BR112018007664B1

BR112018007664B1 - Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer

Info

Publication number: BR112018007664B1
Application number: BR112018007664-3A
Authority: BR
Inventors: Wanjun Zheng; Xiaojie Zhu; Hong Du; Maarten Postema; Yimin Jiang; Jing Li; Robert Yu; Hyeong-Wook Choi; Jaemoon Lee; Frank Fang; Daniel Custar
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd
Priority date: 2015-10-16
Filing date: 2016-10-14
Publication date: 2023-12-19
Also published as: US10316040B2; US20190315754A1; WO2017066633A1; MX2018004664A; AU2016338679A1; JP7090770B2; CN108473497A; US10941148B2; US11434246B2; CA3002144C; BR112018007664A2; CN108473497B; US20180305362A1; US20210347779A1; EP3362454B1; CA3002144A1; EP3362454A1; AU2016338679B2; KR20180083863A; JP6860559B2

Abstract

antagonistas de ep4. fornecemos compostos dados pela fórmula i, que é mostrado na fig. 3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, assim como formulações destes e métodos de uso daqueles compostos e formulações para o tratamento de câncer.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No 62/242.734, depositado em 16 de outubro de 2015 e ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No 62/242.748, depositado em 16 de outubro de 2015. Esses pedidos são incorporados aqui por referência.

FUNDAMENTOS

[002] A prostaglandina E2 (PGE2) é um mediator principal da inflamação. Intensamente, a PGE2 favorece uma resposta imune pró-inflamatória; mas, os níveis sustentados no microambiente tumoral promovem a acumulação e realçam a atividade de múltiplas células imunossupressoras, incluindo macrófagos associados a tumores (TAM), células Treg e células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), e consequentemente promovem escape imunológico tumoral (Kaidi A, et al. Direct transcriptional up-regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia-inducible factor (HIF)-1 promotes colorectal tumor cell survival and enhances HIF-1 transcriptional activity during hypoxia. Cancer Res, 2006, 66:6683-6691; Nakanishi Y et al. COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in APCmin/+ mouse polyps. Carcinogenesis, 2011, 32:1333-1339; Mahic M et al. FOXP3+CD4+CD25+ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol, 2011, 177:246-254; Adams JL et al. Big opportunities for small molecules in immune- oncology. Nat Rev Drug Disc, 2015, dol:10.1038/nrd4596).

[003] A sinalização de PGE2 é mediada por um conjunto de quatro receptores EP (EP1, EP2, EP3 e EP4), que são acoplados a diferentes vias de transdução de sinal em diferentes linhagens celulares. Evidências acumuativas demonstraram que níveis de cAMP elevados através de EP4 são o sinal primário que levam à imunossupressão em células imunes (Yokoyama U et al. The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. Pharmacol Rev, 2013, 65:1010-1052). Nocaute de EP4 em camundongos mostrou tumorigênese atrasada em comparação com animais do tipo selvagem nos fundamentos da mutação APCmin, indicando uma atividade promotora de tumor de sinalização PGE2-EP4 em células imunes do hospedeiro (Mutoh M et al. Involvment of prostaglandin E receptor subtype EP(4) in colon carcinogenesis. Cancer Res, 2002, 62:28-32). Consistentimente, os antagonistas seletivos do receptor EP4 têm mostrado retardar a progressão tumoral em vários modelos pré-clínicos de tumores sem afetar a proliferação de células cancerígenas in vitro (Yang et al. Host and direct anti-tumor effects of profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism. Cancer Res, 2006, 66:9665-9672; Mao Y et al. Inhibition of tumor-derived prostaglandin e2-blocks the induction of mielóide-derived suppressor cells and recovers natural killer cell activity. Clin Cancer Res, 2014, 20:4096-4106).

[004] Estes resultados sugerem que a supressão da sinalização PGE2/EP4 pode ter valor terapêutico no câncer e outras doenças cronicamente inflamatórias tais como esclerose múltipla e artrite reumatoide. Consequentemente, existe uma necessidade de novos compostos capazes de suprimir a sinalização de PGE2/EP4.

BREVE SUMÁRIO

[005] São descritos aqui novos antagonistas de EP4. Os antagonistas de EP4 descritos aqui podem ser aplicáveis para o desenvolvimento adicional para tratar doenças relacionadas com a sinalização de EP4 incluindo câncer ou doenças cronicamente inflamatórias tais como esclerose múltipla e artrite reumatoide.

[006] Por via de exemplo e sem ser limitante, os compostos descritos aqui podem ser usados para imunoterapia para o câncer que alveja células imunossupressoras hospedeiras no microambiente tumoral que podem ser de linhagem mielóide ou linfóide. Em uma modalidade, os compostos descritos aqui podem ser usados para tratar pacientes com uma variedade de tipos de tumores, incluindo aqueles que abrigam altos níveis de mielóide infiltrada. Tais níveis de mielóide infiltrada podem ser identificados, por exemplo, com base no Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) e outras fontes. Tais tipos de tumor também podem ser identificados com base em proteína ou análise de expressão genética (por exemplo, mRNA).

[007] Tipos de tumor podem incluir, mas não estão limitados a adenocarcinoma pancreático, carcinoma de células claras renais, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer colorretal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de ovário epitelial seroso, câncer cervical, câncer de bexiga de células transicionais e câncer da mama triplo-negativo (TNBC). Uma modalidade inclui um composto dado pela fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH = CH2, -CH2OH ou fenila; R2 é -H, -CH2OH ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, -F ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN,em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila, n é 0-1; m é 1-2; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OH, -OCF3, -N(CH3)2, - CF2CH2OH,, ou a ligação que conecta R8 e anel A é uma ligação dupla e R8 é CH2; R9 é -H, -Cl ou -CF3; R10 é -H, -CH3, -CH2F, -CH2OH ou -CH2OCH2-fenila; X1 e X2 são ambos C, ou um é C e o outro é N; representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e anel A é fenila ou cicloexila.

[008] Uma modalidade inclui um composto dado pela fórmula (II): ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que R1 é -CH3, -CF3, -CH2CH3 ou fenila; R2 é -H ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, -F ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila ou m é 1-2; n é 0-1; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3 ou -OCF3; R9 é -H, -Cl ou -CF3; e X1 e X2 são ambos C, ou um é C e o outro é N.

[009] Em algumas modalidades, R1 é -CF3. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, R2 é metila e R3 é -H. Em ainda outras modalidades, X1 e X2 são ambos C. Em algumas modalidades, R4 é -H. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, R7 é -H. Em algumas modalidades, R9 é -H. Em outras modalidades, R8 é -CF3. Em algumas modalidades, R5 é -C(O)OH. Em ainda outras modalidades, R4 é -F. Em outras modalidades, R8 é -Cl. Em algumas modalidades,representa uma ligação simples. Em outras modalidades, R10 é -H. Em ainda outras modalidades, anel A é fenila. Em outras modalidades, X1 e X2 são ambos Carbono.

[010] Em algumas modalidades, R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, - C(O)NHCN, . Em algumas modalidades, m é 2, e em que R8 e R9, se presentes, estão em uma posição meta ou uma posição para. Em uma modalidade, o composto é ácido (S)-4-(1-(1-(3-cloro-5- (trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoico. Em uma outra modalidade, o composto é ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoico.

[011] Modalidades podem fornecer uma composição farmacêutica compreendendo um composto como relatado acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Modalidades podem fornecer um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente uma composição farmacêutica relatada aqui. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, carcinoma hepatocelular, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de bexiga ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama triplo-negativo.

[012] Modalidades podem fornecer uso de um composto relatado aqui para a fabricação de um medicamento para tratar câncer. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, carcinoma hepatocelular, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de bexiga ou câncer de mama.

[013] Certas modalidades podem fornecer um composto selecionado a partir do seguinte grupo: ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3,4-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(2-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(2-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila; ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético; ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético; ácido 4-(1-(6-metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido 4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido 4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4-((1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)metil)benzoico; ácido (R)-4-(1-(6-metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido 4-((S)-1-(6-metil-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-N-(1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-5-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)picolínico; ácido (S)-6-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)nicotínico; ácido (S)-4-(1-(4-(4-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(4-(3-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(4-(2-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-N-(1-(4-(cianocarbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-(((3,4-difluorofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-((fenilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-(furan-3-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-ciclopropilfenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(3-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-4-(1-(6-etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(2-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(metiltio)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(fluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4,4’-((1S,1’S)-((1,1’-(1,3-fenilenobis(metileno))bis(6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanodi-il))bis(etano-1,1-di- il))dibenzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-benzil-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-N-(1-(4-(((4-nitrofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-4-(1-(1-(4-aminobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-N-(1-(4-(((4-aminofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-4-(1-(1-(3-((2-fluoroetóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(2-fluoroetóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; 7-(((S)-1-(4-carboxifenil)etil)carbamoil)-1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol 1-óxido; ácido (S)-4-(1-(1-(3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-((4-(fluorometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-((4-metilenociclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(fluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(3-metil-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4-((S)-1-((S)-3-(fluorometil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-hidroxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (R)-4-(2-hidróxi-1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-N-(1-(4-((1-cianociclopropil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido 4-((S)-1-((S)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4-((S)-1-((S)-3-((benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(difluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(hidroximetil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; e (S)-4-(1-(1-(2-fluorobenzoil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[014] A FIG. 1A e FIG. 1B mostram a inibição do Composto 1 na ligação de radioligante a EP4. A inibição dose-dependente na ligação de PGE2 rotulado com 3H para fração de membrana celular que expressa EP4 para ser humano (Fig. 1A) e camundongo (Fig. 1B). Valores de Ki são indicados.

[015] A FIG. 2A e FIG. 2B respectivamente mostram efeito antitumor do Composto 1 em tumores singênicos 4T1 de camundongo, e o efeito no peso corpóreo do animal. A Fig. 2A mostra curvas de crescimento tumoral. Os dados representam a média ± SEM. Observou-se inibição estatisticamente significante do crescimento tumoral após o tratamento com 25 e 150 mg/kg do Composto 1 no dia 27 após a injeção de células tumorais. A FIG. 2B mostra curvas de peso corpóreo do animal. NS, não significante; **, p < 0,01; ****, p < 0,0001, one-way ANOVA.

[016] A FIG. 3 mostra a fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[017] São descritos aqui novos antagonistas de EP4. Estes compostos podem ser usados no tratamento de câncer.

[018] Uma modalidade inclui um composto dado pela fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH = CH2, -CH2OH ou fenila; R2 é -H, -CH2OH ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, -F ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila, m é 1-2; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OH, -OCF3, -N(CH3)2, - CF2CH2OH ou , ou a ligação que conecta R8 e anel A é uma ligação dupla e R8 é CH2; R9 é -H, -Cl ou -CF3; R10 é -H, -CH3, -CH2F, -CH2OH ou -CH2OCH2-fenila; X1 e X2 são ambos C, ou um é C e o outro é N; representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e anel A é fenila ou cicloexila.

[019] Em uma outra modalidade é fornecido um composto tendo a estrutura mostrada na Fórmula II: ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Em modalidades típicas, R1 é - CH3, -CF3, -CH2CH3 ou fenila; R2 é -H ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, -F ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Em modalidades típicas, R1 é - CH3, -CF3, -CH2CH3 ou fenila; R2 é -H ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, -F ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila ou m é 1-2; n é 0-1; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3 ou -OCF3; R9 é -H, -Cl ou -CF3; e X1 e X2 são ambos C, ou um é C e o outro é N.

[020] Modalidades incluem um composto tendo a estrutura mostrada na Fórmula V: ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Em modalidades típicas, R1 é - CF3, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, ciano, arila, arilóxi, amino, alquilamino C1-C6, carbonila ou fenila; R2 e R3 são independentemente selecionados de -H, -CH3 ou - CH3-zFz, onde z é 1 a 3; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila ou ciclobutila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, halogênio, -CF3 alquila C1- C3 opcionalmente substituída com um ou mais -F, ou alcóxi C1-C3; R5 é -C(O)OH, - C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila ou m é 1-3; n é 0-5; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0; R8 e R9 são independentemente selecionados de -H, -CF3, halogênio, amino, OCH3, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alquila C1C6 opcionalmente substituída com pelo menos um flúor e com pelo menos um carbono da alquila C1-C6 opcionalmente substituída por O ou N; e X1, X2, X3, X4 e X5 são C ou N, onde zero, um ou dois de X1, X2, X3, X4, e X5 são simultaneamente N; em que X6, X7, X8, X9, e X10 são C ou N, onde zero, um ou dois de X6, X7, X8, X9, e X10 são simultaneamente N; em que R10 é alquila C1-C3 opcionalmente substituída com um ou mais flúor, e em que p é 0-3.

[021] Como usado aqui, “alquila”, “alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6” ou “alquila C1-C6” é intencionado a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta (linear)C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 e grupos hidrocarboneto alifático saturado ramificado C3, C4, C5 ou C6. Por exemplo, alquila C1-C6 é intencionada a incluir grupos alquila C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alquila incluem, porções tendo de um a seis átomos de carbono, tais como, mas não limitado a metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, s-butila, t-butila, n-pentila, s-pentila ou n-hexila.

[022] Em certas modalidades, uma alquila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada), e em uma outra modalidade, uma alquila de cadeia reta ou ramificada tem quatro ou menos átomos de carbono.

[023] Como usado aqui, o termo “cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarboneto não aromático saturado ou insaturado tendo 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, C3-C7). Exemplos de cicloalquila incluem, mas não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo- hexenila e ciclo-heptenila.

[024] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um monocíclico de 3 a 8 membros não aromático saturado ou insaturado, bicíclico fundido de 7 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos (tais como O, N ou S), a menos que especificado de outro modo. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, tetra-hidrofuranila, isoindolinila, indolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, triazolidinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, di-hidropiranila, piranila, morfolinila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila e semelhantes.

[025] Exemplos adicionais de grupos heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofuranila, furanila, furazanila,imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazol-5-(4H)-ona, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5- tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.

[026] O termo “alquila opcionalmente substituída” refere-se à alquila não substituída ou alquila tendo substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonila, fosfinila, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonila, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[027] Uma porção “arilalquila” ou “aralquila” é uma alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetil(benzila)). Uma porção “alquilarila” é uma arila substituída com uma alquila (por exemplo, metilfenila).

[028] “Alquenila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possíveis de substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo “alquenila” inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila), e grupos alquenila ramificada. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua estrutura (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquenila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo “C3-C6” inclui grupos alquenila contendo três a seis átomos de carbono.

[029] O termo “alquenila opcionalmente substituída” refere-se à alquenila não substituída ou alquenila tendo substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da estrutura de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonila, fosfinila, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonila, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[030] “Alquinila” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possíveis de substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila), e grupos alquinila ramificada. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua estrutura (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquinila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo “C3-C6” inclui grupos alquinila contendo três a seis átomos de carbono.

[031] O termo “alquinila opcionalmente substituída” refere-se a alquinila não substituída ou alquinila tendo substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da estrutura de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonila, fosfinila, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonila, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.

[032] Outras porções opcionalmente substituídas (tais como cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída) incluem ambas as porções não substituídas e as porções tendo um ou mais dos substituintes designados. Por exemplo, heterocicloalquila substituída inclui aquelas substituídas com um ou mais grupos alquila, tais como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila e 2,2,6,6- tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridinila.

[033] “Arila” inclui grupos com aromaticidade, incluindo “conjugado”, ou sistemas multicíclicos com pelo menos um anel aromático e não contêm qualquer heteroátomo na estrutura do anel. Exemplos incluem fenila, benzila, 1,2,3,4-tetra- hidronaftalenila, etc.

[034] Grupos “heteroarila” são grupos arila, como definidos acima, exceto tendo de um a quatro heteroátomos na estrutura do anel, e também podem ser referidos como “heterociclos arila” ou “heteroaromáticos”. Como usado aqui, o termo “heteroarila” é intencionado a incluir um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros estável que consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1 a 2 ou 1 a 3 ou 1 a 4 ou 1 a 5 ou 1 a 6 heteroátomos, ou por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR’ em que R’ é H ou outros substituintes, como definidos). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre pode opcionalmente ser oxidados (isto é, N^O e S(O)p, onde p = 1 ou 2). Deve ser observado que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1.

[035] Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e semelhantes.

[036] Além disso, os termos “arila” e “heteroarila” incluem grupos arila e heteroarila multicíclica, por exemplo, bicíclica. Exemplo não limitante de tais grupos arila incluem, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurine e indolizina.

[037] No caso de anéis aromáticos multicíclicos, apenas um dos anéis necessita ser aromático (por exemplo, 2,3-di-hidroindol), embora todos as anéis podem ser aromáticos (por exemplo, quinolina).

[038] O anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituído em uma ou mais posições no anel (por exemplo, o carbono ou heteroátomo que forma o anel tal como N) com tais substituintes como descritos acima, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonila, fosfinila, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonila, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática. Grupos arila e heteroarila também podem ser fundidos com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos, assim como para formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenila).

[039] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada através de uma ligação que conecta dois átomos em um anel (como mostrado pelos exemplos abaixo com o substituinte R), então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel.

[040] Quando qualquer variável (por exemplo, R1) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com porções R1 0-2, então o grupo pode ser opcionalmente substituído com até duas porções R1 e R1 em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R1.

[041] O termo “hidróxi” ou “hidroxila” inclui grupos com um -OH ou -O-.

[042] Como usado aqui, “halo” ou “halogênio” refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. O termo “peralogenado” geralmente refere-se a uma porção em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. O termo “haloalquila” ou “haloalcoxila” refere-se a uma alquila ou alcoxila substituída com um ou mais átomos de halogênio.

[043] “Alcoxialquila”, “alquilaminoalquila”, e “tioalcoxialquila” incluem grupos alquila, como descrito acima, em que átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre substituem um ou mais átomos de carbono da estrutura de hidrocarboneto.

[044] O termo “alcóxi” ou “alcoxila” inclui grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos e não substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi ou radicais alcoxila incluem, mas não são limitados a grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenado. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonila, fosfinila, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoila e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonila, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou porções aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, mas não são limitados a fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometoxi e triclorometóxi.

[045] “Isomerismo” significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na sequência de união de seus átomos ou no arranjo de seus átomos em espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos em espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens menores de um do outro são denominados “diastereoisômeros”, e estereoisômeros que são imagens menores não superponíveis de um do outro são denominados “enantiômeros” ou, às vezes, isômeros ópticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de chiralidade oposta é denominada uma “mistura racêmica”.

[046] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro quiral”.

[047] “Isômero quiral” significa um composto com pelo menos um centro quiral. Compostos com mais do que um centro quiral pode existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada “mistura diastereomérica”. Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) deste centro quiral. Configuração absoluta refere-se ao arranjo em espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral sob consideração são classificados de acordo com a Sequence Rule of Cahn, Ingold e Prelog. (Calm et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Calm et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

[048] Na presente especificação, cada incidência de um centro quiral dentro de uma fórmula estrutural, tal como o exemplo não limitante mostrado aqui:é significado descrever todos os estereoisômeros possíveis. Ao contrário, um centro quiral desenhado com traços e cunhas, tais como o exemplo não limitante mostrado aqui:é significado descrever o estereoisômero como indicado (aqui neste centro quiral de carbono hibridizado sp3, R3 e R4 estão no plano do papel, R1 está acima do plano do papel, e R2 está atrás do plano do papel).

[049] “Isômero geométrico” significa os diastereômeros que relacionam a sua existência à rotação impedida cerca de ligações duplas ou um ligante de cicloalquila (por exemplo, 1,3-ciclobutila). Estas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indica que os grupos estão no mesmo lado ou no lado oposto da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn- Ingold-Prelog.

[050] Na presente especificação, cada incidência dentro de uma fórmula estrutural incluindo uma linha ondulada adjacente a uma ligação dupla como mostrado:ou desenhado com todas as ligações retas, é significado descrever ambos os isômeros geométricos. Ao contrário, tais estruturas desenhadas sem uma linha ondulada é significado descrever um composto tendo a configuração geométrica como desenhado.

[051] “Tautômero” é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é facilmente convertido a partir de uma forma isomérica a uma outra. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhado por um interruptor de ligações duplas conjugadas adjacentes. Tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em soluções onde tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será alcançado. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconvertíveis por tautomerizações é chamado de tautomerismo.

[052] Onde a presente especificação descreve um composto propenso à tautomerização, mas apenas descreve um dos tautômeros, é entendido que todos os tautômeros são incluídos como parte do significado da química descrita. Deve ser entendido que os compostos da presente divulgação podem ser descritos como tautômeros diferentes. Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas são intencionadas a ser incluídas no escopo da presente divulgação, e a nomeação dos compostos não exclui qualquer forma tautomérica.

[053] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. Em tautomerismo ceto-enol, uma mudança simultânea de elétrons e um átomo de hidrogênio ocorre. Tautomerismo cadeia-anel surge como um resultado do grupo aldeído (--CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidróxi (--OH) na mesma molécula para fornecer uma forma cíclica (em forma de anel) conforme exibida pela glicose.

[054] Pares tautoméricos comuns são: tautomerismo cetona-enol, amida- nitrila, lactama-lactima, amida-ácido imídico em anéis heterocíclicos (por exemplo, em nucleobases tais como guanina, timina e citosina), imina-enamina e enamina- enamina.

[055] Além disso, as estruturas e outros compostos debatidos nesta divulgação incluem todos os isômeros atrópicos destes, sendo entendido que nem todos os isômeros atrópicos podem ter o mesmo nível de atividade. “Isômeros atrópicos” são um tipo de estereoisômero em que os átomos de dois isômeros estão arranjados diferentemente em espaço. Isômeros atrópicos devem a sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento da rotação de grandes grupos cerca de uma ligação central. Tais isômeros atrópicos tipicamente existem como uma mistura, entretanto como um resultado de recentes avanços em técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.

[056] O termo “polimorfos cristalinos”, “polimorfos” ou “formas cristalinas” significa estruturas cristalinas em que um composto (ou um sal ou solvato deste) pode cristalizar em diferentes arranjos de empacotamento de cristal, todos com a mesma composição elementar. Diferentes formas cristalinas usualmente têm diferentes padrões de difração de raio X, espectral infravermelho, pontos de fusão, dureza de densidade, forma cristalina, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma cristalina domine. Polimorfos cristalinos dos compostos podem ser preparados por cristalização sob diferentes condições. Entende-se que os compostos da presente divulgação podem existir em forma cristalina, mistura de forma cristalina, ou anidrido ou hidrato destes.

[057] Os compostos divulgados aqui incluem os compostos por si só, assim como seus sais e solvatos, se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo positivamente carregado (por exemplo, amino) em um composto benzeno substituído por arila ou heteroarila. Ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glicuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato e acetato (por exemplo, trifluoroacetato). O termo “ânion farmaceuticamente aceitável” refere- se a um ânion adequado para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Do mesmo modo, um sal também pode ser formado entre um cátion e um grupo negativamente carregado (por exemplo, carboxilato) em um composto benzeno substituído por arila ou heteroarila. Cátions adequados incluem íon de sódio, íon de potássio, íon de magnésio, íon de cálcio e um cátion de amônio tal como íon de tetrametilamônio. O composto benzeno substituído por arila ou heteroarilas também incluem aqueles sais contendo átomos de nitrogênio quaternários.

[058] Adicionalmente, os compostos da presente divulgação, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir em sua forma hidratada ou desidratada (o anidro) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitantes de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitantes de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

[059] Como usado aqui, “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se a derivados dos compostos conforme relatado aqui, em que o composto precursor é modificado fazendo-se sais de ácido ou base deste. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos de ácido tais como ácidos carboxílicos e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto precursor formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, mas não são limitados àqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos selecionados de 2-acetoxibenzóico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etano sulfônico, fumárico, gluco-heptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, glicol-liarsanílico, hexilressorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, hidroiódico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico, e os aminoácidos que ocorrem comumente, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.

[060] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanóico, ácido ciclopentano propiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo-[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e semelhantes. A presente divulgação também abrange sais formados quando um próton de ácido presente no composto precursor é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e semelhantes. Na forma de sal, entende-se que a razão do composto para o cátion ou ânion do sal pode ser 1:1, ou qualquer razão exceto 1:1, por exemplo, 3:1, 2:1, 1:2 ou 1:3.

[061] Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos) conforme definido aqui, do mesmo sal.

[062] “Solvato” significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de manter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado é um alco-olato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância em que a água mantém seu estado molecular como H2O.

[063] Produtos químicos conforme nomeados ou descritos são intencionados a incluir todos os isótopos que ocorrem naturalmente de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por via de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio 1H incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono 12C incluem 13C e 14C.

[064] Compostos da presente invenção também podem ser preparados como traçadores radioativos para tomografia por emissão de pósitrons (PET). Tais traçadores de PET podem incorporar um radioisótopo tal como 11C, 13N, 15O ou preferivelmente 18F. Tais radioisótopos podem ser substituídos no lugar de um átomo de C, N, O ou F não radioisotópico correspondente já presente no composto, ou podem ser substituídos no lugar de um átomo de hidrogênio no composto.

[065] Será entendido que alguns compostos, e isômeros, sais, solvatos e polimorfos destes, da presente divulgação podem exibir maior atividade in vivo ou in vitro do que outros. Também será avaliado que algumas doenças ou condições podem ser tratadas mais eficazmente do que outros usando os compostos, e isômeros, sais, solvatos e polimorfos destes, da presente divulgação.

[066] Como usado aqui, “tratamento” significa administrar a um sujeito uma composição farmacêutica para melhorar, reduzir ou diminuir os sintomas de uma doença. Como usado aqui, “tratamento” ou “tratar” descreve a gestão e cuidado de um sujeito para o propósito de combater uma doença, condição ou transtorno e inclui a administração de um composto da presente divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato deste, aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou transtorno, ou eliminar a doença, condição ou transtorno. O termo “tratar” também pode incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal.

[067] Tratar câncer pode resultar em uma redução em tamanho de um tumor. Uma redução em tamanho de um tumor também pode ser referida como “regressão tumoral”. Preferivelmente, depois do tratamento, o tamanho tumoral é reduzido por 5 % ou mais em relação a seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, o tamanho tumoral é reduzido por 10 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40 % ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50 % ou mais; e o mais preferivelmente, reduzido por mais de 75 % ou mais. O tamanho de um tumor pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis de medição. O tamanho de um tumor pode ser medido como um diâmetro do tumor.

[068] Tratar câncer pode resultar em uma redução no volume tumoral. Preferivelmente, depois do tratamento, o volume tumoral é reduzido por 5 % ou mais em relação ao tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, o volume tumoral é reduzido por 10 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40 % ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50 % ou mais; e o mais preferivelmente, reduzido por mais de 75 % ou mais. O volume tumoral pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis de medição.

[069] Tratar câncer pode resultar em uma diminuição no número de tumores. Preferivelmente, depois do tratamento, o número de tumores é reduzido por 5 % ou mais em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, o número de tumores é reduzido por 10 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40 % ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50 % ou mais; e o mais preferivelmente, reduzido por mais de 75 %. O número de tumores pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis de medição. O número de tumores pode ser medido contando-se os tumores visíveis a olho nu ou em uma ampliação especificada. Preferivelmente, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x ou 50x.

[070] Tratar câncer pode resultar em uma diminuição no número de lesões metastáticas em outros tecidos ou órgãos distantes do sítio do tumor primário. Preferivelmente, depois do tratamento, o número de lesões metastáticas é reduzido por 5 % ou mais em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, o número de lesões metastáticas é reduzido por 10 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30 % ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40 % ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50 % ou mais; e o mais preferivelmente, reduzido por mais de 75 %. O número de lesões metastáticas pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis de medição. O número de lesões metastáticas pode ser medido contando-se as lesões metastáticas visíveis a olho nú ou em uma ampliação especificada. Preferivelmente, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x ou 50x.

[071] Como usado aqui, “indivíduo” ou “indivíduos” referem-se a qualquer animal, tais como mamíferos incluindo roedores (por exemplo, camundongos ou ratos), cães, primatas, lêmures ou humanos.

[072] Tratar câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população recebendo o portador sozinho. Preferivelmente, o tempo médio de sobrevivência é aumentado por mais de 30 dias; mais preferivelmente, por mais de 60 dias; mais preferivelmente, por mais de 90 dias; e o mais preferivelmente, por mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando-se para uma população o comprimento médio de sobrevivência após a iniciação do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando-se para uma população o comprimento médio de sobrevivência após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.

[073] Tratar câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população de indivíduos não tratados. Preferivelmente, o tempo médio de sobrevivência é aumentado por mais de 30 dias; mais preferivelmente, por mais de 60 dias; mais preferivelmente, por mais de 90 dias; e o mais preferivelmente, por mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando-se para uma população o comprimento médio de sobrevivência após a iniciação do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando-se para uma população o comprimento médio de sobrevivência após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.

[074] Tratar câncer pode resultar em aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população recebendo monoterapia com um fármaco que não é um composto da presente divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Preferivelmente, o tempo médio de sobrevivência é aumentado por mais de 30 dias; mais preferivelmente, por mais de 60 dias; mais preferivelmente, por mais de 90 dias; e o mais preferivelmente, por mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, calculando-se para uma população o comprimento médio de sobrevivência após a iniciação do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, calculando-se para uma população o comprimento médio de sobrevivência após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.

[075] Tratar câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população recebendo o portador sozinho. Tratar câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população não tratada. Tratar câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população recebendo monoterapia com um fármaco que não é um composto da presente divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, análogo ou derivado destes. Preferivelmente, a taxa de mortalidade é diminuída por mais de 2 %; mais preferivelmente, por mais de 5 %; mais preferivelmente, por mais de 10 %; e o mais preferivelmente, por mais de 25 %. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados pode ser medida por quaisquer meios reproduzíveis. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, calculando-se para uma população o número médio de mortes relacionadas com a doença por unidade de tempo após a iniciação do tratamento com um composto ativo. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população também pode ser medida, por exemplo, calculando-se para uma população o número médio de mortes relacionadas com a doença por unidade de tempo após a conclusão de um primeiro ciclo de tratamento com um composto ativo.

[076] Tratar câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de crescimento do tumor. Preferivelmente, depois do tratamento, a taxa de crescimento do tumor é reduzida por pelo menos 5 % em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, a taxa de crescimento do tumor é reduzida por pelo menos 10 %; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 20 %; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 30 %; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 40 %; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 50 %; ainda mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 50 %; e o mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 75 %. A taxa de crescimento do tumor pode ser medida por quaisquer meios reproduzíveis de medição. A taxa de crescimento do tumor pode ser medida de acordo com uma mudança no diâmetro do tumor por unidade de tempo.

[077] Tratar câncer pode resultar em uma diminuição no recrescimento tumoral, por exemplo, após as tentativas de removê-lo cirurgicamente. Preferivelmente, depois do tratamento, o recrescimento tumoral é menor que 5 %; mais preferivelmente, o recrescimento tumoral é menor que 10 %; mais preferivelmente, menor que 20 %; mais preferivelmente, menor que 30 %; mais preferivelmente, menor que 40 %; mais preferivelmente, menor que 50 %; ainda mais preferivelmente, menor que 50 %; e o mais preferivelmente, menor que 75 %. O recrescimento tumoral pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis de medição. O recrescimento tumoral é medido, por exemplo, medindo-se um aumento no diâmetro de um tumor depois de um encolhimento prévio do tumor que se seguiu ao tratamento. Uma diminuição no recrescimento tumoral é indicada pela falha dos tumores em recorrer após o término do tratamento.

[078] Tratar ou previnir um transtorno proliferativo celular pode resultar em uma redução na taxa de proliferação celular. Preferivelmente, depois do tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzida por pelo menos 5 %; mais preferivelmente, por pelo menos 10 %; mais preferivelmente, por pelo menos 20 %; mais preferivelmente, por pelo menos 30 %; mais preferivelmente, por pelo menos 40 %; mais preferivelmente, por pelo menos 50 %; ainda mais preferivelmente, por pelo menos 50 %; e o mais preferivelmente, por pelo menos 75 %. A taxa de proliferação celular pode ser medida por quaisquer meios reproduzíveis de medição. A taxa de proliferação celular é medida, por exemplo, medindo-se o número células em divisão em uma amostra de tecido por unidade de tempo.

[079] Tratar ou previnir um transtorno proliferativo celular pode resultar em uma redução na proporção de células em proliferação. Preferivelmente, depois do tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzida por pelo menos 5 %; mais preferivelmente, por pelo menos 10 %; mais preferivelmente, por pelo menos 20 %; mais preferivelmente, por pelo menos 30 %; mais preferivelmente, por pelo menos 40 %; mais preferivelmente, por pelo menos 50 %; ainda mais preferivelmente, por pelo menos 50 %; e o mais preferivelmente, por pelo menos 75 %. A proporção de células em proliferação pode ser medida por quaisquer meios reproduzíveis de medição. Preferivelmente, a proporção de células em proliferação é medida, por exemplo, quantificando-se o número de células em divisão em relação ao número de células não divididas em uma amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico.

[080] Tratar ou previnir um transtorno proliferativo celular pode resultar em uma diminuição no tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. Preferivelmente, depois do tratamento, tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzido por pelo menos 5 % em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 10 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 20 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 30 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 40 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50 %; ainda mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50 %; e o mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 75 %. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido por quaisquer meios reproduzíveis de medição. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como um diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.

[081] Tratar ou previnir um transtorno proliferativo celular pode resultar em uma diminuição no número ou proporção de células tendo uma aparência ou morfologia anormal. Preferivelmente, depois do tratamento, o número de células tendo uma morfologia anormal é reduzido por pelo menos 5 % em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 10 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 20 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 30 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 40 %; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50 %; ainda mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50 %; e o mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 75 %. Uma aparência ou morfologia celular anormal pode ser medida por quaisquer meios reproduzíveis de medição. Uma morfologia celular anormal pode ser medida por microscopia, por exemplo, usando um microscópio de cultura de tecido invertido. Uma morfologia celular anormal pode assumir a forma de pleomorfismo nuclear.

[082] Como usado aqui, o termo “avaliar” significa descrever um processo pelo qual a severidade de um sinal ou sintoma de um transtorno é diminuída. Importantemente, um sinal ou sintoma pode ser atenuado sem ser eliminado. Em uma modalidade preferida, a administração de composições farmacêuticas da divulgação leva à eliminação de um sinal ou sintoma, entretanto, eliminação não é necessária. Dosagens eficazes são esperadas diminuir a severidade de um sinal ou sintoma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de um transtorno como o câncer, que pode ocorrer em várias localizações, é atenuado se a severidade do câncer for diminuída dentro de pelo menos uma das várias localizações.

[083] Como usado aqui, o termo “severidade” significa descrever o potencial do câncer para transformar de um estado pré-canceroso ou benigno em um estado malígno. Alternativamente, ou além disso, a severidade significa descrever um estágio de câncer, por exemplo, de acordo com o sistema TNM (aceito pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) e pelo Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC)) ou por outros métodos reconhecidos na técnica. Estágio de câncer refere-se à extensão ou severidade do câncer, com base em fatores como a localização do tumor primário, o tamanho tumoral, o número de tumores e o envolvimento dos linfonodos (disseminação do câncer em linfonodos). Alternativamente, ou além disso, a severidade significa descrever o grau do tumor por métodos reconhecidos na técnica (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Grau do tumor é um sistema usado para classificar células de câncer em termos de quão anormais elas se parecem ao microscópio e e com que rapidez o tumor pode crescer e se espalhar. Muitos fatores são considerados quando determinando o grau do tumor, incluindo a estrutura e o padrão de crescimento das células. Os fatores específicos usados para determinar o grau do tumor varaim com cada tipo de câncer. A severidade também descreve um grau histológico, também chamado de diferenciação, que refere-se ao quanto as células tumorais se assemelham às células normais no mesmo tipo de tecido (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Além disso, a severidade descreve um grau nuclear, que refere-se ao tamanho e forma do núcleo nas células tumorais e a porcentagem de células tumorais que estão se dividindo (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov).

[084] Em outro aspecto conforme relatado aqui, a severidade descreve o grau em que um tumor segregou fatores de crescimento, degradou a matriz extracelular, tornou vascularizado, perdeu a adesão a tecidos justapostos ou metastizou. Além disso, a severidade descreve o número de locais para os quais um tumor primário metastizou. Finalmente, a severidade inclui a dificuldade de tratar tumores de vários tipos e locais. Por exemplo, tumores inoperáveis, aqueles cânceres que têm maior acesso a vários sistemas do corpo (tumores hematológicos e imunológicos), e aqueles que são os mais resistentes aos tratamentos tradicionais são considerados mais severos. Nessas situações, prolongar a expectativa de vida do indivíduo e/ou reduzir a dor, diminuir a proporção de células cancerígenas ou restringir as células a um sistema, e melhorar o estágio de câncer/grau do tumor/grau histológico/grau nuclear são considerados atenuantes de um sinal ou sintoma do câncer.

[085] Como usado aqui, o termo “sintoma” é definido como uma indicação de doença, enfermidade, lesão ou que algo não está certo no corpo. Os sintomas são sentidos ou notados pelo indivíduo que experimenta o sintoma, mas podem não ser facilmente percebidos por profisionais fora da área de saúde.

[086] Uma “composição farmacêutica” é uma formulação contendo um composto da presente divulgação em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é na forma de dosagem em massa ou unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer de uma variedade de formas incluindo, por exemplo, uma cápsula, uma bolsa IV, um comprimido, uma única bomba em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto divulgado ou sal, hidrato, solvato ou isômero destes) em uma dose unitária da composição é uma quantidade eficaz e é variada de acordo com o tratamento particular envolvido. Um habilitado na técnica avaliará que às vezes é necessário fazer variações de rotina para a dosagem dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. Uma variedade de vias é considerada, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalação, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal e semelhantes. Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta divulgação incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que sejam necessários.

[087] Como usado aqui, a expressão “farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos, ânions, cátions, materiais, composições, portadores e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[088] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um excipiente que é aceitável para uso veterinário assim como para uso farmacêutico humano. Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado na especificação e reivindicações inclui um e mais do que um destes excipientes.

[089] As modalidades relatadas aqui podem fornecer composições farmacêuticas compreendendo qualquer composto divulgado aqui em combinação com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.

[090] Uma composição farmacêutica conforme relatada aqui é tipicamente formulada para ser compatível com a via de administração intencionada. Exemplos de vias de administração incluem parenteral, por exemplo, intravenosa, intradermal, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica) e administração transmucosa. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradermal, ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tais como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminetetra-acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser incluída em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.

[091] Um composto ou composição farmacêutica pode ser administrado para um indivíduo em qualquer um dos métodos bem conhecidos correntemente usados para tratamento quimioterápico. Por exemplo, para o tratamento de cânceres, um composto conforme relatado aqui pode ser injetado diretamente em tumores, injetado na corrente sanguínea ou cavidades do corpo ou tomado oralmente ou aplicado através da pele com emplastros. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir um tratamento eficaz, mas não tão alta a ponto de causar efeitos colaterais inaceitáveis. A condição do estado da doença (por exemplo, câncer, pré-câncer e semelhantes) e a saúde do paciente devem preferivelmente ser monitoradas de perto durante e por um período razoável depois do tratamento.

[092] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado aqui, refere- se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do peso corpóreo, tamanho e saúde do indivíduo; a natureza e extensão da condição; e a terapêutica ou combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do médico. Em um aspecto preferido, a doença ou condição a ser tratada é câncer. Em outro aspecto, a doença ou condição a ser tratada é um transtorno proliferativo celular.

[093] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, usualmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal pode também ser usado para determinar o intervalo de concentração apropriado e a via de administração. Tal informação pode então ser usada para determinar doses e vias úteis para administração em seres humanos. A eficácia terapêutica/profilática e toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população) e LD50 (a dose letal para 50 % da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e pode ser expressada como a razão, LD50/ED50. Composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem utilizada, sensibilidade do paciente e a via de administração.

[094] A dosagem e administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes de agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em considereção incluem a severidade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinação de fármacos, sensibilidades à reação e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e taxa de depuração da formulação particular.

[095] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos conforme relatadas aqui podem ser fabricadas em uma maneira que é geralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, drageamento, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que fascilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Certamente, a formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.

[096] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersão injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, os portadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O portador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido, e semelhantes) e misturas adequadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol e sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser proporcionada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[097] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio básico de dispersão e os outros ingredientes requeridos a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução filtrada previamente estéril deste.

[098] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersão injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, portadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O portador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido, e semelhantes) e misturas adequadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol e sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser proporcionada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[099] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio básico de dispersão e os outros ingredientes requeridos a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução filtrada previamente estéril deste.

[0100] As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um portador comestível farmaceuticamente aceitável. Elas podem ser incluídas em cápsulas de gelatina ou compactadas em comprimidos. Para o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um portador fluido para o uso como um exaguante bucal, em que o composto no portador fluido é aplicado oralmente e pulverizado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante como celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, amido de batata com ligações cruzadas e carboximetiladas da marca Primojel®, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.

[0101] Para administração por inalação, os compostos são liberados na forma de um aerossol pulverização a partir do recipiente ou dispensador pressurizado, que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono ou um nebulizador.

[0102] A administração sistêmica também pode ser por meio transmucosa ou transdérmico. Para administração transmucosa ou transdérmica, os penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosa pode ser realizada através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para a administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, unguento, géis ou cremes como geralmente conhecidos na técnica.

[0103] Os compostos ativos podem ser preparados com portadores farmaceuticamente aceitáveis que vão proteger o composto contra a rápida eliminação do corpo, tais como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biocompatíveis e biodegradáveis podem ser usados, tais como acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e poliácido láctico. Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles habilitados na técnica.

[0104] É tipicamente vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o portador farmacêutico requerido. A especificação para as formas de dosagem unitárias conforme relatada aqui são dilatadas por e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser obtido.

[0105] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com as modalidades relatadas aqui variam dependendo do agente, idade, peso e condição clínica do paciente receptor e da experiência e julgamento do médico ou praticante que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar em abrandamento e, preferivelmente, regredir o crescimento dos tumores e também preferivelmente causar regressão completa do câncer. As dosagens podem variar entre cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Em aspectos preferidos, as dosagens podem variar entre cerca de 1 mg/kg por dia a cerca de 1000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a dose será na faixa de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g/dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, área de superfície do corpo em m2 e idade em anos). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que proporciona uma melhoria objetivamente identificável como observado pelo médico ou outro observador qualificado. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. A diminuição no diâmetro de um tumor indica regressão. A regressão é também indicada pela falha dos tumores em reincidir após o término do tratamento. Como usado aqui, o termo “maneira eficaz de dosagem” refere-se à quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.

[0106] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador junto com as instruções para a administração.

[0107] As técnicas de formulação e administração dos compostos divulgados podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th edição, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, podem ser usados em preparações farmacêuticas em combinação com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem enchedores ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa descrita aqui.

[0108] Por via de exemplo e sem ser limitativo, os compostos descritos aqui podem ser usados para terapia imunológica de câncer alvejando células imunossupressoras hospedeiras no microambiente tumoral que podem ser de linhagem mielóide ou linfóide. Cânceres exemplares que podem ser tratados usando um ou mais compostos da presente divulgação incluem, mas não são limitados a tipos tumorais que portam altos níveis de mielóide infiltrados com base no Atlas do Genoma de Câncer (TCGA). Tipos tumorais podem incluir adenocarcinoma pancreático, carcinoma de células claras renais, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer colorretal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de ovário epitelial seroso, câncer cervical, câncer de bexiga de células transicionais e câncer de mama triplo- negativo (TNBC).

[0109] Um câncer a ser tratado pode ser organizado de acordo com o sistema de classificação TNM do Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC), onde o tumor (T) foi recebeu um estágio de TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c ou T4d; e onde os linfonodos regionais (N) foram atribuídos um estágio de NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b ou N3c; e onde metástase distante (M) pode ser atribuída um estágio de MX, M0 ou M1. Um câncer a ser tratado pode ser organizado de acordo com uma classificação do Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC) como Estágio I, Estágio IIA, Estágio IIB, Estágio IIIA, Estágio IIIB, Estágio IIIC ou Estágio IV. Um câncer a ser tratado pode ser atrabuído um grau de acordo com uma classificação do AJCC como Grau GX (por exemplo, grau não pode ser atrabuído), Grau 1, Grau 2, Grau 3 ou Grau 4. Um câncer a ser tratado pode ser organizado de acordo com uma classificação patológica do AJCC (pN) de pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1 (mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b ou pN3c.

[0110] Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado para ser menor que ou igual a cerca de 2 centímetros em diâmetro. Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado para ser de cerca de 2 a cerca de 5 centímetros em diâmetro. Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado para ser maior do que ou igual a cerca de 3 centímetros em diâmetro. Um câncer a ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado para ser maior do que 5 centímetros em diâmetro. Um câncer a ser tratado pode ser classificado por aparência microscópica assim como diferenciado, moderadamente diferenciado, deficientemente diferenciado ou não diferenciado. Um câncer a ser tratado pode ser classificado por aparência microscópica com respeito a contagem de mitose (por exemplo, quantidade de divisão celular) ou pleomorfismo nuclear (por exemplo, mudança em células). Um câncer a ser tratado pode ser classificado por aparência microscópica como sendo associado com áreas de necrose (por exemplo, áreas com células morrendo ou degenerando). Um câncer a ser tratado pode ser classificado como tendo um cariótipo anormal, tendo um número anormal de cromossomos, ou tendo um ou mais cromossomos que são anormais em aparência. Um câncer a ser tratado pode ser classificado como sendo aneuplóide, triplóide, tetraplóide, ou como tendo uma ploidia alterada. Um câncer a ser tratado pode ser classificado como tendo uma translocalização cromosomal, ou uma deleção ou duplicação de um cromossomo inteiro, ou uma região de deleção, duplicação ou amplificação de uma porção de um cromossomo.

[0111] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são administrados por via oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inalatória, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado oralmente. Um habilitado na técnica reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.

[0112] O regime de dosagem que utiliza os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal deste utilizado. Um médico ou veterináro comumente habilitado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, combater ou interromper o progresso da condição.

[0113] Por via de exemplo e sem ser limitativo, os compostos descritos aqui podem ser usados para terapia imunológica de câncer alvejando células imunossupressoras hospedeiras no microambiente tumoral que pode ser de linhagem mielóide ou linfóide.

[0114] Tipos tumorais podem incluir adenocarcinoma pancreático, carcinoma de células claras renais, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer colorretal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de ovário epitelial seroso, câncer do colo do útero, câncer de bexiga de células transicionais e câncer de mama triplo- negativo (TNBC).

EXEMPLOS EXEMPLOS I-LXV Geral:

[0115] Aquecimento por micro-ondas foi feito usando micro-ondas Biotage Emrys Liberator ou Initiador. Cromatografia em coluna foi realizada usando SP4 Biotage. Remoção de solvente foi realizado usando um evaporador rotatório Büchii ou um evaporador centrífugo Genevac. LC/MS preparativa foi conduzido usando um autopurificador Waters e coluna C18 MS de 19 x 100 mm XTerra de 5 mícrons sob condição de fase móvel ácida. Espectros de NMR foram registrados usando espectrômetro Varian 400 MHz.

[0116] Quando o termo “inertizado” é usado para descrever um reator (por exemplo, um vaso de reação, frasco, reator de vidro e semelhantes) significa que o ar no reator foi substituído com um gás inerte essencialmente livre de umidade ou seco, (tais como nitrogênio, argônio e semelhantes).

[0117] Métodos e experimentos gerais para preparar os compostos da presente invenção são apresentados abaixo. Em certos casos, um composto particular é descrito por via de exemplo. Entretanto, será avaliado que em cada caso uma série de compostos da presente invenção foi preparada de acordo com os esquemas e experimentos descritos abaixo.

Métodos experimentais gerais:

[0118] As seguintes abreviações são usadas nos procedimentos experimentais. AcOH - ácido acético aq. - aquoso tBuOK - t-butóxido de potássio Cbz - benziloxicarbonila CDCl3 - clorofórmio deuteratado CH2Cl2 - diclorometano DCM - diclorometano DIPEA - di-isopropiletilamina DMAP - dimetilaminopiridina DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido E - acetato de etila EDC - 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida EtOAc - acetato de etila HCl - cloreto de hidrogênio HPLC - cromatografia líquida de alto desempenho H - heptano HATU - hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido iPrOH - isopropanol K2CO3 - carbonato de potássio MgSO4 - sulfato de magnésio MeI - iodeto de metila MsCl - cloreto de metanossulfonila MS 3Â3Â - peneiras moleculares MTBE - éter metil terc-butílico NaOH - hidróxido de sódio NaHCO3 - hidrogenocarbonato de sódio Na2CO3 - bicarbonato de sódio Na2SO4 - sulfato de sódio Na2S2O3 - tiossulfato de sódio Pd(OH)2 - di-hidróxido de paládio Pd(PPh3)4 - tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PyBOP - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio PTLC - cromatografia de camada fina preparativa rt - temperatura ambiente TBME - terc-butilmetiléter TBTU - tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético THF - tetra-hidrofurano TLC - cromatografia de camada fina RMN: espectros de RMN de 1H foram tomados usando CDCl3 a menos que de outro modo estabelecido e foram registrados a 400 ou 500 MHz usando instrumentos Varian. Multiplicidadeas indicadas são s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, quint = quinteto, sxt = sexteto, m = multipleto, dd = dubleto de dubletos, dt = dubleto de tripletos, b = um sinal amplo. Massa: Waters Acquity Ultra Performance LC. Exemplo I Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) (E)-3-Ciano-1,1,1-trifluoro-4-metóxi-4-oxobut-2-en-2-olato de trietilamônio (203):

[0119] A uma solução de 2-cianoacetato de metila (201) (35,5 mL, 404 mmol) e anidrido 2,2,2-trifluoroacético (202) (61,7 mL, 444 mmol) em DCM (519 mL) a 0 °C foi adicionado lentamente TEA (121 mL, 868 mmol) de modo que a temperatura de reação interna foi mantida abaixo de 18 °C. Remover o banho de arrefecimento e a solução vermelha clara foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. TLC (70 % de E/H) mostrou duas manchas ativos de UV fortes em Rf = 0,1 e 0,2. Se a amostra foi diluída e manchada em TLC, existe apenas uma mancha em Rf = 0,2. LCMS mostrou apenas em modo negativo para o desejado [M - H] = 194. A reação foi resfriada bruscamente por adição de NaHCO3 sat. (400 mL), e a fase aquosa separada foi extraída com 6 x 150 mL de DCM até a TLC não mostrar mais produto. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo pegajoso claro colorido de vermelho como o produto desejado (120 g, 100 % de rendimento). Este produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 3,65 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,4 Hz, 6 H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 9 H). LCMS (ES) (M - H) = 194,1.5-Amino-1-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (206):

[0120] A uma solução de 2-hidraziniletanol (205) (46,2 g, 608 mmol) em 1,4- dioxano (200 mL) a 0 °C foi adicionado ácido metanossulfônico (47,3 mL, 729 mmol) às gotas (exotérmico) seguido por TFA (62,4 mL, 810 mmol). Depois de remover o banho de arrefecimento, a mistura foi agitada por 10 min, e depois trietilamônio (E)-3- ciano-1,1,1-trifluoro-4-metóxi-4-oxobut-2-en-2-olato (203) (120 g, 405 mmol) foi adicionado enxaguando com 1,4-dioxano (280 mL). A mistura resultante foi agitada por 10 min na temperatura ambiente, aquecida até 80 °C e agitada por 1 h. TLC (70 % de E/H) mostrou principalmente traço de SM em Rf = 0,25 e novas manchas em Rf = 0,45 e 0,7 (muito menor). LCMS mostrou pico desejado de [M + H] = 254. E modo negativo de LCMS não mostrou material de partida. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada, esfriada a 0 °C, resfriada bruscamente cuidadosamente com NaHCO3 sat. até que não houvesse mais nenhuma bolha e pH~8. Depois foi extraída com 5 x 150 mL de EtOAc até nenhum produto adicional ser detectado por TLC. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo amarelo. Purificação cromatográfica de gel de sílica (20 % a 50 % e depois 50 % isocrática) forneceu o produto desejado como um sólido amarelo claro, (12,2 g, 12 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4,08 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 254,0.5-Amino-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (207):

[0121] A uma solução de 5-amino-1-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxilato de metila (206) (14,8 g, 58,5 mmol) e TEA (16,3 mL, 117 mmol) em DCM (100 mL) e THF (100 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (5,02 mL, 64,5 mmol) às gotas durante 10 min e agitado por 15 min. TLC (50 % de E/H) mostrou nenhuma diferença em Rf entre material de partida e produto. LCMS mostrou reação feita por [M + H] = 332 e nenhum pico de material de partida de [M + H] = 254. A reação foi resfriada bruscamente por adição de NaHCO3 sat., extraída com 3 x 50 mL de EtOAc, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo amarelo. Purificação cromatográfica de gel de sílica (20 % a 50 % e depois 50 % isocrática) forneceu o produto desejado (18,1 g, 93 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4,55 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,32 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 332,0.6-(Trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila

[0122] Uma suspensão anidra de 5-amino-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (207) (2,10 g, 6,33 mmol) e carbonato de potássio (2,63 g, 19,0 mmol) em DMF (103 mL) foi agitada e aquecida a 140 °C e agitada por 30 min a 140 °C. LCMS mostrou reação concluída por apenas [M + H] = 236 e pico de SM de traço de 332 (M + H), TLC (70 % de E/H) mostrou nova mancha em Rf = 0,4 e mancha de material de partida de traço em Rf = 0,42 (quase se sobrepõe, mas as comanchas mostraram diferença). A mistura foi esfriada a 0 °C, resfriada bruscamente por adição de 150 mL de NaHCO3 sat., extraída com 7 x 80 mL de EtOA:éter (2:1) e depois 3 x 50 mL de 10 % de MeOH/EtOAc até a TLC não mostrar produto. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo bruto. Purificação cromatográfica de gel de sílica (10 % a 30 % de E/H e depois 30 % isocrática) forneceu o produto desejado (1,31 g, 88 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4,20 (bm, 2 H), 4,07 (ddd, J = 9,0, 1,6, 0,8 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 236,1.

[0123] Seguindo os mesmos procedimentos para a preparação de 6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208), o Composto 212 foi preparado a partir de (E)-3-ciano-1,1,1-trifluoro-4-metóxi-4-oxobut- 2-en-2-olato de trietilamônio (203) e 3-hidrazinilpropan-1-ol (209).

[0124] 5-Amino-1-(3-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (210): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 5,78 (bs, 2 H), 4,14 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,04 (m, 2 H).

[0125] 5-Amino-1-(3-((metilsulfonil)óxi)propil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de metila (211): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 5,71 (bs, 2 H), 4,27 (dd, J = 5,2, 6,0 Hz, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,30 (m, 2 H).

[0126] 2-(Trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de metila (212): RMN de 1H (400 MHz): 6,07 (bs, 1 H), 4,12 (dd, J = 6,0, 6,4 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,45 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H).6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (213):

[0127] A uma solução de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) (580 mg, 2,47 mmol) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) (554 mg, 2,85 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado na temperatura ambiente carbonato de potássio (1,02 g, 7,40 mmol) e a suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura depois foi colocada em um banho de óleo preaquecido a 140 °C e agitado por 25 min e a reação foi concluída por LCMS com apenas pico desejado de [M + H] = 394. TLC (50 % de E/H) mostrou uma nova mancha em Rf = 0,65. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com NaHCO3 sat. (50 mL), extraída com 3 x 50 mL, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo, que depois de purificação por cromatografia de gel de sílica (10 % a 20 % e depois 20 % isocrática) forneceu o produto desejado como um sólido branco (821 mg, 85 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,60 - 7,45 (m, 4 H), 4,99 (s, 2 H), 4,20 (dd, J = 9,0, 8,2 Hz, 2 H), 3,81 (dd, J = 9,7, 7,4 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 393,9.Ácido 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (215):

[0128] A uma solução de 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (213) (821 mg, 2,09 mmol) em metanol (4 mL) e THF (1 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (500 mg, 20,9 mmol) em água (6 mL) e a mistura foi agitada e aquecida a 45 °C durante a noite e TLC (30 % de E/H) mostrou reação concluída. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C, neutrolizada por adição de HCl 1M (20,9 mL, 20,9 mmol) a pH~5, extraída com 3 x 30 mL de EtOAc, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um produto sólido branco desejado como um bruto (781 mg, 99 % de rendimento). Este produto bruto foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,70 - 7,50 (m, 4 H), 5,01 (s, 2 H), 4,18 (dd, J = 9,0, 8,2 Hz, 2 H), 3,85 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 380,2.(S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-

[0129] A uma solução de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) (781 mg, 2,06 mmol), 4-(1- aminoetil)benzoato de (S)-metila (216) (443 mg, 2,47 mmol) e HATU (1,18 g, 3,09 mmol) em DCM (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado TEA (4,31 mL, 30,9 mmol) e a solução resultante foi agitada durante a noite. LCMS mostrou reação concluída por apenas pico desejado de [M + H] = 541. TLC (50 % de E/H) mostrou uma nova mancha principal em Rf = 0,45. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diretamente purificado por cromatografia de gel de sílica (coluna carregada com solução de DCM e preenchida com heptano, 10 % a 20 % de E/H e depois 20 % isocrática) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,05 g, 94 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,56 - 7,40 (m, 4 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,26 (bs, 1 H), 5,23 (dq, J = 7,0, 7,0 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,6, 8,2 Hz, 2 H), 1,53 (J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,2.Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1):

[0130] A uma solução de 4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (217) (950 mg, 1,76 mmol) em THF (10 mL), metanol (10 mL) e água (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de lítio (808 mg, 33,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. LCMS mostrou apenas pico desejado de [M + H] = 527. TLC (50 % de E/H) não mostrou SM em Rf = 0,50 e apenas uma nova mancha em Rf = 0,05. TLC (5 % de MeOH/EtOAc) mostrou apenas uma mancha em Rf = 0,75. A reação foi neutralizada por adição de solução de HCl 1M (33,7 mL, 33,7 mmol) e concentrada para remover os solventes orgânicos. O resíduo foi extraído por 3 x 50 mL de EtOAc até nenhum produto ser detectado por TLC. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo incolor oleoso foi purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc, depois 5 % de MeOH/EtOAc isocrática) para fornecer o produto desejado como um sólido vítreo incolor (925 mg, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,58 - 7,40 (m, 4 H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,30 (bm, 1 H), 5,24 (dq, J = 7,0, 7,0 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 8,6, 8,2 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 9,0, 8,2 Hz, 2 H), 1,54 (J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,2.Exemplo II (S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (Composto 2) e Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 3)

[0131] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) descrito no Exemplo I, os Compostos 2 e 3 foram similarmente preparados a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-4-(trifluorometil)benzeno (218).

[0132] 6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (219): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,62 (J = 8,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 4,19 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 394.

[0133] Ácido 6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,66 (J = 8,0 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 380.

[0134] (S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (Composto 2): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 6,26 (bs, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 8,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541.

[0135] Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 3): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,31 (bs, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 4,88 (dd, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,84 (dd, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527.*********

[0136] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) descrito no Exemplo I, os Compostos 4 a 20 foram similarmente preparados a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e o haleto de benzila substituído correspondente. Exemplo III Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 4)

[0137] 6-(Trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (221): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,62 (m, 3 H), 7,41 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,85 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 394,3.

[0138] Ácido 6-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (222): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,82 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 380,2.

[0139] (S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (223): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (m, 3 H), 6,17 (bd, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,96 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,67 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,4.

[0140] Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 4): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,3.Exemplo IV Ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 5)

[0141] 1-(3,5-bis(Trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (224): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,77 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 462,2.

[0142] Ácido 1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (225): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,95 (s, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,16 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,84 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 448,2.

[0143] (S)-4-(1-(1-(3,5-bis(Trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (226): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (bd, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,97 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 609,3.

[0144] Ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 5): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,84 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 595,3. Exemplo V Ácido (S)-4-(1-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 6)

[0145] 1-(3-Cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (227): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,50 (bs, 1 H), 7,49 (bs, 1 H), 7,42 (bs, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 428,2.

[0146] Ácido 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (228): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,64 (bs, 1 H), 7,58 (bs, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 414,2.

[0147] (S)-4-(1-(1-(3-Cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (229): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (bs, 1 H), 7,45 (bs, 1 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,23 (bd, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,84 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 577,2.

[0148] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 6): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 (bs, 1 H), 7,51 (bs, 1 H), 7,49 (bs, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,07 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 561,2.Exemplo VI Ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 7)

[0149] 1-(3,5-Diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (230): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 4,84 (s, 2 H), 4,16 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 394,1.

[0150] Ácido 1-(3,5-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (231): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,31 (m, 3 H), 4,86 (s, 2 H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,81 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 380,1.

[0151] (S)-4-(1-(1-(3,5-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (232): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 6,21 (bs, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8, Hz, 1 H),4,65 (d, J = 14,8, Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,2.

[0152] Ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 7): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 (bs, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,16 (m, 3 H), 3,75 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,2. Exemplo VII Ácido (S)-4-(1-(1-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1Himidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 8) (208) (233) (234) (235) (Composto 8)

[0153] 1-(4-Metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (233): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,77 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 356,2.

[0154] Ácido 1-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (234): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J = 8,8, 22,0, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 4,32 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 342,3.

[0155] (S)-4-(1-(1-(4-Metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (235): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,18 (bs, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,63 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,68 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,46 (bs, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 503,4.

[0156] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 8): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 2 H), 5,11 (m, 1 H), 4,27 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,66 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 489,3. Exemplo VIII Ácido (S)-4-(1-(1-(3-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 9)

[0157] 1-(3-Metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (236): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,18 (m, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 7,08 (m, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 4,08 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 356,2.

[0158] Ácido 1-(3-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (237): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,18 (m, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 6,77 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,08 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 342,3.

[0159] (S)-4-(1-(1-(3-Metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (238): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (m, 1 H), 6,75 (m, 3 H), 6,18 (bd, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 503,4.

[0160] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 9): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 6,75 (m, 3 H), 5,08 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 489,3.Exemplo IX Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 10)

[0161] 1-(4-(Trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (239): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 410,3.

[0162] Ácido 1-(4-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (240): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,41 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,67 (dd, J = 6,8, 7,2 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 395,3.

[0163] (S)-4-(1-(1-(4-(Trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (241): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,16 (bs, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 4,69 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,66 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 556,4.

[0164] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 10): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,08 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 543,3.Exemplo X Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 11)

[0165] 1-(3-(Trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (242): RMN de 1H (400 MHz,): δ ppm 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (bs, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,13 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 410,2.

[0166] Ácido 1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (243): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,81 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 395,3.

[0167] (S)-4-(1-(1-(3-(Trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (244): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,17 (bd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (bd, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,20 (bs, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8, Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 15,2, Hz, 1 H), 4,11 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 556,3.

[0168] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 11): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 5,07 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 543,3.Exemplo XI Ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 12)

[0169] 1-(3-Clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (245): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,25 (m, 4 H), 4,83 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 360,2.

[0170] Ácido 1-(3-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (246): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,30 (m, 3 H), 7,23 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,74 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 346,2.

[0171] (S)-4-(1-(1-(3-Clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (247): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 (m, 3 H), 7,07 (bd, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,19 (bs, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 507,3.

[0172] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 12): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,09 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 493,3.Exemplo XII Ácido (S)-4-(1-(1-(3,4-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 13)

[0173] 1-(3,4-Diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (248): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,38 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,74 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 394,1.

[0174] Ácido 1-(3,4-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (249): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,45 (m, 2 H), 7,21 (ddd, J = 2,0, 8,4, 22,0 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 380,1.

[0175] (S)-4-(1-(1-(3,4-Diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (250): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (m, 4 H), 6,97 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,12 (bs, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,62 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,2.

[0176] Ácido (S)-4-(1-(1-(3,4-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 13): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (m, 4 H), 7,06 (dd, J = 3,0, 8,4 Hz, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,2. Exemplo XIII Ácido (S)-4-(1-(1-(4-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 14)

[0177] 1-(4-Fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (251): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,30 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 4,80 (d, J = 17,2 Hz, 2 H), 4,10 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 344,2.

[0178] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (252): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,29 (dd, J =5,6, 8,8 Hz, 2 H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 8,4 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 330,2.

[0179] (S)-4-(1-(1-(4-Fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (253): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,20 (bd, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,68 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 491,4.

[0180] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 14): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,11 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 477,3.Exemplo XIV Ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 15)

[0181] 1-(3-Fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (254): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,30 (m, 1 H), 7,10 (bd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,04 (bd, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J = 2,4, 8,4, 17,2 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,17 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,81 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 344,2.

[0182] Ácido 1-(3-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (255): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,30 (m, 1 H), 7,11 (bd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,06 (bd, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J = 2,8, 8,4, 16,8 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 326,2.

[0183] (S)-4-(1-(1-(3-Fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (256): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,92 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 6,93 (m, 3 H), 6,19 (bd, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 491,4.

[0184] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 15): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 6,95 (m, 3 H), 5,07 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 477,3. Exemplo XV Ácido (S)-4-(1-(1-(2-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 16)

[0185] 1-(2-Fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (257): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,36 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 344,2.

[0186] Ácido 1-(2-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (258): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,31 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,73 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 330,2.

[0187] (S)-4-(1-(1-(2-Fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (259): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 6,96 (m, 2 H), 6,19 (bs, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,75 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 491,4.

[0188] Ácido (S)-4-(1-(1-(2-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 16): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,02 (m, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 477,3.Exemplo XVI Ácido (S)-4-(1-(1-(4-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 17)

[0189] 1-(4-Metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (260): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,79 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 340,2.

[0190] Ácido 1-(4-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (261): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 4,08 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 326,2.

[0191] (S)-4-(1-(1-(4-Metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (262): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 6,16 (bd, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,68 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 487,4.

[0192] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 17): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,09 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 473,4.Exemplo XVII Ácido (S)-4-(1-(1-(3-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 18)

[0193] 1-(3-Metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (263): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,15 (m, 2 H), 7,06 (m, 3 H), 4,78 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 340,2.

[0194] Ácido 1-(3-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (264): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,10 (m, 5 H), 4,83 (s, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 326,2.

[0195] (S)-4-(1-(1-(3-Metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (265): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,20 (bd, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,06 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,69 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 487,4.

[0196] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 18): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,09 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 473,4.Exemplo XVIII Ácido (S)-4-(1-(1-(2-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 19)

[0197] 1-(2-Metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (266): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 4,88 (s, 2 H), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 340,2.

[0198] Ácido 1-(2-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (267): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,17 (d, J = 30,0 Hz, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 4,93 (s, 2 H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 326,2.

[0199] (S)-4-(1-(1-(2-Metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (268): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,10 (m, 4 H), 6,13 (bd, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,61 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 487,4.

[0200] Ácido (S)-4-(1-(1-(2-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 19): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (m, 3 H), 5,06 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 473,4.Exemplo XIX Ácido (S)-4-(1-(1-(4-etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 20)

[0201] 1-(4-Etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxilato de metila (269): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,79 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,56 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 354,3.

[0202] Ácido 1-(4-etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (270): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,13 (m, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 340,3.

[0203] (S)-4-(1-(1-(4-Etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (271): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2 H), 7,34 (bt, J = 8,8 Hz, 4 H), 6,17 (bd, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 501,4.

[0204] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 20): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 487,3.Exemplo XX Ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 21)

[0205] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 21 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) e cloridreto de (S)-4-(1-aminoetil)-2-fluorobenzoato de metila (272).

[0206] (S)-2-Fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (273): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,89 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz 1 H), 7,09 (dd, J = 11,8, 1,5 Hz, 1 H), 6,25 (bs, 1 H), 5,17 (dq, J = 7,0, 7,0 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,18 (dd, J = 8,6, 8,2 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 9,0, 8,2 Hz, 2 H), 1,52 (J = 7,1 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 559,2.

[0207] Ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 21): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,89 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 1 H), 6,27 (bs, 1 H), 5,15 (dq, J = 7,0, 7,0 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 15,0, 1 H), 4,78 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 9,4, 7,8 Hz, 2 H), 3,75 (dd, J = 8,4, 8,2 Hz, 2 H), 1,50 (J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 543,3.Exemplo XXI Ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 22)Cloridreto de (S)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzoato de metila (275)

[0208] Uma solução de cloridreto de ácido (S)-4-(1-aminoetil)-3- fluorobenzóico (274) (500 mg, 2,28 mmol) em metanol (20 mL, 494 mmol) e ácido clorídrico 4 M (2,5 mL, 10,0 mmol) em 1,4-dioxano foi aquecida em refluxo por 1,5 h. LCMS depois de 1 h mostrou reação concluída por pico forte de [M - NH3 + H] = 181 e pico pequeno de [M + H] = 198. A mistura foi concentrada a um resíduo semelhante a uma goma rosada. Depois foi dissovida em EtOAc e concentrada a um sólido vítreo. Repetir isto duas vezes e resultou no produto desejado como um sólido rosado (538 mg, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,93 (dd, dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 4,78 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 198,0 e (M - NH3 + H) = 181,0.

[0209] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) como descrito no Exemplo 1, o Composto 22 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) e cloridreto de (S)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzoato de metila (275).

[0210] (S)-3-Fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (276): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,62 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,52 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz 1 H), 7,45 - 7,40 (m, 3 H), 5,33 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,79 (m 2 H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 559,0.

[0211] Ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 22): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,36 (bd, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,53 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz 1 H), 7,43 (J = 8,2 Hz, 2 H), 7,42 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz 1 H), 5,34 (dq, J = 7,4, 7,1 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 1,46 (J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 545,2.Exemplo XXII Ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 23)

[0212] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 23 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) e cloridreto de (S)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzoato de metila (275).

[0213] (S)-3-Fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (277): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,64 - 7,56 (m, 3 H), 7,55 - 7,47 (m, 3 H), 7,43 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz 1 H), 5,34 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,20 (ddd, J = 8,6, 8,2, 7,4 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,77 (ddd, J = 9,4, 9,0, 8,2 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 558,9.

[0214] Ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 23): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,66 - 7,56 (m, 3 H), 7,55 - 7,47 (m, 3 H), 7,42 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 5,35 (dq, J = 7,5, 7,0 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 4,20 (ddd, J = 8,2, 7,1, 7,0 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 543,3. Exemplo XXIII (S)-2-Fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (Composto 24), e ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 25)

[0215] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, os Compostos 24 e 25 foram preparados a partir de ácido 6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxílico (215) e (S)-4-(1-aminoetil)-2-fluorobenzoato de metila (278).

[0216] (S)-2-Fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (Composto 24): RMN de 1H (400 MHz,): δ ppm 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,45(d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 6,64, 1,6 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 10,2, 1,6 Hz, 1 H), 6,26 (bs, 1 H), 5,21 - 5,14 (m, 1 H), 4,88 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 7,4, 7,8 Hz, 2 H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 559.

[0217] Ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 25): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,95 (dd, J = 7,4, 7,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 6,28 (bs, 1 H), 5,22 - 5,15 (m, 1 H), 4,88 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 545.Exemplo XXIV Ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético (Composto 26) 2-(4-(1-Aminoetil)fenil)acetato de (S)-metila (284):

[0218] (1-(4-Bromofenil)etil)carbamato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metila (280): A uma solução de N-(9-fluorenilmetoxicarbonilóxi)-succinimida (1,69 g, 5,00 mmol) e (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (279) (1,00 g, 5,00 mmol) em acetonitrila (52,2 mL) foram adicionados água (18,0 mL) e bicarbonato de sódio (1,01 g, 12,0 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada por 1 h. TLC (50 % de H/E) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação de suspensão foi filtrada através de papel filtro. A torta do filtro foi lavada com água e seca sob vácuo para fornecer o produto desejado. (2,10 g, 99 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz): δ ppm 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,58 (bs, 2 H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 (bs, 2 H), 7,16 (bs, 2 H), 4,98 (bs, 1 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,44 (bs, 2 H), 4,20 (bs, 1 H), 1,46 (bs, 3 H).

[0219] (1-(4-Alilfenil)etil)carbamato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metila (281) A uma mistura de Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,50 mmol) e (1-(4-bromofenil)etil)carbamato de (S)- (9H-fluoren-9-il)metila (280) (2,10 g, 4,97 mmol) em tolueno (63,6 mL) foi adicionada aliltri-n-butiltina (3,08 mL, 9,95 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada a 110 °C por 16 h. TLC (50 % de H/E) e LCMS indicaram que a reação foi concluída. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 sat. e salmoura, e extraída com EtAOc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de gel de sílica em coluna (E/H 0 % a 40 % e depois 40 % isocrática) para fornecer o produto desejado (1,10 g, 58 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz): δ ppm 7,79 (J = 7,5 Hz, 2 H), 7,61 (bs, 2 H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,32 (bs, 2 H), 7,25 (bs, 2 H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,03 - 5,95 (m, 1 H), 5,15 - 5,09 (m, 2 H), 5,06 (bs, 1 H), 4,88 (bs, 1 H), 4,44 (d, J = 6,5, 2 H), 4,23 (t, J = 7,0, 1 H), 3,41 (d, J = 7,0, 2 H), 1,51 (bs, 3 H).

[0220] (1-(4-(2-Oxoetil)fenil)etil)carbamato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metila (282): A uma solução de (1-(4-alilfenil)etil)carbamato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metila (281) (1,00 g, 2,61 mmol) em DCM (101 mL) foi borbulhado através de O3 a -78 °C até tornar-se de cor azul. A mistura foi agitada a -78 °C por 10 min antes de trifenilfosfina (1,37 g, 5,22 mmol) ser adicionada. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente. TLC (33 % de E/H) e LCMS indicaram que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado com cromatografia de gel de sílica em coluna (E/H 0 % a 40 % e depois 40 % isocrática) para fornecer o produto desejado (950 mg, 95 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz): δ ppm 9,76 (t, J = 2,5, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,59 (bs, 2 H), 7,41 (t, J = 7,5, 2 H), 7,31 (bs, 4 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,04 (bs, 1 H), 4,87 (bs, 1 H), 4,43 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,21 (bs, 1 H), 3,69 (d, J = 2,5, 2 H), 1,49 (bs, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 386.

[0221] Ácido (S)-2-(4-(1-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)etil)fenil)acético (283): A uma solução de (1-(4-(2- oxoetil)fenil)etil)carbamato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metila (282) (1,10 g, 2,85 mmol) em THF (19,6 mL) e terc-butanol (98 mL) foi adicionada uma solução de permanganato de potássio (0,451 g, 2,85 mmol) em água (47,6 mL) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. TLC (EtOAc) e LCMS indicaram que a reação foi concluída. A reação foi diluída com Na2S2O3 sat. e salmoura, e extraída com EtAOc. A camada orgânica foi seca sobre (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de gel de sílica em coluna (E/H 0 % a 100 % e depois MeOH/DCM = 1:9) para fornecer o produto desejado (1,14 g, 100 % de rendimento). LCMS (ES) (M + H) = 402.

[0222] 2-(4-(1-Aminoetil)fenil)acetato de (S)-metila (284): A uma solução de ácido (S)-2-(4-(1-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)etil)fenil)acético (283) (1,00 g, 2,49 mmol) em metanol (40,3 mL) e tolueno (37,1 mL) foi adicionado trimetilsilildiazometano 2,0 M em hexano (3,74 mL, 7,47 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 5 h. TLC (50 % de E/H) e LCMS indicaram que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado com cromatografia de gel de sílica em coluna (E/H 10 % a 50 %, e depois 50 % isocrática, e depois DCM/MeOH/Et3N = 6:1:0,1) para fornecer o produto desejado (420 mg, 87 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,08 (q = 6,8 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,59 (s, 2 H), 2,21 (bs, 2 H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 194.

[0223] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 26 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) e 2-(4-(1-aminoetil)fenil)acetato de (S)-metila (284).

[0224] (S)-2-(4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acetato de metila (285): RMN de 1H (500 MHz): δ ppm 7,57 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,26 (bd, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,24 - 5,18 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,76 (dt, J = 7,8, 2,5 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 555.

[0225] Ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético (Composto 26): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,54 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,26 (bd, J = 5,5, 1 H), 5,22 - 5,15 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,74 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541.Exemplo XXV Ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético (Composto 27)

[0226] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 27 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) e 2-(4-(1-aminoetil)fenil)acetato de (S)-metila (284).

[0227] (S)-2-(4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acetato de metila (286): RMN de 1H (500 MHz): δ ppm 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,25 (bd, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,24 - 5,18 (m, 1 H), 4,88 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,78 (td, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 555.

[0228] Ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético (Composto 27): RMN de 1H (500 MHz): δ ppm 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,25 (bd, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,24 - 5,18 (m, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,18 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,78 (td, J = 8,8, 2,5 Hz, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541.Exemplo XXVI Ácido 4-(1-(6-metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 28) 5-Amino-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (289):

[0229] Uma solução de (E)-2-ciano-3-etoxibut-2-enoato de etila (500 mg, 2,73 mmol) e 2-hidroxietilhidrazina (288) (0,24 mL, 3,51 mmol) em etanol (4 mL) foi aquecida a 120 °C sob micro-ondas por 20 min. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado como um sólido branco (483 mg, 83 % de rendimento). Este sólido foi usado sem purificação adicional para a reação da etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 5,33 (bs, 2 H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,97 (s, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).5-Amino-3-metil-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (290):

[0230] A uma solução de 5-amino-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (289) (483 mg, 2,27 mmol) e TEA (0,51 mL, 3,66 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,21 mL, 2,71 mmol) e agitado por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada. A camada orgânica separada foi lavada com HCl 1N e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo claro (358 mg, 54 % de rendimento). Este sólido foi usado sem purificação adicional para a reação da etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 5,30 (bs, 2 H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).5-Formamido-3-metil-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (291):

[0231] Uma mistura de anidrido acético (0,21 mL, 2,18 mmol) e ácido fórmico (0,10 mL, 2,65 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e depois esfriada a 0 °C. Esta mistura fria depois foi adicionada a 5-amino-3-metil-1-(2- ((metilsulfonil)óxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (290) (302 mg, 1,04 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 0 °C e depois no fim de semana na temperatura ambiente. A mistura depois foi concentrada e o sólido resultante foi lavado com MTBE, seco sob vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido branco (227 mg, 69 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,66 (bs, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). 1-Formil-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (292):

[0232] A uma solução de 5-formamido-3-metil-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (291) (227 mg, 0,71 mmol) em DMF (2 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (28,4 mg, 0,71 mmol, 60 % em óleo mineral) e a mistura resultante foi agitada por 3 h. A reação foi resfriada bruscamente por adição de NH4Cl sat., aquecida até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado cromatografia de gel de sílica (E/H 10 % a 80 %) para fornecer o composto desejado (103 mg, 65 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 9,75 (s, 1 H), 4,48 (dd,J = 8,8, 7,6 Hz, 2 H), 4,32 - 4,25 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).6-Metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (293):

[0233] A uma solução de 1-formil-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de etila (292) (103 mg, 0,46 mmol) em metanol (2 mL) e THF (2 mL) a 0 °C foi adicionada solução de HCl 12 M em água (0,082 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em 10 mL de gelo/água e neutralizada com NaHCO3 sat.. A mistura foi concentrada para abaixo de cerca de 5 mL e extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto desejado como um sólido branco (81 mg, 90 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 4,52 (bs, 1 H), 4,22 (q, J = 7,2, Hz, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Ácido 6-metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxílico (295):

[0234] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido 6- (trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxílico (220), o Composto 295 foi preparado a partir de 6-metil-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (293).

[0235] 6-Metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de etila (294): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,57 (d, J = 8,0, Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,0, Hz, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,22 (q, J = 7,2, Hz, 2 H), 4,04 (dd, J = 8,8, 8,0, Hz, 2 H), 3,67 (dd, J = 8,8, 8,0, Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

[0236] Ácido 6-metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (295): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,57 (d, J = 8,0, Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,0, Hz, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,05 (dd, J = 8,8, 8,0, Hz, 2 H), 3,70 (dd, J = 8,4, 8,4, Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H).Ácido 4-(1-(6-metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 28):

[0237] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 28 foi preparado a partir de ácido 6-metil-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (295) e cloridreto de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metila (296). Composto 28: RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 4,01 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 2 H), 3,73 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,33 (m, 4 H). Exemplo XXVII Ácido 4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 29)

[0238] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 29 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) e cloridreto de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metila (296). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 4,20 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2 H), 3,82 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (ddd, J = 8,4, 6,0, 4,4 Hz, 2 H), 1,19 (ddd, J = 8,4, 6,4, 4,4 Hz, 2 H). Exemplo XXVIII Ácido 4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 30) Ácido 1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxílico (301):

[0239] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido 6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxílico (215), o Composto 301 foi preparado a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-cloro-4- (clorometil)benzeno (299).

[0240] 1-(4-Clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (300): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2 H).

[0241] Ácido 1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (301): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 4 H), 4,92 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 3,82 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2 H).Ácido 4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 30):

[0242] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 30 foi preparado a partir de ácido 1-(4-clorobenzil)- 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (301) e cloridreto de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metila (296). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 3,82 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2 H), 1,30 (ddd, J = 8,4, 6,0, 4,4 Hz, 2 H), 1,19 (ddd, J = 8,4, 6,4, 4,4 Hz, 2 H).Exemplo XXIX Ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 31)

[0243] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 31 foi preparado a partir de ácido 1-(4-clorobenzil)- 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (301) e cloridreto de (S)-4-(1-aminoetil)benzoato de metila (216). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,10 (dq, J = 7,6, 7,2 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,14 (ddd, J = 8,8, 8,0, 4,8 Hz, 2 H), 3,72 (ddd, J = 8,8, 8,4, 2,4 Hz, 2 H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).Exemplo XXX Ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 32)Ácido 1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (305):

[0244] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido 6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxílico (215), o Composto 305 foi preparado a partir de 6-metil-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (293) e 1-cloro-4-(clorometil)benzeno (299).

[0245] 1-(4-Clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de etila (304): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,01 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 2 H), 3,65 (ddd, J = 8,8, 7,6, 1,6 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

[0246] Ácido 1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxílico (305): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 4,02 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 3,67 (dd, J = 8,8, 7,6Hz, 2H), 2,39 (s, 3 H).Ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-H), 2,39 (s, 3 H). Ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 32):

[0247] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 32 foi preparado a partir de ácido 1-(4-clorobenzil)- 6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (305) e cloridreto de (S)-4- (1-aminoetil)benzoato de metila (216). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,13 (q, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,96 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,8 Hz, 2 H), 3,66 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).Exemplo XXXI Ácido 4-((1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)metil)benzóico (Composto 33)

[0248] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 33 foi preparado a partir de ácido 1-(4-clorobenzil)- 6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (305) e cloridreto de 4- (aminometil)benzoato de metila (307). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,98 (bt, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 4 H), 4,56 (s, 2 H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,97 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 2 H), 3,67 (ddd, J = 8,4, 8,0, 2,0 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H). Exemplo XXXII Ácido (R)-4-(1-(6-metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 34) Metanossulfonato de (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etila (309):

[0249] A uma solução de (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ol (308) (100 mg, 0,53 mmol) e TEA (0,15 mL, xx mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,53 mL, xx mmol) às gotas e a mistura resultante foi agitada por 3 h. A reação foi resfriada bruscamente adicionando-se água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com HCl 1N, NaHCO3 a 10 % e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado como um óleo marrom claro (125 mg). Este material bruto foi usado sem purificação adicional para a reação da etapa seguinte.Ácido (R)-6-metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (312):

[0250] (R)-6-Metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de etila (311): A uma solução de 6-metil-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (293) (77 mg, 0,39 mmol) em DMF (2 mL) na temperatura ambiente foi adicionado NaH (20,4 mg, 0,51 mmol, 60 % em óleo mineral) e agitado por 30 min. A mistura de reação depois foi esfriada a 0 °C e uma solução de metanossulfonato de (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etila (309) (125 mg) em 1 mL de DMF foi introduzido às gotas. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação foi resfriada bruscamente por adição de NH4Cl sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura (x2), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo oleoso foi purificado por coluna de gel de sílica (20 % a 80 % de E/H) para fornecer o composto desejado um sólido branco (110 mg, 76 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,35 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,00 (ddd, J = 7,6, 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (ddd, J = 7,2, 6,8, 2,0 Hz, 1 H), 3,79 (ddd, J = 9,2, 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 3,37 (ddd, J = 9,2, 7,6, 2,0 Hz, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

[0251] Ácido (R)-6-metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (312): Composto 312 foi preparado seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208), mas reagindo-se a 140 °C por 1,5 h usando micro-ondas. O composto desejado foi sólido roza clara como um bruto (45 mg, 44 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,35 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,94 - 3,82 (m, 3 H), 3,40 (ddd, J = 7,6, 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3 H).Ácido (R)-4-(1-(6-metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzóico (Composto 34):

[0252] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 34 foi preparado a partir de ácido (R)-6-metil-1-(1- (4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (312) e cloridreto de 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metila (296). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,63 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 3 H), 3,49 (ddd, J = 9,6, 7,2, 6,8 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,40 - 1,28 (m, 4 H).Exemplo XXXIII Ácido 4-((S)-1-(6-metil-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 35)

[0253] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 35 foi preparado a partir de ácido (R)-6-metil-1-(1- (4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (312) e cloridreto de (S)-4-(1-aminoetil)benzoato de metila (216). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,41 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,15 (ddd, J = 8,0, 8,0, 7,2 Hz, 1 H), 3,94 - 3,82 (m, 3 H), 3,50 (ddd, J = 8,8, 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).Exemplo XXXIV (S)-N-(1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 36)

[0254] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 36 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) e (S)-1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etan-1-amina (315). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,60 (bs, 1 H), 7,52 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 7,45 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 5,17 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,24 - 4,16 (m, 2 H), 3,81 - 3,73 (m, 2 H), 1,51 (d, J =7,3 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 551.Exemplo XXXV (S)-N-(1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 37)

[0255] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, o Composto 37 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)- 1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) e (S)-1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etan-1-amina (315). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,20 - 5,15 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,22 - 4,14 (m, 2 H), 3,81 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,52 (d, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 551.Exemplo XXXVI Ácido (S)-5-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1Himidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)picolínico (Composto 38)

[0256] (S)-5-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)picolinato de metila (317): A uma solução de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) (30 mg, 0,079 mmol) e cloridreto de (S)-5-(1- aminoetil)picolinato de metila (316) em DMF (1,07 mL) foram adicionados DIPEA (69,1 μL, 0,40 mmol) e HATU (40,6 mg, 0,107 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para remover DMF e o resíduo foi purificado com PTLC (E/H 65 %) para fornecer o composto desejado (26,9 mg, 63 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,73 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,36 (m, 2 H), 6,29 (bs, 1 H), 5,25 (dq, J = 7,2, 6,4, 6,4 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 542,3.

[0257] Ácido (S)-5-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)picolínico (Composto 38): A 5-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)picolinato de (S)-metila (317) (22 mg, 0,041 mmol) em metanol (822 μL) foi adicionado LiOH 1 M (406 μL, 0,406 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 4 h. A reação foi neutralizada com HCl 1M e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com PTLC (8 % de MeOH/EtOAc) para fornecer o composto desejado (18,2 mg, 85 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 = 7,50 (m, 3 H), 7,50 - 7,36 (m, 2 H), 6,29 (bs, 1 H), 5,25 (dq, J = 7,2, 6,4 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,63 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 528,1.Exemplo XXXVII Ácido (S)-6-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)nicotínico (Composto 39)

[0258] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-5-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)picolínico (Composto 38) como descrito no Exemplo XXXVI, o Composto 39 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) e cloridreto de (S)-6-(1-aminoetil)nicotinato de metila (318).

[0259] (S)-6-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)nicotinato de metila (319): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 9,13 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 - 7,30 (m, 5 H), 5,31 (dq, J = 7,2, 6,8 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,4, 8,2 Hz, 2 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 542,2.

[0260] Ácido (S)-6-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)nicotínico (Composto 39): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,92 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 - 7,30 (m, 5 H), 5,36 (dq, J = 7,2, 6,8 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2 H), 3,62 (dd, J = 8,4, 8,2 Hz, 2 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 528,1.Exemplo XXXVIII (S)-N-(1-(4-(Furan-3-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 40) (S)-N-(1-(4-Bromofenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (321)

[0261] Seguindo um procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4- (1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1), o Composto 321 foi preparado a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) e (S)-1-(4-bromofenil)etan-1-amina (320). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,22 (bs, 1 H), 5,16 - 5,09 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,16 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 561/563.(S)-N-(1-(4-(Furan-3-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 40)

[0262] A um tubo de reação contendo ácido furan-3-ilborônico (1,3 eq) foram adicionadas uma solução de (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (321) (20 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL), uma solução de Pd(PPh3)4 (0,1 eq) em 1,4- dioxano (0,5 mL) e uma solução de Na2CO3 (4 eq) em água (0,5 mL). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2 e selada. A reação foi aquecida a 80 °C por 20 h. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por PTLC (50 % de AcOEt/Heptano) para fornecer o Composto 40 (17,2 mg, 88 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 - 7,20 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,67 (dd, J = 1,6 e 0,8 Hz, 1 H), 6,26 (bd, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,20 (dt, J = 7,2 e 6,8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 549,3. Exemplo XXXIX Ácido (S)-4-(1-(4-(4-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 41)

[0263] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) descrito anteriormente no Exemplo I, o Composto 41 foi similarmente preparado a partir de 2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de metila (212) e 1-cloro-4-(clorometil)benzeno.

[0264] 4-(4-Clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de metila (323) foi usado como bruto para a hidrólise da etapa seguinte ao ácido 4-(4-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (324): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 4,01 (dd, J = 6,0, 5,6 Hz, 2 H), 3,10 (dd, J = 5,2, 5,6 Hz, 2 H), 2,00 (m, 2 H).

[0265] (S)-4-(1-(4-(4-Clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (325): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,99 (bd, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,50 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,11 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 521,2.

[0266] Ácido (S)-4-(1-(4-(4-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 41): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 507,2.*********

[0267] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (4-(4-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamido)etil)benzóico (Composto 41) a partir de 2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (212) e 1-cloro-4- (clorometil)benzeno descrito acima no Exemplo XXXIX, os Compostos 42 e 44 a 46 foram similarmente preparados a partir de 2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (212) e cloreto de benzila ou brometo de benzila substituídos correspondentes.Exemplo XL Ácido (S)-4-(1-(4-(3-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 42)

[0268] Ácido 4-(3-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxílico (327): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,2 - 7,45 (m, 4H, m), 4,70 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2 H), 3,18 (dd, J = 5,2, 5,6 Hz, 2 H), 2,09 (m, 2 H).

[0269] (S)-4-(1-(4-(3-Clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (328): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (m, 3 H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,99 (bd, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 521,3.

[0270] Ácido (S)-4-(1-(4-(3-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 42): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,18 (d,J = 16,0 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 2,03 (m, 2 H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 507,2. Exemplo XLI: Ácido (S)-4-(1-(1-(2-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 43)

[0271] 1-(2-Clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (329): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,39 (dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 5,00 (s, 2 H), 4,15 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 360,2.

[0272] Ácido 1-(2-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (330): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,27 (m, 3 H), 4,96 (s, 2 H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,4 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 346,2.

[0273] (S)-4-(1-(1-(2-Clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (331): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,31 (m, 3 H), 7,14 (m, 3 H), 6,17 (bd, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 507,3.

[0274] Ácido (S)-4-(1-(1-(2-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 43): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 493,3.Exemplo XLII Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 44)

[0275] Ácido 2-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (335): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,63 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,46 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2 H), 3,17 (dd, J = 5,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,11 (2H, dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 2 H).

[0276] (S)-4-(1-(2-(Trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (336): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 6,00 (bd, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,11 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 555,3.

[0277] Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 44): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,2. Exemplo XLIII Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 45)

[0278] 2-(Trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (337): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,16 (dd, J = 5,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,12 (m, 2 H).

[0279] Ácido 2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (338): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 6,4, 5,6 Hz, 2 H), 3,18 (dd, J = 5,4, 6,0 Hz, 2 H), 2,11 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2 H).

[0280] (S)-4-(1-(2-(Trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (339): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,99 (bd, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 555,3.

[0281] Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 45): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,93 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,03 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,2.Exemplo XLIV Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 46)

[0282] Ácido 2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (341): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,18 (dd, J = 5,6, 6,0 Hz, 2 H), 3,18 (dd, J = 5,2, 5,6 Hz, 2 H), 2,16 (m, 2 H).

[0283] (S)-4-(1-(2-(Trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (342): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,96 (bd, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 555,3.

[0284] Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 46): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,2.Exemplo XLV Intermediários usados nos Exemplos XLVI-L abaixo 6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de metila (344):

[0285] Um frasco de micro-ondas (50 mL) foi carregado com 6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) (2,13 mmol), 1- iodo-4-(trifluorometil)benzeno (343) (1,4 equiv) e 28 mL de tolueno seco sob atmosfera de nitrogênio. Depois, Pd2(dba)3 (65 mg) e DPPF (225 mg) foram adicionados seguido por terc-butóxido de sódio (300 mg, 1,6 equiv). A mistura de reação foi tampada e aquecida a 120 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para fornecer o Composto 344 (180 mg, 22 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,59 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 4,44 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H).

[0286] Seguindo os mesmos procedimentos para a preparação de 6- (trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de metila (344), os compostos seguintes foram preparados a partir de 6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e iodeto de arila correspondente.6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-

[0287] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,48 - 7,32 (m, 4 H), 4,58 - 4,43 (m, 4 H), 3,52 (s, 3 H). 1-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de metila (348):

[0288] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,28 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,19 - 7,17 (m,1 H), 7,09 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,00 - 6,97 (m, 1 H), 4,53 - 4,48 (m, 2 H), 4,43 - 4,39 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H).

[0289] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,48 - 4,40 (m 4 H), 3,52 (s, 3 H).

[0290] Seguindo os mesmos procedimentos para a preparação de 6- (trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de metila (344), o composto seguinte foi preparado a partir de 2- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (212) e 1-iodo-4-(trifluorometil)benzeno (343).2-(Trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de metila (351):

[0291] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,31 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 2 H), 3,87 (dd, J = 5,6, 5,2 Hz, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,27 (m, 2 H).

[0292] Seguindo o mesmo procedimento para a hidrólise de 6-(trifluorometil)- 1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (213) ao ácido 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215), os compostos seguintes foram preparados.Ácido 6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (352):

[0293] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,60 (m, 2 H), 4,47 (m, 2 H).Ácido 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (353):

[0294] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,62 - 7,48 (m, 4 H), 4,95 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,79 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2 H).Ácido 1-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (354):

[0295] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 2 H), 4,41 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 2 H).

[0296] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,41 - 4,5 (m, 4 H).

[0297] RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,31 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 2 H), 3,87 (dd, J = 6,0, 5,6 Hz, 2 H), 2,26 (m, 2 H). *********

[0298] Seguindo o procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215) descrito no Exemplo I, os Compostos 47 a 51 foram preparados de acordo com cada um dos esquemas de reação correspondentes.Exemplo XLVI Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 47)

[0299] (S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (357): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,01 (bd, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,38 (m, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,2.

[0300] Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 47): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,96 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 513,2.Exemplo XLVII Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 48)

[0301] (S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (358): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15 (m, 4 H), 7,07 (bs, 1 H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,89 (bd, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,28 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,2.

[0302] Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 48): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 4,37 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 513,2.Exemplo XLVIII Ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 49)

[0303] (S)-4-(1-(1-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (359): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (bd, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 5,82 (bd, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 493,2.

[0304] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 49): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,04 (bs, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,94 (m, 1 H), 4,47 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,35 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 479,2. Exemplo XLIX Ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 50)

[0305] (S)-4-(1-(1-(4-Clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (360): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,77 (bd, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 493,2.

[0306] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 50): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,92 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 4,33 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 479,2.Exemplo L Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 51)

[0307] (S)-4-(1-(2-(Trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (361): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz, 4 H), 5,87 (bd, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 541,3.

[0308] Ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 51): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,58 (m, 1 H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 527,2. Exemplo LI (S)-N-(1-(4-(Cianocarbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 52)

[0309] A uma solução de ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) (22,0 mg, 0,042 mmol) e Cianamida (3,5 mg, 0,084 mmol) em DCM na temperatura ambiente foi adicionado DMAP (10,2 mg, 0,084 mmol), seguido por EDC (16,0 mg, 0,084 mmol), a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. LCMS mostrou reação concluída. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (0,1 % de ácido fórmico, 80 % a 100 % de CH3CN-H2O) para fornecer um sólido vítreo incolor (15,8 mg, 69 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (bs, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 551,2. Exemplo LII (S)-N-(1-(4-(((3,4-Difluorofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 53)

[0310] A uma solução de ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) (22,4 mg, 0,043 mmol) e 3,4- difluorobenzenossulfonamida (16,4 mg, ,085 mmol) em DCM na temperatura ambiente foi adicionado DMAP (10,4 mg, 0,085 mmol), seguido por EDC (16,3 mg, 0,085 mmol), a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 h. LCMS mostrou reação concluída. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por TLC prep. de gel de sílica (1 % de AcOH-EtOAc) para fornecer um sólido vítreo incolor (24,4 mg, 82 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,89 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (bd, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 702,2. Exemplo LIII (S)-N-(1-(4-((Fenilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 54)

[0311] Procedimento similar à síntese de (S)-N-(1-(4-(((3,4- difluorofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 53) descrito no Exemplo LII. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,6, 16,4 Hz, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 682,6.Exemplo LIV (S)-N-(1-(4-((Metilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 55)

[0312] Procedimento similar à síntese de (S)-N-(1-(4-(((3,4- difluorofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 53) descrito no Exemplo LII. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 605,2.Exemplo LV (S)-N-(1-(4-((Ciclopropilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 55)

[0313] A uma solução de ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (22,6 mg, 0,043 mmol) e ciclopropanossulfonamida (365) (10,4 mg, 0,086 mmol) em DCM na temperatura ambiente foi adicionado DMAP (10,5 mg, 0,086 mmol) seguido por EDC (16,5 mg, 0,086 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi carregada diretamente em PTLC, desenvolvida com 1 % de AcOH-EtOAc, a faixa principal foi extraída com 20 % de MeOH-DCM e concentrada para fornecer o Composto 56 como um óleo incolor (26,1 mg, 97 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (bs, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,06 (m, 1 H), 4,37 (dd, J = 15,2, 21,6 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,20 (m, 2 H), 1,01 (m, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 630,3. Exemplo LVI (S)-N-(1-(4-Ciclopropilfenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 57)

[0314] A um tubo de reação contendo ácido ciclopropilborônico (1,3 eq) foram adicionadas uma solução de (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (321) (20 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL), uma solução de Pd(PPh3)4 (0,1 eq) em 1,4- dioxano (0,5 mL) e uma solução de Na2CO3 (4 eq) em água (0,5 mL). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2 e selada. A reação foi aquecida a 80 °C por 20 h. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por PTLC (50 % de AcOEt/Heptano) para fornecer o Composto 57 (9,0 mg, 48 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,22 (bd, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,16 (dt, J = 7,2 e 6,8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,86 (m, 1 H), 1,53 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,24 (m, 1 H), 0,94 (m, 1 H), 0,65 (m, 1 H). LCMS (ES) [M + H] = 523,3Exemplo LVII (S)-N-(1-(3-Metil-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 58)

[0315] Ao ácido 6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (220) (120 mg, 0,32 mmol) e (S)-4-(1-aminoetil)-2- metilbenzonitrila (366) (60,8 mg, 0,38 mmol) em DMF (4,3 mL, 55,1 mmol) foram adicionados base de Hunig (276 μL, 1,6 mmol) e HATU (162 mg, 0,43 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por PTLC prep. (50 % de AcOEt/Heptano) para fornecer (S)-N-(1-(4-ciano-3- metilfenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamida (367) (134 mg, 81 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41 (s 1 H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (bs, 1 H), 5,13 (dt, J = 7,2 e 6,8 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,81 (, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 8,8 e 8,0 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,49 (d, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + Na] = 522,3.

[0316] Uma solução de (S)-N-(1-(4-ciano-3-metilfenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (367) (50 mg, 0,10 mmol), azida sódica (59,2 mg, 0,91 mmol) e cloreto de amônio (48,7 mg, 0,91 mmol) em DMF (0,9 mL) foi aquecida a 120 °C por 89 h. A mistura de reação foi foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada e enxaguada com DMSO (2 x 0,5 mL). O resíduo foi purificado com HPLC para fornecer o Composto 58 (30 mg, 55 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,11 (dt, J = 7,2 e 6,8 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + Na] = 565,3.Exemplo LVII Ácido (S)-4-(1-(6-etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 59)

[0317] Uma solução de 2-ciano-3-etoxipent-2-enoato de (E)-etila (368) (100 mg, 0,51 mmol), 2-hidraziniletanol (205) (46,3 mg, 0,61 mmol) e TEA (0,353 mL, 2,5 mmol) em metanol (3 mL, 74,2 mmol) foi aquecida em refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada e a purificação por cromatografia (EtOAc/heptano, 50 % a 85 %) forneceu 5-amino-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (369) (62 mg, 54 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,75 (dd, J = 5,5 e 5,0 Hz, 2 H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 228,3.

[0318] 5-Amino-3-etil-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (370): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 5,26 (bs, 1 H), 4,52 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 306,1.

[0319] 6-Etil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (371): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 4,06 (dt, J = 7,0 e 2,3 Hz, 2 H), 2,83 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 210,1.

[0320] 6-Etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxilato de etila (372): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,53 (s, 1 H), 7,48 (d, J =7,8 Hz, 2 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,99 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 368,2.

[0321] Ácido 6-etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (373): O material foi usado como bruto para a reação da etapa seguinte. LCMS (ES) [M + H] = 340,4.

[0322] (S)-4-(1-(6-Etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (374): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,54 - 7,40 (m, 3 H).7,38 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,11 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,64 (m, 2 H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 501,1.

[0323] Ácido (S)-4-(1-(6-etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 59): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,07 (q, m, 1 H), 4,47 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,59 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 486,9.Exemplo LIX Ácido (S)-4-(1-(6-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 60) (E)-2-Ciano-3-metóxi-3-fenilacrilato de etila (376):

[0324] A uma solução de 2-ciano-3-hidróxi-3-fenilacrilato de (E)-etila (375) (950 mg, 4,27 mmol) em tolueno (15 mL) e metanol (5 mL) na temperatura ambiente foi adicionado trimetilsilildiazometano (383) (0,276 mL, 0,552 mmol) (solução 2 M em hexanos). Depois de 1 h de tempo de reação, tanto TLC (70 % de E/H) quanto LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e o (E)-2-ciano-3- metóxi-3-fenilacrilato de etila bruto (376) foi carregado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ES) [M + H] = 232,1.

[0325] Seguindo os mesmos procedimentos para a preparação de ácido (S)- 4-(1-(6-etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 59) a partir de 2-ciano-3-etoxipent-2-enoato de (E)-etila (368) e 2-hidraziniletanol (205) (como no Exemplo LIX), o Composto 60 foi preparado a partir de (E)-2-ciano-3-metóxi-3-fenilacrilato de etila e 2-hidraziniletanol.

[0326] 5-Amino-1-(2-hidroxietil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (377): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,48 (m, 2 H), 7,30 (m, 3 H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,02 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 5,5 e 5,0 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 276,0.

[0327] 5-Amino-1-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (378): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,45 (m, 2 H), 7,28 (m, 3 H), 4,50 (dd, J = 5,5 e 5,0 Hz, 2 H), 4,24 (dd, J = 5,5 e 5,0 Hz, 2 H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 354,4.

[0328] 6-Fenil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (379): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,71 (m, 2 H), 7,30 (m, 3 H), 4,15 (m, 4 H), 4,01 (dd, J = 8,1 e 7,8 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 258,1.

[0329] 6-Fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxilato de etila (380): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,56 - 7,30 (m, 5 H), 4,92 (s, 2 H), 4,10 (dd, J = 8,4 e 7,1 Hz, 2 H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 416,0.

[0330] Ácido 6-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxílico (381): O material foi usado como bruto para a reação da etapa seguinte. LCMS (ES) [M + H] = 388,1.

[0331] (S)-4-(1-(6-Fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (382): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,58 - 7,43 (m, 5 H), 7,37 - 7,30 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 8,2 e 7,3 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71 (dd, J = 8,6 e 7,9 Hz, 2 H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 549,2.

[0332] Ácido (S)-4-(1-(6-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 60): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,47 - 7,38 (m, 3 H), 7,36 - 7,28 (m, 3 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,00 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 8,6 e 7,8 Hz, 2 H), 3,70 (dd, J = 8,6 e 7,9 Hz, 2 H), 1,20 (d, J = 7,7 Hz, 3 H). LCMS (ES) [M + H] = 535,0.Exemplo LX Ácido (S)-4-(1-(4-(2-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (Composto 61)

[0333] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) descrito anteriormente no Exemplo I, o Composto 61 foi similarmente preparado a partir de 2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de metila (212) e 1-cloro-2-(clorometil)benzeno.

[0334] 4-(2-Clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de metila (composto 383): 4-(2-Clorobenzil)-2- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila foi usado como bruto para a hidrólise da etapa seguinte ao ácido 4-(2-clorobenzil)-2- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (composto 384): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,45 (dd, J = 7,6 e 1,2 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,2 e 1,4 Hz, 1 H), 7,23 (dt, J = 7,2 e 1,6 Hz, 1 H), 7,18 (dt, J = 7,6 e 1,6 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,04 (dd, J = 6,4 e 6,0 Hz, 2 H), 3,15 (dd, J = 5,6 e 5,6 Hz, 2 H), 2,04 (m, 2 H). LCMS (ES) [M + H] = 360,07.

[0335] (S)-4-(1-(4-(2-Clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoato de metila (composto 385): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,18 (m, 4 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,99 (bd, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,50 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,11 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 521,2.

[0336] Ácido (S)-4-(1-(4-(2-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzóico (composto 61): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,20 (m, 4 H), 4,90 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 507,2.Exemplo LXI Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(metiltio)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 62)

[0337] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (5 mg, 8,26 μmol) foi misturado em DMSO (1 ml) com Cryptand 222 (9,33 mg, 0,025 mmol). CsF (12,55 mg, 0,083 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 200 °C com irradiação por micro-ondas por 2 h. O material bruto resultante foi purificado por HPLC prep. para fornecer o Composto 62 (3 mg, 63,4 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 - 8,01 (m, 3 H), 7,39 - 7,36 (m, 4 H), 6,3 (br s, 1 H), 5,20 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 573.Exemplo LXII (S)-4-(1-(6-(Trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (387)

[0338] 6-(Trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) (0,79 g, 3,359 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (3,95 ml), MeOH (3,95 ml) e água (3,95 ml). A esta solução foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,705 g, 16,797 mmol) e a mistura foi aquecida a 45 °C por 20 h até que a reação foi completa. A mistura foi esfriada até a r.t. e acidificada com HCl 1 N (16,80 ml, 16,797 mmol) ao pH 4 a 5 e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi misturado com 4-(1-aminoetil)benzoato de (S)-metila (216) (0,723 g, 4,032 mmol) em CH2Cl2 (14,86 ml), e a mistura foi tratada com Et3N (1,873 ml, 13,44 mmol) e HATU (1,661 g, 4,368 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h até que a reação foi completa. Água (7,43 ml) foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) como óleo incolor (1,4 g, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,21 (br s, 1 H), 5,16 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 8,0, 8,4 Hz, 2 H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,01 (dd, J = 8,0, 8,4 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 383.

[0339] 4-(1-(1-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390): Uma mistura de 4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) (238 mg, 0,52 mmol) e 4-cloro-3- (trifluorometil)brometo de benzila (389) (172 mg, 0,63 mmol) em DMF (2 ml) foi tratada com carbonato de césio (511 mg, 1,57 mmol) e agitada a 100 °C por 30 min. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (4 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila (4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 ml) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila em n-heptano = 10 % a 40 %) para fornecer 4-(1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390) (182 mg, 61 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,01 (d, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 4 H), 6,28 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,82 (d, 1 H), 4,78 (d, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 1,56 (d, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 575.

[0340] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 63): Uma solução de 4-(1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390) (0,16 g, 0,28 mmol) em uma mistura de THF (1,3 ml), MeOH (1,3 ml) e água (1,3 ml) foi tratada com LiOH (35 mg, 1,5 mmol), e agitada na temperatura ambiente por 7 h. A mistura de reação foi acidificada com HCl 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol) e extraída três vezes com acetato de etila (8 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila em hep. = 10 % a 70 %) para fornecer ácido (S)-4-(1-(1-(4-cloro-3- (trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico, o Composto 63 (102 mg, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,40 - 7,43 (m, 4 H), 6,32 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 561.(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenil)methanol

[0341] 1,3-Fenilenodimetanol (2,18 g, 15,778 mmol) foi dissolvido em DMF(21,80 ml) e esfriado a 0 °C, Imidazol (2,148 g, 31,557 mmol) foi adicionado seguido pela adição de terc-butildimetilclorossilano (2,378 g, 15,778 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h e deixada aquecer até a r.t. e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada bruscamente com NH4Cl aq. sat. (10 ml), extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aq. sat. de NaHCO3 (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenil)metanol (393) como óleo incolor (1,73 g, 43,4 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 - 7,23 (m, 4 H), 4,75 (s, 2 H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 0,95 (s, 9 H), 0,12 (s, 6 H).((3-(Bromometil)benzil)óxi) (terc-butil)dimetilsilano (395):

[0342] (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)fenil)metanol (393) (0,293 g, 1,161 mmol) foi dissolvido em DCM (6,0 ml) e misturado com CBr4 (0,385 g, 1,161 mmol). Ph3P (0,304 g, 1,161 mmol) foi adicionado na r.t. e a mistura foi continuada e agitada na r.t. por 2 h até a conclusão da reação. A mistura de reação foi diretamente carregada em coluna de gel de sílica e purificada por cromatografia instantânea para fornecer ((3-(bromometil)benzil)óxi) (terc-butil)dimetilsilano (395) como óleo incolor (319 mg, 87 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,37 - 7,26 (m, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 0,98 (s, 9 H), 0,13 (s, 6 H).(S)-4-(1-(1-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (396)

[0343] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390), o Composto 396 foi preparado (208 mg, 64,5 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e ((3- (bromometil)benzil)óxi) (terc-butil)dimetilsilano (395): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 - 7,21 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H). LCMS (ES) (M + Na) = 639.Exemplo LXIII(S)-4-(1-(1-(3-(Hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (397)

[0344] 4-(1-(1-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (396) (0,208 g, ,337 mmol) foi dissolvido em THF (4,16 ml) e TBAF (0,506 ml, ,506 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada na r.t. por 0,5 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada bruscamente com NH4Cl (5 ml), extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 397 como óleo incolor (154 mg, 91 % de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29 - 7,25 (m, 3 H), 7,16 (dd, J = 2,0, 3,5 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,23 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,68 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,64 (s, 3 H), 4,12 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,0, 9,5 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 525. Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 64)

[0345] 4-(1-(1-(3-(Hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (397) (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em álcool t-amílico (1 ml) e solução de NaOH 3M (66,3 μl, ,199 mmol) foi adicionada. A mistura depois foi agitada a 90 °C por 1 h até que a reação foi completa. A mistura foi esfriada até a r.t. e solução de HCl 1N (259 μl, ,259 mmol) foi adicionado para fazer o pH <4. A mistura de reação foi extraída com EtOAc 3 x 15 ml. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 64 como sólido branco (8,4 mg, 86 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,30 - 7,24 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,64 (m, 3 H), 4,16 - 4,10 (m, 2 H), 3,76 (dd, J = 7,6, 9,2 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 489.Exemplo LXIV Intermediários usados nos Exemplos LXV-LXVI abaixo (S)-4-(1-(1-(3-(Clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (399) e 4,4’-((1S,1’S)- ((1,1’-(1,3-fenilenobis(metileno))bis(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanodi-il))bis(etano-1,1-di-il))dibenzoato de dimetila (400):

[0346] 4-(1-(6-(Trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) (0,048 g, ,105 mmol) e 1,3- bis(clorometil)benzeno (398) (0,037 g, ,211 mmol) foram misturados em DMF (0,8 ml), e a esta mistura foi adicionado K2CO3 (0,044 g, ,316 mmol) sob N2. A suspensão resultante foi agitada a 100 °C por 20 min até o consumo completo de SM. A mistura foi esfriada até a r.t., resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 (5 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml), salmoura (2 x 10 ml), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer (S)-4-(1-(1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato (399) como sólido branco (37 mg, 67,4 % de rendimento), e 4,4’-((1S,1’S)-((1,1’-(1,3-fenilenobis(metileno))bis(6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanodi- il))bis(etano-1,1-di-il))dibenzoato de dimetila (400) como sólido branco (9,8 mg, 10,7 % de rendimento).

[0347] (S)-4-(1-(1-(3-(Clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato (399): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 - 7,26 (m, 3 H), 7,22 - 7,20 (m, 1 H), 6,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 521.

[0348] 4,4’-((1S,1’S)-((1,1’-(1,3-Fenilenobis(metileno))bis(6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanodi-il))bis(etano- 1,1-di-il))dibenzoato de dimetila (400): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,97 (d,J = 8,4 Hz, 4 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,25 - 7,16 (m, 4 H), 6,32 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 5,22 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,67 (s, 4 H), 4,10 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 4 H), 3,89 (s, 6 H), 3,69 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 4 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H). LCMS (ES) (M + H) = 867. Exemplo LXV Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1Himidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 65):

[0349] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 65 foi preparado (8,3 mg, 32,8 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato (399). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 - 7,29 (m, 3 H), 7,22 - 7,20 (m, 1 H), 6,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,26 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,16 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 507.Exemplo LXVI Ácido 4,4’-((1S,1’S)-((1,1’-(1,3-fenilenobis(metileno))bis(6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanodi-il))bis(etano-1,1-di-il))dibenzóico (Composto 66):

[0350] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 66 foi preparado (7,9 mg, 42,5 % de rendimento) a partir de 4,4’-((1S,1’S)-((1,1’-(1,3-fenilenobis(metileno))bis(6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanodi- il))bis(etano-1,1-di-il))dibenzoato de dimetila (400).

[0351] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,19 - 7,09 (m, 4 H), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 5,14 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,55 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 14,8 Hz, 2 H), 4,06 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 4 H), 3,63 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 4 H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 6 H). LCMS (ES) (M + Na) = 861.Exemplo LXVII (S)-4-(1-(1-(3-(Fluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (401)

[0352] 4-(1-(1-(3-(Clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (399) (6 mg, ,012 mmol) foi dissolvido em álcool t-amílico (300 μl) e TBAF 1M em solução de THF (57,6 μl) foi adicionado. A mistura depois foi agitada a 150 °C por 10 min até que a reação foi completa. A mistura foi esfriada até a r.t., extraída com EtOAc (3 x 10 ml), lavada com água (5 ml), salmoura (5 ml), a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 401 como sólido branco (5,4 mg, 93 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,01 - 7,98 (m, 2 H), 7,41 - 7,26 (m, 6 H), 6,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 47,6 Hz, 2 H), 5,25 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 527. Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(fluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 67)

[0353] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 67 foi preparado (54 mg, 79 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-(fluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (401): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 - 7,24 (m, 4 H), 6,30 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 47,6 Hz, 2 H), 5,28 - 5,24 (m, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,17 - 4,09 (m, 2 H), 3,76 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 491.Exemplo LXVIII (S)-4-(1-(1-(4-Iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (403) e ácido (S)-4-(1-(1- (4-iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 68)

[0354] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 65) a partir de 4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) e 1,3- bis(clorometil)benzeno (398) descrito no Exemplo LXV, os Compostos 403 e 68 foram similarmente preparados a partir de 4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) e 4- (bromometil)-1-iodo-2-(trifluorometil)benzeno (402).

[0355] (S)-4-(1-(1-(4-Iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (403): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,02 - 7,93 (m, 3 H), 7,57 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,21 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 667.

[0356] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 68): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,34 (br s, 1 H), 5,21 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 653.Exemplo LXIX (S)-4-(1-(1-(3-Iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) e ácido (S)-4-(1-(1-(3- iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 69)

[0357] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 65) a partir de 4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) e 1,3- bis(clorometil)benzeno (398) descrito no Exemplo LXV, os Compostos 405 (265 mg, 85 %) e 69 (33 mg, 67 %) foram similarmente preparados a partir de (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 1-(bromometil)-3-iodobenzeno (404).

[0358] (S)-4-(1-(1-(3-Iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,26 - 7,05 (m, 2 H), 6,28 (br s, 1 H), 5,23 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,72 (m, 2 H), 4,18 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 599.

[0359] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 69): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 7,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,35 (br s, 1 H), 5,15 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 585.Exemplo LXX (S)-4-(1-(1-Benzil-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (407) e ácido (S)-4-(1-(1-benzil-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 70)

[0360] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 65) a partir de 4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) e 1,3- bis(clorometil)benzeno (398) descrito no Exemplo LXV, os Compostos 407 (53 mg, 86 %) e 70 (36 mg, 84 %) foram similarmente preparados a partir de (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e (bromometil)benzeno (406).

[0361] (S)-4-(1-(1-Benzil-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (407): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 - 7,23 (m, 5 H), 6,25 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 473.

[0362] Ácido (S)-4-(1-(1-benzil-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 70): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,26 - 6,97 (m, 5 H), 6,30 (br s, 1 H), 5,27 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,17 - 4,11 (m, 2 H), 3,80 - 3,76 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 459.Exemplo LXXI (S)-N-(1-(4-(((4-Nitrofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 71)

[0363] Ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) e misturado com 4-nitrobenzenossulfonamida (409) (77 mg, 0,38 mmol) e DMAP (46,4 mg, ,38 mmol). A esta mistura foi adicionado EDC (72,8 mg, ,38 mmol) e a mistura foi agitada na r.t. por 20 h até que a reação foi completa. A reação foi resfriada bruscamente com água (2 ml), extraída com DCM (2 x 30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 71 como sólido branco (93 mg, 68,9 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,20 - 8,10 (m, 4 H), 7,57 - 7,26 (m, 7 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,33 (br s, 1 H), 5,11 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,86 - 4,83 (m, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,21 - 4,10 (m, 2 H), 3,75 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 711.Exemplo LXXII (S)-N-(1-(4-(((4-Aminofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 72)

[0364] (S)-N-(1-(4-(((4-nitrofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)- 1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 71) (0,046 g, ,065 mmol) foi dissolvida em MeOH (2,3 ml) e misturada com Pd-C (6,89 mg, 6,473 μmol) sob atmosfera de N2. O frasco foi fluxado com H2 e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de H2 por 1 h até que a reação foi completa. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer o Composto 72 como sólido branco (41 mg, 93 % de rendimento). (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,50 - 7,36 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 6,28 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,11 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,83 - 4,71 (m, 2 H), 4,32 (br s, 1 H), 4,14 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,73 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 681. Exemplo LXXIII (S)-4-(1-(1-(4-Nitrobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (411)

[0365] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390), o Composto 411 foi preparado (14 mg, 51,7 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 1-(bromometil)-4- nitrobenzeno (410). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,30 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,20 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,20 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 518.Ácido (S)-4-(1-(1-(4-aminobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 73)

[0366] 4-(1-(1-(4-Nitrobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (411) (7 mg, ,014 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,4 ml) e misturado com Pd-C (1,440 mg, 1,353 μmol) sob N2 atmosfera. O frasco foi fluxado com H2 e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de H2 por 30 min até que a reação foi completa. A mistura foi enchida através de uma almofada de celite, enxaguada com MeOH (3 x 1 ml). O filtrado foi concentrado e redissolvido em álcool t-amílico (659 μl), solução de NaOH 3N (45,1 μl, ,135 mmol) foi adicionada. A mistura depois foi agitada a 90 °C por 30 min até que a reação foi completa. A mistura depois foi esfriada até a r.t. e HCl 1N (176 μl, ,176 mmol) foi adicionado para fazer o pH <4. O material foi submetido à purificação por HPLC prep. para fornecer o Composto 73 como óleo amarelo claro (3,5 mg, 54,7 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl33): δ ppm 7,95 - 7,85 (m, 2 H), 7,32 - 7,24 (m, 2 H), 6,98 - 6,84 (m. 2 H), 6,60 - 6,24 (m, 3 H), 5,18 - 5,09 (m, 1 H), 4,62 (br s., 1 H), 4,38 (br s, 1 H), 4,14 (br s, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,69 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,40 - 3,22 (m, 2 H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 496.Exemplo LXXIV (S)-4-(1-(1-(3-((2-Hidroxietóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (412)

[0367] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 65) (0,2 g, ,395 mmol) foi dissolvido em polietilenoglicol (1,0 ml) e tolueno (2,0 ml). KOH (0,221 g, 3,946 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida ao refluxo por 30 min até que a reação foi completa. A mistura foi esfriada até a r.t., neutralizada ao pH = 4 com HCl 3N (1,558 ml, 5,129 mmol) e extraída com DCM (3 x 20 ml). A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi dissolvido em MeOH (2 ml) na temperatura ambiente e depois misturado com tolueno (3 ml). A esta mistura foi adicionado trimetilsilildiazometano (0,986 ml, 1,972 mmol) (solução 2M em hexanos) até a cor amarela persistir. A mistura depois foi agitada na r.t. por 1 h antes da concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 412 como óleo amarelo claro (146 mg, 67,7 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 - 7,24 (m, 3 H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,14 - 4,09 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,78 - 3,58 (m, 4 H), 3,56 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 569.(S)-4-(1-(1-(3-((2-((Metilsulfonil)óxi)etóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (413)

[0368] 4-(1-(1-(3-((2-Hidroxietóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (412) (0,125 g, ,229 mmol) foi dissolvido em DCM (2,84 ml), esfriado a -10 °C, Et3N (0,080 ml, ,572 mmol) foi adicionado seguido pela adição lenta de MsCl (0,027 ml, ,343 mmol). A mistura foi agitada a -5 °C por 30 min até que a reação foi completa. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (1 ml), extraída com DCM (2 x 20 ml), lavada com salmoura (3 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 413 como espuma branca (134 mg, 94 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,31 - 7,23 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 5,23 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,35 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 2 H), 4,16 - 4,10 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,77 - 3,71 (m, 4 H), 3,00 (s, 3 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 625.Ácido (S)-4-(1-(1-(3-((2-fluoroetóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 74)

[0369] 4-(1-(1-(3-((2-((Metilsulfonil)óxi)etóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (413) (37 mg, ,059 mmol) foi misturado com Cryptand 222 (44,6 mg, ,118 mmol) e CsF (18,00 mg, ,118 mmol) em álcool t-amílico (1,8 ml). A suspensão resultante foi agitada a 120 °C por 20 min até que a reação foi completa. A mistura foi esfriada a 90 °C, misturada com NaOH 3N (197 μl, ,592 mmol) e agitação continuada a 90 °C por 20 min. A mistura foi esfriada até a r.t., resfriada bruscamente com HCl 1N (889 μl, ,889 mmol) até pH 4. A mistura foi extraída por DCM (3 x 10 ml), lavada com salmoura (3 ml). A camada orgânica foi seca e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 74 como óleo incolor (29,8 mg, 94 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,26 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 4,0, 4,4 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,51 (dd, J = 4,0, 4,4 Hz, 1 H), 4,16 - 4,10 (m, 2 H), 3,79 - 3,73 (m, 3 H), 3,67 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 535.Exemplo LXXV (S)-4-(1-(1-(3-(2-((Metilsulfonil)óxi)etóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (416)(S)-4-(1-(1-(3-(2-Hidroxietóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (415)

[0370] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390), o Composto (415) foi preparado (128 mg, 92 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 2-(3- (bromometil)fenóxi)etan-1-ol (414). LCMS (ES) (M + H) = 533.(S)-4-(1-(1-(3-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (416)

[0371] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de (S)-4-(1-(1-(3- ((2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (413), o Composto 416 foi preparado (140 mg, 94 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-(2-hidroxietóxi)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (415). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 - 6,85 (m, 2 H), 6,80 (dd, J = 3,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,22 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 4,8, 6,0 Hz, 2 H), 4,19 - 4,11 (m, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 3,75 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 611.Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(2-fluoroetóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 75)

[0372] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-((2-fluoroetóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 74), o Composto 75 foi preparado (30 mg, 88 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxamido)etil)benzoato de metila (416). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,23 - 7,20 (m, 1 H), 6,85 - 6,82 (m, 3 H), 6,28 (br s, 1 H), 5,27 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 4,68 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 4,19 - 4,12 (m, 4 H), 3,79 - 3,75 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 521.Exemplo LXXVI 1-(3-Iodobenzil)-7-(((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol 1-óxido (417)

[0373] 4-(1-(1-(3-Iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (405) (10 mg, ,017 mmol) foi dissolvido em ácido acético (200 μl) e misturado com perborato de sódio tetra- hidratado (25,7 mg, ,167 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C por 2 h antes de ser resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 (pH 7). A mistura foi extraída com DCM (3 x 10 ml), lavada com salmoura (5 ml), a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 417 como óleo amarelo claro (6,5 mg, 64 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10,8 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 - 7,55 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (br s, 1 H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,30 - 5,25 (m, 1 H), 5,00 - 4,83 (m, 2 H), 4,74 - 4,58 (m, 2 H), 4,38 - 4,31 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,35 - 3,26 (m, 1 H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 615.7-(((S)-1-(4-Carboxifenil)etil)carbamoil)-1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol 1-óxido (Composto 76)

[0374] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 76 foi preparado (4,5 mg, 70,8 % de rendimento) a partir de 1-(3-iodobenzil)-7-(((S)-1-(4- (metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol 1-óxido (417). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,68 (br s, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 - 7,23 (m, 1 H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,37 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,23 - 4,19 (m, 2 H), 3,99 (dd, J = 7,2, 8,0 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 623.Exemplo LXXVII 3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)benzoato de benzila (419)

[0375] Ácido 3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzóico (418) (0,5 g, 2,426 mmol) foi dissolvido em DMF (5,00 ml) e misturado com BROMETO DE BENZILA (1,154 ml, 9,703 mmol) e CARBONATO DE CÉSIO (7,90 g, 24,258 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi esfriada até a r.t., resfriada bruscamente com NH4Cl (10 ml), extraída com EtOAc (2 x 30 ml), lavada com salmoura (10 ml), a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 419 como sólido branco (724 mg, 77 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (br s, 1 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 11 H), 5,42 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H).(3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (420)

[0376] 3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)benzoato de benzila (419) (0,72 g, 1,864 mmol) foi dissolvido em THF (14 ml) e esfriado a 0 °C sob N2. Boro-hidreto de lítio (0,932 ml, 3,727 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura depois foi agitada na r.t. por 18 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada bruscamente pela adição às gotas de NH4Cl (5 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml), lavada com NaHCO3 (5 ml), salmoura (5 ml), a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 420 como óleo incolor (524 mg, rendimento quantitativo). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,45 - 7,34 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,82 (t, J = 6,0 Hz, 1 H). LCMS (ES) (M + Na) = 306.1-(Benzilóxi)-3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzeno (421)

[0377] (3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (420) (0,205 g, ,726 mmol) foi dissolvido em DCM (4,10 ml) e misturado com CBr4 (0,265 g, ,799 mmol). Ph3P (0,210 g, ,799 mmol) foi adicionado na r.t. e a mistura foi agitada na r.t. por 2 h até a conclusão da reação. A mistura foi diretamente carregada em coluna e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 421 como óleo incolor (155 mg, 61,8 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,45 - 7,31 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H).(S)-4-(1-(1-(3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (422)

[0378] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390), o Composto 422 foi preparado (210 mg, 49,7 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 1-(benzilóxi)-3- (bromometil)-5-(trifluorometil)benzeno (421). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,99 - 7,97 (m, 2 H), 7,41 - 7,25 (m, 6 H), 7,14 (s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 6,26 (br s, 1 H),5,22 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,83 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 14,8 Hz,1 H), 4,74 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,16 - 4,12 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 647.(S)-4-(1-(1-(3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (423)

[0379] 4-(1-(1-(3-(Benzilóxi)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (422) (0,21 g, ,325 mmol) foi dissolvido em MeOH (21,00 ml) e misturado com 10 % de Pd/C (0,035 g, ,032 mmol) sob atmosfera de N2. A troca de gás H2 foi realizada e a suspensão resultante foi agitada na r.t. sob atmosfera de H2 por 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de almofada de celite, enxaguada com MeOH (3 x 2 ml). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 423 como óleo incolor (155 mg, 86 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,18 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,63 - 4,60 (m, 2 H), 4,19 - 4,13 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,76 - 3,72 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 557. Ácido (S)-4-(1-(1-(3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 77)

[0380] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 77 foi preparado (11 mg, 81 % de rendimento) a partir de 4-(1-(1-(3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (423). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 6,85 (s, 2 H), 6,41 (br s, 1 H), 5,17 (br s, 1 H), 4,65 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,19 - 4,11 (m, 3 H), 3,76 (br s, 2 H), 1,54 (br s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 543. Exemplo LXXVIII (S)-4-(1-(1-((4-(Bromometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (425)

[0381] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390), o Composto 425 foi preparado (27,5 mg, 36,8 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 1,4- bis(bromometil)ciclo-hexano (424). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,15 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,89 - 3,82 (m, 2 H), 3,44 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 2 H), 3,24 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz, 2 H), 1,86 - 1,66 (m, 4 H), 1,52 (s, 3 H), 1,56 - 1,42 (m, 2 H), 0,99 - 0,88 (m, 4 H). LCMS (ES) (M + H) = 571/573. Ácido (S)-4-(1-(1-((4-(fluorometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 78) e ácido (S)-4-(1-(1-((4-metilenociclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 79)

[0382] (S)-4-(1-(1-((4-(Bromometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (425) (27 mg, ,047 mmol) foi misturado com Cryptand 222 (89 mg, ,236 mmol) e KF (13,73 mg, ,236 mmol) em álcool t-amílico (1,4 ml) em um frasco pequeno. A suspensão resultante foi agitada a 120 °C por 1,5 h até o consumo completo de SM. A esta mistura foi adicionada solução de NaOH 3N (162 μl, ,486 mmol) e a mistura foi continuada e agitada a 120 °C por 5 min até a hidrólise completa de éster. Após a conclusão da reação, a mistura foi esfriada até a r.t., resfriada bruscamente com solução de HCl 1 N (709 μl, ,709 mmol), extraída com EtOAc (2 x 10 ml), lavada com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca e concentrada e o resíduo foi purificado por TLC prep. para fornecer ácido (S)-4-(1-(1-((4-(fluorometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 78) (10,5 mg, 44,7 % de rendimento) e ácido (S)-4-(1-(1-((4-metilenociclo-hexil)metil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 79) (1,1 mg, 4,9 % de rendimento).

[0383] Ácido (S)-4-(1-(1-((4-(fluorometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 78) LCMS (ES) (M + H) = 497.

[0384] Ácido (S)-4-(1-(1-((4-metilenociclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 79): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,15 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,43 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 1 H), 3,31 (dd, J = 7,2, 13,6 Hz, 1 H), 2,31 - 2,24 (m, 2 H), 2,04 - 1,90 (m, 2 H), 1,71 - 1,66 (m, 3 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,10 - 0,98 (m, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 477.Exemplo LXXVIII (R)-(3-(Benzilóxi)-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (429)

[0385] (R)-2-((Benzilóxi)metil)oxirano (428) (10 g, 60,901 mmol) foi dissolvido em 2-PROPANOL (750 ml) e misturado com HIDRÓXIDO DE AMÔNIO (750 ml, 19260,511 mmol). A mistura foi agitada na r.t. durante a noite até a conclusão da abertura de epóxido. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo (~15 ml) foi extraído com DCM (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada para fornecer material bruto (11,9 g), que foi misturado com Et3N (12,69 ml, 91,044 mmol) em DCM (220 ml). Boc2O (18,32 ml, 78,905 mmol) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de N2 e a mistura resultante foi deixada aquecer até a r.t. e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a reação foi resfriada bruscamente com solução aq. sat. de NH4Cl (15 ml), extraída com DCM (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 429 como óleo incolor (13,3 g, 78 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,29 - 7,20 (m, 5 H), 5,12 (br s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,81 (br s, 1 H), 3,42 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1 H), 3,37 - 3,32 (m, 1 H), 3,29 - 3,25 (m, 1 H), 3,09 - 3,03 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H). LCMS (ES) (M + Na) = 304.4-Metilbenzenossulfonato de (R)-1-(benzilóxi)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ila (430)

[0386] (3-(Benzilóxi)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butila (429) (5 g, 17,772 mmol) foi misturado com Et3N (12,39 ml, 88,858 mmol) e DMAP (0,217 g, 1,777 mmol) em DCM (100 ml) e esfriado a 0 °C. Cloreto de p-toluenossulfonila (3,56 g, 18,66 mmol) foi adicionado sob N2. A mistura foi agitada na r.t. por 3 h até que a reação foi completa. A reação foi resfriada bruscamente com solução aq. sat. de NaHCO3 (10 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), seca e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 430 como sólido branco (5,5 g, 71 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,34 - 7,26 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,79 (br s, 1 H), 4,69 (br s, 1 H), 4,41 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,54 - 3,31 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H). LCMS (ES) (M + Na) = 458.(S)-3-((benzilóxi)metil)-6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7- dicarboxilato de 1-(terc-butil) 7-etila (432)

[0387] 4-Metilbenzenossulfonato de (R)-1-(benzilóxi)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ila (430) (5,47 g, 12,553 mmol) foi misturado com 3,5- dibromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (431) (3,4 g, 11,412 mmol) em DMF (68,0 ml). Cs2CO3 (4,46 g, 13,694 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 100 °C por 2 h até o consumo completo de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-1- (benzilóxi)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ila (430). O material bruto foi esfriado até a r.t. e filtrado através de uma pequena trama de algodão, enxaguado com DMF (3 x 1 ml). Ao filtrado foi adicionado Cs2CO3 (4,46 g, 13,694 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 1 h até a conversão completa de intermediário ao produto desejado. A mistura de reação depois foi esfriada até a r.t., resfriada bruscamente com água (10 ml), extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), seca e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 432 como óleo incolor (1,9 g, 34,7 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,40 - 7,23 (m, 5 H), 4,60 - 4,57 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,47 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,83 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,51 (s, 9 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 502/504.(S)-3-((Benzilóxi)metil)-6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de etila (433)

[0388] 3-((Benzilóxi)metil)-6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7- dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 7-etila (432) (1,9 g, 3,955 mmol) foi dissolvido em DCM (9,50 ml), e depois misturado com TFA (6,09 ml, 79,109 mmol). A mistura foi agitada na r.t por 10 min. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml), lavada com NaHCO3 aq. sat. (10 ml). A camada aquosa foi retro-extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 433 como óleo incolor (1,15 g, 76 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,34 - 7,23 (m, 5 H), 4,69 (m, 1 H), 4,58 - 4,53 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,30 - 4,21 (m, 2 H), 4,10 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 6,0, 9,2 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 380/382.(S)-3-((Benzilóxi)metil)-6-bromo-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (435)

[0389] 3-((Benzilóxi)metil)-6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de (S)-etila (433) (1,612 g, 4,239 mmol) foi misturado com 3- trifluorometilbrometo de benzila (434) (0,777 ml, 5,087 mmol) em DMF (16 ml) e Cs2CO3 (4,14 g, 12,718 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 100 °C por 30 min até que a reação foi completa. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aq. sat. (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 30 ml), lavada com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 435 como óleo incolor (2,22 g, 97 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,57 - 7,20 (m, 9 H), 4,97 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,51 - 4,47 (m, 1 H), 4,26 (dd, J = 6,8, 14,4 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,77 - 3,68 (m, 3 H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 538/540.(S)-3-((Benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (437)

[0390] 3-((Benzilóxi)metil)-6-bromo-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de (S)-etila (435) (2,22 g, 4,124 mmol) foi dissolvido em 1,4-DIOXANO (44,4 ml), NaI (1,545 g, 10,309 mmol), trans-1,2- Bis(metilamino)ciclo-hexano (0,130 ml, 0,825 mmol) e CuI (0,314 g, 1,649 mmol) foram adicionados sob N2. A mistura foi agitada a 100 °C para permitir a iodação de substrato de brometo. Depois de 3 h, a reação foi resfriada bruscamente com água (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o intermediário iodado (436), que foi misturado com CuI (0,696 g, 3,656 mmol) em DMF (64,2 ml). 2,6-LUTIDINA (0,085 ml, ,731 mmol) foi adicionada seguido pela adição de fluorossulfonildifluoroacetato de metila (0,931 ml, 7,312 mmol). A mistura resultante depois foi agitada a 100 °C por 1 h até o consumo total de intermediário iodado (436). O material foi esfriado até a r.t., resfriado bruscamente com solução aq. sat. de NaHCO3 (20 ml), extraído com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 437 como óleo incolor (705 mg, 35 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,58 - 7,18 (m, 9 H), 5,01 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,54 (br s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,26 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,81 - 3,76 (m, 2 H), 3,70 (dd, J = 3,6, 10,0 Hz, 1 H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 528. 4-((S)-1-((S)-3-((Benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (439)

[0391] 3-((Benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de (S)-etila (437) (0,705 g, 1,337 mmol) foi dissolvido em álcool t-amílico (3,53 ml) e MeOH (7,05 ml) e misturado com solução de NaOH 3N (4,46 ml, 13,366 mmol). A solução resultante foi agitada a 90 °C por 1 h até a conclusão da hidrólise. A mistura foi esfriada até a r.t., resfriada bruscamente com HCl a 10 % (4,87 ml, 16,039 mmol) até pH <4, extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (5 mL), salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o ácido (438) (680 mg, rendimento quantitativo). O ácido (438) foi misturado com (S)-4-(1-aminoetil)benzoato de metila (216) (0,313 g, 1,744 mmol) em DMF (6,70 ml, 86,53 mmol) e tratado com Et3N (0,748 ml, 5,366 mmol) e HATU (0,765 g, 2,012 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite até que a reação foi completa. A reação depois foi resfriada bruscamente com solução aq. sat. de NH4Cl (10 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 439 como sólido branco (735 mg, 83 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 7,47 - 7,19 (m, 9 H), 6,25 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,22 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,55 - 4,52 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,90 - 3,79 (m, 1 H), 3,77 - 3,69 (m, 3 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 661.Ácido 4-((S)-1-((S)-3-((benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 80)

[0392] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 80 foi preparado (9,8 mg, 66,8 % de rendimento) a partir de 4-((S)-1-((S)-3-((benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (439). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 - 7,18 (m, 11 H), 6,27 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,56 - 4,53 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,79 - 3,69 (m, 3 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 647.Exemplo LXXIX

[0393] 4-((S)-1-((S)-3-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (440): Uma solução de 4-((S)-1-((S)-3- ((benzilóxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (439) (16 mg, 24 μmol) em acetato de etila (3 mL) foi tratada com 5 % de Pd-C (5,2 mg, 1,2 μmol) (Evonik E107 MA/W, 64 % de água) e agitada sob gás hidrogênio (balão) por 17 h. Pd-C adicional (10,4 mg, 2,4 μmol) foi adicionado e agitação foi continuada sob gás hidrogênio por mais 8 h. A mistura foi filtrada através de almofada de celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o Composto 440 (14 mg, quantitativo). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (d, 2 H), 7,4 - 7,6 (m, 4 H), 7,30 (d, 2 H), 6,27 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,87 (dd, 1 H), 3,76 (dd, 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 1,52 (d, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 571.

[0394] 4-((S)-1-((S)-3-(((Metilsulfonil)óxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (441): uma solução de 4-((S)-1-((S)-3- (hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (440) (14 mg, 25 μmol) em THF (1 mL) foi esfriado a 0 °C e tratado com MsCl (13 μL, 172 μmol) e Et3N (68 μL, 491 μmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e resfriada bruscamente com água (1,4 mL).A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila (1,4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentração a vácuo para fornecer o Composto 441. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,96 (d, 2 H), 7,4 - 7,6 (m, 4 H), 7,36 (d, 2 H), 6,28 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 4,49 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 9,6, 10,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,72 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 649.

[0395] 4-((S)-1-((S)-3-(Fluorometil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (442): o produto acima (441) foi dissolvido em álcool t-amílico (1 mL) e tratado com TBAF 1M em THF (74 μL, 74 μmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 30 min e 80 °C por 30 min. TBAF 1M adicional em THF (49 μL, 49 μmol) foi adicionado e agitação foi continuada a 80 °C por mais 30 min. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água (1,4 mL) e extraída três vezes com MTBE (1,4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo para fornecer o Composto 442 como uma mistura com (S)-4-(1-(3-metil-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (443). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (d, 2 H), 7,4 - 7,6 (m, 4 H), 7,37 (d, 2 H), 6,28 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,95 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,82 (ddd, J = 3,6, 10,4, 47,6 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,55 (ddd, J = 2,8, 10,4, 47,6 Hz, 1 H), 3,95 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 5,6, 9,6 Hz, 1 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 573.

[0396] Ácido 4-((S)-1-((S)-3-(fluorometil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 81) e ácido (S)-4-(1-(3-metil-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 82): a mistura acima compreendendo os Compostos 442 e 443 foi dissolvida em uma mistura de THF (1 mL), metanol (1 mL) e água (1 mL), tratada com LÍOH-H2O (5,1 mg, 122 μmol), e agitada na temperatura ambiente por 17 h. LÍOH-H2O adicional (5,1 mg, 122 μmol) foi adicionado e agitação foi continuada na temperatura ambiente por mais 22 h. A mistura de reação foi acidificada com HCl 1 N (245 μL, 245 μmol) e extraída três vezes com acetato de etila (2,8 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para fornecer o Composto 81 (4,1 mg, 30 %) e uma mistura 2:1 de ácido (S)-4-(1-(3-metil-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 82) e ácido (S)-4-(1-(3- metileno-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (444) (2,4 mg, 18 %).

[0397] Composto 81: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,01 (d, 2 H), 7,4 - 7,6 (m, 4 H), 7,39 (d, 2 H), 6,27 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,95 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,85 (ddd, J = 3,6, 10,4, 47,2 Hz, 1 H), 4,85 (ddd, J = 2,8, 10,4, 47,2 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,95 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 7,2, 10,0 Hz, 1 H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 559.

[0398] Uma mistura de ácido (S)-4-(1-(3-metil-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 82) e ácido (S)-4-(1-(3-metileno-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (444): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 7,3 - 7,6 (m, 4 H), 6,59 (d, J = 1,6 Hz, 0,7 H), 6,39 (m, 0,7 H), 6,29 (m,0,3 H), 5,66 (d, J = 14,4 Hz, 0,7 H), 5,58 (d, J = 14,4 Hz, 0,7 H), 5,23 (m, 1,3 H), 4,94(d, J = 14,4 Hz, 0,3 H), 4,88 (d, J = 14,4 Hz, 0,3 H), 4,59 (m, 0,3 H), 4,39 (m, 0,6 H),1,54 (d, J = 6,4 Hz, 2,1 H). LCMS (ES) (M + H) = 539.Exemplo LXXX Ácido 4-((S)-1-((S)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 83)

[0399] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64), o Composto 83 foi preparado (13,3 mg, 87 % de rendimento) a partir de 4-((S)-1-((S)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (440). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 - 7,39 (m, 6 H), 6,30 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,23 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,53 - 4,50 (m, 1 H), 4,06 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 1 H), 3,89 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1 H), 3,70 (dd, J = 7,2, 9,6 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 557.Exemplo LXXXI Ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 84)

[0400] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) descrito anteriormente, o Composto 84 foi similarmente preparado a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de metila (208) e 1-(bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzeno (445).

[0401] 1-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (446): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,40 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,23 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 412.

[0402] Ácido 1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (447): LCMS (ES) (M + H) = 398.

[0403] (S)-4-(1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (448): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,29 (bs, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,20 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 8,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 559.

[0404] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 84): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 545.Exemplo LXXXII Ácido (S)-4-(1-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 85)

[0405] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (208) e 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) descrito anteriormente, o Composto 85 foi similarmente preparado a partir de 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de metila (208) e 1-bromo-3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzeno.

[0406] 1-(3-Bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de metila (449): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,24 (dd, J = 8,2 e 9,0 Hz, 2 H), 3,82 (dd, J = 8,2 e 9,0 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 472/474.

[0407] Ácido 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (450): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,24 (dd, J = 8,2 e 9,0 Hz, 2 H), 3,83 (dd, J = 8,2 e 9,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 458/460.

[0408] (S)-4-(1-(1-(3-Bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (451): RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,69 (s, 1), 7,67 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,29 (bs, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 8,3 e 8,6 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 (dd, J = 8,3 e 8,6 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 8,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 619/621.

[0409] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 85): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,73 (s, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,11 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 605/607. Exemplo LXXXIII (S)-4-(1-(1-(4-(Benzilóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (452)

[0410] A uma solução de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) (82,0 mg, 0,214 mmol) e 1-(benzilóxi)-4-(bromometil)-benzeno (71,3 mg, 0,257 mmol) em DMF (0,83 mL) foi adicionado carbonato de césio (210 mg, 0,643 mmol) e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 3,0 h. LCMS mostrou apenas pico desejado de [M + H] = 579,3. A reação foi concentrada a vácuo para remover os solventes orgânicos. O sólido branco foi purificado por cromatografia de gel de sílica (10 % a 70 % de E/H e depois 70 % de E/H isocrática) para fornecer o Composto 452 como um sólido branco (86,6 mg, 70 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 7 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,25 (bm, 1 H), 5,26 (dq, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,66 (dd, J = 14,5, 14,5 Hz, 2 H), 4,10 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,74 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 579,3. (S)-4-(1-(1-(4-Hidroxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (453)

[0411] (S)-4-(1-(1-(4-(Benzilóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (452) (800 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em EtOAc (18 mL) e metanol (15 mL), 10 % de Pd/Carbono foi adicionado sob N2. Gás H2 depois foi purgado por 15 min e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 por 3,0 h. LCMS mostrou apenas pico desejado de [M + H] = 489,3. A reação foi filtrada em celite e eluída com EtOAc e concentrada para remover os solventes orgânicos. O sólido branco foi purificado por cromatografia de gel de sílica (20 % a 80 % de E/H e depois 80 % de E/H isocrática) para fornecer desejado produto (453) como um sólido branco (500 mg, 74 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,30 (bm, 1 H), 5,23 (dq, J = 6,8, 6,8 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,72 (dd, J = 9,2, 7,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 489,36. Ácido (S)-4-(1-(1-(4-hidroxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 86)

[0412] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64) usando o reagente mostrado no esquema acima, o Composto 86 foi preparado (22,0 mg, 60 % de rendimento) a partir de (S)-4- (1-(1-(4-hidroxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (453). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,28 (bm, 1 H), 5,25 (dq, J = 8,8, 8,8 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 3,75 (app dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 475,3. Exemplo LXXXIV (R)-4-(2-Hidróxi-1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (455)

[0413] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (217) usando o reagente mostrado acima, o Composto 455 foi preparado como um sólido branco (57,0 mg, 86 % de rendimento) a partir de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (215). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 - 7,39 (m, 6 H), 6,86 (bm, 1 H), 5,24 - 5,20 (bm, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,19 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,99 - 3,90 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 557,3.Ácido (R)-4-(2-hidróxi-1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 87)

[0414] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64) usando o reagente mostrado acima, o Composto 87 foi preparado como um sólido branco (11,5 mg, 37 % de rendimento) a partir de (R)-4-(2-hidróxi-1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (455). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 - 7,42 (m, 6 H), 6,90 (bm, 1 H), 5,26 - 5,22 (bm, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,18 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 3,95 (ddd, J = 26,8, 11,1, 4,0 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 543,3. Exemplo LXXXV (S)-4-(1-(1-(4-(Dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (456)

[0415] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de (S)-4-(1-(6- (trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (217) usando o reagente mostrado acima, o Composto 456 foi preparado como um sólido branco (103,0 mg, 76 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,0 (bm, 2 H), 6,62 (bm, 2 H), 6,26 (bm, 1 H), 5,28 (dq, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 2,93 (s, 6 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 516,1.Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 88)

[0416] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64) usando o reagente mostrado acima, (Composto 88) foi preparado como um sólido branco (15,0 mg, 38 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(4-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (456). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 6,65 (bd, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,26 (bm, 1 H), 5,29 (dq, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,76 (app dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 2 H), 2,93 (s, 6 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 502,7.Exemplo LXXXVI (S)-4-(1-(1-(3-(Dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (457)

[0417] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390) usando o reagente mostrado acima, o Composto 457 foi preparado como um sólido branco (103,0 mg, 76 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (387). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,65 - 6,55 (m, 3 H), 6,23 (bm, 1 H), 5,25 (dq, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,11 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 3,79 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + 2H) = 517,6.Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 89)

[0418] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64) usando o reagente mostrado acima, o Composto 89 foi preparado como um sólido branco (20,0 mg, 56 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (457). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H), 6,65 (bm, 3 H), 6,25 (bm, 1 H), 5,26 (dq, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 2 H), 4,11 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 3,79 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 2 H), 2,90 (s, 6 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + 2H) = 503,4. Exemplo LXXXVII (S)-4-(1-(1-(3-(Dimetilamino)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (458)

[0419] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de 4-(1-(1-(4- cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (390) usando o reagente mostrado acima, o Composto 458 foi preparado como um sólido branco (20,5 mg, 84 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (387). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 - 6,76 (m, 3 H), 6,25 (bm, 1 H), 5,23 (dq, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 2,93 (s, 6 H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + 2H) = 585,6.Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 90)

[0420] Seguindo o mesmo procedimento para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 64) usando o reagente mostrado acima, (Composto 90) foi preparado como um sólido branco (30,0 mg, 58 % de rendimento) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (458). RMN de 1H (400 MHz): δ ppm 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,84 - 6,82 (m, 3 H), 6,28 (bm, 1 H), 5,24 (dq, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,74 (s, 3 H), 4,16 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,78 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 2,94 (s, 6 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + 2H) = 571,4.Exemplo LXXXVIII Intermediários usados nos Exemplos LXXXIX-XCII abaixo 6-Bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-dicarboxilato de 1-terc- butil 7-etila

[0421] A uma solução de 3,5-dibromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (431) (10,0 g, 33,6 mmol) e (2-bromoetil)carbamato de terc-butila (9,78 g, 43,6 mmol) em DMF (150 mL) na temperatura ambiente foram tratados com Cs2CO3 (13,1 g, 40,3 mmol, pó) a 80 °C por 1,5 h; Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, o sal inorgânico foi filtrado sobre areia (pré lavada com acetonitrila) sob atmosfera de N2. A torta foi enxaguada com DMF seco (5 mL). Depois, o filtrado foi tratado com Cs2CO3 (13,1 g, 40,3 mmol), e deixado por 2 h a 120 °C. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a misturas de reação resultantes foram diluídas com acetato de etila (250 mL) e água (200 mL). Depois da separação de fase, a camada aq. foi retro-extraída com acetato de etila (150 mL). As camadas org. combinadas foram lavadas sucessivamente com água (150 mL), cloreto de amônio aquoso sat. (200 mL) e salmoura (200 mL). Depois do corte de fases, a fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo incolor oleoso foi purificado por cromatografia Biotage (n-Heptano-EtOAc) para fornecer o produto desejado como um sólido (8,6 g, 71 % de rendimento). O produto purificado (459) foi solidificado como um sólido (permanente). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm ppm 4,33 (dd, J = 9,7, 7,8 Hz, 2 H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 8,9, 7,8 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 359,99. 6-Bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (460)

[0422] A uma solução de 6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7- dicarboxilato de 1-(terc-butil) 7-etila (459) (1,60 g, 4,44 mmol) em DCM (32 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6,40 mL) na temperatura ambiente. Depois da agitação na temperatura ambiente por 3 h, LCMS mostrou a conclusão da reação. A solução de reação foi concentrada. O resíduo sólido foi misturado com EtOAc (100 mL) e solução sat. de NaHCO3 (80 mL). Camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. A solução seca foi filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado (460) (1,12 g, 97 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ES) (M + H) = 260,2.6-Bromo-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de etila (461)

[0423] A uma mistura de 6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de etila (460) (1,11 g, 4,27 mmol) e 1-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzeno (0,78 mL, 5,12 mmol) em DMF (11 mL) foi adicionado carbonato de césio (4,17 g, 12,80 mmol) na temperatura ambiente. O frasco de reação foi aquecido em um banho de óleo a 100 °C. Depois de 1 h, 1-(bromometil)-3- (trifluorometil)benzeno adicional (0,10 mL, 0,66 mmol) foi adicionado. Depois de 20 minutos, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat. (20 mL) e foi particionada entre água (20 mL) e MTBE/EtOAc (25 mL/35 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com MTBE/EtOAc (25 mL/15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de NaCl a 18 % (30 mL). A solução lavada foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (5 % a 30 % de EtOAc em heptano e depois 30 % isocrática) para fornecer o produto desejado (461) como um sólido branco (1,46 g, 82 % de rendimento). LCMS (ES) (M + H) = 418,2.1-(3-(Trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxilato de etila (462)

[0424] Um frasco de reação contendo uma solução de 6-bromo-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (461) (1,46 g, 3,49 mmol) em tolueno (36,5 mL) foi esvaziado sob vácuo e novamente enchido com nitrogênio (duas vezes). Na temperatura ambiente, Pd(PPh3)4 (0,24 g, 0,21 mmol) e tributil(vinil)estanano (1,22 ml, 4,19 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em um banho de óleo a 100 °C. Depois da agitação por 17 h, Pd(PPh3)4 adicional (0,24 g, 0,21 mmol) e tributil(vinil)estanano (1,22 ml, 4,19 mmol) foram adicionados. Depois de mais 17 h, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. O volume de reação foi reduzido a aproximadamente 3 mL por concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (5 % a 30 % de EtOAc em heptano e depois 30 % isocrática) para fornecer o produto desejado (462) como um sólido branco (891 mg, 70 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,57 (s, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 18, 11 Hz, 1 H), 5,97 (dd, J = 18, 2,4 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J = 11, 2,0 Hz, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 366,3.Ácido 1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxílico

[0425] A uma solução de 1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxilato de etila (462) (880 mg, 2,41 mmol) em metanol (5,3 mL) e THF (5,3 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (505 mg, 12,0 mmol) em água (5,3 mL). A mistura de reação foi agitada em um banho de óleo a 60 °C. Depois de 3 h, solução adicional de hidróxido de lítio mono-hidratado (250 mg, 6,0 mmol) em água (2,5 mL) foi adicionada. Depois de 17 h, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. A mistura foi diluída com água (30 mL) e acidificada com HCl 1N (25 mL). A solução acidificada foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto desejado (463) como um sólido branco (815 mg, 99 % de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,2 (br s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,66 - 7,57 (m, 3 H), 7,09 (dd, J = 18, 11 Hz, 1 H), 5,81 (dd, J = 18, 2,4 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J = 11, 2,4 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 339,2.(S)-4-(1-(1-(3-(Trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (465)

[0426] A uma suspensão de ácido 1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (463) (412 mg, 1,22 mmol) e 4-(1- aminoetil)benzoato de (S)-metila (216) (443 mg, 2,47 mmol) em DCM (12 mL) foram adicionados TEA (0,68 mL, 4,87 mmol) e HATU (604 mg, 1,59 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 16 h, a reação foi resfriada bruscamente por adição de água (4 mL). A mistura de reação foi particionada entre solução aquosa de NaCl a 10 % (70 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30 % a 70 % de EtOAc/heptano e depois 70 % isocrática) para fornecer o produto desejado (465) como um sólido branco (495 mg, 81 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,52 - 7,37 (m, 4 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,73 (dd, J = 18, 12 Hz, 1 H), 5,96 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,88 (dd, J = 18, 1,6 Hz, 1 H), 5,43 (dd, J = 11, 1,6 Hz, 1 H), 5,25 (dq, J = 7,2, 7,2 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,66 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 500,3.(S)-4-(1-(6-Formil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (466)

[0427] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (465) (250 mg, 0,50 mmol) em THF (3,8 mL) e água (3,8 mL) foi adicionada solução aquosa tetróxido de ósmio a 4 % em peso (48 μL, 7,52 μmol) na temperatura ambiente. Depois da agitação por 15 minutos, periodato de sódio (215 mg, 1,00 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 16 h, a mistura de reação foi particionada entre água (40 mL) e EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto desejado (466) como um óleo escuro (251 mg, 99 % de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9,85 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 - 7,39 (m, 4 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,24 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 5,09 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,80 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 501,3.(S)-4-(1-(6-(Hidroximetil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (467)

[0428] A uma solução de (S)-4-(1-(6-formil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (466) (83 mg, 0,17 mmol) em MeOH (2,5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (12,6 mg, 0,33 mmol) a -5 °C. Depois da agitação nesta temperatura por 2 h, a reação foi concluída (monitorada por TLC) e a reação foi resfriada bruscamente por adição de solução aquosa de ácido cítrico a 6 % em peso. A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre solução aquosa de NaCl a 18 % em peso (20 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30 % a 70 % de EtOAc/heptano e depois 70 % isocrática) para fornecer o produto desejado (467) como um óleo (81 mg, 97 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,22 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55 - 7,48 (m, 3 H), 7,43 - 7,39 (m, 2 H), 5,25 (dq, J = 7,2, 7,2 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 4,92 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,67 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 503,2.Exemplo LXXXIX (S)-4-(1-(6-(Fluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (468)

[0429] A uma mistura de (S)-4-(1-(6-(hidroximetil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (467) (17 mg, 0,034 mmol) em tolueno (0,6 mL) foram adicionados fluoreto de 2- piridinossulfonila (PyFluor) (7,1 mg, 0,044 mmol) e 7-metil-1,5,7- triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (MTBD) (7,29 μL, 0,051 mmol) na temperatura ambiente. Depois da agitação por 3 h, a reação foi concluída (monitorada por LCMS) e a reação foi resfriada bruscamente por adição de MeOH (0,3 mL). A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre água (15 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (5 % a 30 % de EtOAc/heptano, 30 % isocrática, 30 % a 70 % de EtOAc/heptano e depois 70 % isocrática) para fornecer o produto desejado (468) (8,6 mg, 50 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,01 - 7,97 (m, 2 H), 7,55 - 7,48 (m, 3 H), 7,43 - 7,38 (m, 3 H), 6,83 (dd, J = 12,8, 7,6 Hz, 1 H), 5,48 (dd, J = 16, 11 Hz, 1 H), 5,36 (dd, J = 16, 11 Hz, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,94 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,14 - 4,08 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,70 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 505,3. Ácido (S)-4-(1-(6-(fluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1Himidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 91)

[0430] A uma solução de (S)-4-(1-(6-(fluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (468) (8,6 mg, 0,017 mmol) em metanol (0,5 mL) e THF (0,5 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (7,2 mg, 0,17 mmol) em água (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em um banho de óleo a 60 °C. Depois de 2 h, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. A mistura foi acidificada com HCl 1N (0,26 mL). A solução acidificada foi particionada entre água (15 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com CH2Cl2 (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 80 % de EtOAc/heptano, 80 % isocrática, 2 % de MeOH/EtOAc isocrática) para fornecer o produto desejado (Composto 91) (3,5 mg, 41 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 - 7,49 (m, 3 H), 7,45 - 7,40 (m, 3 H), 6,86 (dd, J = 12,8, 7,6 Hz, 1 H), 5,51 (dd, J = 15, 11 Hz, 1 H), 5,39 (dd, J = 15, 11 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,96 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,15 - 4,09 (m, 2 H), 3,71 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 491,3. Exemplo XC Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 92)

[0431] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (465) (50 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,5 mL) e THF (1,5 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (21,1 mg, 0,50 mmol) em água (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 1N (0,7 mL). A solução acidificada foi particionada entre água (5 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/heptano, 100 % isocrática) para fornecer o produto desejado (Composto 92) (32 mg, 66 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,47 - 7,43 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,70 (dd, J= 18, 11 Hz, 1 H), 5,80 (dd, J = 18, 1,6 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J = 11, 1,6 Hz, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,12 - 4,02 (m, 2 H), 3,73 - 3,63 (m, 2 H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 485,3.Exemplo XCI Ácido (S)-4-(1-(6-(hidroximetil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1Himidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 93)

[0432] A uma solução de (S)-4-(1-(6-(hidroximetil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (467) (50 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,5 mL) e THF (1,5 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (21,1 mg, 0,50 mmol) em água (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 1N (0,7 mL). A solução acidificada foi particionada entre água (5 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/heptano, 100 % isocrática) para fornecer o produto desejado (Composto 93) (35 mg, 72 % de rendimento) como um semi-sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,99 - 7,95 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,58 - 7,54 (m, 2 H), 7,50 - 7,44 (m, 3 H), 5,15 (m, 1 H), 4,94 - 4,80 (m, 2 H), 4,63 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,07 - 4,02 (m, 2 H), 3,74 - 3,69 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 489,3. Exemplo XCII (S)-4-(1-(6-(Difluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (469)

[0433] A uma solução de (S)-4-(1-(6-formil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (466) (83 mg, 0,17 mmol) em CH2Cl2 (1,7 mL) foi adicionado solução de DAST 1 M em CH2Cl2 (0,37 mL, 0,37 mmol) na temperatura ambiente. Depois da agitação por 2 h, solução de DAST adicional em CH2Cl2 (0,37 mL, 0,37 mmol) foi adicionada. Depois de 16 h, LCMS mostrou aproximadamente 60 % de conversão. Solução de DAST adicional em CH2Cl2 (0,37 mL, 0,37 mmol) foi adicionada. O frasco de reação foi colocado em um banho de óleo a 40 °C. Depois da agitação a 40 °C por 7 h, a solução de DAST adicional em CH2Cl2 (0,37 mL, 0,37 mmol) foi adicionada. Depois de adicional 16 h, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. A reação foi resfriada bruscamente por adição de NaHCO3 sat., cuidadosamente. A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % em peso (20 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (10 % a 30 % de EtOAc/heptano, 30 % isocrática, 30 % a 50 % de EtOAc/heptano) para fornecer o produto desejado (469)(57 mg, 65 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00 - 7,97 (m, 2 H), 7,54 - 7,48 (m, 3 H), 7,43 - 7,39 (m, 3 H), 6,73 (m, 1 H), 6,60 (t, J = 54 Hz, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,98 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,14 - 4,09 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,75 - 3,70 (m, 2 H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 523,3.Ácido (S)-4-(1-(6-(difluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 94)

[0434] A uma solução de (S)-4-(1-(6-(difluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (469) (56 mg, 0,11 mmol) em metanol (1,6 mL) e THF (1,6 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (22,5 mg, 0,54 mmol) em água (1,6 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 1N (0,7 mL). A solução acidificada foi particionada entre água (5 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30 % a 66 % de EtOAc/heptano, 66 % isocrática, 66 % a 80 %) para fornecer o produto desejado (Composto 94) (53 mg, 96 % de rendimento) como um semi-sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 - 7,39 (m, 6 H), 6,76 (m, 1 H), 6,62 (t, J = 54 Hz, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,99 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,15 - 4,10 (m, 2 H), 3,75 - 3,71 (m, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 509,3Exemplo XCIII (S)-4-(1-(1-(3-(2-Etóxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (471)

[0435] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) (200 mg, 0,33 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (470) (0,22 mL, 1,67 mmol) em DMSO (6,0 mL) foi adicionada liga de Cu/Sn (106 mg) na temperatura ambiente. O frasco de reação foi colocado em um banho de óleo a 90 °C. Depois da agitação a 90 °C por 16 h, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. A reação foi resfriada bruscamente por adição de metade de solução aquosa sat. de NH4Cl (50 mL). A mistura resfriada bruscamente foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL) e a camada orgânica lavada foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (10 % a 30 % de EtOAc/heptano, 30 % isocrática, 30 % a 50 % de EtOAc/heptano) para fornecer o produto desejado (471) (144 mg, 72 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 - 7,50 (m, 2 H), 7,44 - 7,38 (m, 4 H), 6,29 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,16 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 595,3.(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroxietil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (472)

[0436] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-(2-etóxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)benzil)- 6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (471) (110 mg, 0,19 mmol) em MeOH (6,6 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (56 mg, 1,48 mmol) em três porções iguais a -5 °C. Depois da agitação nesta temperatura por 2 h, boro-hidreto de sódio adicional (30 mg, 0,79 mmol) foi adicionado. Depois de 2 h, a reação foi concluída (monitorada por LCMS) e a reação foi resfriada bruscamente por adição de solução aquosa de ácido cítrico a 6 % em peso (6 mL). A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre água (20 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30 % a 50 % de EtOAc/heptano e depois 50 % isocrática) para fornecer o produto desejado (472) como um óleo (95 mg, 93 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43 - 7,33 (m, 6 H), 6,24 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,16 - 4,12 (m, 2 H), 3,94 - 3,88 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,77 - 3,73 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 553,3.Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 95)

[0437] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (472) (23 mg, 0,042 mmol) em metanol (0,70 mL) e THF (0,70 mL) na temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (8,7 mg, 0,21 mmol) em água (0,70 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 1N (0,7 mL). A solução acidificada foi particionada entre água (5 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/heptano, 100 % de EtOAc isocrática) para fornecer o produto desejado (Composto 95) (9,8 mg, 44 % de rendimento) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 - 7,32 (m, 6 H), 6,28 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,80 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,17 - 4,12 (m, 2 H), 3,89 (t, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,77 - 3,73 (m, 2 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 539,3.Exemplo XCIV (S)-4-(1-(1-(3-(3-Oxopropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (475)

[0438] Um frasco de reação foi carregado com (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) (60 mg, 0,10 mmol), tetra-n-butilcloreto de amônio (474) (31 mg, 0,11 mmol), bicarbonato de sódio (21 mg, 0,25 mmol) e tolueno (2,4 mL). A mistura de reação foi esvaziada e novamente enchida com nitrogênio (duas vezes). Álcool alílico (11 μL, 0,15 mmol) e acetato de paládio(II) (2,3 mg, 10 μmol) foram adicionados. O frasco de reação foi colocado em um banho de óleo a 80 °C. Depois da agitação a 80 °C por 16 h, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. O volume de reação foi reduzido a aproximadamente 1 mL por concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30 % a 50 % de EtOAc/heptano, 50 % isocrática de EtOAc/heptano) para fornecer o produto desejado (475) (52 mg, 98 % de rendimento), que foi contaminado com um subproduto (~10 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,00 - 7,97 (m, 2 H), 7,41 - 7,38 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,11 - 7,07 (m, 3 H), 6,28 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,19 - 4,12 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 - 3,73 (m, 2 H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 529,2.(S)-4-(1-(1-(3-(3-Hidroxipropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (476)

[0439] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-(3-oxopropil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (475) (49 mg, 0,093 mmol) em MeOH (2,0 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (5,3 mg, 0,14 mmol) a 0 °C. Depois da agitação nesta temperatura por 2 h, a reação foi concluída (monitorada por TLC) e a reação foi resfriada bruscamente por adição de solução aquosa de ácido cítrico a 10 % em peso (0,6 mL). A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre água (15 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 70 % de EtOAc/heptano e depois 70 % isocrática) para fornecer o produto desejado (476) como um sólido branco (31 mg, 63 % de rendimento a partir do composto iodo). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,12 - 7,05 (m, 3 H), 6,29 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,72 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2 H), 3,63 - 3,60 (m, 2 H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,86 - 1,80 (m, 2 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 531,2.(S)-4-(1-(1-(3-(3-((Metilsulfonil)óxi)propil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (477)

[0440] A uma solução de (S)-4-(1-(1-(3-(3-hidroxipropil)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (476) (37 mg, 0,070 mmol) em CH2Cl2 (1,5 mL) foi adicionado Et3N (0,03 mL, 0,21 mmol) seguido por uma solução de cloreto de matanossulfonila (8,2 μL, 0,105 mmol) em CH2Cl2 (0,19 mL) a 0 °C. Depois da agitação nesta temperatura por 1 h, a reação foi concluída (monitorada por LCMS) e a reação foi resfriada bruscamente por adição de solução aquosa sat. de NaHCO3 (1,0 mL). A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % em peso (15 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com CH2Cl2 (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 70 % de EtOAc/heptano e depois 70 % isocrática) para fornecer o produto desejado (477) como um sólido branco (29 mg, 68 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,11 - 7,08 (m, 3 H), 6,27 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,74 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,19 - 4,12 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,07 - 2,00 (m, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 609,1.Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 96)

[0441] A uma mistura de (S)-4-(1-(1-(3-(3-((metilsulfonil)óxi)propil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (477) (8 mg, 0,013 mmol) em álcool t-amílico (0,8 mL) foi adicionado TBAF hidrato (18 mg, 0,066 mmol) na temperatura ambiente. O frasco de reação foi colocado em um banho de óleo entre 110 a 120 °C. Depois da agitação nesta temperatura por 10 a 15 minutos, a temperatura do banho de aquecimento foi ajustada a 90 °C. Uma solução aquosa de NaOH 3 M (48 μL, 0,14 mmol) foi adicionada. Depois do aquecimento a 90 °C por 15 a 20 minutos, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada esfriar a 23 °C. A reação foi resfriada bruscamente por adição de solução aquosa de HCl 1 M (0,2 mL, 0,20 mmol). A mistura resfriada bruscamente foi particionada entre água (5 mL) e CH2Cl2 (5 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com CH2Cl2 (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (50 % a 80 % de EtOAc/heptano, 80 % isocrática, 0 % a 5 % de MeOH/EtOAc, 5 % isocrática) para fornecer o produto desejado (Composto 96) como um sólido branco (4,5 mg, 66 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,13 - 7,07 (m, 3 H), 6,28 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,41 (ddd, J = 6,0, 6,0, 47 Hz, 2 H), 4,16 - 4,11 (m, 2 H), 3,76 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,03 - 1,89 (m, 2 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 519,1.Exemplo XCV Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 97)

[0442] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 96) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) descrito no Exemplo XCIV, o Composto 97 foi similarmente preparado a partir de (S)-4-(1-(1-(4-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (480), que foi preparado a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 1-(bromometil)-4-iodobenzeno (479) seguindo o procedimento similar para a preparação de (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) descrito no Exemplo LXIX.

[0443] (S)-4-(1-(1-(4-Iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (480): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,25 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,74 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 599,4.

[0444] (S)-4-(1-(1-(4-(3-Oxopropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (481): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9,81 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,24 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,74 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 529,2.

[0445] (S)-4-(1-(1-(4-(3-Hidroxipropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (482): LCMS (ES) (M + H) = 531,2.

[0446] (S)-4-(1-(1-(4-(3-((Metilsulfonil)óxi)propil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (483): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,25 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,74 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,13 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,76 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,09 - 2,02 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 609,1.

[0447] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 97): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 - 7,12 (m, 4 H), 6,26 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,75 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,44 (ddd, J = 6,0, 6,0, 47 Hz, 2 H), 4,15 - 4,11 (m, 2 H), 3,79 - 3,74 (m, 2 H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,04 - 1,93 (m, 2 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 519,1.Exemplo XCVI Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 98)

[0448] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 96) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) descrito no Exemplo XCIV, o Composto 98 foi similarmente preparado a partir de (S)-4-(1-(1-(4-iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (403).

[0449] (S)-4-(1-(1-(4-(3-Oxopropil)-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (484): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9,82 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 - 7,24 (m, 2 H), 6,29 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,20 - 4,14 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 - 3,73 (m, 2 H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 597,2.

[0450] (S)-4-(1-(1-(4-(3-Hidroxipropil)-3-(trifluorometil)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (485): LCMS (ES) (M + H) = 599,2.

[0451] (S)-4-(1-(1-(4-(3-((Metilsulfonil)óxi)propil)-3-(trifluorometil)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (486): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42 - 7,38 (m, 3 H), 7,27 (m, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,19 - 4,14 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,78 - 3,74 (m, 2 H), 2,89 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,08 - 2,02 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 677,2.

[0452] Ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 98): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,44 - 7,38 (m, 3 H), 7,27 (m, 1 H), 6,30 (m, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,48 (ddd, J = 6,0, 6,0, 48 Hz, 2 H), 4,19 - 4,15 (m, 2 H), 3,78 - 3,74 (m, 2 H), 2,89 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,05 - 1,92 (m, 2 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 587,3.Exemplo XCVI Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 99)

[0453] Seguindo o procedimento similar para a preparação de ácido (S)-4-(1- (1-(3-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzóico (Composto 96) a partir de (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (405) descrito no Exemplo XCIV, o Composto 99 foi similarmente preparado a partir de (S)-4-(1-(1-(3-iodo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (488), que foi preparado a partir de (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (387) e 1-(bromometil)-3-iodo-5- (trifluorometil)benzeno (487) seguindo o procedimento similar para a preparação de (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de metila (405) descrito no Exemplo LXIX.

[0454] (S)-4-(1-(1-(3-Iodo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (488): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,87 - 7,86 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,29 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,88 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,23 - 4,18 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,79 - 3,75 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 677,3.

[0455] (S)-4-(1-(1-(3-(3-Oxopropil)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (489): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9,78 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,40 - 7,34 (m, 5 H), 6,31 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,84 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,20 - 4,16 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 - 3,73 (m, 2 H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 597,2.

[0456] (S)-4-(1-(1-(3-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (490): LCMS (ES) (M + H) = 599,3.

[0457] (S)-4-(1-(1-(3-(3-((Metilsulfonil)óxi)propil)-5-(trifluorometil)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (491): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,00 - 7,96 (m, 2 H), 7,39 - 7,34 (m, 5 H), 6,29 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,83 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,20 - 4,14 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,77 - 3,73 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,08 - 2,01 (m, 2 H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 677,3.

[0458] Ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 99): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 3 H), 6,32 (m, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,42 (ddd, J = 6,0, 6,0, 48 Hz, 2 H), 4,20 - 4,16 (m, 2 H), 3,78 - 3,74 (m, 2 H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,04 - 1,91 (m, 2 H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 587,2.Exemplo XCVII 6-(2-Etóxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7- dicarboxilato de 1-terc-butil 7-etila (493)

[0459] Uma solução heterogênea de pó de Cu (0,88 g, 13,88 mmol) em DMSO (20 mL) foi desgaseificada na temperatura ambiente (purga de vácuo-N2, 3 vezes), e deixada por 30 min a 80 °C. Depois, 6-bromo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 1,7-dicarboxilato de 1-terc-butil 7-etila (459) (1,0 g, 2,78 mmol) e 2-bromo-2,2- difluoroacetato de etila (470) (1,5 mL, 11,7 mmol) foram adicionados.

[0460] Depois da desgaseificação, a reação resultante foi deixada por 6 h nesta temperatura. Depois de arrefecer na temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente por adição de cloreto de amônio aquoso sat. (10 mL). Depois da diluição com acetato de etila (50 mL) e misturas 4:1 (vol/vol) de cloreto de amônio aquoso sat. - hidróxido de amônio a 28 % (25 mL), as fases foram separadas. Depois da retro-extração da camada aquosa, a fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia Biotage (n-Heptano-EtOAc) para fornecer o produto desejado (493) como um óleo (1,2 g, 86 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4,5 ~ 4,4 (m, 2 H), 4,4 ~ 4,1 (m, 6 H), 1,5 (br s, 9 H), 1,4 ~ 1,2 (m, 6 H). LCMS (ES) (M + H) = 404,15.6-(1,1-Difluoro-2-hidroxietil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7- dicarboxilato de 1-terc-butil 7-etila (494)

[0461] A uma solução agitada de 6-(2-etóxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-dicarboxilato de 1-terc-butil 7-etila (493) (0,2 g, 0,59 mmol) em uma solução de THF-MeOH 10:1 (5 mL a 0,5 mL) foi adicionado NaBH4 (75 mg, 1,98 mmol, grânulos) na temperatura ambiente. A solução resultante foi deixada por 4 h. Neste momento, a reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa sat. de cloreto de amônio (2 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas org. combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), e secas sobre MgSO4. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi diretamente purificado por Biotage (coluna carregada com solução de DCM e eluído com 10 % a 50 % de E/H) para fornecer o produto desejado (494) como um óleo (160 mg, 89 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4,50 ~ 4,40 (m, 2 H), 4,35 ~ 4,25 (d, 4 H), 4,2 ~ 4,10 (m, 3 H), 1,50 (br s. 9 H), 1,4 ~ 1,3 (m, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 362,12.Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-6-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (495)

[0462] A uma solução agitada de 6-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-dicarboxilato de 1-terc-butil 7-etila (494) (0,2 g, 1,24 mmol) em MeOH-THF-H2O (1:1:1, 2 mL cada) foi adicionado LiOH (53 mg, 2,21 mmol). Depois de deixar por 13 h na temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 40 °C e deixada por 6 h adicionais. A reação foi diluída com acetato de etila (20 mL), e pH ajustado a 4 com HCl 1N. Depois da separação de fase, a camada aquosa foi retro- extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada org. combinada foi seca sobre MgSO4, concentração e azeotropicamente seca com acetonitrila (2x). O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional (175 mg como bruto, 95 % de rendimento sem ajuste de pureza).

[0463] O ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-6-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico azeotropicamente seco (495) (170 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL) e tratado com TBSCl (200 mg, 1,31 mmol) e imidazol (107 mg, 1,57 mmol) a 5 °C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e deixada por 15 h nesta temperatura. No final da reação, a reação foi resfriada bruscamente por adição de bicarbonato de sódio aq. (5 mL). Depois da diluição com bicarbonato de sódio aq., a reação produto (495) foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Depois da secagem com MgSO4, as camadas org. combinadas foram evaporadas para fornecer o produto bruto (200 mg). O éter do éster de bis-TBS bruto resultante foi redissolvido em THF (6 mL), e tratado com NaOH (0,63 mL, 0,63 mmol). Depois de deixar por 8 h na temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila (15 mL), e o pH foi ajustado a 4 por adição de HCl 1N. Trabalho extrativo com acetato de etila (2 x 20 mL) seguido por secagem (MgSO4), filtração e concentração da camada org. forneceu o produto bruto. Filtração sobre tampão de gel de sílica e eluíção com acetato de etila forneceu o produto (495) (200 mg, 80 % de rendimento global). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4,55 ~ 4,45 (m, 2 H), 4,35 ~ 4,20 (m, 4 H), 1,55 (br s, 9 H), 0,85 (br s, 9 H), 0,0 (s, 6 H). LCMS (ES) (M + H) = 448,22.(S)-4-(1-(6-(2-((terc-Butildimetilsilil)óxi)-1,1-difluoroetil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (496)

[0464] Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-6-(1,1-difluoro-2-((2-(trimetilsilil)propan-2- il)óxi)etil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (495) (350 mg, 0,78 mmol) agitado em DMF (5 mL) foi tratado com 4-(1-aminoetil)benzoato de (S)-metila (216) (250 mg, 1,39 mmol), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (300 mg, 1,56 mmol), TEA (0,27 mL, 1,95 mmol) e quantidade catalítica de DMAP (19 mg, 0,16 mmol).

[0465] Depois de deixar por 14 h na temperatura ambiente, a reação foi diluída com cloreto de amônio aq. (10 mL) e acetato de etila (20 mL). Depois da separação de fase, a camada org. foi retro-extraída com acetato de etila (15 mL). A camada org. combinada foi lavada com salmoura (15 mL) e seca sobre MgSO4. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto como um óleo. Este material bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0466] A uma solução agitada de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,1- difluoroetil)-7-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-1-carboxilato de (S)-terc-butila (492) (400 mg) em diclorometano (3 mL), tratada com TFA (1,5 mL) a 0 °C e depois aquecida até a temperatura ambiente. Depois de deixar por 16 h na temperatura ambiente, os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com cloreto de metileno (20 mL). Depois da extração com NaHCO3 aq. sat. (15 mL), a camada aquosa foi retro- extraída com cloreto de metileno. As camadas org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. Remoção do solvente e filtração sobre um pequeno tampão de almofada de gel de sílica seguido por lavagem com acetato de etila proporcionou o aminoálcool. O álcool desprotegido com TBS resultante foi submetido à condição previamente descrita usando TBSCl (300 mg, 0,91 mmol), Imidazol (150 mg, 2,2 mmol) em DMF (6 mL). No final da reação, cloreto de amônio aquoso sat. (15 mL) foi adicionado. Depois, a reação foi diluída com acetato de etila (15 mL). Depois do trabalho extrativo, a camada org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado sobre Biotage para fornecer o produto desejado (496) como um óleo (260 mg, 65 % de rendimento global).

[0467] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm ppm 8,10 - 7,90 (m, 2 H), 7,40 - 7,0 (m, 3 H), 5,25 - 5,10 (m, 1 H), 4,20 - 4,00 (m, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,84 - 3,74 (m, 2 H), 2,94 - 2,76 (m,1 H), 1,50 - 1,40 (m, 3 H), 0,90 (br s, 9 H), 0,10 (br s, 6 H). LCMS (ES) (M + H) = 509,33.Ácido (S)-4-(1-(6-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 100)

[0468] A uma solução agitada de 4-(1-(6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,1- difluoroetil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de (S)- metila (496) (110 mg, 0,222 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-3- (trifluorometil)benzeno (214) (43 mg, 0,238 mmol) e carbonato de césio (106 mg, 0,324 mmol) na temperatura ambiente. Depois de deixar por 15 h na temperatura ambiente, a reação resultante foi resfriada bruscamente por adição de cloreto de amônio aquoso sat. (3 mL) e acetato de etila (20 mL). Depois da extração com acetato de etila (2 x 20 mL), a camada org. combinada foi lavada com salmoura (15 mL) e seca sobre MgSO4. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado à secura (bruto, 150 mg).

[0469] Uma porção do éster bruto (20 mg, 0,039 mmol) foi tratada com NaOH aq. 1N (0,4 mL, 0,4 mmol) em THF (2 mL). Depois de deixar por 16 h na temperatura ambiente. A reação teve ajuste de pH com HCl 1N para pH 4, as misturas de reação foram diretamente purificadas por HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado (Composto 100) (0,4 mg, 3 % de rendimento, 100 % de pureza). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7,89 (br s, 2 H), 7,52 - 7,06 (m, 6 H), 5,37 - 5,35 (m, 1 H), 5,12 (br s,1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,70 - 4,68 (br s, 1 H), 4,15 - 4,04 (m, 3 H), 3,65 (br s, 2 H), 3,54 - 3,52 (m, 1 H), 2,95 - 2,93 (m, 1 H), 1,32 - 1,25 (m, 3 H). LCMS (ES) (M + H) = 529,2.Exemplo XCVIII (S)-N-(1-(4-((1-Cianociclopropil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (Composto 101)

[0470] A uma solução agitada de ácido 6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxílico (Composto 1) (25 mg, 0,047 mmol), cloridreto de 1-aminociclopropanocarbonitrila (12,9 mg, 0,11 mmol) e 4-etilmorfolina (20 uL, 0,166 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfônico (85 uL, 0,142 mmol, 50 % de solução em acetato de etila) na temperatura ambiente. A solução resultante foi deixada por 14 h na temperatura ambiente. Neste momento, a reação foi resfriada bruscamente por adição de NaHCO3 aquoso sat. (2 mL). O produto bruto foi extraído com acetato de etila (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado e diretamente purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado (Composto 101) (10 mg, 35 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 7,39 - 7,27 (m, 4 H), 5,55 (br s,1 H), 6,18 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 13,1, 7,1 Hz, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 4,10 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 2 H), 3,76 (dd, J = 8,5, 8,2 Hz, 2 H), 1,54 - 1,41 (m, 5 H), 1,23 (m, J = 7,2 Hz, 2 H). LCMS (ES) (M + H) = 591,21. Exemplo XCIX (S)-4-(1-(1-(2-Fluorobenzoil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila (Composto 105)

[0471] 4-(1-(6-(Trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)etil)benzoato de (S)-metila (387) (30 mg, ,078 mmol) foi dissolvido em THF (0,6 ml) e esfriado a 0 °C. Et3N (32,8 μl, ,235 mmol) foi adicionado seguido pela adição de cloreto de 2-fluorobenzoila (14,05 μl, ,118 mmol). A mistura foi agitada na r.t. durante a noite. Após a conclusão da reação, foi resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 (5 ml), extraída com DCM (30 ml), lavada com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 105 como óleo incolor (35,2 mg, 89 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,06 (br s, 1 H), 5,25 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,56 - 4,50 m, 2 H), 4,37 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (ES) (M + Na) = 527.Exemplo C

[0472] Seguindo os procedimentos similares para a preparação de ácido (S)- 4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 1) ou ácido (S)-4-(1-(6-etil-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzóico (Composto 59), a estrutura do composto geral F pode ser preparada a partir de compostos A e B adequados usando haletos aromáticos ou benzílicos adequadamente substituídos (R8 e R9) e derivados de ácido (hetero)aromático adequadamente substituídos (R4 e R5) ou precursores de ácido (hetero)aromático ou tetrazol (hetero)aromático (aqui n = 0 - 1). Será observado que “(hetero)aromático” indica um grupo aromático que opcionalmente tem um ou mais substituições de heteroátomo no anel aromático.

[0473] Em algumas modalidades, os substituintes podem ser selecionados em que R1 é -CH3, -CF3, -CH2CH3 ou fenila; R2 é -H ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, -F ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN,em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila ou m é 1-2; n é 0-1; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -H, -Cl, - F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3 ou -OCF3; R9 é -H, -Cl ou -CF3; e X1 e X2 são ambos C, ou um é C e o outro é N. Exemplo CI

[0474] Seguindo os procedimentos similares para a preparação de composto F, a estrutura do composto geral I pode ser preparada a partir de compostos A e B adequados usando haletos heteroaromáticos, aromáticos, benzílicos ou heterobenzílicos adequadamente substituídos (R8 e R9) e derivados de ácido heteroaromático adequadamente substituídos (R4 e R5), derivados de ácido aromático, precursores de ácido heteroaromático, precursores de ácido aromático, tetrazol aromático ou heterotetrazol aromático. (aqui n = 0 - 2). Será observado que no esquema de reação de Exemplo CIII, “(hetero)Ar” indica um grupo arila ou, opcionalmente, um grupo heteroarila.

[0475] Em modalidades típicas, R1 é -CF3, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, ciano, arila, arilóxi, amino, alquilamino C1-C6, carbonila ou fenila; R2 e R3 são independentemente selecionados de -H, -CH3 ou -CH3-zFz, onde z é 1 a 3; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila ou ciclobutila com o carbono à qual eles são ligados; R4 é -H, halogênio, -CF3, alquila C1-C3 opcionalmente substituída com um ou mais -F, ou alcóxi C1-C3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN,em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila ou m é 1-3; n é 0-5; R7 é -H, -CH3 ou ausente quando n é 0;R8 e R9 são independentemente selecionados de -H, -CF3, halogênio, amino, OCH3, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alquila C1C6 opcionalmente substituída com pelo menos um flúor e com pelo menos um carbono da alquila C1-C6 opcionalmente substituída por O ou N; e (hetero)Ar1 e (hetero)Ar2 são arila ou, opcionalmente, heteroarila; em que R10 é alquila C1-C3 opcionalmente substituída com um ou mais flúor, e em que p é 0-3.Exemplo CII

[0476] A menos que de outro modo estabelecido, reagentes, células e animais usados em experimentos descritos aqui são como se seguem.

[0477] PGE2 e PGE2 rotulado com [3H] foram adquiridos de Cayman Chemical (Ann Arbor, MI) e Perkin Elmer (Waltham, MA), respectivamente. Células 4T1 da mama de camundongo (CRL-2539) foram obtidas da American Tecido Culture Collection. A linhagem celular SE302 é um clone das células HEK293 contendo promotor de elemento de resposta de cAMP (CRE) que quando ativado direciona a secreção de fosfatase alcalina do tipo placental (PLAP). Células HEK293 expressam endógeno EP4 e mostram indução de PLAP em resposta a agonistas PGE2 e EP4, mas não de agonistas EP1, 2 ou 3 (Chen Q, Muramoto K, Masaaki N, Ding Y, Yang H, Mackey M, Li W, Inoue Y, Ackermann K, Shrota H, Matsumoto I, Spyvee M, Schiller S, Sumida T, Gusovsky F, and Lamphier M. A novel antagonist of the prostaglandin E2 EP4 receptor inhibits Th1 differentiation and Th17 expansion and is orally active in arthritis models. British J Pharmacol, 2010, 160: 292-310). Camundongos fêmeas BalB/C entre 7 a 8 semanas de idade foram adquiridos de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Camundongos foram mantidos sob condições específicas insentas de patógeno.

[0478] Antagonismo de EP4 por Ensaio Reporter CRE-PLAP: Células SE302 foram mantidas em DMEM/F12 (50:50) (MediaTech) suplementado com FBS a 10 % (Tissue Culture Biologicals) mais penicilina/estreptomicina. Quando usadas para ensaios, as células foram plaqueadas em uma placa de 96 poços a 2 x 104 células/100 μL/ poço em meio de ensaio livre de soro (DMEM/F12 suplementado com BSA a 0,1 % mais penicilina/estreptomicina) e incubadas durante 4 a 6 h. As células foram então estimuladas com 3 ng/mL de PGE2 na presença ou ausência de várias concentrações de composto de teste durante a noite, e a atividade de PLAP foi medida misturando- se 15 μL de sobrenadantes de cultura com 75 μL de Lumi-phos (Lumigen, Inc.) e 60 μL de tampão de ensaio contendo 8 mmol/L de MgSO4 em 0,1 mol/L de tampão carbonato-bicarbonato pH11 em uma nova placa preta de 96 poços e incubadas durante 2 h na temperatura ambiente. A intensidade de luminescência, que refletiu a atividade de PLAP no sobrenadante, foi quantificada com um Envision 2101 Multilabel Reader. Valores obtidos de amostras tratadas com DMSO na presença de PGE2 foram definidos como 100 % de controle, enquanto os valores obtidos de amostras tratadas com DMSO na ausência de PGE2 foram definidos como 0 % de controle. 0 % de controle para amostras tratadas com composto foi calculado como a seguir: (leitura real - 0 % de controle)/(100 % de controle - 0 % de controle) x 100. O valor de IC50 para cada experimento individual foi calculado usando GraphPad Prisma 6.02 (Lake Forest, CA) com % de valores de controle.

[0479] Os compostos da presente invenção foram avaliados de acordo com os métodos como descritos acima, e valores de IC50, que podem ser valores de ensaio único ou valores médios de vários ensaios, são resumidos na Tabela 1. Os compostos marcados com “ABS” mostram estereoquímica absoluta. Exemplo CV

[0480] Ensaio de Ligação ao Receptor EP4 Radioligante Competitivo: O ensaio foi realizado usando as preparações de membrana do receptor EP4 humano recombinante ChemiScreen da Millipore usando células Chem-1 e preparações de membrana do receptor EP4 de camundongo de Genscript usando o clone de U2OS, de acordo com as instruções do fabricante. Para a ligação ao EP4 humano, 10 μg de membranas celulares Chem-1 com sobre-expressão de cDNA de EP4 humano foram misturados com 12 nM [3H]-PGE2 e 5 μmol/L x de PGE2 sem marcação ou DMSO a 0,1 % na presença ou ausência de várias concentrações de compostos de teste em tampão de ligação (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, BSA a 0,2 %) em uma placa de 96 poços de não ligação, e incubados por 2 h na temperatura ambiente. Para a ligação ao EP4 de camundongo, 60 μg de membranas U2OS foram usados na mesma condição. Antes da filtração, uma placa filtrante de 96 poços GF/C foi revestida com polietilenoimina a 0,33 % por 30 min, depois lavada com HEPES 50 mM, pH a 7,4 e BSA a 0,5 %. As reações de ligação foram transferidas para a placa filtrante, e lavadas 3 vezes com ensaio Wash Buffer (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM, BSA a 0,1 %). A placa foi seca e a radioatividade contada. Os dados foram processados usando software PRISMA, e os valores de IC50 e Ki foram calculados usando o mesmo software.

[0481] Ligação competitiva do composto 1 ao receptor EP4: O Composto 1 foi ainda avaliado quanto à sua atividade inibitória na ligação de PGE2 radiomarcado para frações de membrana celular superexpressoras de EP4 de ser humano ou camundongo in vitro. Como mostrado na FIG. 1A e FIG. 1B, o composto de teste inibiu a ligação de PGE2 radio-rotulado para EP4 humano ou de camundongo em uma maneira dose-dependente. Os valores de Ki da inibição para o EP4 humano e de camundongo foram de 4,2 nM e 26,3 nM, respectivamente.Exemplo CVI

[0482] Farmacologia Antitumoral In Vivo: Células 4T1 foram mantidas em meio RPMI 1640 suplementado com FBS a 10 % a 37 °C e atmosfera de CO2 a 5 %. O deslocamento celular foi obtido usando métodos de tripsinização padrão, quantificação do número de células e informações de viabilidade usando o contador automático de células NC-200. O Composto 1 foi completamente colocado em suspensão em metil celulose a 0,5 % (MC) por sonicação a 4 °C por 15 min antes da administração oral (p.o.) aos animais. Camundongos BALB/c foram injetados subcutaneamente (s.c.) com 1 x 105 de células 4T1 vivas. Os camundongos desenvolveram tumores de aproximadamente 36 mm3 em 5 dias. Camundongos portadores de tumores 4T1 foram randomizados e mapeados em 5 grupos de 10 camundongos cada: o grupo A recebeu veículo (MC a 0,5 %); o grupo B recebeu 0,1 mg/kg do Composto 1; o grupo C recebeu 1 mg/kg do Composto 1; o grupo D recebeu 25 mg/kg do Composto 1; e o grupo E recebeu 150 mg/kg do Composto 1. Todos os tratamentos foram administrados p.o. diariamente por 21 dias consecutivos. Os volumes e os pesos corpóreos do tumor foram medidos duas vezes por semana. O estudo foi terminado 27 dias após a injeção de células tumorais. Os volumes tumorais foram expressados como média ± SEM. As diferenças de volume de tumor entre os grupos de camundongos tratados no dia 27 foram analisadas pelo one-way ANOVA seguido por teste de Tukey. Os valores de P < 0,05 foram considerados significantes.

[0483] Atividade antitumoral in vivo: Como descrito acima, o Composto 1 foi examinado por sua atividade no crescimento tumoral usando um modelo de tumor singênico 4T1 da mama de camundongo. A administração oral diária do composto inibiu o crescimento tumoral em uma maneira dose-dependente em geral na faixa de 0,1 mg/kg a 150 mg/kg (FIG. 2A). E ambas as doses mais baixas (0,1 e 1,0 mg/kg) testadas, alguma inibição foi observada, mas sem significância estatística. Por outro lado, foi detectada atividade antitumoral significante e comparável para doses a 25 e 150 mg/kg, indicando que uma dose eficaz ótima foi atingida por 25 mg/kg no ajuste experimental. Nenhuma das doses testadas mostrou uma toxicidade grave julgada a partir do peso corporal do animal e do comportamento global do animal (FIG. 2B), indicando uma excelente tolerabilidade nas espécies de animais testadas.

[0484] Todos os documentos de publicação e patente citados aqui são incorporados aqui por referência como se cada publicação ou documento fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado aqui por referência. Onde o texto desta divulgação e o texto de um ou mais documentos incorporados por conflitos de referência, esta divulgação controla. A citação de publicações e documentos de patente não pretende ser uma admisão de que qualquer uma é técnica anterior pertinente, nem constitui qualquer admissão quanto ao conteúdo ou data da mesma. As modalidades descritas aqui, tendo agora sido descritas por meio de descrição escrita, aqueles com habilidade na técnica reconhecerão que as modalidades descritas aqui podem ser praticadas em uma variedade de modalidades e que a descrição e exemplos fornecidos aqui são para propósitos de ilustração e não limitação das reivindicações.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela formula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH, ou fenila; R2 é -H, -CH2OH, ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono ao qual eles são ligados; R4 é -H, -F, ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila, n é 0-1; m é 1-2; R7 é -H, -CH3, ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OCF3, -OH, -N(CH3)2, - ou a ligação que conecta R8 e anel A é CF2CH2OH, ou , ou a ligação que conecta R8 e anel A é uma ligação dupla e R8 é CH2; R9 é -H, -Cl, ou -CF3; R10 é -H, -CH3, -CH2F, -CH2OH, ou -CH2OCH2-fenila; X1 e X2 são ambos C, ou um é C e o outro é N; representa uma ligação simples; e anel A é fenila ou cicloexila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (II): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é -CH3, -CF3, -CH2CH3, ou fenila; R2 é -H, ou -CH3; R3 é -H; ou R2 e R3 tomados juntos formam uma ciclopropila com o carbono ao qual eles são ligados; R4 é -H, -F, ou -CH3; R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, ciclopropila, -C(O)NHCN, em que R6 é fenila, -CH3, ciclopropila, ou m é 1-2; n é 0-1; R7 é -H, -CH3, ou ausente quando n é 0; R8 é -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, ou -OCF3; R9 é -H, -Cl, ou -CF3; e X1 e X2 são ambos CH, ou um é C e o outro é N.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é -H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CF3.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila e R3 é -H.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 e X2 são ambos C.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é -H.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é -H.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é -CF3.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -C(O)OH.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é -Cl.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, -C(O)NHCN, ou

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 2, e em que R8 e R9, se presentes, estão em uma posição meta ou uma posição para.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: ácido (S)-4-(1-(1-(3-(metiltio)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(hidroximetil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(fluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(clorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4,4’-((1S,1’S)-((1,1’-(1,3-fenilenobis(metileno))bis(6-(trifluorometil)-2,3- di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-di-il-7-carbonil))bis(azanedi-il))bis(etano-1,1-di- il))dibenzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-iodo-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-iodobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-benzil-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-N-(1-(4-(((4-nitrofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-4-(1-(1-(4-aminobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-N-(1-(4-(((4-aminofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-4-(1-(1-(3-((2-fluoroetóxi)metil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(2-fluoroetóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-((4-(fluorometil)ciclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-((4-metilenociclo-hexil)metil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(3-fluoropropil)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(3-fluoropropil)-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(fluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4-((S)-1-((S)-3-(fluorometil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-hidroxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (R)-4-(2-hidróxi-1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-N-(1-(4-((1-cianociclopropil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido 4-((S)-1-((S)-3-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4-((S)-1-((S)-3-((benziloxi)metil)-6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil) benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(difluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-6-vinil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(hidroximetil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3,5-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3,4-diclorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(2-fluorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(2-metilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-etilbenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-3-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di- hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoato de metila; ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético; ácido (S)-2-(4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)fenil)acético; ácido 4-(1-(6-metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido 4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido 4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol- 7-carboxamido)etil)benzoico; ácido 4-((1-(4-clorobenzil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carboxamido)metil)benzoico; ácido (R)-4-(1-(6-metil-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)ciclopropil)benzoico; ácido 4-((S)-1-(6-metil-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; (S)-N-(1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-5-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)picolínico; ácido (S)-6-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)nicotínico; ácido (S)-4-(1-(4-(4-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(4-(3-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(4-(2-clorobenzil)-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)benzil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(6-(trifluorometil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-di-hidro-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(4-clorofenil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(2-(trifluorometil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)etil)benzoico; (S)-N-(1-(4-(cianocarbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-(((3,4-difluorofenil)sulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1- (3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-((fenilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-1-(3-(trifluorometóxi)benzil)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(3- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-(furan-3-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(4-ciclopropilfenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)benzil)- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; (S)-N-(1-(3-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)etil)-6-(trifluorometil)-1-(4- (trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida; ácido (S)-4-(1-(6-etil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; ácido (S)-4-(1-(1-(2-clorobenzil)-6-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico; e ácido (S)-4-(1-(6-fenil-1-(3-(trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamido)etil)benzoico.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é:

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é:

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é:

22. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

23. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar câncer.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é câncer pancreático, carcinoma de célula renais, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, carcinoma hepatocelular, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de bexiga, ou câncer de mama.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é o composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 20.