 개이하의 질소원자를 포함하는 6-원 고리, 벤젠고리 또는 하나의 황원자를 포함하는 5-원고리와 축합될 수 있는 헤테로시클릭기를 들 수 있다.
이러한 헤테로시클릭기는 이의 고리상의 임의의 가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환체를 갖을 수 있다. 치환체의 예로는 R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기 및 헤테로시클릭기상의 치환체와 관련하여 상기에서 예시한 기와 동일한 기, 특히 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, C4-8시클로알카디에닐기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 아르알킬기 (예, 아릴C1-6알킬기), 아미노기, N-모노-치환 아미노기, N,N-디-치환 아미노기, 아미도기, 아실기, 카르바모일기,N-모노-치환 카르바모일기, (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 페닐카르바모일), N,N-디-치환 카르바모일기(예,N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 피페리디노카르바모일 및 모르폴리노카르바모일), 술파모일기, N-모노-치환 술파모일기 (예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 페닐술파모일 및 p-톨루엔술파모일), N,N-디-치환 술파모일기 (예, N,N-디메틸-술파모일, N-메틸-N-페닐술파모일, 피페리디노술파모일 및 모르폴리노술파모일), 카르복실기,C1-10알콕시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, iso-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 히드록시기, C1-10알콕시기, C2-10알케닐옥시기, C3-7시클로알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기, 머캅토기, C1-10알킬티오기, 아르알킬티오기, 아릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기 및 할로겐을 들 수 있다.
헤테로시클릭기상의 상기 치환체는 추가로 임의의 가능한 위치에서 하나이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적당한 치환체를 갖을 수 있다. 치환체의 예로는 상기에서 예시한 것과 동일한 기, 특히, C1-10알킬기, C2-10알케닐, C2-10알키닐기, C3-7시클로알킬기, C3-7시클로알케닐기, C4-8시클로알카디에닐기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 아르알킬기 (예, 아릴C1-6알킬기), 아미노기, N-모노-치환 아미노기, N,N-디-치환 아미노기, 아미디노기, 아실기, 카르바모일기, N-모노-치환 카르바모일기, N,N-디-치환 카르바모일기, 술파모일 기, N-모노-치환 술파모일기, N,N-디-치환 술파모일기, 카르복실기, C1-10저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, C1-10저급 알콕시기, C2-10저급 알케닐옥시기, C3-7시클로알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기, 머캅토기, C1-10저급 알킬티오기, 아르알킬티오기, 아릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기 및 할로겐을 예로 들 수 있다.
R 로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기의 바람직한 예로는 2-이미다졸일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 2-벤즈이미다졸릴을 들 수 있다.
상기 화학식 (I) 에서, X 는 산소원자, 산화될 수 있는 황원자 또는 -(CH2)q-(q 는 정수 0 내지 5, 바람직하게는 정수 0 내지 3 이다) 이다. X 로 나타낸 임의로 산화된 황원자의 예로는 티오기, 술피닐기 및 술포닐기, 바람직하게는, 티오기를 들 수 있다. X 로 나타낸 -(CH2)q- 에 관해서는, q 는 바람직하게는 0 이다.
상기 화학식 (I) 에 있어서, Y 는 C-G (G 는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다) 를 나타낸다. G 로 나타낸 임의로 에스테르화된 카르복실기는 식 -COOR3(R3은 수소원자, 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 로 나타낸 카르복실기이다.
R3으로 나타낸 알킬기의 예로는 C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸) 을 들 수 있다. R3으로 나타낸 아르알킬기는 치환체로서 아릴기를 갖는 알킬기 (예, 아릴C1-6알킬기) 이다. 아릴알킬기의 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다. R3으로 나타낸 아르알킬기는 바람직하게는, 예컨대, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸 또는 (2-나프틸)메틸이다.
Y 는 바람직하게는 C-COOR3(R3은 C1-4알킬기이다), 좀더 바람직하게는 C-COOC2H5이다.
상기 화학식 (I) 에서, M 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타낸다.
M 으로 나타낸 임의로 치환된 아실기의 예로는 R1또는 R2로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 아실기, 예컨대, 아세틸, 벤조일 또는 4-클로로벤조일을 들 수있다.
M 으로 나타낸 임의로 치환된 카르바모일기의 예로는 R1NHCO(R1은 전술한바와같다)로 나타낸 카르바모일기, 예컨대, 페닐카르바모일 또는 메틸카르바모일을 들 수 있다.
M 으로 나타낸 임의로 치환된 알콕시카르보닐의 예로는 -COOR3(R3은 전술한 바와 같다) 으로 나타낸 알콕시카르보닐기, 예컨대, 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 들 수 있다.
M 으로 나타낸 임의로 치환된 티오카르바모일기의 예로는 R1NHCS (R1은 전술한 바와 같다) 으로 나타낸 티오카르바모일기, 예컨대, 페닐티오카르바모일 또는 메틸티오카르바모일을 들 수 있다.
M 으로 나타낸 임의로 치환된 술포닐기의 예로는 R1SO2(R1은 전술한 바와 같다) 으로 나타낸 술포닐기, 예컨대, 벤젠술포닐을 들 수 있다.
상기 화학식 (I) 에서, 고리 B 는 인접한 티오펜고리의 탄소이중결합과 함께 질소원자를 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원고리, 바람직하게는 질소원자를 포함하는 임의로 치환된 6-원 고리를 형성한다. 고리B 로 나타낸 질소원자를 포함하는 6-원고리가 완전히 포화된 6-원고리인 경우, 상기 화학식 (I) 의 n 은 0이고, 부분적으로 포화된 6-원고리인 경우, 상기 화학식 (I) 의 n 은 0 또는 1 이다. 구체적으로는, 고리B 및 (M)n 의 바람직한 예는 다음의 식들의 기들을 들 수 있다:
상기 화학식 (I) 에서, 고리 A 는 이의 임의의 가능한 위치에서 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체를 갖을 수 있으며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 고리 A 상의 치환체의 예로는 할로겐원자, 니트로기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 티올기, 임의로 치환된 아미노기, 아실기, 임의로 에스테르화된 카르복실기 및 임의로 치환된 방향족 고리기를 들 수 있다.
고리 A 상의 치환체로서의 할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
고리 A 상의 치환체로서의 임의로 치환된 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한 C1-10직쇄 알킬기, C3-10분지쇄 알킬 또는 C3-10시클릭 알킬을 들 수 있다.
고리 A 에 대한 치환체로서의 임의로 치환된 히드록시기의 예로는 비치환 히드록시기 및 적당한 치환체, 특히 히드록시 보호기 (예, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시 또는 아릴옥시) 로서 사용하는 치환체를 갖는 히드록시기를 들 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 C1-10알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시) 이다. 알케닐옥시기는 바람직하게는 C2-10알케닐옥시기 (예, 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐메톡시 또는 2-시클로헥세닐메톡시) 이다. 알키닐옥시기는 바람직하게는 C2-10알키닐옥시 (예, 에티닐옥시 또는 2-프로피닐옥시) 이다. 아르알킬옥시기는, 예컨대, 페닐-C1-4알킬옥시기 (예, 벤질옥시 또는 펜에틸옥시) 이다. 아실옥시기는 바람직하게는 C2-4알카노일옥시기 (예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시)이다. 아릴옥시기는 예컨대, 페녹시 또는 4-클로로페녹시이다.
고리A 에 대한 치환체로서의 임의로 치환된 티올기의 예로는 비치환 티올기 및 적당한 치환체, 특히 티올보호기 (예, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아르알킬티오, 아실티오 또는 아릴티오) 로서 사용하는 치환체를 갖는 티올기를 들 수 있다. 알킬티오기는 바람직하게는, C1-10알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오 또는 시클로헥실티오) 이다. 알케닐티오기는 바람직하게는, C2-10알케닐티오기 (에, 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오, 2-시클로펜테닐메틸티오 또는 2-시클로헥세닐메틸티오) 이다. 알키닐티오기는 바람직하게는 C2-10알키닐티오 (예, 에티닐티오 또는 2-프로피닐티오) 이다. 아르알킬티오기는 바람직하게는, 예컨대, 페닐-C1-4알킬티오 (예, 벤질티오 또는 펜에틸티오) 이다. 아실티오기는 바람직하게는, C2-4알카노일티오기 (예, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오 또는 이소부티릴티오) 이다. 아릴티오는 바람직하게는, 예컨대, 페닐티오 또는 4-클로로페닐티오이다.
고리A 에 대한 치환체로서의 임의로 치환된 아미노기의 예로는 비치환 아미노기 및 치환된 아미노기, 예컨대, 1 내지 2 개의 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 방향족기, 헤테로시클릭기 또는 C1-10아실기를 치환체로서 갖는 아미노기 (예, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 및 니코티노일아미노) 를 들 수 있다.
고리 A 에 대한 치환체로서의 아실기의 예로는 포르밀기 및 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 또는 방향족기를 카르보닐기에 결합시켜 생성된 기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일 및 니코티노일) 를 들 수 있다.
고리 A 에 대한 치환체로서의 임의로 에스테르화된 카르복실기의 예로는 카르복실기외에, 알킬옥시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아실옥시카르보닐기 및 아릴옥시카르보닐기를 들 수 있다. 이는 식 -COOR4(R4는 수소원자, C1-6알킬기, 아릴 C1-6알킬기 또는 아릴기이다) 로 나타낸다. 알킬옥시카르보닐기의 알킬기에는 C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸)이 포함된다. 아르알킬옥시카르보닐기에서의 아르알킬기는 아릴-알킬기이다. 아릴-알킬기의 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있고, 이는 R1또는 R2로 나타낸 탄화수소기의 아릴기의 치환체와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 치환체를 갖을 수 있다. 아릴-알킬기에서 알킬기는 바람직하게는 C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 이다. 아르알킬기, 즉 아릴-알킬기의 바람직한 예로는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸 및 (2-나프틸)메틸, 좀더 바람직하게는, 벤질, 펜에틸 등을 들 수 있다.
고리 A 에 대한 치환체로서 임의로 치환된 방향족 고리기의 예로는 C6-14방향족 탄화수소잔기 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트릴, 및 헤테로방향족 잔기 예컨대 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴 및 티아졸릴을 들 수 있다.
고리 A 상의 치환체(들) 은 바람직하게는 고리 A 의 3- 및/또는 4- 위치에 존재한다. 고리 A 상의 상기 치환체가 상호 인접한 경우, 이것들은 함께 결합하여, 벤젠고리의 탄소원자와 함께 형성된 5- 내지 7-원 고리를 포함하여, -(CH2)m-또는 -O-(CH2)l-O- (m 은 정수 3 내지 5 를 나타내고, l 은 정수 1 내지 3 을 나타낸다) 로 나타낸 고리를 형성시킬 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 1 종이상의 C1-6알콕시기, 바람직하게는 C1-3알콕시기, 좀더 바람직하게는 메톡시기, 또는 히드록시기로 치환된다. 좀더 바람직하게는, 고리 A 는 2 개의 알콕시기로 치환되고, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 2 개의 C1-3알콕시기, 좀더 바람직하게는 2 개의 메톡시기이다. 특히, 고리 A 는 3- 및 4- 위치에서 2 개의 메톡시기로 치환되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물중, n 은 1 이고; M 은 수소원자, 벤조일, 4-클로로벤조일, 아세틸, 페닐카르바모일, 에톡시카르바모일, 페닐술포닐 또는벤질옥시카르보닐이며; 고리 B 는 6원 질소함유 고리이고; Y 는 C-G (G 는 에톡시카르보닐이다) 이며; -X-R- 은 N,N-디에틸아미노, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 1-메틸이미다졸-2-일티오이고; 고리 A 는 3- 및 4-위치에서 2 개의 메톡시기로 치환된 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (I) 의 화합물의 구체적 예는 다음과 같다:
에틸 7-벤조일-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 7-(4-클로로벤조일)-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐카르바모일-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 7-아세틸-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트, 및
에틸 4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(N,N-디에틸아미노메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트.
본 발명의 상기 화학식 (I) 의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적 허용가능한 염, 예컨대, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과 염이다. 무기염기와 바람직한 염은 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속 염; 및 알루미늄염 및 암모늄염이다. 유기염기와의 바람직한 염에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염이 포함된다. 무기산과의 바람직한 염에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염이 포함된다. 유기산과의 바람직한 염에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔 술폰산과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 바람직한 염에는 아르기닌, 라이신 및 오르니틴과의 염이 포함된다. 산성아미노산과의 바람직한 염에는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 포함된다.
상기 화학식 (I) 의 화합물은 예컨대 다음과 같이 제조할 수 있다:
방법 A
식중, M1은 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기를 나타내고;Q 는 이탈기를 나타내며;Y1은 C-G1(G1은 에스테르화 카르복실기를 나타낸다) 를 나타내고; X1은 산소원자 또는 황원자를 나타내며; 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (II-1) 에서, Q 로 나타낸 이탈기에는, 예컨대, 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드, 및 에스테르화로 활성화된 히드록시기, 예컨대, 유기 술폰산의 잔기(예, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기) 또는 디페닐포스포릴옥시기, 디벤질포스포릴옥시기 및 디메틸포스포릴옥시기와 같은 유기인산의 잔기가 포함된다. G1로 나타낸 에스테르화 카르복실기는, 예컨대, G 로 나타낸 에스테르화 카르복실기와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 기이다. M1로 나타낸, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기는, 예컨대, M 으로 나타낸 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기와 관련하여 상기에서 예시한 것과 각각 동일한 기들이다.
상기 방법에서, 화합물 (II-1) 을 염기의 존재에서 화합물 (III) 과 반응시켜 화합물 (I-1) 을 수득한다. 화합물 (II-1) 과 (III) 의 반응을 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 화합물 (II-1) 과 (III) 의 반응은 알칼리 금속염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 탄산은(Ag2CO3),수소화나트륨, 수소화칼륨, 피리딘, 및 아민, 예컨대, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (II-1) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-1) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 B
식중, p 는 정수 1 내지 6 을 나타내고; 기타의 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (II-2) 는 염기의 존재에서 화합물 (IV) 와 반응시켜 화합물 (I-2) 를 수득한다. 화합물 (II-2) 와 (IV) 의 반응은 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다.
화합물 (II-2) 과 (IV) 의 반응은 알칼리 금속염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 피리딘, 아민, 예컨대, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린, 수소화나트륨 및 수소화칼륨으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (II-2) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다. 이 반응은 또한 염기로서 과량의 화합물 (IV) 를 사용하여 실행할 수 있다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-2) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 C
식중, M2는 임의로 치환된 아실기 또는 임의로 치환된 알콕시카르보닐기를 나타내고; 기타 기호는 전술한 바와 같다.
상기 화학식 (I-3) 에서, M2로 나타낸 임의로 치환된 아실기 및 임의로 치환된 알콕시카르보닐기는, 예컨대, M 과 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 아실기 또는 알콕시카르보닐기이다.
상기 방법에서, 화합물 (I-3) 은 산의 존재에서 가수분해시켜 화합물 (I-4) 를 수득한다. 화합물 (I-3) 의 가수분해는 수화된 용매 또는 무수용매에서 실행한다. 용매의 예로는 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올,프로판올, 부탄올 및 2-메톡시에탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 아세톤, 2-부탄온, 아세트산 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 산은, 예컨대, 염산, 황산, 질산 또는 브롬화수소산이다. 사용하는 산의 양은 바람직하게는 과량, 특히 화합물 (I-3) 의 1 몰당량당 약 1 내지 50 몰당량이다. 이 반응은 통상 30 내지 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응 시간은 통상 1 내지 100 시간이다. 이 반응은 또한 염기의 존재하 수성 또는 무수 용매에서 실행할 수 있다. 예컨대, 바람직한 용매에는 물과 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄등 또는 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올등과의 혼합용매가 포함된다. 사용하는 염기에는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬등이 포함된다. 사용하는 염기의 양은 통상 과량, 바람직하게는 화합물 (I-3) 의 1 몰당량당 약 5 내지 50 몰당량이다. 이 반응은 통상 30 내지 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응 시간은 통상 1 내지 100 시간이다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-4) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 D
식중, 기호는 전술한 바왁 같다.
상기 방법에서, 화합물 (I-4) 는 산화반응시켜 화합물 (I-5) 를 수득한다. 이 반응은 적당한 용매에서 산화제의 존재하 실행한다. 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 산화제의 예로는 망간 디옥시드 및 질산을 들 수 있다. 사용하는 산화제의 양은 바람직하게는 과량, 특히 화합물 (I-4) 의 1 몰당량당 약 5 내지 50 몰당량이다. 이 반응은 통상 30 내지 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응시간은 통상 1 내지 100 시간이다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-5) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 E
식중, 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (I-4) 는 상기방법 D 와 동일하게 산화반응시켜 화합물 (I-6) 를 수득한다. 반응은 상기 방법 D 에 기술된 방법과 동일한 방법으로 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-6) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 F
식중, R5는 임의로 치환된 탄화수소 잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; 기타 기호는 전술한 바와 같다.
상기 화학식 (V) 에서, R5로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기에는 R1로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기와 관련하여 상기에서 예시한 바와 같은 동일한 기가 포함된다.
상기 방법에서, 화합물 (I-4) 는 염기의 존재에서 화합물 (V) 와 반응시켜 화합물 (I-7) 를 수득한다. 화합물 (I-4) 와 (V) 의 반응을 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 화합물 (I-4) 와 (V) 의 반응은 알칼리 금속염 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 탄산은(Ag2CO3),수소화나트륨, 수소화칼륨, 피리딘, 및 아민 예컨대, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (I-4) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-7) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 G
식중, 기호는 전술한바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (I-4) 와 (VI) 를 반응시켜 화합물 (I-8) 을 수득한다. 화합물 (I-4) 와 (VI) 의 반응을 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 사용하는 화합물 (VI) 의 양은 바람직하게는 화합물 (I-4) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -50 내지 150℃, 바람직하게는 약 -20 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I-8) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 H
식중, 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (VII), 이의 카르복실기에 반응성이 있는 유도체 및 이의 염을 화합물 (I-4) 와 반응시켜 화합물 (I-9) 를 수득한다. 화합물 (VII) 의 카르복실기에 반응성이 있는 바람직한 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드 및 활성화 에스테르가 포함된다. 바람직한 반응성 유도체의 예로는 산염화물; 산 아지드; 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산 또는 할로겐화 인산과 같은 치환 인산, 또는 디알킬아인산, 아황산, 티오황산 또는 황산, 메탄 술폰산과 같은 술폰산, 또는 아세트산,프로피온산, 부티르산, 이소부티로피발산, 펜탄산, 이소펜탄산 또는 트리클로로아세트산과 같은 지방족 카르복실산, 또는 벤조산과 같은 방향족 카르복실산을 갖고 있는 산무수물과 같은 혼합 산무수물; 대칭 산무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화 아미드; 활성화 에스테르,예컨대, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐에스테르, 페닐아조페논에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-크레실티오 에스테르, 카르복시메틸티오 에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르 및 8-퀴놀릴티오 에스테르; 및 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸과 같은 N-히드록시 화합물을 갖는 에스테르를 들 수 있다. 이러한 반응성 유도체는 사용하는 화합물 (VII) 의 특성에 따라 적절히 선택할 수 있다. 화합물 (VII) 의 반응성 유도체의 바람직한 염에는 염기와의 염, 예컨대, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 및 N,N-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기성 염기염이 포함된다. 상기 반응은 보통 통상적으로 사용하는 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 피리딘에서 실행하나, 반응을 방해하지 않는한 임의의 기타 유기용매에서 실행할 수 있다. 상기 통상적으로 사용하는 용매는 물과의 혼합물로서 사용할 수 있다. 화합물 (VIII) 를 이의 유리산 또는 염의 형태로 사용하는 경우, 이 반응은 바람직하게는 통상적으로 사용하는 축합제, 예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인; 디페닐포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 에틸 클로로포름에이트 또는 이소프로필 클로로포름에이트와 같은 저급 알킬 할로포름에이트; 트리페닐포스핀;2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸리윰염;2-에틸-5-(m-술포페닐)이속사졸리윰 히드록시드 분자내염; N-히드록시벤조트리아졸; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 또는 N,N'-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포름에이트, 옥시염화인등과의 반응으로 제조되는 소위 윌스마이어시약의 존재에서 실행된다. 이 반응은 또한 탄산수소알칼리금속, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린 또는 N,N-디(저급)알킬벤질아민과 같은 유기 또는 무기염기의 존재에서 실행할 수 있다. 비록 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 이 반응은 통상 냉각 내지 가열하 실행된다. N-알콕시카르보닐 화합물은 상기 방법 H 에 기술된 방법과 동일한 방법에 따라 제조할 수 있고, ClCOOR3(R3은 전술한 바와 같다) 과 반응시켜 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 (I-9) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 의 제조를 위한 출발물질은 예컨대 하기와 같이 제조할 수 있다:
방법 I
식중 기호는 전술한 바와 같다.
화합물 (X) 는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol.17,p.624 (1974)] 에 기재된 방법으로 염기의 존재하 용매중에서 화합물 (VIII) 와 (IX) 및 황을 반응시켜 제조한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판온, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 이 반응은 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸아닐린, 모르폴린, 피페리딘 및 N,N-디메틸아닐린으로부터 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (VIII) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다. 이어서 화합물 (X) 및 (XI) 을 반응시켜 화합물 (II-3) 을 수득한다. 화합물 (X) 와 (XI) 의 반응은 염화알루미늄 또는 염화아연과 같은 루이스산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산의 존재하 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 사용하는 화합물 (XI) 의 양은 바람직하게는 화합물 (X) 의 1 몰당량당 약 1.0 내지 2.0 몰당량이다. 사용하는 산의 양은 바람직하게는 화합물 (X) 의 1 몰당량당 약 0.05 내지 2.0 몰당량이다. 이 반응은 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응시간은 통상 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (II-3) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
상기 방법 A 내지 I 는 질소원자를 포함하는 고리 B 를 갖는 티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다. 이 방법들은 통상 고리B 가 5-,6- 또는 7-원 고리인 화합물의 제조에 적용할 수 있다.
방법 J
식중,k 및 r 은 동일하거나 상이하고, 1, 2 또는 3 이며, 기타 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법은 상기 방법 I 에 기술된 방식과 동일한 방식에 따라 실행한다. 화합물 (XII) 및 (IX) 의 반응에서, 화합물 (XIII) 및 (XIV) 의 혼합물이 형성된다. 각각의 화합물 (XIII) 및 (XIV) 의 단리 및 정제후, 이것들을 화합물 (XI) 와 반응시켜 화합물 (II-4) 및 (II-5) 를 각각 수득한다.
이 방법으로 제조된 화합물 (II-4) 및 (II-5) 는 상기 방법 A 에 따른 화합물 (III) 과의 반응, 상기 방법에 따른 화합물 (IV) 와의 반응 또는 상기방법 C 에 따른 아실기 또는 알콕시카르보닐기의 제거에 사용한다. 더욱이, 상기 아실기 또는 알콕시카르보닐기의 제거반응으로 부터 생성된 산물을 이용하여, 포화고리B 를 갖는 화합물은 상기방법 D 에 따라 제조할 수 있고;N-술포닐 유도체는 상기 방법 F 에 따른 화합물 (V) 와의 반응으로 제조할 수 있으며;N-카르바모일 또는 N-티오카르바모일 화합물은 상기 방법 G 에 따른 화합물 (VI) 와의 반응으로 제조될 수 있고; N-아실 화합물은 상기방법 H 에 따라 화합물 (V) 와 반응하여 제조할 수 있다.
방법 A 내지 J 에 의해 제조된 티에노피리딘 유도체가 고리A 의 치환체로서 이소프로폭시기를 갖는 경우, 이소프로폭시기는 티타늄 테트라클로라이드로 처리하여 히드록시기로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 클로로포름, 디클로로메틸, 사염화탄소등과 같은 용매에서 -50 내지 30℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃ 에서 실행한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 화학식 (I') 로 나타낸 화합물 ; 또는 그의 염을 제공한다.
화학식 (I') 의 화합물에서, x, q 및 R 및 고리 A 및 B 의 예에는 화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 기호 및 고리가 포함된다.
G' 로 나타낸 할로겐원자의 예로는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소, 바람직하게는 염소를 들 수 있다.
M' 로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기에는 예컨대, 화학식 (I) 의 화합물의 R1또는 R2와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 탄화수소 잔기, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 벤질, 펜에틸 및 2-, 3- 및 4-피리딜메틸이 포함된다.
M' 로 나타낸 임의로 치환된 아실기에는, 예컨대, 화학식 (I) 의 화합물의 R1또는 R2으로 나타낸 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 및 헤테로시클릭기에 대한 치환체와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 아실기, 바람직하게는 아세틸 및 벤조일이 포함된다.
M' 으로 나타낸 임의로 치환된 카르바모일기에는, 예컨대, 화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 상기에서 예시한 바와 같이 R1NHCO(R1은 전술한 바와같다) 로 나타낸 것이 포함된다.
M' 으로 나타낸 임의로 치환된 티오카르바모일기에는, 예컨대, 화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 상기에서 예시한 바와 같이 R1NHCS(R1은 전술한 바와같다) 로 나타낸 것이 포함된다.
M' 으로 나타낸 임의로 치환된 술포닐은, 예컨대, 화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 상기에서 예시한 바와 같이 R1SO2(R1은 전술한 바와같다) 로 나타낸 것이포함된다.
상기 화학식 (I') 로 나타낸 화합물중, n 은 1 이고; M' 은 수소원자 또는 벤질이며; 고리 B 는 질소함유 6원 고리이고;G' 는 염소원자이며; -X-R- 은 2-옥소-1-피롤리디닐메틸, 2-옥소-1-피페리디닐메틸, 2-옥소헥사메틸렌이미노메틸, N,N-디에틸아미노, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1-메틸이미다졸-2-일티오이고; 고리 A 는 이의 3- 및 4-위치에서 2 개의 메톡시기로 치환된 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (I') 의 화합물의 구체적 예는 다음과 같다:
7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피페리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘,
7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소헥사메틸렌이미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘,
7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘, 및
7-벤질-3-클로로-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘.
본 발명의 화학식 (I') 의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염이고, 이의 예에는 화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 상기에서 예시한 것이 포함된다.
상기 화학식 (I') 의 화합물은 예컨대 하기와 같이 제조할 수 있다:
방법 A'
식중, M1'은 임의로 치환된 탄화수소잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 카르바모일기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기를 나타내고;Q 는 이탈기를 나타내며; X1은 산소원자 또는 황원자를 나타내며; 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (II'-1) 에서, Q 로 나타낸 이탈기에는, 예컨대, 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드, 및 에스테르화로 활성화된 히드록실기, 예컨대, 유기 술폰산의 잔기(예, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기) 또는 디페닐포스포릴옥시기, 디벤질포스포릴옥시기 및 디메틸포스포릴옥시기와 같은 유기 인산의 잔기가 포함되고; M1'로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 카르바모일기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기에는, 예컨대, M' 으로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 카르바모일기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 기들이 각각 포함된다.
이 방법에서, 화합물 (II'-1) 은 염기의 존재에서 화합물 (III') 과 반응시켜 화합물 (I'-1) 을 수득한다. 화합물 (II'-1) 과 (III') 의 반응을 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 화합물 (II'-1) 과 (III') 의 반응은 알칼리 금속염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 탄산은(Ag2CO3),수소화나트륨, 수소화칼륨, 피리딘, 및 아민 예컨대, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (II'-1) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-1) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 B'
식중, p 는 정수 1 내지 6 을 나타내고; 기타의 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (II'-2) 은 염기의 존재에서 화합물 (IV') 와 반응시켜 화합물 (I'-2) 를 수득한다. 화합물 (II'-2) 와 (IV') 의 반응은 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대 ,메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다.
화합물 (II'-2) 와 (IV') 의 반응은 알칼리 금속염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 피리딘, 아민, 예컨대, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린, 수소화나트륨 및 수소화칼륨으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (II'-2) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다. 이 반응은 또한 염기로서 과량의 화합물 (IV') 를 사용하여 실행할 수 있다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-2) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 C'
식중, M2'는 임의로 치환된 아실기를 나타내고; 기타 기호는 전술한 바와 같다.
상기 화학식 (I'-3) 에서, M2'로 나타낸 임의로 치환된 아실기는, 예컨대, M' 으로 나타낸 임의로 치환된 아실기와 관련하여 예시된 것과 동일한 아실기이다.
이 방법에서, 화합물 (I'-3) 은 산의 존재에서 가수분해시켜 화합물 (I'-4) 를 수득한다. 화합물 (I'-3) 의 가수분해는 수화된 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올,프로판올, 부탄올 및 2-메톡시에탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 아세톤, 2-부탄온, 아세트산 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 산은, 예컨대, 염산, 황산, 질산 또는 브롬화수소산이다. 사용하는 산의 양은 바람직하게는 과량으로, 구체적으로는 화합물 (I'-3) 의 1 몰당량당 약 1 내지 50 몰당량이다. 이 반응은 통상 30 내지 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응 시간은 통상 1 내지 100 시간이다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-4) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 D'
식중, 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (I'-4) 는 산화반응시켜 화합물 (I'-5) 를 수득한다. 이 반응은 적당한 용매하 산화제의 존재에서 실행한다. 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 산화제의 예로는 이산화망간 및 질산을 들 수 있다. 사용하는 산화제의 양은 바람직하게는 과량으로, 구체적으로는 화합물 (I'-4)의 1 몰당량당 약 5 내지 50 몰당량이다. 이 반응은 통상 30 내지 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응시간은 통상 1 내지 100 시간이다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-5) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 E'
식중, 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (I'-4) 는 방법 D' 와 동일하게 산화반응시켜 화합물 (I'-6) 를 수득한다. 이 반응은 방법 D' 에 기술된 방법과 동일한 방법으로 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-6) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 F'
식중, R5는 임의로 치환된 탄화수소 잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; 기타 기호는 전술한 바와 같다.
상기 화학식 (V') 에서, R5로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기에는 예컨대, R1로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 기이다.
이 방법에서, 화합물 (I'-4) 는 염기의 존재에서 화합물 (V') 와 반응시켜 화합물 (I'-7) 를 수득한다. 화합물 (I'-4) 와 (V') 의 반응을 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 화합물 (I'-4) 와 (V') 의 반응은 알칼리 금속염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 탄산은(Ag2CO3),수소화나트륨, 수소화칼륨, 피리딘, 및 아민, 예컨대, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (I'-4) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-7) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 G'
식중, 기호는 전술한바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (I'-4) 와 (VI') 를 반응시켜 화합물 (I'-8) 을 수득한다. 화합물 (I'-4) 와 (VI') 의 반응을 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 사용하는 화합물 (VI') 의 양은 화합물 (I'-4) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -50 내지 150℃, 바람직하게는 약 -20 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-8) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 H'
식중, R5'는 임의로 치환된 탄화수소 잔기이고; 기타 기호는 전술한 바와 같다.
화학식 (I'-9) 및 (VII') 에 있어서, R5으로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소잔기는, 예컨대, M' 으로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기와 관련하여 상기에서 예시한 것과 동일한 기이다.
이 방법에서, 화합물 (I'-4) 는 염기의 존재에서 화합물 (VII') 와 반응시켜화합물 (I'-9) 를 수득한다. 화합물 (I'-4) 와 (VII') 의 반응은 적당한 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 화합물 (I'-4) 와 (VII') 의 반응은 알칼리 금속염, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 탄산은(Ag2CO3),수소화나트륨, 수소화칼륨, 피리딘, 및 아민, 예컨대, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 구성된 군에서 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (I'-4) 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-9) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 I'
식중 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (VIII'), 이의 카르복실기에 반응성이 있는 유도체 또는 이의 염을 화합물 (I'-4) 와 반응시켜 화합물 (I'-10) 를 수득한다. 바람직한 화합물 (III) 의 카르복실기에 반응성이 있는 유도체에는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드 및 활성화 에스테르가 포함된다. 이의 바람직한 예로는 산염화물; 산 아지드;예컨대, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산 또는 할로겐화 인산과 같은 치환 인산, 또는 디알킬아인산, 아황산, 티오황산 또는 황산, 또는 메탄술폰산과 같은 술폰산, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티로피발산,피발산, 펜탄산, 이소펜탄산 또는 트리클로로아세트산과 같은 지방족 카르복실산, 또는 벤조산과 같은 방향족 카르복실산을 갖는 산무수물과 같은 혼합 산무수물; 대칭 산무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화 아미드; 활성화 에스테르,예컨대, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-크레실티오 에스테르, 카르복시메틸티오 에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르 및 8-퀴놀릴티오 에스테르; 및 N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸과 같은 N-히드록시 화합물을 갖는 에스테르를 들 수 있다. 이러한 반응성 유도체는 사용하는 화합물 (VIII') 의 특성에 따라 적절히 선택할 수 있다. 화합물 (VIII') 의 반응성 유도체의 바람직한 염에는 염기를 갖는 염, 예컨대, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린, 디시클로헥실아민염 및 N,N-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기염기염이 포함된다. 상기 반응은 보통 통상적으로 사용하는 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 피리딘에서 실행하나, 반응을 방해하지 않는한 임의의 기타 유기용매에서 실행할 수 있다. 상기 통상적으로 사용하는 용매는 물과의 혼합물로서 사용할 수 있다. 화합물 (VIII') 를 유리산 또는 이의 염의 형태로 사용하는 경우, 이 반응은 바람직하게는 통상적으로 사용하는 축합제, 예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인; 디페닐포스포리아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 에틸 클로로포름에이트 또는 이소프로필 클로로포름에이트와 같은 저급 알킬 할로포름에이트; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸리윰염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이속사졸리윰 히드록시드 분자내염; N-히드록시벤조트리아졸; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 또는 N,N'-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포름에이트, 옥시염화인등과의 반응으로 제조되는 소위 윌스마이어시약에서 실행된다. 이 반응은 또한 탄산수소알칼리금속, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린 또는 N,N-디(저급)알킬벤질아민과 같은 유기 또는 무기염기의 존재에서 실행할 수 있다. 비록 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 이 반응은 통상 냉각 내지 가열 조건하 실행된다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (I'-10) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I') 의 제조를 위한 출발 화합물은 예컨대 하기와 같이 제조할 수 있다:
방법 J'
식중, 기호는 전술한 바와 같다.
화합물 (XI') 는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol.17,p.624 (1974)] 에 기재된 방법으로 염기의 존재하 용매중에서 화합물 (IX') 및 (X') 및 황을 반응시켜 제조한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판온, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 이 반응은 아민, 예컨대, 트리에틸아민, 디에틸아닐린, 모르폴린, 피페리딘 및 N,N-디메틸아닐린으로부터 선택한 적당한 염기의 존재에서 실행한다. 사용하는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (IX') 의 1 몰당량당 약 1 내지 5 몰당량이다. 이 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100℃ 에서 실행한다. 이어서 화합물 (XI') 및 (XII') 을 반응시켜 화합물 (II'-3) 을 수득한다. 화합물 (XI') 및 (XII') 의 반응은 염화알루미늄 또는 염화아연과 같은 루이스산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산의 존재하 용매에서 실행한다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 사용하는 화합물 (XII') 의 양은 바람직하게는 화합물 (XI') 의 1 몰당량당 약 1.0 내지 2.0 몰당량이다. 사용하는 산의 양은 바람직하게는 화합물 (XI')의 1몰당량당 약 0.05 내지 2.0 몰당량이다. 이 반응은 통상 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 120℃ 에서 실행한다. 반응시간은 통상 0.5 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
이렇게 수득한 티에노피리딘 유도체 (II'-3) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 분리 및 정제를 위한 공지된 수단으로 단리 및 정제할 수 있다.
방법 K'
식중, 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 화합물 (II'-1) 은 디포르밀이미드의 나트륨염과 반응시켜 포르밀아미노 화합물(I'-11) 를 형성시키고, 이어서 산과 반응시켜 아미노 화합물 (I'-12) 를 제조한다. 화합물 (II'-1) 및 디포르밀이미드의 나트륨염의 반응을 상기 방법 A' 와 동일한 방법에 따라 실행한다. 화합물 (I'-11) 은 상기 방법 C' 와 동일한 방법에 따라 화합물 (I'-12) 로 전환시킬 수 있다. 생성된 화합물 (I'-12) 로부터, 술포닐아미노 화합물은 상기 방법 F' 에 따라 제조할 수 있고, 아실아미노 화합물은 상기 방법 I' 에 따라 제조할 수 있다.
상기 방법 A' 내지 K' 에 의해 제조된 티에노피리딘 유도체가 고리 A 의 치환체로서 이소프로폭시기를 갖는 경우, 이소프로폭시기는 사염화티타늄으로 처리하여 히드록실기로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 클로로포름, 디클로로포름, 사염화탄소등과 같은 용매에서 -50 내지 30℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃ 에서 실행할 수 있다.
본 발명의 화학식 (A) 의 화합물, 즉, 화학식 (I) 또는 (I') 의 화합물은,정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 고형제제 또는 시럽 및 주사제와 같은 액형제제의 형태로, 약제학적으로 허용가능한 담체와 제형하는 경우, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체에는 고형제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 및 액형제제용 용매, 용해보조제, 현탁제, 등장제, 버퍼 및 진정제를 포함한 약제학적 재료로서 통상 사용하는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 보존제, 산화방지제, 착색제 및 감미제와 같은 기타 약제학적 첨가제를 필요에 따라 사용할 수 있다.
바람직한 부형제에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스 및 경실릭산(light-silicic acid)무수물이 포함된다.
바람직한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카가 포함된다.
바람직한 바인더에는 결합성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
바람직한 붕해제에는 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨이 포함된다.
바람직한 용매에는 주사용물, 알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유 및 옥수수유가 포함된다.
바람직한 용해 보조제에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨이 포함된다.
바람직한 현탁제에는 스테아릴트리에탄올아민, 황산라우릴나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 렉시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 모노스테아르산 글리세롤과 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 친수성 중합체가 포함된다.
바람직한 등장제에는 염화나트륨, 글리세롤 및 D-만니톨이 포함된다.
바람직한 버퍼에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 시트레이트와 같은 버퍼용액이 포함된다.
바람직한 진정제에는 벤질 알코올이 포함된다.
바람직한 보존제에는 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산이 포함된다.
바람직한 산화방지제에는 술파이트 및 아스코르브산이 포함된다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 (I) 또는 (I') 의 화합물 또는 이의 염은 항염증 활성을 보이고, 사람 류마티스 관절염에서와 유사한 관절염 증세를 보이는 부관절염의 실험모델에서 우수한 항관절염 활성을 갖는 것이 확인되었다. 이외에, 본 발명의 화합물은 우수한 골흡수억제 활성을 갖고, 관절염, 골다공증등을 수반하는 골파괴의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 임뮤노사이토킨(immunocytokine)[예, 인터류킨-2(IL-2), 인터페론-γ(IFN-γ)]의 생성을 억제하는 활성을 갖고, 사람 및 기타 포유류의 자가면역 질환을 포함한 면역관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 저독성이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유류(예, 사람, 말, 소, 돼지, 개, 고양이) 의 관절에서 염증증세를 보이는 임의의 관절염, 골파괴 및 골다공증을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다.
면역관련 질환의 예로는 전신성홍반성루우프, 염증성 장질환(특발성 궤양성 대장염, 크론스병), 다발성 경화증, 건선, 만성 간염, 방광염, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성백혈병, 만성 밀로지너스(mylogenous) 백혈병, 결장 및 직장암, 결장암, 직장암, 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori) 균 감염질환, 호지킨병, 인슐린의존 당뇨병, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 비소(non-small) 세포폐암, 난소암, 소화성궤양, 전립선암, 패혈증, 결핵, 불임, 세동맥경화증, 베세트병, 천식, 아토피성 피부병, 신장염, 전신성 진균성감염, 급성세균뇌막염, 급성 심근경색증, 급성 췌장염, 급성 바이러스 뇌염, 성인 호흡곤란증후군, 세균성폐렴, 만성췌장염, 헤르페스 단순포진 바이러스감염, 수두대상포진 바이러스 감염질환, 에이즈, 인간 유두종 바이러스감염질환, 인플루엔자, 침입성 포도상구균 감염질환, 말초혈관질환, 패혈증, 간질성간질환, 국부성 회장염 및 다발성 경화증을 들 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 전신성홍반성루우프, 만성간염, 간질성 간질환, 천식, 건선, 특발성 궤양성 대장염, 크론스병, 국부성 회장염또는 다발성 경화증을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 기관이식후 거부를 예방하기 위하여 사용할 수 있다.
비록 본 발명에서 사용하는 화학식 (I) 또는 (I') 의 화합물의 용량은 치료하고자 하는 대상환자의 증세 및 특정 투여경로에 따라서 변하지만, 이는 성인 1 일량으로서 경구투여의 경우 5 mg 내지 1,000 mg 또는 비경구투여의 경우 1 mg 내지 100 mg 의 범위에서 선택할 수 있으며, 이는 1 일 1 내지 3 회 투여할 수 있다.
다음 시험예는 본 발명의 화학식 (I) 또는 (I') 의 화합물 또는 그의 염의 약리학적 활성을 설명한다
시험예 1A
래트 야쥬반트(adjuvant) 관절염에 대한 활성
숫컷 루이스 래트 (7 주, 일본 클레아) 를 오른쪽 뒷발에 프라운트완전보조액 (Freund's complete adjuvant) (액성 파리핀중의 0.5% 죽은 결절 바실러스 세포 현탁액) 0.05ml 를 피내주사하여 감작시킨다. 0.5% 메틸 셀룰로오스중 현탁액에 용해된 시험약제 (6.25 mg/kg) 를 감작직전 (0 일) 부터 시작하여 14 일간 1 일1회 투여한다. 동물의 체중 및 오른쪽 뒷다리 체적을 0 일 및 14 일째 각각 체적변동계 (이태리, 우고 바실사제) 및 전자저울 (일본 시마드즈사제, EB-3200D) 를 이용하여 각각 측정하고, 비감작래트에 대한 발팽윤억제율(%) 및 체중증가율(%) 를 측정한다.
각각의 군 (N=6)에 대한 평균±S.E. 로 나타낸 결과를 비교하고 던넷법으로 통계분석한다. 유의치는 5% 미만으로 설정한다. 표 1 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 발부종억제 및 체중증가에 의해 평가되는 전신증세를 완화시키는데 유효하다.
화합물(실시예번호) 부종억제율(%) 체중1)증가율(%)
1A 49 15
7A 84** 26**
15A 60** 9
1)((약제투여래트)-(감작대조군래트))/((정상대조군래트)-(감작대조군래트))×100**; p<0.01 vs 대조군
시험예 2A
골흡수억제활성
골흡수억제활성의 측정은 레이즈의 방법 [J. Clin.Invest., 44, 103-116 (1965)] 에 따라 실행한다. 즉, 50μCi 의45Ca (CaCl2용액중 칼슘의 동위원소) 를 임신 18 일의 스푸라규다울리래트에게 피하주사한다. 다음날, 복부를 개복하고 태아래트를 무균상태에서 꺼낸다. 좌측 및 우측 상박부(요골 및 척골) 를 현미경절단하 몸체로부터 분리시키고 연관 조직 및 연골을 가능한한 많이 제거한다. 이어서 골배양시료를 제조한다. 골을 2mg/ml 의 소혈청알부민을 함유하는 BCJb배지 (Fitton-Jackson modification: GIBCO Laboratories, U.S.A.) 의 배지 (0.6ml) 에서 37℃ 로 24 시간동안 공기중 5% 의 CO2의 분위기에서 인큐베이트시킨다. 화합물 최종농도 10μM 를 함유하는 상기 배지에서 추가 2 일동안 배양한다. 골에서 배지로 방출된45Ca 의 비율 (%) 은 하기 방정식에 따라 계산한다.
골에서 배지로 방출된45Ca 의 비율(%) = (배지중45Ca 수)/(배지중45Ca 수 + 골중의45Ca 수)×100
동일한 배의 새끼에서 취한 골을 화합물의 첨가없이 동일한 방법으로 2 일간 배양하고 대조군으로 이용한다. 각군의 5 개의 골에 대한 값의 평균 ± 표준편차를 계산한다. 대조군에 대한 상기값의 비율 (%) 을 계산한다. 결과를 표 2 에 나타내었다.
화합물(실시예 번호) 골흡수억제활성(45Ca방출)(대조군값에 대한%)
2A 62**
5A 72*
12A 77*
27A 74*
28A 67***
33A 72**
*;p<0.05 **;p<0.02 ***;p<0.01 vs 대조군 (스튜던트의 t-시험)
시험예 1B
래트 아쥬반트 관절염에 대한 활성
숫컷 루이스 래트 (7 주, 일본 클레아) 를 오른쪽 뒷발에 프로이드완전보조액 (액성 파리핀중의 0.5% 죽은 결절 바실러스 세포 현탁액) 0.05ml 를 피내주사하여 감작시킨다. 0.5% 메틸 셀룰로오스중 현탁액에 용해된 시험약제 (6.25 mg/kg 또는 3.13 mg/kg) 를 감작직전 (0 일) 부터 시작하여 14 일간 1 일1회 투여한다. 동물의 체중 및 왼쪽뒷다리체적을 0 일 및 14 일째 각각 체적변동계 (이태리, 우고 바실사제) 및 전자저울 (일본 시마드즈사제, EB-3200D) 를 이용하여 측정하고, 비감작래트에 대한 발팽윤억제율(%) 및 체중증가율(%) 를 측정한다.
각각의 군 (N=6)에 대한 평균±S.E. 로 나타낸 결과를 비교하고 던넷법으로 통계분석한다. 유의치는 5% 미만으로 설정한다. 표 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 발부종억제 및 체중증가로 평가되는 전신증세를 완화시키는데 유효하다.
화합물(실시예번호) 용량(mg/kg) 부종억제율(%) 체중1)증가율(%)
28B 6.25 78** 19**
29B 3.13 69** 12
1)((약제투여래트)-(감작대조군래트))/((정상대조군래트)-(감작대조군래트))×100**; p<0.01 vs 대조군
시험예 2B
골흡수억제활성
골흡수억제활성의 측정은 레이즈의 방법 [J. Clin.Invest., 44, 103-116 (1965)] 에 따라 실행한다. 즉, 50μCi 의45Ca (CaCl2용액중 칼슘의 동위원소) 를 임신 18 일의 스푸라규다울리래트에게 피하주사한다. 다음날, 복부를 개복하고 태아래트를 무균상태에서 꺼낸다. 좌측 및 우측 상박부(요골 및 척골) 를 현미경절단하 몸체로부터 분리시키고 연관 조직 및 연골을 가능한한 많이 제거한다. 이어서 골배양시료를 제조한다. 골을 2mg/ml 의 소혈청알부민을 함유하는 BCJb배지 (Fitton-Jackson modification: GIBCO Laboratories, U.S.A.) 의 배지 (0.6ml) 에서 37℃ 로 24 시간동안 공기중 5% 의 CO2의 분위기에서 인큐베이트시킨다. 화합물 최종농도 10μM 의 상기 배지에서 추가 2 일동안 배양한다. 골에서 배지로 방출된45Ca 의 비율 (%) 은 하기 방정식에 따라 계산한다.
골에서 배지로 방출된45Ca 의 비율(%) = (배지중45Ca 수)/ (배지중45Ca 수 + 골중의45Ca수)×100
동일한 배의 새끼에서 취한 골을 화합물의 첨가없이 동일한 방법으로 2 일간 배양하고 대조군으로 이용한다. 각군의 5 개의 골에 대한 값의 평균 ± 표준편차를 계산한다. 대조군에 대한 상기값의 비율 (%) 을 계산한다. 결과를 표 4 에 나타내었다.
화합물(실시예 번호) 골흡수억제활성(45Ca방출)(%대조군값에 대한%)
24B 44**
25B 52**
28B 47**
**;p<0.01 vs 대조군 (스튜던트의 t-시험)
하기의 참조예 및 실시예는 추가로 화학식 (I) 및 (I') 의 화합물의 제조를 상세히 설명하나, 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
A. 화학식 (I) 의 화합물의 제조
참조예 1A
ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논 (10.54 g), 황 (1.77 g), 1-(4-클로로벤조일)-4-피페리돈 (13.1g), 모르폴린 (4.67ml) 및 에탄올 (100ml) 의 혼합물을 환류조건하 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 빙수에 붓고; 분리된 결정은 여과하여 수집하고 에탄올로부터 재결정하여 2-아미노-6-(4-클로로벤조일)-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c] 피리딘 (21.33g, 91%) 를 융점 138 내지 140℃ 의 담황색 침상 결정으로 수득한다.
참조예 2A 및 3A
참조예 1A 에서와 동일한 방법으로, 표 5 에 열거한 화합물을 수득한다.
참조예번호 융점(℃) 재결정용매
2A 143-145 에탄올
3A 88-89 에틸 아세테이트-헥산
참조예 4A
2-아미노-6-(4-클로로벤조일)-3-(3,4-디메톡시벤조일)4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (20.55g), 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (8.17g), 염산-에탄올 (23%, 7.34g) 및 에탄올 (80ml) 의 혼합물을 환류조건하 2.5 시간동안 교반한다. 분리된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 132 내지 133℃ 의 담황색 결정으로 에틸 7-(4-클로로벤조일)-2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 하기 참조)(12.38g, 47%) 을 수득한다.
참조예 5A 및 6A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 표 6 에 열거한 화합물을 수득한다.
참조예번호 융점(℃) 재결정용매
5A 94-951) 에탄올
6A 195-197 에틸 아세테이트-헥산
1) 비정질 고형물. NMR (CDCl3중 σppm) : 1.02 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.03-2.18 (2H, b), 3.38-3.73 (2H, b), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.65-5.10(2H, b), 4.87 (2H, s), 6.81-6.94 (3H, m), 7.43 (5H, m).
참조예 7A
참조예 1A 에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논, 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-5-벤질옥시카르보닐-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,6-디히드로티에노[2,3-c]피롤을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정하여 융점 195 내지 196℃ 의 담황색의 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 8A
참조예 7A 에서 수득한 화합물 (1.0g), 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (3.4g), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.607g) 및 벤젠 (300ml) 의 혼합물을 생성된 물을 제거하면서 환류조건하 5 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) 으로 용출하여 에틸 2-벤질옥시카르보닐-6-클로로메틸-8-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트(하기구조식을 갖음) (5.7g,63%) 를 수득하고, 이어서 이를 재결정하여 융점 137 내지 138℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 9A
참조예 1A 에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-3,4-메틸렌디옥시아세토페논, 1-벤조일-4-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-6-벤조일-3-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이어서 이를 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 융점 211 내지 212℃ 의 담황색의 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 10A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 9A 에서 수득한 화합물 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 에틸 7-벤조일-2-클로로메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 185 내지 186℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 11A-13A
참조예 1A 에서와 동일한 방법으로, 표 7 에 열거된 화합물을 수득한다.
참조예번호 R 융점(℃) 재결정 용매
11A C2H5 70-72 에틸아세테이트-헥산
12A C3H7 85-87 에틸아세테이트-헥산
13A (CH3)2CH 55-57 에틸아세테이트-헥산
참조예 14A-16A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 표 8 에 열거된 화합물을 수득한다.
참조예번호 R 융점(℃) 재결정 용매
14A C2H5 205 에틸아세테이트-헥산
15A C3H7 196-197 에틸아세테이트-헥산
16A (CH3)2CH 209-210 에틸아세테이트-헥산
참조예 17A
참조예 1A 에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-4-이소프로폭시-3-메톡시아세토페논, 1-(4-클로로벤조일)-4-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-6-(4-클로로벤조일)-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 118 내지 119 의 담황7색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 18A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 17A 에서 수득한 화합물 및 4-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 에틸 7-(4-클로로벤조일)-2-클로로메틸-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 135 내지 136℃의 담황색 침상 결정을 수득한다.
참조예 19A
톨루엔 (30ml) 중의 에틸 3,4-디메톡시벤조에이트 (17.8g) 및 아세토니트릴 (7.0g) 의 용액을 톨루엔 (170ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)(17ml) 중의 유성 수소화나트륨 (60%, 6.8g) 의 현탁액에 100℃ 에서 적가한다. 첨가후, 현탁액을 100℃ 에서 3 시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 유기층을 분리시킨다. 수성층은 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층은 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 건조시켜 ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논(1.4g, 80%) 을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 141 내지 142 ℃의 무색 침상 결정을 수득한다.
참조예 20A - 25A
참조예 19A 에서와 동일한 방법으로, 표 9 에 열거한 화합물을 수득한다.
참조예 번호 R 융점(℃) 재결정용매
20A 4-C2H5 _1) 에틸아세테이트-헥산
21A C3H7 _2) 에틸아세테이트-헥산
22A (CH3)2CH _3) 에틸아세테이트-헥산
23A 3-CH3O,4-(CH3)2CHO 114-115 에틸아세테이트-헥산
24A 4-Cl _4) 에틸아세테이트-헥산
25A 3,4-OCH2O 135-136 에틸아세테이트-헥산
1) NMR (CDCl3중 σppm): 1.25 (3H, t, J=7.OHz), 2.70(2H, q, J=7.OHz), 4.08 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.OHz), 7.84 (2H, d, J=8.OHz)2) NMR (CDCl3중 σppm): 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.67 (2H, m), 2.67 (2H, q, J=7.4Hz), 4.07 (2H, S), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz)3) NMR (CDCl3중 σppm): 1.28 (6H, d, J=7.OHz), 2.99 (lH, m), 4.08 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6Hz)4) NMR (CDCl3중 σppm): 4.06 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz)
참조예 26A
1-벤질옥시카르보닐-3-피페리돈(9.1g), ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논 (8.0g), 황 (1.3 g), 모르폴린 (3.6ml) 및 에탄올 (150ml) 의 혼합물을 환류하 3 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고,잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 불용물은 여거하며, 여과물은 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 (2:3,v/v) 로 용출하여 2-아미노-7-벤질옥시카르보닐-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘 (2.76g, 16%) 을 융점 177 내지 178 ℃ 의 담황색 사방정계 결정으로 수득한다.
참조예 27A
참조예 26A 의 칼럼 크로마토그래피에서 후속으로 용출된 분획으로부터, 2-아미노-5-벤질옥시카르보닐-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(6.50g,37%) 를 담황색 분말로 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 2.6-2.7 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=5.8Hz), 3.8-4.1 (8H, m), 5.07 (2H, s), 6.2-6.4 (lH, m), 6.7-7.5 (9H, m).
참조예 28A
참조예 26A 에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논, 1-(4-클로로벤조일)-3-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-5-(4-클로로벤조일)-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 분말로 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 2.6-2.8 (2H, m), 3.4-4.0 (4H, m), 3.93 (6H, s), 6.2-7.5 (9H, m)
참조예 29A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 28A 에서 수득한 화합물 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 에틸 6-(4-클로로벤조일)-2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 분말로 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.98 (3H, t, 10 J=7.2Hz), 2.9-3.2 (2H, m), 3.6-4.2 (6H, m), 3.98 (6H, s), 4.85 (2H, s), 6.5-7.5 (7H, m)
참조예 30A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 26A 에서 수득한 화합물 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 에틸 8-벤질옥시카르보닐-2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 178 내지 179℃ 의 무색의 사방정계 결정으로 수득한다.
참조예 31A
참조예 4A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 27A 에서 수득한 화합물 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 에틸 6-벤질옥시카르보닐-2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 125 내지 126℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 1A
참조예 5A 에서 수득한 화합물 (0.80 g), 디에틸아민 (0.64g) 및 디클로로메탄 (25ml) 의 혼합물을 환류조건하 4 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 이후 용매를 증류제거시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시키고 에틸아세테이트-헥산 (2:1, v/v) 로 용출하여 에틸 7-벤조일-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조)(0.60g, 70%) 를 융점 86 내지 87℃ 의 비정질 고형물로서 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 0.93 (3H, t, i = 7.2 Hz), 0.95 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.95-2.16 (2H, b), 2.00-2.18 (2H, m), 2.54 (4H, q, J= 7.0 Hz), 3.36-3.70 (2H, b), 3.86 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62-4.73 (lH, b), 4.73-5.16 (lH, b), 6.81-6.92 (3H, m), 7.43 (5H, s).
실시예 2A
참조예 4A 에서 수득한 화합물을 실시예 1A 와 동일한 반응을 시켜 에틸 7-(4-클로로벤조일)-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트(구조식은 이하 참조) 을 융점 96 내지 98℃ 의 비정질 고형물로서 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.95 (6H,10t, J = 7.0 Hz), 2.09 (2H, b), 2.54 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.95 (3H, s), 4.73 (lH,s), 4.96 (lH, s), 6.81-6.93 (3H, s), 7.40 (4H, s).
실시예 3A
참조예 4A 에서 수득한 화합물 (1.16g), 에틸 이소니페코테이트(0.40g), 탄산칼륨(0.50g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한후, 이를 물에 붓고 에틸아세테이트로 출출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키며, 이후 용매를 증류제거시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v) 로 용출시켜 에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-에톡시카르보닐피페리디노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노-[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (0.70g, 50%) 를 융점 99 내지 101℃ 의 비정질 고형물을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.90 (4H, m), 2.00-2.36 (5H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 3.50 (2H, bs), 3.84 (2H, s), 3.871 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (lH, b), 4.98 (lH, b), 6.81-6.95 (3H, m), 7.33-7.44 (4H,M).
실시예 4A
참조예 6A 에서 수득한 화합물 (6.49 g), 디에틸아민 (2.71g) 및 테트라히드로푸란 (50ml) 의 혼합물을 환류조건하 17 시간동안 교반한후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 이후 용매를 증류제거하여 7-벤조일-4-(4-클로로페닐)-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조)(5.81g, 84%) 를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 융점 177 내지 178℃ 의 무색 침상 결정을수득한다.
실시예 5A
실시예 1A (4.02g) 에서 수득한 화합물 및 3N HCl (12ml) 의 혼합물을 80℃ 에서 13.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 염기화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층은 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨후 용매는 증류제거시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피시키고 클로로포름-메탄올(30:1, v/v) 으로 용출시켜 에틸 2-(N,N- 디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노-[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (2.30g, 70%) 을 융점 72 내지 75℃ 의 비정질 고형물로서 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.95-2.15 (2H, m), 2.54 (4H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, S), 3.94 (3H, s), 3.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.82-6.87 (3H, M).
실시예 6A
실시예 4A 에서 수득한 화합물(2.09g) 및 진한염산 (8ml)-물(16ml) 의 혼합물을 90℃ 에서 4 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 알칼리화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키며, 이후 용매는 증류제거시킨다. 잔류 고형물은 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 에틸 4-(4-클로로페닐)-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트(구조식은 이하 참조) (1.34g, 79%) 을 융점 104 내지 106℃ 의 무색 침상 결정으로서 수득한다.
실시예 7A
실시예 5A 에서 수득한 화합물 (10.16g), 활성 이산화망간 (30.93g) 및 톨루엔 (200ml) 의 혼합물을 환류조건하 11.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 여과하고; 여과물은 감압하 농축한다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (20:20:1, v/v) 로 용출하여 에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (3.1g,31%) 을 수득한후, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 융점 163 내지 165℃ 의 무색 침상결정을 수득한다.
실시예 8A
실시예 7A 의 칼럼 크로마토그래피에서 후속으로 용출된 분획으로부터, 에틸-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-디히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 하기참조) (3.1g, 31%) 을 수득하며, 이의 융점은 118 내지 120℃ 이다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.96 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.55 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, dt, J = 8.0 & 2.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.95(2H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 56.93 (lH, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (lH, t, J = 2.2 Hz).
실시예 9A
실시예 5A 에서 수득한 화합물 (0.96g), 벤젠술포닐 클로라이드 (0.43g), 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 테트라히드로푸란 (20ml) 의 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 용매는 증류제거시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (20:20:1, v/v) 로 용출시켜 에틸 7-벤젠술포닐-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (0.96g,76%) 을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 재결정시켜 융점 161 내지 162℃ 의 무색 침상 결정을 수득한다.
실시예 10A
실시예 9A 에서와 동일한 방법으로, 에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) 를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 147 내지 148℃ 의 무색 침상 결정을 수득한다.
실시예 11A
실시예 5A 에서 수득한 화합물 (1.0g), 페닐 이소티오시아네이트 (0.31g) 및 테트라히드로푸란 (20ml) 의 혼합물은 실온에서 14 시간동안 교반하고, 이어서 이를 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (20:20:1,v/v) 으로 용출하여 에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐티오카르바모일-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (1.03 g,80%) 를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 104 내지 106 ℃ 의 무색 결정을 수득한다.
실시예 12A
실시예 5A 에서 수득한 화합물 (1.0g), 페닐 이소시아네이트 (0.27g) 및 테트라히드로푸란 (20ml) 의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 이어서 이를 감압하 농축한다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (20:20:1,v/v) 로 용출하여 에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐카르바모일-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) ( 1.10g,88%) 을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 154 내지 155℃ 의 무색 사방정계 결정으로 수득한다.
실시예 13A
실시예 5A (1.22g), 메틸 이소시아녜이트 (0.17g) 및 테트라히드로푸란 (20ml) 의 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하고, 이어서 이를 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (20:20:1,v/v) 로 용출하여 에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸카르바모일-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (0.30g, 22%) 를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 153 내지 155℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 14A
실시예 5A (1.12g), 에틸 클로로카르보네이트 (0.35g), 탄산칼륨 (0.47g) 및 테트라히드로푸란 (20ml) 의 혼합물은 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고; 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매는 증류제거시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 (1:1,v/v)으로 용출하여 에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-에톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트(구조식은 이하 참조) (0.89g, 56%) 을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 119 내지 120℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 15A
실시예 5 A 에서 수득한 화합물 (2.00g), 염화아세틸 (0.19g), 트리에틸아민(0.37ml) 및 테트라히드로푸란 (10ml) 의 혼합물은 빙냉조건하 3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증류제거시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 클로로포름-메탄올 (100:1,v/v) 로 용출하여 에틸 7-아세틸-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (구조식은 이하 참조) (0.65g, 60%) 를 융점 72 내지 75℃ 의 비정질 고형물로 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.96 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.95-2.15 (2H, m), 2.54 (4H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.82-15 6.87 (3H, m).
실시예 16A
참조예 8A 에서 수득한 화합물 (3.3g), 디에틸아민 (2.2g) 및 테트라히드로푸란 (70ml) 의 혼합물은 환류조건하 6 시간동안 가열하고 감압하 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 물로세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 (1:1,v/v) 으로 용출하여 에틸 2-벤질옥시카르보닐-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-디에틸아미노메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3',4':4,5]-티에노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트(2.42g, 69%) 을 수득하고, 이어서 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 융점 142 내지143℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 17A
참조예 8A 에서 수득한 화합물 (1.9g), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.347g), 탄산칼륨(0.463g) 및 아세톤 (50ml) 를 환류조건하 6 시간동안 가열하고 감압하 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 에틸 아세테이트-메탄올 (6:1, v/v) 로 용출하여 에틸 2-벤질옥시카르보닐-8-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-6-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-피롤로[3',4',4,5]티에노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 (0.96g, 48%) 를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 166 내지 167℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 18A
실시예 17A 의 칼럼 크로마토그래피에서 후속으로 용출된 분획으로부터, 에틸 2-벤질옥시카르보닐-8-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-6-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸)-1H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트(0.218g, 11%) 를 무색 분말로서 수득한다.
실시예 19A
유성 수소화나트륨 (60%, 0.504g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (60ml) 중의 2-피롤리돈 (1.0g) 의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한다. 이어서, 여기에 참조예 10A 에서 수득한 화합물 (4.5g) 을 가하고, 혼합물을 60℃ 에서 20 분간 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고형물을 여과한다. 이 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)으로 용출시켜 에틸 7-벤조일-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (0.93g, 19%) 를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 270 내지 271℃ 의 담황색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 20A
실시예 17A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 5A 에서 수득한 화합물 및 1H-1,2,4-트리아졸을 반응시켜 에틸 7-벤조일-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 193 내지 194℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 21A
수소화알루미늄리튬 (0.164g) 을 테트라히드로푸란 (50ml) 중의 실시예 20A 에서 수득한 화합물 (5.0g) 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 클로로포름-메탄올 (50:1,v/v) 으로 용출하여 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (3.08g, 75%) 을 수득하고, 이를 이어서 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 164 내지 165℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 22A
실시예 21A 에서 수득한 화합물을 실시예 7A 에서와 같이 처리하여 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 172 내지 174℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 23A
참조예 2A 에서 수득한 화합물 및 에틸 5-(1-메틸이미다졸-2-일)-3-옥시펜타노에이트를 참조예 4A 에서와 같이 처리하여 에틸 7-벤조일-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[2-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 170 내지 171℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 24A
참조예 2A 에서 수득한 화합물 및 에틸 3-옥소-5-(1-트리틸-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트를 참조예 4A 에서 같이 처리하여 에틸 7-벤조일-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[2-(1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 184 내지 185℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 25A
실시예 17A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 5A 에서 수득한 화합물 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 반응시켜 에틸 7-벤조일-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(N-히드록시-N-메틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 129 내지 130℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 26A
참조예 1A 에서 수득한 화합물 및 에틸 3-옥소-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)펜타노에이트를 참조예 4A 에서와 같이 처리하여 에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 195 내지 197℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 27A
참조예 1A 에서 수득한 화합물 및 에틸 3-옥소-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)헥사노에이트를 참조예 4A 에서와 같이 처리하여 에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일]프로필]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 114 내지 116℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 28A
참조예 1A 에서 수득한 화합물 및 에틸 3-옥소-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)헵타노에이트를 참조예 4A 에서와 같이 처리하여 에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일]부틸]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 165 내지 166℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 29A
실시예 27A 에서 수득한 화합물 (5.99g), 4N KOH (24ml) 및 에탄올 (30ml) 의 혼합물을 환류조건하 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 물에 붓고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축시킨다. 잔류물은 톨루엔 (80ml) 에 용해시키고, 활성 이산화망간 (3.25g) 을 여기에 가하고 혼합물은 환류조건하 14.5 시간동안 가열한다. 불용물은 여거하고, 여과물은 감압하 농축한다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (10:10:1,v/v/v) 로 용출하여 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트 (1.54g, 33%) 을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 127 내지 129℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 30A
실시예 28A 에서 수득한 화합물은 실시예 29A 에서와 같이 처리하여 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 118 내지 119℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 31A
실시예 16A 에서 수득한 화합물 (0.3 g) 및 HBr-아세트산 (25%, 0.804g)의 혼합물은 실온에서 50 분간 교반하고, 감압하 농축한다. 에틸 에테르를 잔류물에 가하고 고형물은 여과한다. 이 고형물은 디클로로메탄에 용해시키고, 용액은 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축시켜 에틸 8-(3,4-디메톡시페닐)-6-디에틸아미노메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 (0.21g, 90%) 을 분말로 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.01 (6H, t, J=7.OHz), 2.62 (4H, q, J=7.OHz), 3.51-3.75 (2H, m), 3.87(3H, s), 3.89-4.06 (7H, m), 4.29-4.41 (2H, m), 6.78-6.88 (2H, m), 6.92 (lH, d, J=8.8Hz)
실시예 32A
실시예 31A 에서 수득한 화합물은 실시예 15A 에서와 같이 처리하여 에틸 2-아세틸-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-디에틸아미노메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-b]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 융점 123 내지 124℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 33A-35A
실시예 6A 에서와 동일한 방법으로, 표 10 에 열거한 화합물을 수득한다.
실시예번호 R 융점(℃) 재결정용매
33A C2H5 107-108 에틸아세테이트 이소프로필 에테르
34A C3H7 75-79 에틸 아세테이트 이소프로필 에테르
35A (CH3)2CH 155-157 에틸아세테이트 이소프로필 에테르
실시예 36A-38A
실시예 12A 에서와 동일한 방법으로, 표 11 에 열거한 화합물을 수득한다.
실시예번호 R 융점(℃) 재결정용매
36A C2H5 112-114 에틸아세테이트 이소프로필 에테르
37A C3H7 116-118 에틸 아세테이트 헥산
38A (CH3)2CH 167-168 에틸아세테이트 헥산
실시예 39A-41A
실시예 14A 에서와 동일한 방법으로, 표 12 에 열거한 화합물을 수득한다.
실시예번호 R 융점(℃) 재결정용매
39A C2H5 97-99 이소프로필 에테르-헥산
40A C3H7 99-100 이소프로필 에테르-헥산
41A (CH3)2CH 139-140 에틸 아세테이트 이소프로필 에테르
실시예 42A-44A
실시예 9A 에서와 동일한 방법으로, 표 13 에 열거한화합물을 수득한다.
실시예번호 R 융점(℃) 재결정용매
42A C2H5 140-141 에틸 아세테이트- 헥산
43A C3H7 133-135 에틸 아세테이트- 헥산
44A (CH3)2CH 155-156 에틸 아세테이트- 에틸 에테르
실시예 45A-46A
실시예 7A 에서와 동일한 방법으로, 표 14 에 열거한 화합물을 수득한다.
실시예번호 R 융점(℃) 재결정용매
45A C3H7 175-176 에틸 아세테이트- 이소프로필 에테 르
46A (CH3)2CH 153-155 에틸 아세테이트
실시예 47A
실시예 21A 에서 수득한 화합물은 실시예 7A 에서와 같이 처리하여 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 172 내지 174℃ 의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 48A
실시예 16A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 18A 에서 수득한 화합물 및 디에틸아민을 반응시켜 에틸 7-(4-클로로벤조일)-2-디에틸아미노메틸-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 사방정계 결정을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 0.99 (6H, t, J=7.2Hz), 1.40 (3H, d, J=6.2Hz), 1.43 (3H, d, J=6.2Hz), 2.13 (2H, br s), 2.53 (4H, q, J=7.2Hz), 3.49 (2H, br s), 3.89 (3H, s), 3.94 (2H, q, J=7.2Hz), 4.62 (lH, m), 4.72 (lH, br s), 4,96 (lH, br s), 6.78-6.82 (2H, m), 6.94 (lH, d, J=8.4Hz), 7.49 (4H, s)
실시예 49A
실시예 48A 에서 수득한 화합물 (8.9g), 4N KOH (18ml) 및 에탄올 (150ml) 의 혼합물을 환류조건하 5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 물에 붓고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 에틸 아세테이트-헥산 (4:1, v/v) 으로 용출시켜 에틸 2-디에틸아미노메틸-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트(6.5g, 88%) 을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-핵산으로부터 재결정하여 무색의 사방정계 결정을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.91 (3H, t, J=7.OHz), 0.92 (3H, t, 10 J=7.OHz), 0.95 (3H, t, J=7.2Hz), 1.39 (3H, d, J=6.2Hz), 1.42 (3H, d, J=6.2Hz), 1.96-2.06 (4H, q, J=7.OHz), 2.91 (2H, t, J=5.BHz), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.93 (2H, q, J=7.2Hz), 4.10 (2H, s), 4.60 (lH, m), 6.78-6.82 (2H, m), 6.91(lH, d, J=8.6Hz).
실시예 50A
실시예 49A 에서 수득한 화합물을 실시예 7A의 방법에 따라 처리하여 오일 형태의 에틸 2-디에틸아미노메틸-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 0.95 (3H, t, J=7.2Hz), 0.98 (6H, t, J=7.OHz), 1.44 (3H, d, J=6.OHz), 1.49 (3H, d, J=6.OHz), 2.58 (4H, q, J=7.OHz), 3.82 (3H, s), 3.99 (2H, q, J=7.2Hz), 4.00 (2H, s), 4.69 (lH, m), 6.81 (lH, dd, J=5.6 & 0.8Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.07 (lH, d, J=8.6Hz), 8.33 (lH, d, 5 J=5.6Hz), 9.13 (lH, d, J=0.8Hz)
실시예 51A
실시예 50A에서 수득한 화합물 (1.0g) 을 35 ml의 디클로로메탄에 녹인 용액에 티타늄 테트라클로라이드 0.85 ml를 빙냉하면서 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-클로로포름 (1:1 v/v) 용액으로 용출시켜 에틸 2-디에틸아미노메틸-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트0.41 g(44 %)을 수득하고 이를 에틸아세테이트에서 재결정하여 융점 179-181 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 52A
실시예 17A에서와 같은 방법으로, 참조예 5A에서 수득한 화합물 및 1-메틸히단토인을 반응시켜 에틸 7-벤조일-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1-메틸히단토인-3-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트로 재결정하여 융점 185-187 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 53A
실시예 16A에서와 같은 방법으로, 참조예 29A에서 수득한 화합물 및 디에틸아민을 반응시켜 에틸 6-(4-클로로벤조일)-2-디에틸아미노메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 91-92 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 54A
실시예 53A에서 수득한 화합물 1.8 g 및 물 10 ml 및 에탄올 20 ml에 수산화칼륨 0.6 g을 녹인 용액의 혼합물을 환류 조건하에 5시간동안 가열하고 물에 부은 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하여 오일 형태의 에틸 2-디에틸아미노메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 0.95 (6H, t, J=7.2Hz), 2.54 (4H, q, J=7.2Hz), 2.7-3.3 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.92 (2H, q, J=7.2Hz), 3.93 (3H, s), 6.7-7.0 (3H, m)
실시예 55A
실시예 7A에서와 마찬가지로, 실시예 54A에서 수득한 화합물 및 활성화 이산화 망간을 반응시켜 에틸 2-디에틸아미노메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 141-142 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 56A
실시예 17A에서와 마찬가지로, 참조예 30A에서 수득한 화합물 및 1H-1,2,4-트리아졸을 반응시켜 에틸 8-벤질옥시카르보닐-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-클로로포름으로 재결정하여 융점 184-185 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 57A
실시예 56의 컬럼 크로마토그래피로부터 용출된 분획으로부터, 에틸 8-벤질옥시카르보닐-4-(2,3-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-클로로포름으로 재결정하여 융점 184-185 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 58A
실시예 16A 에서와 동일한 방법으로, 참조예 30A에서 수득한 화합물 및 디에틸아민을 반응시켜 에틸 8-벤질옥시카르보닐-2-디에틸아미노메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3,-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 138-139 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 59A
실시예 17A에서와 동일한 방법으로, 실시예 31A에서 수득한 화합물 및 1H-1,2,4-트리아졸을 반응시켜 에틸 6-벤질옥시카르보닐-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 169-170 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 60A
실시예 59A의 컬럼 크로마토그래피로부터 후속으로 용출된 분획으로부터, 에틸 6-벤질옥시카르보닐-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸)티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 181-182 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 61A
실시예 58에서 수득한 화합물 (0.6 g), 라니 니켈 (1.0 g) 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 실온, 1 기압 하에 촉매 수소화 하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 오일 형태의 2-디에틸아미노메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b;5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.90-0.99 (9H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 2.53 (4H, q, J=7.2Hz), 3.27-3.30 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (2H, q, J=7.OHz), 3.93 (3H, s), 6.83-6.86 (3H, m)
실시예 62A
실시예 31A에서와 동일한 방법으로 실시예 56A에서 수득한 화합물로부터 오일 형태의 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 0.89 (3H, t, J=7.OHz), 1.68-1.74 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94 (2H, q, J=7.OHz), 5.54 (2H, d, J=1.8Hz), 6.79-6.89 (3H, m), 7.91 (lH, s), 8.21 (lH, s)
실시예 63A
실시예 31A에서와 동일한 방법으로 실시예 59A에서 수득한 화합물로부터 융점 180-181 ℃ 의 무색분말로서, 오일 형태의 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 0.88 (3H, t, J=7.OHz), 2.91 (2H, t, J=5.3Hz), 3.11 (2H, t, J=5.3Hz), 3.21-3.22 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, q, J=7.OHz), 5.66 (2H, s), 6.77-6.91 (3H, m), 7.93 (lH, s), 8.26 (lH, s).
실시예 64A
실시예 7A에서와 동일한 방법으로, 실시예 61A에서 수득한 화합물 및 활성화이산화 망간을 반응시켜 에틸 2-디에틸아미노메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)티에노[2,3-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이어서 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 156-157 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 65A
실시예 7A에서와 동일한 방법으로, 실시예 62A에서 수득한 화합물 및 활성화 이산화 망간을 반응시켜 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-b']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 180-182 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 66A
실시예 7A에서와 동일한 방법으로, 실시예 63A에서 수득한 화합물 및 활성화 이산화망간을 반응시켜 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:4,5-c']디피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 166-167 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
B. 화학식 (I')의 화합물의 제조
참조예 1B
톨루엔 (30 ml) 에 에틸 3,4-디메톡시벤조에이트 (17.8) g 및 아세토니트릴 (7.0 g)을 녹인 용액을 유성 수소화 나트륨 (6.8 g,60 %)을 톨루엔 (170 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(을) (17ml) 에 녹인 현탁액에 100℃ 에서 적가한다. 적가가 끝나면 혼합물을 100 ℃에서 3 시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 부어 유기층을 분리한다. 물층을 2 N 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 감압하에 용매를 증발시켜 ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논 (14.0 g,80 %)을 수득하고, 이어서 이를 에틸아세테이트로 재결정하여 융점 141-142 ℃의 무색 침상 결정을 수득한다.
참조예 2B
ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논 (10.0 g), 황 (1.7 g), 1-벤질-4-피페리돈 (10.1 g), 모르폴린 (4.7 g) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 환류 조건하에 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 2 N HCl 및 1 N KOH로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름-에틸아세테이트 (20:1, v/v) 용액으로 용출시켜 2-아미노-6-벤질-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (8.4 g,42 %)을 수득하고, 이를 에탄올로 재결정하여 융점 149-150 ℃의 황색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 3B
2-아미노-6-벤질-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 (10.0 g), 1,3-디클로로아세톤 (3,4 g), 진한 황산 (2.6 g) 및 아세트산 (200 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 2 N 수산화나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(1:1, v/v) 용액으로 용출시켜 (3.5g,29%)의7-벤질-3-클로로-2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노-[2,3-b:5,4-c']디피리딘(하기 화학식 참조)을 수득하고, 이어서, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 171-172 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 4B
실시예 2B와 동일한 방법으로, ω-시아노-3,4-디메톡시아세토페논, 1-벤조일-4-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-6-벤조일-3-(3,4-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이를 에탄올로 재결정하여 융점 143-145 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 5B
참조예 4B에서 수득한 화합물 (1.0 g), 1,3-디클로로아세톤 (0.331 g), p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.045 g) 및 벤젠 (15 ml)의 혼합물을 환류 조건하에서 6 시간동안 가열하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(3:2 v/v) 용액으로 용출시켜 7-벤조일-3-클로로-2-클로로메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.484 g,40 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 208-209 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 6B
참조예 1B에서와 동일한 방법으로, 에틸 2,3-디메톡시벤조에이트 및 아세토니트릴을 반응시켜 ω-시아노-2,3-디메톡시아세토페논을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 94-95 ℃의 무색 침상 결정을 수득한다.
참조예 7B
참조예 2B에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-2,3-디메톡시아세토페논, 1-벤질-4-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-6-벤질-3-(2,3-디메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 172-173 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 8B
참조예 5B에서와 동일한 방법으로, 참조예 7B에서 수득한 화합물 및 1,3-디클로로아세톤을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-2-클로로메틸-4-(2,3-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 137-138 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 9B
참조예 1B에서와 동일한 방법으로, 에틸 4-이소프로폭시-3-메톡시벤조에이트 및 아세토니트릴을 반응시켜 ω-시아노-4-이소프로폭시-3-메톡시아세토페논을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 114-115 ℃의 무색 침상 결정을 수득한다.
참조예 10B
참조예 2B에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-4-이소프로폭시-3-메톡시아세토페논, 1-벤조일-4-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-6-벤조일-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트리히드로티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 158-160 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 11B
참조예 5B에서와 동일한 방법으로, 참조예 10B에서 수득한 화합물 및 1,3-디클로로아세톤을 반응시켜 오일 형태의 7-벤조일-3-클로로-2-클로로메틸-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm) : 1.41 (6H, d, J=6.OHz), 2.09-2.35 (2H, m), 3.30-3.81 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.30-4.70 (3H, m), 4.96 (2H, s), 6.78 (lH, d, J=1.8Hz), 6.80 (lH, dd, J=B.O & 151.BHz), 6.97 (lH, d, J=8.OHz), 7.35-7.55 (5H, m)
참조예 12B
참조예 2B에서와 동일한 방법으로, ω-시아노-4-이소프로폭시-3-메톡시아세토페논, 1-벤질-4-피페리돈 및 황을 반응시켜 2-아미노-6-벤질-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 113-114 ℃의 황색 사방정계 결정을 수득한다.
참조예 13B
참조예 5B에서와 동일한 방법으로, 참조예 12B에서 수득한 화합물 및 1,3-디클로로아세토페논을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-2-클로로메틸-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 173-174 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 1B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.5 g), 에틸아민 수용액 (4.8 g,70 %) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 상온에서 3일간 교반한 후, 감압하에서 농축시킨다. 생성물에 물을 붓고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘(하기 화학식 참조) (0.5 g,33 %)를 수득하고, 이를 에탄올로 재결정하여 융점 135-136 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 2B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.5 g), 디에틸아민 (1.1 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물을 10 시간동안 환류 조건하에서 교반한 후, 감압하에서 농축시킨다. 생성물에 물을 붓고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘(하기 화학식 참조) (0.5 g,33 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 150-151 ℃의 무색 침상 결정을 수득한다.
실시예 3B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.0 g), tert-부틸아민 (2.9 g), 탄산칼륨 (0.276 g) 및 아세톤 (30 ml)의 혼합물을 상온에서 2 시간동안 교반하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가한 후, 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 7-벤질-2-(tert-부틸아미노메틸)-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.68 g, 64 %)을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로 재결정하여 융점 134-135 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 4B
실시예 3B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물 및 tert-아밀아민을 반응시켜 2-(tert-아밀아미노메틸)-7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로 재결정하여 융점 128-129 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 5B
실시예 3B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물 및 시클로프로필아민을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-2-(시클로프로필아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로 재결정하여 융점 131-132 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 6B
유성 수소화 나트륨 (0.125 g,60 %)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 2-히드록시피리딘 (0.297 g) 을 녹인 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 15 분간 교반한 후, 여기에 참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 물에 부은 후 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(2:1 v/v)용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.13 g,10 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 165-167 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 7B
실시예 6B의 컬럼 크로마토그래피에서 후속으로 용출된 분획으로부터 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2-디히드로-2-옥소피리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (1.0 g, 75 %)을 무색 분말 형태로 수득한다.
실시예 8B
실시예 2B에서와 동일한 방법으로, 참조예 5B에서 수득한 화합물 및 tert-부틸아민을 반응시켜 융점 204-205 ℃의 7-벤조일-2-(tert-부틸아미노메틸)-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
실시예 9B
실시예 2B에서와 동일한 방법으로, 참조예 11B에서 수득한 화합물 및 tert-부틸아민을 반응시켜 융점 165-166 ℃의 7-벤조일-2-(tert-부틸아미노메틸)-3-클로로-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
실시예 10B
실시예 8B에서 수득한 화합물 (3.0 g), 4 N 수산화칼륨 수용액 (6.8 ml) 및 2-메톡시에탄올 (50 ml) 를 100 ℃에서 10 시간동안 교반하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 2-(tert-부틸아미노메틸)-4-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (1.25g, 51%)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 162-163 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 11B
실시예 9B에서 수득한 화합물을 실시예 10B에서와 동일한 방법으로 처리하여 2-(tert-부틸아미노메틸)-3-클로로-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 157-158 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 12B
실시예 3B에서와 동일한 방법으로, 참조예 8B에서 수득한 화합물 및 피페리딘을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-4-(2,3-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-피페리디노메틸티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에탄올성 염산염으로 처리하여 융점 173-174 ℃, 무색 분말 형태의 염산염을 수득한다.
실시예 13B
실시예 3B에서와 동일한 방법으로, 참조예 8B에서 수득한 화합물 및 모르폴린을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-4-(2,3-디메톡시페닐)-2-모르폴리노메틸-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에탄올성 염산염으로 처리하여 융점 176-177 ℃, 연한 황색 분말 형태의 염산염을 수득한다.
실시예 14B
실시예 2B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물 및 N-아세틸피페라진을 반응시켜 2-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)-7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 183-184 ℃의 무색 침상 결정을 수득한다.
실시예 15B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.0 g), 피롤리딘 (0.284 g) 및 에탄올 (30 ml)를 환류 조건하에서 3시간동안 가열하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하고 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산 (2:1 v/v)용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.65 g, 61 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 157-158 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 16B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (3.0 g), 소듐 디포름아미드 [NaN(CHO)2] (0.856 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(1:1 v/v) 용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-2-(디포르밀아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3b:5,4-c']디피리딘 (1.0 g, 31 %)을 무색 분말 형태로 수득한다.
C28H26N3O4SCl·1/2H2O의 원소 분석 :
분석치 : C, 61.70; H, 4.99; N, 7.71
실측치 : C, 61.94; H, 5.30; N, 7.35
실시예 17B
실시예 16B의 컬럼 크로마토그래피에서 후속으로 용출된 분획으로부터, 무색 분말 형태의 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-포르밀아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.7 g, 23 %)을 수득한다.
C27H26N3O3SCl·1/4H2O의 원소 분석 :
분석치 : C, 63.27; H, 5.21; N, 8.20
실측치 : C, 63.27; H, 5.54; N, 7.85
실시예 18B
실시예 16B에서 수득한화합물 (0.9 g) 및 에탄올성 염산염 (6 ml,5 %) 의 혼합물을 환류 조건하에서 1 시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 2 N NaOH로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-에탄올(5:1 v/v) 용액으로 용출시켜 무색 분말 형태의 2-아미노메틸-7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.59 g, 81 %)을 수득한다.
실시예 19B
실시예 18B에서 수득한 화합물 (0.35 g), 트리에틸아민 (0.096 g) 및 디클로로메탄 (8 ml)의 혼합물에 벤젠설포닐 클로라이드 (0.156 g)을 빙냉하면서 첨가하고 생성 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(1:1 v/v) 용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐설포닐아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.25 g,55 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 153-154 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 20B
실시예 18B에서 수득된 화합물 (1.0 g), (1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (0.325 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) (20 ml)의 빙냉 혼합물에 N-히드록시베노트리아졸(HOBt) (0.427 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) (0.535 g)의 혼합물을 첨가하고, 생성 혼합물을 상온에서 8 시간 동안 교반한 후 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-메탄올(20:1, v/v) 용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일아세틸아미노메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.55 g,50 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 101-102 ℃의 무색 분말을 수득한다.
실시예 21B
실시예 18B에서 수득한 화합물 (0.3 g), 무수 아세트산 (0.124 g) 및 피리딘 (2.5 ml)의 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하고, 이를 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 오일 형태의 2-아세틸아미노메틸-7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에탄올성 염산염으로 처리하여 염산염을 수득하고 이를 디클로로메탄-에틸에테르로 재결정하여 융점 172-174 ℃의 연한 황색 분발을 수득한다.
실시예 22B
실시예 18B에서 수득한 화합물 (0.29 g) 을 4 ml의 피리딘에 녹인 용액에 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.18 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(니코티노일아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.2g, 51%)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 124-125 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 23B
2-피롤리돈 (0.839 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)에 녹인 용액에 유성 수소화 나트륨 (0.349 g,60 %)을 첨가하고 실온에서 20 분간 교반한다. 이후, 여기에 참조예 11B에서 수득한 화합물 (4.0 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 물에 붓고 침전된 고체를 여과한다. 수득된 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(4:3 v/v) 용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.72 g, 17 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 140-141 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 24B
실시예 23B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물 및 2-피페리돈을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피페리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에탄올-이소프로필 에테르로 재결정하여 융점 113-114 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 25B
실시예 23B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물 및 ε-카프로락탐을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소헥사메틸렌이미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 113-114 ℃의 연한 황색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 26B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (2.5 g), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.414 g), 탄산칼륨 (0.691 g) 및 아세톤 (50 ml)의 혼합물을 환류 조건에서 10 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (1.93 g,73 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 165-166 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 27B
실시예 26B의 컬럼 크로마토그래피로부터 후속으로 용출된 분획으로부터 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(1,2,4-트리아졸-4-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 0.22 g(8 %)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 176-177 ℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 28B
2-피롤리돈 (0.204 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 녹인 용액에 유성 수소화나트륨 (0.088 g,60 %)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한다. 이후, 여기에 참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.0 g)을 첨가하고, 90 ℃에서 20 분간 교반하고 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층은 물로 세정하고, MgSO4로 건조시킨후 감압하 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트로 용출하여 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c'] 디피리딘 (0.21g, 19%) 를 수득하고, 이어서 이를 융점 139 내지 140℃ 의 무색 사방정계 결정으로 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨다.
실시예 29B
실시예 23B에서 수득한 화합물 (3.8 g) 을 디클로로메탄 (75 ml)에 녹인 용액에 티타늄 테트라클로라이드 (6.3 g)을 디클로로메탄 (10 ml)에 녹인 용액을 빙냉하에 적가하고, 이 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고 녹지 않은 것을 여과한 후, 유기층을 물로 씻고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트-헥산(7:3, v/v) 용액으로 용출시켜 7-벤질-3-클로로-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.89 g, 25 %)을 수득하고, 이를 재결정하여 융점 190-191 ℃의 무색 사방정계결정을 수득한다.
실시예 30B
실시예 28B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3에서 수득한 화합물과 4-히드록시-2-옥소피롤리딘을 반응시켜 무정형 고체로서 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 1.90-2.15 (2H, m), 2.40-2.68 (3H, m), 2.82 (lH, dd, J=17.6 & 5.4Hz), 3.50 (lH, dd, J=10.6 & 4.OHz), 3.66 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.45-4.65 (2H, s), 5.15 (lH, d, J=16.6 & 3.6 Hz), 6.68-6.85(2H, m), 6.95(lH, dd, J=7.8 & 2.OHz), 7.20-7.48 (5H, m)
실시예 31B
실시예 28B에서와 동일한 방법에 따라, 참조예 3B에서 수득한 화합물과 5-메틸-2-옥소피롤리딘을 반응시켜 무정형 고체로서 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 1.22 (3H, d, J=6.2Hz), 1.94-2.08 (2H, m), 2.20-2.63 (6H, m), 3.65 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.78-4.05 (7H, m), 4.42 (lH, d, J=16.8Hz), 5.24 (lH, d, J=16.8Hz), 6.73 (lH, d, J=1.8Hz), 6.77 (lH, dd, J=8.0 & 1.8Hz), 6.94 (lH, d, J=8.OHz), 7.20-7.42 (5H, m)
실시예 32B
실시예 28B와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물과 3-옥소-1-페닐피라졸린을 반응시켜 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1-페닐-2-피라졸린-3-일옥시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 융점 157-158℃의 무색 사방정계 결정을 수득한다.
실시예 33B
실시예 32B의 컬럼 크로마토그래피에서 후속으로 용출된 분획으로부터 무정형 고체로서 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-옥소-1-페닐피라졸리딘-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 1.90-2.10 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=5.8Hz), 2.71 (2H, t, j=7.6Hz), 3.66 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=7.6Hz), 4.98 (2H, s), 6.68 (lH, d, J=1.8Hz), 6.75 (lH, dd, J=8.3 & 1.8Hz), 6.93 (lH, d, J=8.2Hz), 6.98-7.15 (3H, m), 7.25-7.50 (5H, m)
실시예 34B
실시예 28B에서와 동일한 방법으로, 참조예 3B에서 수득한 화합물과 3-메틸-5-옥소-2-피라졸린을 반응시켜 무정형 고체로서 7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-메틸-5-옥소-2-피라졸린-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘을 수득한다.
NMR (CDCl3중 σppm): 1.82-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.50-2.63 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.30-5.62 (3H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.94 (lH, d, J=7.88Hz), 7.20-7.43 (5H, m)
실시예 35B
참조예 3B에서 수득한 화합물 (1.0 g), 숙신이미드 (0.238 g), 탄산칼륨 (0.276 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 한시간 동안 교반하고, 물에 부은 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 SiO2상에서 에틸아세테이트-헥산(1:1, v/v)으로 용출시키고 크로마토그래피로 정제하여 7-벤질-3-클로로-2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.65 g,58 %)을 수득한다. 이를 에탄올-헥산으로 재결정하여 융점 128-130 ℃의 연한 황색 각주를 수득한다.
실시예 36B
실시예 28B에서 수득한 화합물 (3.0 g), 탄소상 팔라듐 (5.0 g,5 %), 니트로벤젠 (1.3 g) 및 크실렌 (100 ml)의 혼합물을 환류 조건에서 4 시간동안 교반하고, 녹지 않는 고체를 여과하여 걸러낸다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 SiO2상에서 에틸아세테이트로 용출하고 크로마토그래피로 정제하여 결정 형태의 3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘 (0.25 g,10 %)을 수득한다. 이를 에틸아세테이트-헥산으로 정제하여 융점 228-230 ℃의 무색 각주를 수득한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 탁월한 항염증 활성을 갖는 신규의 티에노피리딘 유도체를 제공하며, 상기 티에노피리딘 유도체는 항염제로서, 특히 관절염을 치료하기 위한 약으로서, 구체적으로 만성 류마토이드 관절염을 치료하기 위한 약으로서 유용하다. 신규의 티에노피리딘 유도체는 또한 탁월한 골흡수 억제 활성을 보이며, 골 파괴나 골다공증을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 또한, 신규의 티에노피리딘 유도체는 면역에 관계된 질병을 예방하거나 치료하는데 유용하다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 (A) 로 나타낸 화합물 또는 이의 염 :
    [화학식 A]
    [식중, W 는 C-G 또는 C-G' (G는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; G' 는 할로겐원자를 나타낸다)를 나타내고; X 는 산소원자, 산화될 수 있는 황원자 또는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 5 이다) 를 나타내며; R 은 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; 고리 B 는 임의로 치환된 질소함유 5 내지 7 원고리를 나타내며;L 은 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내고, 단, W 가 C-G 인 경우, L 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; n 은 0 또는 1 을 나타내고; 고리 A 는 치환체를 갖을 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 이의 염 :
    [화학식 I]
    [식중, Y 는 C-G (G 는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다)를 나타내고; M 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; 기타 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  3. 제 2 항에 있어서, R 은 -(R1)(R2) 로 나타낸 임의로 치환된 아미노기이고; R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 질소함유 5 내지 7 원고리를 형성할 수 있는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기는 임의로 치환된 C1-6알킬기인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기는 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5-원 헤테로시클릭기인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R 은 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 방향족 축합 헤테로시클릭기 또는 비방향족 헤테로시클릭기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R 은 (i) 1 개의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1 또는 2 개의 질소원자 및 1 개의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 (iv) 2 개 이하의 질소원자를 함유하는 6-원고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황원자를 함유하는 5-원고리와 축합시의 상기 3 개의 헤테로시클릭기중 하나인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, 고리 B 는 1 개의 질소원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, 고리 A 는 비치환되거나 또는 할로겐원자, 니트로기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 티올기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 아실기, 에스테르화될 수 있는 카르복실기 또는 임의로 치환된 방향족 고리기로 치환되는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 고리 A 에 대한 치환체는 C1-6알콕시기 또는 히드록시기인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 고리 A 는 2 개의 알콕시기롤 치환되는 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, X 는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 3 을 나타낸다) 인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, q 는 0 인 화합물.
  14. 제 2 항에 있어서, G 는 C1-6알콕시카르보닐기인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, G 는 에톡시카르보닐기인 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서, n 은 1 이고; M 은 수소원자, 벤조일, 4-클로로벤조일, 아세틸, 페닐카르바모일, 에톡시카르바모일, 페닐술포닐 또는 벤질옥시카르보닐이며; -X-R- 은 N,N-디에틸아미노, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필 또는 1-메틸이미다졸-4-일티오인 화합물.
  17. 제 2 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 이의 염:
    에틸 7-벤조일-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 7-(4-클로로벤조일)-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐카르바모일-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 7-아세틸-2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트,
    에틸 7-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)부틸]티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트, 또는
    에틸 4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-(N,N-디에틸아미노메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘-3-카르복실레이트
  18. 다음의 반응들로 이루어진 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염의 제조방법 :
    [화학식 I]
    [식중, 기호는 제 2 항의 정의와 같다]
    (a) 염기의 존재하 하기 화학식 (II-1) 의 화합물과 하기 화학식 (III) 의 반응 :
    [화학식 II-1]
    [화학식 III]
    R-X1H
    [식중, M1은 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 술포닐기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기이고; Q 는 이탈기이며, Y1은 C-G1이고; G1은 에스테르화 카르복실기이며; X1은 산소원자 또는 황원자이고; 고리 A 및 R 는 전술한 바와 같다]; 또는
    (b) 염기의 존재하 하기 화학식 (II-2) 의 화합물과 하기 화학식 (IV) 의 화합물의 반응 :
    [화학식 II-2]
    [식중, p 는 1 내지 6 이고; 기타 기호는 전술한 바와 같다]
    [화학식 IV]
    [식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다]; 또는
    (c) 산의 존재하 하기 화학식 (I-3) 의 화합물의 가수분해반응 :
    [화학식 I-3]
    [식중, M2는 임의로 치환된 아실기 또는 임의로 치환된 알콕시카르보닐기이고; 기타 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (d) 하기 화학식 (I-4) 의 화합물의 산화반응 :
    [화학식 I-4]
    [식중, 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (e) 염기의 존재하 화학식 (I-4) 의 화합물과 하기 화학식 (V) 의 화합물의 반응 :
    [화학식 V]
    R5SO2Cl
    [식중, R5는 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이다]; 또는
    (f) 화학식 (I-4) 의 화합물과 하기 화학식 (VI) 의 화합물의 반응 :
    [화학식 VI]
    R5NCX1
    [식중 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (g) 화학식 (I-4) 의 화합물과 하기 화학식 (VII) 의 화합물의 반응 :
    [화학식 VII]
    R5-COOH
    [R5는 전술한 바와 같다]; 또는
    (h) 하기 화학식 (VIII) 의 화합물, 하기 화학식 (IX) 의 화합물 및 황을 반응시켜 하기 화학식 (X) 의 화합물을 수득한후, 뒷이은 화학식 (X) 의 화합물과 화학식 (IX) 의 화합물의 반응:
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    [식중, 기호는 전술한 바와 같다]
    [화학식 X]
    [화학식 XI]
    QCH2COCH2-G1
    [식중, 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (i) 하기 화학식 (XII) 의 화합물과 화학식 (IX) 의 화합물을 반응시킨후, 생성된 하기 화학식 (XIII) 또는 (XIV) 의 화합물과 상기 화학식 (XI) 의 화합물의 반응:
    [화학식 XII]
    [식중, r 및 k 는 동일하거나 상이하고, 각각은 1, 2 또는 3 을 나타낸다]
    [화학식 XIII]
    [화학식 XIV]
    [식중, 기호는 전술한 바와 같다]
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (I') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
    [화학식 I']
    [식중, G' 할로겐원자를 나타내고; M' 은 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; 기타 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  20. 제 19 항에 있어서, R 은 -N(R1)(R2) 로 나타낸 임의로 치환된 아미노기이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소잔기, 아실기, 술포닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 질소함유 5 내지 7 원고리를 형성할 수 있는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소 잔기는 임의로 치환된 C1-6알킬기인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, R1또는 R2로 나타낸 임의로 치환된 헤테로시클릭기는 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5-원 헤테로시클릭기인 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서, R 은 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 방향족 축합 헤테로시클릭기 또는 비방향족 헤테로시클릭기인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R 은 (i) 1 개의 황원자, 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1 또는 2 개의 질소원자 및 1 개의 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 (iv) 2 개 이하의 질소원자를 함유하는 6-원고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황원자를 함유하는 5-원고리와 축합시의 상기 3 개의 헤테로시클릭기중 하나인 화합물.
  25. 제 19 항에 있어서, 고리 B 는 1 개의 질소원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  26. 제 19 항에 있어서, 고리 A 는 비치환되거나 또는 할로겐원자, 니트로기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 티올기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 아실기, 에스테르화될 수 있는 카르복실기 또는 임의로 치환된 방향족 고리기로 치환되는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 고리 A 에 대한 치환체는 C1-6알콕시기 또는 히드록시기인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, 고리 A 는 2 개의 메톡시기를 갖는 화합물.
  29. 제 19 항에 있어서, X 는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 3 을 나타낸다) 인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, q 는 0 인 화합물.
  31. 제 19 항에 있어서, G' 는 염소원자인 화합물.
  32. 제 19 항에 있어서, n 은 1 이고; M 은 수소원자 또는 벤조일이며; -X-R- 은 2-옥소-1-피롤리디닐메틸, 2-옥소-1-피페리디닐메틸, 2-옥소헥사메틸렌이미노메틸, N,N-디에틸아미노, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1-메틸이미다졸-2-일인 화합물.
  33. 제 19 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 이의 염:
    7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피페리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘,
    7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소헥사메틸렌이미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘,
    7-벤질-3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘,
    7-벤질-3-클로로-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘.
  34. 제 19 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 이의 염:
    7-벤질-3-클로로-2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘.
  35. 제 19 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 이의 염:
    3-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일메틸)티에노[2,3-b:5,4-c']디피리딘.
  36. 다음의 반응들로 이루어진 하기 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염의 제조방법 :
    [화학식 I']
    [식중, 기호는 제 19 항의 정의와 같다]
    (a) 염기의 존재하 하기 화학식 (II'-1) 의 화합물과 하기 화학식 (III') 의화합물의 반응 :
    [화학식 II'-1]
    [화학식 III']
    R-X1H
    [식중, M1'은 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기 또는 임의로 치환된 티오카르바모일기이고; Q 는 이탈기이며 ; X1은 산소원자 또는 황원자이고; G' 및 고리 A 및 R 는 전술한 바와 같다]; 또는
    (b) 염기의 존재하 하기 화학식 (II'-2) 의 화합물과 하기 화학식 (IV') 의 화합물의 반응 :
    [화학식 II'-2]
    [식중, p 는 1 내지 6 이고; 기타 기호는 전술한 바와 같다]
    [화학식 IV']
    [식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다]; 또는
    (c) 산의 존재하 하기 화학식 (I'-3) 의 화합물의 가수분해반응 :
    [화학식 I'-3]
    [식중, M2'는 임의로 치환된 아실기이고; 기타 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (d) 하기 화학식 (I'-4) 의 화합물의 산화반응 :
    [화학식 I'-4]
    [식중, 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (e) 염기의 존재하 화학식 (I'-4) 의 화합물과 하기 화학식 (V') 의 화합물의 반응 :
    [화학식 V']
    R5SO2Cl
    [식중, R5는 임의로 치환된 탄화수소잔기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이다]; 또는
    (f) 화학식 (I'-4) 의 화합물과 하기 화학식 (VI') 의 화합물의 반응 :
    [화학식 VI']
    R5NCX1
    [식중 기호는 전술한 바와 같다]; 또는
    (g) 화학식 (I'-4) 의 화합물과 하기 화학식 (VII') 의 화합물의 반응 :
    [화학식 VII']
    R5'-Q
    [R5'는 임의로 치환된 탄화수소잔기이고 Q 는 전술한 바와 같다]; 또는
    (h) 화학식 (I'-4)의 화합물과 하기 화학식 (VIII') 의 화합물의 반응:
    [화학식 VIII']
    R5-COOH
    [식중, R5는 전술한 바와 같다]; 또는
    (i) 하기 화학식 (IX') 의 화합물, 하기 화학식 (X') 의 화합물 및 황을 반응시켜 하기 화학식 (XI') 의 화합물을 수득한후, 뒤이은 생성된 하기 화학식 (XI')의 화합물과 하기 화학식 (XII') 의 화합물의 반응:
    [화학식 IX']
    [화학식 X']
    [화학식 XI']
    [화학식 XII']
    QCH2COCH2-G'
    [식중, 기호는 전술한 바와 같다]
  37. 하기 화학식 (A) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물 :
    [화학식 A]
    [식중, W 는 C-G 또는 C-G' (G는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타내고; G' 는 할로겐원자를 나타낸다)를 나타내고; X 는 산소원자, 산화될 수 있는 황원자 또는 -(CH2)q- (q 는 정수 0 내지 5 이다) 를 나타내며; R 은 임의로 치환된 아미노기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; 고리 B 는 임의로 치환된 질소함유 5 내지 7 원고리를 나타내며;L 은 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내고, 단, W 가 C-G 인 경우, L 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; n 은 0 또는 1 를 나타내고; 고리 A 는 치환체를 갖을 수 있다].
  38. 제 37 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I) 으로 나타낸 화합물인 약제학적 조성물 :
    [화학식 I]
    [식중, Y 는 C-G (G 는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타낸다)를 나타내고; M 은 수소원자, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; 기타 기호는 제 37 항에 정의된 바와 같다].
  39. 제 37 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I') 로 나타낸 화합물인 약제학적 조성물 :
    [화학식 I']
    [식중, G' 는 할로겐원자를 나타내고; M' 은 수소원자, 임의로 치환된 탄화수소 잔기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기 또는 임의로 치환된 술포닐기를 나타내며; 기타 기호는 제 37 항에 정의된 바와 같다].
  40. 제 37 항에 있어서, 염증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  41. 제 37 항에 있어서, 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  42. 제 37 항에 있어서, 류마티즘 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  43. 제 37 항에 있어서, 만성 류마토이드 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  44. 제 37 항에 있어서, 골흡수억제활성 (bone resorption inhibitory activity) 을 갖는 약제학적 조성물.
  45. 제 37 항에 있어서, 골다공증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  46. 제 37 항에 있어서, 임뮤노사이토킨 (immunocytokines) 생성 억제용 약제학적 조성물.
  47. 제 37 항에 있어서, 자가면역 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  48. 제 37 항에 있어서, 기관이식후 거부반응 방지용 약제학적 조성물.
  49. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 염증질환의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 염증질환의 예방 또는 치료방법.
  50. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 관절염의 예방 또는 치료방법.
  51. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 류마티즘의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 류마티즘의 예방 또는 치료방법.
  52. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 만성 류마토이드 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 만성 류마토이드 관절염의 예방 또는 치료방법.
  53. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 골흡수억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 골흡수억제법.
  54. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 골다공증의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 골다공증의 예방 또는 치료방법.
  55. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 사이토킨의 생성억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 사이토킨의 생성억제법.
  56. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 자가면역질환의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 자가면역질환의 예방 또는 치료방법.
  57. 제 37 항의 약제학적 조성물의 유효량을 기관이식후 거부반응 방지가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 특징으로하는 포유류에서의 기관이식후 거부반응 방지법.
  58. 포유류에서의 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  59. 포유류에서의 관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  60. 포유류에서의 류마티즘의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  61. 포유류에서의 만성 류마토이드 관절염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  62. 포유류에서의 골흡수억제용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  63. 포유류에서의 골다공증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  64. 포유류에서의 사이토킨의 생성 억제용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  65. 포유류에서의 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
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