CN102770435B - 吡唑并嘧啶类化合物及其作为pde10抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由式[I]表示的化合物或其药物学可接受盐，并涉及其作为PDE10抑制剂的用途：其中，R1为氢、卤素、低级烷基或氰基；环A为任选取代的杂环基团；环B为任选取代的3至6元单环基团；和Y为任选取代的氨基、任选取代的环氨基、任选取代的脂族3至6元单环基氧基、任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷基-O-。
Description
技术领域
本发明涉及具有优异的磷酸二酯酶10(PDE10)抑制活性并用作药物的新型吡唑并嘧啶类化合物，以及用于制备此类化合物的方法及其用途。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶(下文中称作磷酸二酯酶或PDE)为将作为底物的环核苷酸如cAMP(腺苷3’,5’-环单磷酸)或cGMP(鸟苷3’,5’-环单磷酸)等中的磷酸二酯键水解，以便提供核苷酸如5’AMP(腺苷-5’单磷酸)或5’GMP(鸟苷-5’单磷酸)等的酶。
环核苷酸如cAMP和cGMP作为细胞内信号传导的第二信使涉及活体内许多功能的调节。响应于细胞外信号而变化的cAMP和cGMP的细胞内浓度通过涉及cAMP和cGMP的合成的酶(腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶)和涉及此类酶水解的PDE之间的平衡而调节。
对于哺乳动物的PDE，迄今已分离并鉴定了哺乳动物中的许多种类的PDE，并根据氨基酸序列同源性、生物化学性质和抑制剂的表征等将它们分类为多个家族(Francis等,Prog.NucleicAcidRes.,vol.65,pp.1-52,2001)。
在哺乳动物如此众多的PDE家族中，磷酸二酯酶10(PDE10)[更具体地磷酸二酯酶10A(PDE10A)]识别作为底物的cAMP与cGMP二者。据报道，PDE10对cAMP具有更大的亲和性。另外，已分离并鉴定了人类、小鼠和大鼠PDE10A的cDNA。此外，已证实了PDE10蛋白质的存在(Fujishige等,J.Biol.Chem.,vol.274,pp.18438-18445,1999；Kotera等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,vol.261,pp.551-557,1999;Soderling等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.96,pp.7071-7076,1999和Loughley等人,Gene,vol.234,pp.109-117,1999)。
关于PDE10抑制化合物(PDE10抑制剂)，即对PDE10的酶活性具有抑制作用的化合物，已报道如下：
例如，在EP1250923(辉瑞)和WO2005/082883(辉瑞)中，公开了作为PDE10抑制剂的罂粟碱和各种芳族杂环化合物如喹唑啉和异喹唑啉化合物。
其中还公开了PDE10抑制剂对于疾病或病症的治疗或预防是有用的，所述疾病或病症例如：
精神障碍：
例如，精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、妄想性精神障碍、情感分裂性精神障碍、物质诱发型精神障碍(substance-inducedpsychoticdisorder)、妄想狂样或精神分裂样人格障碍等；焦虑性障碍：
例如，惊恐性障碍、旷野恐惧症、特定对象恐惧症(specificphobia)、社交恐惧症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、急性应激障碍、泛化性焦虑症等；
运动障碍：
例如，亨廷顿症(Hungtington′sdisease)、与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍、帕金森氏病、下肢不宁综合征等；
药瘾：
例如，对酒精、安非他明、可卡因或鸦片剂成瘾等；
包括认知缺失症状的障碍：
例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病、多发性脑梗死性痴呆等)、发狂、失忆症、创伤后应激障碍、智力低下、学习障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和情绪紊乱：
例如，重郁症(majordepressiveepisode)、恶劣心境障碍、轻郁症(minordepressivedisorder)、双相型精神障碍(包括双相I型精神障碍、双相II型精神障碍)、循环性心境障碍(cyclothymicdisorder)等；或
情绪发作(moodepisode)：
例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作等。
另外，其中还公开了PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病例如帕金森氏病和亨廷顿症等是有用的。
在Menniti等人的文献[Menniti等人,Curr.Opin.Investig.Drugs.,2007,8(1):54-59]中，公开了PDE10抑制剂具有作为抗精神病药的潜能同时改善精神分裂症中认知症状的潜能。
WO2003/000693(拜耳)公开了作为PDE10抑制剂的咪唑并三嗪化合物。还公开了PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病、特别对于帕金森氏病是有用的。
WO2003/014117(拜耳)公开了作为PDE10抑制剂的各种吡咯并异喹啉化合物。它还公开了对PDE10活性具有抑制作用的这些化合物显示抗增殖活性并对于治疗癌症是有用的。此外，公开了那些化合物对于治疗疼痛病症和/或对于降低发烧病症下的体温是有用的。
WO2005/12485(拜耳)公开了PDE10抑制剂对于刺激从胰腺细胞释放胰岛素是有用的。此外，公开了PDE10抑制剂对于治疗或预防糖尿病及与其相关的疾病是有用的：
例如，1型或2型糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病(MODY)、成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA)、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IGF)、妊娠糖尿病、代谢综合征X等。
还参见WO2005/120514(辉瑞)，其公开了PDE10抑制剂被认为在治疗肥胖患者中对降低体重和/或体脂是有用的。此外，其中公开了那些PDE10抑制剂对于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、代谢综合征和葡萄糖耐受不良等是有用的。
这里，关于吡唑并嘧啶类化合物，如下化合物为已知的。
WO2007/076055(EntremedInc.)公开了具有作为蛋白酶激活受体拮抗剂的作用的吡唑并嘧啶类化合物。然而，在它们的药理学作用和结构方面它们明显不同于本发明的化合物。
发明内容
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的新型化合物、用于制备此类化合物的方法以及所述化合物和包括所述化合物的药物组合物的用途等。
本发明的发明人已发现具有优异的PDE10抑制活性的新型吡唑并嘧啶类化合物，从而导致本发明的完成。
即，本发明涉及一种由式[I]表示的化合物或其药物学可接受盐：
其中：
R1为氢、卤素、低级烷基或氰基；
环A为任选取代的杂环基；
环B为任选取代的3至6元单环基团；和
Y为任选取代的氨基、
任选取代的环氨基、
任选取代的脂族3至6元单环基氧基(monocyclyloxy)、
任选取代的低级烷基或
任选取代的低级烷基-O-。
另外，本发明涉及用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括将有效量的式[I]的化合物或其药物学可接受盐给药到需要其的患者。
进一步，本发明涉及药物组合物，所述组合物包括式[I]的化合物或其药物学可接受盐作为活性成分，以及涉及所述化合物在制造药物中的用途。
此外，本发明涉及用于制备式[I]的化合物或其药物学可接受盐的方法。
本发明的效果
根据本发明的式[I]的化合物或其药物学可接受盐具有优异的PDE10抑制活性(即，对磷酸二酯酶10的酶活性的抑制活性)。
产业上的可利用性
作为活性成分的本发明的化合物以及含有其的药物组合物对于疾病或病症[例如，精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括认知缺失症状的疾病、情绪紊乱或情绪发作等]的治疗或预防是有用的，所述疾病或病症预期通过PDE10活性的抑制(即，对磷酸二酯酶10的酶活性的抑制)而改善。
具体实施方式
本发明中，除非另有说明，否则下面的术语具有如下含义。
低级烷基，包括低级烷基氨基或二-低级烷基氨基等中的“低级烷基”，包括具有1至6个碳原子(C1-6)、优选1至4个碳原子(C1-4)的直链或支化基团。低级烷基具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基等。
低级环烷基包括具有3至8个碳原子(C3-8)、优选3至6个碳原子(C3-6)的环状基团。还包括在其环状部分上具有1至2个低级烷基取代基的基团。低级环烷基具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
低级环烷包括具有3至8个碳原子(C3-8)、优选3至6个碳原子(C3-6)的环。还包括在其环状部分上具有1至2个低级烷基取代基的基团。低级环烷具体包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷等。
低级烷氧基包括具有1至6个碳原子(C1-6)、优选1至4个碳原子(C1-4)的基团。还包括低级烷基-O-或低级环烷基-O-的任一种。低级烷氧基具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和仲丁氧基等。
低级烷酰基包括具有2至7个碳原子(C2-7)、优选2至5个碳原子(C2-5)的直链或支化基团。还包括低级烷基-CO-或低级环烷基-CO-的任一种。低级烷酰基具体包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和新戊酰基等。
低级亚烷基包括具有1至6个碳原子(C1-6)、优选1至4个碳原子(C1-4)的直链或支化基团。
低级链烯基和低级亚链烯基包括具有2至7个碳原子(C2-7)、优选具有2至5个碳原子(C2-5)，和至少一个双键的基团。
低级环烯基包括具有3至8个碳原子(C3-8)、优选3至6个碳原子(C3-6)的环状基团。低级环烯基还包括在其环状部分上具有1至2个低级烷基取代基的基团。
卤素包括氟、氯、溴或碘。卤代包括氟代、氯代、溴代或碘代。
卤代低级烷基包括由卤素(通常1至5个，优选1至3个)取代的低级烷基。卤代低级烷基具体包括氟烷基、二氟烷基、三氟烷基和全氟烷基等。更具体地包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基等。
卤代低级烷氧基包括由卤素(通常1至5个，优选1至3个)取代的低级烷氧基。卤代低级烷氧基具体包括氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基和全氟烷氧基等。更具体地包括二氟甲氧基和三氟甲氧基等。
芳基包括C6-14的单环、双环或三环芳烃基、优选C6-10的单环或双环芳烃基。芳基具体包括苯基、萘基、菲基和蒽基等。
取代的氨基包括单取代或双取代的无环氨基。
环氨基包括1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉-4-基等。
仲羟基为与碳原子相连的羟基，所述碳原子与一个氢和两个碳原子相连。
叔羟基为与碳原子相连的羟基，所述碳原子与三个碳原子相连。
在本发明的式[I]的化合物中，R1包括氢、卤素、低级烷基或氰基，氢是优选的。
由环A表示的“任选取代的杂环基团”中的杂环部分优选包括“含有1至3个氮原子作为杂原子或含有具有稠合于其上的脂族5至6元环的基团的单环或双环杂芳基”。变为稠合的“脂族5至6元环”包括5至6元环烷和脂族5至6元杂环(优选的脂族5至6元杂环具有选自氧原子、氮原子和硫原子，特别是氧原子的杂原子)，例如，具体为环己烷和四氢吡喃等。
杂环部分的具体实例包括吡啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基等。这些中，优选吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基，特别优选吡嗪基和喹喔啉基。此外，杂环部分优选具有由式[II]表示的结构：
其中：
Xa为N或CH；和
环Xb为苯环、吡啶环或脂族5至6元环，或不存在。
杂环部分的具体实例包括吡啶-2-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基和吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基等。这些中，优选吡嗪-2-基、喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基和吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基等，特别优选吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基。
由环A表示的“任选取代的杂环基团”可为未取代的，或可具有1个或多个(例如，1至6个、优选1至3个)相同或不同的取代基。此类取代基的实例包括
低级烷基；
低级环烷基；
卤素；
卤代-低级烷基；
羟基；
低级烷氧基；
卤代低级烷氧基；
任选取代的氨基(例如，其可具有1至2个相同或不同并选自低级烷基和卤素等的取代基)；和任选取代的环氨基(例如，其可具有1至3个相同或不同并选自低级烷基和卤素等的取代基)。这些中，优选低级烷基、环烷基、卤素、卤代-低级烷基、任选取代的氨基和任选取代的环氨基。特别地，优选低级烷基和卤素。
优选的环A包括式[VI]或[VII]的基团：
其中Xc为苯环、吡啶环或脂族5至6元环，所述各基团被1至2个取代基任选取代，所述取代基选自低级烷基；环烷基；卤素；卤代低级烷基；由1至2个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的氨基；和由1至3个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的环氨基；
R4a为氢或低级烷基，特别为甲基；
R4b为氢或低级烷基，特别为甲基；
R4c和R4d独立地选自低级烷基；环烷基；卤素；卤代低级烷基；由1至2个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的氨基；和由1至3个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的环氨基。
Xb或Xc中的“脂族5至6元环”包括5至6元环烷和脂族5至6元杂环(优选地脂族5至6元杂环具有选自氧原子、氮原子和硫原子，特别是氧原子的杂原子)。
环A的具体实例包括
3-甲基哌嗪-2-基；
3,6-二甲基哌嗪-2-基；
3,5,6-三甲基哌嗪-2-基；
3-甲基吡啶-2-基；
3,6-二甲基吡啶-2-基；
3-甲基喹喔啉-2-基；
3-乙基喹喔啉-2-基；
4-乙基喹喔啉-2-基；
3-三氟甲基喹喔啉-2-基；
3,6-二甲基喹喔啉-2-基；
3,7-二甲基喹喔啉-2-基；
3,8-二甲基喹喔啉-2-基；
7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基；
3-甲基-7-三氟喹喔啉-2-基；
3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基；
5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基；
3-甲基喹啉-2-基；
4-甲基喹啉-2-基；
3-甲基-5,6,7,8-四氢-喹喔啉-2-基；
3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基；
2-甲基-5-丙基吡嗪-3-基；
2,6-二甲基-5-丙基吡嗪-3-基；
5-异丁基-2-甲基吡嗪-3-基；
2,6-二甲基-5-异丁基吡嗪-3-基；
2,6-二甲基-5-环丙基吡嗪-3-基；
2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基；
3-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基；
2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基；
3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基和
6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基；
特别是3-甲基喹喔啉-2-基；和7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基。
由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”的单环部分包括“4至6元单环含氮杂环基团”或“3至6元单环烃基”。这些中，优选“4至5元单环含氮脂族杂环”和“3至5元单环脂族烃基”。更优选“在环状基团的氮原子上具有键的4至5元单环含氮脂族杂环基团”。
“4至6元单环含氮杂环基团”的具体实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及它们的不饱和单环基团(其中部分或全部不饱和)。这些中，优选吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基及它们的不饱和单环基团(其中部分或全部不饱和)。这些中，更优选1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡唑烷基及其中部分或全部为不饱和的它们的不饱和单环基团(例如，和1-吡唑等)，进一步优选1-吡咯烷基和1-氮杂环丁烷基，特别优选1-吡咯烷基。
“3至6元单环烃基”的实例包括其中部分为任选不饱和的C3-6的环烷基。具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基等。这些中，优选环戊基和环戊烯基(1-环戊烯基等)等。
“3至6元单环基团”的实例包括1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡唑基、环丙基、环戊基和环戊烯-1-基等。
由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”可为未取代的或可具有1个或多个(例如，1至3个)相同或不同的取代基。此类取代基的实例包括
卤素；
氧基；
羟基；
任选取代的低级烷基(例如，其可具有1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基等的取代基)；
低级烷氧基；
低级烷基磺酰氧基；
任选取代的氨基(例如，其具有1至2个相同或不同并选自低级烷基等的取代基)等。这些中，优选卤素；羟基；任选取代的低级烷基(例如，其可具有1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基等的取代基)等。特别优选卤素，特别是氟。
Y的优选实例包括由下式[III]表示的基团：
-Z-R2[III]
其中：
Z为-N(R3)-、-O-或C1-2的亚烷基；
R3为氢；由1至2个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基相同或不同，并选自羟基和低级烷氧基；或低级环烷基；和
R2为
(1)由1至3个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基相同或不同，并选自由羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级环烷基、羟基取代的低级环烷基、卤代低级烷基以及单或二低级烷基氨基组成的组；或
(2)任选取代的脂族3至6元单环基团。
Z优选-N(R3)-或-O-，更优选-N(R3)-。
R3优选氢或低级烷基(例如，甲基)，更优选氢。
R2的“由1至3个相同或不同并选自由羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级环烷基、羟基取代的低级环烷基、卤代低级烷基以及单或二低级烷基氨基组成的组的取代基任选取代的低级烷基”优选由卤代低级烷基任选取代的羟基取代的低级烷基。R2的“羟基取代的低级烷基”的羟基优选仲或叔羟基，特别是叔羟基。
“由1至3个相同或不同并选自由羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级环烷基、羟基取代的低级环烷基、卤代低级烷基以及单或二低级烷基氨基组成的组的取代基任选取代的低级烷基”的具体实例包括
2-羟基丙烷-1-基(2-hydroxypropan-1-yl)；
2-羟基-2-甲基丙烷-1-基；
1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-3-基；和
3-羟基-3-甲基丁烷-1-基。
由R2表示的“任选取代的脂族3至6元单环基团”中的单环部分优选包括含有1至2个杂原子的4至6元(优选5至6元)脂族单环杂环基团，所述杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子；和C3-6(优选C5-6)的环烷基等。
单环部分的具体实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、哌啶基和C3-6的环烷基(环己基、环戊基、环丁基和环丙基)等。这些中，优选四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基和C3-6的环烷基等。这些中，特别优选四氢吡喃基和环己基等。
此外，单环部分的更具体的实例包括3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-氧杂环丁烷基、3-或4-四氢噻喃基、3-四氢噻吩基、3-硫杂环丁烷基、4-哌啶基和C3-6的环烷基等。这些中，优选3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-氧杂环丁烷基、3-四氢噻喃基、4-哌啶基和C3-6的环烷基等。这些中，进一步优选3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基和环己基等。
“由R2表示的任选取代的脂族3至6元单环基团”可为未取代的，或可具有1个或多个(例如，1至3个)相同或不同的取代基。此类取代基的实例包括卤素；氧基；羟基；低级烷酰基；低级烷氧基和任选取代的低级烷基等(例如，其可具有1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基等的取代基)。进一步优选卤素；氧基；羟基；低级烷酰基；低级烷氧基和由1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基的取代基任选取代的低级烷基。
由R2表示的“任选取代的脂族3至6元单环基团”优选由下式[IV]表示的基团：
其中：
X3为-O-,-S-,-C(R2c)(R2d)-或-SO2-；
s和t各自独立地为1、2、3或4；
s+t为2、3、4或5；和
R2a、R2b、R2c和R2d相同或不同，并各自独立地为氢、卤素、氧基、羟基、低级烷酰基、低级烷氧基或由1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基的取代基任选取代的低级烷基。
X3优选-O-或-C(R2c)(R2d)-。
s和t优选1和2，更优选2。
s+t优选2、3或4，更优选3或4。
由R2表示的“任选取代的脂族3至6元单环基团”更优选由下式[V]表示的基团：
其中所述符号与上述所限定的相同。
由Y表示的“任选取代的氨基”的实例包括未取代的氨基和取代的氨基。这些中，优选取代的氨基。
由Y表示的“取代的氨基”的实例包括具有1至2个相同或不同的取代基的基团。此类“取代的氨基”的取代基的实例包括与前述由式[III]中的R3和R2表示的基团相类似的基团。
由Y表示的“取代的氨基”优选单取代的氨基。在此情况下的取代基优选为与前述由式[III]中的R2表示的基团相类似的基团，更优选与由R2表示的“任选取代的脂族3至6元单环基团”或“任选取代的低级烷基”相类似的基团。
由式[I]的Y表示的“取代的氨基”的具体实例包括
4-四氢吡喃基氨基；
N-甲基-N-四氢吡喃-4-基氨基；
(2-羟基-2-甲基丙烷-1-基)氨基；
(4-羟基-4-甲基环己基)氨基；
3-氧杂环丁烷基氨基；
(1-羟甲基环丙烷-1-基)氨基；
环丙基氨基；
2-羟基丙烷-1-基氨基；
2-甲氧基乙烷-1-基氨基；
4-羟基环己基氨基；
4-甲氧基环己基氨基；
4-乙氧基环己基氨基；
2,2-二甲基四氢吡喃-4-基氨基；
2,6-二甲基四氢吡喃-4-基氨基；
1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-3-基氨基；
3-四氢吡喃基氨基；
2-氰基乙烷-1-基氨基；
(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基；
1,1-二氟乙烷-2-基氨基；
1-羟基环丙烷-1-基甲基氨基；
3-四氢呋喃基氨基；
1-甲基哌啶-4-基氨基；
二(1-甲氧基乙烷-2-基)氨基；
N-环丙基-N-四氢吡喃-4-基氨基；
N-乙基-N-四氢吡喃-4-基氨基；
2-羟基丙烷-1-基氨基；
3-羟基-3-甲基丁烷-1-基氨基；
2-羟基环己烷-1-基氨基；
1-羟基-2,2-二甲基丙烷-3-基氨基；
1,1-二氧-四氢噻吩-3-基氨基；
1-乙酰基哌啶-4-基氨基；
1-丙基哌啶-4-基氨基；
1-乙基哌啶-4-基氨基；
1-(N,N-二甲基氨基)乙烷-2-基氨基；和
4,4-二氟环己基氨基，
特别是4-四氢吡喃基氨基、(2-羟基-2-甲基丙烷-1-基)氨基、(4-羟基-4-甲基环己基)氨基、2-羟基丙烷-1-基氨基、1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-3-基氨基和3-羟基-3-甲基丁烷-1-基氨基。
由Y表示的“环氨基”的实例优选包括1-吡咯烷基、吗啉-4-基、1-哌啶基和1-哌嗪基等。这些中，优选1-吡咯烷基和吗啉-4-基等。
由Y表示的“任选取代的脂族3至6元单环基氧基”中的“任选取代的脂族3至6元单环”部分的实例包括与前述由式[III]中的R2表示的“任选取代的脂族3至6环单环基团”相类似的基团。
由Y表示的“任选取代的低级烷基”可为未取代的低级烷基，或可为具有1个或多个(例如，1至3个)相同或不同的取代基的低级烷基。此类取代基的实例包括任选取代的脂族3至6元单环基团、羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、单或二低级烷基氨基，以及环烷基等。此类“任选取代的脂族3至6元单环基团”的实例包括与前述由式[III]中的R2表示的“任选取代的脂族3至6环单环基团”相类似的基团。
由Y表示的“任选取代的低级烷基-O-”可为未取代的低级烷基-O-，或可为具有1个或多个(例如，1至3个)相同或不同的取代基的低级烷基-O-。此类取代基的实例包括卤素、羟基和低级烷氧基等。
本发明的一个方面包括式[I]的那些化合物，其中R1为氢。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中环A为包含1至3个氮原子作为杂原子或者包含具有稠合于其上的脂族5至6元环的基团的任选取代的单环或双环杂芳基。
在这些方面之一，环A为式[II]的基团，其为任选取代的。
在这些方面之一，环A为吡啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基，各基团为任选取代的。
在这些方面之一，环A为吡啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基，各基团为任选取代的。
在这些方面之一，环A为吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基。
在这些方面之一，环A为吡嗪基和喹喔啉基，各基团为任选取代的。
在这些方面之一，环A为吡嗪-2-基、喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基和吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基，各基团为任选取代的。
在这些方面之一，环A为吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基，各基团为任选取代的。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中环A可具有1个或多个(例如，1至6个，优选1至3个)取代基，所述取代基相同或不同并选自低级烷基；低级环烷基、卤素；卤代低级烷基；羟基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；任选取代的氨基(例如，其可具有1至2个相同或不同并选自低级烷基和卤素等的取代基)；和任选取代的环氨基(例如，其可具有1至3个相同或不同并选自低级烷基和卤素等的取代基)。
在这些方面之一，由环A表示的“任选取代的杂环基团”中的取代基为1至6个取代基，所述取代基相同或不同，并选自由低级烷基；卤素；卤代低级烷基；羟基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；由1至2个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的氨基；和由1至3个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的环氨基组成的组。
在这些方面之一，由环A表示的“任选取代的杂环基团”中的取代基为1至3个取代基，所述取代基相同或不同，并选自由低级烷基；卤素；卤代低级烷基；由1至2个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的氨基；和由1至3个相同或不同并选自低级烷基和卤素的取代基任选取代的环氨基组成的组。
在这些方面之一，由环A表示的“任选取代的杂环基团”中的取代基为1至3个取代基，所述取代基相同或不同，并选自由低级烷基和卤素组成的组。
本发明的另一方面包括式[I]的那些化合物，其中环A为式[VI]或[VII]的基团。
在这些方面之一，环A为式[VI]的基团。
在这些方面之一，环A为式[VII]的基团。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分为4至6元单环含氮杂环基团。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分为4至6元单环含氮杂环基团或3至6元单环烃基。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分选自由吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和C3-6的环烷基，或其不饱和的单环基团组成的组。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分选自由吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及其不饱和(其中部分或全部不饱和)的单环基团组成的组。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分为吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基及其不饱和的单环基团，优选其中部分或全部不饱和。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分为1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡唑烷基及它们的不饱和(其中部分或全部不饱和)的单环基团。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分为1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡唑基、环丙基、环戊基或环戊烯-1-基。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分为1-吡咯烷基。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”为由1至3个取代基任选取代的3至6元单环基团，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；氧基；羟基；由1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基的取代基任选取代的低级烷基；低级烷氧基；低级烷基磺酰氧基；和由1至2个相同或不同并选自低级烷基的取代基任选取代的氨基组成的组。
在这些方面之一，由环B表示的“任选取代的3至6元单环基团”为由1至3个取代基任选取代的3至6元单环基团，所述取代基相同或不同，并选自卤素；羟基；由1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基的取代基任选取代的低级烷基。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y由式[III]表示。
在这些方面之一，Y由式[III]表示，其中Z为-N(R3)-或-O-。
在这些方面之一，Y由式[III]表示，其中Z为-N(R3)-。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y由式[III]表示：其中R3为氢。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y由式[III]表示，其中由R2表示的“任选取代的脂族3至6元单环基团”为由1至3个取代基任选取代的脂族3至6元单环基团，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；氧基；羟基；低级烷酰基；低级烷氧基；和由1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基的取代基任选取代的低级烷基组成的组。
在这些方面之一，“任选取代的脂族3至6元单环基团”的单环部分由式[IV]表示。
在这些方面之一，“任选取代的脂族3至6元单环基团”的单环部分由式[V]表示。
在这些方面之一，由R2表示的“任选取代的脂族3至6元单环基团”中的单环部分选自由四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基、哌啶基、环己基、环戊基和环丁基组成的组。
在这些方面之一，由R2表示的“任选取代的3至6元单环基团”中的单环部分选自由3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-氧杂环丁烷基、3-或4-四氢噻喃基、3-四氢噻吩基、3-硫杂环丁烷基、4-哌啶基和C3-6的环烷基组成的组。
在这些方面之一，Y由式[III]表示，其中R2为由1至3个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基相同或不同，并选自由羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级环烷基、羟基取代的低级环烷基、卤代低级烷基以及单或二低级烷基氨基。
在这些方面之一，Y由式[III]表示，其中R2为任选取代的脂族3至6元单环基团。
在这些方面之一，Y由式[III]表示，其中R2为
(1)由1至3个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基相同或不同，并选自由羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、羟基取代的低级环烷基、卤代低级烷基以及单或二低级烷基氨基组成的组；或
(2)3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-氧杂环丁烷基、3-四氢噻喃基、4-哌啶基、环己基或C3-6的环烷基，所述各基团由1至3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；氧基；羟基；低级烷酰基；低级烷氧基和由1至2个相同或不同并选自羟基和低级烷氧基的取代基任选取代的低级烷基组成的组。
在这些方面之一，Y由式[III]表示，其中R2为选自由4-四氢吡喃基；4-羟基-4-甲基环己基；2-羟基丙烷-1-基；2-羟基-2-甲基丙烷-1-基；1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-3-基；和3-羟基-3-甲基丁烷-1-基组成的组。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y为任选取代的氨基。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y为任选取代的环氨基。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y为任选取代的脂族3至6元单环基氧基。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y为任选取代的低级烷基。
本发明的另一方面包括前述化合物，其中Y为任选取代的低级烷基-O-。
优选地，式[I]的化合物的实例包括实施例(实施例1.001至1.200、2.001、3.001、4.001至4.005、5.001至5.002)中所述的各化合物的游离形式或其药物学可接受盐。
特别优选，所述化合物的实例包括选自由以下组成的组的化合物或其药物学可接受盐：
2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.001的游离形式)；
N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.002的游离形式)；
5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.003的游离形式)；
1-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(实施例1.006的游离形式)；
5-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.009)；
2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉(实施例1.010的游离形式)；
5-环戊-1-烯-1-基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.011)；
反式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇(实施例1.013的游离形式)；
2-(5,7-二吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基喹喔啉(实施例1.019的游离形式)；
(2S)-1,1,1-三氟-3-{[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}丙烷-2-醇(实施例1.027的游离形式)；
3-{[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}丙腈(实施例1.031的游离形式)；
N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.047的游离形式)；
2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.050的游离形式)；
5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-氧杂环丁烷-3-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.058)；
1-{[5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇(实施例1.059的游离形式)；
N-环丙基-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.062的游离形式)；
2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.081的游离形式)；
反式-4-({5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇(实施例1.085的游离形式)；
(1S,2S)-2-{[2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇(实施例1.097的游离形式)；
2-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.109的游离形式)；
2-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.111的游离形式)；
2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-N-[(3R)-1,1-二氧代四氢-3-噻吩基]-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.112的游离形式)；
N-(1-乙酰哌啶-4-基)-2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.114的游离形式)；
2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.123的游离形式)；
N′-[2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(实施例1.126的游离形式)；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.133)；
N-甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.158)；
((2S)-1-{2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}吡咯烷-2-基)甲醇(实施例1.147的游离形式)；
{(2S)-1-[7-[环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇(实施例1.152的游离形式)；
1-[2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]氮杂环丁烷-3-醇(实施例1.154的游离形式)；
2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉(实施例2.001)；
反式-1-甲基-4-{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇(实施例1.173的游离形式)；
顺式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇(实施例1.175的游离形式)；
N-甲基-2-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.181的游离形式)；
2-甲基-1-[(6′-甲基-5-吡咯烷-1-基-2,5′-二吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基]丙烷-2-醇(实施例1.184的游离形式)；
1-{[2-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇(实施例1.187)；
1-{[2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇(实施例1.189的游离形式)；
2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.190的游离形式)；
2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.197的游离形式)；
2-甲基-1-{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}丙烷-2-醇(实施例1.198的游离形式)；
N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.199的游离形式)；
2-(2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例5.001)；和
2-(3-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例5.002)。
本发明的式[I]的化合物可为游离形式(游离碱或游离酸)或其药物学可接受盐的形式。药物学可接受盐的实例包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，和有机酸盐例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐或马来酸盐，等等。此外，当本发明的化合物包含取代基如羧基时，其药物学可接受盐包括含碱的盐(例如，碱金属盐如钠盐和钾盐等，或碱土金属盐如钙盐)。
本发明的式[I]的化合物或其盐包括其分子内盐(intramolecularsalts)、加合物、溶剂合物或水合物中的任一种。
本发明的式[I]的化合物可根据如下制备，但不应受这些限制。
制备方法1
式[I]的化合物，其中R1为氢，Y为任选取代的氨基、任选取代的环氨基、任选取代的脂族3至6元单环基氧基或任选取代的低级烷氧基，即，由下式表示的化合物可通过以下制备方法来制备：
式[Ia1][其中，B1为任选取代的含氮杂环基团，Ya为任选取代的氨基、任选取代的环氨基、任选取代的脂族3至6元单环基氧基或任选取代的低级烷氧基，其他符号具有如上所定义的相同含义]；
式[Ia2][其中，B2为任选取代的3至6元单环基团，其中单环部分为不饱和的，其他符号具有如上所定义的相同含义]；和
式[Ia3][其中，B3为任选取代的3至6元单环基团，其中单环部分为饱和的，其他符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[1]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]与乙腈反应以提供式[2]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[2]的化合物与肼反应以提供式[3]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[3]的化合物与丙二酸单乙酯酰氯(ethylmalonylchloride)反应，随后添加亲核试剂以提供式[4]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。可选地，式[3]的化合物与丙二酸氢乙酯反应以提供式[4]的化合物。
使式[4]的化合物进行环化以提供式[5]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[5]的化合物进行卤化以提供式[6]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[6]的化合物与式[8]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]反应以提供式[7]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[7]的化合物与式[9]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]反应以提供式[Ia1]的化合物，可选地将式[Ia1]的化合物转换为药物学可接受盐。
使式[7]的化合物与式[10]的化合物[其中，L为-B(OR)2、-B(OH)2或-SnR3，R为低级烷基，其他符号具有如上所定义的相同含义]反应以提供式[Ia2]的化合物，可选地将式[Ia2]的化合物转换为药物学可接受盐。
将式[Ia2]的化合物还原以提供式[Ia3]的化合物，可选地将式[Ia3]的化合物转换为药物学可接受盐。
式[1]的化合物与乙腈的反应在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，碱金属醇盐如叔丁醇钾、碱金属氢化物如氢化钠、碱金属氢氧化物如氢氧化钠可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用甲苯等。在-78℃至100℃、特别是在0℃至室温下适当地进行反应。
式[2]的化合物与肼的反应在酸的存在下适当地进行。作为此类酸，有机酸如乙酸、和无机酸如盐酸可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用醇溶剂例如甲醇和乙醇、有机溶剂如乙酸或其组合。在0℃至150℃、特别是在80℃至120℃下适当地进行反应。
对于式[3]的化合物与丙二酸单乙酯酰氯的反应，亲核试剂的优选实例包括醇如乙醇。适当地在碱的存在下进行反应。作为此类碱，有机碱如三乙胺和吡啶可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿和吡啶等，或其组合。在-78℃至100℃、特别是在0℃至室温下适当地进行反应。
对于式[3]的化合物与丙二酸氢乙酯的反应，反应适当地在缩合剂的存在下进行。作为此类缩合剂，N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用二氯甲烷、氯仿、吡啶、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等，或其组合。在-20℃至60℃、特别是在0℃至室温下适当地进行反应。
式[4]的化合物的环化反应在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，有机碱如二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺、金属碱(metalbases)如氢化钠、或氨水溶液可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用醇溶剂例如甲醇和乙醇、水、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等，或其组合。在-78℃至100℃、特别是在0℃至室温下适当地进行反应。
式[5]的化合物的卤化反应可通过允许化合物与卤化剂反应来进行。此类卤化剂的实例包括氯氧化磷等。反应可在适当的溶剂或在无溶剂下进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可优选使用甲苯和二甲苯等。在0℃至150℃、特别是在80℃至120℃下适当地进行反应。
式[6]的化合物与式[8]的化合物的反应在碱的存在下适当地进行。在式[8]的化合物为具有氨基的化合物的情况下，有机碱如二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺、金属碱如碳酸氢钠和碳酸钾等可适当地用作此类实施例用碱。在式[8]的化合物为具有醇式羟基的化合物的情况下，金属碱如氢化钠等可适当地用作此类实施例用碱。在式[8]的化合物为具有酚式羟基的化合物的情况下，金属碱如氢化钠和碳酸铯等可适当地用作此类实施例用碱。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等，或其组合。在-78℃至100℃、特别是在0℃至室温下适当地进行反应。
式[7]的化合物与式[9]的化合物的反应在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，有机碱如二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺、金属碱如碳酸氢钠和碳酸钾等可适当地用作此类实施例用碱。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等，或其组合。在-78℃至100℃、特别是在0℃至100℃下适当地进行反应。
式[7]的化合物与式[10]的化合物的反应在钯催化剂的存在下适当地进行。作为此类钯催化剂，可适当地使用0价或2价的钯催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。在L为-B(OR)2或-B(OH)2的情况下，反应在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，金属碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物和有机碱如三乙胺等可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂或在无溶剂下进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿、水或其组合。在60℃至150℃、特别是在80℃至120℃下适当地进行反应。
通过催化氢化反应很好地进行式[Ia2]的化合物的还原，所述催化氢化反应在催化剂如钯的存在下、在氢气氛下进行反应。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可使用酯溶剂如乙酸乙酯、醇溶剂如乙醇、醚溶剂如四氢呋喃、卤素溶剂如二氯甲烷，或其组合。在0℃至室温下、1至3atm的氢气氛下、在此类溶剂中适当地进行反应。
制备方法2
式[I]的化合物，其中R1为氢，Y为任选取代的烷基，即，由以下表示的化合物可通过以下制备方法来制备：
式[Ia4][其中，Yb为任选取代的烷基，其他符号具有如上所定义的相同含义]；
式[Ia5][其中，各符号具有如上所定义的相同含义]；和
式[Ia6][其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[3]的化合物与式[11]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]反应，随后添加亲核试剂以提供式[12]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[12]的化合物进行环化以提供式[13]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[13]的化合物进行卤化以提供式[14]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[14]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]与式[9]的化合物反应以提供式[Ia4]的化合物，可选地将式[Ia4]的化合物转换为药物学可接受盐。
使式[14]的化合物与式[10]的化合物反应以提供式[Ia5]的化合物，可选地将式[Ia5]的化合物转换为药物学可接受盐。
将式[Ia5]的化合物还原以提供式[Ia6]的化合物，可选地将式[Ia6]的化合物转换为药物学可接受盐。
式[11]的化合物与式[3]的化合物的反应可通过如下进行：使式[11]的化合物与卤化剂如草酰氯反应以形成酰基氯，随后进行与如制备方法1所述的式[3]的化合物和丙二酸单乙酯酰氯的反应相类似的反应。式[11]的化合物可通过常规的β-酮酸酯用合成方法来制备。
式[12]的化合物的环化在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，有机碱如二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺、金属碱(metalbases)如氢化钠、或氨水溶液可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用醇溶剂例如甲醇和乙醇、水、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等，或其组合。在-78℃至100℃、特别是在0℃至室温下适当地进行反应。
式[13]的化合物的卤化可用与制备方法1中所述的式[5]的化合物的卤化反应相类似的方式进行。
式[14]的化合物与式[9]的化合物的反应可用与制备方法1中所述的式[7]的化合物与式[9]的化合物的反应相类似的方式进行。
式[14]的化合物与式[10]的化合物的反应可用与制备方法1中所述的式[7]的化合物与式[10]的化合物的反应相类似的方式进行。
式[Ia5]的化合物的还原可用与制备方法1中所述的式[Ia2]的化合物的还原相类似的方式进行。
制备方法3
式[Ia3]的化合物还可通过以下方法制备。
式[3]的化合物与式[15]的化合物[其中，R为低级烷基，其他符号具有如上所定义的相同含义]反应以提供式[16]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[6]的化合物进行卤化以成为式[17]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[17]的化合物与式[8]的化合物反应以提供式[Ia3]的化合物，可选地将式[Ia3]的化合物转换为药物学可接受盐。
式[3]的化合物与式[15]的化合物的反应在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，醇钠等可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用醇溶剂如甲醇、乙醇和甲氧基乙醇，或其组合。适当地在60℃至160℃、特别是在80℃至130℃下进行反应。
式[16]的化合物的卤化可用与制备方法1中所述的式[5]的化合物的卤化反应相类似的方式进行。
式[17]的化合物与式[8]的化合物的反应可用与制备方法1中所述的式[6]的化合物与式[8]的化合物的反应相类似的方式进行。
制备方法4
式[I]的化合物，其中R1为除氢以外，即，由以下表示的化合物可通过以下制备方法来制备：
式[Ib1][其中，R1a为卤素，其他符号具有如上所定义的相同含义]；
式[Ib2][其中，R1b为低级烷基或氰基，其他符号具有如上所定义的相同含义]。
式[Ia]的化合物与卤化剂反应以提供式[Ib1]的化合物，可选地将式[Ib1]的化合物转换为药物学可接受盐。
式[Ib1]的化合物与烷基化剂反应以提供式[Ib2]的化合物，可选地将式[Ib2]的化合物转换为药物学可接受盐。
用于上述方法以获得式[Ib1]的化合物的卤化剂的实例包括例如N-卤代琥珀酰亚胺。该方法可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用卤素溶剂如氯仿和二氯甲烷。在0℃至室温下适当地进行该方法。
上述为了获得式[Ib2]的化合物的方法在钯催化剂的存在下适当地进行。作为此类钯催化剂，可适当地使用0价或2价的钯催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、二苯基膦(dppf)氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。作为用于该方法的此类烷基化剂，可适当地使用硼试剂如三甲基环硼氧烷、以及锌试剂如二烷基锌和卤化烷基锌。作为用于该方法的此类氰化剂，可适当地使用氰化锌等。在硼试剂用作烷基化剂的情况下，反应在碱的存在下适当地进行。作为此类碱，金属碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物，以及有机碱如三乙胺等可适当地用于实施例。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿、水或其组合。在60℃至150℃、特别是在80℃至120℃下适当地进行反应。
制备方法5
式[Ia7]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]还可通过以下方法制备。
式[19]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]可用与前述制备方法1至4相类似的、由式[18]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]代替式[3]的化合物的方式获得。
使式[19]的化合物进行水解以提供式[20]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[20]的化合物与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应以提供式[21]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
式[21]的化合物与式[23]的化合物[其中，Hal为卤素，各符号具有如上所定义的相同含义]反应以提供式[22]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
使式[22]的化合物进行氧化以提供式[24]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
式[24]的化合物与式[25]的化合物[其中为单键或双键，各符号具有如上所定义的相同含义]反应以提供式[Ia7]的化合物[其中，各符号具有如上所定义的相同含义]。
式[9]的化合物的水解在碱的存在下适当地进行。此类碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾等。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用水、醇如甲醇和乙醇等、醚如四氢呋喃和二恶烷等，或其组合。在0℃至室温下适当地进行反应。
式[20]的化合物与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐的反应在缩合剂如碳二亚胺试剂(此类碳二亚胺试剂包括二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺等)、磷酸试剂(此类含磷试剂包括氰基磷酸二乙酯(diethylcyanophosphate)等)或酰基卤试剂(此类酰基卤试剂包括氯甲酸烷基酯等)的存在下适当地进行。该方法可在碱如三乙胺的存在下进行。反应可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用卤素溶剂如氯仿和二氯甲烷。在0℃至室温下适当地进行反应。
式[21]的化合物与式[23]的化合物的反应在适当的溶剂中适当地进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用醚如四氢呋喃和二恶烷等。反应适当地在-78℃至室温下进行。该方法可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用四氢呋喃和二恶烷等。在0℃至室温下适当地进行该方法。
式[22]的化合物的氧化在氧化试剂的存在下适当地进行。作为此类氧化试剂，可适当地使用亚硝酸钠。该方法可在酸如浓盐酸的存在下进行。该方法可在适当的溶剂中进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用四氢呋喃和二恶烷等。在0℃至室温下适当地进行该方法。
式[24]的化合物与式[25]的化合物的反应在适当的溶剂中适当地进行。作为此类溶剂，可使用任何对反应不具有负面影响的溶剂，例如，可适当地使用水、醇如甲醇和乙醇等，或其混合物。反应适当地在0℃至室温下进行。当式[25]的为单键时，可在式[24]的化合物与式[25]的化合物的前述反应之后，以常规方式通过氧化反应获得式[Ia7]的化合物。
上述制备方案(制备方法1至4)中的原料化合物可通过本领域已知的和/或在下文中所描述的参考例中所列举的步骤来制备。
此外，可使通过上述制备方案(制备方法1至4)制备的式[I]的化合物通过下文中所描述的实施例中所列举的和/或本领域已知的步骤、或其组合来结构转换成式[I]的其他化合物。
在本发明的化合物、合成中间物或原料化合物具有官能团(羟基、氨基、羧基)的情况下，反应可通过以下来进行：用通常用于有机合成化学中的保护基团，例如Greene’sProtectingGroupinOrganicSynthesis中所描述的那些来保护官能团，然后可将保护基团除去以给出目标化合物。
本发明的化合物或其原料化合物可分离并纯化为游离形式(游离碱或游离酸)或分离并纯化为其盐。盐可通过通常采用的盐形成处理来制备。例如，盐形成处理可通过将酸或碱或其溶液添加到本发明的化合物的溶液或悬浮液中来进行。优选的酸为药物学可接受盐，其包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和马来酸。优选的碱为药物学可接受盐，其包括碱金属盐如钠盐和钾盐；和碱土金属盐如钙盐。本发明的化合物的溶液或悬浮液的溶剂可为任何对盐形成处理不具有负面影响的溶剂。实例包括水；醇如甲醇、乙醇和丙醇；酯如乙酸乙酯；醚如二乙醚、二恶烷和四氢呋喃；二氯甲烷；和氯仿，或其组合。
分离和纯化可通过常规化学步骤如萃取、浓缩、结晶、过滤、重结晶和各种色谱法来进行。
根据本发明的式[I]的化合物或其药物学可接受盐在动物中具有优异的PDE10抑制活性，即，对磷酸二酯酶10(PDE10，更具体地为PDE10A)的酶活性的抑制活性。根据本发明的式[I]的化合物或其药物学可接受盐对PDE10还是高选择性的
此外，本发明中的式[I]的化合物或其药物学可接受盐通过它们的PDE10抑制活性显示各种药理学功效。因此，包括式[I]的化合物或其药物学可接受盐作为活性成分的药物组合物可用于抑制PDF10活性。另外，所述药物组合物可用于治疗或预防预期通过PDE10活性的抑制而改善的疾病或病症。
作为预期通过PDE10活性的抑制而改善的疾病或病症，可提及，例如：
精神障碍如精神分裂症：
例如，精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、妄想性精神障碍、情感分裂性精神障碍、物质诱发型精神障碍、妄想狂样或精神分裂样人格障碍等；
焦虑性障碍：
例如，惊恐性障碍、旷野恐惧症、特定对象恐惧症、社交恐惧症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、急性应激障碍、泛化性焦虑症等；
药瘾：
例如，对酒精、安非他明、可卡因或鸦片剂成瘾等；
包括认知缺失症状的障碍：
例如，痴呆(包括阿尔茨海默病、多发性脑梗死性痴呆等)、发狂、失忆症、创伤后应激障碍、智力低下、学习障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和
情绪紊乱：
例如，重郁症、恶劣心境障碍、轻郁症、双相性精神障碍(包括双相I型精神障碍、双相II型精神障碍)、循环性心境障碍等；或
情绪发作：
例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作等。
这些疾病或病症中，可希望关注于通过使用本发明的化合物治疗以下疾病：
精神分裂症：
焦虑性障碍：
例如，惊恐性障碍、社交恐惧症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、泛化性焦虑症等；
药瘾：
包括认知缺失症状的障碍：
例如，痴呆(包括阿尔茨海默病等)、学习障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和与年龄有关的认知衰退；和
情绪紊乱：
例如，重郁症、恶劣心境障碍、轻郁症、双相型精神障碍。
这些疾病和病症中，可希望特别关注于通过使用本发明的化合物治疗以下疾病：
精神分裂症：
焦虑性障碍：
例如，惊恐性障碍、社交恐惧症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、泛化性焦虑症；和
情绪紊乱：
例如，重郁症、恶劣心境障碍、轻郁症、双相型精神障碍。
可希望更特别地关注于通过使用本发明的化合物治疗精神分裂症。
此外，本发明的化合物可用于治疗预期通过PDE10活性的抑制而改善的疾病或病症，例如：
运动障碍或神经退行性疾病：
包括与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；
亨廷顿症；
帕金森氏病；和
下肢不宁综合征等。
此外，本发明的化合物可用来治疗预期通过PDE10活性的抑制而改善的疾病或病症，例如癌症。
此外，本发明的化合物可用来治疗预期通过PDE10活性的抑制而改善的疾病或病症，包括例如：
1型或2型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))；
糖耐量受损(IGT)；
空腹血糖受损(IGF)；
代谢综合征；和
包括肥胖症患者的体重过量或体脂过量的代谢相关紊乱。
此外，在本发明的范围内为通过将有效量的式[I]的化合物或其药物学可接受盐给药到需要其的患者(或受试者)来治疗或预防疾病或病症的方法。
此外，式[I]的化合物或其药物学可接受盐用于药物制造的用途也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物对PDE10的抑制作用和药理学作用可通过已知方法及其等同方法来证实。
例如，PDE10抑制活性的测量可通过以下实验例1所描述的方法或通过文献中所公开的方法来进行。参见例如，Fujishige等人,Eur.J.Biochem.,vol.266,pp.1118-1127,1999和Mukai等人,Br.J.Pharmacol.,vol.111,pp.389-390,1994。
此外，这里所描述的化合物对于PDE10的选择性可通过使用文献中所公开的方法来评价。参见例如，Kotera等人,Biochem.Pharmacol.,vol.60,pp.1333-1341,2000；Sasaki等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,vol.271,pp.575-583,2000；Yuasa等人,JournalofBiologicalChemistry,vol.275,pp.31469-31479,2000；Gamanuma等人,CellularSignaling,vol.15,pp.565-574,2003。
对精神分裂症的症状的药理学作用可通过以下使用小鼠或大鼠的体内试验系统来检测。
-MK-801诱发的运动活性：
[O′Neil和Shaw,Psychopharmacology,1999,145:237-250]。
-阿扑吗啡(Apomorphine)诱发的运动活性：
[Geyer等人,Pharmacol.Biochem.Behav.,1987,28:393-399;Ellenbroek,Pharmacol.Ther.,1993,57:1-78]。
-条件性回避反应：
[Moor等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1992,262:545-551]。
可通过以下使用小鼠或大鼠的体内试验系统来检测改进精神分裂症等中的缺失认知的药效。
-MK-801诱发的隔离饲育(Isolationrearing)预脉冲抑制(Prepulseinhibition,PPI)缺陷：
[Mansbach和Geyer,Neuropsychopharmacology,1989,2:299-308；Bakshi等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,271:787-794；Bubenikova等人,Pharmacol.Biochem.Behav.,2005,80:591-596]。
-隔离饲育诱发的预脉冲抑制(PPI)缺陷：
[Cilia等人,Psychopharmacology,2001,156:327-337]。
-MK-801诱发的新物体识别任务(NOR)中的缺陷：
[Karasawa等人,Behav.Brain.Res.,2008,186:78-83]。
式[I]的化合物或其药物学可接受盐可通过将所述化合物与适用于各给药途径的惰性药物学可接受载体混合而制成常规药物学制剂如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、吸入剂、注射剂和滴剂等。
此类载体的实例包括任意常规药物学可接受材料，例如粘结剂(阿拉伯胶(gumAlabicum)、明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、山梨糖醇等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等)和崩解剂(马铃薯淀粉等)等。
在注射剂和滴剂的情况下，可将本发明的化合物与注射用蒸馏水、生理盐水和葡萄糖水溶液等混合。
式[I]的化合物或其药物学可接受盐的给药途径不限定为特别的途径。它们可为口服给药或肠道外给药(例如，经由静脉内、肌肉内、皮下、经皮、经鼻、经粘膜或经肠的途径)。
此外，在治疗中枢神经系统(CNS)疾病的情况下，可通过旁通血脑屏障(BBB)将药物直接或间接引入脑内。那些方法的实例包括脑室内(i.c.v.)给药，和伴随能够使BBB暂时开通(opening)(渗透性开通)的高渗溶液静脉内注射的给药方法。
当式[I]的化合物或其药物学可接受盐用于医学用途时，可根据化合物的效价或性质来确定化合物的剂量，从而建立足以达到预期药效的有效剂量范围。剂量可依赖于患者的给药途径、年龄、体重和病症而变化。常规剂量范围将为，例如每天为0.001至300mg/kg的范围，优选每天为0.001至30mg/kg的范围。
将使用本发明的化合物的治疗或预防的方法应用到人类。然而，还可应用到除人类以外的哺乳动物。
下文中，通过以下实施例更详细地说明本发明。给出实施例以说明本发明，但不应当解释为限制本发明。参考权利要求书来确定本发明人的保护内容。
实施例
实验例1：PDE10抑制活性的测量
(1)根据文献Fujishige等人,Eur.J.Biochem.,vol.266,pp.1118-1127,1999中所述及的方法，从牛纹状体分离并制备牛PDE10A(bPDE10A)。根据文献Kotera等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,vol.261,pp.551-557,1999中所记载的方法，从转染有编码人PDE10A2质粒的COS-7细胞中分离人PDE10A(hPDE10A)，所获得的酶溶液用于PDE试验。
通过放射性标记的核苷酸方法，根据参考Kotera等人(Kotera等人,Biochem.Pharmacol.,vol.60,pp.1333-1341,2000)的报道所改进的方法进行PDE试验。
具体地，在以下方法中进行抑制活性的测量。
(方法)将试验化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)。将2μL化合物溶液添加至96孔板，将反应混合物(20μL在50mMpH8.0的Tris-HCl中的PDE酶溶液、40μL测定缓冲液(50mMpH8.0Tris-HCl、2mMMgCl2、0.07%2-巯基乙醇和0.825mg/mL牛血清白蛋白)，和20μL在50mMpH8.0的Tris-HCl中的1mg/mL蛇毒蛋白)添加至96孔板。通过添加并混合20μL含有约35nM在50mMpH8.0Tris-HCl中的3H-cAMP的底物溶液开始酶反应。反应混合物中cAMP的终浓度为7nM。在室温下温育反应混合物90min。温育后，通过添加100μL甲醇来终止反应，并将所得溶液施涂到含有Dowex(1×8200-400)的滤板并离心。将50μL洗脱液(eluate)与含另外100μL甲醇的洗涤洗脱液一起收集于另一板中，并测量放射活性。
(2)使用上述方法测试以下实施例中的化合物对PDE的抑制。
它们示出30nM以下的IC50值。在下表I和II中给出一些优选化合物的IC50值。
表I
*通过使用牛PDE10A获得这些结果。
表II
*通过使用人PDE10A获得这些结果。
实施例1.001
(a)
方法A：以与Helv.Chim.Acta.2001,84,2379所述及的类似方式进行制备。
方法B：在115℃下加热3-氯喹喔啉-2-甲酸酯(3-chloroquinoxaline-2-carboxylate)(86.0g,363mmol)、三甲基环硼氧烷(22.8g,0.182mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.90g,11.0mmol)和碳酸钾(100g,727mmol)的1,4-二恶烷(726mL)悬浮液4h。然后再次加入三甲基环硼氧烷(22.8g,0.182mmol)并在相同温度下加热2h。冷却至室温后，用乙酸乙酯(700mL)稀释反应混合物并通过C盐(含乙酸乙酯)(1000mL)过滤。合并并真空浓缩滤液。通过硅胶柱层析(硅胶900g，己烷:乙酸乙酯=9:1至17:3)纯化滤渣，随后由冷己烷重结晶，从而给出3-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯。MS(APCI)：m/z217(M+H)。
(b)
在5℃下在50min内向甲苯(810mL)中的叔丁醇钾(72.7g,647mmol)的悬浮液逐滴添加甲苯(270mL)中的3-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯(70.0g,324mmol)和乙腈(38.3g,809mmol)的溶液。0℃下搅拌5min后，加入水(585mL)。用水(100mL)萃取有机层，合并水层并用10%盐酸水溶液酸化至pH3-4。收集所得沉淀物并溶于四氢呋喃中。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过硅胶柱层析(硅胶2.2kg，氯仿至氯仿:乙酸乙酯=19:1)纯化粗固体，从而给出3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI)：m/z212(M+H)。
(c)
将乙酸(109mL)和乙醇(1083mL)中的3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(45.8g,217mmol)和肼单水合物(15.8mL,325mmol)的悬浮液回流17h。冷却至室温后，用水(360mL)稀释反应混合物，并用碳酸氢钠将其碱化至pH8。收集所得沉淀物，并用二异丙醚洗涤。用甲醇(1077mL)和碳酸钾(29.9g)稀释粗制物，然后在60下加热2h。收集沉淀物并用二异丙醚洗涤，从而给出3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺。MS(APCI)：m/z226(M+H)。
(d)
方法A：在0℃下向N，N-二甲基乙酰胺(11mL)中的3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(5.00g,22.2mmol)的溶液添加丙二酸单乙酯酰氯(5.68mL,44.4mmol)和吡啶(37.2mL,45.9mmol)。搅拌3h后，用乙醇(118mL)稀释反应混合物，并在室温下搅拌18h。在添加水(260mL)后，收集所得沉淀物并用水洗涤，从而给出3-{[3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI)：m/z340(M+H)。
方法B：在0℃下向吡啶(89mL)中的3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(5.00g,22.2mmol)和丙二酸氢乙酯(2.88mL,24.4mmol)的悬浮液添加N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.38g,33.3mmol)，并搅拌30分钟。室温下搅拌反应混合物1h，然后真空浓缩。用水(100mL)稀释残留物，收集所得沉淀并用水洗涤，接着用二乙醚洗涤，从而给出3-{[3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI)：m/z340(M+H)。
(e)
方法A(游离形式)：室温下过夜搅拌28%氨水(295mL)和甲醇(1176mL)中的3-{[3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(20.0g,58.9mmol)的悬浮液，然后真空浓缩。用水(1500mL)和乙酸乙酯(1000mL)稀释残留物。真空浓缩水层，并加入水(40ml)。用10%盐酸水溶液将混合物酸化至pH5-6，然后加入乙醇(360mL)。收集所得沉淀物，并用95%乙醇水溶液和乙醇洗涤，从而给出2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI)：m/z292(M-H)。
方法B(DMAP盐)：在65℃下加热水(7mL)、四氢呋喃(7mL)和甲醇(7mL)中的3-{[3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.00g,2.95mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.08g,8.84mmol)的悬浮液4h。在冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。收集水层并真空浓缩。用乙酸乙酯溶解(triturate)残留物，从而给出2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇DMAP盐。MS(APCI)：m/z294(M+H)。
(f)
在100℃下加热氯氧化磷(10.7mL)中的2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(2.98g,6.95mmol)的悬浮液1h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。将残留物倾注至碳酸钾水溶液中，然后收集沉淀物，并用水洗涤，从而给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-甲基喹喔啉。MS(APCI)：m/z330/332(M+H)。
(g)
室温下将N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-甲基喹喔啉(991mg,3.00mmol)、4-氨基四氢吡喃(364mg,3.60mmol)和三乙胺(1.25mL,9.00mmol)的悬浮液搅拌2h。冷却至0℃后，用水稀释反应混合物。收集所得沉淀并通过硅胶柱层析(硅胶200g，氯仿至氯仿:乙酸乙酯=1:1)纯化，从而给出5-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z395/397(M+H)。
(h)
80℃下加热吡咯烷(12ml)中的5-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(620mg,1.57mmol)的悬浮液3h。然后将反应混合物注入冷水中。收集反应沉淀物并用水洗涤，从而给出2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z430(M+H)。
(i)
向乙醇(15mL)中的2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(655mg,1.52mmol)的悬浮液添加2N盐酸水溶液(0.915mL)。在80℃下加热混合物3h，然后添加水(3.1mL)和乙醇(5.0mL)。混合物为澄清溶液，然后将其冷却至室温，从而给出2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(如下所述列于实施例的表中的实施例1.001的化合物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.86-1.91(4H,m),2.04-2.06(4H,m),3.08(3H,s),3.46-3.53(2H,m),3.63(4H,m),3.94(2H,m),4.09(1H,m),5.62(1H,s),6.87(1H,s),7.83-7.90(2H,m),8.08(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),8.14(1H,dd,J=8.0,1.3Hz),8.20(1H,br)。
还通过使用过量的盐酸水溶液以类似的方式进行二盐酸盐的制备。
实施例1.002
(a)
以与实施例1.001(g)类似的方式由3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-甲基喹喔啉(200mg,0.606mmol)和N-甲基-4-氨基四氢吡喃(84mg,0.729mmol)进行制备，从而给出5-氯-N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z409/411(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(h)类似的方式由5-氯-N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(100mg,0.245mmol)进行制备，从而给出N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z444(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(i)类似的方式由N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(692mg,1.53mmol)进行制备，从而给出N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.002的化合物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.78-1.81(2H,m),1.98-2.07(6H,m),3.10(3H,s),3.13(3H,s),3.63(4H,br),3.39-3.44(2H,m),3.99(2H,dd,J=11.2,4.5Hz),5.24(1H,m),5.46(1H,s),7.02(1H,s),7.85-7.89(2H,m),8.05-8.07(1H,m),8.13-8.15(1H,m)。
还通过使用过量的盐酸水溶液以类似的方式进行3/2盐酸盐的制备。
实施例1.003
(a)
80℃下加热N-甲基-2-吡咯烷酮(108mL)中的5-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.001(g))(4.26g,10.8mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(13.7g,108mmol)和二异丙基乙胺(20.7g,160mmol)的悬浮液3天。冷却至室温后，将反应混合物注入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水及饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(硅胶800g,己烷:乙酸乙酯=1:1至乙酸乙酯)纯化残留物，从而给出5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z448(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(i)类似的方式由5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(4.15g,9.27mmol)进行制备，从而给出5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.003的化合物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.83-1.94(4H,m),2.21-2.45(2H,m),3.08(3H,s),3.47-3.52(1H,m),3.66-3.72(1H,m),3.80-4.14(4H,m),5.58(1H,m),5.66(1H,s),6.88(1H,s),7.83-7.90(2H,m),8.07(1H,m),8.14(1H,m),8.19(1H,br)。
还通过使用过量的盐酸水溶液以类似的方式进行二盐酸盐的制备。
实施例1.004
(a)
以与实施例1.001(a)类似的方式进行制备。室温下向四氢呋喃(30mL)中的叔丁基(E)-[(1E)-1-乙基-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]二氮烯甲酸酯(参见Synlett.2003,8,1183;1.50g,6.19mmol)的溶液添加1,2-苯二胺(683mg,6.19mmol)。搅拌22小时后，将反应混合物注入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至己烷:乙酸乙酯=6:1)纯化残留物，从而给出3-乙基喹喔啉-2-甲酸乙酯。MS(APCI)：m/z217(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3-喹喔啉-2-甲酸乙酯(2.37g,10.3mmol)进行制备，从而给出3-(3-乙基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI)：m/z226(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-乙基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(1.00g,9.01mmol)进行制备，从而给出3-(3-乙基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺。MS(APCI)：m/z240(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3-乙基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.41g,5.89mmol)进行制备，从而给出3-{[3-(3-乙基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI)：m/z354(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3-乙基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.70g,4.81mmol)进行制备，从而给出2-(3-乙基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI)：m/z306(M-H)。
(f)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3-乙基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(1.03g,2.41mmol)进行制备，从而给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-乙基喹喔啉。MS(APCI)：m/z344/346(M+H)。
(g)
以与实施例1.001(g)类似的方式由3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-乙基喹喔啉(734mg,2.13mmol)进行制备，从而给出5-氯-2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z409/411(M+H)。
(h)
以与实施例1.001(h)类似的方式由5-氯-2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(204mg,0.500mmol)进行制备，从而给出2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z444(M+H)。
(i)
向氯仿(2.0mL)中的2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(132mg,2.00mmol)溶液添加4N1,4-二恶烷(0.5mL)中的盐酸溶液。收集所得沉淀物并用二乙醚洗涤，从而给出2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺二盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.004的化合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):.1.31(3H,t,J=7.4Hz),1.85-1.91(4H,m),2.04-2.06(4H,m),3.45(2H,q,J=7.4Hz),3.65(4H,m),3.94(2H,m),4.12(1H,m),5.64(1H,s),6.86(1H,s),7.84-7.92(2H,m),8.10-8.15(2H,m),8.34(1H,br-d,J=8.8Hz)。
实施例1.005
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由乙基-3-三氟甲基喹喔啉(10.4g,38.5mmol)进行制备，从而给出3-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(ESI)：m/z264(M-H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(8.33g,31.4mmol)进行制备，从而给出3-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI)：m/z280(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(6.34g,22.7mmol)进行制备，从而给出3-{[3-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(ESI)：m/z394(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(6.87g,17.5mmol)进行制备，从而给出2-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI)：m/z346(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(4.94g,14.2mmol)进行制备，从而给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-三氟甲基喹喔啉。MS(APCI)：m/z384/386(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(g)类似的方式由3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-三氟甲基喹喔啉(300mg,0.781mmol)进行制备，从而给出5-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z449/451(M+H)。
(g)
以与实施例1.001(h)类似的方式由5-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3-三氟甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(172mg,0.384mmol)进行制备，从而给出5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。MS(APCI)：m/z484(M+H)。
(h)
以与实施例1.001(i)类似的方式由5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(177mg,0.367mmol)进行制备，从而给出5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.005的化合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):.1.78-1.86(4H,m),2.03-2.07(4H,m),3..45-3.51(2H,m),3.63(4H,m),3.91(2H,m),4.09(1H,m),5.65(1H,s),6.69(1H,s),8.11-8.19(2H,m),8.31-8.39(2H,m)。
实施例1.006
(a)
85℃下在35min内向甲苯(450mL)中的氢化钠(在矿物油中60%分散体，12.0g，300mmol)的悬浮液逐滴添加甲苯(40mL)中的7-氟-3-甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(7-fluoro-3-methylquinoxaline2-carboxylate)(35.1g,150mmol)和乙腈(19.6mL,375mmol)的溶液。相同温度下搅拌5min后，将反应混合物冷却至0℃，然后添加水(175mL)。分离水层并用1N氢氧化钠水溶液(200mL)萃取有机层。0℃下用浓盐酸(45.0mL)将合并的水层酸化至pH2，收集所得沉淀物并用水(150mL)洗涤。用氯仿(1000mL)和水(500mL)溶解固体。用氯仿(300mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。用乙醇溶解残留物，从而给出3-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI)：m/z230(M+H)。
(b)
向乙醇(530mL)和乙酸(53mL)中的3-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(48.6g,212mmol)的悬浮液添加肼水合物(79%,19.6mL,318mmol)。将反应混合物回流5h，然后真空浓缩。先后用水和二异丙醚溶解残留物，从而给出3-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺。MS(APCI)：m/z244(M+H)。
(c)
0℃下向吡啶(750mL)中的3-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(45.7g,188mmol)的悬浮液添加丙二酸氢乙酯(5.35mL,62.5mmol)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54.0g,282mmol)。室温下搅拌反应混合物3h，然后真空浓缩。先后用水、乙醇和丙酮溶解残留物，从而给出3-{[3-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI)：m/z358(M+H)。
(d)
室温下向甲醇(210mL)、四氢呋喃(210mL)和水(210mL)中的3-{[3-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(30.0g,84.0mmol)的悬浮液添加4-二甲氨基吡啶(51.3g,420mmol)。85℃下搅拌5h后，室温下用乙酸乙酯(750mL)和水(750mL)稀释反应混合物。并过滤掉不溶物。用水(450mL)洗涤滤液。用乙酸乙酯(500mL×2)洗涤合并的水层，并在室温下用浓盐酸(17.0mL)将其酸化至pH2，然后搅拌过夜。收集所得沉淀物并用水洗涤，从而给出2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI)：m/z312(M+H)。
(e)
100℃下加热氯氧化磷(81.1g,534mmol)中的2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(8.30g,26.7mmol)的悬浮液3h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。0℃下将残留物注入10%碳酸钾水溶液(700mL)中。收集所得沉淀物并用水洗涤，从而给出3-(5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基喹喔啉。MS(APCI)：m/z348/350(M+H)。
(f)
室温下搅拌N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的3-(5,7-二氯吡唑[1,5-a]嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基喹喔啉(157mg,0.451mmol)、1-氨基-2-甲基-丙烷-2-醇(48mg,0.541mmol)和碳酸钾(187mg,1.35mmol)的悬浮液2h。将反应混合物注入冰冷却水中，收集所得沉淀物并用水洗涤，从而给出1-{[5-氯-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇。MS(APCI)：m/z401/403(M+H)。
(g)
70℃下加热N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)中的1-{[5-氯-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇(170mg,0.424mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(268mg,2.12mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(387mg,2.54mmol)的悬浮液过夜。冷却至室温后，用冰冷却水稀释反应混合物。收集所得沉淀物并用水洗涤，从而给出1-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇。MS(APCI)：m/z454(M+H)。
(h)
向乙醇(3.0mL)中的1-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(213mg,0.470mmol)的悬浮液添加2N盐酸水溶液(0.282mL)，并在80℃下加热混合物，然后添加乙醇(2.0mL)和水(0.2mL)。将混合物缓慢冷却至室温，然后添加乙醇(2.0mL)。收集所得沉淀物，并用二乙醚洗涤，从而给出1-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.006的化合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.24(6H,s),2.25-2.43(2H,m),3.10(3H,s),3.62-3.70(2H,m),3.80-4.01(4H,m),5.52-5.63(1H,m),5.71(1H,s),6.94(1H,s),7.81(1H,ddd,J=9.1,8.8,2.7Hz),7.95(1H,dd,J=9.6,2.9Hz),7.99(1H,br),8.14(1H,dd,J=9.1,5.9Hz)。
实施例1.007
80℃下加热N-甲基-2-吡咯烷酮(5.0mL)中的5-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.001(g))(398mg,1.01mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(351mg,4.03mmol)的悬浮液6h。然后，将反应混合物注入冷水中。收集所得沉淀物并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇=7:3)纯化，从而给出1-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-3-醇(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.007的化合物)。1H-NMR(500MHz,CDCl3):.1.74-1.81(2H,m),2.12-2.22(4H,m),3.03(3H,s),3.58(2H,dt,J=2.3,11.9Hz),3.65-3.76(5H,m),4.08(2H,dt,J=11.6,3.2Hz),4.64-4.67(1H,m),5.16(1H,s),6.16(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,s),7.70-7.76(2H,m),8.03-8.05(1H,m),8.17-8.19(1H,m)。
实施例1.008
0℃下向二氯甲烷(5.0mL)中的1-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-3-醇(200mg,0.449mmol)和甲磺酰氯(77mg,0.679mmol)的溶液添加三乙胺(0.125mL,0.898mmol)。搅拌2h后，将反应混合物注入水中。用氯仿萃取混合物，并用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=97:3)纯化粗制物，从而给出(3S)-1-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基甲磺酸酯(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.008的化合物)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.73-1.83(2H,m),2.12-2.15(2H,m),2.30-2.39(1H,m),2.47-2.52(1H,m),3.04(3H,s),3.08(3H,s),3.56-3.63(2H,m),3.68-3.89(4H,m),3.99-4.02(1H,m),4.07-4.10(2H,m),5.19(1H,s),5.44-5.46(1H,m),6.20(1H,d,J=8.2Hz),6.67(1H,s),7.70-7.77(2H,m),8.03-8.06(1H,m),8.16-8.19(1H,m)。
实施例1.009
将乙腈(2.0mL)中的(3S)-1-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基甲磺酸酯(50mg,0.0955mmol)、4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷(108mg,0.286mmol)和氟化钾(17mg,0.286mmol)溶液回流15min。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=97:3)纯化粗制物，从而给出5-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.009的化合物)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.73-1.82(2H,m),2.13-2.16(2H,m),3.04(3H,s),3.59(2H,dt,J=11.8,2.1Hz),3.68-3.78(1H,m),4.09(2H,dt,J=11.8,3.6Hz),4.38(4H,br),5.17(1H,s),5.98(2H,s),6.17(1H,d,J=7.9Hz),6.67(1H,s),7.69-7.77(2H,m),8.03-8.06(1H,m),8,17-8.19(1H,m)。
实施例1.010
(a)
0℃下向1,4-二恶烷(3.0mL)中的氢化钠(在矿物油中60%分散体,12mg,0.303mmol)的悬浮液添加4-羟基四氢吡喃(31mg,0.303mmol)。室温下搅拌10min后，添加5-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.001(g))(100mg,0.303mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物过夜，然后注入水中，并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至1:1)纯化粗制物，从而给出2-[5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-甲基喹喔啉。MS(APCI)：m/z396/398(M+H)。
(b)
100℃下加热1,4-二恶烷中的2-[5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-甲基喹喔啉(90mg,0.227mmol)、吡咯烷(49mg,0.682mmol)、叔丁醇钠(33mg,0.341mmol)、乙酸钯(II)(52mg,0.227mmol)和2-二环己基膦-2’-(N,N-二甲氨基)联苯(179mg,0.454mmol)的混合物40min。冷却至室温后，将反应混合物注入水中。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1至9:1)纯化粗制物，从而给出2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉。MS(APCI)：m/z431(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(i)类似的方式进行制备从而给出2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.010的化合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.82-1.90(2H,m),2.04-2.07(4H,m),2.14-2.18(2H,m),3.09(3H,s),3.62-3.68(6H,m),3.90-3.95(2H,m),5.35-5.41(1H,m),6.12(1H,s),6.99(1H,s),7.82-7.89(2H,m),8.03-8.08(1H,m),8.13-8.15(1H,m)。
还通过使用过量的盐酸水溶液以类似的方式进行二盐酸盐的制备。
实施例1.011
80℃下加热1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)中的5-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(实施例1.001(g))(97mg,0.246mmol)、环戊烯-1-基硼酸(55mg,0.491)、四(三苯基膦)钯(0)(57mg,0.0493mmol)和氟化铯(112mg,0.737mmol)的悬浮液3h。冷却至室温后，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用水及饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至2:3)纯化粗制物，从而给出5-环戊-1-烯-1-基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.011的化合物)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.73-1.86(2H,m),2.03-2.21(4H,m),2.60-2.66(2H,m),2.86-2.93(2H,m),3.05(3H,s),3.61(2H,ddd,J=11.8,11.8,2.4Hz),3.77-3.87(1H,m),4.10(2H,ddd,J=11.8,3.3,3.3Hz),6.19(1H,s),6.33(1H,d,J=8.2Hz),6.68(1H,s),7.08(1H,s),7.72-7.79(2H,m),8.04-8.08(1H,m),8.17-8.21(1H,m)。
实施例1.012
在氢气气氛下搅拌5-环戊-1-烯-1-基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(30mg,0.0703mmol)和钯碳(palladiumoncarbon)(5%,30mg)在二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中的悬浮液3h。用氯仿过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=19:1至1:1)纯化粗制物，从而给出5-环戊基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.012的化合物)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.67-1.95(8H,m),2.08-2.20(4H,m),3.05(3H,s),3.11-3.23(1H,m),3.60(2H,ddd,J=11.8,11.8,2.4Hz),3.74-3.85(1H,m),4.10(2H,ddd,J=11.5,3.3,3.3Hz),5.94(1H,s),6.32(1H,d,J=7.9Hz),7.02(1H,s),7.71-7.79(2H,m),8.04-8.08(1H,m),8.16-8.20(1H,m)。
实施例1.013
(a)
以与实施例1.006(f)类似的方式由3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基喹喔啉(1.90g,5.46mmol)和反式-4-氨基-1-甲基环己醇(846mg,6.55mmol)进行制备，从而给出反式-4-{[5-氯-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-1-甲基环己醇。MS(APCI)：m/z441/443(M+H)。
(b)
以与实施例1.006(g)类似的方式由反式-4-{[5-氯-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-1-甲基环己醇(1.32g,3.00mmol)进行制备，从而给出反式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇。MS(APCI)：m/z494(M+H)。
(c)
以与实施例1.006(h)类似的方式由反式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇(1.18g,2.39mmol)进行制备，从而给出反式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.013的化合物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):.1.22(3H,s),1.55-1.65(4H,m),1.70-1.81(2H,m),1.83-1.92(2H,m),2.19-2.44(2H,m),3.06(3H,s),3.63-4.01(5H,m),5.55(1H,m),5.61(1H,s),6.82(1H,s),7.79-7.83(1H,m),7.91-7.94(2H,m),8.14-8.17(1H,m)。
实施例1.014至1.171
以与上述实施例1.001所述类似的方式获得如下文所述列于实施例的表中的实施例1.014至1.171的化合物。
实施例1.172
(a)
通过硅胶柱层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇=19:1)纯化(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基-5-苄氧基戊酸二环己胺盐(10.0g,19.8mmol)以便除去二环己胺。室温下搅拌在氯仿(40mL)中的所得油、2-氨基-3-氧代丁酸乙酯(3.60g,19.8mmol)、乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.69g,29.7mmol)、1-羟基苯并三唑(4.01g,29.7mmol)、三乙胺(6.87mL,49.5mmol)6h，然后将反应混合物注入水中。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至3:2)纯化粗制物，从而给出2-{[5-(苄氧)-N-(叔丁氧羰基)-L-正缬氨酰]氨基}-3-氧代丁酸乙酯。MS(APCI)：m/z468(M+NH4)。
(b)
室温下向乙醇(20mL)中的2-{[5-(苄氧)-N-(叔丁氧羰基)-L-正缬氨酰]氨基}-3-氧代丁酸乙酯(5.31g,11.8mmol)的溶液添加1,4-二恶烷中的4N盐酸。在相同温度下搅拌16h后，将反应混合物真空浓缩。在60℃下加热残留物在吡啶(40mL)中的溶液23h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残留物注入水中，并用氯仿萃取混合物。用水及饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。室温下向残留物在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加二氧化锰(1.03g)。相同温度下搅拌1.5h后，通过含氯仿的C盐(Celite)过滤反应混合物。合并滤液并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=19:1)纯化粗制物，从而给出5-[3-(苄氧基)丙基]-6-羟基-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI)：m/z331(M+H)。
(c)
将5-[3-(苄氧基)丙基]-6-羟基-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2.91g,8.80mmol)和氢氧化钯(1.06g)在乙醇(60mL)中的悬浮液回流7h。冷却至室温后，通过含乙醇的C盐过滤反应混合物。合并滤液并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=19:1)纯化粗制物，从而给出6-羟基-5-(3-羟丙基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI)：m/z241(M+H)。
(d)
室温下向四氢呋喃(86mL)中的6-羟基-5-(3-羟丙基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.03g,4.29mmol)和三苯基膦(1.69g,6.43mmol)的溶液添加偶氮二甲酸二乙酯溶液(甲苯中40%重量%，2.92mL，6.43mmol)。搅拌50min后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至7:3)纯化粗制物，用二异丙醚溶解，并硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=19:1)，从而给出2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸乙酯。MS(APCI)：m/z223(M+H)。
(e)
以与实施例1.006(a)方法B类似的方式由2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸乙酯(725mg,3.26mmol)进行制备，从而给出3-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI)：m/z218(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-氧代丙腈(505mg,2.32mmol)进行制备，从而给出3-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-5-胺。MS(APCI)：m/z232(M+H)。
(g)
以与实施例1.006(c)方法B类似的方式由3-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-5-胺(550mg,2.38mmol)进行制备，从而给出3-{[3-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI)：m/z346(M+H)。
(h)
将甲醇(15mL)、四氢呋喃(15mL)和水(15mL)中的3-{[3-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(535mg,1.55mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(946mg,7.75mmol)的悬浮液回流25h。冷却至室温后，将反应物真空浓缩。0℃下用6N盐酸水溶液将残留物酸化至pH2，然后真空浓缩。用乙酸乙酯溶解残留物。
以与实施例1.001(f)类似的方式处理粗制物和氯氧化磷(11.9g,77.5mmol)，从而给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪。MS(APCI)：m/z336/338(M+H)。
(i)
以与实施例1.001(g)类似的方式由3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪(150mg,0.466mmol)进行制备，从而给出反式-4-{[5-氯-2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-1-甲基环己醇。MS(APCI)：m/z429/431(M+H)。
(j)
以与实施例1.001(f)类似的方式由反式-4-{[5-氯-2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-1-甲基环己醇(183mg,0.427mmol)进行制备，从而给出反式-1-甲基-4-{[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇。MS(APCI)：m/z464(M+H)。
(k)
以与实施例1.004(i)类似的方式由1-甲基-4-{[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇(140mg,0.302mmol)进行制备，从而给出反式-1-甲基-4-{[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.172的化合物)。MS(APCI):m/z464(M+H),1HNMR(500MHz,DMSO-d6):12.75(1H,br),7.92(1H,br-d),6.67(1H,s),5.55(1H,s),4.36(2H,t,J=4.8Hz),3.88(1H,br),3.62(4H,br),2.96(2H,t,J=6.4Hz),2.80(3H,s),2.04-2.11(6H,m),1.82-1.86(2H,m),1.72-1.80(2H,m),1.58-1.60(4H,m),1.22(3H,s)。
实施例1.173
(a)
室温下向N,N-二甲基甲酰胺(95mL)中的2-甲氧基-6,7-二氢-8H-吡喃并[2,3-b]吡嗪(J.Chem.Soc.PerkinTrans.I1988,2585-2593;3.16g,19.0mmol)的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(5.08g,28.5mmol)，然后在60℃下加热5h。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用2%亚硫酸钠水溶液、水及饱和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至7:3)纯化粗制物，从而给出3-溴-2-甲氧基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪。MS(APCI)：m/z247(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(a)方法B类似的方式由3-溴-2-甲氧基-7,8二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪(2.50mg,10.2mmol)进行制备，从而给出2-甲氧基-3-甲基-7,8二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪。MS(APCI)：m/z181(M+H)。
(c)
30℃下向环丁砜(25mL)中的2-甲氧基-3-甲基-7,8二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪(1.95g,10.8mmol)的悬浮液添加碘代三甲基硅烷(15.0g,75.0mmol)。在40-45℃下加热反应混合物8h，然后冷却至室温并搅拌2天。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用2%亚硫酸钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯和氯仿萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇=93:7)纯化粗制物，从而给出3-甲基-7,8二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-醇并回收初始材料。MS(APCI)：m/z177(M+H)。
(d)
0℃下在5min内向二氯甲烷(37mL)中的3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-醇(7335mg,6.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.45g,19.0mmol)的悬浮液逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(2.14g,7.59mmol)。相同温度下搅拌30min后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中。用氯仿萃取混合物，并用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空干燥。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至7:3)纯化粗制物，从而给出3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基三氟甲烷磺酸酯。MS(APCI)：m/z299(M+H)。
(e)
在80℃、一氧化碳下加热N,N-二甲基乙酰胺(3.0mL)中的3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基三氟甲烷磺酸酯(298mg,1.00mmol)、乙酸钯(II)(11mg,0.0490mmol)、双(二苯基膦)二茂铁(55mg,0.0992mmol)和三乙胺(202mg,2.00mmol)的溶液24h。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空干燥。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=3:1至乙酸乙酯)纯化粗制物，从而给出3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI)：m/z223(M+H)。
(f)
以与实施例1.006(a)方法B类似的方式由3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(337mg,1.52mmol)进行制备，从而给出3-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI)：m/z218(M+H)。
(g)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(236mg,1.09mmol)进行制备，从而给出3-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺。MS(APCI)：m/z232(M+H)。
(h)
以与实施例1.006(c)方法A类似的方式由3-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺(253mg,1.09mmol)进行制备，从而给出3-{[3-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI)：m/z346(M+H)。
(i)
加热甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中的3-{[3-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(293mg,0.848mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(518mg,4.24mmol)的悬浮液8h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯溶解残留物，从而给出2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI)：m/z300(M+H)。
(j)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(376mg,0.843mmol)进行制备，从而给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪。MS(APCI)：m/z336/338(M+H)。
(k)
以与实施例1.001(g)类似的方式由2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪(98mg,0.241mmol)进行制备，从而给出反式-4-{[5-氯-2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-1-甲基环己醇。MS(APCI)：m/z429/431(M+H)。
(l)
以与实施例1.001(f)类似的方式由反式-4-{[5-氯-2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-1-甲基环己醇(46mg,0.107mmol)进行制备，从而给出反式-1-甲基-4{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇。MS(APCI)：m/z464(M+H)。
(m)
以与实施例1.004(i)类似的方式由反式-1-甲基-4{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇(44mg,0.0949mmol)进行制备，从而给出反式-1-甲基-4{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇盐酸盐(如下文所述列于实施例的表中的实施例1.173的化合物)。MS(APCI):m/z464(M+H),1HNMR(500MHz,DMSO-d6):7.95(1H,d,J=8.7Hz),6.65(1H,s),5.52(1H,s),4.39(2H,t,J=5.1Hz),3.80-3.94(1H,m),3.57-3.67(4H,m),2.96(2H,dd,J=6.4,6.1Hz),2.74(3H,s),2.09(2H,ddt,J=6.4,6.1,5.1Hz),2.00-2.07(4H,m),1.70-1.87(4H,m),1.55-1.63(4H,m),1.21(3H,s)。
实施例1.174至1.200
以与上述实施例1.001所述类似的方式获得如下文所述列于实施例的表中的实施例1.174至1.200的化合物。
实施例2.001
(a)
以与Chem.Pharm.Bull.1980,28,2494中所述的类似方式由丙二酸氢乙酯(2.65g,19.3mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯(1.50g,8.76mmol)进行制备，以给出3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸乙酯。MS(APCI)：m/z215(M+H)。
(b)
室温下搅拌3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸乙酯(960mg,4.48mmol)和1N氢氧化钠水溶液(9.00mL,9.00mmol)的悬浮液48h。用二乙醚洗涤反应混合物，然后用0.5N硫酸酸化至pH3。用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，以给出3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸。MS(ESI)：m/z185(M-H)。
(c)
室温下向甲苯(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中的3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸(186mg,1.00mmol)的溶液中添加草酰氯(190mg,1.50mmol)。搅拌1h后,真空浓缩反应混合物，以给出其粗酰基氯(3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酰氯)。
0℃下向二氯甲烷(2.0mL)中的3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(实施例1.001(c))(68mg,0.300mmol)和二异丙基乙胺(194mg,1.50mmol)的溶液添加二氯甲烷(1.0mL)中的粗酰基氯的溶液。室温下搅拌3h后，真空浓缩反应混合物。用乙醇(6.0mL)稀释残留物并在60℃下加热3h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=9:1)纯化残留物，以给出N-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酰胺。MS(APCI)：m/z394(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A中类似的方式由N-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-基]-3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酰胺(41mg,0.104mmol)进行制备，以给出2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-醇。MS(ESI)：m/z374(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)中类似的方式由2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-醇(18mg,0.047mmol)进行制备，以给出2-[5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-甲基喹喔啉。MS(APCI)：m/z394/396(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(h)中类似的方式由2-[5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-甲基喹喔啉(16mg,0.041mmol)进行制备，以给出2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉(如下文所述列于实施例的表中的实施例2.001的化合物)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.43-1.53(2H,m),1.67-1.71(2H,m),2.01-2.08(5H,m),2.36-2.41(1H,m),3.03(2H,d,J=7.0Hz),3.12(3H,s),3.28-3.40(3H,m),3.97(2H,dd,J=11.3,3.2Hz),6.00(1H,s),6.86(1H,s),7.68-7.75(2H,m),8.01-8.06(1H,m),8.12-8.16(1H,m)。
实施例3.001
(a)
将2-甲氧基乙醇(2.0mL)中的3-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-5-胺(实施例1.001(c))(200mg,0.888mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(416mg,2.66mmol)和甲醇钠(28%甲醇中,1.03g,5.34mmol)的混合物回流10h。冷却至室温后，用乙酸将反应混合物酸化至pH3-4。用水稀释混合物，收集所得沉淀物并用二异丙基醚洗涤，以给出5-环丙基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-醇。MS(APCI)：m/z318(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(f)中类似的方式由5-环丙基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-醇(153mg,0.481mmol)进行制备，以给出2-(7-氯-5-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基喹喔啉。MS(APCI)：m/z336/338(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(g)中类似的方式由2-(7-氯-5-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基喹喔啉(140mg,0.418mmol)进行制备，以给出5-环丙基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例3.001的化合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6).:.1.31-1.42(4H,m),1.80-2.02(4H,m),2.26-2.37(1H,m),3.08(3H,s),3.49(2H,ddd,J=11.8,11.8,1.8Hz),3.96(2H,dd,J=10.6,3.3Hz),4.18-4.37(1H,m),6.50(1H,s),7.09(1H,s),7.83-7.94(2H,m),8.09(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),8.17(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),9.18-9.36(1H,m)。
实施例4.001
由饱和碳酸氢钠中和5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(50mg,0.0962mmol)，用氯仿萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。0℃下搅拌氯仿(1.0mL)中的粗材料和N-溴代琥珀酰亚胺(17mg,0.0962mmol)50min。然后将反应混合物注入饱和碳酸氢钠，并用氯仿萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=3:1至1:1)将粗制物纯化为3-溴-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例4.001的化合物)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.67-1.75(2H,m),1.86-1.89(2H,m),1.97(4H,br),3.44-3.48(2H,m),3.53(4H,br),3.87-3.89(3H,m),5.56(1H,s),7.13(1H,d,J=8.7Hz),8.14-8.20(2H,m),8.33-8.35(1H,m),8.39-8.41(1H,m)。
实施例4.002
以与实施例1.001(a)方法A中类似的方式由3-溴-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(30mg,0.0533mmol)进行制备，以给出3-甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例4.002的化合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.62-1.72(2H,m),1.89-1.93(2H,m),1.94-1.97(4H,m),2.05(3H,s),3.45-3.53(6H,m),3.86-3.89(3H,m),5.49(1H,s),6.70(1H,d,J=8.8Hz),8.07-8.15(2H,m),8.28-8.30(1H,m),8.34-8.36(1H,m)。
实施例4.003至4.005
以与上述实施例4.001所述类似的方式获得如下文所述列于实施例的表中的实施例4.003至4.005的化合物。
实施例5.001和5.002
(a)
0℃下向吡啶(130mL)中的5-氨基吡唑-3-甲酸乙酯(5.00g,26.1mmol)和丙二酸氢乙酯(3.62g,27.4mmol)的溶液添加N,N’-二异丙基碳二亚胺(4.28g,33.9mmol)。在相同温度下搅拌后，将反应混合物注入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇=19:1)纯化粗制物并用二异丙醚溶解，以给出5-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z270(M+H)。
(b)
室温下向乙醇(50mL)和水(50mL)中的5-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.60g,9.66mmol)的悬浮液添加N,N-二甲氨基吡啶(3.54g,29.0mmol)。搅拌22h后，真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯/乙醇溶解残留物，以给出5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z224(M+H),123(M+H,DMAP)。
(c)
将5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(9.59g,43.0mmol)和氯氧化磷(20.0mL,215mmol)的悬浮液回流1hr。冷却至室温后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠和氯仿。分离有机层并用氯仿萃取水层。合并有机层并真空浓缩，以给出5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z260/262(M+H)。
(d)
0℃下向N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(7.82g,30.1mmol)溶液添加4-氨基-四氢吡喃(3.65g,36.1mmol)和三乙胺(9.12g,90.2mmol)。室温下搅拌反应混合物70min，然后注入水中。收集所得沉淀物，以给出5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z325(M+H)。
(e)
0℃下向N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中的5-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.88g,18.1mmol)的溶液添加三乙胺(5.50g,54.3mmol)和吡咯烷(1.59mL,19.0mmol)。60℃下加热混合物20h。然后添加吡咯烷(1.59mL,19.0mmol)并在60℃下加热24h。冷却至室温后，将反应混合物注入水中。收集所得沉淀物，以给出5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z360(M+H)。
(f)
室温下向乙醇(25mL)和四氢呋喃(25mL)中的5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.89g,5.26mmol)的溶液添加1N氢氧化钠水溶液(10.5mL,10.5mmol)。相同温度下搅拌23h后，添加6N盐酸水溶液(1.75mL,3.50mmol)，然后真空浓缩反应混合物。用二异丙醚溶解残留物，以给出5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸。MS(APCI):m/z330(M-H)。
(g)
0℃下向二氯甲烷(60mL)中的5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(2.15g,5.26mmol)的悬浮液添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.27g,13.0mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.49g,13.0mmol)和三乙胺(2.30g,22.7mmol)。室温下搅拌17h后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:甲醇＝19:1)纯化粗制物，以给出N-甲氧基-N-甲基-5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺。MS(APCI):m/z375(M+H)。
(h)
室温下将四氢呋喃(100mL)中的N-甲氧基-N-甲基-5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(4.34g,11.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(15.2g,69.6mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(1.49g,12.1mmol)的悬浮液搅拌3天,然后在50℃下加热10h。冷却至室温后，将反应混合物注入水中。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿:乙酸乙酯＝13:7至乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇＝4:1)纯化粗制物，以给出叔丁基(2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯。MS(APCI):m/z475(M+H)。
(i)
0℃下向四氢呋喃(50mL)中的叔丁基(2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯(2.22g,4.68mmol)溶液添加溴化乙基镁溶液(1M，四氢呋喃中，14.0mL,14.0mmol)。相同温度下搅拌20min后，将反应混合物注入饱和氯化铵中。氯仿萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿至氯仿:乙酸乙酯=3:2)纯化粗制物，以给出叔丁基(2-丙酰基-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯。MS(APCI):m/z444(M+H)。
(j)
0℃下向四氢呋喃(10mL)中的叔丁基(2-丙酰基-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸酯(500mg,1.13mmol)和亚硝酸钠(233mg,3.38mmol)的悬浮液添加浓盐酸溶液(36%,5.0mL)。室温下搅拌20h后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠。用氯仿萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层，过滤和真空浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿:乙酸乙酯=1:1至1:9)纯化粗制物，以给出1-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1,2-二酮。MS(APCI):m/z358(M+H)。
(k)
室温下向甲醇(3mL)和水(0.3mL)中的1-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1,2-二酮(87mg,0.243mmol)的溶液添加3,4-二氨基吡啶(29mg,0.268mmol)。相同温度下搅拌24h后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱层析(氯仿:甲醇=99:1至19:1)和HPLC(CHIRALPAKIC，20Φ×250mm，己烷:乙醇:二乙胺=30:70:0.1，流速5.0mL/min)纯化粗制物，以给出作为极性多的化合物(morepolarcompound)的2-(3-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例5.001的化合物)和作为极性少的化合物(lesspolarcompound)的2-(2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(如下文所述列于实施例的表中的实施例5.002的化合物)。通过X-射线分析确定2-(2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺的绝对构型。
极性多的化合物，MS(APCI):m/z358(M+H)，1HNMR(400MHz,CDCl3):9.58(1H,s),8.79(1H,d,J=5.7Hz),7.87(1H,d,J=5.7Hz),6.70(1H,s),6.07(1H,d,J=8.2Hz),5.21(1H,s),4.08(2H,dt,J=11.9,3.4Hz),3.68-3.75(1H,m),3.57-3.62(6H,m),3.10(3H,s),2.13-2.16(2H,m),2.03-2.07(4H,m),1.72-1.82(2H,m)。
极性少的化合物，MS(APCI):m/z358(M+H)，1HNMR(400MHz,CDCl3):9.48(1H,s),8.78(1H,d,J=5.7Hz),7.99(1H,d,J=5.7Hz),6.73(1H,s),6.07(1H,d,J=8.2Hz),5.21(1H,s),4.08(2H,dt,J=11.9,3.6Hz),3.68-3.75(1H,m),3.57-3.62(6H,m),3.11(3H,s),2.13-2.16(2H,m),2.03-2.07(4H,m),1.72-1.82(2H,m)。
参考例1.01
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,5-二甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(1.03g,4.47mmol)进行制备，以给出3-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z226(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(797mg,3.54mmol)进行制备，以给出3-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z240(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(783mg,3.27mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z354(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.17g,3.31mmol)进行制备，以给出2-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z306(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(997mg,3.24mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.01的化合物)。
参考例1.02
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,6-二甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(555mg,2.41mmol)进行制备，以给出3-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z226(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(385mg,1.71mmol)进行制备，以给出3-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z240(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(347mg,1.45mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z354(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(452mg,1.28mmol)进行制备，以给出2-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z306(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(383mg,1.25mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二甲基喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.02的化合物)。MS(APCI):m/z344/346(M+H)。
参考例1.03
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,7-二甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(10.0g,43.4mmol)进行制备，以给出3-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z226(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(8.11g,36.0mmol)进行制备，以给出3-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z240(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(300mg,1.25mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z354(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(700mg,1.98mmol)进行制备，以给出2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z306(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(1.39g,4.52mmol)进行制备，以给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.03的化合物)。
参考例1.04
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,8-二甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(1.50g,6.51mmol)进行制备，以给出3-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z226(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(400mg,1.78mmol)进行制备，以给出3-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z240(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(250mg,1.04mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z354(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(158mg,0.447mmol)进行制备，以给出2-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z308(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,8-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(316mg,1.01mmol)进行制备，以给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2,5-二甲基喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.04的化合物)。
参考例1.05
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3-甲基-7-三氟甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(15.0g,52.8mmol)进行制备，以给出3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z280(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲酸甲酯(2.11g,7.56mmol)进行制备，以给出3-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z294(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-1H-吡唑基-5-胺(2.13g,7.25mmol)进行制备，以给出3-({3-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-1H-吡唑基-5-基}氨基)-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z408(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-({3-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-1H-吡唑基-5-基}氨基)-3-氧代丙酸乙酯(2.29g,5.63mmol)进行制备，以给出2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z360(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(2.00g,5.54mmol)进行制备，以给出3-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.05的化合物)。
参考例1.06
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由5-氟-3,7-二甲基喹喔啉2-甲酸乙酯(970mg,3.91mmol)进行制备，以给出3-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z244(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(250mg,1.03mmol)进行制备，以给出3-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z258(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(262mg,1.02mmol)进行制备，以给出3-{[3-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z372(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(224mg,0.605mmol)进行制备，以给出2-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z324(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(5-氟-3,7-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(198mg,0.605mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-氟-3,7-二甲基喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.06的化合物)。
参考例1.07
(a)
-10℃下向甲醇(230mL)和水(23mL)中的D-丙氨酰胺盐酸盐(18.5g,149mmol)溶液添加50%氢氧化钠水溶液(13.5g,338mmol)，然后，在相同温度下随后添加1,2-环己二酮(15.1g,135mmol)。搅拌过夜后，用2N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。收集所得沉淀物，并用水和二异丙醚洗涤，以给出2-羟基-3-甲基-4,5,6,7-四氢喹喔啉。MS(APCI):m/z165(M+H)。
(b)
将2-羟基-3-甲基-4,5,6,7-四氢喹喔啉(1.61g,9.78mmol)和氯氧化磷(V)(7.50g,48.9mmol)的混合物回流6h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。在0℃下将残留物注入饱和碳酸氢钠中，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至己烷:乙酸乙酯=17:3)纯化残留物，以给出2-氯-3-甲基-4,5,6,7-四氢喹喔啉。MS(APCI):m/z183/185(M+H)。
(c)
80℃下加热甲苯(19mL)和乙腈(12mL)中的2-氯-3-甲基-4,5,6,7-四氢喹喔啉(1.16g,6.36mmol)、六羰基化钼(molybdeniumhexacarbonyl)(2.35g,9.35mmol)、乙酸钯(II)(142mg,0.636mmol)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-二萘(396mg,0.636mmol)、碳酸铯(2.07g,6.36mmol)和乙醇(0.482mL,8.26mmol)的混合物过夜。冷却至室温后，用氯仿过滤反应混合物。合并滤液并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=97:3至3:2)纯化残留物，以给出乙基3-甲基-4,5,6,7-四氢喹喔啉。MS(APCI):m/z221(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(b)类似的方式由乙基3-甲基-4,5,6,7-四氢喹喔啉(2.39g,10.9mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z216(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)-3-氧代丙腈(1.82g,8.46mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z230(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(d)方法A由3-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(2.08g,8.46mmol)和实施例1.001(e)类似的方式进行制备，以给出2-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z296(M-H)。
(g)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(2.16g,6.93mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.07的化合物)。
参考例1.08
(a)
室温下搅拌二氯甲烷中的3,5,6-三甲基吡嗪-2-基甲醇(参见Bioorg.Med.Chem.2007,15,3315;14.8g,97.2mmol)和氧化锰(IV)(30.0g)的悬浮液3天。通过含二氯甲烷的C盐过滤反应混合物。合并滤液并真空浓缩，以给出3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛。MS(APCI):m/z151(M+H)。
(b)
0℃下向叔丁醇(90mL)和水(30mL)中的3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛(4.51g,30.0mmol)、2-甲基-2-丁烯(12.8mL,120mmol)和磷酸二氢钠二水合物(4.68g,30.0mmol)的溶液分批添加80%亚氯酸钠(10.2g,90.0mmol)。室温下搅拌50min后，将反应混合物注入2N盐酸水溶液中。用氯仿萃取混合物，并经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，以给出3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸酯。MS(ESI):m/z165(M-H)。
(c)
0℃下向甲醇(90mL)中的3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸酯(5.38g,30.0mmol)溶液添加亚硫酰氯(3.70mL,51.0mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水中。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水及饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以给出3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z181(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(2.91g,16.1mmol)进行制备，以给出3-氧代-3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙腈。MS(APCI):m/z190(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-氧代-3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙腈(2.58g,13.6mmol)进行制备，以给出3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z204(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(d)方法B类似的方式由3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(1.00g,4.92mmol)进行制备，以给出3-氧代-3-{[3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}丙酸乙酯。MS(APCI):m/z318(M+H)。
(g)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-氧代-3-{[3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}丙酸乙酯(1.25g,3.94mmol)进行制备，以给出2-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z272(M+H)。
(h)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(1.16g,4.28mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.08的化合物)。
参考例1.09
(a)
100℃下加热乙醇(150mL)和水(150mL)中的2-硝基苯甲醛(10.0g,66.2mmol)和硫酸亚铁(II)七水合物(129g,464mmol)的混合物5min，然后在相同温度下逐滴小心添加28%氨水(173mL)。通过含二乙醚的C盐过滤反应混合物。用水及饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以给出粗制物2-氨基苯甲醛。
将乙醇(331mL)中的2-氨基苯甲醛、2-氧代丁酸(13.5g,132mmol)和乙醇钠(13.5g,198mmol)的溶液回流20h。冷却至0℃后，添加96%硫酸(10.6mL,97.9mmol)。将反应混合物回流20h。冷却至0℃后，用饱和碳酸氢钠将反应混合物碱化至pH8-9，并用氯仿萃取混合物。用水及饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=19:1至2:1)纯化粗制物，以给出3-甲基喹啉-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z218(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3-甲基喹啉-2-甲酸乙酯(500mg,2.32mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基喹啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z211(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-甲基喹啉-2-基)-3-氧代丙腈(243mg,1.16mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z225(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(250mg,1.11mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z339(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(369mg,1.09mmol)进行制备，以给出2-(3-甲基喹啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z293(M-H)。
(f)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3-甲基喹啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(295mg,1.01mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基喹啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.09的化合物)。
参考例1.10
(a)
以与实施例1.001(b)类似的方式由4-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(参见Chem.Pharm.Bull.1981,29,2485;1.00g,4.97mmol)进行制备，以给出3-(4-甲基喹啉-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z211(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(4-甲基喹啉-2-基)-3-氧代丙腈(674mg,3.35mmol)进行制备，以给出3-(4-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z225(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(4-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(985mg,3.35mmol)进行制备，以给出3-{[3-(4-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z339(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(4-甲基喹啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.32g,3.35mmol)进行制备，以给出2-(4-甲基喹啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z291(M-H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(4-甲基喹啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(1.08g,3.32mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-甲基喹啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.10的化合物)。
参考例1.11
(a)
-35℃下向二乙醚(13mL)中的3,6-二甲基2-碘吡嗪(参见J.Org.Chem.1961,26,1907;1.00g,4.27mmol)的溶液逐滴添加正丁基锂(2.6M，己烷中，1.64mL,4.27mmol)。在相同温度下搅拌10min后，将反应混合物注入干冰中。用4N氢氧化钠水溶液萃取混合物，然后用浓盐酸酸化水层。用氯仿萃取混合物，并经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。用二乙醚溶解粗制物，以给出3,6-二甲基吡嗪-2-甲酸酯。MS(ESI):m/z151(M-H)。
(b)
以与参考例1.08(c)类似的方式由3,6-二甲基吡嗪-2-甲酸酯(161mg,1.06mmol)进行制备，以给出3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z181(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(2.38g,14.3mmol)进行制备，以给出3-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z176(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(2.47g,14.1mmol)进行制备，以给出3-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z190(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(1.81g,9.56mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z304(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-{[3-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.78g,5.87mmol)进行制备，以给出2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z258(M+H)。
(g)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(750mg,2.92mmol)进行制备，以给出5,7-二氯-2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.11的化合物)。
参考例1.12
(a)
以Helv.Chim.Acta.2001,84,2379中所述类似的方式由3,4-二甲基-1,2-苯二胺(12.0g,52.6mmol)进行制备，以给出3,6,7-三甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z231(M+H)。
(b)
以与实施例1.001(b)类似的方式由3,6,7-三甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯(7.90g,34.3mmol)进行制备，以给出3-氧代-3-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)丙腈。MS(APCI):m/z240(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-氧代-3-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)丙腈(5.18g,21.6mmol)进行制备，以给出3-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z254(M+H)。
(d)
以与实施例1.001(d)方法A类似的方式由3-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(3.90g,15.4mmol)进行制备，以给出3-氧代-3-{[3-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}丙酸乙酯。MS(APCI):m/z368(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(e)方法A类似的方式由3-氧代-3-{[3-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}丙酸乙酯(1.06g,2.89mmol)进行制备，以给出2-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(ESI):m/z320(M-H)。
(f)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3,6,7-三甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(1.44g,2.89mmol)进行制备，以给出2-(5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6,7-三甲基喹喔啉(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.12的化合物)。
参考例1.13
(a)
室温下搅拌氯仿(350mL)中的N-(叔-丁氧羰基)甘氨酸(22.4g,128mmol)、2-氨基-3-氧代丁酸乙酯(21.1g,116mmol)、乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(28.9g,151mmol),1-羟基苯并三唑(23.1g,151mmol)和三乙胺(16.2mL,116mmol)13h，然后添加三乙胺(20.0mL,143mmol)。在相同温度下搅拌4h后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层并用氯仿萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1至1:1)纯化粗制物，以给出2-{[N-(叔-丁氧羰基)甘氨酰]氨基}-3-氧代丁酸乙酯。MS(APCI):m/z320(M+NH4),303(M+H)。
(b)
以与实施例1.172(b)类似的方式由2-{[N-(叔-丁氧羰基)甘氨酰]氨基}-3-氧代丁酸乙酯(22.1g,73.1mmol)进行制备，以给出6-羟基-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z183(M+H)。
(c)
以与参考例1.07(b)类似的方式由6-羟基-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(6.73g,36.9mmol)进行制备，以给出6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z201/203(M+H)。
(d)
100℃下加热1,4-二恶烷(30mL)中的6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.94g,9.67mmol)、异丁基硼酸(1.97g,19.3mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(212mg,0.290mmol)和碳酸钾(2.67g,19.3mmol)的悬浮液4.5h。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并通过含乙酸乙酯的C盐过滤。合并滤液并真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经碳酸氢钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷，并过滤不溶物。真空浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至3:1)纯化残留物，以给出6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z223(M+H)。
(e)
以与实施例1.006(a)方法A类似的方式由6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.76g,7.92mmol)进行制备，以给出3-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z218(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(1.61g,7.41mmol)进行制备，以给出3-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z232(M+H)。
(g)
以与实施例1.006(c)方法A类似的方式由3-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(1.25g,5.40mmol)进行制备，以给出3-{[3-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z346(M+H)。
(h)
将甲醇(9mL)、四氢呋喃(9mL)和水(9mL)中的3-{[3-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.13g,3.29mmol)和三乙胺(1.38mL,9.88mmol)的悬浮液回流2h。冷却至室温后，用2N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH2并真空浓缩。用水溶解残留物，以给出2-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z300(M+H)。
(i)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(663mg,2.22mmol)进行制备，以给出5,7-二氯-2-(6-异丁基-3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.13的化合物)。
参考例1.14
(a)
以与实施例1.001(d)方法B类似的方式由N-(叔-丁氧羰基)-L-丙氨酸(5.62g,29.7mmol)和L-苏氨酸乙酯盐酸盐(4.58g,27.0mmol)进行制备，以给出N-(叔-丁氧羰基)-L-丙氨酰-L-苏氨酸甲酯。MS(APCI):m/z305(M+H)。
(b)
室温下向二氯甲烷(90mL)中的N-(叔-丁氧羰基)-L-丙氨酰-L-苏氨酸甲酯(9.00g,29.6mmol)溶液添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(15.1g,35.5mmol)。搅拌70min后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液，然后搅拌反应混合物15min。将混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=3:1至1:1)纯化残留物，以给出(2S)-2-{[N-(叔-丁氧羰基)-L-丙氨酰]氨基}-3-氧代丁酸甲酯。MS(APCI):m/z303(M+H)。
(c)
室温下搅拌1,4-二恶烷(10mL)中的(2S)-2-{[N-(叔-丁氧羰基)-L-丙氨酰]氨基}-3-氧代丁酸甲酯(3.05g,10.1mmol)和4N盐酸的溶液。相同温度下搅拌1h后，真空浓缩反应混合物。60℃下加热吡啶(50mL)中的残留物的溶液4h。冷却至室温后，真空浓缩混合物。将残留物注入水中，用二氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，用己烷-乙酸乙酯(1:1)溶解残留物，以给出6-羟基-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z183(M+H)。
(d)
以与参考例1.07(b)类似的方式由6-羟基-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(4.55g,25.0mmol)进行制备，以给出6-氯-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z201/203(M+H)。
(e)
以与参考例1.13(d)类似的方式由6-氯-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(960mg,4.78mmol)进行制备，以给出6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z223(M+H).
(f)
以与实施例1.006(a)方法A类似的方式由6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(945mg,4.25mmol)进行制备，以给出3-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z232(M+H)。
(g)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(972mg,4.20mmol)进行制备，以给出3-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z246(M+H)。
(h)
以与实施例1.006(c)方法A类似的方式由3-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(950mg,3.87mmol)进行制备，以给出3-{[3-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z360(M+H)。
(i)
以与实施例1.006(d)类似的方式由3-{[3-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.12g,3.12mmol)进行制备，以给出2-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z314(M+H)。
(j)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(845mg,2.70mmol)进行制备，以给出5,7-二氯-2-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.14的化合物)。
参考例1.15
(a)
以与参考例1.13(d)类似的方式由6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(参考例1.13(c))(1.50g,7.48mmol)和正丙基硼酸(1.32g,15.0mmol)进行制备，以给出3-甲基-6-丙基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z209(M+H)。
(b)
以与实施例1.006(a)方法A类似的方式由3-甲基-6-丙基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.09g,5.23mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z204(M+H)。
(c)
以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(1.07g,5.23mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z218(M+H)。
(d)
以与实施例1.006(c)方法A类似的方式由3-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(1.15g,5.29mmol)进行制备，以给出3-{[3-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z332(M+H)。
(e)
以与参考例1.13(h)类似的方式由3-{[3-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(1.07g,3.23mmol)进行制备，以给出2-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z286(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(803mg,2.81mmol)进行制备，以给出5,7-二氯-2-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.15的化合物)。
参考例1.16
(a)
以与参考例1.13(d)类似的方式由6-氯-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(参考例1.14(d)中所述)(2.30g,10.7mmol)和环丙基硼酸(1.84g,21.4mmol)进行制备，以给出6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z221(M+H)。
(b)
以与实施例1.006(a)方法A类似的方式由6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(2.30g,10.4mmol)进行制备，以给出3-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z216(M+H)。
(c)
首先，以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(872mg,4.05mmol)进行制备，以给出粗制化合物(839mg,90%)。接下来，以与实施例1.006(c)方法A类似的方式由粗制化合物(839mg)进行制备，以给出3-{[3-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z344(M+H)。
(d)
以与参考例1.13(h)类似的方式由3-{[3-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(990mg,2.88mmol)进行制备，以给出2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z298(M+H)。
(e)
以与实施例1.001(f)类似的方式由2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(772mg,2.60mmol)进行制备，以给出5,7-二氯-2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.16的化合物)。
参考例1.17
(a)
以与实施例1.001(d)方法B类似的方式由N-(叔-丁氧羰基)-L-正缬氨酸(13.0g,59.8mmol)和L-苏氨酸乙酯盐酸盐(9.23g,54.4mmol)进行制备，以给出N-(叔-丁氧羰基)-L-正缬氨酰-L-苏氨酸甲酯。MS(APCI):m/z333(M+H)。
(b)
以与参考例1.14(b)类似的方式由N-(叔-丁氧羰基)-L-正缬氨酰-L-苏氨酸甲酯(15.8g,47.5mmol)进行制备，以给出(2S)-2-{[N-(叔-丁氧羰基)-L-正缬氨酰]氨基}-3-氧代丁酸甲酯。MS(APCI):m/z348(M+H)。
(c)
以与实施例1.172(b)类似的方式由(2S)-2-{[N-(叔-丁氧羰基)-L-正缬氨酰]氨基}-3-氧代丁酸甲酯(10.3g,31.2mmol)进行制备，以给出6-羟基-3-甲基-5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z211(M+H)。
(d)
以与参考例1.07(b)类似的方式由6-羟基-3-甲基-5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.49g,16.6mmol)进行制备，以给出6-氯-3-甲基-5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z229/231(M+H)。
(e)
在0℃、氩气下向四氢呋喃(40mL)中的6-氯-3-甲基-5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.00g,13.1mmol)和三乙胺(1.83mL,13.1mmol)的溶液添加钯碳(5%,M,湿,300mg)。氢气气氛下搅拌反应混合物8h，然后通过含四氢呋喃的C盐过滤。室温下向滤液添加二氧化锰(1.0g)。搅拌过夜后，通过含四氢呋喃的C盐过滤反应混合物。真空浓缩滤液，将残留物注入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=4:1至13:7)纯化残留物，以给出3-甲基-5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯。MS(APCI):m/z195(M+H)。
(f)
以与实施例1.006(a)方法A类似的方式由3-甲基-5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.77g,9.11mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z204(M+H)。
(g)
首先，以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈(2.00mg,9.84mmol)进行制备，以给出3-(3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z218(M+H)。
(h)
首先，以实施例1.006(c)方法A类似的方式由3-(3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-胺(1.37g,6.31mmol)进行制备为粗制化合物(2.19g)。MS(APCI):m/z344(M+H)。其次，以与参考例1.13(h)类似的方式由3-{[3-(3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(2.19g)进行制备，以给出粗制化合物(1.04g)。MS(APCI):m/z286(M+H)。第三，以与实施例1.001(f)类似的方式由粗制化合物(1.04g)进行制备，以给出5,7-二氯-2-(3-甲基-5-丙基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.17的化合物)。
参考例1.18
(a)
将乙醇(602mL)中的3-氨基吡唑(5.00g,60.2mmol)和草丙酸乙酯(24.3g,120mmol)的溶液回流24h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。用氯仿和二异丙醚溶解残留物，以给出粗制物(10.g,78%)。
将甲苯(67mL)中的粗制物(7.38g,33.4mmol)和氯氧化磷(62.3g,668mmol)的溶液回流3h。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶解于氯仿并注入10%碳酸钾水溶液中。分离有机层，并用氯仿萃取水层。合并有机层，用水及饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1至7:3)纯化残留物，以给出粗制化合物(7.07g,88%)。
在室温、氢气气氛下搅拌四氢呋喃(190mL)中的粗制化合物(4.49g,18.7mmol),钯碳(5%,M,湿,2.25g)和三乙胺(2.61mL,18.7mmol)的悬浮液40min。过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=4:1至2:3)纯化残留物，以给出6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯。MS(APCI):m/z206(M+H)。
(b)
以与实施例1.006(a)方法A类似的方式由6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(3.42g,16.7mmol)进行制备，以给出3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-氧代丙腈。MS(APCI):m/z201(M+H)。
(c)
首先，以与实施例1.001(c)类似的方式由3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-氧代丙腈(2.45g,12.2mmol)进行制备，以给出3-(6-甲基吡唑并[1.5-a]嘧啶-5-基)-1H-吡唑基-5-胺。MS(APCI):m/z215(M+H)。
(d)
以与实施例1.006(c)方法A类似的方式由3-(6-甲基吡唑并[1.5-a]嘧啶-5-基)-1H-吡唑基-5-胺(2.30g,10.7mmol)进行制备，以给出3-{[3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯。MS(APCI):m/z329(M+H)。
(e)
以与实施例1.006(d)类似的方式由3-{[3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1H-吡唑基-5-基]氨基}-3-氧代丙酸乙酯(3.20g,9.75mmol)进行制备，以给出6′-甲基-2,5′-二吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇。MS(APCI):m/z283(M+H)。
(f)
以与实施例1.001(f)类似的方式由6′-甲基-2,5′-二吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5,7-二醇(2.86g,9.75mmol)进行制备，以给出5,7-二氯-6′-甲基-2,5′-二吡唑并[1,5-a]嘧啶(如下文所述列于参考例的表中的参考例1.18的化合物)。
以下缩略语用于本说明书：
“MS(APCI)”意指质谱法(大气压化学电离质谱法)、
“MS(ESI)”意指质谱法(电喷电离质谱法)；
“Me”意指甲基；
“Et”意指乙基；
“Pr”意指丙基;
“Bu”意指丁基；和
“Boc”意指叔丁氧羰基。
实施例和参考例的化合物的结构式和物理性质等示于以下实施例的表和参考例的表。
实施例的表
参考例的表
Claims (13)
1.一种由式[I]表示的化合物或其药物学可接受盐：
其中：
R1为氢、卤素、或C1-6烷基；
环A选自由吡嗪-2-基、喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基、7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-3-基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基、和吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基组成的组，并各自由1至6个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，并选自由C1-6烷基；C3-8环烷基；卤素；和卤代C1-6烷基组成的组；
环B选自由吡咯烷基、吡咯烷基的不饱和的单环基团、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基的不饱和的单环基团、C3-6的环烷基，和C3-6的环烷基的不饱和的单环基团组成的组，并各自由1至3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；羟基；和由羟基任选取代的C1-6烷基组成的组；和
Y由式[III]表示：
-Z-R2[III]
其中：
Z为-N(R3)-；
R3为氢；C1-6烷基；或C3-8环烷基；和
R2为
(1)由1至3个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基相同或不同，并选自由羟基、氰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基以及单或二C1-6烷基氨基组成的组；或
(2)脂族3至6元单环基团，其选自由四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、哌啶基和C3-6的环烷基组成的组，并各自由1至3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；氧基；羟基；C2-7烷酰基；C1-6烷氧基；和C1-6烷基组成的组；或者
其中：Z为-O-；和R2为四氢吡喃基；或者
其中：Z为C1-2的亚烷基；和R2为四氢吡喃基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药物学可接受盐，其中
所述环B选自由1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、3-吡咯啉-1-基、环戊基和环戊烯基组成的组，
和
所述由R2表示的“脂族3至6元单环基团”中的单环部分选自由3-或4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、3-四氢噻吩基、4-哌啶基和C3-6的环烷基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药物学可接受盐，其中
在Z为-N(R3)-时，
R2为
(1)由1至3个取代基任选取代的C1-6烷基，所述取代基相同或不同，并选自由羟基、氰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基以及单或二C1-6烷基氨基组成的组；或
(2)3-或4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、3-四氢噻吩基、4-哌啶基或C3-6的环烷基，所述各基团由1至3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；氧基；羟基；C2-7烷酰基；C1-6烷氧基和C1-6烷基组成的组，
和
R3为氢。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药物学可接受盐，其中
环A为吡嗪-2-基和喹喔啉-2-基，所述各基团由1至3个相同或不同并选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基任选取代，
环B为由1至3个取代基任选取代的1-吡咯烷基，所述取代基相同或不同，并选自由卤素；羟基；由羟基任选取代的C1-6烷基组成的组。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R1为氢。
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药物学可接受盐，其中R1为氢和Z为-N(R3)-。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药物学可接受盐，其选自由以下化合物组成的组：
2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
N-甲基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
1-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
5-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉；
5-环戊-1-烯-1-基-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
反式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇；
2-(5,7-二吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基喹喔啉；
(2S)-1,1,1-三氟-3-{[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}丙烷-2-醇；
3-{[2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}丙腈；
N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-氧杂环丁烷-3-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
1-{[5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇；
N-环丙基-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(3-乙基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
反式-4-({5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇；
(1S,2S)-2-{[2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇；
2-(3,5-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(3,6-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-N-[(3R)-1,1-二氧代四氢-3-噻吩基]-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
N-(1-乙酰哌啶-4-基)-2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
N'-[2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
N-甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
((2S)-1-{2-(3-甲基喹喔啉-2-基)-7-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
{(2S)-1-[7-[环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
1-[2-(3,7-二甲基喹喔啉-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-氮杂环丁烷-3-醇；
2-甲基-3-[5-吡咯烷-1-基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]喹喔啉；
反式-1-甲基-4-{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}环己醇；
顺式-4-({2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)-5-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}氨基)-1-甲基环己醇；
N-甲基-2-(3-甲基-6-丙基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-甲基-1-[(6'-甲基-5-吡咯烷-1-基-2,5'-二吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基]丙烷-2-醇；
1-{[2-(6-异丁基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇；
1-{[2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇；
2-(6-环丙基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-甲基-1-{[2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}丙烷-2-醇；
N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
2-(2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；和
2-(3-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)-5-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物学可接受盐在制造用于抑制磷酸二酯酶10活性的药物中的用途。
9.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物学可接受盐在制造通过抑制患者内磷酸二酯酶10的活性而用于疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善。
10.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物学可接受盐在制造用于精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括认知缺失症状的疾病、情绪紊乱或情绪发作的药物中的用途。
11.一种用于抑制磷酸二酯酶10活性的药物组合物，其包括权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物学可接受盐作为活性成分。
12.一种通过抑制患者内磷酸二酯酶10活性来治疗或预防疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善，所述药物组合物包括权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物学可接受盐作为活性成分。
13.一种用于治疗或预防精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括认知缺失症状的疾病、情绪紊乱或情绪发作的药物组合物，其包括根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物学可接受盐作为活性成分。
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