TW201718595A

TW201718595A - Ep4拮抗劑

Info

Publication number: TW201718595A
Application number: TW105133342A
Authority: TW
Inventors: 完俊郑; 潇杰朱; 宏杜; 馬登波斯特馬; 益民蒋; 静李; 羅伯特于; 崔亨旭; 李在文; 家范方; 丹尼爾喀斯特
Original assignee: 衛材Ｒ＆Ｄ企管股份有限公司
Priority date: 2015-10-16
Filing date: 2016-10-14
Publication date: 2017-06-01

Abstract

吾人提供圖3中顯示之由式I給定之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其調配物及彼等化合物及調配物於治療癌症之使用方法。

Description

EP4拮抗劑

前列腺素E2 (PGE₂ )係炎症之主要調節劑。尤其，PGE₂ 有助於促炎性免疫反應；但腫瘤微環境中之可持續水平促進聚集及增強多種免疫抑制細胞(包括腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、Treg細胞及髓源性抑制細胞(MDSC))之活性及因此促進腫瘤免疫逃逸(Kaidi A等人，Direct transcriptional up-regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia-inducible factor (HIF)-1 promotes colorectal tumor cell survival and enhances HIF-1 transcriptional activity during hypoxia. Cancer Res, 2006, 66:6683-6691；Nakanishi Y等人，COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in APCmin/+ mouse polyps. Carcinogenesis, 2011, 32:1333-1339；Mahic M等人，FOXP3+CD4+CD25+ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol, 2011, 177:246-254；Adams JL等人，Big opportunities for small molecules in immune-oncology. Nat Rev Drug Disc, 2015, dol:10.1038/nrd4596)。 PGE₂ 之傳訊係由一組四種EP受體(EP₁ 、EP₂ 、EP₃ 及EP₄ )介導，該等EP受體於不同細胞譜系中偶聯至不同信號轉導路徑。聚集跡象已證實通過EP₄ 介導之增高cAMP水平係導致免疫細胞之免疫抑制之一級信號(Yokoyama U等人，The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. Pharmacol Rev, 2013, 65:1010-1052)。小鼠中EP₄ 之基因剔除相較於在APC^min 突變之背景下之野生型動物顯示延遲之腫瘤形成，此指示PGE₂ -EP₄ 傳訊於宿主免疫細胞中之促腫瘤活性(Mutoh M等人，Involvment of prostaglandin E receptor subtype EP(4) in colon carcinogenesis. Cancer Res, 2002, 62:28-32)。一致地，選擇性EP₄ 受體拮抗劑已顯示在各種臨床前腫瘤模型中減緩腫瘤進展而不影響活體外癌細胞增殖(Yang等人，Host and direct anti-tumor effects of profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism. Cancer Res, 2006, 66:9665-9672；Mao Y等人，Inhibition of tumor-derived prostaglandin e2-blocks the induction of myeloid-derived suppressor cells and recovers natural killer cell activity. Clin Cancer Res, 2014, 20:4096-4106)。此等結果表明PGE2/EP4傳訊之抑制可於癌症及其他慢性炎性疾病(諸如多發性硬化症及類風溼性關節炎)中具有治療價值。因此，需要可抑制PGE2/EP4傳訊之新穎化合物。

本文描述新穎EP₄ 拮抗劑。本文描述之EP₄ 拮抗劑可適用於進一步開發以治療與EP₄ 傳訊相關聯之疾病(包括癌症或慢性炎性疾病(諸如多發性硬化症及類風溼性關節炎))。舉例而言且非限制性地，本文描述之化合物可用於靶向腫瘤微環境(其等可屬於骨髓或淋巴譜系)中之宿主免疫抑制細胞之癌症免疫療法。在一實施例中，本文描述之化合物可用以治療患有各種腫瘤類型之病患，包括彼等具有高水平骨髓滲透物者。此等高水平骨髓滲透物可(例如)基於癌症基因組圖譜(TCGA)及其他來源加以識別。此等腫瘤類型亦可基於蛋白質或基因(例如，mRNA)表現分析加以識別。腫瘤類型可包括(但不限於)胰臟腺癌、腎透明細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)、肝細胞癌(HCC)、漿液性上皮卵巢癌、子宮頸癌、移行細胞膀胱癌及三陰性乳癌(TNBC)。一個實施例包括由式(I)給定之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中 R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、CF₂ CH₂ OH、-CHF₂ 、-CH=CH₂ 、-CH₂ OH或苯基； R₂ 係-H、-CH₂ OH或-CH₃ ； R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基； R₄ 係-H、-F或-CH₃ ； R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基，、或； n係0至1； m係1至2； R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 係-CF₃ 、-H、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 、-SCH₃ 、-CH₂ OH、-CH₂ F、-CH₂ Cl、-I、-Br、-NH₂ 、-CH₂ OCH₂ CH₂ F、-OCH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-OH、-OCF₃ 、-N(CH₃ )₂ 、-CF₂ CH₂ OH、或連接R₈ 及環A之鍵係雙鍵及 R₈ 係CH₂ ； R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ； R₁₀ 係-H、-CH₃ 、-CH₂ F、-CH₂ OH或-CH₂ OCH₂ -苯基； X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C及另一者係N；表示單鍵或雙鍵；及環A係苯基或環己基。一個實施例包含由式(II)給定之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 或苯基； R₂ 係-H或-CH₃ ； R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基； R₄ 係-H、-F或-CH₃ ； R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基或； m係1至2； n係0至1； R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 係-CF₃ 、-H、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 或-OCF₃ ； R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ；及 X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C及另一者係N。在一些實施例中，R₁ 係-CF₃ 。在一些實施例中，m係1。在其他實施例中，R₂ 係甲基且R₃ 係-H。在又其他實施例中，X₁ 及X₂ 皆係C。在一些實施例中，R₄ 係-H。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，R₇ 係-H。在一些實施例中，R₉ 係-H。在其他實施例中，R₈ 係-CF₃ 。在一些實施例中，R₅ 係-C(O)OH。在又其他實施例中，R₄ 係-F。在其他實施例中，R₈ 係-Cl。在一些實施例中，表示單鍵。在其他實施例中，R₁₀ 係-H。在又其他實施例中，環A係苯基。在其他實施例中，X₁ 及X₂ 皆係碳。在一些實施例中，R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、-C(O)NHCN、或。在一些實施例中，m係2，及其中R₈ 及R₉ (若存在)係處於間位位置或對位位置。在一個實施例中，該化合物係(S)-4-(1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸。在另一實施例中，該化合物係(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸。實施例可提供包含如上文報告之化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。實施例可提供治療癌症之方法，其包括向病患投與本文報告之醫藥組合物。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌、腎細胞惡性腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌或乳癌。在一些實施例中，該乳癌係三陰性乳癌。實施例可提供本文報告之化合物於製造用於治療癌症之藥劑之用途。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌、腎細胞惡性腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌或乳癌。某些實施例可提供選自下群之化合物： (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯； (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸； (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸； 4-(1-(6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4-((1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； (R)-4-(1-(6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-((S)-1-(6-甲基-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸； (S)-6-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)菸鹼酸； (S)-4-(1-(4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(4-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(氰基胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-(((3,4-二氟苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-((苯基磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-((環丙基磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-(呋喃-3-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-苄基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(((4-硝基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-4-(1-(1-(4-胺基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(((4-胺基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-4-(1-(1-(3-((2-氟乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(2-氟乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 1-氧化7-(((S)-1-(4-羧基苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑； (S)-4-(1-(1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-((4-(氟甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-((4-亞甲基環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4-((S)-1-((S)-3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-羥基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (R)-4-(2-羥基-1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-((1-氰基環丙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； 4-((S)-1-((S)-3-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(二氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(羥基甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸；及 (S)-4-(1-(1-(2-氟苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯。

本申請案主張2015年10月16日申請之美國臨時專利申請案第62/242,734號及2015年10月16日申請之美國臨時專利申請案第62/242,748號之優先權。彼等申請案以引用之方式併入本文中。本文描述新穎EP4拮抗劑。此等化合物可用於治療癌症。一實施例包括由式(I)給定之化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中 R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、CF₂ CH₂ OH、-CHF₂ 、-CH=CH₂ 、-CH₂ OH或苯基； R₂ 係-H、-CH₂ OH或-CH₃ ； R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基； R₄ 係-H、-F或-CH₃ ； R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基、、或； n係0至1； m係1至2； R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 係-CF₃ 、-H、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 、-SCH₃ 、-CH₂ OH、-CH₂ F、-CH₂ Cl、-I、-Br、-NH₂ 、-CH₂ OCH₂ CH₂ F、-OCH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CH₂ F、 -OH、-OCF₃ 、-N(CH₃ )₂ 、-CF₂ CH₂ OH或，或連接R₈ 及環A之鍵係雙鍵及R₈ 係CH₂ ； R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ； R₁₀ 係-H、-CH₃ 、-CH₂ F、-CH₂ OH或-CH₂ OCH₂ -苯基； X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C及另一者係N；表示單鍵或雙鍵；及環A係苯基或環己基。在另一實施例中提供具有式II中顯示之結構之化合物：或其醫藥上可接受之鹽。在典型實施例中，R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 或苯基；R₂ 係-H或-CH₃ ；R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基；R₄ 係-H、-F或-CH₃ ；R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基或； m係1至2；n係0至1； R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 係-CF₃ 、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 或-OCF₃ ；R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ；及X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C及另一者係N。實施例包括具有式V中顯示之結構之化合物：或其醫藥上可接受之鹽。在典型實施例中，R₁ 係-CF₃ 、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、氰基、芳基、芳氧基、胺基、C₁ -C₆ 烷基胺基、羰基或苯基；R₂ 及R₃ 係獨立地選自-H、-CH₃ 或-CH_3-z F_z ，其中z係1至3；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基；R₄ 係-H、鹵素、視需要經一或更多個-F取代之-CF₃ C₁ -C₃ 烷基、或C₁ -C₃ 烷氧基；R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基或； m係1至3；n係0至5；R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 及R₉ 係獨立地選自-H、-CF₃ 、鹵素、胺基、OCH₃ 、視需要經一或更多個氟取代之C₁ -C₆ 烷氧基、或視需要經至少一個氟取代及其中至少一個碳原子經O或N置換之C₁ -C₆ 烷基；及X₁ 、X₂ 、X₃ 、X₄ 及X₅ 係C或者N，其中X₁ 、X₂ 、X₃ 、X₄ 及X₅ 中之零、一或二者同時係N；其中X₆ 、X₇ 、X₈ 、X₉ 及X₁₀ 係C或N，其中X₆ 、X₇ 、X₈ 、X₉ 及X₁₀ 中之零、一或二者同時係N；其中R₁₀ 係視需要經一或更多個氟取代及其中p係0至3之C₁ -C₃ 烷基。如本文使用，「烷基」、「C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 烷基」或「C₁ -C₆ 烷基」意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 直鏈(線性)飽和脂族烴基及C₃ 、C₄ 、C₅ 或C₆ 分支飽和脂族烴基。例如，C₁ -C₆ 烷基意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烷基。烷基之實例包括具有一至六個碳原子之部分，如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基。在某些實施例中，直鏈或分支烷基具有六或更少個碳原子(例如，針對直鏈，C₁ -C₆ ，針對支鏈，C₃ -C₆ )及在另一實施例中，直鏈或分支烷基具有四或更少個碳原子。如本文使用，術語「環烷基」係指具有3至7個碳原子(例如，C₃ -C₇ )之飽和或不飽和非芳族烴環。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。除非另有規定，否則術語「雜環烷基」係指具有一或更多個雜原子(諸如O、N或S)之飽和或不飽和非芳族3至8員單環、7至10員稠合二環。雜環烷基之實例包括(但不限於)哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基及類似物。雜環烷基之額外實例包括(但不限於)吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、烯基、噌嗪基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5-(4H)-酮、噁唑啶基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻蒽基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及占噸基(xanthenyl)。術語「視需要經取代之烷基」係指未經取代之烷基或具有指定取代基已置換烴主鏈之一或更多個碳上之一或更多個氫原子之烷基。此等取代基可包括(例如)烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦醯基、氧膦基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。「芳基烷基」或「芳烷基」部分係經芳基取代之烷基(例如，苯基甲基(苄基))。「烷基芳基」部分係經烷基取代之芳基(例如，甲基苯基)。「烯基」包括在長度及可能取代上與上文描述之烷基類似，但含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基團。例如，術語「烯基」包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基)及分支烯基。在某些實施例中，直鏈或分支烯基於其主鏈中具有六或更少個碳原子(例如，針對直鏈，C₂ -C₆ ，針對支鏈，C₃ -C₆ )。術語「C₂ -C₆ 」包括二至六個碳原子之烯基。術語「C₃ -C₆ 」包括含有三至六個碳原子之烯基。術語「視需要經取代之烯基」係指未經取代之烯基或具有指定取代基已置換一或更多個烴主鏈碳原子上之一或更多個氫原子之烯基。此等取代基可包括(例如)烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦醯基、氧膦基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。「炔基」包括在長度及可能取代上與上文描述之烷基類似，但含有至少一個三鍵之不飽和脂族基團。例如，「炔基」包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基)及分支炔基。在某些實施例中，直鏈或分支炔基於其主鏈中具有六或更少個碳原子(例如，針對直鏈，C₂ -C₆ ，針對支鏈，C₃ -C₆ )。術語「C₂ -C₆ 」包括含有二至六個碳原子之炔基。術語「C₃ -C₆ 」包括含有三至六個碳原子之炔基。術語「視需要經取代之炔基」係指未經取代之炔基或具有指定取代基已置換一或更多個烴主鏈碳原子上之一或更多個氫原子之炔基。此等取代基可包括(例如)烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦醯基、氧膦基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。其他視需要經取代之部分(諸如視需要經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)包括未經取代之部分及具有指定取代基中之一或更多者之部分兩者。例如，經取代之雜環烷基包括彼等經一或更多個烷基取代者，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基及2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。「芳基」包括具有芳香性之基團，包括具有至少一個芳環且於環結構中不含有任何雜原子之「共軛」或多環系統。實例包括苯基、苄基、1,2,3,4-四氫萘基等。「雜芳基」係如上文定義之芳基(只是於環結構中具有一至四個雜原子)及亦可稱為「芳基雜環」或「雜芳族化合物」。如本文使用，術語「雜芳基」意欲包括穩定之5、6或7員單環或7、8、9、10、11或12員二環之芳族雜環性環，其由碳原子及一或更多個雜原子(例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如，1、2、3、4、5或6個雜原子，其等獨立選自由氮、氧及硫組成之群)組成。氮原子可經取代或未經取代(即，N或NR’，其中R’係H或其他如定義之取代基)。氮及硫雜原子可視需要經氧化(即，N→O及S(O)_p ，其中p = 1或2)。注意芳族雜環中之S及O原子之總量係不超過1。雜芳基之實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及類似物。此外，術語「芳基」及「雜芳基」包括多環(例如，二環)芳基及雜芳基。此等芳基之非限制性實例包括(例如)萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤、吲嗪。在多環芳環之情況下，該等環中之僅一者需為芳族的(例如，2,3-二氫吲哚)，然而該等環中之所有皆可為芳族的(例如，喹啉)。環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環可於一或更多個環位置(例如，成環碳或雜原子(諸如N))經如上文描述之此等取代基取代，該等取代基(例如)烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、磷酸根、膦醯基、氧膦基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基及雜芳基亦可與脂環或雜環性環(其等係非芳族的以便於形成多環系統(例如，四氫化萘、亞甲基二氧基))稠合。當與取代基連接之鍵顯示跨越連接環中兩個原子之鍵(如藉由下文實例以取代基R顯示)時，則此取代基可鍵聯至環中之任何原子。當任何變量(例如，R₁ )於化合物之任何組成或式中出現多於一次時，則其每次出現時之定義係獨立於其所有其他出現時之定義。因此，例如，若基團顯示經0至2個R₁ 部分取代時，則該基團可視需要經多達兩個R₁ 部分取代及R₁ 每次出現時係獨立地選自R₁ 之定義。術語「氫氧基」或「羥基」包括具有-OH或-O^- 之基團。如本文使用，「鹵代」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。術語「全鹵化」通常係指其中所有氫原子係經鹵素原子置換之部分。術語「鹵代烷基」或「鹵代烷氧基」係指經一或更多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。「烷氧基烷基」、「烷基胺基烷基」及「硫代烷氧基烷基」包括如上文定義之烷基，其中氧、氮或硫原子置換一或更多個烴主鏈碳原子。術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷氧基(alkoxyl)」包括共價連接至氧原子之經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經諸如以下之基團取代，諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦醯基、氧膦基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。「異構現象」意謂具有相同分子式但原子之結合順序或原子於空間中之配置不同之化合物。原子於空間中之配置不同之異構物係稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」及彼此為不可疊加鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時光學異構物。含有等量之具有相反對掌性之個別鏡像異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。結合至四個非相等取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。「對掌性異構物」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有多於一個對掌性中心之化合物可作為個別非鏡像異構物或作為非鏡像異構物之混合物(稱為「非鏡像異構混合物」)存在。當存在一個對掌性中心時，立體異構物可藉由該對掌性中心之絕對構形(R或S)表徵。絕對構形係指於附接至對掌性中心之取代基之空間中之配置。列入考慮的附接至對掌性中心之取代基係根據Cahn、Ingold及Prelog之排序規則進行排列(Calm等人，Angew. Chem. Inter.編，1966, 5, 385；勘誤表511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Calm等人，Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。在本說明書中，結構式內之對掌性中心之各發生，諸如此處顯示之非限制性實例：係意欲繪示所有可能之立體異構物。相比之下，用關聯式剖面線及楔形繪製之對掌性中心，諸如此處顯示之非限制性實例：係意欲繪示如指示之立體異構物(此處於此sp³ 雜化碳對掌性中心中，R₃ 及R₄ 係位於紙平面內，R₁ 係位於紙平面上方，及R₂ 係位於紙平面背後)。「幾何異構物」意謂因圍繞雙鍵或環烷基連接子(例如，1,3-環丁基)之旋轉受阻而存在之非鏡像異構物。此等構形係於其等名稱中藉由前綴順式及反式或Z及E加以區分，該等前綴指示該等基團根據Cahn-Ingold-Prelog規則而處於分子中雙鍵之相同或相反側。在本說明書中，以下顯示：或用所有直鍵繪製之包括與雙鍵相鄰之波浪線之結構式內之各發生係意欲繪示兩種幾何異構物。相比之下，非以波浪線繪製之此等結構係意欲繪示具有如繪製之幾何構形之化合物。「互變異構物」係平衡存在及易於自一種異構形式轉化至另一種異構形式之兩種或更多種結構異構物中之一者。此轉化導致氫原子之有序遷移伴隨相鄰經結合之雙鍵之轉換。互變異構物於溶液中以一組互變異構之混合物形式存在。在其中可能發生互變異構之溶液中，互變異構物將達成化學平衡。該等互變異構物之精確比率取決於數種因素，包括溫度、溶劑及pH。藉由互變異構化可相互轉化之互變異構物之概念係稱為互變異構現象。在本說明書闡述易於互變異構化之化合物，但僅闡述該等互變異構物中之一者之情況下，應瞭解所有互變異構物係經包括作為所闡述之化學含義之一部分。應瞭解本發明之化合物可闡述為不同互變異構物。亦應瞭解當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式係意欲包括於本發明之範圍內，及化合物之命名不排除任何互變異構物形式。在可能之各種類型互變異構現象中，兩種係較為常見的。在酮-烯醇互變異構現象中，發生電子及氫原子之同時移動。環-鏈互變異構現象作為糖鏈分子中之醛基(--CHO)與相同分子中之羥基(--OH)中之一者反應以給予其如藉由葡萄糖顯示之環(環形)形式之結果而產生。常見互變異構對係：雜環性環中之(例如，於核酸鹼基(諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶)中)酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-醯亞胺酸互變異構現象、亞胺-烯胺及烯胺-烯胺。此外，本發明中討論之結構及其他化合物包括其所有阿托異構物(atropic isomer)，應瞭解不是所有阿托異構物可具有相同活性水準。「阿托異構物」係立體異構物之一種類型，其中兩種異構物之原子係於空間內不同配置。阿托異構物的存在歸因於由大基團圍繞中心鍵旋轉的旋轉受阻而引起的受限旋轉。此等阿托異構物通常作為混合物存在，然而作為層析術技術之最新進展之結果，已可能在選擇案例中分離兩種阿托異構物之混合物。術語「結晶多晶型物」、「多晶型物」或「晶型」意謂其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可以不同結晶填充配置結晶之晶體結構，其等中之所有具有相同元素組成。不同晶型通常具有不同Ｘ射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學及電性質、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可引起一種晶型佔優勢。該等化合物之結晶多晶型物可藉由在不同條件下結晶來製備。應瞭解本發明之化合物可以晶型、晶型混合物或其酸酐或水合物之形式存在。本文揭示之化合物包括該等化合物本身，及(若適用)其等鹽及溶劑合物。鹽(例如)可於陰離子與經芳基或雜芳基取代之苯化合物上之帶正電荷基團(例如，胺基)之間形成。合適之陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、柳酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如，三氟乙酸根)。術語「醫藥上可接受之陰離子」係指適用於形成醫藥上可接受之鹽之陰離子。同樣，鹽亦可於陽離子與經芳基或雜芳基取代之苯化合物上之帶負電荷之基團(例如，羧酸酯基)之間形成。合適之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子(諸如四甲基銨離子)。經芳基或雜芳基取代之苯化合物亦包括彼等含有季氮原子之鹽。另外，本發明之化合物(例如，該等化合物之鹽)可以經水合或未經水合(無水)形式或作為具有其他溶劑分子之溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。如本文使用，「醫藥上可接受之鹽」係指如本文報告之化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸或鹼鹽進行修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽、及類似物。醫藥上可接受之鹽包括(例如)自非毒性無機或有機酸形成之母體化合物之習知非毒性鹽或季銨鹽。例如，此等習知非毒性鹽包括(但不限於)彼等衍生自選自以下之無機及有機酸者：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、甘醇酸、乙醇醯對胺基苯基胂酸、己基間苯二酸、海巴明、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙氫萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹼式乙酸、琥珀酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸及一般生成之胺基酸(例如，甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等)。醫藥上可接受之鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸及類似物。本發明亦包含當母體化合物中所存在的酸性質子係經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基還原葡糖胺及類似物)配位時所形成之鹽。在鹽形式中，應瞭解化合物相對於該鹽之陽離子或陰離子之比率可為1:1，或除1:1外之任何比率，例如，3:1、2:1、1:2或1:3。應瞭解對醫藥上可接受之鹽之所有參考包括相同鹽之如本文定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶型(多晶型物)。「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比率之結晶固態下的溶劑分子之趨勢，因此形成溶劑合物。若該溶劑係水，則所形成之溶劑合物係水合物；及若該溶劑係醇，則所形成之溶劑合物係醇鹽。水合物係藉由組合水中之一或更多個分子與物質中之一個分子而形成，其中水保留其分子狀態H₂ O。如命名或闡述之化學品意欲包括本發明化合物中出現之原子之所有天然生成之同位素。同位素包括彼等具有相同原子序但不同質量數之原子。藉助於一般實例及非限制，¹ H氫之同位素包括氚及氘，及¹² C碳之同位素包括¹³ C及¹⁴ C。本發明之化合物亦可製備成放射性示蹤劑以用於正電子發射斷層攝影術(PET)。此等PET示蹤劑可合併放射性同位素(諸如¹¹ C、¹³ N、¹⁵ O，或較佳¹⁸ F)。此等放射性同位素可代替已存在於化合物中之相應非放射性同位素C、N、O或F原子，或可代替該化合物中之氫原子。將瞭解本發明之一些化合物及其異構物、鹽、溶劑合物及多晶型物可顯示比其他者更大之活體內或活體外活性。亦將知曉使用本發明之化合物及其異構物、鹽溶劑合物及多晶型物可比其他者更有效地治療一些疾病或病症。如本文使用，「治療」意謂向個體投與醫藥組合物以改善、減少或減輕疾病之症狀。如本文使用，「治療(treating或treat)」描述出於防治疾病、病症或失調症之目的管理及關懷個體及包括投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物以緩和疾病、病症或失調症之症狀或併發症或以消除該疾病、病症或失調症。術語「治療」亦可包括細胞活體外或動物模型之治療。治療癌症可導致腫瘤尺寸之減小。腫瘤尺寸之減小亦可稱為「腫瘤消退」。較佳地，治療後，腫瘤尺寸相對於其治療前之尺寸係減小5%或以上；更佳地，腫瘤尺寸係減小10%或以上；更佳地，減小20%或以上；更佳地，減小30%或以上；更佳地，減小40%或以上；甚至更佳地，減小50%或以上；及最佳地，減小大於75%或以上。腫瘤尺寸可藉由任何可再現量測方式進行量測。腫瘤尺寸可量測為該腫瘤之直徑。治療癌症可導致腫瘤體積之減小。較佳地，治療後，腫瘤體積相對於其治療前之尺寸係減小5%或以上；更佳地，腫瘤體積係減小10%或以上；更佳地，減小20%或以上；更佳地，減小30%或以上；更佳地，減小40%或以上；甚至更佳地，減小50%或以上；及最佳地，減小大於75%或以上。腫瘤體積可藉由任何可再現量測方式進行量測。治療癌症可導致腫瘤數量之減少。較佳地，治療後，腫瘤數量相對於治療前之數量係減少5%或以上；更佳地，腫瘤數量係減少10%或以上；更佳地，減少20%或以上；更佳地，減少30%或以上；更佳地，減少40%或以上；甚至更佳地，減少50%或以上；及最佳地，減少大於75%。腫瘤數量可藉由任何可再現量測方式進行量測。腫瘤數量可藉由計數裸眼可見或在規定放大倍數下的腫瘤進行量測。較佳地，該規定放大倍數係2x、3x、4x、5x、10x或50x。治療癌症可導致遠離原發性腫瘤位點之其他組織或器官中之轉移性病灶之數量之減少。較佳地，治療後，轉移性病灶之數量相對於治療前之數量係減少5%或以上；更佳地，轉移性病灶之數量係減少10%或以上；更佳地，減少20%或以上；更佳地，減少30%或以上；更佳地，減少40%或以上；甚至更佳地，減少50%或以上；及最佳地，減少大於75%。轉移性病灶之數量可藉由任何可再現量測方式進行量測。轉移性病灶之數量可藉由計數裸眼可見或在規定放大倍數下的轉移性病灶進行量測。較佳地，該規定之放大倍數係2x、3x、4x、5x、10x或50x。如本文使用，「個體」係指任何動物，諸如包括嚙齒類動物(例如，小鼠或大鼠)、狗、靈長類動物、狐猴或人類之哺乳動物。治療癌症可導致經治療之個體之群體之平均存活時間相較於單獨接受載劑之群體有所增加。較佳地，該平均存活時間係增加超過30天；更佳地，增加超過60天；更佳地，增加超過90天；及最佳地，增加超過120天。群體之平均存活時間之增加可藉由任何可再現方式進行量測。群體之平均存活時間之增加可(例如)藉由計算群體在開始使用活性化合物治療後之平均存活長度而進行量測。群體之平均存活時間之增加亦可(例如)藉由計算群體在完成首輪活性化合物治療後之平均存活長度而進行量測。治療癌症可導致經治療之個體之群體之平均存活時間相較於未經治療之個體之群體有所增加。較佳地，該平均存活時間係增加超過30天；更佳地，增加超過60天；更佳地，增加超過90天；及最佳地，增加超過120天。群體之平均存活時間之增加可藉由任何可再現方式進行量測。群體之平均存活時間之增加可(例如)藉由計算群體在開始使用活性化合物治療後之平均存活長度而進行量測。群體之平均存活時間之增加亦可(例如)藉由計算群體在完成首輪活性化合物治療後之平均存活長度而進行量測。治療癌症可導致經治療之個體之群體之平均存活時間相較於接受使用非本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之藥物之單一療法之群體有所增加。較佳地，該平均存活時間係增加超過30天；更佳地，增加超過60天；更佳地，增加超過90天；及最佳地，增加超過120天。群體之平均存活時間之增加可藉由任何可再現方式進行量測。群體之平均存活時間之增加可(例如)藉由計算群體在開始使用活性化合物治療後之平均存活長度而進行量測。群體之平均存活時間之增加亦可(例如)藉由計算群體在完成首輪活性化合物治療後之平均存活長度而進行量測。治療癌症可導致經治療之個體之群體之死亡率相較於單獨接受載劑之群體有所下降。治療癌症可導致經治療之個體之群體之死亡率相較於未經治療之群體有所下降。治療癌症可導致經治療之個體之群體之死亡率相較於接受使用非本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物之藥物之單一療法之群體有所下降。較佳地，該死亡率係下降超過2%；更佳地，下降超過5%；更佳地，下降超過10%；及最佳地，下降超過25%。經治療之個體之群體之死亡率之下降可藉由任何可再現方式進行量測。群體之死亡率之下降可(例如)藉由計算群體在開始使用活性化合物治療後之每單位時間內之疾病相關死亡之平均數而進行量測。群體之死亡率之下降亦可(例如)藉由計算群體在完成首輪活性化合物治療後之每單位時間內之疾病相關死亡之平均數而進行量測。治療癌症可導致腫瘤生長速率之減小。較佳地，治療後，腫瘤生長速率相對於治療前之數量係減小至少5%；更佳地，腫瘤生長速率係減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；及最佳地，減小至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可再現量測方式進行量測。腫瘤生長速率可根據每單位時間內腫瘤直徑之變化進行量測。治療癌症可導致腫瘤再生長之減少，例如，在嘗試通過外科手術將其移除後。較佳地，治療後，腫瘤再生長係小於5%；更佳地，腫瘤再生長係小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；及最佳地，小於75%。腫瘤再生長可藉由任何可再現量測方式進行量測。腫瘤再生長係(例如)藉由量測治療後現有腫瘤縮小後之腫瘤直徑之增加進行量測。腫瘤再生長之減少係藉由在已停止治療後腫瘤未重新出現來指示。治療或預防細胞增殖失調症可導致細胞增殖速率之減小。較佳地，治療後，該細胞增殖速率係減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；及最佳地，減小至少75%。該細胞增殖速率可藉由任何可再現量測方式進行量測。該細胞增殖速率係(例如)藉由量測每單位時間內於組織樣品中分裂細胞之數量進行量測。治療或預防細胞增殖失調症可導致增殖細胞之比例之減小。較佳地，治療後，增殖細胞之該比例係減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；及最佳地，減小至少75%。增殖細胞之該比例可藉由任何可再現量測方式進行量測。較佳地，增殖細胞之該比例係(例如)藉由相對於組織樣品中之非分裂細胞之數量定量分裂細胞之數量而進行量測。增殖細胞之該比例可相等於有絲分裂指數。治療或預防細胞增殖失調症可導致細胞增殖之範圍或區域之尺寸之減小。較佳地，治療後，細胞增殖之範圍或區域之尺寸相對於其治療前之尺寸係減少至少5%；更佳地，減少至少10%；更佳地，減少至少20%；更佳地，減少至少30%；更佳地，減少至少40%；更佳地，減少至少50%；甚至更佳地，減少至少50%；及最佳地，減少至少75%。細胞增殖之範圍或區域之尺寸可藉由任何可再現量測方式進行量測。細胞增殖之範圍或區域之尺寸可量測為細胞增殖之範圍或區域之直徑或寬度。治療或預防細胞增殖失調症可導致具有異常外觀或形態之細胞之數量或比例之減少。較佳地，治療後，具有異常形態之細胞之數量相對於其治療前之尺寸係減少至少5%；更佳地，減少至少10%；更佳地，減少至少20%；更佳地，減少至少30%；更佳地，減少至少40%；更佳地，減少至少50%；甚至更佳地，減少至少50%；及最佳地，減少至少75%。異常細胞外觀或形態可藉由任何可再現量測方式進行量測。異常細胞形態可藉由顯微術((例如)使用倒置組織培養顯微鏡)進行量測。異常細胞形態可採取核多形性之形式。如本文使用，術語「緩和」係意謂描述一種過程，藉由該過程減輕失調症之癥兆或症狀之嚴重性。重要地，癥兆或症狀可緩和而非消除。在一較佳實施例中，本發明之醫藥組合物之投與導致癥兆或症狀之消除，然而，消除係非必需的。預期有效劑量減小癥兆或症狀之嚴重性。例如，若癌症之嚴重性係於多個位置中之至少一者內減輕，則可出現於多個位置中之失調症(諸如癌症)之癥兆或症狀係減輕。如本文使用，術語「嚴重性」意謂描述癌症自癌前或良性狀態轉化為惡性狀態之可能性。或者或另外，嚴重性係意謂例如根據TNM系統(為International Union Against Cancer (UICC)及美國癌症聯合委員會(AJCC)所公認)或藉由其他技術領域認同之方法描述癌症階段。癌症階段係指該癌症基於諸如以下因素之程度或嚴重性：原發性腫瘤之位置；腫瘤尺寸；腫瘤數量及淋巴結轉移(癌症擴散至淋巴結內)。或者或另外，嚴重性意謂藉由技術領域認同之方法描述腫瘤等級(參見，National Cancer Institute, www.cancer.gov)。腫瘤等級係一種鑒於癌症細胞在顯微鏡下看起來之異常程度及該腫瘤可能生長及擴散之速度來分類癌細胞之系統。當判定腫瘤等級時考慮許多因素，包括細胞之結構及生長模式。用以判定腫瘤等級之特定因素隨癌症之各類型變化。嚴重性亦描述組織學等級，亦稱為分化，其係指腫瘤細胞與相同組織類型之正常細胞之相似度(參見，National Cancer Institute, www.cancer.gov)。此外，嚴重性描述核等級，其係指腫瘤細胞中之核之尺寸及形狀及分裂中之腫瘤細胞之百分率(參見，National Cancer Institute, www.cancer.gov)。在如本文報告之另一態樣中，嚴重性描述腫瘤已分泌生長因子；分解細胞外受質；變得血管化；失去對鄰接組織之黏附性；或轉移之程度。此外，嚴重性描述原發性腫瘤已轉移之位置數量。最終，嚴重性包括治療各種類型及位置之腫瘤之難度。例如，無法手術治療之腫瘤、彼等具有較大進入多個身體系統內之癌症(血液及免疫學腫瘤)及彼等對傳統治療最具耐受性之癌症被認為係最嚴重的。在此等情況中，延長個體之預期壽命及/或減少疼痛；減少癌細胞之比例或將細胞限制至一個系統中及改善癌症階段/腫瘤等級/組織學等級/核等級被認為緩和該癌症之癥兆或症狀。如本文使用，術語「症狀」係定義為對疾病、病、損傷或身體中不正常之一些情況之適應症。症狀係被正經歷該症狀之個體所感知或察覺，但可能不易被非醫療護理專業人員所察覺。「醫藥組合物」係呈適用於向個體投與之形式之含有本發明之化合物之調配物。在一個實施例中，該醫藥組合物係呈塊或單元劑型。單元劑型係各種形式中之任何一者，包括(例如)膠囊、IV袋、錠劑、噴霧劑吸入器或小瓶上之單一泵。單元劑量組合物中之活性成分(例如，本發明之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)之數量係有效量及係根據涉及之特定治療而變化。熟習此項技術者將知曉有時需取決於病患之年齡及病症而對劑量作出例行變化。該劑量將亦取決於投與之途徑。預期各種途徑，包括經口、經肺、經直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、囊內、鼻內及類似途徑。用於本發明之化合物之局部或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、乳液、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個實施例中，該活性化合物係在無菌條件下與所需之醫藥上可接受之載劑及與任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。如本文使用，片語「醫藥上可接受」係指彼等於合理範圍的醫藥判斷下，適用於與人類及動物之組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且符合合理之利益/風險比率之化合物、陰離子、陽離子、材料、組合物、載劑及/或劑型。「醫藥上可接受之賦形劑」意謂適用於製備通常安全、無毒及既非生物學上不合意亦非其他方面不合意之醫藥組合物之賦形劑，且包括獸醫用途及人類醫藥用途可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種賦形劑。本文報告之實施例可提供包含本文揭示之任何化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合之醫藥組合物。如本文報告之醫藥組合物係通常調配為與其投與之預期途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸，例如，靜脈內、皮內、皮下、經口(例如，吸入)、經皮(局部)及透黏膜投與。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括系列組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、非揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螫合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整滲透性之藥劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可用酸或鹼調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可封閉於由玻璃或塑膠製成之安瓿、一次性注射器或多劑量瓶中。化合物或醫藥組合物可以目前用於化學療法治療之熟知方法中之許多種向個體投與。例如，就治療癌症而言，如本文報告之化合物可直接注入腫瘤內；注入血流內或體腔內或經口攝取或通過貼片貼於皮膚施用。所選劑量應足以構成有效治療但不至於高到引起無法接受之副作用。疾病狀況(例如，癌症、癌前期及類似物)之狀態及患者之健康應較佳在治療後之合理週期期間及針對治療後之合理週期進行密切監測。如本文使用之術語「治療有效量」係指治療、改善或預防已經識別之疾病或病症，或顯示可偵測治療或抑制效應之藥劑量。該效應可藉由此項技術中已知的任何分析方法進行偵測。用於個體之精確有效量將取決於該個體之體重、尺寸及健康；病症之性質及程度；及選擇用於投與之治療劑或治療劑之組合。用於給定狀況之治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之例行實驗測定。在一較佳態樣中，待治療之疾病或病症係癌症。在另一態樣中，待治療之疾病或病症係細胞增殖失調症。就任何化合物而言，治療有效量可最初於(例如)贅瘤細胞之細胞培養分析中或於動物模型(通常大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中進行評估。該動物模型亦可用以測定適當之濃度範圍及投與途徑。此資訊可然後用以測定適用於在人類中投與之劑量及途徑。治療/預防效用及毒性可於細胞培養或實驗動物中藉由標準醫藥程序進行測定，例如，ED₅₀ (在50%群體中治療有效之劑量)及LD₅₀ (對50%群體致死之劑量)。在毒性與治療效應之間之劑量比率係治療指數，及其可表示為比率LD₅₀ /ED₅₀ 。顯示較大治療指數之醫藥組合物係較佳。劑量可取決於採用之劑型、病患之嚴重性及投與途徑而在此範圍內變化。劑量及投與係經調整以提供足夠濃度之活性劑或維持所需效應。可考慮之因素包括疾病狀態之嚴重性、個體之一般健康、該個體之年齡、體重及性別、飲食、投與之時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受性/反應。長效醫藥組合物可取決於特定調配物之半衰期及廓清率每3至4天；每週；或每兩週一次投與。含有如本文報告之活性化合物之醫藥組合物可以通常已知的方式製造，例如，藉由習知混合、溶解、粒化、糖衣製造、磨細、乳化、囊封、包埋或凍乾過程。醫藥組合物可以習知方式使用一或更多種醫藥上可接受之載劑來調配，醫藥上可接受之載劑包含促進將活性化合物加工成可被醫藥上使用之製劑之賦形劑及/或助劑。當然，適當之調配物係取決於所選擇之投與途徑。適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(其中水溶性)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。就靜脈內投與而言，合適之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL^TM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況中，該組合物必須係無菌的且流動程度可易於藉由注射器注射之流體。該組合物在製造及儲存條件下必須係穩定的及必須抗微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用而保藏。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及類似物)及其合適之混合物之溶劑或分散液介質。適當之流動性可(例如)藉由使用包衣(諸如卵磷脂)；藉由在分散液之情況中維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似物)達成。在許多情況中，該組合物中較佳包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)及氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在該組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如，一硬脂酸鋁及明膠)來實現。無菌可注射溶液可藉由將所需量活性化合物與上述成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要，接著經過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將活性化合物併入含有基本分散液介質及上述所需之其他成分之無菌載劑內製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況中，製備方法係真空乾燥及凍乾，其產生活性成分加來自其預先經無菌過濾之溶液之任何額外所需成分之粉末。經口組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用醫藥上可接受之載劑。其等可封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療投與之目的，活性化合物可與賦形劑合併及以錠劑、口含錠或膠囊之形式使用。經口組合物亦可使用用作漱口劑之流體載劑製備，其中流體載劑中之化合物係經口施用及嗖嗖吸入及咳出或吞嚥。醫藥上相容之結合劑及/或輔助材料可經包括作為該組合物之一部分。錠劑、片劑、膠囊、口含錠及類似物可含有下列成分中之任何一者或具有類似性質之化合物：黏結劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如海藻酸、Primojel®商標交聯及羧甲基化馬鈴薯澱粉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷油、柳酸甲酯或柳丁香精。就吸入投與而言，化合物係自含有合適之推進劑(例如，氣體，諸如二氧化碳)之壓力容器或分配器、或噴霧器以氣溶膠形式遞送。全身投與亦可藉由透黏膜或經皮方式。就透黏膜或經皮投與而言，適用於滲透障礙之滲透劑係用於調配物中。此等滲透劑係此項技術中通常已知且包括(例如)，就透黏膜投與而言，洗滌劑、膽汁鹽及夫西地酸衍生物。透黏膜投與可通過使用經鼻噴霧劑或栓劑完成。就經皮投與而言，活性化合物係調配成如此項技術中通常已知的軟膏、藥膏、凝膠或乳霜。活性化合物可與保護該化合物不被身體快速消除之醫藥上可接受之載劑諸如控釋調配物(包括移植物及微膠囊化遞送系統)一起製備。可使用可生物降解、生物相容之聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。熟習此項技術者將明瞭用於製備此等調配物之方法。對於方便投與及劑量之均勻性，將經口或非經腸組合物調配成劑量單元形式係通常有利的。如本文使用之劑量單元形式係指適合作為單一劑量用於待治療之個體之物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效應之既定數量之活性化合物與所需醫藥載劑之締合。用於如本文報告之劑量單元形式之規格係由活性化合物之獨特性質及待達成之特定治療效應決定並直接決於上述因素。在治療應用中，根據本文報告之實施例所使用之醫藥組合物之劑量取決於藥劑、病患之年齡、體重及臨床病症及臨床醫師或施用療法之執業醫師之經驗及判斷而變化，這些因素尤其影響所選劑量。通常，該劑量應足以導致減緩及較佳消退腫瘤之生長及亦較佳引起癌症之完全消退。劑量可在自約0.01 mg/kg/天至約5000 mg/kg/天之範圍內。在較佳態樣中，劑量可在自約1 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天之範圍內。在一態樣中，該劑量將在約0.1 mg/天至約50 g/天；約0.1 mg/天至約25 g/天；約0.1 mg/天至約10 g/天；約0.1 mg至約3 g/天；或約0.1 mg至約1 g/天之範圍內，以單一、分開或連續之劑量(該劑量可針對病患之體重(kg)、身體表面積(m² )及年齡(歲數)加以調整)。藥劑之有效量係提供由臨床醫師或其他合格之觀察者可察覺之客觀可識別改善之量。例如，病患之腫瘤之消退可參考腫瘤之直徑進行量測。腫瘤之直徑之減少指示消退。消退亦係藉由在已停止治療後腫瘤未重新出現來指示。如本文使用，術語「劑量有效方式」係指於個體或細胞中產生所需生物效應之活性化合物之量。醫藥組合物可連同投與說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。用於調配及投與本文揭示之化合物之技術可發現於Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995)中。在一實施例中，本文描述之化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。合適之醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足夠提供在本文描述之範圍內之所需劑量之量存在於此等醫藥組合物中。舉例而言且非限制性地，本文描述之化合物可用於靶向腫瘤微環境(其等可屬於骨髓或淋巴譜系)中之宿主免疫抑制細胞之癌症免疫療法。可使用一或更多種本發明之化合物治療之例示性癌症包括(但不限於)具有基於癌症基因組圖譜(TCGA)之高水平骨髓樣滲透物之腫瘤類型。腫瘤類型可包括胰臟腺癌、腎透明細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)、肝細胞癌(HCC)、漿液性上皮卵巢癌、子宮頸癌、移行細胞膀胱癌及三陰性乳癌(TNBC)。待治療之癌症可根據美國癌症聯合委員會(AJCC) TNM分類系統分階段，其中已向腫瘤(T)分配TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d之階段；及其中已向局部淋巴結(N)分配NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c之階段；及其中可向遠處轉移(M)分配MX、M0或M1之階段。待治療之癌症可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)分類分階段為階段I、階段IIA、階段IIB、階段IIIA、階段IIIB、階段IIIC或階段IV。待治療之癌症可根據AJCC分類而分配為等級GX (例如，無法評估之等級)、等級1、等級2、等級3或等級4。待治療之癌症可根據AJCC病理學分類(pN)分階段為pNX、pN0、PN0 (I-)、PN0 (I+)、PN0 (mol-)、PN0 (mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。待治療之癌症可包括已經測定直徑小於或等於約2公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已經測定直徑自約2至約5公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已經測定直徑大於或等於約3公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已經測定直徑大於5公分之腫瘤。待治療之癌症可藉由顯微外觀分類成良好分化、中度分化、不良分化或未分化。待治療之癌症可藉由顯微外觀相對於有絲分裂計數(例如，細胞分裂之數量)或核多形性(例如，細胞中之變化)來分類。待治療之癌症可藉由顯微外觀分類成是與壞死面積(例如，垂死或退化細胞之面積)相關聯的。待治療之癌症可分類成具有異常核型、具有異常數量之染色體、或具有一或更多個外觀異常之染色體。待治療之癌症可分類成是非整倍體、三倍體、四倍體或分類成具有經改變之倍數性。待治療之癌症可分類成具有染色體易位；或整個染色體之刪除或重複；或染色體之一部分之刪除、複製或擴增之區域。該等化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口、經鼻、經皮、經肺、吸入、經頰、舌下、腹腔內、皮下、肌內、靜脈內、經直腸、胸腔內、囊內及非經腸投與。在一個實施例中，該化合物係經口投與。熟習此項技術者將知曉某些投與途徑之優點。利用該等化合物之劑量方案係根據各種因素選擇，該等因素包括病患之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病症；待治療之病症之嚴重性；投與途徑；病患之腎及肝功能；及採用之特定化合物或其鹽。一般醫師或獸醫可易於決定及規定預防、逆轉或阻止病症之進展所需之藥物之有效量。舉例而言且非限制性地，本文描述之化合物可用於靶向腫瘤微環境(其等可屬於骨髓或淋巴譜系)中之宿主免疫抑制細胞之癌症免疫療法。腫瘤類型可包括胰臟腺癌、腎透明細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)、肝細胞癌(HCC)、漿液性上皮卵巢癌、子宮頸癌、移行細胞膀胱癌及三陰性乳癌(TNBC)。實例實例I-LXV 一般：微波加熱係使用Biotage Emrys Liberator或Initiator微波完成。管柱層析術係使用Biotage SP4進行。溶劑移除係使用Büchii旋轉蒸發器或Genevac離心蒸發器進行。製備型LC/MS係使用Waters自動純化器及19 x 100mm XTerra 5微米MS C18管柱在酸性移動相條件下進行。NMR譜係使用Varian 400MHz分光計記錄。當使用術語「惰性化」以描述反應器(例如，反應容器、燒瓶、玻璃反應器及類似物)時，其意謂該反應器中之空氣已經基本上不含水分或乾燥的惰性氣體(諸如氮、氬及類似物)置換。下文闡述用於製備本發明之化合物之一般方法及實驗。在某些實例中，特定化合物係藉助於實例描述。然而，將知曉在各情況下，一系列本發明之化合物係根據下文描述之方案及實驗製備。一般實驗方法：下列縮寫係用於實驗程序中。 AcOH：乙酸 aq.：水性 tBuOK：第三丁醇鉀 Cbz：苄氧基羰基 CDCl₃ ：氘化氯仿 CH₂ Cl₂ ：二氯甲烷 DCM：二氯甲烷 DIPEA：二異丙基乙基胺 DMAP：二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 E：乙酸乙酯 EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 EtOAc：乙酸乙酯 HCl：氯化氫 HPLC：高效液相層析術 H：庚烷 HATU：3-氧化物六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 iPrOH：異丙醇 K₂ CO₃ ：碳酸鉀 MgSO₄ ：硫酸鎂 MeI：碘甲烷 MsCl：甲磺醯氯 MS 3Å：3Å分子篩 MTBE：甲基第三丁基醚 NaOH：氫氧化鈉 NaHCO₃ ：碳酸氫鈉 Na₂ CO₃ ：碳酸氫鈉 Na₂ SO₄ ：硫酸鈉 Na₂ S₂ O₃ ：硫代硫酸鈉 Pd(OH)₂ ：氫氧化鈀 Pd(PPh₃ )₄ ：肆(三苯基膦)鈀(0) PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻 PTLC：製備型薄層層析術 rt：室溫 TBME：第三丁基甲基醚 TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析術 NMR：除非另有說明，否則¹ HNMR譜係使用CDCl₃ 獲取且係使用Varian儀器於400或500 MHz下記錄。指示之多重性係s=單峰；d=雙峰；t=三重峰；q=四重峰；quint=五重峰；sxt=六重峰；m=多重峰；dd=雙峰之雙峰；dt=三重峰之雙峰；b=寬信號。質量：Waters Acquity超高效LC。實例I (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1) (E)-3-氰基-1,1,1-三氟-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯-2-酸三乙銨(203)：在0℃下向於DCM (519 mL)中之2-氰基乙酸甲酯(201) (35.5 mL, 404 mmol)及2,2,2-三氟乙酸酐(202) (61.7 mL, 444 mmol)之溶液中緩慢添加TEA (121 mL, 868 mmol)使得內部反應溫度保持低於18℃。移除冷卻浴及在室溫下將紅色澄清溶液攪拌整夜。TLC (70% E/H)於R_f =0.1及0.2下顯示兩個強UV活性斑點。若樣品經稀釋及於TLC上點樣，則於R_f =0.2下顯示僅一個斑點。LCMS僅於陰性模式中顯示為所需[M-H]=194。該反應藉由添加飽和NaHCO₃ (400 mL)中止及經分離之水相係用6x150 mL DCM萃取直至TLC顯示無更多產物。乾燥(Na₂ SO₄ )經組合之有機相，過濾及濃縮以產生作為所需產物之紅色澄清黏性油(120 g, 100%產率)。此粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 3.65 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 9H)。LCMS (ES) (M-H)=194.1。 5-胺基-1-(2-羥基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(206)：在0℃下向於1,4-二噁烷(200 mL)中之2-肼基乙醇(205) (46.2 g, 608 mmol)之溶液中滴加(放熱)甲磺酸(47.3 mL, 729 mmol)接著滴加TFA (62.4 mL, 810 mmol)。移除冷卻浴後，將混合物攪拌10 min，及然後添加(E)-3-氰基-1,1,1-三氟-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯-2-酸三乙銨(203) (120 g, 405 mmol)，用1,4-二噁烷(280 mL)沖洗。在室溫下將所得混合物攪拌10 min，升溫至80℃及攪拌1 h。TLC (70% E/H)於R_f =0.25下主要顯示痕量之SM及於R_f =0.45及0.7下顯示新斑點(非常小)。LCMS顯示[M+H]=254之所需峰值。及LCMS之陰性模式顯示無初始材料。將該混合物冷卻至室溫，濃縮，冷卻至0℃，用飽和NaHCO₃ 小心中止直至無更多氣泡及pH~8。然後用5x150 mL EtOAc萃取該混合物直至藉由TLC偵測無更多產物。乾燥(Na₂ SO₄ )經組合之有機相，過濾及濃縮以產生黃色油。矽膠層析純化(20%至50%及然後50%等度)產生呈淺黃色固體之所需產物(12.2 g, 12%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=254.0。 5-胺基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(207)：在10 min內在0℃下向於DCM (100 mL)及THF (100 mL)中之5-胺基-1-(2-羥基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(206) (14.8 g, 58.5 mmol)及TEA (16.3 mL, 117 mmol)之溶液中滴加甲磺醯氯(5.02 mL, 64.5 mmol)及攪拌15 min。TLC (50% E/H)顯示初始材料與產物之間無Rf差異。LCMS顯示反應完成，顯示[M+H]=332及[M+H]=254之無初始材料峰。該反應藉由添加飽和NaHCO₃ 中止，用3x50 mL EtOAc萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮以產生黃色油。矽膠層析純化(20%至50%及然後50%等度)產生所需產物(18.1 g, 93%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=332.0。 6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)：將於DMF (103 mL)中之5-胺基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(207) (2.10 g, 6.33 mmol)及碳酸鉀(2.63 g, 19.0 mmol)之無水懸浮液攪拌及升溫至140℃及在140℃下攪拌30 min。LCMS顯示反應完成，顯示僅[M+H]=236及332 (M+H)之痕量SM峰。TLC (70% E/H)於R_f =0.4下顯示新斑點及於R_f =0.42下顯示痕量初始材料斑點(幾乎重疊，但共斑點顯示差異)。將該混合物冷卻至0℃，藉由添加150 mL飽和NaHCO₃ 中止，用7x80 mL EtOA:乙醚(2:1)及然後3x50 mL 10% MeOH/EtOAc萃取直至TLC顯示無產物。乾燥(Na₂ SO₄ )經組合之有機相，過濾及濃縮以產生粗油。矽膠層析純化(10%至30% E/H及然後30%等度)產生所需產物(1.31 g, 88%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 4.20 (bm, 2H), 4.07 (ddd, J = 9.0, 1.6, 0.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=236.1。 2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)：遵循與製備6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)相同之程序，化合物212係製備自(E)-3-氰基-1,1,1-三氟-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯-2-酸三乙銨(203)及3-肼基丙-1-醇(209)。 5-胺基-1-(3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(210)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 5.78 (bs, 2H), 4.14 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H)。 5-胺基-1-(3-((甲磺醯基)氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(211)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 5.71 (bs, 2H), 4.27 (dd, J = 5.2, 6.0 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)。 2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)：¹ HNMR (400 MHz): 6.07 (bs, 1H), 4.12 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)。 6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(213)：在室溫下向於DMF (15 mL)中之6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208) (580 mg, 2.47 mmol)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214) (554 mg, 2.85 mmol)之溶液中添加碳酸鉀(1.02 g, 7.40 mmol)及將所得懸浮液在室溫下攪拌整夜。然後在140℃下將該混合物放入經預熱之油浴中及攪拌25 min及該反應係藉由LCMS及[M+H]=394之唯一所需峰值顯示完成。TLC (50% E/H)於R_f =0.65下顯示一個新斑點。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO₃ (50 mL)稀釋，用3x50 mL萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮以產生油，其藉由矽膠層析術(10%至20%及然後20%等度)純化後產生呈白色固體之所需產物(821 mg, 85%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.60-7.45 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=393.9。 6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)：在室溫下向於甲醇(4 mL)及THF (1 mL)中之6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(213) (821 mg, 2.09 mmol)之溶液中添加於水(6 mL)中之氫氧化鋰(500 mg, 20.9 mmol)之溶液及攪拌該混合物及在45℃下加熱整夜及TLC (30% E/H)顯示反應完成。將該反應混合物冷卻至0℃，藉由添加1M HCl (20.9 mL, 20.9 mmol)中和至pH~5，用3x30 mL EtOAc萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮以產生作為粗產物之固體所需產物(781mg, 99%產率)。此粗產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.70-7.50 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=380.2。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(217)：在室溫下向於DCM (10 mL)中之6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215) (781 mg, 2.06 mmol)、(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(216) (443 mg, 2.47 mmol)及HATU (1.18 g, 3.09 mmol)之溶液中添加TEA (4.31 mL, 30.9 mmol)及將所得溶液攪拌整夜。LCMS顯示反應完成，顯示[M+H]=541之唯一所需峰。TLC (50% E/H)於R_f =0.45下顯示新主要斑點。濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由矽膠層析術(用DCM溶液裝載管柱及夾庚烷、10%至20% E/H及然後20%等度)直接純化以產生呈白色固體之所需產物(1.05 g, 94%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (bs, 1H), 5.23 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 1.53 (J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.2。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)：在室溫下向於THF (10 mL)、甲醇(10 mL)及水(10 mL)中之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(217) (950 mg, 1.76 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(808 mg, 33.7 mmol)及在室溫下將所得混合物攪拌2.5 h。LCMS顯示[M+H]=527之唯一所需峰。TLC (50% E/H)顯示於R_f =0.50下無SM及於R_f =0.05下僅一個新斑點。TLC (5% MeOH/EtOAc)於R_f =0.75下顯示僅一個新斑點。該反應係藉由添加1M溶液HCl (33.7 mL, 33.7 mmol)中和及濃縮以移除有機溶劑。殘餘物係藉由3x50 mL EtOAc萃取直至藉由TLC偵測無更多產物。乾燥(Na₂ SO₄ )經組合之有機相，過濾及濃縮。該油性無色殘餘物係藉由矽膠層析術(EtOAc然後5% MeOH/EtOAc等度)純化以產生呈無色玻璃狀固體之所需產物(925 mg, 100%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.30 (bm, 1H), 5.24 (dq, J =7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 1.54 (J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.2。實例II (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物2)及 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物3)遵循實例I中描述之自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物2及3係類似製備自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(218)。 6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(219)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.62 (J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=394。 6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.66 (J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=380。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物2)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 4H), 6.26 (bs, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物3)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (bs, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527。 **************** 遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物4至20係類似製備自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及相應之經取代之鹵化芐。實例III (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物4)6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(221)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.62 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=394.3。 6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(222)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=380.2。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(223)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.17 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.4。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物4)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.3。實例IV (S)-4-(1-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物5)1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(224):¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.77 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=462.2。 1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(225)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=448.2。 (S)-4-(1-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(226)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (bd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.97 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=609.3。 (S)-4-(1-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物5)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.84 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=595.3。實例V (S)-4-(1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物6)1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(227)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.50 (bs, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=428.2。 1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(228)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.64 (bs, 1H), 7.58 (bs, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=414.2。 (S)-4-(1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(229)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.23 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=577.2。 (S)-4-(1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物6)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=561.2。實例VI (S)-4-(1-(1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物7)1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(230):¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=394.1。 1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(231)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.31 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=380.1。 (S)-4-(1-(1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(232)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.21 (bs, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.2。 (S)-4-(1-(1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物7)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (bs, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.2。實例VII (S)-4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物8)1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(233)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=356.2。 1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(234)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 22.0, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=342.3。 (S)-4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(235)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (bs, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.46 (bs, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=503.4。 (S)-4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物8)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=489.3。實例VIII (S)-4-(1-(1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物9)1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(236)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.18 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=356.2。 1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(237)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=342.3。 (S)-4-(1-(1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(238)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 6.18 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=503.4。 (S)-4-(1-(1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物9)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=489.3。實例IX (S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物10)1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(239)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=410.3。 1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(240)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.41 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=395.3。 (S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(241)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.16 (bs, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=556.4。 (S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物10)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=543.3。實例X (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物11)1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(242)：¹ HNMR (400 MHz,): δ ppm 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (bs, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=410.2。 1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(243)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=395.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(244)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (bd, J = 6.0 Hz, 2H), 6.20 (bs, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.76 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.2, Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=556.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物11)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=543.3。實例XI (S)-4-(1-(1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物12)1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(245)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.25 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=360.2。 1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(246)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=346.2。 (S)-4-(1-(1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(247)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=507.3。 (S)-4-(1-(1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物12)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=493.3。實例XII (S)-4-(1-(1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物13)1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(248)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.38 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=394.1。 1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(249)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.45 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 2.0, 8.4, 22.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=380.1。 (S)-4-(1-(1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(250)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (bs, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.2。 (S)-4-(1-(1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物13)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.2。實例XIII (S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物14)1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(251)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.30 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.80 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=344.2。 1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(252)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=330.2。 (S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(253)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (bd, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=491.4。 (S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物14)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=477.3。實例XIV (S)-4-(1-(1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物15)1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(254):¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.10 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (bd, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.4, 8.4, 17.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=344.2。 1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(255)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.11 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (bd, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.8, 8.4, 16.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=326.2。 (S)-4-(1-(1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(256)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.19 (bd, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=491.4。 (S)-4-(1-(1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物15)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=477.3。實例XV (S)-4-(1-(1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物16)1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(257)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=344.2。 1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(258)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=330.2。 (S)-4-(1-(1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(259)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=491.4。 (S)-4-(1-(1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物16)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=477.3。實例XVI (S)-4-(1-(1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物17)1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(260)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=340.2。 1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(261)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=326.2。 (S)-4-(1-(1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(262)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.16 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.65 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=487.4。 (S)-4-(1-(1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物17)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=473.4。實例XVII (S)-4-(1-(1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物18)1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(263)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=340.2。 1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(264)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.10 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=326.2。 (S)-4-(1-(1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(265)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.20 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=487.4。 (S)-4-(1-(1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物18)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=473.4。實例XVIII (S)-4-(1-(1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物19)1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(266)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=340.2。 1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(267)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.17 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=326.2。 (S)-4-(1-(1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(268)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.13 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=487.4。 (S)-4-(1-(1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物19)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=473.4。實例XIX (S)-4-(1-(1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物20)1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(269)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=354.3。 1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(270)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=340.3。 (S)-4-(1-(1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(271)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.34 (bt, J = 8.8 Hz, 4H), 6.17 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=501.4。 (S)-4-(1-(1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物20)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=487.3。實例XX (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物21)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物21係製備自6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)及(S)-4-(1-胺基乙基)-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(272)。 (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(273)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 1.5 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 5.17 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 1.52 (J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=559.2。 (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物21)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 5.15 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.0, 1H), 4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.50 (J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=543.3。實例XXI (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物22) (S)-4-(1-胺基乙基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(275)在回流下將於甲醇(20 mL, 494 mmol)及4 M鹽酸(2.5 mL, 10.0 mmol)於1,4-二噁烷中之(S)-4-(1-胺基乙基)-3-氟苯甲酸鹽酸鹽(274) (500 mg, 2.28 mmol)之溶液加熱1.5 h。1 h後LCMS顯示反應完成，顯示[M-NH₃ +H]=181之強峰及[M+H]=198之小峰。將該混合物濃縮至粉色膠狀殘餘物。然後將該粉色膠狀殘餘物溶解於EtOAc中及濃縮至玻璃狀固體。重複此兩次及其導致呈粉色固體之所需產物(538 mg, 100%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.93 (dd, , dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), LCMS (ES) (M+H)=198.0及(M-NH₃ +H)=181.0。遵循如描述於實例1中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物22係製備自6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)及(S)-4-(1-胺基乙基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(275)。 (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(276)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.62 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=559.0。 (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物22)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 8.36 (bd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz 1H), 7.43 (J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz 1H), 5.34 (dq, J = 7.4, 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.46 (J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=545.2。實例XXII (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物23)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物23係製備自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)及(S)-4-(1-胺基乙基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(275)。 (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(277)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.64-7.56 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 8.6, 8.2, 7.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 9.4, 9.0, 8.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=558.9。 (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物23)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 8.2, 7.1, 7.0 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=543.3。實例XXIII (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物24)及(S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物25)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物24及25係製備自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)及(S)-4-(1-胺基乙基)-2-氟苯甲酸甲酯(278)。 (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物24)：¹ HNMR (400 MHz,): δ ppm 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.64, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=559。 (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物25)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.95 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=545。實例XXIV (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸(化合物26) (S)-2-(4-(1-胺基乙基)苯基)乙酸甲酯(284)：(S)-(1-(4-溴苯基)乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(280)：在20℃下向於乙腈(52.2 mL)中之N-(9-茀基甲氧基羰氧基)-琥珀醯亞胺(1.69 g, 5.00 mmol)及(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(279) (1.00 g, 5.00 mmol)之溶液中添加水(18.0 mL)及碳酸氫鈉(1.01 g, 12.0 mmol)。將該混合物攪拌1 h。TLC (50% H/E)指示反應完成。使懸浮液反應混合物濾過濾紙。濾餅用水清洗及在真空下乾燥以產生所需產物(2.10 g, 99%產率)。¹ HNMR (500 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (bs, 2H), 7.16 (bs, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.20 (bs, 1H), 1.46 (bs, 3H)。 (S)-(1-(4-烯丙基苯基)乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(281)：在20℃下向於甲苯(63.6 mL)中之Pd(PPh₃ )₄ (0.58 g, 0.50 mmol)及(S)-(1-(4-溴苯基)乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(280) (2.10 g, 4.97 mmol)之混合物中添加烯丙基三正丁基錫(3.08 mL, 9.95 mmol)。在110℃下將該混合物攪拌16 h。TLC (50% H/E)及LCMS指示反應完成。該反應用飽和NaHCO₃ 及鹽水中止及用EtAOc萃取。乾燥(Na₂ SO₄ )有機層，過濾及濃縮。殘餘物係用矽膠管柱層析術(E/H 0%至40%及然後40%等度)純化以產生所需產物(1.10 g, 58%產率)。¹ HNMR (500 MHz): δ ppm 7.79 (J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (bs, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (bs, 2H), 7.25 (bs, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.03-5.95 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 2H), 5.06 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.44 (d, J = 6.5, 2H), 4.23 (t, J = 7.0, 1H), 3.41 (d, J = 7.0, 2H), 1.51 (bs, 3H)。 (S)-(1-(4-(2-側氧基乙基)苯基)乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(282)：使於DCM (101 mL)中之(S)-(1-(4-烯丙基苯基)乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(281) (1.00 g, 2.61mmol)之溶液在-78℃下通過O₃ 鼓泡直至其變為藍色。在-78℃下將該混合物攪拌10 min，接著添加三苯基膦(1.37 g, 5.22 mmol)。將該反應升溫至室溫。TLC (33% E/H)及LCMS指示反應完成。濃縮該反應混合物及殘餘物係用矽膠管柱層析術(E/H 0%至40%及然後40%等度)純化以產生所需產物(950 mg, 95%產率)。¹ HNMR (500 MHz): δ ppm 9.76 (t, J = 2.5, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.59 (bs, 2H), 7.41 (t, J = 7.5, 2H), 7.31 (bs, 4H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (bs, 1H), 3.69 (d, J = 2.5, 2H), 1.49 (bs, 3H)。 LCMS (ES) (M+H)=386。 (S)-2-(4-(1-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)乙基)苯基)乙酸(283)：在20℃下向於THF (19.6 mL)及第三丁醇(98 mL)中之(S)-(1-(4-(2-側氧基乙基)苯基)乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(282) (1.10 g, 2.85 mmol)之溶液中添加於水(47.6 mL)中之過錳酸鉀(0.451 g, 2.85 mmol)之溶液。在20℃下將該混合物攪拌1 h。TLC (EtOAc)及LCMS指示反應完成。該反應用Na₂ S₂ O₃ 及鹽水稀釋及用EtAOc萃取。於(Na₂ SO₄ )上乾燥有機層，過濾及濃縮。殘餘物係用矽膠管柱層析術(E/H 0%至100%及然後MeOH/DCM=1:9)純化以產生所需產物(1.14 g, 100%產率)。LCMS (ES) (M+H)=402。 (S)-2-(4-(1-胺基乙基)苯基)乙酸甲酯(284)：在20℃下向於甲醇(40.3 mL)及甲苯(37.1 mL)中之(S)-2-(4-(1-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)乙基)苯基)乙酸(283) (1.00 g, 2.49 mmol)之溶液中添加於己烷(3.74 mL, 7.47 mmol)中之2.0 M三甲基甲矽烷基重氮甲烷。在20℃下將該混合物攪拌5 h。TLC (50% E/H)及LCMS指示反應完成。濃縮該反應混合物及殘餘物用矽膠管柱層析術(E/H 10%至50%，及然後50%等度，及然後DCM/MeOH/Et₃ N=6:1:0.1)純化以產生所需產物(420 mg, 87%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.08 (q = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (bs, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=194。遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物26係製備自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)及(S)-2-(4-(1-胺基乙基)苯基)乙酸甲酯(284)。 (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯(285)：¹ HNMR (500 MHz): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.26 (bd, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J =8.8 Hz, 2H), 3.76 (dt, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=555。 (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸(化合物26)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (bd, J = 5.5, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J =8.2 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541。實例XXV (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸(化合物27)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物27係製備自6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)及(S)-2-(4-(1-胺基乙基)苯基)乙酸甲酯(284)。 (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯(286)：¹ HNMR (500 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.25 (bd, J = 5.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=555。 (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸(化合物27)：¹ HNMR (500 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.25 (bd, J = 5.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541。實例XXVI 4-(1-(6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物28) 5-胺基-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(289)：在120℃下在微波下將於乙醇(4 mL)中之(E)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(500 mg, 2.73 mmol)及2-羥基乙肼(288) (0.24 mL, 3.51 mmol)之溶液加熱20 min。將該混合物冷卻至室溫，倒入水中及用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮以產生呈白色固體之所需產物(483 mg, 83%產率)。此固體無需進一步純化即可用於下一步驟反應中。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 5.33 (bs, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 5-胺基-3-甲基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(290)：在0℃下向於DCM (5 mL)中之5-胺基-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(289) (483 mg, 2.27 mmol)及TEA (0.51 mL, 3.66 mmol)之溶液中添加甲磺醯氯(0.21 mL, 2.71 mmol)及攪拌1 h。將該反應混合物倒入冰水中。用1N HCl及鹽水清洗經分離有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾及濃縮以產生呈淺黃色固體之所需化合物(358 mg, 54%產率)。此固體無需進一步純化即可用於下一步驟反應中。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 5.30 (bs, 2H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 5-甲醯胺基-3-甲基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(291)：在室溫下將乙酸酐(0.21 mL, 2.18 mmol)及甲酸(0.10 mL, 2.65 mmol)之混合物攪拌30 min及然後冷卻至0℃。然後將此冷混合物添加至5-胺基-3-甲基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(290) (302 mg. 1.04 mmol)中及在0℃下將所得混合物攪拌2 h及然後在室溫下經過整週。然後濃縮該混合物及所得固體係用MTBE清洗，在真空下乾燥以產生呈白色固體之所需化合物(227 mg, 69%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.66 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 1-甲醯基-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(292)：在0℃下向於DMF (2 mL)中之5-甲醯胺基-3-甲基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(291) (227 mg, 0.71 mmol)之溶液中添加NaH (28.4 mg, 0.71 mmol, 60%，溶於礦物油中)及將所得混合物攪拌3 h。該反應藉由添加飽和NH₄ Cl中止，升溫至室溫及用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾及濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析術(E/H 10%至80%)純化以產生所需化合物(103 mg, 65%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 9.75 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(293)：在0℃下向於甲醇(2 mL)及THF (2 mL)中之1-甲醯基-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(292) (103 mg, 0.46 mmol)之溶液中添加於水(0.082 mL)中之12 M HCl溶液及在室溫下將所得混合物攪拌2 h。將該反應混合物倒入10 mL冰/水中及用飽和NaHCO₃ 中和。將該混合物濃縮至約5 mL及用EtOAc萃取兩次。用鹽水清洗經組合之有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾及濃縮以產生呈白色固體之所需化合物(81 mg, 90%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 4.52 (bs, 1H), 4.22 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(295)：遵循與製備6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)類似之程序，化合物295係製備自6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(293)。 6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(294)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(295)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 8.4, 8.4, Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。4-(1-(6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物28)：遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物28係製備自6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(295)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(296)。化合物28：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (dd, J=8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J=8.8, 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (m, 4H)。實例XXVII 4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物29)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物29係製備自6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(296)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (dd, J=8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 1.30 (ddd, J = 8.4, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4 Hz, 2H)。實例XXVIII 4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物30) 1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(301)：遵循與製備6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)類似之程序，化合物301係製備自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-氯-4-(氯甲基)苯(299)。 1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(300)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H)。 1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(301)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δppm 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H)。 4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物30)：遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物30係製備自1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(301)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(296)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 1.30 (ddd, J = 8.4, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4 Hz, 2H)。實例XXIX (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物31)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物31係製備自1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(301)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(216)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dq, J =7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 8.8, 8.0, 4.8 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J = 8.8, 8.4, 2.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。實例XXX (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物32) 1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(305)：遵循與製備6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)類似之程序，化合物305係製備自6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(293)及1-氯-4-(氯甲基)苯(299)。 1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(304)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(305)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.8, 7.6Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。 (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物32)：遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物32係製備自1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(305)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(216)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。實例XXXI 4-((1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(化合物33)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物33係製備自1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(305)及4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(307)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.98 (bt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 8.4, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。實例XXXII (R)-4-(1-(6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物34) 甲磺酸(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酯(309)：在0℃下向於DCM (2 mL)中之(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(308) (100 mg, 0.53 mmol)及TEA (0.15 mL, xx mmol)之溶液中滴加甲磺醯氯(0.53 mL, xx mmol)及將所得混合物攪拌3 h。該反應係藉由添加水中止及用DCM萃取。依次用1N HCl，10% NaHCO₃ 及鹽水清洗有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾及濃縮以產生呈淺褐色油之所需產物(125 mg)。此原材料無需進一步純化即可用於下一步驟反應中。 (R)-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(312)：(R)-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(311)：在室溫下向於DMF (2 mL)中之6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(293) (77 mg, 0.39 mmol)之溶液中添加NaH (20.4 mg, 0.51 mmol, 60%，溶於礦物油中)及攪拌30 min。然後將該反應混合物冷卻至0℃及滴加於1 mL DMF中之甲磺酸(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酯(309) (125 mg)之溶液。移除冷卻浴及在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。該反應係藉由添加飽和NH₄ Cl中止及用EtOAc萃取。用鹽水(x2)清洗有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾及濃縮。油性殘餘物係藉由矽膠管柱(20%至80% E/H)純化以產生呈白色固體之所需化合物(110 mg, 76%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J=7.6, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=7.2, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=9.2, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J=9.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 (R)-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(312)：化合物312係遵循自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)製備6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)之類似程序但反應使用微波在140℃下進行1.5 h而製得。作為粗產物之所需化合物係淺粉色固體(45 mg, 44%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.40 (ddd, J=7.6, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。 (R)-4-(1-(6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(化合物34)：遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物34係製備自(R)-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(312)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(296).¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.49 (ddd, J=9.6, 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.28 (m, 4H)。實例XXXIII 4-((S)-1-(6-甲基-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物35)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物35係製備自(R)-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(312)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(216)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 8.0, 8.0, 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.50 (ddd, J=8.8, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。實例XXXIV (S)-N-(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物36)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物36係製備自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)及(S)-1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙-1-胺(315)。¹ HNMR (500 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=551。實例XXXV (S)-N-(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物37)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物37係製備自6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)及(S)-1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙-1-胺(315)。¹ HNMR (500 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=551。實例XXXVI (S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸(化合物38)(S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸甲酯(317)：在室溫下向於DMF (1.07 mL)中之6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215) (30 mg, 0.079 mmol)及(S)-5-(1-胺基乙基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(316)之溶液中添加DIPEA (69.1 µL, 0.40 mmol)及HATU (40.6 mg, 0.107 mmol)。將該反應攪拌整夜。濃縮該反應混合物以移除DMF及殘餘物係用PTLC (E/H 65%)純化以產生所需化合物(26.9 mg, 63%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]=542.3。 (S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸(化合物38)：在室溫下向於甲醇(822 µL)中之(S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸甲酯(317) (22 mg, 0.041 mmol)中添加1 M LiOH (406 µL, 0.406 mmol)。將該反應混合物攪拌4 h。該反應係用1M HCl中和及用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。乾燥(Na₂ SO₄ )經組合之有機相，過濾及濃縮。殘餘物係用PTLC (8% MeOH/EtOAc)純化以產生所需化合物(18.2 mg, 85%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56=7.50 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 528.1。實例XXXVII (S)-6-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)菸鹼酸(化合物39)遵循如描述於實例XXXVI中製備(S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸(化合物38)之程序，化合物39係製備自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)及(S)-6-(1-胺基乙基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(318)。 (S)-6-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)菸鹼酸甲酯(319)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 5H), 5.31 (dq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (dd, J=8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]=542.2。 (S)-6-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)菸鹼酸(化合物39)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 5H), 5.36 (dq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.62 (dd, J=8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 528.1。實例XXXVIII (S)-N-(1-(4-(呋喃-3-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物40) (S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(321)遵循與製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)類似之程序，化合物321係製備自6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220)及(S)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(320)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.22 (bs, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 561/563。 (S)-N-(1-(4-(呋喃-3-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物40)向於含有呋喃-3-基硼酸(1.3當量)之反應管中添加於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(321) (20 mg, 0.036 mmol)之溶液；於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)之溶液及於水(0.5 mL)中之Na₂ CO₃ (4當量)之溶液。該反應混合物藉由用N₂ 鼓泡脫氣及密封。在80℃下將該反應加熱20 h。冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由PTLC (50% AcOEt/庚烷)純化以產生化合物40(17.2 mg, 88%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.20 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 1.6及0.8 Hz, 1H), 6.26 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 7.2及6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 549.3。實例XXXIX (S)-4-(1-(4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物41)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物41係類似製備自2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)及1-氯-4-(氯甲基)苯。 4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(323)係以粗產物形式用於下一步驟中以水解成4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(324)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H)。 (S)-4-(1-(4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(325)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=521.2。 (S)-4-(1-(4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物41)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=507.2。 *************** 遵循上文描述於實例XXXIX中之自2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)及1-氯-4-(氯甲基)苯製備(S)-4-(1-(4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物41)之類似程序，化合物42及44至46係類似製備自2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)及相應之經取代之氯化芐或溴化苄。實例XL (S)-4-(1-(4-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物42)4-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(327)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.2 - 7.45 (m, 4H, m), 4.70 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H)。 (S)-4-(1-(4-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(328)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=521.3。 (S)-4-(1-(4-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物42)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=507.2。實例XLI： (S)-4-(1-(1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物43)1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(329)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.39 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=360.2。 1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(330)：¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=346.2。 (S)-4-(1-(1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(331)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.17 (bd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=507.3。 (S)-4-(1-(1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物43)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=493.3。實例XLII (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物44)2-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(335)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.11 (2H, dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 2H)。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(336)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.00 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=555.3。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物44)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.2。實例XLIII (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物45)2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(337)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H)。 2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(338)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.4, 6.0 Hz, 2H), 2.11 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H)。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(339)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=555.3。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物45)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.2。實例XLIV (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物46)2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(341)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H)。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(342)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.96 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=555.3。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物46)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.2。實例XLV 用於下文實例XLVI-L中之中間物 6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(344)：在氮氣氛下在微波小瓶(50 mL)中裝入6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208) (2.13 mmol)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(343) (1.4當量)及28 mL無水甲苯。然後添加Pd₂ (dba)₃ (65 mg)及DPPF (225 mg)，接著添加第三丁醇鈉(300 mg, 1.6當量)。給該反應混合物加蓋及在120℃下加熱30分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫及過濾。濃縮濾液及藉由管柱層析術純化以產生化合物344 (180 mg, 22%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H)。遵循與製備6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(344)相同之程序，下列化合物係製備自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及相應之芳基碘化物。 6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(346)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.48 - 7.32 (m, 4H), 4.58 – 4.43 (m, 4H), 3.52 (s, 3H)。 1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(348)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.28 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 – 7.17 (m,1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.00 – 6.97 (m, 1H), 4.53 – 4.48 (m, 2H), 4.43 – 4.39 (m, 2H), 3.54 (s, 3H)。 1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(350)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m 4H), 3.52 (s, 3H)。遵循與製備6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(344)相同之程序，下列化合物係製備自2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)及1-碘-4-(三氟甲基)苯(343)。 2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(351)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.27 (m, 2H)。遵循將6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(213)水解成6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)之相同程序，製備下列化合物。 6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(352)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.47 (m, 2H)。 6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(353)： ¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.62 – 7.48 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H)。 1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(354)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 2H)。 1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(355)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.5 (m, 4H)。 2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(356)： ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H)。 *********** 遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之程序，化合物47至51係根據相應之反應方案中之各者製備。實例XLVI (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物47)(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(357)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.38 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.2。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物47)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=513.2。實例XLVII (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物48)(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(358)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.07 (bs, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.2。 (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物48)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=513.2。實例XLVIII (S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物49)(S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(359)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (bd, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.82 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=493.2。 (S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物49)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=479.2。實例XLIX (S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物50)(S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(360)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=493.2。 (S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物50)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=479.2。實例L (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物51)(S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(361)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 4H), 5.87 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=541.3。 (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物51)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=527.2。實例LI (S)-N-(1-(4-(氰基胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物52)在室溫下向於DCM中之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1) (22.0 mg, 0.042 mmol)及氰胺(3.5 mg, 0.084 mmol)之溶液中添加DMAP (10.2 mg, 0.084 mmol)，接著添加EDC (16.0 mg, 0.084 mmol)，在室溫下將所得混合物攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由HPLC (0.1%甲酸，80%至100% CH₃ CN-H₂ O)純化以產生無色玻璃狀固體(15.8 mg, 69%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=551.2。實例LII (S)-N-(1-(4-(((3,4-二氟苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物53)在室溫下向於DCM中之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1) (22.4 mg, 0.043 mmol)及3,4-二氟苯磺醯胺(16.4 mg, .085 mmol)之溶液中添加DMAP (10.4 mg, 0.085 mmol)，接著添加EDC (16.3 mg, 0.085 mmol)，在室溫下將所得混合物攪拌24 h。LCMS顯示反應完成。濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由矽膠製備型TLC (1% AcOH-EtOAc)純化以產生無色玻璃狀固體(24.4 mg, 82%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.37 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=702.2。實例LIII (S)-N-(1-(4-((苯基磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物54)類似描述於實例LII中之(S)-N-(1-(4-(((3,4-二氟苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物53)之合成之程序。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 16.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=682.6。實例LIV (S)-N-(1-(4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物55)類似描述於實例LII中之(S)-N-(1-(4-(((3,4-二氟苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物53)之合成之程序。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=605.2。實例LV (S)-N-(1-(4-((環丙基磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物56)在室溫下向於DCM中之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(22.6 mg, 0.043 mmol)及環丙烷磺醯胺(365) (10.4 mg, 0.086 mmol)之溶液中添加DMAP (10.5 mg, 0.086 mmol)，接著添加EDC (16.5 mg, 0.086 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌17 h。將該反應混合物直接裝載於PTLC上，用1% AcOH-EtOAc顯影，主帶用20% MeOH-DCM萃取及濃縮以產生呈無色油之化合物56 (26.1 mg, 97%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 15.2, 21.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=630.3。實例LVI (S)-N-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物57)向含有環丙基硼酸(1.3當量)之反應管中添加於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(321) (20 mg, 0.036 mmol)之溶液；於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)之溶液及於水(0.5 mL)中之Na₂ CO₃ (4當量)之溶液。該反應混合物藉由用N₂ 鼓泡脫氣及密封。在80℃下將該反應加熱20 h。冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由PTLC (50% AcOEt/庚烷)純化以產生化合物57 (9.0 mg, 48%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 7.2及6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.65 (m, 1H)。LCMS (ES) [M+H]= 523.3。實例LVII (S)-N-(1-(3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物58)在室溫下向於DMF (4.3 mL, 55.1 mmol)中之6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(220) (120 mg, 0.32 mmol)及(S)-4-(1-胺基乙基)-2-甲基苯甲腈(366) (60.8 mg, 0.38 mmol)中添加Hunig氏鹼(276 µL, 1.6 mmol)及HATU (162 mg, 0.43 mmol)。濃縮該反應混合物及殘餘物係藉由製備型PTLC (50% AcOEt/庚烷)純化以產生(S)-N-(1-(4-氰基-3-甲基苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(367) (134 mg, 81%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.13 (dt, J = 7.2及6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8及8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+Na]= 522.3。在120℃下將於DMF (0.9 mL)中之(S)-N-(1-(4-氰基-3-甲基苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(367) (50 mg, 0.10 mmol)、疊氮化鈉(59.2 mg, 0.91 mmol)及氯化銨(48.7 mg, 0.91 mmol)之溶液加熱89 h。使該反應混合物冷卻至室溫，過濾及用DMSO (2 x 0.5 mL)沖洗。殘餘物係用HPLC純化以產生化合物58 (30 mg, 55%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 7.2及6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+Na]= 565.3。實例LVII (S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物59)在回流下將於甲醇(3 mL, 74.2 mmol)中之(E)-2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(368) (100 mg, 0.51 mmol)、2-肼基乙醇(205) (46.3 mg, 0.61 mmol)及TEA (0.353 mL, 2.5 mmol)之溶液加熱4 h。濃縮該混合物及層析術(EtOAc/庚烷，50%至85%)純化產生5-胺基-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(369) (62 mg, 54%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 5.5及5.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 228.3。 5-胺基-3-乙基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(370)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 5.26 (bs, 1H), 4.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 306.1。 6-乙基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(371)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (dt, J = 7.0及2.3 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 210.1。 6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(372)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 368.2。 6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(373)：該材料係以粗產物形式用於下一步驟反應中。LCMS (ES) [M+H]= 340.4。 (S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(374)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H),7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 501.1。 (S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物59)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (q, m, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 486.9。實例LIX (S)-4-(1-(6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物60)(E)-2-氰基-3-甲氧基-3-苯基丙烯酸乙酯(376)：在室溫下向於甲苯(15 mL)及甲醇(5 mL)中之(E)-2-氰基-3-羥基-3-苯基丙烯酸乙酯(375) (950 mg, 4.27 mmol)之溶液中添加三甲基甲矽烷基重氮甲烷(383) (0.276 mL, 0.552 mmol) (於己烷中之2 M溶液)。1 h反應時間後，TLC (70% E/H)及LCMS兩者皆顯示該反應完成。濃縮該混合物及粗(E)-2-氰基-3-甲氧基-3-苯基丙烯酸乙酯(376)係直接於下一步驟進行。LCMS (ES) [M+H]= 232.1。遵循(如實例LIX中)自(E)-2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(368)及2-肼基乙醇(205)製備(S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物59)之相同程序，化合物60係製備自(E)-2-氰基-3-甲氧基-3-苯基丙烯酸乙酯及2-肼基乙醇。 5-胺基-1-(2-羥基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(377)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.5及5.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 276.0。 5-胺基-1-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(378)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 5.5及5.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 5.5及5.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 354.4。 6-苯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(379)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.71 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.15 (m, 4H), 4.01 (dd, J = 8.1及7.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 258.1。 6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(380)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.56-7.30 (m, 5H), 4.92 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 8.4及7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 416.0。 6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(381)：該材料係以粗產物的形式用於下一步驟反應中。LCMS (ES) [M+H]= 388.1。 (S)-4-(1-(6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(382)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.2及7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 8.6及7.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 549.2。 (S)-4-(1-(6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物60)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.6及7.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 8.6及7.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 7.7 Hz, 3H)。LCMS (ES) [M+H]= 535.0。實例LX (S)-4-(1-(4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物61)遵循描述於實例I中之自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物61係類似製備自2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(212)及1-氯-2-(氯甲基)苯。 4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(化合物383)：4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯係以粗產物形式用於下一步驟中以水解成4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(化合物384)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.45 (dd, J = 7.6及1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2及1.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.2及1.6 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.6及1.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 6.4及6.0 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 5.6及5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H)。LCMS (ES) [M+H]= 360.07。 (S)-4-(1-(4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物385)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=521.2。 (S)-4-(1-(4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物61)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=507.2。實例LXI (S)-4-(1-(1-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物62)(S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(5 mg, 8.26 µmol)與穴狀配位子222 (9.33 mg, 0.025 mmol)一起混合於DMSO (1 ml)中。添加CsF (12.55 mg, 0.083 mmol)。所得懸浮液用微波輻射加熱至200℃，歷時2 h。所得粗材料係藉由製備型HPLC純化以產生化合物62 (3 mg, 63.4%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 8.03-8.01 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 4H), 6.3 (br s, 1H), 5.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=573。實例LXII (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)將6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208) (0.79 g, 3.359 mmol)溶解於THF (3.95 ml)、MeOH (3.95 ml)及水(3.95 ml)之混合物中。向此溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.705 g, 16.797 mmol)及將該混合物加熱至45℃，歷時20 h，直至該反應完成。將該混合物冷卻至室溫及用1 N HCl (16.80 ml, 16.797 mmol)酸化至pH 4-5及然後用EtOAc (3 x 20 ml)萃取。組合有機層，於MgSO₄ 上乾燥及在真空中濃縮。使粗材料與(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(216) (0.723 g, 4.032 mmol)一起混合於CH₂ Cl₂ (14.86 ml)中，及該混合物用Et₃ N (1.873 ml, 13.44 mmol)及HATU (1.661 g, 4.368 mmol)處理。在室溫下將該反應混合物攪拌17 h直至該反應完成。添加水(7.43 ml)以中止該反應。分離有機層及水層用EtOAc (3 x 15 ml)萃取。組合該等有機層，於Na₂ SO₄ 上乾燥及在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術純化以產生呈無色油之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387) (1.4 g, 100%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=383。將(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)：於DMF (2 ml)中之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387) (238 mg, 0.52 mmol)及4-氯-3-(三氟甲基)溴化苄(389) (172 mg, 0.63 mmol)之混合物用碳酸銫(511 mg, 1.57 mmol)處理及在100℃下攪拌30 min。冷卻至室溫後，該混合物用水(4 ml)稀釋及用乙酸乙酯(4 ml)萃取。組合有機層，用鹽水(2 ml)清洗及在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(於正庚烷中之乙酸乙酯=10%至40%)純化以產生(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)(182 mg, 61%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□8.01 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 6.28 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 1.56 (d, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=575。 (S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物63)：使於THF (1.3 ml)、MeOH (1.3 ml)及水(1.3 ml)之混合物中之(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390) (0.16 g, 0.28 mmol)之溶液經LiOH (35 mg, 1.5 mmol)處理及在室溫下攪拌7 h。該反應混合物用1 N HCl (1.5 ml, 1.5 mmol)酸化及用乙酸乙酯(8 ml)萃取三次。組合有機層，於MgSO₄ 上乾燥及在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析術(於庚烷中之乙酸乙酯=10%至70%)純化以產生(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸，化合物63 (102 mg, 65%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□8.04 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 6.32 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=561。 (3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇將1,3-伸苯基二甲醇(2.18 g, 15.778 mmol)溶解於DMF (21.80 ml)中及冷卻至0℃，添加咪唑(2.148 g, 31.557 mmol)，接著添加第三丁基二甲基氯矽烷(2.378 g, 15.778 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1 h及容許升溫至室溫及攪拌整夜。反應完成後，混合物用飽和水性NH₄ Cl (10 ml)中止，用EtOAc (2 x 100 ml)萃取。有機層用飽和水性NaHCO₃ 溶液(10 ml)清洗，於Na₂ SO₄ 上乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之(3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(393) (1.73 g, 43.4%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm 7.35-7.23 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。 ((3-(溴甲基)苄基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(395)：將(3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇(393) (0.293 g, 1.161 mmol)溶解於DCM (6.0 ml)中及與CBr₄ (0.385 g, 1.161 mmol)混合。在室溫下添加Ph₃ P (0.304 g, 1.161 mmol)及在室溫下將混合物繼續攪拌2 h直至反應完成。將該反應混合物直接裝載於矽膠管柱上及藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之((3-(溴甲基)苄基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(395) (319 mg, 87%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.37-7.26 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。 (S)-4-(1-(1-(3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(396)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物396 (208 mg, 64.5%產率)係製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及((3-(溴甲基)苄基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(395)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。LCMS (ES) (M+Na)=639。實例LXIII (S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(397)將(S)-4-(1-(1-(3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(396) (0.208 g, .337 mmol)溶解於THF (4.16 ml)中及添加TBAF (0.506 ml, .506 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌0.5 h。反應完成後，混合物用NH₄ Cl (5 ml)中止，用EtOAc (50 ml)萃取。有機層用鹽水(10 ml)清洗，於Na₂ SO₄ 上乾燥及濃縮。粗材料係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物397 (154 mg, 91%產率)。¹ HNMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.0, 9.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=525。 (S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)將(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(397) (10 mg, 0.02 mmol)溶解於第三戊醇(1 ml)中及添加3M NaOH溶液(66.3 µl, .199 mmol)。然後在90℃下將混合物攪拌1 h直至反應完成。將該混合物冷卻至室溫及添加1N HCl溶液(259 µl, .259 mmol)以使pH ＜4。反應混合物用EtOAc 3 x 15 ml萃取。濃縮有機層及藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之化合物64 (8.4 mg, 86%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.64 (m,3H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=489。實例LXIV 用於下文實例LXV-LXVI中之中間物 (S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(399)及4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸二甲酯(400)：將(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387) (0.048 g, .105 mmol)及1,3-雙(氯甲基)苯(398) (0.037 g, .211 mmol)混合於DMF (0.8 ml)中，及在N₂ 下向此混合物中添加K₂ CO₃ (0.044 g, .316 mmol)。在100℃下將所得懸浮液攪拌20 min直至完全消耗SM。將該混合物冷卻至室溫，用NaHCO₃ 溶液(5 ml)中止，用EtOAc (2 x 50 ml)萃取。有機層用水(2 x 10 ml)，鹽水(2 x 10 ml)清洗，乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(399) (37 mg, 67.4%產率)，及呈白色固體之4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸二甲酯(400) (9.8 mg, 10.7%產率)。 (S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(399)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=521。 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸二甲酯(400)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 4H), 4.10 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMS (ES) (M+H)=867。實例LXV (S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物65)：遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物65 (8.3 mg, 32.8%產率)係製備自(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(399)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=507。實例LXVI 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸(化合物66)：遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物66 (7.9 mg, 42.5%產率)係製備自4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸二甲酯(400)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 3.63 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMS (ES) (M+Na)=861。實例LXVII (S)-4-(1-(1-(3-(氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(401)將(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(399) (6 mg, .012 mmol)溶解於第三戊醇(300 µl)中及添加於THF溶液(57.6 µl)中之1M TBAF。然後在150℃下將混合物攪拌10 min直至反應完成。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc (3 x 10 ml)萃取，用水(5 ml)，鹽水(5 ml)清洗，乾燥有機層及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之化合物401 (5.4 mg, 93%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.01-7.98 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 6H), 6.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=527。 (S)-4-(1-(1-(3-(氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物67)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物67 (54 mg, 79%產率)係製備自(S)-4-(1-(1-(3-(氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(401)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=491。實例LXVIII (S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(403)及(S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物68)遵循描述於實例LXV中之自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1,3-雙(氯甲基)苯(398)製備(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物65)之類似程序，化合物403及68係類似製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及4-(溴甲基)-1-碘-2-(三氟甲基)苯(402)。 (S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(403)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.02-7.93 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=667。 (S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物68)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=653。實例LXIX (S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)及(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物69)遵循描述於實例LXV中之自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1,3-雙(氯甲基)苯(398)製備(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物65)之類似程序，化合物405 (265 mg, 85%)及69 (33 mg, 67%)係類似製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1-(溴甲基)-3-碘苯(404)。 (S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.05 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=599。 (S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物69)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=585。實例LXX (S)-4-(1-(1-苄基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(407)及(S)-4-(1-(1-苄基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物70)遵循描述於實例LXV中之自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1,3-雙(氯甲基)苯(398)製備(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物65)之類似程序，化合物407 (53 mg, 86%)及70 (36 mg, 84%)係類似製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及(溴甲基)苯(406)。 (S)-4-(1-(1-苄基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(407)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=473。 (S)-4-(1-(1-苄基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物70)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-6.97 (m, 5H), 6.30 (br s, 1H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=459。實例LXXI (S)-N-(1-(4-(((4-硝基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物71)將(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1) (100 mg, 0.19 mmol)溶解於DCM (2 ml)中及與4-硝基苯磺醯胺(409) (77 mg, 0.38 mmol)及DMAP (46.4 mg, .38 mmol)混合。向此混合物中添加EDC (72.8 mg, .38 mmol)及在室溫下將該混合物攪拌20 h直至反應完成。該反應係用水(2 ml)中止，用DCM (2 x 30 ml)萃取。用鹽水(5 ml)清洗有機層，乾燥及濃縮，殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之化合物71 (93 mg, 68.9%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.20-8.10 (m, 4H), 7.57-7.26 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (br s, 1H), 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=711。實例LXXII (S)-N-(1-(4-(((4-胺基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物72)將(S)-N-(1-(4-(((4-硝基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物71) (0.046 g, .065 mmol)溶解於MeOH (2.3 ml)中及在N₂ 氣氛下與Pd-C (6.89 mg, 6.473 µmol)混合。用H₂ 沖刷燒瓶及在H₂ 氣氛下將反應混合物攪拌1 h直至反應完成。使該混合物濾過矽藻土墊及將濾液濃縮以產生呈白色固體之化合物72 (41 mg, 93%產率)。(400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.36 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=681。實例LXXIII (S)-4-(1-(1-(4-硝基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(411)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物411 (14 mg, 51.7%產率)係製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1-(溴甲基)-4-硝基苯(410)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=518。 (S)-4-(1-(1-(4-胺基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物73)將(S)-4-(1-(1-(4-硝基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(411) (7 mg, .014 mmol)溶解於MeOH (1.4 ml)中及在N₂ 氣氛下與Pd-C (1.440 mg, 1.353 µmol)混合。用H₂ 沖刷燒瓶及在H₂ 氣氛下將該反應混合物攪拌30 min直至反應完成。使該混合物填充通過矽藻土墊，用MeOH (3 x 1 ml)沖洗。濃縮濾液及再溶解於第三戊醇(659 µl)中，添加3N NaOH溶液(45.1 µl, .135 mmol)。然後在90℃下將該混合物攪拌30 min直至反應完成。然後將該混合物冷卻至室溫及添加1N HCl (176 µl, .176 mmol)以使pH ＜4。材料經製備型HPLC純化以產生呈淺黃色油之化合物73 (3.5 mg, 54.7%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl3₃ ): δ ppm 7.95-7.85 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.98-6.84 (m. 2H), 6.60-6.24 (m, 3H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.62 (br s., 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=496。實例LXXIV (S)-4-(1-(1-(3-((2-羥基乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(412)將(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物65) (0.2 g, .395 mmol)溶解於聚乙二醇(1.0 ml)及甲苯(2.0 ml)中。添加KOH (0.221 g, 3.946 mmol)及使所得混合物回流30 min直至反應完成。將該混合物冷卻至室溫，用3N HCl (1.558 ml, 5.129 mmol)中和至pH=4及用DCM (3 x 20 ml)萃取。濃縮有機層及在室溫下將粗產物溶解於MeOH (2 ml)中及然後與甲苯(3 ml)混合。向此混合物中添加三甲基甲矽烷基重氮甲烷(0.986 ml, 1.972 mmol) (溶於己烷中的2M溶液)直至保持黃色。在濃縮前，在室溫下將該混合物攪拌1 h。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈淺黃色油之化合物412 (146 mg, 67.7%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.58 (m, 4H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=569。 (S)-4-(1-(1-(3-((2-((甲磺醯基)氧基)乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(413)將(S)-4-(1-(1-(3-((2-羥基乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(412) (0.125 g, .229 mmol)溶解於DCM (2.84 ml)中，冷卻至-10℃，添加Et₃ N (0.080 ml, .572 mmol)，接著緩慢添加MsCl (0.027 ml, .343 mmol)。在-5℃下將該混合物攪拌30 min直至反應完成。該反應用NaHCO₃ (1 ml)中止，用DCM (2 x 20 ml)萃取，用鹽水(3 ml)清洗。用Na₂ SO₄ 乾燥有機層，濃縮及藉由急驟層析術純化以產生呈白色泡沫之化合物413 (134 mg, 94%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=625。 (S)-4-(1-(1-(3-((2-氟乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物74)將(S)-4-(1-(1-(3-((2-((甲磺醯基)氧基)乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(413) (37 mg, .059 mmol)與穴狀配位子222 (44.6 mg, .118 mmol)及CsF (18.00 mg, .118 mmol)一起混合於第三戊醇(1.8 ml)中。在120℃下將所得懸浮液攪拌20 min直至反應完成。將該混合物冷卻至90℃，與3N NaOH (197 µl, .592 mmol)混合及在90℃下繼續攪拌20 min。將該混合物冷卻至室溫，用1N HCl (889 µl, .889 mmol)中止直至pH 4。該混合物由DCM (3 x 10 ml)萃取，用鹽水(3 ml)清洗。乾燥有機層及濃縮，及殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物74 (29.8 mg, 94%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=535。實例LXXV (S)-4-(1-(1-(3-(2-((甲磺醯基)氧基)乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(416)(S)-4-(1-(1-(3-(2-羥基乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(415) 遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物__ (415) (128 mg, 92%產率)係製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及2-(3-(溴甲基)苯氧基)乙-1-醇(414)。LCMS (ES) (M+H)=533。 (S)-4-(1-(1-(3-(2-((甲磺醯基)氧基)乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(416) 遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-((2-((甲磺醯基)氧基)乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(413)相同之程序，化合物416 (140 mg, 94%產率)係製備自(S)-4-(1-(1-(3-(2-羥基乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(415)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-6.85 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.8, 6.0 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=611。 (S)-4-(1-(1-(3-(2-氟乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物75)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-((2-氟乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物74)相同之程序，化合物75 (30 mg, 88%產率)係製備自(S)-4-(1-(1-(3-(2-((甲磺醯基)氧基)乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(416)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 5.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 2 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=521。實例LXXVI 1-氧化1-(3-碘苄基)-7-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(417)將(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405) (10 mg, .017 mmol)溶解於乙酸(200 µl)中及與四水過硼酸鈉(25.7 mg, .167 mmol)混合。在50℃下將該混合物攪拌2 h，接著用NaHCO₃ 溶液(pH 7)中止。該混合物用DCM (3 x 10 ml)萃取，用鹽水(5 ml)清洗，濃縮有機層及藉由急驟層析術純化以產生呈淺黃色油之化合物417 (6.5 mg, 64%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 10.8 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 5.00-4.83 (m, 2H), 4.74-4.58 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=615。 1-氧化7-(((S)-1-(4-羧基苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(化合物76)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物76 (4.5 mg, 70.8%產率)係製備自1-氧化1-(3-碘苄基)-7-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(417)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (br s, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=623。實例LXXVII 3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸苄基酯(419)將3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸(418) (0.5 g, 2.426 mmol)溶解於DMF (5.00 ml)中及與溴化苄(1.154 ml, 9.703 mmol)及碳酸銫(7.90 g, 24.258 mmol)混合。在50℃下將該混合物攪拌4 h。反應完成後，將該混合物冷卻至室溫，用NH₄ Cl (10 ml)中止，用EtOAc (2 x 30 ml)萃取，用鹽水(10 ml)清洗，濃縮有機層及藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之化合物419 (724 mg, 77%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.98 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.50-7.38 (m, 11H), 5.42 (s, 2H), 5.15 (s, 2H)。 (3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(420)將3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸苄基酯(419) (0.72 g, 1.864 mmol)溶解於THF (14 ml)中及在N₂ 下冷卻至0℃。緩慢添加硼氫化鋰(0.932 ml, 3.727 mmol)及在室溫下將該混合物攪拌18 h。反應完成後，藉由滴加NH₄ Cl (5 ml)中止該混合物，用EtOAc (2 x 30 ml)萃取該混合物，用NaHCO₃ (5 ml)、鹽水(5 ml)清洗，濃縮有機層及藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物420 (524 mg，定量產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.45-7.34 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。LCMS (ES) (M+Na)=306。 1-(苄氧基)-3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯(421)將(3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(420) (0.205 g, .726 mmol)溶解於DCM (4.10 ml)中及與CBr₄ (0.265 g, .799 mmol)混合。在室溫下添加Ph₃ P (0.210 g, .799 mmol)及在室溫下將該混合物攪拌2 h直至反應完成。將該混合物直接裝載於管柱上及藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物421 (155 mg, 61.8%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.45-7.31 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。 (S)-4-(1-(1-(3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(422)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物422 (210 mg, 49.7%產率)係製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1-(苄氧基)-3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯(421)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.99-7.97 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=647。 (S)-4-(1-(1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(423)將(S)-4-(1-(1-(3-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(422) (0.21 g, .325 mmol)溶解於MeOH (21.00 ml)中及在N₂ 氣氛下與10% Pd/C (0.035 g, .032 mmol)混合。進行H₂ 氣體交換及在H₂ 氣氛下在室溫下將所得懸浮液攪拌30 min。反應完成後，使該混合物濾過矽藻土墊，用MeOH (3 x 2 ml)沖洗。濃縮濾液及藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物423 (155 mg, 86%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=557。 (S)-4-(1-(1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物77)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物77 (11 mg, 81%產率)係製備自(S)-4-(1-(1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(423)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.76 (br s, 2H), 1.54 (br s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=543。實例LXXVIII (S)-4-(1-(1-((4-(溴甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(425)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物425 (27.5 mg, 36.8%產率)係製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1,4-雙(溴甲基)環己烷(424)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 4H)。LCMS (ES) (M+H)=571/573。 (S)-4-(1-(1-((4-(氟甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物78)及(S)-4-(1-(1-((4-亞甲基環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物79)在小瓶中，將(S)-4-(1-(1-((4-(溴甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(425) (27 mg, .047 mmol)與穴狀配位子222 (89 mg, .236 mmol)及KF (13.73 mg, .236 mmol)一起混合於第三戊醇(1.4 ml)中。在120℃下將所得懸浮液攪拌1.5 h直至完全消耗SM。向此混合物中添加3N NaOH溶液(162 µl, .486 mmol)及在120℃下將該混合物繼續攪拌5 min直至酯完全水解。反應完成後，將該混合物冷卻至室溫，用1 N HCl溶液(709 µl, .709 mmol)中止，用EtOAc (2 x 10 ml)萃取，用鹽水(5 ml)清洗。乾燥有機層及濃縮及殘餘物係藉由製備型TLC純化以產生(S)-4-(1-(1-((4-(氟甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物78) (10.5 mg, 44.7%產率)及(S)-4-(1-(1-((4-亞甲基環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物79) (1.1 mg, 4.9%產率)。 (S)-4-(1-(1-((4-(氟甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物78) LCMS (ES) (M+H)=497。 (S)-4-(1-(1-((4-亞甲基環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物79)：¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=477。實例LXXVIII (R)-(3-(苄氧基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(429)將(R)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷(428) (10 g, 60.901 mmol)溶解於2-丙醇 (750 ml)中及與氫氧化銨(750 ml, 19260.511 mmol)混合。在室溫下將該混合物攪拌整夜直至環氧化物開環完成。在減壓下蒸發有機溶劑，殘餘物(~15 ml)用DCM (2 x 30 ml)萃取。濃縮經組合之有機層以產生粗材料(11.9 g)，將其與Et₃ N (12.69 ml, 91.044 mmol)一起混合於DCM (220 ml)中。在0℃下在N₂ 氣氛下添加Boc₂ O (18.32 ml, 78.905 mmol)及容許將所得混合物加熱至室溫及攪拌整夜。反應完成後，該反應用飽和水性NH₄ Cl溶液(15 ml)中止，用DCM (100 ml)萃取。用鹽水(10 ml)清洗有機層，乾燥及濃縮及殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物429 (13.3 g, 78%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.29-7.20 (m, 5H), 5.12 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.42 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。LCMS (ES) (M+Na)=304。 (R)-4-甲基苯磺酸1-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙-2-基酯(430)將(R)-(3-(苄氧基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(429) (5 g, 17.772 mmol)與Et₃ N (12.39 ml, 88.858 mmol)及DMAP (0.217 g, 1.777 mmol)一起混合於DCM (100 ml)中及冷卻至0℃。在N₂ 下添加對甲苯磺醯氯(3.56 g, 18.66 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3 h直至反應完成。該反應用飽和水性NaHCO₃ 溶液(10 ml)中止，用EtOAc (2 x 50 ml)萃取。有機層用水(10 ml)、鹽水(10 ml)清洗，乾燥及濃縮及殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之化合物430 (5.5 g, 71%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54-3.31 (m, 4H), 3.42 (s, 3 H), 1.42 (s, 9H)。LCMS (ES) (M+Na)=458。 (S)-3-((苄氧基)甲基)-6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-(第三丁基) 7-乙酯(432)將(R)-4-甲基苯磺酸1-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙-2-基酯(430) (5.47 g, 12.553 mmol)與3,5-二溴-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(431) (3.4 g, 11.412 mmol)一起混合於DMF (68.0 ml)中。添加Cs₂ CO₃ (4.46 g, 13.694 mmol)及在100℃下將所得懸浮液攪拌2 h直至完全消耗(R)-4-甲基苯磺酸1-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙-2-基酯(430)。將粗材料冷卻至室溫及濾過短棉墊，用DMF (3 x 1 ml)沖洗。向濾液中添加Cs₂ CO₃ (4.46 g, 13.694 mmol)及在120℃下將所得混合物攪拌1 h直至中間物完全轉化為所需產物。然後將該反應混合物冷卻至室溫，用水(10 ml)中止，用EtOAc (2 x 100 ml)萃取。用水(20 ml)、鹽水(20 ml)清洗有機層，乾燥及濃縮及殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物432 (1.9 g, 34.7%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.40-7.23 (m, 5H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=502/504。 (S)-3-((苄氧基)甲基)-6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(433)將(S)-3-((苄氧基)甲基)-6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯(432) (1.9 g, 3.955 mmol)溶解於DCM (9.50 ml)中及然後與TFA (6.09 ml, 79.109 mmol)混合。在室溫下將該混合物攪拌10 min。反應完成後，藉由蒸發移除溶劑及殘餘物係用EtOAc (100 ml)稀釋，用飽和水性NaHCO₃ (10 ml)清洗。水層用EtOAc (2 x 30 ml)反萃取。經組合之有機層用鹽水(10 ml)清洗，乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物433 (1.15 g, 76%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.34-7.23 (m, 5H), 4.69 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=380/382。 (S)-3-((苄氧基)甲基)-6-溴-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(435)將(S)-3-((苄氧基)甲基)-6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(433) (1.612 g, 4.239 mmol)與3-三氟甲基溴化苄(434) (0.777 ml, 5.087 mmol)一起混合於DMF (16 ml)中及添加Cs₂ CO₃ (4.14 g, 12.718 mmol)。在100℃下將所得懸浮液攪拌30 min直至反應完成。該反應用飽和水性NH₄ Cl (10 mL)中止，用EtOAc (2 x 30 ml)萃取，用鹽水(5 mL)清洗。乾燥有機層及濃縮及殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物435 (2.22 g, 97%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.57-7.20 (m, 9H), 4.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 6.8, 14.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=538/540。 (S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(437)將(S)-3-((苄氧基)甲基)-6-溴-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(435) (2.22 g, 4.124 mmol)溶解於1,4-二噁烷(44.4 ml)中，在N₂ 下添加NaI (1.545 g, 10.309 mmol)、反式-1,2-雙(甲基胺基)環己烷(0.130 ml, 0.825 mmol)及CuI (0.314 g, 1.649 mmol)。在100℃下攪拌混合物以容許溴化物受質的碘化。3 h後，該反應用水(10 mL)中止，用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層用水(10 mL)清洗，於MgSO₄ 上乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生碘化中間物(436)，將其與CuI (0.696 g, 3.656 mmol)一起混合於DMF (64.2 ml)中。添加2,6-二甲基吡啶 (0.085 ml, .731 mmol)，接著添加氟磺醯基二氟乙酸甲酯(0.931 ml, 7.312 mmol)。然後在100℃下將所得混合物攪拌1 h直至完全消耗碘化中間物(436)。將材料冷卻至室溫，用飽和水性NaHCO₃ 溶液(20 ml)中止，用EtOAc (2 x 100 ml)萃取。經組合之有機層用水(2 x 20 ml)、鹽水(20 ml)清洗，於Na₂ SO₄ 上乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物437 (705 mg, 35%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.58-7.18 (m, 9H), 5.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=528。 4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(439)將(S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(437) (0.705 g, 1.337 mmol)溶解於第三戊醇(3.53 ml)及MeOH (7.05 ml)中及與3N NaOH溶液(4.46 ml, 13.366 mmol)混合。在90℃下將所得溶液攪拌1 h直至水解完成。將該混合物冷卻至室溫，用10% HCl (4.87 ml, 16.039 mmol)中止直至pH ＜ 4，用EtOAc (2 x 50 ml)萃取。經組合之有機層用水(5 mL)、鹽水(5 mL)清洗，於Na₂ SO₄ 上乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生酸(438) (680 mg 定量產率)。將該酸(438)與(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(216) (0.313 g, 1.744 mmol)一起混合於DMF (6.70 ml, 86.53 mmol)中及用Et₃ N (0.748 ml, 5.366 mmol)及HATU (0.765 g, 2.012 mmol)處理。在室溫下將所得混合物攪拌整夜直至反應完成。然後該反應用飽和水性NH₄ Cl溶液(10 ml)中止，用EtOAc (2 x 50 ml)萃取。經組合之有機層用水(10 ml)、鹽水(10 ml)清洗，於Na₂ SO₄ 上乾燥及濃縮。殘餘物係藉由急驟層析術純化以產生呈白色固體之化合物439 (735 mg, 83%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.47-7.19 (m, 9H), 6.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=661。 4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物80)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物80 (9.8 mg, 66.8%產率)係製備自4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(439)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.18 (m, 11H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=647。實例LXXIX4-((S)-1-((S)-3-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(440)：將於乙酸乙酯(3 mL)中之4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(439) (16 mg, 24 µmol)之溶液用5% Pd-C (5.2 mg, 1.2 µmol) (Evonik E107 MA/W, 64%水)處理及在氫氣(氣球)下攪拌17 h。添加額外之Pd-C (10.4 mg, 2.4 µmol)及在氫氣下再繼續攪拌8 h。使該混合物濾過矽藻土墊並用乙酸乙酯沖洗。在真空中濃縮濾液以產生化合物440 (14 mg,定量)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□7.98 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 1.52 (d, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=571。 4-((S)-1-((S)-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(441)：將於THF (1 mL)中之4-((S)-1-((S)-3-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(440) (14 mg, 25 μmol)之溶液冷卻至0℃及用MsCl (13 μL, 172 μmol)及Et₃ N (68 μL, 491 μmol)處理。在0℃下將該混合物攪拌30 min及用水(1.4 mL)中止。該混合物用乙酸乙酯(1.4 mL)萃取三次。組合有機層，於MgSO₄ 上乾燥及在真空中濃縮以產生化合物441。該產物係無需進一步純化即可用於下一步驟中。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□7.96 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 6.28 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.90 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.49 (dd, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=9.6, 10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=649。 4-((S)-1-((S)-3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(442)：將上文產物(441)溶解於第三戊醇(1 mL)中及用於THF (74 μL, 74 μmol)中之1M TBAF處理。將該混合物加熱至60℃，歷時30 min及加熱至80℃，歷時30 min。添加額外之於THF (49 μL, 49 μmol)中之1M TBAF及在80℃下再繼續攪拌30 min。冷卻至室溫後，該混合物用水(1.4 mL)處理及用MTBE (1.4 mL)萃取三次。組合有機層，於MgSO₄ 上乾燥及在真空中濃縮以產生呈與(S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(443)形成混合物之形式的化合物442。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□7.98 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 6.28 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J=3.6, 10.4, 47.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.55 (ddd, J=2.8, 10.4, 47.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J=5.6, 9.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ES) (M+H)=573。 4-((S)-1-((S)-3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物81)及(S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物82)：將包含化合物442及443之上文混合物溶解於THF (1 mL)、甲醇(1 mL)及水(1 mL)之混合物中，用LiOH-H₂ O (5.1 mg, 122 μmol)處理，及在室溫下攪拌17 h。添加額外之LiOH-H₂ O (5.1 mg, 122 μmol)及在室溫下再繼續攪拌22 h。該反應混合物用1 N HCl (245 μL, 245 μmol)酸化及用乙酸乙酯(2.8 mL)萃取三次。組合有機層，於MgSO₄ 上乾燥及在真空中濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC純化以產生化合物81 (4.1 mg, 30%)及(S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物82)及(S)-4-(1-(3-亞甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(444) (2.4 mg, 18%)之2:1混合物。化合物81：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□8.01 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J=3.6, 10.4, 47.2 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J=2.8, 10.4, 47.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.95 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=7.2, 10.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=559。 (S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物82)及(S)-4-(1-(3-亞甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(444)之混合物：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□8.04 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 6.59 (d, J=1.6 Hz, 0.7H), 6.39 (m, 0.7H), 6.29 (m, 0.3H), 5.66 (d, J=14.4 Hz, 0.7H), 5.58 (d, J=14.4 Hz, 0.7H), 5.23 (m, 1.3H), 4.94 (d, J=14.4 Hz, 0.3H), 4.88 (d, J=14.4 Hz, 0.3H), 4.59 (m, 0.3H), 4.39 (m, 0.6H), 1.54 (d, J=6.4 Hz, 2.1H)。LCMS (ES) (M+H)=539。實例LXXX 4-((S)-1-((S)-3-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物83)遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物83 (13.3 mg, 87%產率)係製備自4-((S)-1-((S)-3-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(440)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 6H), 6.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=557。實例LXXXI (S)-4-(1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物84)遵循前文描述之自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物84係類似製備自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(445)。 1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(446)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=412。 1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(447)：LCMS (ES) (M+H)=398。 (S)-4-(1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(448)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.86 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=559。 (S)-4-(1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物84):¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.79 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=545。實例LXXXII (S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物85)遵循前文描述之自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214)製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)之類似程序，化合物85係類似製備自6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(208)及1-溴-3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯。 1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(449)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 8.2及9.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.2及9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=472/474。 1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(450)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 8.2及9.0 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 8.2及9.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=458/460。 (S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(451)：¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1), 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.90 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 8.3及8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (dd, J=8.3及8.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=619/621。 (S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物85)：¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=605/607。實例LXXXIII (S)-4-(1-(1-(4-(苄氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(452)向於DMF (0.83 mL)中之(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387) (82.0 mg, 0.214 mmol)及1-(苄氧基)-4-(溴甲基)-苯(71.3 mg, 0.257 mmol)之溶液中添加碳酸銫(210 mg, 0.643 mmol)及在室溫下將懸浮液攪拌3.0 h。LCMS顯示[M+H]=579.3之僅所需峰。將該反應在真空下濃縮以移除有機溶劑。白色固體係藉由矽膠層析術(10%至70% E/H及然後70%等度E/H)純化以產生呈白色固體之化合物452 (86.6 mg, 70%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.25 (bm, 1H), 5.26 (dq, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 14.5, 14.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=579.3。 (S)-4-(1-(1-(4-羥基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(453)將(S)-4-(1-(1-(4-(苄氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(452) (800 mg, 1.38 mmol)溶解於EtOAc (18 mL)及甲醇(15 mL)中，在N₂ 下添加10% Pd/碳。然後將H₂ 氣體淨化15 min及在H₂ 氣氛下將該混合物攪拌3.0 h。LCMS顯示[M+H]=489.3之僅所需峰。使該反應濾過矽藻土及用EtOAc溶離及濃縮以移除有機溶劑。白色固體係藉由矽膠層析術(20%至80% E/H及然後80%等度E/H)純化以產生呈白色固體之所需產物(453) (500 mg, 74%產率)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (bm, 1H), 5.23 (dq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=489.36。 (S)-4-(1-(1-(4-羥基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物86)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物86 (22.0 mg, 60%產率)係製備自(S)-4-(1-(1-(4-羥基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(453)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (bm, 1H), 5.25 (dq, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.75 (app dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=475.3。實例LXXXIV (R)-4-(2-羥基-1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(455)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(217)相同之程序，化合物455係作為白色固體(57.0 mg, 86%產率)製備自6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(215)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.39 (m, 6H), 6.86 (bm, 1H), 5.24-5.20 (bm, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=557.3。 (R)-4-(2-羥基-1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物87)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物87係作為白色固體(11.5 mg, 37%產率)製備自(R)-4-(2-羥基-1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(455)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 6H), 6.90 (bm, 1H), 5.26-5.22 (bm, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J = 26.8, 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=543.3。實例LXXXV (S)-4-(1-(1-(4-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(456)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(217)相同之程序，化合物456係作為白色固體(103.0 mg, 76%產率)製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.0 (bm, 2H), 6.62 (bm, 2H), 6.26 (bm, 1H), 5.28 (dq, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=516.1。 (S)-4-(1-(1-(4-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物88)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，(化合物88)係作為白色固體(15.0 mg, 38%產率)製備自(S)-4-(1-(1-(4-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(456)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.65 (bd, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (bm, 1H), 5.29 (dq, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.76 (app dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=502.7。實例LXXXVI (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(457)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物457係作為白色固體(103.0 mg, 76%產率)製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 3H), 6.23 (bm, 1H), 5.25 (dq, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+2H)=517.6。 (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物89)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，化合物89係作為白色固體(20.0 mg, 56%產率)製備自(S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(457)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (bm, 3H), 6.25 (bm, 1H), 5.26 (dq, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+2H)=503.4。實例LXXXVII (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(458)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(390)相同之程序，化合物458係作為白色固體(20.5 mg, 84%產率)製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 3H), 6.25 (bm, 1H), 5.23 (dq, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+2H)=585.6。 (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物90)使用上文方案中顯示之反應物，遵循與製備(S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物64)相同之程序，(化合物90)係作為白色固體(30.0 mg, 58%產率)製備自(S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(458)。¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.84-6.82 (m, 3H), 6.28 (bm, 1H), 5.24 (dq, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+2H)=571.4。實例LXXXVIII 用於下文實例LXXXIX-XCII中之中間物 6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯在室溫下將於DMF (150 mL)中之3,5-二溴-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(431) (10.0g, 33.6 mmol)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁基酯(9.78g, 43.6mmol)之溶液在80℃下用Cs₂ CO₃ (13.1g, 40.3mmol，粉末)處理1.5h；冷卻至室溫後，無機鹽係在N₂ 氣氛下於沙(經乙腈預清洗)上過濾。濾餅用無水DMF (5mL)清洗。然後，濾液用Cs₂ CO₃ (13.1g, 40.3 mmol)處理，及在120℃下老化2 h。冷卻至室溫後，所得反應混合物用乙酸乙酯(250 mL)及水(200mL)稀釋。在相分離後，水層用乙酸乙酯(150 mL)反萃取。經組合之有機層依次用水(150 mL)、飽和水性氯化銨(200 mL)及鹽水(200mL)清洗。在相分割後，乾燥(MgSO₄ )有機相，過濾及濃縮。油性無色殘餘物係藉由Biotage層析術(正庚烷-EtOAc)純化以產生呈固體之所需產物(8.6g, 71%產率)。使經純化之產物(459)固化成固體(靜置時)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□ppm 4.33 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 8.9, 7.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 359.99。 6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(460)在周圍溫度下向於DCM (32 mL)中之6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-(第三丁基酯) 7-乙酯(459) (1.60 g, 4.44 mmol)之溶液中添加三氟乙酸(6.40 mL)。在周圍溫度下攪拌3 h後，LCMS顯示反應完成。濃縮該反應溶液。將固體殘餘物與EtOAc (100 mL)及飽和NaHCO₃ 溶液(80 mL)混合。將層分離。水層用EtOAc (80 mL)再次萃取。經組合之有機層於MgSO₄ 上乾燥。過濾經乾燥之溶液及濃縮以產生所需產物(460) (1.12 g, 97%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS (ES) (M+H)=260.2。 Ethyl 6-溴-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸甲酯(461)在周圍溫度下向於DMF (11 mL)中之6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(460) (1.11 g, 4.27 mmol)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.78 mL, 5.12 mmol)之混合物中添加碳酸銫(4.17 g, 12.80 mmol)。在100℃下於油浴中加熱反應燒瓶。1 h後，添加額外之1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.10 mL, 0.66 mmol)。20分鐘後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。該混合物用飽和NaHCO₃ (20 mL)稀釋及將其分配於水(20 mL)與MTBE/EtOAc (25 mL/35 mL)之間。水層用MTBE/EtOAc (25 mL/15 mL)再次萃取。經組合之有機層用18% NaCl水溶液(30 mL)清洗。濃縮經清洗之溶液。殘餘物係藉由矽膠層析術(於庚烷中之5%至30% EtOAc及然後30%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(461) (1.46 g, 82%產率)。LCMS (ES) (M+H)=418.2。 1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(462)在真空下將含有於甲苯(36.5 mL)中之6-溴-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(461) (1.46 g, 3.49 mmol)之溶液之反應燒瓶排空及用氮回填(兩次)。在周圍溫度下，添加Pd(PPh₃ )₄ (0.24 g, 0.21 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(1.22 ml, 4.19 mmol)。在100℃油浴中攪拌所得混合物。攪拌17 h後，添加額外之Pd(PPh₃ )₄ (0.24 g, 0.21 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(1.22 ml, 4.19 mmol)。再攪拌17 h後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。藉由濃縮將反應體積減小至約3 mL。殘餘物係藉由矽膠層析術(於庚烷中之5%至30% EtOAc及然後30%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(462) (891 mg, 70%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 18, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=366.3。 1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸在周圍溫度下向於甲醇(5.3 mL)及THF (5.3 mL)中之1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸乙酯(462) (880 mg, 2.41 mmol)之溶液中添加於水(5.3 mL)中之單水合氫氧化鋰(505 mg, 12.0 mmol)之溶液。在60℃油浴中攪拌該反應混合物。3 h後，添加於水(2.5 mL)中之單水合氫氧化鋰(250 mg, 6.0 mmol)之溶液。17 h後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。該混合物用水(30 mL)稀釋及用1N HCl (25 mL)酸化。經酸化之溶液用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮以產生呈白色固體之粗所需產物(463) (815 mg, 99%產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ ppm 12.2 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 18, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H)=339.2。 (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(465)向於DCM (12 mL)中之1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(463) (412 mg, 1.22 mmol)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(216) (443 mg, 2.47 mmol)之懸浮液中添加TEA (0.68 mL, 4.87 mmol)及HATU (604 mg, 1.59 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌整夜。16 h後，反應藉由添加水(4 mL)中止。將該反應混合物分配於10% NaCl水溶液(70 mL)與EtOAc (100 mL)之間。濃縮有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(30%至70% EtOAc/庚烷及然後70%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(465) (495 mg, 81%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.37 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 18, 12 Hz, 1H), 5.96 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 18, 1.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 500.3。 (S)-4-(1-(6-甲醯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(466)在周圍溫度下向於THF (3.8 mL)及水(3.8 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(465) (250 mg, 0.50 mmol)之溶液中添加4重量%四氧化鋨水溶液(48 μL, 7.52 μmol)。攪拌15分鐘後，添加過碘酸鈉(215 mg, 1.00 mmol)。在周圍溫度下將所得混合物攪拌整夜。16 h後，將該反應混合物分配於水(40 mL)與EtOAc (50 mL)之間。水層用EtOAc (50 mL)再次萃取。乾燥(Na₂ SO₄ )經組合之有機層，過濾及濃縮以產生呈黑色油之粗所需產物(466) (251 mg, 99%產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 9.85 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.09 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 501.3。 (S)-4-(1-(6-(羥基甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(467)在-5℃下向於MeOH (2.5 mL)中之(S)-4-(1-(6-甲醯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(466) (83 mg, 0.17 mmol)之溶液中添加硼氫化鈉(12.6 mg, 0.33 mmol)。在該溫度下攪拌2 h後，反應完成(藉由TLC監測)及該反應藉由添加6重量%檸檬酸水溶液中止。將經中止之混合物分配於18重量% NaCl水溶液(20 mL)與EtOAc (30 mL)之間。水層用EtOAc (30 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(30%至70% EtOAc/庚烷及然後70%等度)純化以提供呈油之所需產物(467) (81 mg, 97%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.22 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.25 (dq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 503.2。實例LXXXIX (S)-4-(1-(6-(氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(468)在周圍溫度下向於甲苯(0.6 mL)中之(S)-4-(1-(6-(羥基甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(467) (17 mg, 0.034 mmol)之混合物中添加2-吡啶磺醯基氟化物(PyFluor) (7.1 mg, 0.044 mmol)及7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD) (7.29 μL, 0.051 mmol)。攪拌3 h後，反應完成(藉由LCMS監測)及該反應藉由添加MeOH (0.3 mL)中止。將經中止之混合物分配於水(15 mL)與EtOAc (20 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL)再次萃取。經組合之有機層用鹽水(15 mL)清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析術(5%至30% EtOAc/庚烷，30%等度，30%至70% EtOAc/庚烷，及然後70%等度)純化以提供所需產物(468) (8.6 mg, 50%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.01-7.97 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 16, 11 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 16, 11 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 505.3。 (S)-4-(1-(6-(氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物91)在周圍溫度下向於甲醇(0.5 mL)及THF (0.5 mL)中之(S)-4-(1-(6-(氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(468) (8.6 mg, 0.017 mmol)之溶液中添加於水(0.5 mL)中之單水合氫氧化鋰 (7.2 mg, 0.17 mmol)之溶液。在60℃油浴中攪拌反應混合物。2 h後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。該混合物用1N HCl (0.26 mL)酸化。將經酸化之溶液分配於水(15 mL)與CH₂ Cl₂ (20 mL)之間。水層用CH₂ Cl₂ (20 mL)再次萃取。經組合之有機層用鹽水(15 mL)清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至80% EtOAc/庚烷，80%等度，2% MeOH/EtOAc等度)純化以提供所需產物(化合物91) (3.5 mg, 41%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 491.3。實例XC (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物92)在周圍溫度下向於甲醇(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(465) (50 mg, 0.10 mmol)之溶液中添加於水(1.5 mL)中之單水合氫氧化鋰(21.1 mg, 0.50 mmol)之溶液。在周圍溫度下攪拌該反應混合物。16 h後，該混合物用水(5 mL)稀釋及用1N HCl (0.7 mL)酸化。將經酸化之溶液分配於水(5 mL)與EtOAc (20 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至100% EtOAc/庚烷，100%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(化合物92) (32 mg, 66%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 18, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 485.3。實例XCI (S)-4-(1-(6-(羥基甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物93)在周圍溫度下向於甲醇(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之(S)-4-(1-(6-(羥基甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(467) (50 mg, 0.10 mmol)之溶液中添加於水(1.5 mL)中之單水合氫氧化鋰(21.1 mg, 0.50 mmol)之溶液。在周圍溫度下攪拌該反應混合物。16 h後，該混合物用水(5 mL)稀釋及用1N HCl (0.7 mL)酸化。將經酸化之溶液分配於水(5 mL)與EtOAc (20 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至100% EtOAc/庚烷，100%等度)純化以提供呈白色半固體之所需產物(化合物93) (35 mg, 72%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ ppm 9.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.63 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 489.3。實例XCII (S)-4-(1-(6-(二氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(469)在周圍溫度下向於CH₂ Cl₂ (1.7 mL)中之(S)-4-(1-(6-甲醯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(466) (83 mg, 0.17 mmol)之溶液中添加於CH₂ Cl₂ (0.37 mL, 0.37 mmol)中之1 M DAST溶液。攪拌2 h後，添加額外之於CH₂ Cl₂ (0.37 mL, 0.37 mmol)中之DAST溶液。16 h後，LCMS顯示約60%之轉化。添加額外之於CH₂ Cl₂ (0.37 mL, 0.37 mmol)中之DAST溶液。將反應燒瓶放置於40℃油浴中。在40℃下攪拌7 h後，添加額外之於CH₂ Cl₂ (0.37 mL, 0.37 mmol)中之DAST溶液。額外之16 h後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。反應藉由小心添加飽和NaHCO₃ 中止。將經中止之混合物分配於5重量% NaHCO₃ 水溶液(20 mL)與EtOAc (30 mL)之間。水層用EtOAc (30 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(10%至30% EtOAc/庚烷，30%等度，30%至50% EtOAc/庚烷)純化以提供所需產物(469) (57 mg, 65%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.00-7.97 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 523.3。 (S)-4-(1-(6-(二氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物94)在周圍溫度下向於甲醇(1.6 mL)及THF (1.6 mL)中之(S)-4-(1-(6-(二氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(469) (56 mg, 0.11 mmol)之溶液中添加水(1.6 mL)中之單水合氫氧化鋰 (22.5 mg, 0.54 mmol)之溶液。在周圍溫度下攪拌該反應混合物。16 h後，該混合物用水(5 mL)稀釋及用1N HCl (0.7 mL)酸化。將經酸化之溶液分配於水(5 mL)與EtOAc (20 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(30%至66% EtOAc/庚烷，66%等度，66%至80%)純化以提供呈白色半固體之所需產物(化合物94) (53 mg, 96%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 6H), 6.76 (m, 1H), 6.62 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.99 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 509.3。實例XCIII (S)-4-(1-(1-(3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(471)在周圍溫度下向於DMSO (6.0 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405) (200 mg, 0.33 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(470) (0.22 mL, 1.67 mmol)之溶液中添加Cu/Sn合金(106 mg)。將反應燒瓶放置於90℃油浴中。在90℃下攪拌16 h後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。該反應藉由添加半飽和NH4Cl水溶液(50 mL)中止。經中止之混合物用EtOAc (50 mL)萃取。水層用EtOAc (50 mL)再次萃取。經組合之有機層用鹽水(25 mL)清洗及濃縮經清洗之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(10%至30% EtOAc/庚烷，30%等度，30%至50% EtOAc/庚烷)純化以提供呈白色固體之所需產物(471) (144 mg, 72%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 4H), 6.29 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 595.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(472)在-5℃下向於MeOH (6.6 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(471) (110 mg, 0.19 mmol)之溶液中以三個相等部分添加硼氫化鈉(56 mg, 1.48 mmol)。在該溫度下攪拌2 h後，添加額外之硼氫化鈉(30 mg, 0.79 mmol)。2 h後，反應完成(藉由LCMS監測)及該反應係藉由添加6重量%檸檬酸水溶液(6 mL)中止。將經中止之混合物分配於水(20 mL)與EtOAc (25 mL)之間。水層用EtOAc (25 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(30%至50% EtOAc/庚烷及然後50%等度)純化以提供呈油之所需產物(472) (95 mg, 93%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 6H), 6.24 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 553.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物95)在周圍溫度下向於甲醇(0.70 mL)及THF (0.70 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(472) (23 mg, 0.042 mmol)之溶液中添加於水(0.70 mL)中之單水合氫氧化鋰(8.7 mg, 0.21 mmol)之溶液。在周圍溫度下攪拌該反應混合物。16 h後，該混合物用水(5 mL)稀釋及用1N HCl (0.7 mL)酸化。將經酸化之溶液分配於水(5 mL)與EtOAc (20 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至100% EtOAc/庚烷，100% EtOAc等度)純化以提供呈油之所需產物(化合物95) (9.8 mg, 44%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 6H), 6.28 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.89 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 539.3。實例XCIV (S)-4-(1-(1-(3-(3-側氧基丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(475)在反應燒瓶中裝入(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405) (60 mg, 0.10 mmol)、四正丁基氯化銨(474) (31 mg, 0.11 mmol)、碳酸氫鈉(21 mg, 0.25 mmol)及甲苯(2.4 mL)。排空反應混合物及回填氮(兩次)。添加烯丙基醇(11 μL, 0.15 mmol)及乙酸鈀(II) (2.3 mg, 10µmol)。將反應燒瓶放置於80℃油浴中。在80℃下攪拌16 h後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。藉由濃縮將反應體積減小至約1 mL。殘餘物係藉由矽膠層析術(30%至50% EtOAc/庚烷，50%等度EtOAc/庚烷)純化以提供所需產物(475) (52 mg, 98%產率)，其受副產物污染(~10%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 9.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 529.2。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-羥基丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(476)在0℃下向於MeOH (2.0 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(3-側氧基丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(475) (49 mg, 0.093 mmol)之溶液中添加硼氫化鈉(5.3 mg, 0.14 mmol)。在該溫度下攪拌2 h後，反應完成(藉由TLC監測)及該反應係藉由添加10重量%檸檬酸水溶液(0.6 mL)中止。將經中止之混合物分配於水(15 mL)與EtOAc (25 mL)之間。水層用EtOAc (25 mL)再次萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗及濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至70% EtOAc/庚烷及然後70%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(476)_ (31 mg，來自碘化合物之63%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 531.2。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-((甲磺醯基)氧基)丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(477)在0℃下向於CH₂ Cl₂ (1.5 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(3-羥基丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(476) (37 mg, 0.070 mmol)之溶液中添加Et₃ N (0.03 mL, 0.21 mmol)，接著添加於CH₂ Cl₂ (0.19 mL)中之甲磺醯氯(8.2 µL, 0.105 mmol)之溶液。在該溫度下攪拌1 h後，反應完成(藉由LCMS監測)及該反應藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(1.0 mL)中止。將經中止之混合物分配於5重量% NaHCO₃ 水溶液(15 mL)與CH₂ Cl₂ (20 mL)之間。水層用CH₂ Cl₂ (20 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至70% EtOAc/庚烷及然後70%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(477) (29 mg, 68%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 609.1。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物96)在周圍溫度下向於第三戊醇(0.8 mL)中之(S)-4-(1-(1-(3-(3-((甲磺醯基)氧基)丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(477) (8 mg, 0.013 mmol)之混合物中添加TBAF水合物(18 mg, 0.066 mmol)。將反應小瓶放置於110至120℃油浴中。在該溫度下攪拌10至15分鐘後，將加熱浴溫度調整至90℃。添加3 M NaOH水溶液(48 µL, 0.14 mmol)。在90℃下加熱15至20分鐘後，移除加熱浴及容許將該反應混合物冷卻至23℃。該反應藉由添加1 M HCl水溶液(0.2 mL, 0.20 mmol)中止。將經中止之混合物分配於水(5 mL)與CH₂ Cl₂ (5 mL)之間。水層用CH₂ Cl₂ (2 x 5 mL)再次萃取。濃縮經組合之有機層。殘餘物係藉由矽膠層析術(50%至80% EtOAc/庚烷，80%等度，0%至5% MeOH/EtOAc，5%等度)純化以提供呈白色固體之所需產物(化合物96) (4.5 mg, 66%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 6.0, 6.0, 47 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 519.1。實例XCV (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物97)遵循描述於實例XCIV中之自(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)製備(S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物96)之類似程序，化合物97係類似製備自(S)-4-(1-(1-(4-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(480)，其係遵循與描述於實例LXIX中之製備(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)類似之製程而製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1-(溴甲基)-4-碘苯(479)。 (S)-4-(1-(1-(4-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(480)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=599.4。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-側氧基丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(481)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.81 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=529.2。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-羥基丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(482)：LCMS (ES) (M+H) = 531.2。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-((甲磺醯基)氧基)丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(483)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=609.1。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物97)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.26 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 6.0, 6.0, 47 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 519.1。實例XCVI (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物98)遵循描述於實例XCIV中之自(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)製備(S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物96)之類似製程，化合物98係類似製備自(S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(403)。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-側氧基丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(484)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=597.2。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(485)：LCMS (ES) (M+H) = 599.2。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-((甲磺醯基)氧基)丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(486)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=677.2。 (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物98)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 6.0, 6.0, 48 Hz, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 587.3。實例XCVI (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物99)遵循描述於實例XCIV中之自(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)製備(S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物96)之類似製程，化合物99係類似製備自(S)-4-(1-(1-(3-碘-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(488)，其係遵循與描述於實例LXIX中之製備(S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(405)類似之製程而製備自(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387)及1-(溴甲基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯(487)。 (S)-4-(1-(1-(3-碘-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(488)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=677.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-側氧基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(489)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.31 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=597.2。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-羥基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(490)：LCMS (ES) (M+H) = 599.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-((甲磺醯基)氧基)丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(491)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00-7.96 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 5H), 6.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H)=677.3。 (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物99)：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 6.0, 6.0, 48 Hz, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 587.2。實例XCVII 6-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯(493)在室溫下使於DMSO (20 mL)中之Cu粉末(0.88g, 13.88mmol)之非均質溶液脫氣(真空-N₂ 淨化，3次)，及在80℃下老化30 min。然後添加6-溴-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯(459) (1.0g, 2.78 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(470) (1.5 mL, 11.7mmol)。脫氣後，使所得反應在此溫度下老化6h。冷卻至室溫後，該反應係藉由添加飽和水性氯化銨(10 mL)中止。用乙酸乙酯(50 mL)及飽和水性氯化銨-28%氫氧化銨(25 mL)之4:1 (vol/vol)混合物稀釋後，將相分離。反萃取水層後，乾燥(MgSO₄ )經組合之有機相，過濾及濃縮。所得粗產物係藉由Biotage層析術(正庚烷-EtOAc)純化以提供呈油之所需產物(493) (1.2g, 86%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 4.5~4.4 (m, 2H), 4.4~4.1 (m, 6H), 1.5 (br s, 9H), 1.4~1.2 (m, 6H)。LCMS (ES) (M+H) = 404.15。 6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯(494)在室溫下向於10:1 THF-MeOH (5 mL-0.5 mL)之溶液中之6-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯(493) (0.2g, 0.59 mmol)之攪拌溶液中添加NaBH₄ (75mg, 1.98 mmol，顆粒)。將所得溶液老化4h。此時，該反應用飽和水性氯化銨溶液(2 mL)中止，及用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(15 mL)清洗，及於MgSO₄ 上乾燥。過濾後，濃縮濾液及殘餘物係藉由Biotage (具有DCM溶液及經10%至50% E/H溶離之負荷管柱)直接純化以產生呈油之所需產物(494) (160 mg, 89%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 4.50~4.40 (m, 2H), 4.35~4.25 (d, 4H), 4.2~4.10 (m, 3H), 1.50(br s. 9H), 1.4~1.3 (m, 3H)。LCMS (ES) (M+H) =362.12。 1-(第三丁氧基羰基)-6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(495)向於MeOH-THF-H₂ O (1:1:1，各2 mL)中之6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二羧酸1-第三丁基酯7-乙酯(494) (0.2g, 1.24 mmol)之攪拌溶液中添加LiOH (53 mg, 2.21mmol)。在室溫下老化13 h後，將該反應升溫至40℃及再老化6 h。該反應用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，及用1N HCl將pH調整至4。分離相後，水層用乙酸乙酯(2x 15 mL)反萃取。經組合之有機層於MgSO₄ 上乾燥，濃縮及用乙腈(2x)共沸乾燥。粗產物(175 mg，呈粗產物，未經純度調整係95%產率)無需進一步純化即可用於下一反應中。將共沸乾燥之1-(第三丁氧基羰基)-6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(495) (170 mg, 0.51mmol)溶解於DMF (6 mL)中及在5℃下用TBSCl (200mg, 1.31 mmol)及咪唑(107 mg, 1.57 mmol)處理。將反應升溫至室溫，及在此溫度下；老化15 h。反應結束時，該反應藉由添加水性碳酸氫鈉(5mL)中止。用水性碳酸氫鈉稀釋後，反應產物(495)用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取。用MgSO₄ 乾燥後，蒸發經組合之有機層以產生粗產物(200 mg)。將所得粗雙TBS酯醚再溶解於THF (6 mL)中，及用NaOH (0.63 mL, 0.63 mmol)處理。在室溫下老化8 h後，該反應用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，及藉由添加1N HCl將pH調整至4。用乙酸乙酯(2x 20 mL)進行，接著藉由乾燥(MgSO₄ )，過濾及濃縮有機層以產生粗產物。於矽膠塞上過濾及用乙酸乙酯溶離以產生產物(495) (200mg, 80%整體產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 4.55~4.45 (m, 2H), 4.354.20 (m, 4H), 1.55 (br s, 9H), 0.85 (br s, 9H), 0.0 (s, 6H)。LCMS (ES) (M+H) = 448.22。 (S)-4-(1-(6-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1,1-二氟乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(496)將於DMF (5 mL)中之經攪拌1-(第三丁氧基羰基)-6-(1,1-二氟-2-((2-(三甲基甲矽烷基)丙-2-基)氧基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(495) (350 mg, 0.78 mmol)用(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯(216) (250 mg, 1.39 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(300 mg, 1.56 mmol)、TEA (0.27 mL, 1.95 mmol)及觸媒量之DMAP (19 mg, 0.16 mmol)處理。在室溫下老化14 h後，反應用水性氯化銨(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將相分離後，有機層用乙酸乙酯(15 mL)反萃取。經組合之有機層用鹽水(15 mL)清洗，及於MgSO₄ 上乾燥。過濾後，濃縮濾液以產生呈油之粗產物。此原材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。向於二氯甲烷(3 mL)中之(S)-6-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1,1-二氟乙基)-7-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-羧酸第三丁基酯(492) (400 mg)之攪拌溶液中，及在0℃下用TFA (1.5 mL)處理，然後升溫至室溫。在室溫下老化16 h後，在減壓下移除有機溶劑，及殘餘物係用二氯甲烷(20 mL)稀釋。用飽和水性NaHCO₃ (15 mL)萃取後，水層用二氯甲烷反萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，於MgSO₄ 上乾燥。移除溶劑及於小矽膠墊塞上過濾，接著用乙酸乙酯清洗以提供胺醇。使用含於DMF (6 mL)中之TBSCl (300 mg, 0.91 mmol)、咪唑(150mg, 2.2 mmol)使所得經TBS去保護之醇經歷先前描述之條件。反應結束時，添加飽和水性氯化銨(15 mL)。然後，該反應用乙酸乙酯(15 mL)稀釋。進行萃取後，於MgSO₄ 上乾燥有機層及濃縮。於Biotage上純化粗產物以產生呈油之所需產物(496) (260 mg，65%整體產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ□ppm 8.10-7.90 (m, 2H), 7.40-7.0 (m, 3H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.94-2.76 (m,1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 0.90 (br s, 9H), 0.10 (br s, 6H)。 LCMS (ES) (M+H) = 509.33。 (S)-4-(1-(6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物100)在室溫下向於DMF (3mL)中之(S)-4-(1-(6-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1,1-二氟乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(496) (110 mg, 0.222 mmol)之攪拌溶液中添加1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(214) (43 mg, 0.238 mmol)及碳酸銫(106 mg, 0.324 mmol)。在室溫下老化15h後，所得反應係藉由添加飽和水性氯化銨(3mL)及乙酸乙酯(20 mL)中止。用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取後，用鹽水(15 mL)清洗經組合之有機層，及於MgSO₄ 上乾燥。過濾後，濃縮濾液至乾燥(粗，150 mg)。將一部分粗酯(20 mg, 0.039 mmol)用於THF (2 mL)中之水性1N NaOH (0.4 mL, 0.4 mmol)處理。在室溫下老化16 h後。該反應用1N HCl將pH調整至pH 4，反應混合物係藉由反相HPLC直接純化以產生所需產物(化合物100) (0.4 mg，3%產率，100%純度)。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.89 (br s, 2H), 7.52-7.06 (m, 6H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.12 (br s,1H), 4.91 (m, 1H),4.70-4.68 (br s, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.54-3.52 (m, 1H) , 2.95-2.93 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H)。LCMS (ES) (M+H) = 529.2。實例XCVIII (S)-N-(1-(4-((1-氰基環丙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺(化合物101)在室溫下向於乙腈(3 mL)中之6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羧酸(化合物1) (25 mg, 0.047 mmol)、1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(12.9 mg, 0.11 mmol)及4-乙基嗎啉(20 uL, 0.166 mmol)之攪拌溶液中添加1-丙烷膦酸環酸酐(85 uL, 0.142 mmol，溶於乙酸乙酯中之50%溶液)。在室溫下將所得溶液老化14 h。此時，該反應藉由添加飽和水性NaHCO₃ (2 mL)中止。粗產物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取，及於MgSO₄ 上乾燥有機層。過濾後，濃縮濾液及藉由反相HPLC直接純化以產生所需產物(化合物101) (10 mg, 35%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 4H), 5.55 (br s,1H), 6.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J =13.1, 7.1 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.10 (dd, J =8.5, 7.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 2H), 1.54-1.41 (m, 5H), 1.23 (m, J = 7.2 Hz, 2H)。LCMS (ES) (M+H) = 591.21。實例XCIX (S)-4-(1-(1-(2-氟苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物105)將(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(387) (30 mg, .078 mmol)溶解於THF (0.6 ml)中及冷卻至0℃。添加Et₃ N (32.8 µl, .235 mmol)，接著添加2-氟苯甲醯氯(14.05 µl, .118 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜。反應完成後，將其用NaHCO₃ 溶液(5 ml)中止，用DCM (30 ml)萃取，用鹽水(5 ml)清洗。濃縮有機層及藉由急驟層析術純化以產生呈無色油之化合物105 (35.2 mg, 89%產率)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56-4.50 m, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ES) (M+Na)=527。實例C遵循製備(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)或(S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(化合物59)之類似程序，一般化合物結構F可使用經適當取代(R₈ 及R₉ )之芳族或苄型鹵化物及經適當取代(R₄ 及R₅ )之(雜)芳族酸衍生物或(雜)芳族酸前驅物或(雜)芳族四唑(此處n=0-1)製備自合適之化合物A及B。注意「(雜)芳族」指示於芳環中視需要具有一或更多個雜原子取代之芳基。在一些實施例中，可選擇取代基，其中R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 或苯基；R₂ 係-H或-CH₃ ；R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基；R₄ 係-H、-F或-CH₃ ；R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基，或； m係1至2；n係0至1；R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在；R₈ 係-CF₃ 、-H、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 或-OCF₃ ；R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ；及X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C及另一者係N。實例CI遵循製備化合物F之類似程序，一般化合物結構I可使用經適當取代(R₈ 及R₉ )之雜芳族、芳族、苄型或雜苄型鹵化物及經適當取代(R₄ 及R₅ )之雜芳族酸衍生物、芳族酸衍生物、雜芳族酸前驅物、芳族酸前驅物、芳族四唑或雜芳族四唑(此處n=0至2)製備自合適之化合物A及B。注意在實例CIII之反應方案中，「(雜)Ar」指示芳基，或視需要，雜芳基。在典型實施例中，R₁ 係-CF₃ 、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、氰基、芳基、芳氧基、胺基、C₁ -C₆ 烷基胺基、羰基或苯基；R₂ 及R₃ 係獨立地選自-H、-CH₃ 或-CH_3-z F_z ，其中z係1至3；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳一起形成環丙基或環丁基；R₄ 係-H、鹵素、-CF₃ 、視需要經一或更多個-F取代之C₁ -C₃ 烷基或C₁ -C₃ 烷氧基；R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基或； m係1至3；n係0至5；R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 及R₉ 係獨立地選自-H、-CF₃ 、鹵素、胺基、OCH₃ 、視需要經一或更多個氟取代之C₁ -C₆ 烷氧基或視需要經至少一個氟取代之C₁ -C₆ 烷基及該C₁ -C₆ 烷基中之至少一個碳視需要經O或N置換；及(雜)Ar1及(雜)Ar2係芳基或視需要雜芳基；其中R₁₀ 係視需要經一或更多個氟取代之C₁ -C₃ 烷基，及其中p係0至3。實例CII 除非另有說明，否則用於本文描述之實驗中之試劑、細胞及動物係如下。 PGE₂ 及[³ H]標記之PGE₂ 係分別購買自Cayman Chemical (Ann Arbor, MI)及Perkin Elmer (Waltham, MA)。小鼠乳4T1細胞(CRL-2539)係獲得自American Tissue Culture Collection。SE302細胞系係含有cAMP回應元件(CRE)啟動子(其在活化時驅動胎盤樣鹼性磷酸酶(PLAP)之分泌)之HEK293細胞之純系。HEK293細胞表現內源性EP₄ 及顯示誘導PLAP以回應於PGE₂ 及EP₄ 促效劑，但非EP1、2或3促效劑(Chen Q, Muramoto K, Masaaki N, Ding Y, Yang H, Mackey M, Li W, Inoue Y, Ackermann K, Shrota H, Matsumoto I, Spyvee M, Schiller S, Sumida T, Gusovsky F及Lamphier M. A novel antagonist of the prostaglandin E2 EP4 receptor inhibits Th1 differentiation and Th17 expansion and is orally active in arthritis models. British J Pharmacol, 2010, 160: 292-310)。處於7至8週齡之BalB/C雌性小鼠係購買自Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)。使小鼠維持處於特定無病原體條件下。藉由CRE-PLAP報告子分析之EP₄ 拮抗作用：使SE302細胞維持於用10% FBS (Tissue Culture Biologicals)加青黴素/鏈黴素補充之DMEM/F12 (50:50) (MediaTech)中。當用於分析時，以2x10⁴ 個細胞/100 μL/孔將細胞接種於96孔板中的無血清分析培養基(用0.1% BSA加青黴素/鏈黴素補充之DMEM/F12)中及培養4至6 h。然後細胞係在存在或缺乏各種濃度之測試化合物之情況下用3 ng/mL之PGE₂ 刺激整夜，及PLAP活性係藉由在新96孔黑板中將15 μL培養上清液與75 μL Lumi-phos (Lumigen, Inc.)及60 μL含有8 mmol/L MgSO4於0.1 mol/L碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝劑pH 11中之分析緩衝劑混合及在室溫下培養2 h以進行量測。反映上清液中之PLAP活性之發光強度係用Envision 2101 Multilabel Reader定量。獲得自在PGE₂ 之存在下經DMSO處理之樣品之值係定義為對照之100%，而獲得自在缺乏PGE₂ 之情況下經DMSO處理之樣品之值定義為對照之0%。針對經化合物處理之樣品之對照之%係如下計算：(實際讀數-對照之0%)/(對照之100%-對照之0%) x 100。針對各個別實驗之IC₅₀ 值係使用GraphPad Prism 6.02 (Lake Forest, CA)及對照值之%計算。本發明之化合物係根據上文描述之方法進行分析，及可為單個分析值或多個分析平均值之IC₅₀ 值係總結於表1中。標記為「ABS」之化合物顯示絕對立體化學。表1 實例CV 競爭性放射性配體EP₄ 受體結合分析：該分析係使用來自Millipore之ChemiScreen重組人類EP₄ 受體膜製劑，使用來自Genscript之Chem-1細胞及小鼠EP₄ 受體膜製劑，使用U2OS純系，根據製造商之說明書進行。就人類EP₄ 結合而言，將過表現人類EP₄ cDNA之10 μg Chem-1細胞膜與12 nM [³ H]-PGE₂ 及5 μmol/L未標記之PGE₂ 或0.1% DMSO在存在或缺乏各種濃度之測試化合物之情況下於結合緩衝劑(50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl₂ , 1 mM CaCl₂ , 0.2% BSA)中於非結合96孔板中混合，及在室溫下培養2 h。就小鼠EP₄ 結合而言，將60 μg之U2OS膜用於相同條件中。在過濾前，將GF/C 96-孔過濾板用0.33%聚乙亞胺塗覆30 min，然後用50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% BSA清洗。將結合反應轉移至過濾板，及用分析清洗緩衝劑(50 mM HEPES, pH7.4, 500 mM NaCl, 0.1% BSA)清洗3次。乾燥該板並放射活性計數。該資料係使用PRISM軟體處理，及IC₅₀ 及Ki值係使用相同軟體計算。化合物 1 競爭性結合至 EP₄ 受體：在放射性標記之PGE₂ 活體外結合至過表現人類或小鼠EP₄ 之細胞膜片段中，進一步評估化合物1之抑制活性。如圖1A及圖1B中顯示，測試化合物抑制放射性標記之PGE₂ 以劑量依賴性方式結合至人類或小鼠EP₄ 兩者。針對人類及小鼠EP₄ 之抑制之Ki值係分別4.2 nM及26.3 nM。實例CVI 活體內抗腫瘤藥理學：在37℃及5% CO₂ 氣氛下將4T1細胞維持於用10% FBS 補充之RPMI 1640培養基中。細胞分離係使用標準胰蛋白酶化方法獲得，細胞數量之定量及存活率資訊係使用NC-200自動細胞計數器獲得。藉由在4℃下音波處理15 min以將化合物1完全懸浮於0.5%甲基纖維素(MC)中，接著向動物經口投與(p.o.)。向BALB/c小鼠皮下注射(s.c.)活1 x 10⁵ 個4T1個細胞。小鼠於5天內發展約36 mm³ 之腫瘤。將攜載4T1腫瘤之小鼠隨機化及映射為5組，每組各10隻小鼠：組A接受媒劑(0.5% MC)；組B接受0.1 mg/kg之化合物1；組C接受1 mg/kg之化合物1；組D接受25 mg/kg之化合物1；及組E接受150 mg/kg之化合物1。所有治療每日經口投與，連續進行21天。腫瘤體積及體重係每週兩次進行量測。研究在腫瘤細胞注射後之第27天終止。腫瘤體積表示為平均值± SEM。第27天之經治療之小鼠組間之腫瘤體積差異係藉由單因素ANOVA分析，接著藉由Tukey氏測試分析。認為P ≤ 0.05值係顯著的。活體內抗腫瘤活性： 如上文描述，使用小鼠乳4T1同基因腫瘤模型，檢查化合物1於腫瘤生長中之活性。化合物之每日經口投與以一般在0.1 mg/kg至150 mg/kg (圖2A)之範圍內之劑量依賴性方式抑制腫瘤生長。在兩個經測試之較低劑量(0.1及1.0 mg/kg)下，可見一些抑制，但無統計學顯著性。另一方面，針對25及150 mg/kg之劑量偵測到顯著且相當的抗腫瘤活性，此指示最佳有效劑量在實驗設定下在25 mg/kg下達成。所測試的劑量中無一者顯示判斷自動物體重及整體動物行為(圖2B)之總毒性，其指示經測試之動物物種中之極佳耐受性。本文引用之所有公開案及專利案檔案係以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各公開案及專利案檔案以引用的方式併入一般。在本發明之內文及一或更多個藉由引用之方式併入之文獻之內文衝突之情況下，以本發明為準。公開案及專利案文獻之引用無意承認任何係相關先前技術，亦不構成對任何相同之內容或日期之承認。本文描述之實施例現已藉助於書面說明書進行描述，熟習此項技術者將知曉本文描述之實施例可以各種實施例進行實踐及本文提供之說明及實例係出於說明之目的提供及非限制申請專利範圍。

圖1A及圖1B顯示化合物1抑制放射性配體結合至EP₄ 。經³ H標記之PGE₂ 結合至人類(圖1A)及小鼠(圖1B)表現EP₄ 之細胞膜部分中之劑量依賴性抑制。指示Ki值。圖2A及圖2B分別顯示化合物1於小鼠4T1同基因腫瘤中之抗腫瘤效應及對動物體重之影響。圖2A顯示腫瘤生長曲線。資料表示平均值± SEM。在腫瘤細胞注射後第27天用25及150 mg/kg之化合物1治療後可見腫瘤生長之統計學顯著抑制。圖2B顯示動物體重曲線。NS，不顯著；**，p＜ 0.01；****，p ＜ 0.0001，單因素ANOVA。圖3顯示式(I)。

無

Claims

一種由式(I)給定之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、CF₂ CH₂ OH、-CHF₂ 、-CH=CH₂ 、-CH₂ OH或苯基； R₂ 係-H、-CH₂ OH或-CH₃ ； R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基； R₄ 係-H、-F或-CH₃ ； R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、、或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基、、或； n係0至1； m係1至2； R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 係-CF₃ 、-H、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 、-SCH₃ 、-CH₂ OH、-CH₂ F、-CH₂ Cl、-I、-Br、-NH₂ 、-CH₂ OCH₂ CH₂ F、-OCH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-OCF₃ _、 -OH、-N(CH₃ )₂ 、-CF₂ CH₂ OH或，或連接R₈ 及環A之鍵係雙鍵及 R₈ 係CH₂ ； R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ； R₁₀ 係-H、-CH₃ 、-CH₂ F、-CH₂ OH或-CH₂ OCH₂ -苯基； X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C且另一者係N；表示單鍵或雙鍵；及環A係苯基或環己基。
如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(II)給定：或其醫藥上可接受之鹽，其中 R₁ 係-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 或苯基； R₂ 係-H或-CH₃ ； R₃ 係-H；或R₂ 及R₃ 連同其等連接之碳原子一起形成環丙基； R₄ 係-H、-F或-CH₃ ； R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、環丙基、-C(O)NHCN、、，或；其中R₆ 係苯基、-CH₃ 、環丙基，或； m係1至2； n係0至1； R₇ 係-H、-CH₃ 或當n係0時不存在； R₈ 係-CF₃ 、-H、-Cl、-F、-CH₂ CH₃ 、-OCH₃ 、-CH₃ 或-OCF₃ ； R₉ 係-H、-Cl或-CF₃ ；及 X₁ 及X₂ 皆係C，或一者係C且另一者係N。
如請求項1之化合物，其中R₁₀ 係-H。
如請求項1或3之化合物，其中表示單鍵。
3或4之化合物，其中環B係苯基。
3、4或5之化合物，其中X₁ 及X₂ 係碳。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₁ 係-CF₃ 。
如上文請求項中任一項之化合物，其中m係1。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₂ 係甲基且R₃ 係-H。
如上文請求項中任一項之化合物，其中X₁ 及X₂ 皆係C。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₄ 係-H。
如上文請求項中任一項之化合物，其中n係1。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₇ 係-H。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₉ 係-H。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₈ 係-CF₃ 。
如上文請求項中任一項之化合物，其中R₅ 係-C(O)OH。
如請求項1至10或12至16中任一項之化合物，其中R₄ 係-F。
如請求項1至14、16或17中任一項之化合物，其中R₈ 係-Cl。
如請求項1至15、17或18中任一項之化合物，其中R₅ 係-C(O)OH、-C(O)OCH₃ 、-CH₂ C(O)OH、-C(O)NHCN、或。
如請求項1或請求項2之化合物，其中m係2，及其中R₈ 及R₉ (若存在)係處於間位位置或對位位置。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物選自由以下組成之群： (S)-4-(1-(1-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(羥基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-伸苯基雙(亞甲基))雙(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))雙(氮二基))雙(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-苄基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(((4-硝基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-4-(1-(1-(4-胺基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(((4-胺基苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-4-(1-(1-(3-((2-氟乙氧基)甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(2-氟乙氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-((4-(氟甲基)環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-((4-亞甲基環己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4-((S)-1-((S)-3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-羥基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (R)-4-(2-羥基-1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-((1-氰基環丙基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； 4-((S)-1-((S)-3-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(二氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-6-乙烯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(羥基甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸；及 (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸。
如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物選自由以下組成之群： (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3,5-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3,4-二氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(2-氟苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(2-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-乙基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-3-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯； (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸； (S)-2-(4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯基)乙酸； 4-(1-(6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； 4-((1-(4-氯苄基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； (R)-4-(1-(6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸； 4-((S)-1-(6-甲基-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-5-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)吡啶甲酸； (S)-6-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)菸鹼酸； (S)-4-(1-(4-(4-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(4-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(4-(2-氯苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-N-(1-(4-(氰基胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-(((3,4-二氟苯基)磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-((苯基磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-((環丙基磺醯基)胺甲醯基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-(呋喃-3-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-N-(1-(3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺； (S)-4-(1-(6-乙基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸； (S)-4-(1-(1-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸；及 (S)-4-(1-(6-苯基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸。
一種化合物，其具有式(III)之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有式(IV)之結構：或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其係(S)-4-(1-(1-(2-氟苯甲醯基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其係1-氧化7-(((S)-1-(4-羧基苯基)乙基)胺甲醯基)-1-(3-碘苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含根據上文請求項中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
一種治療癌症之方法，其包括向病患投與如請求項27之醫藥組合物。
如請求項28之方法，其中該癌症係胰臟癌、腎細胞惡性腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌或乳癌。
如請求項29之方法，其中該癌症係三陰性乳癌。
一種如請求項1至26中任一項之化合物於製造用於治療癌症之藥劑之用途。
如請求項31之用途，其中該癌症係胰臟癌、腎細胞惡性腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌或乳癌。
一種如請求項1至26中任一項之化合物於治療癌症之用途。
如請求項33之用途，其中該癌症係胰臟癌、腎細胞惡性腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌或乳癌。